ES2655540T3 - Inhibidores de factor XIa macrocíclicos condensados con heterociclos - Google Patents
Inhibidores de factor XIa macrocíclicos condensados con heterociclos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2655540T3 ES2655540T3 ES15705427.1T ES15705427T ES2655540T3 ES 2655540 T3 ES2655540 T3 ES 2655540T3 ES 15705427 T ES15705427 T ES 15705427T ES 2655540 T3 ES2655540 T3 ES 2655540T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- independently selected
- chf2
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- tautomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 title description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 77
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 76
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 38
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 claims 1
- 206010008092 Cerebral artery thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 claims 1
- 206010037379 Pulmonary embolism and thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010063544 Renal embolism Diseases 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 102000003827 Plasma Kallikrein Human genes 0.000 description 12
- 108090000113 Plasma Kallikrein Proteins 0.000 description 12
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 4
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 4
- 229940126155 plasma kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 3
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 3
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 3
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 description 3
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 3
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 0 C[C@](CCC[C@@](c1nccc(-c([n](*)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(C(F)(F)F)c1)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@](CCC[C@@](c1nccc(-c([n](*)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(C(F)(F)F)c1)=C1)C1=O)C2=O 0.000 description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 2
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 229940009550 c1 esterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229960001174 ecallantide Drugs 0.000 description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 2
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 2
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000004291 retinal vascular dysfunctions Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- NLTPGIKXKMMXDT-MWTRTKDXSA-N CC[n]1ncc(NC([C@H](C)CCC[C@@H]2N(CCC(c(c(F)c(cc3)Cl)c3F)=C3)C3=O)=O)c1-c1ccnc2c1 Chemical compound CC[n]1ncc(NC([C@H](C)CCC[C@@H]2N(CCC(c(c(F)c(cc3)Cl)c3F)=C3)C3=O)=O)c1-c1ccnc2c1 NLTPGIKXKMMXDT-MWTRTKDXSA-N 0.000 description 1
- FVCOYPOFDPKGBN-VLWQZHSMSA-N C[C@H](C(CC[C@@H](c1cc(F)cc(-c([n](C)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)F)C2=O Chemical compound C[C@H](C(CC[C@@H](c1cc(F)cc(-c([n](C)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)F)C2=O FVCOYPOFDPKGBN-VLWQZHSMSA-N 0.000 description 1
- VMVNLRRSCQKIMO-NSYGIPOTSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c([n](C(F)F)nc2)c2N2)ccn1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nncc1)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c([n](C(F)F)nc2)c2N2)ccn1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nncc1)=C1)C1=O)C2=O VMVNLRRSCQKIMO-NSYGIPOTSA-N 0.000 description 1
- ZBKLUZXVHBEDBC-MWTRTKDXSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c([n](C)nc2)c2N2)ccc1)N(CCC(c(c(C(F)(F)F)ccc1Cl)c1F)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c([n](C)nc2)c2N2)ccc1)N(CCC(c(c(C(F)(F)F)ccc1Cl)c1F)=C1)C1=O)C2=O ZBKLUZXVHBEDBC-MWTRTKDXSA-N 0.000 description 1
- QFDNOTYEXPUHBR-QRQCRPRQSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c([n](C)nc2)c2N2)ccn1)N(C=CC(c(c(Cl)ccc1Cl)c1F)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c([n](C)nc2)c2N2)ccn1)N(C=CC(c(c(Cl)ccc1Cl)c1F)=C1)C1=O)C2=O QFDNOTYEXPUHBR-QRQCRPRQSA-N 0.000 description 1
- RWSFQYYBMJNULH-NSYGIPOTSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c([n](C)nc2)c2N2)ccn1)N(CCC(c(c(F)c(cc1)Cl)c1-c1c[n](C(F)F)nc1)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c([n](C)nc2)c2N2)ccn1)N(CCC(c(c(F)c(cc1)Cl)c1-c1c[n](C(F)F)nc1)=C1)C1=O)C2=O RWSFQYYBMJNULH-NSYGIPOTSA-N 0.000 description 1
- FCOJVJYCZGABTJ-NSYGIPOTSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c([n](CC(F)F)nc2)c2N2)ccn1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c([n](CC(F)F)nc2)c2N2)ccn1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)C2=O FCOJVJYCZGABTJ-NSYGIPOTSA-N 0.000 description 1
- MXMFSGMZSRWTRG-NSYGIPOTSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c(c(N2)c3)n[n]3-c3cncnc3)ccn1)N(CCC(c(c(C(F)(F)F)ccc1Cl)c1F)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1cc(-c(c(N2)c3)n[n]3-c3cncnc3)ccn1)N(CCC(c(c(C(F)(F)F)ccc1Cl)c1F)=C1)C1=O)C2=O MXMFSGMZSRWTRG-NSYGIPOTSA-N 0.000 description 1
- VEDBHRXSFISFNF-CJAUYULYSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1cccc(-c([n](C)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1cccc(-c([n](C)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)C2=O VEDBHRXSFISFNF-CJAUYULYSA-N 0.000 description 1
- JWFUMXQPAIKABK-NSYGIPOTSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1nc(-c([n](C)nc2)c2N2)ccc1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1nc(-c([n](C)nc2)c2N2)ccc1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)C2=O JWFUMXQPAIKABK-NSYGIPOTSA-N 0.000 description 1
- FPBFACDWOSWVSH-OTNKZJLDSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1nccc(-c([n](C(C2)C2(F)F)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c(cc(cc1)Cl)c1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1nccc(-c([n](C(C2)C2(F)F)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c(cc(cc1)Cl)c1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)C2=O FPBFACDWOSWVSH-OTNKZJLDSA-N 0.000 description 1
- LRGILUKKMWWYGX-GYCJOSAFSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1nccc(-c([n](C(F)F)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1nccc(-c([n](C(F)F)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nnc(Cl)c1)=C1)C1=O)C2=O LRGILUKKMWWYGX-GYCJOSAFSA-N 0.000 description 1
- IGMIJNCZUCBTNY-GYCJOSAFSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1nccc(-c([n](C)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c(c(C(C)=O)ccc1Cl)c1F)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1nccc(-c([n](C)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c(c(C(C)=O)ccc1Cl)c1F)=C1)C1=O)C2=O IGMIJNCZUCBTNY-GYCJOSAFSA-N 0.000 description 1
- AMDIVJKIFCPDJH-OLILMLBXSA-N C[C@H](CCC[C@@H](c1nccc(-c([n](C2CCC2)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nncc1)=C1)C1=O)C2=O Chemical compound C[C@H](CCC[C@@H](c1nccc(-c([n](C2CCC2)nc2)c2N2)c1)N(CCC(c1cc(Cl)ccc1-[n]1nncc1)=C1)C1=O)C2=O AMDIVJKIFCPDJH-OLILMLBXSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000013132 cardiothoracic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229940126051 coagulation factor XIa Drugs 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020964 regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000004268 retinal thickening Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-FIBGUPNXSA-N trideuteriomethane Chemical compound [2H][C]([2H])[2H] WCYWZMWISLQXQU-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de Fórmula (Ia): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: --- es un enlace opcional; el anillo A se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** R1 se selecciona independientemente entre H, F, OH y alquilo C1-4; R2 se selecciona independientemente entre H, F y OH; R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con halógeno y heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituido con R1; siempre que en el anillo esté presente únicamente un grupo R3; R4 se selecciona independientemente entre H, OH, F, Oalquilo C1-4, alquilo C1-4 y CN; R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4; R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2, NHC(O)alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y heterociclo de 5 miembros sustituido con R9; R7 se selecciona independientemente entre H y F; R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3; R9 se selecciona independientemente entre H, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo y halógeno; y n, en cada caso, es un número entero seleccionado entre 1 y 2.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Inhibidores de factor Xla macrocíclicos condensados con heterociclos Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a nuevos compuestos macrocíclicos, que son inhibidores del factor XIa o inhibidores duales del factor XIa y de la calicreína plasmática, a composiciones que los contienen y a métodos para usarlos, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos tromboembólicos o para el tratamiento de la permeabilidad vascular retinal asociada con la retinopatía diabética y el edema macular diabético.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades tromboembólicas siguen siendo la principal causa de muerte en los países desarrollados a pesar de que hay disponibles anticoagulantes tales como warfarina (COUMADIN®), heparina, heparinas de bajo peso molecular (LMWH) y pentasacáridos sintéticos y agentes antiplaquetarios, tales como aspirina y clopidogrel (PLAVIX®). El anticoagulante oral, warfarina, inhibe la maduración postraduccional de los factores de coagulación VII, IX, X y protrombina y ha demostrado ser eficaz en la trombosis tanto venosa como arterial. Sin embargo, su uso se ve limitado debido a su escaso índice terapéutico, a la lenta aparición de su efecto terapéutico, a numerosas interacciones con la dieta y farmacológicas y a la necesidad de supervisión y ajuste de la dosis. Por lo tanto, ha cobrado especial importancia el descubrimiento y desarrollo de anticoagulantes para la prevención y tratamiento de una gran variedad de trastornos tromboembólicos.
Una estrategia es inhibir la generación de trombina usando como diana la inhibición del factor de coagulación XIa (FXIa). El factor XIa es una serina proteasa plasmática implicada en la regulación de la coagulación sanguínea, que se inicia in vivo por la unión del factor tisular (TF) al factor VII (FVII) para generar el factor VIIa (FVIIa). El complejo TF:FVIIa resultante activa al factor IX (FIX) y al factor X (FX), lo que da lugar a la producción de factor Xa (FXa). El FXa generado cataliza la transformación de la protrombina en pequeñas cantidades de trombina antes de inactivarse esta vía mediante el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). Después, se propaga adicionalmente el proceso de coagulación mediante la activación retroalimentada de los factores V, VIII y XI por cantidades catalíticas de trombina. (Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007)). El fuerte incremento de trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, que polimeriza formando el armazón estructural de un coágulo de sangre y activa a las plaquetas, que son un componente celular clave de la coagulación (Hoffinan, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)). Por lo tanto, el factor XIa desempeña un papel clave en la propagación de este bucle de amplificación y por lo tanto, es una diana atractiva para la terapia antitrombótica.
Una forma alternativa de iniciar la coagulación es operativa, cuando se expone la sangre a superficies artificiales. Este proceso también se denomina activación por contacto. La absorción por la superficie del factor XII da lugar a un cambio conformacional en la molécula del factor XII, facilitando de este modo la activación a moléculas de factor XII proteolíticas activas (factor XIIa y factor XIIf). El factor XIIa (o XIIf) tiene una serie de proteínas diana, incluyendo la precalicreína plasmática y el factor XI.
La precalicreína plasmática es un zimógeno de una serina proteasa similar a tripsina y está presente en el plasma a razón de 35 a 50 |jg/ml. La estructura génica es similar a la del factor XI. En general, la secuencia de aminoácidos de la calicreína plasmática tiene un 58 % de homología con el factor XI. Se cree que la calicreína plasmática desempeña un papel clave en una serie de trastornos inflamatorios. El principal inhibidor de la calicreína plasmática es el inhibidor de serpina C1 esterasa. Los pacientes que presentan una deficiencia genética en el inhibidor de C1 esterasa padecen angioedema hereditario (HAE), que da como resultado un hinchamiento intermitente en la cara, manos, garganta, tracto gastrointestinal y genitales. Las ampollas formadas durante los episodios agudos contienen altos niveles de calicreína plasmática, que escinde al cininógeno de alto peso molecular, liberando bradiquinina y causando un aumento de la permeabilidad vascular. El tratamiento con un inhibidor de proteína grande de la calicreína plasmática ha demostrado ser eficaz para tratar el HAE, impidiendo la liberación de bradiquinina, lo que provoca un aumento de la permeabilidad vascular (Lehmann, "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery", Expert Opin. Biol. Ther., 8:1187-1199 (2008)).
El sistema de calicreína-cinina es anormalmente abundante en pacientes con edema macular diabético avanzado. Recientemente, se ha publicado que la calicreína plasmática contribuye a las disfunciones vasculares retinales en ratas diabéticas (Clermont, A. et al., "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats", Diabetes, 60:1590-1598 (2011)). Además, la administración del inhibidor de la calicreína plasmática, ASP-440, mejoró las anomalías tanto de permeabilidad vascular retinal como de flujo sanguíneo retinal en ratas diabéticas. Por lo tanto, un inhibidor de calicreína plasmática debería ser útil como tratamiento para reducir la permeabilidad vascular asociada con la retinopatía diabética y con el edema macular diabético. Otras complicaciones de la diabetes, tales como hemorragias cerebrales, nefropatía, cardiomiopatía y neuropatía, todas la cuales están asociadas con la calicreína plasmática, también pueden considerarse como dianas para un inhibidor de la calicreína plasmática.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Hasta la fecha, no ha sido aprobado para uso médico ningún inhibidor sintético de molécula pequeña de la calicreína plasmática. Los inhibidores de molécula grande de la calicreína plasmática presentan riesgos de reacciones anafilácticas, como ya ha sido comunicado para Ecallantide. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de compuestos que inhiban la calicreína plasmática, que no induzcan anafilaxia y que sean disponibles por vía oral. Además, las moléculas en la técnica conocida presentan una funcionalidad de guanidina o amidina altamente polar e ionizable. Es de sobra conocido que dichas funcionalidades pueden ser limitantes para la permeabilidad intestinal y por lo tanto para la disponibilidad por vía oral.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos macrocíclicos, sus estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos del factor XIa o inhibidores duales del factor XIa y de la calicreína plasmática.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tromboembólicos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de la permeabilidad vascular retinal asociada con la retinopatía diabética y con el edema macular diabético.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico.
Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más, preferentemente uno o dos agente o agentes distintos.
Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia):
5
10
15
20
25
30
35
R1 se selecciona independientemente entre H, F, OH y alquilo C1.4; R2 se selecciona independientemente entre H, F y OH;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4,
haloalquilo C1.4, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con halógeno y heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituido con R1; siempre que esté presente únicamente un grupo R3 en el anillo;
R4 se selecciona independientemente entre H, OH, F, Oalquilo C1-4, alquilo C1-4 y CN;
R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2, NHC(O)alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6 y heterociclo de 5 miembros sustituido con R9;
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;
R9 se selecciona independientemente entre H, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo y halógeno; y n, en cada caso, es un número entero seleccionado entre 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II a):
o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entre
R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;
R2 se selecciona independientemente entre H y F;
R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3,
haloalquilo C1-3, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5 y cicloalquilo C3.4 opcionalmente sustituido con halógeno; R4 se selecciona independientemente entre H y F;
R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
5
10
15
20
25
30
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;
R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3;
R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3; y n, en cada caso, es un número entero seleccionado entre 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IIa) o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R1 se selecciona independientemente entre H, CH3 y CH(CH3)2;
R2 se selecciona independientemente entre H y F;
R3 se selecciona independientemente entre H, CH3, CD3,
CH2CH3, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH CH2CH2OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, ciclopropilo opcionalmente sustituido con F y ciclobutilo;
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;
R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; y R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IIIa):
5
10
15
20
25
30
35
R1 se selecciona independientemente entre H, CH3 y CH(CH3)2;
R2 se selecciona independientemente entre H y F;
R3 se selecciona independientemente entre H, CH2C(=O)OH, CH2C(=O)OCH2CH3,
R4 se selecciona independientemente entre H y F;
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;
R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; y R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (Ia), o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R3 se selecciona independientemente entre H, CH3, CD3, CH2CH3, CHF2, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH2OH CH2CH2OC(CH3)3, CH2C(O)OH, CH2C(=O)OH, CH2C(=O)OCH2CH3, ciclopropilo opcionalmente sustituido con F y ciclobutilo,
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 es Cl;
R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; y
R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3; y
5
10
15
20
25
otras variables son como se definen en la Fórmula (la).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IV):
o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entre
R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;
R2 se selecciona independientemente entre H y F;
R3 se selecciona independientemente entre H, CD3, CHF2 y CH3;
R4 se selecciona independientemente entre H y halógeno;
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3; y R9 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN y CF3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V):
5
10
15
20
25
R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1.3;
R2 se selecciona independientemente entre H y F;
R3 se selecciona independientemente entre H, CD3, CHF2 y CH3;
R4 se selecciona independientemente entre H y halógeno;
R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,
R7 se selecciona independientemente entre H y F;
R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;
R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; y R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3.
En otra realización, R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, OH y alquilo C1-4; R2 se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en H y F.
En otra realización, R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y metilo, etilo e isopropilo; R2 es H o F.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier subconjunto de la lista de compuestos ilustrados en la presente solicitud.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre
Claims (11)
- 510152025301. Un compuesto de Fórmula (la):
imagen1 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: — es un enlace opcional;el anillo A se selecciona independientemente entreimagen2 R1 se selecciona independientemente entre H, F, OH y alquilo C1-4;R2 se selecciona independientemente entre H, F y OH;R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4,haloalquilo C1-4, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con halógeno y heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1-2 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituido con R1; siempre que en el anillo esté presente únicamente un grupo R3;R4 se selecciona independientemente entre H, Oh, F, Oalquilo C1-4, alquilo C1-4 y CN;R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CH3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2, NHC(O)alquilo C1.4, cicloalquilo C3-6 y heterociclo de 5 miembros sustituido con R9;R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;R9 se selecciona independientemente entre H, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo y halógeno; y n, en cada caso, es un número entero seleccionado entre 1 y 2. - 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (II a):51015202530
imagen3 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entreimagen4 R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;R2 se selecciona independientemente entre H y F;R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-3,haloalquilo C1-3, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-C(O)OR5 y cicloalquilo C3-4 opcionalmente sustituido con halógeno; R4 se selecciona independientemente entre H y F;R5 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,imagen5 R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3;R9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3; y n, en cada caso, es un número entero seleccionado entre 1 y 2. - 3. El compuesto de la reivindicación 2 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:R se selecciona independientemente entre H, CH3 y CH(CH3)2;R2 se selecciona independientemente entre H y F;R3 se selecciona independientemente entre H, CH3, CD3, CH2CH3, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, CH2CH2OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, ciclopropilo opcionalmente sustituido con F y ciclobutilo;R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,510152025
imagen6 R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; yR9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3. - 4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (IMa):
imagen7 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entreimagen8 R1 se selecciona independientemente entre H, CH3 y CH(CH3)2;R2 se selecciona independientemente entre H y F;R3 se selecciona independientemente entre H, CH2C(=O)OH, CH2C(=O)OCH2CH3,imagen9 R4 se selecciona independientemente entre H y F;R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,51015202530imagen10 R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; yR9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3. - 5. El compuesto de la reivindicación 1 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:R3 se selecciona independientemente entre H, CH3, CD3, CH2CH3, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, CH2CH2OC(CH3)3, -CH2C(O)OH, CH2C(=O)OH, CH2C(=O)OCH2CH3, ciclopropilo opcionalmente sustituido con F y ciclobutilo,
imagen11 R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,imagen12 R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 es Cl;R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; yR9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3. - 6. Un compuesto que tiene la Fórmula (IV):
imagen13 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:51015202530el anillo A se selecciona independientemente entreimagen14 R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;R2 se selecciona independientemente entre H y F;R3 se selecciona independientemente entre H, CD3, CHF2 y CH3; R4 se selecciona independientemente entre H y halógeno;R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3; y R9 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN y CF3. - 7. Un compuesto que tiene la Fórmula (V):
imagen15 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente entreimagen16 R1 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-3;R2 se selecciona independientemente entre H y F;R3 se selecciona independientemente entre H, CD3, CHF2 y CH3;R4 se selecciona independientemente entre H y halógeno;R6 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, CF3, C(O)CH3, CHF2, CCH3F2, CF3, OCHF2,imagen17 R7 se selecciona independientemente entre H y F;R8 se selecciona independientemente entre H, F, Cl y OCH3;R9 se selecciona independientemente entre H, CHF2 y CF3; yR9' se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CN, CHF2 y CF3.5 8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1,6 o 7 seleccionado de la lista que consiste en10imagen18 5imagen19 5imagen20 5imagen21 5imagen22 5imagen23 imagen24 5imagen25 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.10 - 9. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
- 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o un estereoisómero, un tautómero o 15 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de acuerdo con la reivindicación 9 para su usocomo medicamento.
- 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno tromboembólico, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en5 las cámaras del corazón o en la circulación periférica.
- 12. Un compuesto o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el trastorno tromboembólico se selecciona entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, ictus,10 aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar y trombosis causada por implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que se expone la sangre a una superficie artificial que promueve la trombosis.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461933948P | 2014-01-31 | 2014-01-31 | |
| US201461933948P | 2014-01-31 | ||
| PCT/US2015/013647 WO2015116882A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-01-30 | Macrocyclic factor xia inhibitors condensed with heterocycles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2655540T3 true ES2655540T3 (es) | 2018-02-20 |
Family
ID=52484569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15705427.1T Active ES2655540T3 (es) | 2014-01-31 | 2015-01-30 | Inhibidores de factor XIa macrocíclicos condensados con heterociclos |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20170057961A1 (es) |
| EP (1) | EP3099688B1 (es) |
| JP (1) | JP6419836B2 (es) |
| CN (1) | CN106459051B (es) |
| AR (1) | AR099228A1 (es) |
| BR (1) | BR112016016741B1 (es) |
| CA (1) | CA2937738C (es) |
| CY (1) | CY1120534T1 (es) |
| DK (1) | DK3099688T3 (es) |
| EA (1) | EA032650B1 (es) |
| ES (1) | ES2655540T3 (es) |
| HR (1) | HRP20172002T1 (es) |
| HU (1) | HUE038060T2 (es) |
| LT (1) | LT3099688T (es) |
| MX (1) | MX2016009385A (es) |
| NO (1) | NO2760821T3 (es) |
| PL (1) | PL3099688T3 (es) |
| PT (1) | PT3099688T (es) |
| RS (1) | RS56785B1 (es) |
| SI (1) | SI3099688T1 (es) |
| SM (1) | SMT201800024T1 (es) |
| TW (1) | TWI703144B (es) |
| UY (1) | UY35972A (es) |
| WO (1) | WO2015116882A1 (es) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101937514B1 (ko) | 2011-10-14 | 2019-01-10 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물 |
| ES2712699T3 (es) | 2013-03-25 | 2019-05-14 | Bristol Myers Squibb Co | Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa |
| NO2760821T3 (es) | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
| CN116987080A (zh) | 2014-01-31 | 2023-11-03 | 百时美施贵宝公司 | 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物 |
| CN107074821B (zh) | 2014-09-04 | 2020-05-22 | 百时美施贵宝公司 | 为fxia抑制剂的二酰胺大环化合物 |
| NO2721243T3 (es) * | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
| US9453018B2 (en) | 2014-10-01 | 2016-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinones as factor XIa inhibitors |
| WO2016205482A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles as factor xia inhibitors |
| ES2871111T3 (es) | 2015-07-29 | 2021-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que contienen un grupo P2' no aromático |
| US10287288B2 (en) | 2015-07-29 | 2019-05-14 | Bristol-Myers Squibb | Factor XIa macrocyclic inhibitors bearing alkyl or cycloalkyl P2' moieties |
| MX387515B (es) * | 2015-10-29 | 2025-03-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores de factor xia. |
| WO2017074833A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use |
| KR20180117156A (ko) | 2016-03-02 | 2018-10-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인자 XIa 억제 활성을 갖는 디아미드 마크로사이클 |
| EP3500556B1 (en) | 2016-08-22 | 2023-08-02 | Merck Sharp & Dohme LLC | Pyridine-1-oxide derivatives and their use as factor xia inhibitors |
| BR112019010511A2 (pt) | 2016-11-23 | 2019-09-17 | Bayer Ag | derivados de heterociclo bicíclico fundido como pesticidas |
| AU2018208422B2 (en) | 2017-01-10 | 2021-11-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclene derivatives as pest control agents |
| MX2019008229A (es) | 2017-01-10 | 2019-10-24 | Bayer Ag | Derivados heterociclicos como agentes de control de plagas. |
| WO2018133793A1 (zh) * | 2017-01-18 | 2018-07-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 凝血因子XIa抑制剂及其用途 |
| CN110922412A (zh) * | 2018-09-20 | 2020-03-27 | 复旦大学 | 具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法 |
| WO2020211781A1 (zh) | 2019-04-16 | 2020-10-22 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为XIa因子抑制剂的大环衍生物 |
| KR20220031680A (ko) * | 2019-07-08 | 2022-03-11 | 게리 샤프 이노베이션즈 엘엘씨 | 고콘트라스트의 소형 편광 기반 콜리메이터 |
| JP7286001B2 (ja) * | 2019-07-23 | 2023-06-02 | メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド | 第ＸＩａ因子阻害剤としての大環状誘導体 |
| TW202229280A (zh) * | 2020-10-12 | 2022-08-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | （６ｒ，１０ｓ）－１０－｛４－［５－氯－２－（４－氯－１ｈ－１，２，３－三唑－１－基）苯基］－６－側氧基－１（６ｈ）－嘧啶基｝－１－（二氟甲基）－６－甲基－１，４，７，８，９，１０－六氫－１１，１５－（亞甲橋基）吡唑并［４，３－ｂ］［１，７］二氮雜環十四炔－５（６ｈ）－酮之製備方法 |
| CN117603208A (zh) * | 2021-04-21 | 2024-02-27 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | FXIa抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途 |
| KR20260032556A (ko) * | 2023-06-30 | 2026-03-09 | 심천 사루브리스 퍼머수티칼스 컴퍼니 리미티드 | 다치환된 거대환식 화합물 및 이의 제조 방법과 용도 |
Family Cites Families (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1525186A (fr) | 1967-03-29 | 1968-05-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles pénicillines et procédé de préparation |
| DE3065190D1 (en) | 1979-11-05 | 1983-11-10 | Beecham Group Plc | Enzyme derivatives, and their preparation |
| DE4034829A1 (de) | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| JP3190431B2 (ja) | 1991-07-01 | 2001-07-23 | 三菱化学株式会社 | ケトン誘導体 |
| GB9206757D0 (en) | 1992-03-27 | 1992-05-13 | Ferring Bv | Novel peptide receptor ligands |
| WO1996034010A2 (en) | 1995-03-29 | 1996-10-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5624936A (en) | 1995-03-29 | 1997-04-29 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| AU717298B2 (en) | 1996-04-03 | 2000-03-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5869682A (en) | 1996-04-03 | 1999-02-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| ZA985247B (en) | 1997-06-19 | 1999-12-17 | Du Pont Merck Pharma | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors. |
| TW557297B (en) | 1997-09-26 | 2003-10-11 | Abbott Lab | Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same |
| DK1064298T3 (da) | 1998-03-19 | 2009-01-19 | Vertex Pharma | Inhibitorer af caspaser |
| AU763839B2 (en) | 1998-05-26 | 2003-07-31 | Warner-Lambert Company | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| KR20010101355A (ko) | 1999-01-02 | 2001-11-14 | 로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트 | 신규한 말론산 유도체, 이의 제조 방법, 이의 용도 및이를 함유하는 약제학적 조성물(인자 ｘａ 활성 억제) |
| EP1016663A1 (en) | 1999-01-02 | 2000-07-05 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity) |
| CZ20013577A3 (cs) | 1999-04-09 | 2002-07-17 | Basf Aktiengesellschaft | Inhibitory komplementních proteáz s nízkou molekulovou hmotností |
| EP1192135A2 (en) | 1999-06-14 | 2002-04-03 | Eli Lilly And Company | Serine protease inhibitors |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| EP1125925A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-08-22 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Amine derivatives for the treatment of apoptosis |
| DE60115227T2 (de) | 2000-05-11 | 2006-08-24 | Bristol-Myers Squibb Co. | Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga |
| SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| AR035216A1 (es) | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
| WO2003011222A2 (en) | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US6951840B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-10-04 | Eli Lilly And Company | Lipoglycopeptide antibiotics |
| CA2461202C (en) | 2001-09-21 | 2011-07-12 | Donald Pinto | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| AU2002357692A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2003106438A1 (en) | 2002-06-18 | 2003-12-24 | The Scripps Research Institute | Synthesis of diazonamide "a" core |
| US20040180855A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-09-16 | Schumacher William A. | Methods of treating thrombosis with reduced risk of increased bleeding times |
| US7138412B2 (en) | 2003-03-11 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroquinoline derivatives useful as serine protease inhibitors |
| US7129264B2 (en) | 2003-04-16 | 2006-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents |
| WO2005014533A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
| US7417063B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| US7453002B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| US7429604B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-09-30 | Bristol Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| EP1773348A4 (en) | 2004-07-12 | 2009-05-20 | Idun Pharmaceuticals Inc | TETRA PEPTIDE ANALOGS |
| WO2006076575A2 (en) | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biaryl compounds as factor xia inhibitors |
| WO2006089005A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of selective factor viia and/or xia and plasma kallikrein inhibitors |
| US20070111947A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-05-17 | Mcmurry Thomas J | Fibrin targeted therapeutics |
| CA2627426A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Markus Boehringer | Carbocyclic fused cyclic amines as inhibitors of the coagulation factor xa |
| EP1981854B1 (en) | 2005-12-14 | 2011-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors |
| WO2007070816A2 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiophene derivatives as factor xia inhibitors |
| AU2006325746A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| AR058380A1 (es) | 2005-12-23 | 2008-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores del factor viia macrociclicos utiles como anticoagulantes |
| CN101605779B (zh) | 2006-12-15 | 2013-11-20 | 百时美施贵宝公司 | 作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物 |
| PE20081775A1 (es) | 2006-12-20 | 2008-12-18 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia |
| AR067329A1 (es) | 2007-06-13 | 2009-10-07 | Bristol Myers Squibb Co | Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion |
| US8324199B2 (en) | 2008-03-13 | 2012-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors |
| US8624040B2 (en) | 2009-06-22 | 2014-01-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| WO2011002520A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Angion Biomedica Corp. | Small molecule inhibitors of parp activity |
| WO2011017296A1 (en) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Schering Corporation | 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors |
| ES2674745T3 (es) * | 2010-02-11 | 2018-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrociclos como inhibidores del factor XIa |
| WO2013009527A2 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor ixa inhibitors |
| TW201319068A (zh) * | 2011-08-05 | 2013-05-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑 |
| TW201311689A (zh) | 2011-08-05 | 2013-03-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物 |
| ES2579832T3 (es) | 2011-10-14 | 2016-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa |
| EP2766345B1 (en) | 2011-10-14 | 2016-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
| KR101937514B1 (ko) | 2011-10-14 | 2019-01-10 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인자 xia 억제제로서의 치환된 테트라히드로이소퀴놀린 화합물 |
| RU2630677C2 (ru) | 2011-12-21 | 2017-09-12 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединения |
| GB2497806A (en) | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Ono Pharmaceutical Co | Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor XIa inhibitors |
| US20140378474A1 (en) | 2012-01-27 | 2014-12-25 | Novartis Ag | 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors |
| EP2807156A1 (en) | 2012-01-27 | 2014-12-03 | Novartis AG | Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors |
| JP2015083542A (ja) | 2012-02-08 | 2015-04-30 | 大日本住友製薬株式会社 | ３位置換プロリン誘導体 |
| EP2847228B1 (en) | 2012-05-10 | 2018-07-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof |
| GB201209138D0 (en) | 2012-05-24 | 2012-07-04 | Ono Pharmaceutical Co | Compounds |
| US9758480B2 (en) | 2012-07-19 | 2017-09-12 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | 1-(cycloalkyl-carbonyl)proline derivative |
| KR20150038369A (ko) * | 2012-08-03 | 2015-04-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인자 XIa 억제제로서의 디히드로피리돈 P1 |
| MX361759B (es) * | 2012-08-03 | 2018-12-17 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos macrocíclicos de dihidropiridona como inhibidores del factor xia y el uso de los mismos en el tratamiento de un trastorno tromboembólico. |
| WO2014059214A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
| TR201807316T4 (tr) | 2012-10-12 | 2018-06-21 | Bristol Myers Squibb Co | Bir faktör XIa inhibitörünün kristalli formları. |
| EP2906552B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
| US9708308B2 (en) | 2012-12-19 | 2017-07-18 | Merck Sharp Dohme Corp. | Factor IXa inhibitors |
| GB201300304D0 (en) | 2013-01-08 | 2013-02-20 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Benzylamine derivatives |
| GB2510407A (en) | 2013-02-04 | 2014-08-06 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration |
| ES2712699T3 (es) | 2013-03-25 | 2019-05-14 | Bristol Myers Squibb Co | Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa |
| TWI633089B (zh) | 2013-03-28 | 2018-08-21 | 拜耳製藥股份有限公司 | 經取代的酮基吡啶衍生物 |
| CA2918814C (en) | 2013-07-23 | 2021-10-12 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted oxopyridine derivatives and use thereof as factor xia/plasma |
| UY35745A (es) | 2013-09-26 | 2015-04-30 | Bayer Pharma AG | Derivados sustituidos de fenilalanina |
| EP3049408A1 (de) | 2013-09-26 | 2016-08-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte phenylalanin-derivate |
| EP3049403A1 (de) | 2013-09-26 | 2016-08-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte phenylalanin-derivate |
| US20160244437A1 (en) | 2013-09-26 | 2016-08-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted phenylalanine derivatives |
| TN2016000107A1 (en) | 2013-09-26 | 2017-07-05 | Bayer Pharma AG | Substituted phenylalanine derivatives |
| WO2015044170A1 (de) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte phenylalanin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von thrombotischen / thromboembolischen erkrankungen |
| US20160237045A1 (en) | 2013-09-26 | 2016-08-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted phenylalanine derivatives |
| EP3049407A1 (de) | 2013-09-26 | 2016-08-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren |
| WO2015047973A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIa INHIBITORS |
| WO2015054087A1 (en) | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIa INHIBITORS |
| JP6337750B2 (ja) | 2013-11-22 | 2018-06-06 | 小野薬品工業株式会社 | 化合物 |
| KR20160107322A (ko) | 2014-01-14 | 2016-09-13 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 축합 ５－옥사졸리디논 유도체 |
| NO2760821T3 (es) | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
| CN116987080A (zh) | 2014-01-31 | 2023-11-03 | 百时美施贵宝公司 | 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物 |
| RU2733405C2 (ru) | 2014-02-07 | 2020-10-01 | Экзитера Фармасьютикалз Инк. | Терапевтические соединения и композиции |
| EP3104703B1 (en) | 2014-02-11 | 2020-11-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor xia inhibitors |
| US9676723B2 (en) | 2014-02-11 | 2017-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp | Factor XIa inhibitors |
| WO2015123090A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor xia inhibitors |
| CN105829298B (zh) | 2014-02-14 | 2019-02-01 | 四川海思科制药有限公司 | 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用 |
| CN106257976B (zh) | 2014-03-07 | 2021-02-02 | 拜奥克里斯特制药公司 | 人类血浆激肽释放酶抑制剂 |
| EP3131896B1 (en) | 2014-04-16 | 2019-01-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor ixa inhibitors |
| WO2015160636A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Factor ixa inhibitors |
| KR20150136294A (ko) | 2014-05-27 | 2015-12-07 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물 |
| JP2017517512A (ja) | 2014-05-28 | 2017-06-29 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 第ｘｉａ因子インヒビター |
| US10138236B2 (en) | 2014-09-24 | 2018-11-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Factor xia-inhibiting pyridobenzazepine and pyridobenzazocine derivatives |
| US9453018B2 (en) | 2014-10-01 | 2016-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinones as factor XIa inhibitors |
| NO2721243T3 (es) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
| MX385021B (es) | 2014-12-10 | 2025-03-14 | Ono Pharmaceutical Co | Derivado de dihidroindolizinona. |
| WO2016205482A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles as factor xia inhibitors |
-
2012
- 2012-08-31 NO NO12780535A patent/NO2760821T3/no unknown
-
2015
- 2015-01-30 BR BR112016016741-4A patent/BR112016016741B1/pt active IP Right Grant
- 2015-01-30 JP JP2016549270A patent/JP6419836B2/ja active Active
- 2015-01-30 HR HRP20172002TT patent/HRP20172002T1/hr unknown
- 2015-01-30 US US15/115,319 patent/US20170057961A1/en not_active Abandoned
- 2015-01-30 UY UY0001035972A patent/UY35972A/es active IP Right Grant
- 2015-01-30 AR ARP150100295A patent/AR099228A1/es unknown
- 2015-01-30 EA EA201691561A patent/EA032650B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-01-30 RS RS20180033A patent/RS56785B1/sr unknown
- 2015-01-30 DK DK15705427.1T patent/DK3099688T3/en active
- 2015-01-30 ES ES15705427.1T patent/ES2655540T3/es active Active
- 2015-01-30 PL PL15705427T patent/PL3099688T3/pl unknown
- 2015-01-30 LT LTEP15705427.1T patent/LT3099688T/lt unknown
- 2015-01-30 SM SM20180024T patent/SMT201800024T1/it unknown
- 2015-01-30 WO PCT/US2015/013647 patent/WO2015116882A1/en not_active Ceased
- 2015-01-30 HU HUE15705427A patent/HUE038060T2/hu unknown
- 2015-01-30 CA CA2937738A patent/CA2937738C/en active Active
- 2015-01-30 PT PT157054271T patent/PT3099688T/pt unknown
- 2015-01-30 TW TW104103315A patent/TWI703144B/zh active
- 2015-01-30 SI SI201530121T patent/SI3099688T1/sl unknown
- 2015-01-30 CN CN201580017759.3A patent/CN106459051B/zh active Active
- 2015-01-30 EP EP15705427.1A patent/EP3099688B1/en active Active
- 2015-01-30 MX MX2016009385A patent/MX2016009385A/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-08-18 US US15/680,729 patent/US20170342071A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-29 CY CY20171101357T patent/CY1120534T1/el unknown
-
2018
- 2018-04-06 US US15/946,837 patent/US10273236B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112016016741B1 (pt) | 2023-01-17 |
| EP3099688B1 (en) | 2017-10-18 |
| EP3099688A1 (en) | 2016-12-07 |
| PL3099688T3 (pl) | 2018-03-30 |
| LT3099688T (lt) | 2017-12-27 |
| AR099228A1 (es) | 2016-07-06 |
| MX2016009385A (es) | 2016-09-16 |
| EA032650B1 (ru) | 2019-06-28 |
| NO2760821T3 (es) | 2018-03-10 |
| CN106459051B (zh) | 2018-10-16 |
| SMT201800024T1 (it) | 2018-03-08 |
| CA2937738C (en) | 2023-01-17 |
| SI3099688T1 (sl) | 2017-12-29 |
| TWI703144B (zh) | 2020-09-01 |
| DK3099688T3 (en) | 2018-01-15 |
| US20170342071A1 (en) | 2017-11-30 |
| TW201615640A (zh) | 2016-05-01 |
| PT3099688T (pt) | 2018-01-15 |
| EA201691561A1 (ru) | 2017-01-30 |
| CY1120534T1 (el) | 2019-07-10 |
| RS56785B1 (sr) | 2018-04-30 |
| WO2015116882A1 (en) | 2015-08-06 |
| US20180222907A1 (en) | 2018-08-09 |
| US10273236B2 (en) | 2019-04-30 |
| HRP20172002T1 (hr) | 2018-02-09 |
| CN106459051A (zh) | 2017-02-22 |
| UY35972A (es) | 2015-07-31 |
| BR112016016741A2 (es) | 2017-08-08 |
| CA2937738A1 (en) | 2015-08-06 |
| HUE038060T2 (hu) | 2018-09-28 |
| JP6419836B2 (ja) | 2018-11-07 |
| JP2017504640A (ja) | 2017-02-09 |
| US20170057961A1 (en) | 2017-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2655540T3 (es) | Inhibidores de factor XIa macrocíclicos condensados con heterociclos | |
| ES2687498T3 (es) | Macrociclos con grupos P2¿ heterocíclicos como inhibidores del factor XIa | |
| ES2659045T3 (es) | Derivados de oxopiridina sustituidos | |
| CA2683793C (en) | Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor | |
| US20250051303A1 (en) | Substituted oxopyridine derivatives for the treatment and/or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic disorders and/or thrombotic or thromboembolic complications | |
| ES2713624T3 (es) | Derivados de oxopiridina sustituidos | |
| ES2694189T3 (es) | Derivados de oxopiridina sustituidos | |
| JP2010523679A5 (es) | ||
| US10077265B2 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
| KR20210087467A (ko) | 치료 화합물 및 조성물 | |
| RU2125450C1 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для увеличения экспрессии тромбомодулина | |
| ES2716417T3 (es) | Derivados de oxopiridina sustituidos con acción antiinflamatoria y antitrombótica | |
| JP2008528527A (ja) | 血栓塞栓性疾患の予防および処置 | |
| ZA200404147B (en) | Pyrrolidine-2-ones as factor Xa inhibitors. | |
| JP2018509426A (ja) | 血栓症の治療のための因子ＸＩａ阻害剤としてのオキソピリジン誘導体 | |
| Furugohri et al. | Paradoxical enhancement of the intrinsic pathway-induced thrombin generation in human plasma by melagatran, a direct thrombin inhibitor, but not edoxaban, a direct factor Xa inhibitor, or heparin | |
| CN104098647A (zh) | 阿加曲班类似物及其制备方法和医药用途 | |
| CN116730980A (zh) | 一种化合物及其立体异构体、或其药学上可接受盐与用途 | |
| KR20230084183A (ko) | 치료 화합물, 조성물, 및 그것의 사용 방법 | |
| CN116782911A (zh) | 治疗性化合物、组合物及其使用方法 | |
| NZ733574A (en) | Dihydroindolizinone derivative | |
| NZ733574B2 (en) | Dihydroindolizinone derivative | |
| HK1227852A1 (en) | Substituted oxopyridine derivatives | |
| TW200845971A (en) | Novel heteroaryl carboxamides | |
| HK1237777A1 (en) | Substituted oxopyridine derivatives |