ES2653787B1 - Composiciones de ácido cromoglícico para el tratamiento de la dermatitis - Google Patents

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Laura FERNÁNDEZ LORENZANA
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Abstract

Composiciones de ácido cromoglícico para el tratamiento de la dermatitis.#La presente invención está dirigida a una combinación que comprende ácido cromoglícico o derivados del mismo, y a composiciones dermatológicas que comprenden dicha combinación. La invención también se relaciona con el uso de dicha combinación o composición para tratar la dermatitis.

Description

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DESCRIPCION
COMPOSICIONES DE ACIDO CROMOGUCICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA
DERMATITIS
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invention se refiere al uso dermatologico de nuevas composiciones que comprenden acido cromoglmico o derivados del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La dermatitis es una reaction inflamatoria aguda o cronica de Ia piel que puede revestir diferentes grados de gravedad. Se trata de una enfermedad en la que intervienen tanto factores constitucionales, por ejemplo una mayor sensibilidad inmunitaria y alteraciones geneticas, como multitud de factores de exposition que inducen, o ayudan a mantener y exacerbar los smtomas.
En terminos generales, al principio de una dermatitis se aprecia un eritema edematoso, seguido por lesiones eritematosas que presentan papulas y papulas serosas, a lo que le sigue Ia formation de vesmulas, pustulas, erosiones, costras y descamaciones. Cuando la dermatitis es aguda, estos estados pueden revertir con el tiempo de manera natural. Sin embargo, todo este proceso suele ser recurrente. Cuando la dermatitis se vuelve cronica, se observa adicionalmente engrosamiento de Ia piel, liquenificacion y pigmentaciones, a menudo asociadas a picor.
La dermatitis suele dividirse en diferentes tipos, entre los cuales se encuentran la dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, los eccemas, la psoriasis, y otros.
Los tratamientos actuales mas comunes para Ia dermatitis implican identificar y evitar factores que puedan inducir o exacerbar la inflamacion, asi como un buen cuidado de Ia piel, casi siempre en combination con el uso farmacos adecuados para tratar los smtomas de la enfermedad. Entre dichos farmacos son comunmente empleadas las formulaciones esteroideas. Sin embargo, pese a su demostrada eficacia clmica, las formulaciones basadas en esteroides, como por ejemplo las preparaciones topicas de corticosteroides, provocan numerosos efectos secundarios tales como el adelgazamiento excesivo de Ia piel, atrofia, Ia llamada "cara de luna llena" producida por Ia deposition de grasa en Ia cara, enrojecimiento cutaneo, hirsutismo y estrias, entre otros. Ademas, cuando el paciente se expone a un empleo a largo plazo de esteroides, el cuerpo suele desarrollar resistencia a los mismos e incluso se dan casos en los cuales los smtomas de la dermatitis rebrotan de manera mas agresiva.
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En la actualidad se emplean y conocen diferentes tipos de terapias no-esteroideas contra la dermatitis. En particular, en el estado de la tecnica se sugiere el empleo del acido cromogKcico o derivados del mismo.
El acido cromoglicico es un estabilizador de mastocitos y se comercializa comunmente en su forma de sal sodica (cromoglicato de sodio). Los usos mas frecuentes de este farmaco son en el tratamiento del asma y de la conjuntivitis.
El documento WO 99/60997 A1 describe formulaciones de cromoglicato de sodio que incluyen un surfactante anfotero y un alcohol cetflico alcoxilado como ingredientes esenciales para el tratamiento de la dermatitis atopica.
El documento EP 0084190 A2 describe una composition que comprende acido cromoglicico, o sales del mismo, asi como un material macromolecular hidrofflico. La composicion es util en el tratamiento de heridas y lesiones de la piel que generan secreciones, tales como las que se forman con la dermatitis.
El documento EP 1040826 A1 divulga esteres del acido cromoglicico que son utiles en el tratamiento de dermatitis en las cuales tiene lugar un proceso alergico.
Pese a la existencia de las diferentes formulaciones basadas en acido cromoglicico que se sugieren en el estado de la tecnica para tratar la dermatitis, existe una necesidad continua de desarrollar nuevas composiciones dermatologicas alternativas que enriquezcan el arsenal de tratamientos disponibles.
COMPENDIO DE LA INVENCION
Los autores de la presente invention han descubierto ahora una combination de ingredientes que comprende acido cromoglicico o un derivado del mismo, y que es apropiada para tratar la dermatitis. Se ha descubierto ademas que los ingredientes de la combinacion actuan inesperadamente de manera sinergica, ofreciendo asi un tratamiento particularmente eficaz y/o seguro contra la dermatitis.
Por tanto, en un primer aspecto la invencion esta dirigida a una combinacion que comprende:
a) un compuesto de formula (I)
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(I)
en donde
cada R1, independientemente, se selecciona de H, o junto con el grupo -O- C(O)- al cual esta unido forma un grupo ester o anhidrido carboxflico; y
R2 se selecciona de H, o junto con el atomo de oxigeno al cual esta unido forma un grupo eter, ester, carbamato o carbonato;
o una sal o solvato del mismo;
b) resina de Croton lechleri; y
c) pantenol.
En un segundo aspecto, la invention se refiere a una composition farmaceutica que comprende la combination del primer aspecto inventivo, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invencion se dirige a la combinacion del primer aspecto de la invencion, o a la composicion del segundo aspecto de la invencion, para su uso como medicamento, en particular para su uso en el tratamiento o profilaxis de la dermatitis.
Forma parte tambien del objeto de la invencion el uso de la combinacion del primer aspecto de la invencion, o de la composicion del segundo aspecto de la invencion, para preparar un medicamento, en particular un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la dermatitis.
Es igualmente objeto de la presente invencion un metodo de tratamiento de la dermatitis que comprende: a) proporcionar un sujeto que requiere de tratamiento o profilaxis de la dermatitis; y b) administrar a dicho sujeto la combinacion del primer aspecto de la invencion, o la composicion del segundo aspecto de la invencion.
Es igualmente objeto de la presente invencion el uso cosmetico (no terapeutico) de la combinacion del primer aspecto de la invencion, o de la composicion del segundo aspecto de la invencion, en el tratamiento de la piel para aliviar los efectos derivados de la dermatitis.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
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Figura 1. Se muestran los cambios en espesor de oreja durante la fase de sensibilizacion y durante la posterior fase de tratamiento del ensayo descrito en el Ejemplo 2. Cada entrada se corresponde con un grupo de ratones y representa la media del espesor de oreja contabilizada a partir del espesor de oreja de todas las orejas colectadas en dicho grupo.
Figura 2. Se muestran los cambios en espesor de oreja durante la fase de sensibilizacion y durante la posterior fase de tratamiento del ensayo descrito en el Ejemplo 3. Cada entrada se corresponde con un grupo de ratones y representa la media del espesor de oreja contabilizada a partir del espesor de oreja de todas las orejas colectadas en dicho grupo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Un objeto de la presente invencion es una combinacion que comprende:
a) Un compuesto de formula (I)
imagen2
(I)
en donde
cada R1, independiente o simultaneamente, se selecciona de H, o junto con el grupo —O-C(O)- al cual esta unido forma un grupo ester o anhidrido carboxflico;
y
R2 se selecciona de H, o junto con el atomo de oxigeno al cual esta unido forma un grupo eter, ester, carbamato o carbonato;
o una sal o solvato del mismo;
b) resina de Croton lechleri; y
c) pantenol.
Compuesto de formula (I)
El compuesto de formula (I) comprendido en la combinacion de la presente invencion es el acido cromoglicico o un derivado del mismo. El acido cromoglicico (nombre IUPAC: Acido 5,5'-(2-hidroxipropano-1,3-diil)bis(oxi)bis(4-oxo-4H-cromona-2-Carboxflico) es un
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estabilizador de mastocitos conocido tipicamente por su utilidad en el tratamiento del asma y de la conjuntivitis. La formula del compuesto es la siguiente:
O
O
O
O
imagen3
OH
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HO
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O
imagen6
imagen7
OH
O
O
Los compuestos de formula (I) pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse por procedimientos de smtesis quimica descritos en el estado de la tecnica o variaciones de los mismos que entran dentro del conocimiento comun del experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos de formula (I) pueden prepararse tal y como se describe en la solicitud de patente EP 1040826 A1.
En una realization, R1, independiente o simultaneamente, se selecciona de H, o junto con el grupo -O-C(O)- al cual esta unido forma un grupo ester; y R2 se selecciona de H, o junto con el atomo de oxigeno al cual esta unido forma un grupo eter o ester.
En una realizacion, en cualquiera de las anteriores realizaciones en el compuesto de formula (I) o la sal o solvato del mismo, los mencionados grupos eter, ester, anhidrido carboxflico, carbamato y carbonato son tal y como se define mas abajo.
En una realizacion particular, R1 es H o X, en donde X representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente representa un grupo alquilo C1-12 de cadena lineal o ramificada, mas preferiblemente representa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada. En una realizacion preferida, X es metilo; etilo; propilo o isopropilo; o butilo lineal o ramificado (por ejemplo butilo ramificado es terc-butilo). En una realizacion particularmente preferida, X es metilo o etilo, preferiblemente etilo.
En otra realizacion R1 es H o un grupo O
^ Y, en donde Y es H o X tal y como se definio anteriormente. Preferiblemente Y es
X tal y como se definio anteriormente. Preferiblemente Y es metilo.
En una realizacion R2 es H o X, en donde X representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente representa un grupo alquilo C1-12 de cadena lineal o ramificada, mas preferiblemente representa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada. En una
realization preferida, X es metilo; etilo; propilo o isopropilo; o butilo lineal o ramificado (por ejemplo butilo ramificado es terc-butilo). En una realizacion particularmente preferida, X es metilo o etilo, preferiblemente etilo.
En otra realizacion R2 es H o un grupo O
5 " u Y, en donde Y es tal y como se definio anteriormente.
En otra realizacion R2 es H o un grupo
O
O
imagen8
Y, en donde Y es tal y como se definio anteriormente. En otra realizacion R2 es H o un grupo
O
X'
imagen9
,Y
N
Y , en donde cada Y, independiente o simultaneamente, es tal y como se 10 definio anteriormente.
En otra realizacion R2 es H o un grupo O
O , en donde Y es tal y como se definio anteriormente.
En una realizacion concreta, R1 es H o X, preferiblemente es etilo, y R2 es
O O
imagen10
imagen11
15 En otra realizacion concreta, R1 es H o X, siendo X tal y como se definio anteriormente, y R2 es H.
En una realizacion aun mas preferida, R1 y R2 son H, es decir el compuesto de formula (I) es el acido cromoglicico.
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En el contexto de la presente invention, la sal del compuesto de formula (I), preferiblemente del acido cromogflcico, es una sal farmaceuticamente aceptable. Se entiende por sal farmaceuticamente aceptable cualquier sal que se tolera fisiologicamente cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, aplicado o usado, particularmente, en seres humanos y/o mamfleros. Preferiblemente, la sal farmaceuticamente aceptable es una sal dermatologicamente aceptable, es decir, es una sal apta para aplicarse sobre la piel que no presenta problemas de toxicidad, incompatibilidad, irritation, respuesta alergica o similar.
Preferiblemente, la sal es una sal en la cual el compuesto de formula (I) forma el anion, preferiblemente, y donde aplique, por desprotonacion de al menos un grupo carboxflico y/o hidroxilo, y el contracation es un metal alcalino o alcalinoterreo, o un cation amonio.
Preferiblemente, el contracation es un metal alcalino. Mas preferiblemente, el contracation
es el sodio o el potasio. Aun mas preferiblemente, el contracation es el sodio.
Preferiblemente, la sal es una sal del acido cromogflcico en la cual uno o ambos de los grupos carboxflicos y/o el grupo hidroxilo secundario se encuentran en estado desprotonado, y el contracation es un metal alcalino o alcalinoterreo, o un cation amonio.
Preferiblemente, el contracation es un metal alcalino. Mas preferiblemente, el contracation
es el sodio o el potasio. Aun mas preferiblemente, el contracation es el sodio.
Mas preferiblemente, la sal es una sal del acido cromogflcico en la cual los grupos carboxflicos se encuentran en estado desprotonado, y el contracation es un metal alcalino o alcalinoterreo, o un cation amonio. Preferiblemente, el contracation es un metal alcalino. Mas preferiblemente, el contracation es el sodio o el potasio. Aun mas preferiblemente, el contracation es el sodio.
En una realization particularmente preferida, el compuesto de formula (I) es el cromoglicato de sodio, que puede ser monosodico o disodico, es decir la sal del acido cromogflcico en la cual respectivamente uno o ambos grupos carboxflicos se encuentran en estado desprotonado, y el contracation (de cada grupo carboxflico desprotonado) es el sodio. Preferiblemente, el compuesto de formula (I) es el cromoglicato disodico (DSCG, de sus siglas en ingles disodium cromogycate).
Las sales anteriormente mencionadas se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o prepararse segun procedimientos ampliamente conocidos en el campo de la invencion. Por ejemplo, las sales en las cuales el contracation de los grupos carboxflicos es un metal alcalino o alcalinoterreo pueden prepararse reaccionando el acido cromogflcico con hidroxidos o alcoxidos de metales alcalinos o alcalinoterreos en un disolvente apropiado.
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En el contexto de la presente invention, el solvato del compuesto de formula (I), preferiblemente del acido cromogKcico, aun mas preferiblemente del cromoglicato disodico, es cualquier forma en la que dicho compuesto esta unido mediante un enlace no covalente a otra molecula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como por ejemplo, metanolato. Un solvato preferido es el hidrato.
Resina de Croton Lechleri
Croton lechleri es el nombre cientifico del arbol denominado "sangre de drago", perteneciente a la familia de las Euphorbiaceae. De dicho arbol se extrae una resina cuyos componentes mas activos son proantocianidinas y el alcaloide taspina. Otros componentes de la resina son lignanos, acidos grasos poliinsaturados, pigmentos y flavonoides.
En el articulo de revision de K. Jones, Review of Sangre de Drago (Croton Lechleri) - A South American Tree Sap in the Treatment of Diarrhea, Inflammation, Insect Bites, Viral Infections, and Wounds: Traditional Uses to Clinical Research, J. Altern. Complem. Med., 2003, 9(6), 877-896, se describen las propiedades y aplicaciones tradicionales de la resina de C. lechleri.
La resina de C. lechleri se puede encontrar comercialmente, por ejemplo en forma de solution hidroglicolica (agua y propilenglicol), bajo la denomination Dragon's Blood, de la compania Cobiosa, estando el contenido en resina comprendido entre el 1% y el 5% en peso.
Por tanto, en una realization, la resina de C. lechleri comprendida en la combination de la invencion es una solucion hidroglicolica, preferiblemente a partir de agua y propilenglicol. Preferiblemente, esta solucion hidroglicolica comprende la resina en un contenido en peso de entre el 1% y el 5%.
Pantenol
El pantenol es un compuesto que pertenece al grupo de la vitamina By se transforma a acido pantotenico (vitamina B5) en la piel, por ello tambien es denominado provitamina B5.
Dicho compuesto es bien conocido en la industria cosmetica, ya que se viene empleando hace anos como agente hidratante de la piel.
El pantenol es un compuesto quimico que tiene un atomo de carbono quiral, existiendo por ello en dos formas enantiomericas, de las cuales solamente el D-pantenol (dexpantenol) es activo biologicamente. No obstante, ambos enantiomeros presentan actividad hidratante y en composiciones cosmeticas se puede emplear tanto el D-pantenol como la mezcla racemica que incluye D-pantenol y L-pantenol.
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En una realization preferida, en la combination de la invention, el pantenol se selecciona entre D-pantenol y Ia mezcla racemica, y preferentemente se emplea D-pantenol.
Combinaciones
En una realizacion, la proportion entre la resina de Croton lechleri y el pantenol se encuentra comprendida entre 1:500 y 1:2, expresada en peso:peso, preferentemente entre 1:200 y 1:10, en especial entre 1:100 y 1:20, con especial preferencia entre 1:50 y 1:30, y en particular entre 1:50 y 1:40, mas particularmente entre 1:45 y 1:44.
La combinacion del peso de la resina de Croton lechleri y el pantenol forma el peso B. En una realizacion preferida, la proporcion en peso entre el peso del compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disodico (o un solvato del mismo); y el peso B es de 2,5:2,045 o superior (entendiendose por superior que se incrementa el peso de compuesto de formula (I) o reduce el peso B), de 4,5:2,045 o superior; o de 4,9:2,045 o superior. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:2,045 y 10:2,045; de entre 4,5:2,045 y 10:2,045; o de entre 4,9:2,045 y 10:2,045. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:2,045 y 5,5:2,045; de entre 4,5:2,045 y 5,5:2,045; o de entre 4,9:2,045 y 5,5:2,045. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:2,045 y 5,1:2,045; de entre 4,5:2,045 y 5,1:2,045; o de entre 4,9:2,045 y 5,1:2,045.
En una realizacion preferida, la proporcion en peso entre el peso del compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disodico (o un solvato del mismo); y el peso del pantenol es de 2,5:2,000 o superior (entendiendose por superior que se incrementa el peso de compuesto de formula (I) o reduce el peso del pantenol); de 4,5:2,000 o superior; o de 4,9:2,000 o superior. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:2,000 y 10:2,000; de entre 4,5:2,000 y 10:2,000; o de entre 4,9:2,000 y 10:2,000. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:2,000 y 5,5:2,000; de entre 4,5:2,000 y 5,5:2,000; o de entre 4,9:2,000 y 5,5:2,000. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:2,000 y 5,1:2,000; de entre 4,5:2,000 y 5,1:2,000; o de entre 4,9:2,000 y 5,1:2,000.
En una realizacion preferida, la proporcion en peso entre el peso del compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disodico (o un solvato del mismo); y el peso de la resina de Croton lechleri es de 2,5:0,045 o superior (entendiendose por superior que se incrementa el peso de compuesto de formula (I) o reduce el peso de la resina de Croton lechleri); de 4,5:0,045 o superior; o de 4,9:0,045 o superior. Mas concretamente la
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proportion es de entre 2,5:0,045 y 10:0,045; de entre 4,5:0,045 y 10:0,045; o de entre 4,9:0,045 y 10:0,045. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:0,045 y 5,5:0,045; de entre 4,5:0,045 y 5,5:0,045; o de entre 4,9:0,045 y 5,5:0,045. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:0,045 y 5,1:0,045; de entre 4,5:0,045 y 5,1:0,045; o de entre 4,9:0,045 y 5,1:0,045.
En una realization particular, la combination de la invention consiste esencialmente en:
a) al menos un compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo),
preferiblemente el acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo),
preferiblemente el cromoglicato disodico (o un solvato del mismo);
b) resina de Croton lechleri;
c) pantenol.
Segun esta realizacion, la combinacion no puede comprender ingredientes adicionales que sean ingredientes activos contra la dermatitis.
En una realizacion particular, la combinacion de la invencion consiste en:
a) al menos un compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo),
preferiblemente el acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo),
preferiblemente el cromoglicato disodico (o un solvato del mismo);
b) resina de Croton lechleri;
c) pantenol.
Las combinaciones de la presente invencion pueden comprender ingredientes adicionales.
En una realizacion particular, la combinacion de la invencion comprende gel de aloe vera. El gel de aloe vera se obtiene de la planta suculenta Aloe barbadensis de la familia Asphodelaceae. Las hojas de dicha planta estan compuestas de tres capas: una protection coriacea exterior, una capa fibrosa debajo de esta y un corazon gelatinoso donde almacena sus reservas de agua y con el que se preparan productos dermatologicos y cosmeticos. En el mercado se puede encontrar el gel de aloe vera extraido de la planta con un contenido en solidos de aproximadamente el 0,5% en peso, y que se denomina gel 1:1. Tambien se puede encontrar en forma de gel concentrado al que se le ha extraido una parte del agua. Por ejemplo, el gel concentrado 2:1 tiene contenido en solidos de aproximadamente el 1% en peso; el gel concentrado 10:1 tiene un contenido en solidos de aproximadamente el 5% en peso; el gel concentrado 40:1 tiene un contenido en solidos de aproximadamente el 20% en peso. Tambien se encuentran productos atomizados 100:1 y 200:1, que permiten
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reconstituir el gel original al mezclar una parte del mismo y 99 partes de agua o 1 parte y 199 partes de agua respectivamente.
En el contexto de la invention preferentemente se emplea un gel de aloe vera concentrado 10:1, de manera que Ia combination de 1 parte de dicho gel con 9 partes de agua conduce al gel original de Ia planta.
En otra realization particular, la combinacion de la invencion comprende aceite de Rosa mosqueta.
La Rosa mosqueta es una planta perteneciente a la familia Rosaceae, que engloba a tres especies: Rosa moschata, Rosa canina y Rosa rubiginosa. Es un arbusto de ramas delgadas, flexibles y muy espinosas, que puede sobrepasar los 2 metros de altura. En la actualidad se encuentra extendida por diversas zonas del planeta, en especial en regiones de clima templado. El aceite se extrae de las semillas que contienen sus frutos.
En una forma de realizacion, la presente invencion se refiere a una combinacion tal y como se definio anteriormente, que adicionalmente comprende:
d) gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta.
En una realizacion particular, la combinacion de la invencion consiste esencialmente en:
a) al menos un compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo),
preferiblemente el acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo),
preferiblemente el cromoglicato disodico (o un solvato del mismo);
b) resina de Croton lechleri;
c) pantenol; y
d) gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta.
Segun esta realizacion, la combinacion no puede comprender ingredientes adicionales que sean ingredientes activos contra la dermatitis.
En una realizacion particular, la combinacion de la invencion consiste en:
a) al menos un compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo),
preferiblemente el acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo),
preferiblemente el cromoglicato disodico (o un solvato del mismo);
b) resina de Croton lechleri;
c) pantenol; y
d) gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta.
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En una realization preferida, la proportion en peso entre el peso del compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del acido cromogKcico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disodico (o un solvato del mismo); y el peso del gel de aloe vera (preferiblemente del concentrado 10:1) es de 2,5:3,000 o superior (entendiendose por superior que se incrementa el peso de compuesto de formula (I) o reduce el peso del gel de aloe vera); de 4,5:3,000 o superior; o de 4,9:3,000 o superior. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:3,000 y 10:3,000; de entre 4,5:3,000 y 10:3,000; o de entre 4,9:3,000 y 10:3,000. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:3,000 y 5,5:3,000; de entre 4,5:3,000 y 5,5:3,000; o de entre 4,9:3,000 y 5,5:3,000. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:3,000 y 5,1:3,000; de entre 4,5:3,000 y 5,1:3,000; o de entre 4,9:3,000 y 5,1:3,000.
En una realizacion preferida, la proporcion en peso entre el peso del compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disodico (o un solvato del mismo); y el peso del aceite de Rosa mosqueta es de 2,5:0,500 o superior (entendiendose por superior que se incrementa el peso de compuesto de formula (I) o reduce el peso del aceite de Rosa mosqueta); de 4,5:0,500 o superior; o de 4,9:0,500 o superior. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:0,500 y 10:0,500; de entre 4,5:0,500 y 10:0,500; o de entre 4,9:0,500 y 10:0,500. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:0,500 y 5,5:0,500; de entre 4,5:0,500 y 5,5:0,500; o de entre 4,9:0,500 y 5,5:0,500. Mas concretamente la proporcion es de entre 2,5:0,500 y 5,1:0,500; de entre 4,5:0,500 y 5,1:0,500; o de entre 4,9:0,500 y 5,1:0,500.
Composiciones
Tambien es objeto de Ia invention una composition farmaceutica que comprende Ia combination de Ia invencion y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Se entiende por vehiculo farmaceuticamente aceptable un vehiculo que se tolera fisiologicamente cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, aplicado o usado, particularmente, en seres humanos y/o mamiferos, es decir un vehiculo que no presenta problemas de toxicidad, incompatibilidad, irritation, respuesta alergica o similar, y que no presenta incompatibilidades con los ingredientes de la combinacion de le invencion. Preferiblemente, la composicion farmaceutica es una composicion dermatologica, y el vehiculo farmaceuticamente aceptable es un vehiculo dermatologicamente aceptable. Se entiende por composicion dermatologica una composicion farmaceutica apta para tratar y/o prevenir condiciones de la piel, y se entiende por vehiculo dermatologicamente aceptable un vehiculo
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apto para aplicarse sobre la piel que no presenta problemas de toxicidad, incompatibilidad, irritacion, respuesta alergica o similar en la piel.
En una realization preferida, las composiciones de la invention comprenden:
- entre un 4,7% y un 27% en peso de la combination de la invencion; y
- entre un 95,3% y un 73% en peso del vehiculo farmaceuticamente aceptable;
ajustandose los porcentajes de los componentes de modo que el balance sea del 100%.
Preferiblemente, el peso de la combinacion de la invencion respecto del peso total de la composition es de entre el 5 y el 20%, en especial de entre el 7 y el 15%, en particular de entre el 10 y el 11%, y aun mas particularmente de entre el 10,5 y el 10,6%.
En una realizacion, el peso del compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disodico (o un solvato del mismo), es de entre el 0,01%, 0,1%, 1% y el 30% respecto del peso total de la composicion. En otra realizacion es de entre el 0,01%, 0,1%, 1% y el 20%. En otra realizacion es de entre el 0,01%, 0,1%, 1% y el 10%.
En una realizacion preferida, el peso del compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disodico (o un solvato del mismo), es del 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5% o superior respecto del peso total de la composicion. En otra realizacion preferida, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 10% respecto del peso total de la composicion. En otra realizacion mas particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 8%. En otra realizacion mas particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 7%. En otra realizacion mas particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 6%. En otra realizacion mas particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 5,5%. %. En otra realizacion mas particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 5,1%. En otra realizacion mas particular, el peso es de entre el 2,5%, 3%, 3,5%, 4% o 4,5%, y el 5%. En una realizacion aun mas particular, el peso es de entre el 4,5% y el 5,5%. En una realizacion incluso mas particular, el peso es de entre el 4,9% y el 5,1%.
Tal y como se indico anteriormente, el peso de la resina de Croton lechleri mas el peso del pantenol, preferiblemente D-pantenol, es el peso B. En una realizacion, el peso B es del 0,212% respecto del peso total de la composicion, preferiblemente del 1-9%, mas preferiblemente del 1-3%, aun mas preferiblemente del 1,5-2,5%, incluso mas preferiblemente del 2,0-2,1%. Para cada uno de estos pesos, la relation en peso entre la
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resina de Croton lechleri y el pantenol, preferiblemente D-pantenol, se encuentra comprendida entre 1:500 y 1:2, expresada en peso:peso, preferentemente entre 1:200 y 1:10, en especial entre 1:100 y 1:20, con especial preferencia entre 1:50 y 1:30, y en particular entre 1:50 y 1:40, mas particularmente entre 1:45 y 1:44.
En otra realization, el peso del gel de aloe vera, preferiblemente del gel de aloe vera concentrado 10:1, oscila entre el 2% y el 4%, preferentemente entre el 2,5% y el 3,5%, en especial entre el 2,9% y el 3,1%respecto del peso total de la composition, o es del 3,0%.
En otra realizacion, el peso del aceite de Rosa mosqueta oscila entre el 0,01% y el 1%, preferentemente entre el 0,1% y el 1%, en especial entre el 0,3% y el 0,8%, y en particular entre el 0,4% y el 0,6%, mas particularmente entre el 0,45% y el 5,5%, especialmente particularmente entre el 0,49% y el 0,51% respecto del peso total de la composicion, o es del 0,50%.
Preferiblemente, los ingredientes de la combinacion de la invencion se encuentran disueltos, emulsionados, dispersados o suspendidos en el vehiculo farmaceuticamente aceptable. Dicho vehiculo se selecciona entre agua, un vehiculo no acuoso miscible en agua, par ejemplo etanol, isopropanol, y un vehiculo no acuoso no miscible en agua, por ejemplo aceite de parafina. Preferentemente las composiciones de la invention incluyen agua como vehiculo farmaceuticamente aceptable.
En otras realizaciones, las composiciones de la invencion comprenden, ademas, al menos un ingrediente activo dermatologico adicional o cosmetico.
En una realizacion particular, el peso del total de ingredientes activos dermatologicos adicionales y cosmeticos es de entre el 5 y el 40% respecto del peso total de la composicion.
Mas particularmente, la composicion de la invencion comprende:
- entre un 4,7% y un 27% en peso de la combination de la invencion;
- entre un 5% y un 40% en peso de ingredientes activos dermatologicos adicionales y cosmeticos (es decir el peso conjunto de ingredientes activos dermatologicos adicionales y cosmeticos); y
- entre un 33% y un 90,3% en peso del vehiculo farmaceuticamente aceptable;
ajustandose los porcentajes de los componentes de modo que el balance sea del 100%.
En realizaciones mas concretas, los pesos de la combinacion de la invencion son tal y como se definieron anteriormente.
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En una realization mas concreta, el peso de los ingredientes activos dermatologicos adicionales y cosmeticos esta comprendido entre el 10% y el 35%, en particular entre el 15% y el 30%, en especial entre el 20% y el 25% respecto del peso total de la composition.
En una realizacion, el ingrediente activo dermatologico adicional es un esteroide, mas preferiblemente un corticosteroide. En una realizacion mas particular, el corticosteroide se selecciona de entre la prednisolona, hidrocortisona butirato, dexametasona valerato, betamethasona dipropionato, clobetasol propionato y clobetasona butirato.
En otra realizacion, dicho ingrediente activo dermatologico adicional es un antihistammico. En una realizacion mas particular, el antihistammico se selecciona de entre hidrocloruro de difenhidramina, mequitazina, hidrocloruro de prometazina y maleato de clorfeniramina.
En otra realizacion, dicho ingrediente activo dermatologico adicional es un antialergeno. En una realizacion mas particular, el antialergeno se selecciona de entre tranilast, fumarato de ketotifeno, oxatomida, hidrocloruro de azelastina.
En otra realizacion, dicho ingrediente activo dermatologico adicional es un agente antibacteriano, preferiblemente un agente antibacteriano util para tratar el acne. En una realizacion mas particular, el agente antibacteriano es la clindomicina fosfato o la tetraciclina.
En una realizacion, dicho ingrediente cosmetico se selecciona de entre al menos: un humectante, agente emulsionante, emoliente, una silicona, un quelante, conservante y un regulador del pH.
Los humectantes son sustancias que que humedecen y suavizan la piel. Los humectantes, en el contexto de la presente invention, se pueden seleccionar, entre otros, de la glicerina, el propilenglicol, los glicoles, los polietilenglicoles y mezclas de los mismos.
En una realizacion, el contenido de humectantes se encuentra comprendido entre el 5 y el 10% en peso respecto del peso total de la composicion.
Los agentes emulsionantes favorecen la formation de mezclas mtimas de liquidos no miscibles por alteration de la tension interfacial. Los agentes emulsionantes, en el contexto de la presente invencion, se pueden seleccionar, entre otros, de polisorbatos, esteres de sorbitan, alcoholes grasos, alcoholes grasos etoxilados, acidos grasos y mezclas de los mismos tales como la cera alba.
En una realizacion, el contenido de agentes emulsionantes se encuentra comprendido entre el 5 y el 10% en peso respecto del peso total de la composicion.
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Los emolientes contribuyen a optimizar las propiedades organolepticas y dermatologicas de la composition. Los emolientes, en el contexto de la presente invention, se pueden seleccionar, entre otros, de alcanos y esteres, tales como gliceridos, esteres de propilenglicol, esteres de alquilo, eteres, glicoles, y mezclas de los mismos.
La cantidad total de emolientes esta comprendida entre un 8 y un 12% en peso respecto del peso total de la composicion.
En las formulaciones de la presente invencion tambien se emplean siliconas, que si bien podrian identificarse como un tipo de emoliente, en el contexto de la presente invencion se presentan de manera separada a los emolientes. Las siliconas, en el contexto de la presente invencion, se pueden seleccionar, entre otros, de poli(dialquilsiloxanos), poli(diarilsiloxanos), y poli(alquilarilsiloxanos), como por ejemplo dimeticona,
hexametilciclotrisiloxano, fenildimeticona, ciclometicona, hexametilciclotrisiloxano, polidimetilsiloxano o poli(metilfenilsiloxano).
La cantidad total de siliconas esta comprendida entre un 1 y un 3% en peso respecto del peso total de la composicion.
Los agentes quelantes complejan y neutralizan iones metalicos que pueden afectar la estabilidad y/o apariencia de la composicion. Los agentes quelantes pueden ser monodentados y multidentados. Los agentes quelantes, en el contexto de la presente invencion, se pueden seleccionar, entre otros, del acido etilenodiaminatetracetico (EDTA), acido nitrilotriacetico (NTA), acido hidroxietil-etileno-diamina-triacetico (HEEDTA), acido dietileno-triamina-pentaacetico (DTPA), dietanol-glicina (DEG), etanoldiglicina (EDG), acido dtrico, acido fosforico y acido tartarico, o las sales de estos, y mezclas de los mismos.
La cantidad total de agentes quelantes esta comprendida entre un 0,01 y un 1% en peso respecto del peso total de la composicion.
Los conservantes detienen o minimizan el deterioro de los componentes de la formulation causado por la presencia de diferentes tipos de microorganismos. Los conservantes, en el contexto de la presente invencion, se pueden seleccionar, entre otros, de fenoxietanol, tropolona, clorofenesina, etilhexilglicerina, isotiazolidona, diazolidinilurea, imidazolidinilurea y parabenos, y mezclas de los mismos.
La cantidad total de conservantes esta comprendida entre un 0,5 y un 1,5% en peso respecto del peso total de la composicion.
Los reguladores de pH establecen y/o mantienen el pH de la composicion al valor deseado. Los reguladores de pH, en el contexto de la presente invencion, se pueden seleccionar,
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entre otros, del acido dtrico, acido acetico, acido fosforico, acido propionico, acido lactico, acido carbonico, amonio/amoniaco, hidroxido de sodio, y mezclas de los mismos.
La cantidad total de reguladores de pH esta comprendida entre un 0,01 y un 1% en peso respecto del peso total de la composition.
Las composiciones de la presente invention contienen agua y una fase lipofila y se presentan generalmente en forma de emulsiones o dispersiones, por ejemplo del tipo aceite en agua (O/W), agua en aceite (W/O), emulsiones multiples (W/O/W) o emulsiones del tipo PIT, segun se describe en la patente espanola ES 2169908 T3, o como microemulsiones. Tambien pueden presentarse en forma de suspension. Preferiblemente, se encuentran en forma de emulsion. Aun mas preferiblemente, se encuentran en forma de emulsion del tipo aceite en agua (O/W).
Las composiciones de la presente invencion se presentan en diversas formas farmaceuticas, preferiblemente dermatologicas, aun mas preferiblemente formas dermatologicas de aplicacion topica, todavia mas preferiblemente formas dermatologicas de aplicacion topica a la piel. Por ejemplo las composiciones se presentan en forma de crema, pomada, unguento, balsamo, locion, leche, gel, espuma, gelatina, etc.
Cuando las composiciones se preparan para ser de baja viscosidad, estas se pueden aplicar tambien por pulverization, es decir en estos casos las composiciones pueden presentarse en forma pulverizable, por ejemplo como spray o aerosol. En una realization preferida, las composiciones son una emulsion pulverizable.
Las composiciones tambien pueden incorporarse en esponjas, cintas, parches, apositos o vendajes. En una realizacion particular, las composiciones se presentan en forma de parche, preferiblemente de parche transdermico.
Preferiblemente, las composiciones de la invencion se encuentran en forma de crema, locion, leche o emulsion pulverizable. Aun mas preferiblemente, se encuentran en forma de crema, locion o leche. Todavia mas preferiblemente, se encuentran en forma de crema.
Metodo de preparation
Las composiciones de la invencion se pueden preparar siguiendo procedimientos convencionales en la industria cosmetica/farmaceutica para la preparacion de lociones, leches, cremas, y emulsiones pulverizables. La preparacion de emulsiones se describe por ejemplo en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [lSBN: 0-683-306472].
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Un procedimiento para preparar una composition de la invention puede ser, por ejemplo, el siguiente.
En un reactor equipado con un equipo de agitation, se pesan y funden, a una temperatura comprendida entre 70°C y 85°C, preferiblemente entre 75°C y 80°C, los componentes hidrofilos como agua, glicerina o pantenol. En otro recipiente se pesan y calientan, a una temperatura comprendida entre 70°C y 85°C, preferiblemente entre 75°C y 80°C, los componentes lipofilos y los emulsionantes. A continuation, se procede a preparar una emulsion a partir de la masa lipofila y los componentes hidrofilos con agitacion apropiada. Finalmente, se enfria la emulsion obtenida hasta una temperatura comprendida entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C).
En paralelo al procedimiento de emulsion, en un recipiente distinto, se calienta agua a una temperatura entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C), y despues se anade lentamente el compuesto de formula (I), preferiblemente el acido cromoglicico o una sal del mismo, aun mas preferiblemente el cromoglicato disodico, hasta lograr su disolucion completa, todo ello manteniendo la temperatura de entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C).
Posteriormente se anade, bajo agitacion y manteniendo la temperatura de entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C), la disolucion del compuesto de formula (I) a la emulsion que se ha preparado en paralelo. La mezcla se homogeniza y se mantiene la temperatura de entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C).
Posteriormente, a la mezcla homogeneizada se le anade la resina de Croton lechleri. En los casos en los cuales se emplean gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta, a la mezcla enfriada se le anaden, uno a uno, y preferiblemente el siguiente orden: i) la resina de Croton lechleri; ii) gel de aloe vera; iii) aceite de Rosa mosqueta. En ambos casos se anade tambien cualquier otro componente que pueda ser sensible a altas temperaturas. Posteriormente, en todos los casos, la mezcla obtenida se homogeniza para obtener la composicion de la invencion. Durante esta fase de adicion y homogeneizacion tambien se mantiene una temperatura de entre 35°C y 45°C, preferiblemente 40°C (+/- 2°C).
Finalmente, se comprueba que la viscosidad y el pH son los deseados. En caso de no ser asi, la viscosidad puede modificarse por tecnicas comunes en el campo de la invencion. Por otro lado, si fuese necesario, el pH de la composicion tambien se ajusta por tecnicas comunes en el campo de la invencion, por ejemplo por adicion de acido dtrico, acido clorhidrico o hidroxido sodico.
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Una vez comprobados, y si fuese necesario ajustados, los anteriores parametros, la composition esta lista para su envasado.
Utilidad
Las combinaciones de la invention, o las composiciones que comprenden una combination segun la presente invencion, son utiles como composicion farmaceutica, preferiblemente dermatologica, para tratar o prevenir la dermatitis.
Se ha observado que las combinaciones de la invencion son capaces de regular diferentes marcadores moleculares asociados a la dermatitis. En concreto se ha observado que las combinaciones de la invencion inducen la smtesis de los docosanoides neuroprotectores Neuroprotectina D1 y sus isomeros; reducen la production de los marcadores de prurito PAR2 (receptor activado por proteasa 2) y TRPV1 y 4 (receptor de potencial transitorio vaniloide 1 y 4); y reducen la produccion de los marcadores de inflamacion COX-2 (ciclooxigenasa-2) y TNF-alfa (factor de necrosis tumoral alfa). En particular, estos efectos biomoleculares se observan o son particularmente pronunciados cuando la proportion en peso entre el peso del compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disodico (o un solvato del mismo); y el peso B es de 2,5:2,045 o superior, preferiblemente de 4,5:2,045 o superior; o cuando el peso del compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente del cromoglicato disodico (o un solvato del mismo), es del 2,5% o superior respecto del peso total de la composicion, preferiblemente del 4,5% o superior.
Ademas, como ya se ha mencionado, se ha descubierto que los ingredientes de la combinacion actuan inesperadamente de manera sinergica. En concreto, se ha observado que el compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disodico (o un solvato del mismo), actua de manera sinergica con el resto de constituyentes de la combinacion, en particular con la resina de Croton lechleri y el pantenol. A este respecto, debido al efecto sinergico puede requerirse menos dosificacion del compuesto de formula (I), o de la resina de Croton lechleri y el pantenol (en comparacion con la suma de las cantidades usadas en monoterapia) para obtener la misma o incluso una mayor eficacia que con la suma de las eficacias de las respectivas monoterapias, y pueden reducirse o incluso evitarse los posibles efectos secundarios toxicos observables en monoterapia. Como alternativa, si la dosificacion del compuesto de formula (I), y de la resina de Croton lechleri y el pantenol es la misma que cuando se procuran en monoterapia, puede esperarse un
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aumento de eficacia de la combination superior a la suma de la eficacia de las monoterapias.
Por tanto, en una realization, las combinaciones de la invention, o las composiciones de la invention, son combinaciones, o composiciones, sinergicas.
Igualmente, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disodico (o un solvato del mismo), para su uso en el tratamiento de la dermatitis, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula (I), o de la sal o solvato del mismo, en combinacion, preferiblemente combinacion sinergica, con una cantidad terapeuticamente eficaz de resina de Croton lechleri y pantenol. Igualmente, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disodico (o un solvato del mismo), para su uso en el tratamiento de la dermatitis, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de formula (I), o de la sal o solvato del mismo, en combinacion, preferiblemente combinacion sinergica, con una cantidad terapeuticamente eficaz de resina de Croton lechleri y pantenol, y adicionalmente con una cantidad terapeuticamente eficaz de gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta.
En una realizacion preferida, las composiciones de la invencion se aplican de manera topica, preferiblemente sobre la piel. La aplicacion topica puede ser en areas afectadas o en areas no afectadas (profilaxis).
En el contexto de la presente invencion, el termino dermatitis engloba de manera general cualquier reaction inflamatoria de la piel.
En una realizacion mas particular, la dermatitis se refiere a o esta relacionada con dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, dermatitis por estasis, neurodermatitis, dermatitis traumatica, dermatitis perioral, dermatitis exfoliativa, dermatitis calorica (congelationis o ambustionis), dermatitis por rayos X, eccemas, psoriasis, dermatitis derivada de vasculitis, smdrome de Beh?et, penfigo, urticaria, urticaria pigmentosa, pioderma gangrenosum, ulceras, quemaduras, picadas/mordeduras de insectos, infecciones herpeticas, esclerosis multiple (escleroderma sistemico), morfa (escleroderma circunscrita o localizado) o fibrosis nodular dermica.
En una realizacion aun mas particular, dermatitis se refiere a dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, dermatitis por estasis, neurodermatitis, dermatitis traumatica, eccemas o psoriasis.
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En una realization preferida, dermatitis se refiere a dermatitis atopica o dermatitis de contacto. De manera aun mas preferida, dermatitis es dermatitis atopica.
En una realizacion, la dermatitis es cronica. En otra realizacion la dermatitis es aguda.
Se entiende que en el contexto de la invention el tratamiento de la dermatitis se contempla tanto en humanos como en animales (uso veterinario). En una realizacion particular, el sujeto afectado con dermatitis es un animal, por ejemplo un gato, perro o caballo. En una realizacion preferida el sujeto afectado con dermatitis es un humano.
En el contexto de la presente invencion, se entiende que las cantidades de las combinaciones o las composiciones de la invencion que se emplean para el tratamiento o profilaxis de la dermatitis, o para preparar un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la dermatitis, son cantidades terapeuticamente eficaces. Se entiende por cantidad terapeuticamente eficaz aquella cantidad que da lugar a una mejora o prevention detectable en la fisiologia del paciente, es decir en el estado dermatitico del paciente, al cual se administra o administrara la combination o composition de la invencion.
Las cantidades a administrar de las combinaciones de la invencion, o las composiciones que comprenden una combinacion segun la presente invencion, variaran dependiendo de diferentes factores. Por ejemplo, la dosis variara dependiendo de la dermatitis concreta que desee tratarse, en particular variara dependiendo de la gravedad o amplitud de la zona afectada. El experto sanitario sabe considerar los diferentes factores implicados y determinar la dosis concreta apta para un determinado paciente.
En una realizacion particular, las composiciones que comprenden una combinacion segun la presente invencion, se disponen en contenedores, por ejemplo envases, que administran una predeterminada cantidad de composicion por pulsation. Preferiblemente, el contenedor administra entre 1,0 y 0,1 mL, mas concretamente entre 0,7 y 0,2 mL, aun mas concretamente entre 0,45 y 0,55 mL por pulsacion. Preferiblemente, la composicion contenida esta en forma de crema.
El regimen de administracion de las combinaciones de la invencion, o las composiciones que comprenden una combinacion segun la presente invencion, variara igualmente dependiendo de los mencionados diferentes factores. El experto sanitario sabe determinar un regimen de administration apto para un determinado paciente.
En una realizacion particular, las combinaciones de la invencion, o las composiciones que comprenden una combinacion segun la presente invencion, se administran durante el tiempo necesario para que desaparezca la dermatitis o esta ya no sea detectable. En una
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realization mas concreta, se administran durante uno o dos meses. En otra realization mas concreta, se administran durante una, dos o tres semanas. En otra realizacion mas concreta, se administran durante 1-6 dias, preferiblemente durante 6-4 dias, mas preferiblemente durante 5 dias.
En una realizacion particular, las combinaciones de la invention, o las composiciones que comprenden una combination segun la presente invencion, se administran una, dos o tres veces por dia; una, dos o tres veces cada dos dias; o una, dos o tres veces por semana. Preferiblemente, se administran dos veces por dia.
En una realizacion aun mas particular, se administran dos veces por dia durante cualquiera de los periodos anteriormente mencionados, preferiblemente durante uno o dos meses.
En otra realizacion aun mas particular, se administran tres veces por dia durante 1-6 dias, preferiblemente durante cinco dias.
El regimen de administration no tiene por que ser el mismo a lo largo de todo el tratamiento, entendiendose que pueden sucederse diferentes frecuencias de administracion, por ejemplo inicialmente una administracion mas frecuente y posteriormente una administracion menos frecuente.
Segun la presente invencion, los constituyentes de la combinacion de la invencion
a) compuesto de formula (I) (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el acido cromoglicico (o una sal o solvato del mismo), preferiblemente el cromoglicato disodico (o un solvato del mismo);
b) resina de Croton lechleri;
c) pantenol;
y cuando proceda
d) gel de aloe vera; y/o aceite de Rosa mosqueta.
pueden proporcionarse en la misma composition farmaceutica, tal y como se describio anteriormente, o en composiciones separados para administracion en el mismo momento o diferentes momentos. Si los mencionados constituyentes se administran en diferentes momentos, deberian administrarse suficientemente cercanos en el tiempo, por ejemplo deberian administrarse el mismo dia, o en el plazo de dos dias, para asegurar que se mantenga la eficacia terapeutica, y sobre todo, la respuesta sinergica. Cuando los constituyentes se administran en composiciones separadas, estas composiciones se preparan y son del tipo tal y como ya se ha descrito mas arriba.
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Por otro lado, las combinaciones de la invencion, o las composiciones que comprenden una combination segun la presente invencion, pueden emplearse cosmeticamente para tratar la dermatitis o reducir los efectos derivados de la dermatitis, por ejemplo como regeneradores o hidratantes de la piel o antioxidantes. En una realization el uso cosmetico se realiza una vez se ha superado la inflamacion (ya no se sufre inflamacion) pero continuan los efectos de la misma (por ejemplo heridas). El uso cosmetico comprende aplicar sobre la piel una cantidad cosmeticamente eficaz de la composition o combinacion de la invencion. Se entiende que en el contexto de la invencion estos usos cosmeticos se contemplan tanto en humanos como en animales. En una realizacion particular, el sujeto es un animal, por ejemplo un gato, perro o caballo. En una realizacion preferida el sujeto es un humano.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparation de composicion 5% cromoglicato disodico (5% DSCG).
Los porcentajes indicados se corresponden con el porcentaje en peso de cada ingrediente en la composicion final obtenida.
En un reactor equipado con un equipo de agitation, previamente esterilizado, se anade agua (c.s.p.), EDTA disodica (0,2%), propilenglicol (5%), glicerina (3%) y D-pantenol (2%), y el conjunto se mezcla y calienta a 75°C-80°C. En otro recipiente acondicionado aparte se anade Steareth-2 (3,5%), alcohol de estearilo (3,5%), Steareth-21 (3%), etilhexanoato de cetearilo (5,7%), aceite de parafina (3%), cera alba (0,5%), dimeticona (0,8%), fenoxietanol (0,67%), estearoxidimeticona (0,5%), cocogliceridos (0,5%), miristato de isopropilo (0,3%), acido estearico (0,2%), etilhexilglicerina (0,075%) y el conjunto se mezcla y calienta a 75°C- 80°C. A continuation, se procede a preparar una emulsion a partir de la masa lipofila y los componentes hidrofilos con agitacion apropiada. Finalmente, se enfria la emulsion obtenida hasta los 40°C (+/- 2°C).
En paralelo al procedimiento de emulsion, en un recipiente distinto igualmente acondicionado, se calienta agua (10%) a una temperatura de 40°C (+/- 2°C), y despues se anade lentamente cromoglicato disodico (5%) evitando la formation de grumos, hasta lograr su disolucion completa. Se forma un gel.
Posteriormente se anade, bajo agitacion, la disolucion acuosa del cromoglicato disodico a la emulsion que se ha preparado en paralelo. La mezcla se homogeniza. Durante esta fase de adicion y homogeneizacion se mantiene la temperatura de 40°C (+/- 2°C).
Posteriormente, a la mezcla homogeneizada se le anade, uno a uno, y en el orden indicado, resina de Croton lechleri (0,045%), propanediol (1,48%), gel de aloe vera (concentrado 10:1)
(3%), aceite de Rosa mosqueta (0,5%), e imidazolidinil urea (0,25%). Posteriormente, la mezcla obtenida se homogeniza para obtener la composition de la invention. Durante esta fase de adicion y homogeneizacion tambien se mantiene la temperatura de 40°C (+/- 2°C). Por ultimo, se ajusto el pH por adicion de NaOH (0,5%).
5 Ejemplo 2: Estudio in vivo de tratamiento de la dermatitis
Se testaron las siguientes formulaciones en un modelo de la dermatitis en ratones:
Grupo de ratones
Formulacion aplicada
C
ninguna
DC
ninguna
D
5% DSCG
D
2% DSCG
D
No DSCG
D
2% DSCG (no CL/P)
en donde
C = control (ratones sin dermatitis);
10 DC = control dermatitis (ratones sensibilizados que no reciben tratamiento);
D = dermatitis (ratones sensibilizados que reciben tratamiento).
La formulation 5% DSCG es la composicion preparada segun el Ejemplo 1.
La formulacion 2% DSCG es una composicion preparada siguiendo el procedimiento de preparation del Ejemplo 1 pero en el cual se anadio una cantidad de cromoglicato disodico 15 que representa unicamente el 2% en peso respecto del peso total de la composicion.
La formulacion No DSCG es una composicion comparativa preparada siguiendo el procedimiento de preparacion del Ejemplo 1 pero en el cual se omitio la etapa de anadir cromoglicato disodico, de tal manera que la composicion no comprende cromoglicato disodico.
20 La formulacion 2% DSCG (no CL/P) es una composicion preparada siguiendo el procedimiento de preparacion del Ejemplo 1 pero en el cual se omitio la etapa de anadir la resina de Croton lechleri y el pantenol, y en el cual se anadio una cantidad de cromoglicato
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disodico que representa unicamente el 2% en peso respecto del peso total de la composition.
Modelo animal de dermatitis
Se siguio el siguiente protocolo de sensibilization para inducir dermatitis atopica en ratones. Se aplico 2,4-dinotrofluorobenceno (DNFB) sobre la superficie exterior de ambas orejas de ratones de la cepa BALB/c cada 2 dias. Tras 19 dias se ceso la aplicacion de DNFB. Se observo que durante la fase de sensibilizacion el espesor de oreja incremento desde los 0,20 mm iniciales a unos 0,48 mm (un incremento de 0,28 mm o 100%) en 18
Tratamiento
En cuanto se ceso la aplicacion de DNFB se comenzo la aplicacion de las diferentes formulaciones (cremas). Dos grupos de ratones sirvieron de controles: un primer grupo "C” que ni fue sensibilizado, ni fue tratado con una formulation; y un segundo grupo "CD”, que sirvio como control de la dermatitis, que fue sensibilizado pero no fue tratado con una formulacion.
Las formulaciones testadas (5% DSCG, 2% DSCG, No DSCG, 2% DSCG (no CL/P)) se aplicaron sobre las orejas de un respectivo grupo de ratones durante 7 dias, y se colectaron las orejas.
Todos los grupos de ratones estaban constituidos por 6 ratones (12 orejas).
Resultados
Como era de esperar, en el grupo C no se observo ninguna variation significativa en el espesor de oreja (Figura 1). En el grupo DC, tras cesar la aplicacion de DNFB, el espesor de oreja continuo incrementando durante 5 dias, alcanzando los 0,68 mm, tras lo cual el espesor comenzo a disminuir. En los demas casos, en los cuales tras cesar la aplicacion de DNFB se aplico una de las formulaciones testadas, se apreciaron dos comportamientos diferentes. En los grupos tratados con las formulaciones 2% DSCG, No DSCG y 2% DSCG (no CL/P), el espesor de oreja dejo de aumentar y se mantuvo relativamente constante durante 3 dias, observandose una disminucion del espesor de oreja en los posteriores 3 dias hasta alcanzar un espesor de oreja de aproximadamente 0,30 mm (un descenso de 0,18 mm o del 64%) a los 6 dias. En el grupo tratado con la formulacion 5% DSCG, se observo un sorprendente efecto sinergico que supuso el descenso del espesor de oreja desde el momento en el cual se aplico la formulacion y un descenso mas rapido, alcanzandose un espesor de 0,27 mm (un descenso de 0,21 mm o del 75%) tras 6 dias.
Ejemplo 3: Estudio in vivo II de tratamiento de la dermatitis
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Modelo animal de dermatitis
Se siguio el siguiente protocolo de sensibilizacion para inducir dermatitis atopica en ratones. Se aplico 2,4-dinotrofluorobenceno (DNFB) sobre la superficie exterior de ambas orejas de ratones de la cepa BALB/c. Cuando el espesor de oreja alcanzo los 0,55 mm se ceso la aplicacion de DNFB.
Tratamiento
En cuanto se ceso la aplicacion de DNFB se comenzo la aplicacion de las formulaciones (cremas) 5% DSCG y 2% DSCG. Dos grupos de ratones sirvieron de controles: un primer grupo "C” que ni fue sensibilizado, ni fue tratado con una formulacion; y un segundo grupo "CD”, que sirvio como control de la dermatitis, que fue sensibilizado pero no fue tratado con una formulacion.
Las formulaciones testadas (5% DSCG, 2% DSCG) se administraron, respectivamente, a dos grupos de ratones durante 9 dias, y se colectaron las orejas.
Todos los grupos de ratones estaban constituidos por 4 ratones (8 orejas).
Resultados
Como era de esperar, en el grupo C no se observo ninguna variation significativa en el espesor de oreja (Figura 2). En los grupos tratados con formulaciones, tras tres dias de tratamiento con las formulaciones el espesor de oreja se redujo rapidamente, mientras que en el grupo DC el espesor de oreja se mantema alrededor de los 0,57 mm. Tras 8 dias de tratamiento, el espesor de oreja en el grupo 5% DSCG se redujo a 0,25 mm; en el grupo 2% DSCG se redujo a 0,28 mm; en el grupo DC se redujo a 0,42 mm.
Ejemplo 4: Estudio in vivo de prevention de la dermatitis
Se siguio el ensayo del ejemplo 2 con modificaciones. Concretamente, las formulaciones se aplicaron en paralelo a la aplicacion de 2,4-dinotrofluorobenceno (DNFB). Se observo que las formulaciones 5% DSCG y 2% DSCG consiguieron prevenir el espesamiento de la oreja en comparacion con el grupo control dermatitis. Ademas, de nuevo, se observo que la action de la formulacion 5% DSCG actua de manera sinergica. Se observo que la formulacion 5% DSCG posee una gran capacidad para prevenir el prurito y la inflamacion.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1- Combination que comprende:
    a) un compuesto de formula (I)
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    imagen1
    _ORi
    (I)
    en donde
    cada Ri, independientemente, se selecciona de H, o junto con el grupo -O- C(O)- al cual esta unido forma un grupo ester o anhidrido carboxflico; y
    R2 se selecciona de H, o junto con el atomo de oxigeno al cual esta unido forma un grupo eter, ester, carbamato o carbonato;
    o una sal o solvato del mismo;
    b) resina de Croton lechleri; y
    c) pantenol.
    2- Combinacion segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto de formula (I) es el acido cromoglicico o una sal o solvato del mismo.
    3- Combinacion segun la reivindicacion 2, en donde el compuesto de formula (I) es el cromoglicato disodico o un solvato del mismo.
    4- Combinacion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la proportion en peso del compuesto de formula (I) respecto del peso combinado de la resina de Croton lechleri y el pantenol es de 2,5:2,045 o superior.
    5- Combinacion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente d) gel de aloe vera y/o aceite de Rosa mosqueta.
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    6- Composition farmaceutica que comprende:
    a) una combination tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y
    b) un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
    7- Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en donde el compuesto de formula (I) comprendido en la combinacion esta presente en un peso de entre el 2,5% y el 10% respecto del peso total de la composicion farmaceutica.
    8- Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, en donde el compuesto de formula (I) comprendido en la combinacion esta presente en un peso de entre el 4,5% y el 5,5% respecto del peso total de la composicion farmaceutica.
    9- Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende adicionalmente al menos un ingrediente activo que se selecciona entre corticoesteroides, antihistammicos, antialergenos y antibacterianos.
    10- Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde la composicion farmaceutica es una emulsion del tipo aceite en agua.
    11- Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde la composicion farmaceutica es una crema, locion o leche.
    12- Combinacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, para su uso como medicamento.
    13- Combinacion o composicion para su uso segun la reivindicacion 12, para su uso en el tratamiento o profilaxis de la dermatitis, preferiblemente la dermatitis atopica.
    14- Uso de la combinacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, para preparar un medicamento.
    15- Uso segun la reivindicacion 14, en donde el medicamento esta destinado al tratamiento o profilaxis de la dermatitis, preferiblemente la dermatitis atopica.
    16- Uso cosmetico de la combinacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, para tratar la dermatitis o los efectos derivados de la dermatitis.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB2587402B (en) * 2019-09-27 2023-05-10 Hewlett Healthcare Ltd Formulation
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1999027926A1 (en) * 1997-12-03 1999-06-10 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Medicinal use of cromoglycic acid compounds
CN1968704B (zh) * 2004-05-19 2010-12-08 爱密斯菲尔科技公司 局部用色甘酸制剂
WO2008148573A2 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Consumer Care Ag Arzeimittel mit einer wirkstoffkombination enthaltend pantothensäure oder deren derivate zur behandlung von allergischen symptomen
DE112008001135A5 (de) * 2007-06-08 2010-04-15 Bayer Consumer Care Ag Antiinflammatorische Wirkstoffkombinationen zur Behandlung von Erkrankungen der Haut und Schleimhäute
ES2353541B1 (es) * 2009-07-30 2011-09-20 Farmalider, S.A. Combinacion de ingredientes activos cosmeticos y composicion cosmetica obtenida a partir de la misma, y su utilizacion.
TR200907914A2 (tr) * 2009-10-20 2011-05-23 B�Lg�� Mahmut Kortlkosteroid içeren kuru toz formunda farmasötik bileşim.
IT1400386B1 (it) * 2010-05-27 2013-05-31 Roberto Logi Kit di parti per il trattamento e/o prevenzione delle ulcere cutanee

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