ES2656039T3 - Agonistas del receptor de vasopresina-2 - Google Patents

Agonistas del receptor de vasopresina-2 Download PDF

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ES2656039T3
ES2656039T3 ES14755464.6T ES14755464T ES2656039T3 ES 2656039 T3 ES2656039 T3 ES 2656039T3 ES 14755464 T ES14755464 T ES 14755464T ES 2656039 T3 ES2656039 T3 ES 2656039T3
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alkyl
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halogen
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Kazimierz Wisniewski
Claudio Schteingart
Pierre Riviere
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R2 es H, alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4; R3 es H o -CH2-OH o -C(O)-NR5R6; R4 es H o -C(>=NH)-NH2; R5 y R6 son independientemente H, alquilo C1-C6, -CH2-ciclopropilo, -ciclopropilo o arilalquilo con la condición de que R5 y R6 no son ambos H; X e Y son independientemente -CH2- o -S- con la condición de que si X es -CH2-, Y no es -CH2-; Z es -CHR7- o S y R7 es H o alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4; R8 es H o -CH3; Ar es heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4.

Description

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DESCRIPCIÓN
Agonistas del receptor de vasopresina-2 Campo
La presente invención se refiere a compuestos novedosos con actividad agonista en el receptor de vasopresina-2 (V2), a composiciones farmacéuticas que comprenden estos, y al uso de los compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades.
Antecedentes
Existen tres subtipos conocidos de receptores de vasopresina, Via, V1b y V2. El receptor Vib también es conocido como el receptor V3 y el receptor Via también como el receptor Vi. Cada subtipo tiene un patrón de expresión distinto en tejidos, encontrándose V2 principalmente en el riñón, donde media la actividad antidiurética del ligando endógeno vasopresina (Favory et al, 2009). El Vib está ampliamente distribuido en el cerebro (Hernando et al., 2001). El Via se encuentra en una variedad de tejidos, incluyendo músculo liso, hígado, riñón, plaquetas, bazo y cerebro (Zingg, 1996; Ostrowski et al., 1994).
Los agonistas del receptor V2 son clínicamente útiles. La desmopresina es un agonista del receptor V2 que está aprobada en algunas regiones para el tratamiento de diabetes insípida, enuresis nocturna primaria, nicturia, y trastornos de coagulación incluyendo hemofilia A y enfermedad de von Willebrand. La desmopresina se une y activa tanto los receptores V2 como Vb, con una actividad menor sobre el Va.
Se ha demostrado que la desmopresina se excreta parcialmente por los riñones (por ejemplo, Fjellestad-Paulsen et al., 1993), y la semivida de desmopresina está aumentada en pacientes con insuficiencia renal (Ruzicka, et al. 2003; Agersoe et al. 2004). Agersoe et al. sugieren que la semivida aumentada puede dar lugar a efectos antidiuréticos prolongados y aumentar el riesgo de hiponatremia, una bajada en los niveles de sodio en suero que puede dar lugar a acontecimientos adversos tales como convulsiones o coma. Además, establecen que “aunque la desmopresina parece que es segura y bien tolerada por pacientes con una función renal disminuida, se debe tener especial precaución cuando se pretende determinar un régimen posológico eficaz, si es que los pacientes con una función renal grave o moderadamente disminuida se van a tratar con desmopresina”.
J. Med. Chem., vol. 30, 1987, páginas 2245-2252 divulga análogos de vasopresina “desglicinados”.
Por lo tanto, existe la necesidad de encontrar agonistas del receptor V2 adicionales con actividad reducida en el receptor Vb. Adicionalmente, también pueden ser deseables agonistas del receptor V2 que no dependan tan acusadamente de los riñones para su eliminación.
Sumario
En un modo de realización, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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imagen1
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en la que R es H, alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4;
R3 es H o -CH2-OH o -C(O)-NR5R6;
R4 es H o -C(=NH)-NH2;
R5 y R6 son independientemente H, alquilo C1-C6, -CH2-ciclopropilo, -cidopropilo o arilalquilo con la condición de que R5 y R6 no son ambos H;
X e Y son independientemente -CH2- o -S- con la condición de que si X es -CH2-, Y no es -CH2-;
Z es -CHR7- o S y R7 es H o alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4;
R8 es H o -CH3; y
Ar es heteroarilo o fenilo opdonalmente sustituido con un alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4.
En algunos modos de realización, R5 y R6 son independientemente H, alquilo C1-C6 o arilalquilo.
En algunos modos de realización, R5 y R6 son independientemente H, alquilo C1-C6 o arilalquilo.
En algunos modos de realización, R5 y R6 no son ambos H.
En algunos modos de realización, solo uno de X e Y es -S-. En algunos modos de realización, X es -CH2-. En algunos modos de realización, X e Y son ambos -S-.
En algunos modos de realización, Ar es tiofeno.
En algunos modos de realización, R8 es -CH3.
En algunos modos de realización, R3 es -C(O)-NR5R6 En determinados de estos modos de realización, R5 es H y
R6 es alquilo C1-C4. En determinados de estos modos de realización, tanto R5 como R6 son -CH2CH3.
En algunos modos de realización, R es un halógeno. En determinados de estos modos de realización, R es -Cl.
En determinados de estos modos de realización, R2 es -F.
La invención también induye composidones farmacéuticas que incluyen los compuestos descritos en el presente documento para su uso en el tratamiento de diabetes insípida, enuresis nocturna primaria o nicturia, junto con el uso de los compuestos descritos en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar diabetes insípida, enuresis nocturna primaria o nicturia.
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De acuerdo con un modo de realización, el compuesto de fórmula I se usa en un medicamento para su uso en el tratamiento de diabetes insípida, enuresis nocturna primaria o nicturia.
Descripción detallada
A menos que se establezca de otro modo, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Cabe destacar que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular “un”, “una” y “el/la” induyen referentes al plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. La definición de términos químicos estándar se puede encontrar en trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5a ed. vols. A y B, Plenum Press, Nueva York. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, procedimientos convencionales de química orgánica de síntesis, espectroscopia de masas, procedimientos preparativos y analíticos de cromatografía, química de proteínas, bioquímica y farmacología, dentro de la experiencia de la técnica.
“Alquilo” es un alquilo C1-12 de cadena lineal o ramificada. El alquilo ramificado incluye las configuraciones iso-, sec- y tere-.
“Arilo” es un sistema de anillo carbocíclico aromático mono- o bicíclico de 5-12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4. Los sistemas de anillos carbocíclicos aromáticos mono- o bicíclicos a modo de ejemplo incluyen fenilo opaonalmente sustituido y naftilo opcionalmente sustituido.
“Arilalquilo” es un grupo alquilo que tiene como sustituyente un grupo arilo o heteroarilo.
“Heteroarilo” es un sistema de anillo de cinco o seis miembros heterocíclico aromático opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4. Un sistema de anillo heteroaromático de cinco miembros es un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, en el que 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los sistemas de anillos hete roa rom áticos de cinco miembros a modo de ejemplo induyen imidazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirazolilo y triazolilo opcionalmente sustituidos. Un sistema de anillo heteroaromático de seis miembros es un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, en el que 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los sistemas de anillos heteroaromáticos de seis miembros a modo de ejemplo incluyen piridilo, pirimidilo y pirazinilo opcionalmente sustituidos.
Un modo de realización de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende compuestos de la invención. En un primer modo de realización, la composiaón farmacéutica comprende además uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Dichos excipientes son conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación, compuestos básicos tales como bases libres. Está disponible un análisis completo de excipientes y sales farmacéuticamente aceptables en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido, por ejemplo, una sal formada por la reacaón con ácidos halohídricos, tales como ácido clorhídrico y ácidos minerales, tales como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, así como ácidos sulfónicos o carboxílicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocíclicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, áado cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido halobencenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico, (véase, por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 19, 1977 y Wermuth, C.G. y P.H. Stahl, eds. Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. Zúrich: Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).
Dependiendo del modo de administración intencionado, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas, tales como, por ejemplo, comprimidos, supositorios, pastillas, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, pomadas, lociones o similares, preferentemente en una forma de dosificación unitaria adecuada para la administradón única de una dosificación precisa. Las composiciones incluirán una cantidad eficaz del fármaco seleccionado en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes, adyuvantes, diluyentes, tampones farmacéuticos, etc.
La invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención incluyendo isómeros, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Para composiciones sólidas, los vehículos sólidos atóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares.
Para administración oral, la composición adoptará generalmente la forma de un comprimido, cápsula, una 5 cápsula de gel blanda, solución, suspensión o jarabe no acuosos. Los comprimidos y cápsulas son formas de administración oral preferentes. En algunos modos de realización, el comprimido es una oblea, por ejemplo, una oblea de disolución rápida. En algunos modos de realización, la oblea se administra mediante una v'a de administración sublingual. Los comprimidos y cápsulas para uso oral incluirán generalmente uno o más vehículos usados habitualmente tales como lactosa y almidón de maíz. Típicamente, también se añaden agentes 10 lubricantes, tales como estearato de magnesio. Cuando se usan suspensiones líquidas, el agente activo se puede combinar con agentes de emulsión y suspensión. Si se desea, se pueden añadir igualmente agentes saborizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros componentes opcionales para la incorporación en una formulación oral en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y similares.
15 Las dosificaciones para el tratamiento dependerán de las tasas de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los componentes del tratamiento de combinación, así como otros factores conocidos para un experto en la técnica. Los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección que se va a aliviar. Adicionalmente se debe entender que, para cualquier sujeto particular, se pueden ajustar los regímenes y pautas posológicos específicos a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad del individuo y el juicio 20 profesional de la persona que administra o supervisa la administración del tratamiento. En algunos modos de realización, una dosis intravenosa es de aproximadamente 100 ng. En algunos modos de realización, una dosis oral es de desde 1 pg hasta 1 mg. En algunos modos de realización, una dosis nasal es de desde 3 mg hasta 6 mg.
Las abreviaturas usadas son:
Abreviatura
Definición
Ac
Acetil
AcOH
Ácido acético
AVP
Arginina vasopresina Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 con puente disulfuro entre Cys 0 NH h2n. Jk ye n n nh2 II H z H 0° HN..0 h2n q NH S o/ y 0 HC>
BTA
W,Q-Bis(trimetilsilil)acetamida
Bu
butilo - los residuos alquilo se pueden denominar adicionalmente como n (normal, es decir, sin ramificar), i (iso), s (sec) y t (terciario)
Bzl
Bencilo
CH3CN
Acetonitrilo
DCE
1,2-dicloroetano
Abreviatura
Definición
DCM
Diclorometano
dDAVP
Desmopresina, [1-desamino, 8-D-arginina]-vasopresina O f f V^\ Jl ..-'"es. / N VA t Vy ©: -íf A 1 *rí * 1 ^n‘¿^ * * H-l = H ° f H i ' Mjr a
DIC
W,W-Diisopropilcarbodiimida
DIPEA
W,W-diisopropiletilamina
DMF
W,W-dimetilformamida
dVP
1-des amino-vasopresina . NH II H . * . H :J0&- SL-,.. ::Q :-í :t. A „ 1 H ’v __J HC>
Et
Etilo
Fmoc
9-fluorenilmetoxicarbonilo
HBTU
Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
HFIP
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol
HOBt
N-hidroxibenzotriazol
Abreviatura
Definición
HPLC
cromatografía líquida de alto rendimiento
/Bu
/'so-butilo
cPr
ciclopropilo
/Pr
/so-propilo
CL
cromatografía de líquidos
Me
metilo
MeOH
metanol
EM
espectrometría de masas
NMM
W-metilmorfolina
Pbf
2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo
f-Bu
ferc-butilo
fBuOH
alcohol ferc-butílico
TFA
ácido trifluoroacético
TIS
triisopropilsilano
TMOF
Ortoformiato de trimetilo, trimetoximetano
Trt
tritilo [trifenilmetilo, (C6H5)3C-]
A menos que se especifique lo contrario, se usaron L-amin o ácidos y se usa terminología de aminoácidos convencionales. Los ejemplos de aminoácidos distintos de los veinte aminoácidos convencionales incluyen:
Abreviatura
Nombre convencional
Thi
p-(2-tienil)alanina
Cpa
p-(4-clorofenil)alanina
Fpa
p-(4-fluorofenil)alanina
Hyp
4-hidroxiprolina
Thz
ácido 1,3-tiazolidin-4-carboxílico, tioprolina
Abu
ácido 2-aminobutírico
Agm
agmatina, (4-aminobutil)guanidina
Phe(4-Me)
p-(4-metilfenil)alanina
Phe(4-Et)
p-(4-etilfenil)alanina
Compuestos
Los compuestos de la invención tienen una estructura de fórmula I:
imagen2
2
R es H, alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4;
R3 es H o -CH2-OH o -C(O)-NR5R6;
5 R4 es H o -C(=NH)-NH2;
56
R y R son independientemente H, alquilo C1-C6, -CH2-ciclopropilo, -ciclopropilo o arilalquilo con la condición de que R5 y R6 no son ambos H;
X e Y son independientemente -CH2- o S con la condición de que si X es -CH2-, Y no es -CH2-;
Z es -CHR7- o S y R7 es H o alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4;
10 R8 es H o -CH3;
Ar es heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4.
Tabla 1. Compuestos de ejemplo de la invención.
SEQ ID
R2 R3 y configuración R4 Ar X Y Z
1
Cl CH2OH (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
2
Me CH2OH (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
3
Cl C(=O)-NHEt (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
4
Cl C(=O)-NHPr (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
5
Cl C(=O)-NH/Bu (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
6
OH CH2OH (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
7
Cl H C(=NH)-NH2 4-fluorofenilo CH2 S CH2
8
OH H C(=NH)-NH2 4-fluorofenilo CH2 S CH2
9
OH H H 2-tienilo CH2 S CH2
SEQ ID
R2 R3 y configuración R4 Ar X Y Z
10
Cl H C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
11
Cl C(=O)-NHcPr (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
12
Cl C(=O)-NH-CH2-cPr (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
13
Cl C(=O)-NHBzl (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
14
Cl C(=O)-NHBu (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
15
Cl C(=O)-NH/Pr (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
16
Cl C(=O)-NH/Bu (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH(OH)
17
Et CH2OH (S) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
18
Cl C(=O)-NH/Bu (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo S CH2 CH2
19
Cl C(=O)-NH/Bu (S) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
20
Cl C(=O)-NHMe (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
21
Cl C(=O)-NEt2 (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
22
Cl CH2OH (S) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
23
OH CH2OH (S) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
24
Cl CH2OH (R) C(=NH)-NH2 4-fluorofenilo CH2 S CH2
25
Cl CH2OH (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo S CH2 CH2
26
Cl C(=O)-NH/Bu (R) C(=NH)-NH2 fenilo S CH2 CH2
27
Cl C(=O)-NH/Bu (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo S CH2 CH(OH)
28
Cl C(=O)-NHEt (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo S S CH2
29
Cl C(=O)-NHEt (R) C(=NH)-NH2 fenilo S S CH2
30
Cl C(=O)-NHEt (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo S CH2 CH2
31
Cl C(=O)-NHEt (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo S CH2 CH(OH)
32
Cl C(=O)-NHEt (R) C(=NH)-NH2 fenilo CH2 S CH(OH)
33
Cl C(=O)-NHEt (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S S
34
Cl C(=O)-NHEt (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo S CH2 S
35
Cl C(=O)-NHPr (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S S
36
Cl C(=O)-NH-CH2-2-tienilo (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S S
37
Cl C(=O)-NH-CH2-2-tienilo (R) C(=NH)-NH2 4-fluorofenilo CH2 S S
38
OH C(=O)-NHBzl (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S CH2
39
Cl C(=O)-NHBzl (R) C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S S
40
Cl H C(=NH)-NH2 2-tienilo CH2 S S
41
Cl H C(=NH)-NH2 4-fluorofenilo CH2 S S
Estructuras de los compuestos 1-41 (SEQ ID 1-41):

Claims (15)

  1. Un compuesto de fórmula I:
    10
    15
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente
    R2 es H, alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4;
    R3 es H o -CH2-OH o -C(O)-NR5R6;
    R4 es H o -C(=NH)-NH¿
    R5 y R6 son independientemente H, alquilo C1-C6, -CH2-ciclopropilo, -ciclopropilo o arilalquilo con la condición de que R5 y R6 no son ambos H;
    X e Y son independientemente -CH2- o -S- con la condición de que si X es -CH2-, Y no es -CH2-;
    Z es -CHR7- o S y R7 es H o alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4;
    R8 es H o -CH3;
    Ar es heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-C4, halógeno, -OH u -O-alquilo C1-C4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 y R6 son independientemente H, alquilo C1-C6 o arilalquilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que solo uno de X e Y es -S-.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es -CH2-.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X e Y son ambos -S-.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Ar es tiofeno.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R8 es -CH3.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R3 es -C(O)-NR5R6
    1
    5
  9. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R5 es H y R6 es alquilo C1-C4.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que tanto R5 como R6 son - CH2CH3.
    5 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R2 es un halógeno.
  11. 12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R2 es -Cl.
  12. 13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R2 es -F.
  13. 14. El compuesto de la reivindicación 1, que es: compuesto 5
    imagen2
    10 compuesto 10
    imagen3
    compuesto 13
    imagen4
    compuesto 14
    imagen5
    compuesto 21
    imagen6
    compuesto 33
    imagen7
  14. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las 5 reivindicaciones 1-14, para su uso en el tratamiento de diabetes insípida, enuresis nocturna primaria o
    nicturia.
  15. 16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes insípida, enuresis nocturna primaria o nicturia.
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