ES2654100T3 - Quinazolinas como inhibidores de quinasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo.
Description
5
15
25
35
45
55
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil1H-pirazol-3-il)-7-etoxiquinazolin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-etoxiquinazolin-4-amina (como la base libre) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-etoxiquinazolin-4-amina caracterizada por el patrón PXRD de la Figura 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma al por mayor en el que una cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede extraerse y administrarse al paciente tal como polvos, jarabes y disoluciones para inyección. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma unitaria de dosificación. Para la aplicación oral, por ejemplo, pueden administrarse uno o más comprimidos o cápsulas. Una dosis de la composición farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Cuando se preparan en forma unitaria de dosificación, las composiciones farmacéuticas pueden contener de 1 mg a 1.000 mg de un compuesto de esta invención.
Como se proporciona en la presente memoria, las formas unitarias de dosificación (composiciones farmacéuticas) que contienen de 1 mg a 1.000 mg de un compuesto de la invención pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día, preferiblemente una, dos o tres veces al día, y más preferiblemente, una o dos veces al día, para efectuar el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RIP2.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen típicamente un compuesto de la invención. Sin embargo, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además opcionalmente uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Tal y como se usa en la presente memoria, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo implicado en dar forma o consistencia a la composición. Cada excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezcla de manera que se evitan las interacciones que sustancialmente reducirán la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente y las interacciones que resultarían en composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe tener por supuesto una pureza lo suficientemente alta para convertirlo en farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán típicamente en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente por la ruta de administración deseada. Las formas de dosificación convencionales incluyen las adaptadas para (1) administración oral tal como comprimidos, cápsulas, comprimidos ovalados, pastillas, tabletas, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, disoluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administración parenteral tal como disoluciones, suspensiones y polvos estériles para reconstitución; (3) administración transdérmica tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal tal como supositorios; (5) inhalación tal como aerosoles y disoluciones; y (6) administración tópica tal como cremas, pomadas, lociones, disoluciones, pastas, pulverizadores, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden elegirse para una función particular para la que pueden servir en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar la producción de formas de dosificación estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar el porte o transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de aumentar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, materiales de relleno, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, co-disolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saporíferos, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes anti-torta, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que incrementan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponadores. El experto en la técnica apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función y pueden servir para funciones alternativas dependiendo de cuánto excipiente está presente en la formulación y qué otros ingredientes están presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y experiencia en la técnica para permitirles seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para uso en la invención. Además, existen varios recursos que están disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables
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adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y procedimientos conocidos para los expertos en la técnica. Algunos de los procedimientos usados comúnmente en la técnica se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosificación sólida oral tal como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o material de relleno. Los diluyentes y materiales de relleno adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pre-gelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pre-gelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, tragacanto, goma de guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetil celulosa de sodio. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. No se pretende que estos ejemplos limiten el alcance de la presente invención, sino que sirvan para proporcionar una guía para el experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, composiciones, y procedimientos de la presente invención.
La invención también incluye varias formas deuteradas de los compuestos de la invención. Cada átomo de hidrógeno disponible unido a un átomo de carbono puede reemplazarse independientemente con un átomo de deuterio. Un experto en la técnica sabrá cómo sintetizar formas deuteradas de los compuestos de la invención.
Los nombres para los compuestos intermedios y finales descritos en la presente memoria se generaron usando el programa de software de denominación ACD/Name Pro V6.02 disponible en Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, Piso 14º, Toronto, Ontario, Canadá, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/) o el programa de denominación en ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0, como parte de ChemBioDraw Ultra, disponible en CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 EEUU (www.cambridgesoft.com).
En las descripciones experimentales siguientes, pueden usarse las abreviaturas siguientes:
- Abreviatura
- Significado
- salmuera
- cloruro de sodio acuoso saturado
- CH2Cl2 o DCM
- cloruro de metileno
- CH3CN o MeCN o ACN
- acetonitrilo
- d
- día
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina, base de Hunig
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- equiv
- equivalentes
- Et
- etilo
- Et3N o TEA
- trietilamina
- Et2O
- dietil éter
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol
- h, hr
- hora(s)
- HCl
- ácido clorhídrico
- KOt-Bu
- terc-butóxido de potasio
- LCMS
- cromatografía líquida-espectroscopía de masas
- Me
- metilo
- MeOH o CH3OH
- metanol
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(continuación)
- Abreviatura
- Significado
- MgSO4
- sulfato de magnesio
- min
- minuto(s)
- MS
- espectro de masas
- µw
- microondas
- Na2SO4
- sulfato de sodio
- NH4OH
- hidróxido de amonio
- POCl3
- cloruro de fosforilo
- Rt, RT
- temperatura ambiente
- satd.
- saturado
- 2-MeTHF
- 2-metil-tetrahidrofurano
- TFA
- ácido trifluoroacético
Preparación 1 6-(terc-Butilsulfonil)-7-fluoroquinazolin-4-ol
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Etapa 1: 6-(terc-butiltio)-7-fluoroquinazolin-4-ol: Una mezcla de 6-bromo-7-fluoroquinazolin-4-ol (69 g, 285 mmol), tetraquis(trifenilfosphina)-paladio(0) (20 g, 17 mmol) y carbonato de sodio (60 g, 570 mmol) se agitó en DMF (1 L) mientras se purgaba con nitrógeno gas durante 5 minutos. Se añadió 2-Metilpropano-2-tiol (64 ml, 570 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo condensador de reflujo durante 6 horas a 100 °C. La reacción se enfrió y se filtró 10 a través de filtro de papel de vidrio y se vertió lentamente en 1.500 ml de agua agitada. El precipitado rojo resultante se filtró y se trituró con 200ml EtOAc. El sólido se filtró y se lavó secuencialmente con 110 ml de hexanos, 150 ml de
90:10 hexanos:EtOAc para proporcionar 6-(terc-butiltio)-7-fluoroquinazolin-4-ol (44,5g, rendimiento 61,9 %) como un sólido oscuro. LC/MS: M+H = 253,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,23 -12,72 (m, 1 H), 8,24 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,58 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 1,28 (s, 9 H).
15 Etapa 2: 6-(terc-butilsulfonil)-7-fluoroquinazolin-4-ol: Una suspensión de 6-(terc-butiltio)-7-fluoroquinazolin-4-ol (45 g, 124 mmol) y oxona (191 g, 311 mmol) en acetato de etilo (1.220 ml), metanol (1.220 ml), y agua (1.220 ml) se agitó durante 4 h a 25 °C, cuando se añadieron otros 25 g (2,8 eq en total) de oxona. La mezcla de reacción se agitó por agitador vertical durante 12 h. La reacción se filtró y el filtrado se basificó lentamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, después bicarbonato de sodio sólido, hasta pH~7,5. La mezcla se extrajo con 1,25 L adicionales
20 de EtOAc seguido de 500 ml de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. Se eliminó una pequeña impureza por trituración con 200 ml de EtOAc. El 6-(terc-butilsulfonil)-7-fluoroquinazolin-4-ol deseado (33,2g, rendimiento 94 %) se recogió por filtración como un sólido amarillo. LC/MS: M+H = 285,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,48 -13,03 (m, s. a, 1 H), 8,47 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,73 (d, J=11,1 Hz, 1 H), 1,17 -1,40 (s, 9 H).
25 Preparación 2
6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-fluoroquinazolin-4-amina
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de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente. El EtOH se evaporó y el residuo se disolvió en 25 ml de agua. La disolución se neutralizó hasta pH~9 añadiendo 1N HCl. Un sólido amarillo claro precipitó. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno con vacío toda la noche para proporcionar 6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil1H-pirazol-3-il)-7-etoxiquinazolin-4-amina (3,90 g, 9,67 mmol, rendimiento 83 %). (M+H)+ 404,1; 1H RMN (DMSO-d6,
5 400MHz): = 12,20 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 4,13 – 4,34 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,40 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 1,33 ppm (s, 9 H).
Una muestra de 6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-etoxiquinazolin-4-amina (120 g) se suspendió en EtOH (2.000ml) y se calentó hasta 70 ºC. Se añadió EtOH adicional (2.000ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo. La mayor parte del sólido se disolvió en el disolvente. La suspensión caliente se filtró y la disolución se vertió
10 en 12 L de agua fría. Esta mezcla se agitó durante aproximadamente 60 min y se dejó permanecer toda la noche mientras el baño se calentaba hasta RT. Se aisló un precipitado amarillo claro por filtración y se secó en un horno con vacío para rendir 105,9 g (261 mmol, recuperación del 88 %) de 6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3il)-7-etoxiquinazolin-4-amina cristalina, que se caracteriza por el patrón PXRD de la Figura 1 y los datos de difracción de la Tabla 1.
15 El análisis de PXRD se realizó en un Difractómetro de rayos X Rigaku Desktop, modelo Miniflex II, número de serie DD02652 usando un detector de Centelleo NaI (TI). Las condiciones de adquisición incluyeron: radiación Cu Kα (λ =1,54059 Å), voltaje del generador: 30kV, corriente del generador: 15mA, ángulo de partida: 3,0°2θ, ángulo final: 40,0°2θ, tamaño de paso: 0,04°2θ, tiempo por paso: 0,5 segundos. La muestra se preparó usando la técnica de fondo cero ("front fill").
20 Tabla 1.
- Ángulo de Difracción (º2θ)
- d-espaciado [Å] Intensidad Relativa [ %]
- 8,49
- 0,118 26,2
- 9,35
- 0,157 14,2
- 9,84
- 0,118 27,0
- 11,03
- 0,157 9,2
- 12,26
- 0,118 4,3
- 12,87
- 0,157 14,9
- 14,18
- 0,157 14,7
- 15,47
- 0,157 3,7
- 16,95
- 0,157 100,0
- 17,33
- 0,157 14,8
- 17,75
- 0,157 5,4
- 18,24
- 0,197 12,0
- 18,61
- 0,157 6,2
- 19,51
- 0,157 7,7
- 20,03
- 0,118 3,9
- 21,17
- 0,157 10,4
- 21,93
- 0,197 17,6
- 22,59
- 0,157 6,8
- 22,96
- 0,157 8,0
- 23,95
- 0,197 6,2
- 25,83
- 0,157 2,3
- 26,57
- 0,118 5,1
- 28,05
- 0,157 16,6
- 28,97
- 0,157 7,1
- 30,51
- 0,157 7,7
- 31,17
- 0,157 2,3
- 32,81
- 0,197 2,7
- 33,38
- 0,236 2,6
- 34,36
- 0,236 1,1
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hasta que se consiguió el volumen requerido con una concentración celular de aproximadamente 3,7xe6 células/ml. Las células de insecto se infectaron con Baculovirus a una multiplicidad de infección (MOI) de 12,7. El cultivo se continuó durante una fase de expresión de 43 horas. Las células infectadas se retiraron del medio de crecimiento por centrifugación a 2.500 g usando una centrífuga continua Viafuge (Carr) a una velocidad de flujo de 80 litros/hora. El sedimento celular se congeló inmediatamente y se suministró posteriormente para purificación.
Procedimiento de Purificación I: Se re-suspendieron 9,83 x 105 células de insecto en 1,4 L de tampón de lisis (50mM Tris (pH 8,0), 150mM NaCl, 0,5mM NaF, 0,1 % Tritón X-100, 1ml/litro de Mezcla de Inhibidores de Proteasas Conjunto III (disponible en EMD Group; CalBiochem/Merck Biosciences, Gibbstown, New Jersey, EEUU; Damstadt, Alemania) y se procesaron por homogeneización dounce en hielo. La suspensión se aclaró por centrifugación a 47.900g durante 2 h, a 4°C. El lisado se decantó del sedimento insoluble y se cargó a una velocidad de flujo lineal de 16 cm/h en una columna de afinidad de 55 ml FLAG-M2 (2,6 x 10,4 cm) que se había pre-equilibrado con 10 volúmenes de columna de tampón A (50mM Tris (pH 8,0), 150mM NaCl, 0,5mM NaF, 1ml/litro de Mezcla de Inhibidores de Proteasas Conjunto III). La columna se lavó con 15 volúmenes de columna de tampón A, y se eluyó con 6 volúmenes de columna de tampón B (tampón A + 150µg/ml péptido 3X FLAG) a una velocidad de flujo lineal de 57 cm/h. Las fracciones que se identificó por SDS-PAGE que contenían proteína de interés se dializaron para eliminar el péptido 3X FLAG de la preparación frente a 5 L de Tampón A (que no contenía Mezcla de Inhibidores de Proteasas) toda la noche, usando Un sistema de tubos de diálisis plegado de 10 kDa MWCO SnakeSkin. El procedimiento de purificación rindió 11,3 mg de proteína total, con la RIPK2 presente con un 40 % de pureza por escaneo de densitometría del gel y con identidad confirmada por huella de masa peptídica. Las principales proteínas contaminantes en la preparación se identificaron como especies degradas de menor peso molecular de RIPK2.
Procedimiento de Purificación II: 100g de células (fermentación a escala de 10 litros) se congelaron, descongelaron y re-suspendieron en 1L de tampón de lisis (50mM Tris HCL pH7,5, 250 mM NaCl, 0,1mM TCEP, 3ml Mezcla de inhibidores de proteasas) y se lisaron por homogeneización con alta presión a 10.000 psi una vez (Avestin). La suspensión se aclaró por centrifugación a 35.000g durante 45 minutos a 4°C. El sobrenadante se recogió por centrifugación y se incubó con 5 ml de resina anti-FLAG-M2 que se pre-equilibró con tampón A (50mM Tris HCL pH7,5, 250 mM NaCl, 0,1mM TCEP). Después de la unión de proteínas a 4ºC grados durante 1 hora, la resina se empaquetó en dos columnas desechables de 25ml. Cada columna se lavó con 25ml de tampón A y se eluyó con 10ml (tampón A + 200ug/ml péptido Flag). El conjunto de la elución se concentró hasta 1ml y se aplicó en una columna para determinación de tamaño superdex 200 (16/60). Las fracciones que contenían RIPK2 de longitud completa se recogieron según los resultados del análisis de SDS-PAGE. El procedimiento de purificación rindió 1,36mg/L de proteína RIPK2 80 % pura y su identidad se confirmó por huella de masa peptídica.
Ensayo Biológico:
Se desarrolló un ensayo de producción de citoquinas en sangre completa humana estimulada por muramil dipéptido (MDP) para evaluar la potencia y eficacia celular de los nuevos compuestos de ensayo. Se dispensó sangre heparinizada (160 µL) obtenida de voluntarios humanos sanos en pocillos individuales de una placa multipocillo. Los compuestos de ensayo se disolvieron en 100 % DMSO y se diluyeron en D-PBS sin calcio ni magnesio para preparar disoluciones madre de trabajo 10x. Se añadieron veinte microlitros del compuesto de ensayo diluido por pocillo y las placas se pusieron en un agitador de placas (500 rpm) y se incubaron durante 30 min en un incubador humidificado (37ºC, 5 % CO2). Se preparó una preparación madre de trabajo 10x de MDP en agua estéril sin endotoxinas que contenía 1 % DMSO. Se añadieron veinte microlitros de la disolución madre de MDP por pocillo (conc.final = 100ng/ml) para estimular la producción de citoquinas dependiente de la quinasa RIP2. La concentración final de DMSO fue 0,1 % (v/v) en todos los pocillos. Las placas se incubaron durante 6 hr adicionales (como se ha indicado anteriormente). Se añadieron 100 µL adicionales de D-PBS (disolución salina tamponada con fosfato de Dulbecco)/pocillo, las placas se centrifugaron y se recogieron los sobrenadantes. Se cuantificaron los niveles de TNFα en los sobrenadantes usando un inmunoensayo comercial (MesoScale Discovery). La inhibición del compuesto de ensayo se expresó como porcentaje (%) de inhibición de los controles internos del ensayo. Para los experimentos de respuesta a la concentración/dosis, se ajustaron los datos normalizados y se determinaron las pCI50 usando técnicas convencionales. Las pCI50 se promediaron para determinar un valor medio, para un mínimo de 2 experimentos.
- Ejemplo No.
- pCI50
- 1
- 7,4
- 2
- 7,2
- 3
- 7,0
- 4
- 7,2
Ensayo Biológico in vivo -Inhibición de Respuesta Inflamatoria Inducida La eficacia de los inhibidores de RIP2 también puede evaluarse in vivo en roedores. Se ha mostrado que la administración intraperitoneal (i.p.) o intravenosa (i.v.) de L18-MDP en ratones induce una respuesta inflamatoria
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-
imagen1
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