ES2654930T3 - Combinaciones de agonistas del receptor 5-HT4 y de inhibidores de la acetilcolinesterasa para el tratamiento de los trastornos cognitivos - Google Patents
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Abstract
Ácido 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxílico {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hidroxi-3-(metanosulfonil-metilamino) propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}amida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de acetilcolinesterasa, para emplearlo en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de un trastorno cognitivo.
Description
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de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampón tales como hidróxido magnésico e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones tampón de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas se suelen preparar mezclando o combinando íntimamente y a fondo el principio activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. A continuación la mezcla resultante, mezclada uniformemente, se puede moldear o cargar en tabletas, cápsulas, píldoras y similares utilizando procedimientos y equipos convencionales.
Las composiciones farmacéuticas se envasan preferentemente en forma de dosificación unitaria. El término “forma de dosificación unitaria” se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada para dosificar un paciente, es decir, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, solo o en combinación con una o más unidades adicionales. Estas formas de dosificación unitaria pueden ser, por ejemplo, cápsulas, tabletas, píldoras y similares, o envases unitarios aptos para administración la parenteral.
En una forma de ejecución, las composiciones farmacéuticas según la presente invención son adecuadas para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, tabletas, píldoras, pastillas, sellos, grageas, polvos, gránulos; o en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite; o en forma de elixir
o jarabe; y similares; en cada caso con un contenido de una cantidad predeterminada de un compuesto terapéutico como ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas previstas para la administración oral en forma de dosificación sólida (es decir, en forma de cápsulas, tabletas, píldoras y similares) contendrán normalmente el principio activo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables tales como citrato sódico o fosfato dicálcico. Estas formas de dosificación sólidas también pueden incluir opcional o alternativamente: rellenos o cargas tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manita y/o sílice; aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, poli(vinilpirrolidona), sacarosa y/o goma arábiga; hidratantes como la glicerina; agentes desintegrantes tales como agaragar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y/o carbonato sódico; agentes retardantes de disolución como la parafina; acelerantes de absorción tales como los compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes tales como el alcohol cetílico y/o el monoestearato de glicerina; absorbentes tales como el caolín y/o la arcilla de bentonita; lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y/o mezclas de los mismos; sustancias colorantes; y agentes tampón.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir agentes antiadherentes, agentes humectantes, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfato sódico, sulfito sódico y similares; antioxidantes solubles en aceite, como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético, sorbita, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares. Los agentes de revestimiento para tabletas, cápsulas, píldoras y similares, incluyen los empleados para recubrimientos entéricos, por ejemplo acetato-ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de ésteres de ácido metacrílico-ácido metacrílico, acetato-trimelitato de celulosa, carboximetil etil celulosa, acetato-succinato de hidroxipropil metil celulosa y análogos. Los agentes de recubrimiento también incluyen talco, polietilenglicol, hipomelosa y dióxido de titanio.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular de manera que el principio activo sea liberado lenta o controladamente, empleando, por ejemplo, hidroxipropil metil celulosa en proporciones variables; u otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Además, las composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden formularse de modo que solo liberen el principio activo en el tracto gastrointestinal o, preferentemente, en una determinada porción del mismo y opcionalmente de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión utilizables comprenden sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si es conveniente, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas líquidas de dosificación adecuadas para la administración oral incluyen, a modo ilustrativo, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Las formas líquidas de dosificación llevan normalmente el principio activo y un diluyente inerte como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (especialmente los aceites de semillas de algodón, maní, maíz, germen de trigo, oliva, ricino y sésamo), glicerina, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Las suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes suspensores como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbita y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
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Los presentes principios activos también se pueden administrar por vía parenteral (p.ej., por inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal). Para la administración parenteral, el principio activo suele mezclarse con un vehículo adecuado para la administración parenteral, incluyendo, por ejemplo, soluciones acuosas estériles, suero fisiológico, alcoholes de bajo peso molecular como propilenglicol y polietilenglicol, aceites vegetales, gelatina, ésteres de ácidos grasos como el oleato de etilo y análogos. Las formulaciones parenterales también pueden llevar uno o más antioxidantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes tampón o agentes dispersantes. Estas formulaciones se pueden esterilizar mediante el uso de un medio inyectable estéril, de un agente esterilizante, por filtración, irradiación o calor.
Alternativamente los agentes se formulan para la administración por inhalación. Las composiciones farmacéuticas aptas para la administración por inhalación estarán normalmente en forma de aerosol o polvo. Estas composiciones se administran generalmente utilizando dispositivos de administración bien conocidos, tales como un inhalador de dosis calibradas, un inhalador de polvo seco, un nebulizador o un dispositivo de administración similar.
Cuando se administran por inhalación con el uso de un recipiente presurizado, las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán normalmente el ingrediente activo y un propelente adecuado, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. Por otra parte, la composición farmacéutica puede estar en forma de una cápsula o cartucho (hecho, por ejemplo, de gelatina) que contenga un compuesto de la presente invención y un material en polvo adecuado para el uso en un inhalador de polvo. Las bases en polvo adecuadas incluyen, por ejemplo, lactosa o almidón.
Por último, los principios activos también pueden administrarse por vía transdérmica usando sistemas y excipientes conocidos para la administración transdérmica. Por ejemplo, el principio activo se puede mezclar con potenciadores de permeación tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcan-2-onas y similares, y puede incorporarse a un parche o sistema de administración similar. Si conviene, en estas composiciones transdérmicas se pueden usar excipientes adicionales, incluyendo agentes gelificantes, emulsionantes y tampones.
Las composiciones farmacéuticas representativas útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de un trastorno cognitivo incluyen los siguientes ejemplos, en los cuales el “compuesto de la presente invención” se refiere al compuesto 1. El compuesto 1 se suministra normalmente como sal de hidrocloruro, pero debe entenderse que cualquier forma del compuesto (es decir, base libre o sal farmacéutica) que sea adecuada para el modo concreto de administración se puede usar en las composiciones farmacéuticas siguientes.
Ejemplo de formulación A: cápsulas de gelatina dura para la administración oral
Un compuesto de la presente invención (20 mg), almidón (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg) y estearato magnésico (2 mg) se mezclan a fondo y luego se pasan a través de un tamiz U.S. de malla nº 45. La composición resultante se carga en una cápsula de gelatina dura (200 mg de composición por cápsula).
Ejemplo de formulación B: cápsulas de gelatina para la administración oral
Un compuesto de la presente invención (10 mg), monooleato de polioxietilensorbitán (50 mg) y almidón en polvo (250 mg) se mezclan a fondo y luego se cargan en una cápsula de gelatina (310 mg de composición por cápsula).
Ejemplo de formulación C: tabletas para la administración oral
Un compuesto de la presente invención (5 mg), celulosa microcristalina (400 mg), sílice pirógena (10 mg) y ácido esteárico (5 mg) se mezclan a fondo y luego se comprimen formando tabletas (420 mg de composición por tableta).
Ejemplo de formulación D: tabletas para la administración oral
Un compuesto de la presente invención (2 mg), celulosa microcristalina (400 mg), sílice pirógena (10 mg) y ácido esteárico (5 mg) se mezclan a fondo y luego se comprimen formando tabletas (417 mg de composición por tableta).
Ejemplo de formulación E: tabletas para la administración oral
Un compuesto de la presente invención (20 mg), celulosa microcristalina (400 mg), sílice pirógena (10 mg) y ácido esteárico (5 mg) se mezclan a fondo y luego se comprimen formando tabletas (435 mg de composición por tableta).
Ejemplo de formulación F: tabletas acanaladas para la administración oral
Un compuesto de la presente invención (15 mg), almidón de maíz (50 mg), croscarmelosa sódica (25 mg), lactosa (120 mg) y estearato magnésico (5 mg) se mezclan a fondo y luego se comprimen formando tabletas con una sola muesca (215 mg de composición por tableta).
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