ES2656298T3 - Análogos de ayustoestatina - Google Patents

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ES2656298T3 ES13821520.7T ES13821520T ES2656298T3 ES 2656298 T3 ES2656298 T3 ES 2656298T3 ES 13821520 T ES13821520 T ES 13821520T ES 2656298 T3 ES2656298 T3 ES 2656298T3
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Michael Eric GREEN
Haiyin He
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Frank Erich KOEHN
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Anokha Sayani RATNAYAKE
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Jesse Alexander TESKE
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: una línea discontinua representa un enlace opcional; cada X1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -O-, -S- y -NR-; cada X2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -O-, -S- y -NR-; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -R, -OR, -OCOR13, -OCONR14R15, -OCON(R14)NR(R15), >=O (doble enlace al oxígeno) y -NR14R15; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C1-6; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -OR, -NR14R15 y oxo; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo y halógeno, R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un alquilideno C2-5 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R, R6 y R7 juntos son oxo, o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un resto heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho resto heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R; R8 es hidrógeno, alquilo C1-6 o -OR; R9 se selecciona independientemente entre -(C(R)2)m-C(O)OR, -(C(R)2)m-C(O)NR14R15, -(C(R)2)m-C(O)-SR y - (C(R)2)m-C(O)NR14N(R)R15; 25 R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, carbociclilo C3-8, heterociclilo C3-8, alquil C1-6-arilo C6-14, alquil C1-6-heteroarilo C5-14, en el que R13 está opcionalmente sustituido con -NRR o -SO2NRR; cada R14 y R15 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, -NRR, - NRNR2, -carbociclilo C3-10, -alquilen C1-6-carbociclilo C3-10, -heterociclilo C3-10, -alquilen C1-6-heterociclilo C3-10, - (CH2CH2O)1-6CH2CH2C(O)OR, -(CH2CH2O)1-6CH2CH2NRR, -alquilo C1-6, arilo C6-14, -alquilen C1-6-arilo C6-14 y - 30 heteroarilo C5-14; o R14 y R15, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo C3-10, en el que R14, R15 o ambos, o un anillo formado con R14 y R15, están opcionalmente sustituidos con -(C(R)2)m-R18 en el que cada R18 se selecciona independientemente entre (i) -NRR, (ii) -C(NRR)(C(O)OR), (iii) -S-R, (iv) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, -CF3, -(C(R)2)m-NRR o -(C(R)2)m -SO2NRR, (v) - SO2R, (vi) -S-S-alquil C1-6-C(O)OR, (vii) -SO2NRR, (viii) -C(O)NRR, (ix) -C(O)OR, (x) -cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido con -NRR, -SO2NRR o -NR-C(O)(CH2)0-6NRR, (xi) -R, (xii) -OR, (xiii) -N(R)NRR, (xiv) - C(O)N(R)NRR, (xv) -(C(R)2)m-O-NRR y (xvi) -S-S-alquil C1-6-NRR; cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno y -alquilo C1-6; y cada m es independientemente 0, 1, 2 o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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imagen7
en la que: una línea discontinua representa un enlace opcional; AB es un anticuerpo;
5 cada X1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -O-, -S-y -NR-; cada X2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -O-, -S-y -NR-; cada X’ es CR o N; cada X" es CH-, CR-(C(R)2)m-NR-, CR-(C(R)2)m-O-; CR-(C(R)2)m-C(O)NR-, CR-(C(R)2)m-C(O)NR-NR-, CR
(C(R)2)m-SO2NR-, CR-(C(R)2)m-NR-NR-, CR-(C(R)2)m-NR-C(O)-o N-si X" se une a L2 o a un adicional L3, o 10 por el contrario es O, S, CRR, CR-(C(R)2)m-NRR o NRR; cada X’’’ es -(C(R)2)m-NR-o CR-(C(R)2)m-O-si X’’’ se une a L2, o por el contrario es R;
Y es -C(R)2-, -O-, -NR-o -S-; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -R, -OR, -OCOR13, -OCONR14Ri5, -OCON(R14)NR(R15), =O (doble enlace al oxígeno) y -NR14R15;
15 R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C1-6; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -OR, -NR14R15 y oxo; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo y
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo y halógeno, 20 R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un alquilideno C2-5 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R,
R6 y R7 juntos son oxo, o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un resto heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste
25 en oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho resto heterocicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R; R8 es hidrógeno, alquilo C1-6 o -OR; R9 es -(C(R)2)m-C(O)-; L1 se selecciona entre: un enlace a AB, -NR-(unido a AB) y
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L2 es L2A-L2B-L2C o L2C-L2B-L2A en el que:
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L2A comprende uno o más componentes seleccionados entre:
-O-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(O)-alquil C1-6-, -C(O)NRalquil C1-6-, -alquil C1-6(OCH2CH2)1-6-, -C(O)-alquil C1-6-NRC(O)-, -C(O)-alquil C1-6(OCH2CH2)1-6-, -alquil C1-6(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -alquil C1-6-S-S-alquil C1-6-NRC(O)CH2-, -alquil C1-6-(OCH2CH2)1-6-NRC(O)CH2-, -C(O)-alquil C1-6-NRC(O)alquil C1-6-, N=CR-fenil-O-alquil C1-6-, -N=CR-fenil-O-alquil C1-6-C(O)-, -C(O)-alquil C1-6(OCH2CH2)1-6-NRC(O)-, -C(O)-alquil C1-6-fenil-(NR-C(O)-alquil C1-6)1-4-, -C(O)-alquil C1-6-(OCH2CH2)1-6-NRC(O)alquil C1-6-, alquil C1-6-, -S-, -C(O)-alquil C1-6-fenil-NR-, -O-alquil C1-6-S-, -C(O)-O-alquil C1-6-S-y (-CH2-CH2-O)1-20, o L2A está ausente;
L2B se selecciona entre AA0-aa, en el que AA es un aminoácido natural o no natural y aa es 12; y
L2C comprende uno o más componentes seleccionados entre: -PABA-y -PABC-, o L2C está ausente;
L3 se selecciona entre uno o más de: -alquil C1-6-, -NR-C3-heterociclil C8-NR-, -NR-C3-carbociclil C8-NR-, -NRalquil C1-6-NR-, -NR-alquil C1-6-, -S-, -NR-, -NR-NR-y NR-C(O)-NR-en el que los dos grupos R opcionalmente se juntan para formar un anillo de 4-10 miembros, -NR-alquil C1-6-fenil-NR-, -NR-alquilfenil C1-6-SO2-NR-, -SO2-, -NR-alquil C1-6-fenil-C(O)-,
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o L3 está ausente;
R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, carbociclilo C3-8, heterociclilo C3-8, alquil C1-6-arilo C6-14, alquil C1-6-heteroarilo C5-14, en el que R13 está opcionalmente sustituido con -NRR o -SO2NRR;
cada R14 y R15 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, -NRR, -NRNR2, -carbociclilo C3-10, -alquilen C1-6-carbociclilo C3-10, -heterociclilo C3-10, -alquilen C1-6-heterociclilo C3-10, -(CH2CH2O)1-6CH2CH2C(O)OR, -(CH2CH2O)1-6CH2CH2NRR, -alquilo C1-6, arilo C6-14, -alquilen C1-6-arilo C6-14 y -heteroarilo C5-14;
o R14 y R15, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo C3-10,
en el que R14, R15 o ambos, o un anillo formado con R14 y R15, están opcionalmente sustituidos con -(C(R)2)m-R18 en el que cada R18 se selecciona independientemente entre (i) -NRR, (ii) -C(NRR)(C(O)OR), (iii) -S-R, (iv) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, -CF3, -(C(R)2)m-NRR o -(C(R)2)m -SO2NRR, (v) -SO2R, (vi) -S-S-alquil C1-6-C(O)OR, (vii) -SO2NRR, (viii) -C(O)NRR, (ix) -C(O)OR, (x) cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido con -NRR, -SO2NRR o -NR-C(O)(CH2)0-6NRR, (xi) -R, (xii) -OR, (xiii) -N(R)NRR, (xiv) -C(O)N(R)NRR, (xv) -(C(R)2)m-O-NRR y (xvi) -S-S-alquil C1-6-NRR;
cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno y -alquilo C1-6; y b es 120; y
cada m es independientemente 0, 1, 2 o 3.
De acuerdo todavía con otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto o compuestos de fórmula (IN’):
(AB)-(L-P’)b (III’)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: L es el resto de engarce L1-L2-L3, en el que L3 está unido a P’; P’ es un radical de fórmula (I’):
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en la que: una línea discontinua representa un enlace opcional; AB es un anticuerpo; cada X1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -O-, -S-y -NR-; cada X2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: -O-, -S-y -NR-; cada X’ es CR o N; cada X" es CH-, CR-(C(R)2)m-NR-, CR-(C(R)2)m-O-; CR-(C(R)2)m-C(O)NR-, CR-(C(R)2)m-C(O)NR-NR-, CR
(C(R)2)m-SO2NR-, CR-(C(R)2)m-NR-NR-, CR-(C(R)2)m-NR-C(O)-o N-si X" se une a L2 o a un adicional L3, o por el contrario es O, S, CRR, CR-(C(R)2)m-NRR o NRR; cada X’’’ es -(C(R)2)m-NR-o CR-(C(R)2)m-O-si X’’’ se une a L2, o por el contrario es R;
Y es -C(R)2-, -O-, -NR-o -S-; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -(C(R)2)m-C(O)-, -(C(R)2)m-, -OR", -OCOR13’, -OCONRR14, OCON(R14)N(R15)-y -NR14-
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno y alquilo C1-6; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -OR, -NR14R15 y oxo; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo y
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo
y halógeno, R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un alquilideno C2-5 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R,
R6 y R7 juntos son oxo, o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un resto heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste
en oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho resto heterocicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R; R8 es hidrógeno, alquilo C1-6 o -OR; R9 se selecciona independientemente entre -(C(R)2)m-C(O)OR, -(C(R)2)m-C(O)NR14R15r-(C(R)2)m-C(O)-SR,
(C(R)2)m-C(O)NR14N(R)R15; L1 se selecciona entre: un enlace a AB, -NR-(unido a AB) y
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L2 es L2A-L2B-L2C o L2C-L2B-L2A en el que:
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L2A comprende uno o más componentes seleccionados entre:
-O-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(O)-alquil C1-6-, -C(O)NRalquil C1-6-, -alquil C1-6(OCH2CH2)1-6-, -C(O)-alquil C1-6-NRC(O)-, -C(O)-alquil C1-6(OCH2CH2)1-6-, -alquil C1-6(OCH2CH2)1-6-C(O)-, -alquil C1-6-S-S-alquil C1-6-NRC(O)CH2-, -alquil C1-6-(OCH2CH2)1-6-NRC(O)CH2-, -C(O)-alquil C1-6-NRC(O)alquil C1-6-,
5 N=CR-fenil-O-alquil C1-6-, -N=CR-fenil-O-alquil C1-6-C(O)-, -C(O)-alquil C1-6(OCH2CH2)1-6-NRC(O)-, -C(O)-alquil C1-6-fenil-(NR-C(O)-alquil C1-6)1-4-, -C(O)-alquil C1-6-(OCH2CH2)1-6-NRC(O)alquil C1-6-, alquil C1-6-, -S-, -C(O)-alquil C1-6-fenil-NR-, -O-alquil C1-6-S-, -C(O)-O-alquil C1-6-S-y (-CH2-CH2-O)1-20, o L2A está ausente;
L2B se selecciona entre AA0-aa, en el que AA es un aminoácido natural o no natural y aa es 12; y
10 L2C comprende uno o más componentes seleccionados entre: -PABA-y -PABC-, o L2C está ausente;
L3 se selecciona entre uno o más de: -alquil C1-6-, -NR-C3-heterociclil C8-NR-, -NR-C3-carbociclil C8-NR-, -NRalquil C1-6-NR-, -NR-alquil C1-6-, -S-, -NR-, -NR-NR-y NR-C(O)-NR-en el que los dos grupos R opcionalmente se juntan para formar un anillo de 4-10 miembros, -NR-alquil C1-6-fenil-NR-, -NR-alquilfenil C1-6-SO2-NR-, -SO2-, -NR-alquil C1-6-fenil-C(O)-,
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o L3 está ausente;
R13' se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -alquilen C1-6-, -carbiciclil C3-8-, -heterociclil C3-8-, -alquil C1-6-aril C6-14-, -alquil C1-6-heteroaril C5-14-;
cada R14 y R15 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxilo, -NRR,
20 -NRNR2, -carbociclilo C3-10, -alquilen C1-6-carbociclilo C3-10, -heterociclilo C3-10, -alquilen C1-6-heterociclilo C3-10, -(CH2CH2O)1-6CH2CH2C(O)OR, -(CH2CH2O)1-6CH2CH2NRR, -alquilo C1-6, arilo C6-14, -alquilen C1-6-arilo C6-14 y -heteroarilo C5-14;
o R14 y R15, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo C3-10, en el que R14, R15 o ambos, o un anillo formado con R14 y R15, están opcionalmente sustituidos con -(C(R)2)m-R18 en el
25 que cada R18 se selecciona independientemente entre (i) -NRR, (ii) -C(NRR)(C(O)OR), (iii) -S-R, (iv) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, -CF3, -(C(R)2)m-NRR o -(C(R)2)m -SO2NRR,
(v) -SO2R, (vi) -S-S-alquil C1-6-C(O)OR, (vii) -SO2NRR, (viii) -C(O)NRR, (ix) -C(O)OR, (x) -cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido con -NRR, -SO2NRR o -NR-C(O)(CH2)0-6NRR, (xi) -R, (xii) -OR, (xiii) -N(R)NRR, (xiv) -C(O)N(R)NRR, (xv) -(C(R)2)m-O-NRR y (xvi) -S-S-alquil C1-6-NRR;
30 cada R14' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace, -NR-, -carbociclil C310-, -heterociclil C3-10-, -(CH2CH2O)1-6CH2CH2C(O)OR’, -(CH2CH2O)1-6CH2CH2NR-y -alquilen C1-6-,
R14 R18
en el que ' está opcionalmente sustituido con -(C(R)2)m-R18 en el que cada se selecciona independientemente entre (i) -NRR, (ii) -C(NRR)(C(O)OR), (iii) -S-R, (iv) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, -CF3, -NRR o -SO2NRR, (v) -SO2R, (vi) -S-S-alquil C1-6-C(O)OR, (vii)
35 SO2NRR, (viii) -C(O)NRR, (ix) -C(O)OR, (x) -cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido con -NRR, -SO2NRR o -NR-C(O)(CH2)0-6NRR, (xi) -R, (xii) -OR, (xiii) -N(R)NRR, (xiv) -C(O)N(R)NRR, (xv) -(C(R)2)m-O-NRR y (xvi) S-S-alquil C1-6-NRR;
cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno y -alquilo C1-6;
cada R' se selecciona independientemente entre -H, alquilo C1-C8, heteroalquilo C1-C8 y arilo;
40 cada R" se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace y -alquilen C1-6-; y
b es 1-20; y
cada m es independientemente 0, 1, 2 o 3.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un conjugado de anticuerpo-fármaco de fórmulas III o III' en el que el anticuerpo AB se selecciona entre: trastuzumab, mutantes de trastuzumab (por ejemplo, los mutantes de 45 trastuzumab desvelados en el presente documento o en la solicitud de patente internacional PCT/IB2012/056234), oregovomab, edrecolomab, cetuximab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de vitronectina
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(αvβ3), alemtuzumab, un anticuerpo humanizado dirigido contra HLA-DR para el tratamiento del linfoma no de Hodgkin, 131I Lym-1, un anticuerpo murino dirigido contra HLA-Dr10 para el tratamiento del linfoma no de Hodgkin, un mAb humanizado dirigido contra CD22 para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin o del linfoma no de Hodgkin, labetuzumab, bevacizumab, ibritumomab tiuxetan, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, ipilimumab, gemtuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de 5T4 y M1/70 de la proteína oncofecal (anticuerpo contra el receptor de CD11b) y otros anticuerpos.
Trastuzumab se refiere a: (INN; nombres comerciales Herclon, Herceptin) un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto o compuestos de fórmulas II, II’, III o III’ en las que L comprende uno o más dirradicales de aminoácidos seleccionados de forma independiente, preferentemente uno o más dirradicales de aminoácidos seleccionados de forma independiente, seleccionados entre el grupo que consiste en valina, citrulina, fenilalanina, lisina, alanina y glicina.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto o compuestos de fórmulas III o III' en las que L es capaz de escindirse a partir de P, o un radical que comprende P, mediante una proteasa intracelular. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto o compuestos de fórmulas III
o III' en el que el anticuerpo se une a un dirradical aminoácido mediante un resto cisteína del anticuerpo mediante un azufre o enlace de azufre-azufre, un resto lisina del anticuerpo mediante un enlace amida, o un resto glutamina mediante un enlace amida. Preferentemente, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado, un anticuerpo biespecífico o un fragmento de anticuerpo.
De acuerdo con otro aspecto más, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica de un compuesto o compuestos de fórmulas I, I’, II, II’, III o III’, y/o una sal o sales de los mismos, que comprende una cantidad eficaz del(de los) compuesto(s) o sal(es) y un diluyente, transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones farmacéuticas pueden incluir adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de la formación de tubulina, un inhibidor de la topoisomerasa, y un aglutinante del ADN.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto o compuestos de fórmulas I, I’, II, II’, III o III’, o una sal farmacéuticamente aceptable del(de los) mismo(s), para tratar el cáncer en un paciente.
Se desvela también un procedimiento para destruir o inhibir la proliferación de células tumorales o células cancerosas que comprende tratar células tumorales o células cancerosas en un paciente con una cantidad del compuesto de las fórmulas I, I’, II, II’, III o III’, y/o una sal o sales de los mismos, siendo dicha cantidad eficaz para destruir o inhibir la proliferación de células tumorales o células cancerosas.
Se desvela también un procedimiento para utilizar una cantidad eficaz de uno cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados y/o uno cualquiera de los conjugados de anticuerpo-fármaco anteriormente mencionados para tratar el cáncer administrando a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de dicho compuesto y/o conjugado.
Breve descripción de los dibujos
La Fig.1 es una representación esquemática de la relación filogenética determinada con las secuencias de ARNr de 16S casi completas de FERM BP-3421 con otra Burkholderia spp.
La Fig. 2 es un clúster de genes biosintéticos de las ayustoestatinas y la ruta biosintética propuesta resaltando las etapas de hidroxilación catalizadas por el citocromo P450 Fr9R y la dioxigenasa Fr9P dependiente de Fe(II)/α-cetoglutarato.
La Fig.3 es una gráfica que muestra los datos de xenoinjertos para los ADC 3, 4 y 5.
La Fig. 4 es una gráfica que muestra los datos de xenoinjertos para los ADC 14 y 18.
Descripción detallada
La presente invención se dirige a productos citotóxicos naturales que incluyen análogos de ayustoestatina citotóxicos, a conjugados de anticuerpo-fármaco que comprenden dichos productos citotóxicos naturales que incluyen análogos de ayustoestatina citotóxicos, y a procedimientos para utilizar los mismos para tratar el cáncer y otras patologías. La invención se refiere también a procedimientos para utilizar dichos compuestos y/o conjugados in vitro, in situ, e in vivo para la detección, diagnóstico, o tratamiento de células de mamíferos, o las patologías asociadas.
Definiciones y abreviaturas
Salvo que se indique otra cosa, se pretende que los siguientes términos y expresiones que se usan en el presente documento tengan los siguientes significados. Cuando se usan nombres comerciales en el presente documento, los
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34 (L1), 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en el dominio variable de la cadena ligera y 31-35 (H1), 50-65 (H2) y 95-102 (L3) en el dominio variable de la cadena pesada; Kabat y col. (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)) y/o los restos de una "región hipervariable" (por ejemplo, los restos 26-32 (L1), 50-52 (L2) y 91-96 (L3) en el dominio variable de la cadena ligera y 26-32 (H1), 53-55 (142) y 96-101 (H3) en el dominio variable de la cadena pesada; Chothia y Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917). Los restos FR son aquellos restos del dominio variable diferentes de los restos de la región hipervariable tal como se definen en el presente documento.
Un fragmento de anticuerpo "Fv monocatenario" o "scFv" comprende los dominios V.sub.H y V.sub.L de un anticuerpo, en el que estos dominios están presentes en una única cadena polipeptídica. Normalmente, el polipéptido Fv comprende además un enlazador polipeptídico entre los dominios V.sub.H y V.sub.L que permite al scFv formar la estructura deseada para la unión al antígeno. Para una revisión de scFv, véase Pluckthun en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, Nueva York, págs. 269-315 (1994).
El término "diacuerpo" se refiere a fragmentos de anticuerpos pequeños con dos sitios de unión a antígeno, cuyos fragmentos comprenden un dominio variable de cadena pesada (Vh) conectado a un dominio variable de cadena ligera (Vl) en la misma cadena polipeptídica. Mediante el uso de un enlazador que sea demasiado corto para permitir el emparejamiento entre los dos dominios de la misma cadena, se fuerza a los dominios a emparejarse con los dominios complementarios de otra cadena y crear dos sitios de unión a antígeno. Los diacuerpos se describen más completamente en, por ejemplo, el documento EP 0 404 097; el documento WO 93/11161; y Hollinger y col., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448.
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ejemplo, roedores) son anticuerpos quiméricos que contienen una mínima parte de la secuencia derivada de inmunoglobulina no humana. Para la mayor parte, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en donde los restos de la región hipervariable del receptor se sustituyen por restos de la región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante), tal como un ratón, rata, conejo o un primate no humano que tienen la especificidad, afinidad, y capacidad deseadas. En algunos casos, los restos de la región marco (FR) de la inmunoglobulina humana se sustituyen por los restos no humanos correspondientes. Por otro lado, los anticuerpos humanizados pueden comprender restos que no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donante. Estas modificaciones se efectúan para refinar adicionalmente el rendimiento del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todo de al menos uno, y normalmente dos, dominios variables, en el que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a los de una inmunoglobulina no humana y todos o sustancialmente todas las FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado también comprenderá de manera opcional al menos una porción de la región constante de inmunoglobulina (Fc), normalmente la de una inmunoglobulina humana. Para detalles adicionales, véanse Jones y col., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann y col., 1988, Nature 332:323-329; y Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596.
Como se usa en el presente documento, "aislado" significa separado de otros componentes de (a) una fuente natural, tales como una célula vegetal o animal o un cultivo de células, o (b) una mezcla de reacción química orgánica sintética. Como se usa en el presente documento, "purificado" significa que cuando se aísla, el aislado contiene al menos un 95 %, y en otro aspecto al menos un 98 %, de un compuesto (por ejemplo, un conjugado) en peso del aislado.
Un anticuerpo "aislado" es aquel que se ha identificado y separado y/o recuperado a partir de un componente de su entorno natural. Los componentes contaminantes de su entorno natural son materiales que podrían interferir con los usos diagnósticos o terapéuticos del anticuerpo, y pueden incluir enzimas, hormonas, y otros solutos proteináceos o no proteináceos. En realizaciones preferidas, el anticuerpo se purificará (1) hasta más de un 95 % en peso de anticuerpo como se determina mediante el procedimiento de Lowry, y lo más preferido, más de un 99 % en peso, (2) hasta un grado suficiente para obtener al menos 15 restos de la secuencia del extremo N o la secuencia de aminoácidos interna mediante el uso de un secuenciador de copa giratoria, o (3) hasta homogeneidad mediante SDS-PAGE en condiciones de reducción o sin reducción utilizando tinción con azul de Coomassie, o preferentemente, con plata. El anticuerpo aislado incluye el anticuerpo in situ en el interior de células recombinantes ya que al menos un componente del entorno natural del anticuerpo no estará presente. Ordinariamente, sin embargo, el anticuerpo aislado se preparará mediante al menos una etapa de purificación.
Un anticuerpo que "induce la apoptosis" es aquel que induce la muerte celular programada como se determina mediante la unión de la anexina V, la fragmentación del ADN, la contracción celular, la dilatación del retículo endoplásmico, la fragmentación celular, y/o la formación de vesículas de membrana (denominadas cuerpos apoptóticos). La célula es una célula tumoral, por ejemplo, una célula de mama, ovario, estómago, endometrio, glándula salival, pulmón, riñón, colon, tiroides, páncreas o vejiga. Están disponibles diversos procedimientos para evaluar los eventos celulares asociados con la apoptosis. Por ejemplo, se puede medir la translocación de la fosfatidil serina (PS) mediante la unión a la anexina; se puede evaluar la fragmentación del ADN a través de la escalera de ADN; y se puede evaluar la condensación de la cromatina nuclear junto con la fragmentación del ADN mediante cualquier aumento en células hipodiploides.
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En el contexto de una enfermedad infecciosa, el término "tratamiento" incluye cualquiera o todos de: inhibir el crecimiento, la multiplicación o la replicación del patógeno que produce la enfermedad infecciosa y mejorar uno o más síntomas de una enfermedad infecciosa.
El término "prospecto en el envase" se utiliza para referirse a las instrucciones habitualmente incluidas en envases comerciales de productos terapéuticos, que contiene información acerca de la indicación(ones), utilización, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias relativas al uso de dichos productos terapéuticos.
Como se usa en el presente documento, los términos "célula," "línea de células", y "cultivo celular" pueden usarse de forma indistinta y todas estas denominaciones incluyen la descendencia. Las palabras "transformantes" y "células transformadas" incluyen la célula sujeto primaria y los cultivos o descendencia derivados de las anteriores sin considerar el número de transferencias. También se entiende que toda la descendencia no tiene por qué ser precisamente idéntica en cuanto a contenido de ADN, debido a mutaciones deliberadas o inadvertidas. Se incluye la descendencia mutante que tiene la misma función o actividad biológica que la seleccionada para la célula originalmente transformada. Cuando se propongan designaciones distintas, se desprenderá claramente del contexto.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro término se refiere a un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, alquilo "C1-C8" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono). Cuando no se indica el número de átomos de carbono, el grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Los alquilos C1-C8 de cadena lineal representativos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo; mientras que los alquilos C1-C8 ramificados incluyen, pero sin limitación, -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo y -2-metilbutilo; los alquilos C2-C8 insaturados incluyen, pero sin limitación, vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo y 3-metil-1-butinilo.
A menos que se indique lo contrario, "alquileno", por sí mismo o como parte de otro término, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena ramificada o lineal o cíclico del número indicada de átomos de carbono, típicamente de 1-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros radicales monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno de los mismos o de dos átomos de carbono diferentes de un alcano precursor. Los radicales alquileno típicos incluyen, pero sin limitación: metileno (-CH2-), 1,2-etileno -CH2CH2-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4butileno (-CH2CH2CH2CH2-) y similares. Un alquileno de cadena lineal "C1-C10" es un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal de la fórmula -(CH2)1-10-. Ejemplos de un alquileno C1-C10 incluyen metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno y decaleno. En determinadas realizaciones de la invención, los alquilenos tienen de 1 a 9, de 1 a 8, de 1 a 7 y de 1 a 6 carbonos.
A menos que se indique lo contrario, el término "heteroalquilo," por sí mismo o junto con otro término, significa, a menos que se indique otra cosa, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones de los mismos, totalmente saturados o que contienen de 1 a 3 grados de insaturación, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N, Si, S y/o P, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre puede oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El (los) heteroátomo (s) de O, N y S pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo de Si puede colocarse en cualquier posición del grupo heteroalquilo, que incluye la posición en la que el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
"Halo(alquilo C1-6)" se refiere a grupos alquilo C1-6 sustituidos con 1 a 3 o 1 a 2 grupos halo, en los que alquilo C1-6 y halo son como se definen en el presente documento. El término incluye, por ejemplo, CF3.
El término "epoxi" o "grupo epoxi" o "residuo epoxi" se conoce por los expertos en la materia para referirse a un ribete de tres miembros que comprende átomos de carbono y un átomo de oxígeno unido por enlaces simples de la siguiente manera:
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Por consiguiente, el término "epóxido" se refiere a un compuesto que comprende al menos un grupo epoxi como se ha definido anteriormente en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, el término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un grupo divalente obtenido a partir de heteroalquilo (como se ha abordado anteriormente). Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena.
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benzotiofeno, indolilo, benzopirazolilo, pirrolilo, tiofenilo (tiopeno), furanilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, quinolinilo, pirimidinilo, piridinilo, piridonilo, pirazinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo y tetrazolilo. Un heterociclilo C3-C8 o un heterociclilo C3-C10, puede sustituirse con hasta siete grupos, incluyendo, aunque no de forma limitativa, alquilo C1-C8, heteroalquilo C1-C8, -OR’, arilo, -C(O)R’, -OC(O)R’, -C(O)OR’, -C(O)NH2, -C(O)NHR’, -C(O)N(R’)2, -NHC(O)R’, -S(=O)2R', -S(O)R’, halógeno, -N3, -NH2, -NH(R’), -N(R’)2 y -CN; en el que cada R’ se selecciona independientemente entre -H, alquilo C1-C8, heteroalquilo C1-C8 y arilo. En algunas realizaciones, un heterociclilo sustituido también puede incluir uno o más de: -NHC(=NH)NH2, -NHCONH2, -S(=O)2R’ y -SR’.
A menos que se indique lo contrario, "heteroaralquilo" por sí mismo o como parte de otro término, significa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con un grupo heterociclilo aromático, tal como se define anteriormente.
A menos que se indique lo contrario, "carbociclilo C3-C8" por sí mismo o como parte de otro término, es un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico, no aromático, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, monovalente o divalente, de 3, 4, 5, 6, 7, 8 miembros, obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno o dos átomos de hidrógeno de un átomo del anillo de un sistema de anillo precursor. De manera análoga, salvo que se indique de otra forma, "carbociclilo C3-C10" por sí mismo o como parte de otro término, es un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico, no aromático, saturado o insaturado, sustituido o sin sustituir, monovalente o divalente, de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros, obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de un sistema de anillo precursor. Los carbociclilo C3-C8 representativos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadienilo, 1,4-ciclohexadienilo, cicloheptilo, 1,3cicloheptadienilo, 1,3,5-cicloheptatrienilo, ciclooctilo, ciclooctadienilo, biciclo(111)pentano y biciclo(222)octano. Un grupo carbociclilo C3-C8 o un grupo carbociclilo C3-C10, puede estar sin sustituir o sustituido con hasta siete grupos que incluyen, aunque no de forma limitativa, alquilo C1-C8, heteroalquilo C1-C8, -OR', arilo, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2, -NHC(O)R', -S(=O)2R', -S(=O)R', -OH, -halógeno, -N3, -NH2, -NH(R'), N(R')2 y -CN; en el que cada R' se selecciona independientemente entre -H, alquilo C1-C8, heteroalquilo C1-C8 y arilo. Los grupos carbociclilo con más de 10 carbonos, por ejemplo sistemas de anillo con 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 carbonos, también son posibles y están abarcados, junto con carbociclilos C3-C10, cuando el término "carbociclilo" se emplea sin referencia a un número específico de carbonos. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos carbociclilo o sistemas de anillos en los que todos los átomos de carbono están saturados (es decir, unidos a un hidrógeno u otro sustituyente como se indica a continuación, sin dobles o triples enlaces).
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no ser superponibles en la pareja de la imagen especular, mientras el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles en la pareja de la imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tiene idéntica constitución química, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse en procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento generalmente se basan en S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, McGraw-Hill Book Company, Nueva York (1984); y Eliel and Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1994). Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se usan para denotar la configuración absoluta de la molécula sobre su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, con (-) o l que significa que el compuesto es levógiro. Un compuesto prefijado con (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes especulares el uno del otro. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de tales isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se conoce como una mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o procedimiento químico. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovistas de actividad óptica.
Un "derivado" de aminoácido incluye un aminoácido que tiene sustituciones o modificaciones por unión covalente de un aminoácido original, tal como, por ejemplo, por alquilación, glicosilación, acetilación, fosforilación y similares. Se incluye además, dentro de definición de "derivado", por ejemplo, uno o más análogos de un aminoácido con enlaces sustituidos, así como otras modificaciones conocidas en la técnica.
Un "aminoácido natural" se refiere a arginina, glutamina, fenilalanina, tirosina, triptófano, lisina, glicina, alanina, histidina, serina, prolina, ácido glutámico, ácido aspártico, treonina, cisteína, metionina, leucina, asparagina, isoleucina y valina, a menos que se indique otra cosa mediante el contexto.
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La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere sales orgánicas
o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto. El compuesto típicamente contiene al menos un grupo amino, y, en consecuencia, las sales de adición de ácido se pueden formar con este grupo amino. Las sales ejemplares incluyen, pero sin limitación, sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraion. El contraion puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabilice la carga en el compuesto original. Por otro lado, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en los que múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. De este modo, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Las expresiones "carga" o "carga de fármaco" o "carga útil" representan o se refieren al número promedio de cargas útiles ("carga útil" y "cargas útiles" se utilizan de manera indistinta en el presente documento con "fármaco" y "fármacos") por anticuerpo en una molécula de ADC. La carga de fármaco puede variar de 1 a 20 fármacos por anticuerpo. Esto se denomina algunas veces DAR o relación de fármaco a anticuerpo. Las composiciones de los ADC descritas en el presente documento tienen normalmente valores DAR comprendidos entre 1-20 y, en determinadas realizaciones, entre 1-8, entre 2-8, entre 2-6, entre 2-5 y entre 2-4. Los valores DAR típicos son 2, 4, 6 y 8. El número promedio de fármacos por anticuerpo, o el valor DAR, puede caracterizarse por medios convencionales tales como espectroscopía UV/visible, espectrometría de masas, ensayo ELISA, y HPLC. Se puede determinar también el valor DAR cuantitativo. En algunos casos, se puede conseguir la separación, purificación, y caracterización de los ADC homogéneos que tienen un valor DAR concreto por medios tales como HPLC en fase inversa o electroforesis. El valor DAR puede estar limitado por el número de sitios de unión en el anticuerpo. Por ejemplo, cuando la unión es un enlace cisteína tiol, un anticuerpo puede tener solo uno o algunos grupos cisteína tiol, o puede tener solo uno o algunos grupos tiol suficientemente reactivos a través de los cuales se puede unir una unidad enlazadora. En algunas realizaciones, la cisteína tiol es un grupo tiol de un resto cisteína que forma un enlace disulfuro intercadena. En algunas realizaciones, la cisteína tiol es un grupo tiol de un resto cisteína que no forma un enlace disulfuro intercadena. Normalmente, se conjugan menos que el máximo teórico de restos de fármaco con un anticuerpo durante una reacción de conjugación. Un anticuerpo puede contener, por ejemplo, muchos restos lisina que no reaccionan con un enlazador o un intermedio enlazador. Solo los grupos lisina más reactivos pueden reaccionar con un reactivo enlazador reactivo.
Generalmente, los anticuerpos no contienen muchos, en caso de haberlos, grupos cisteína tiol libres y reactivos que pueden unirse a un fármaco mediante un enlazador. La mayoría de restos cisteína tiol en los anticuerpos existe como puentes disulfuro y debe reducirse con un agente reductor tal como ditiotreitol (DTT). El anticuerpo puede someterse a condiciones de desnaturalización para desvelar los grupos nucleófilos reactivos tales como lisina o cisteína. La carga (relación fármaco/anticuerpo) de un ADC puede controlarse de varias maneras diferentes, incluyendo: (i) limitar el exceso molar de fármaco-enlazador con respecto al anticuerpo, (ii) limitar el tiempo de la reacción de conjugación o la temperatura, y (iii) las condiciones reductoras parciales o limitantes para la modificación de la cisteína tiol. Cuando más de un grupo nucleófilo reacciona con un fármaco-enlazador, a continuación, el producto resultante es una mezcla de ADC con una distribución de uno o más restos de fármaco por anticuerpo. Puede calcularse el número promedio de fármacos por anticuerpo a partir de la mezcla mediante, por ejemplo, un doble ensayo de anticuerpos ELISA, específico del anticuerpo y específico del fármaco. Los ADC individuales pueden identificarse en la mezcla mediante espectroscopía de masas, y separarse mediante HPLC, por ejemplo, cromatografía de interacción hidrófoba.
A continuación se presenta una lista de abreviaturas y definiciones que sin embargo no se definen o describen en esta solicitud: DMSO (se refiere a dimetilsulfóxido), EMAR (se refiere espectrometría de masas de alta resolución), DAD (se refiere a detección de matriz de diodos), TFA (se refiere a ácido 2,2,2-trifluoroacético o ácido trifluoroacético), TFF (se refiere a filtración en flujo tangencial), EtOH (se refiere a etanol), PM (se refiere a peso molecular), HPLC (se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento), HPLC prep (se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa), etc. (se refiere a, y así sucesivamente), tritilo (se refiere a 1,1’,1"-etano1,1,1-tritilbenceno), THF (se refiere a tetrahidrofurano), NHS (se refiere a 1-hidroxi-2,5-pirrolidinadiona), Cbz (se refiere a carboxibencilo), eq. (se refiere a equivalente), n-BuLi (se refiere a n-butillitio), OAc (se refiere a acetato), MeOH (se refiere a metanol), /-Pr (se refiere a isopropilo o propan-2-ilo), NMM (se refiere a 4-metilmorfolina), y "-" (en una tabla se refiere a datos no disponibles en este momento).
Como se usa en el presente documento, "H/C" se refiere a trastuzumab (nombre comercial HERCEPTIN®), que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través de sus restos cisteína (a un enlazador o un compuesto de la invención).
Como se usa en el presente documento, "H/K" se refiere a trastuzumab, que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través de uno de sus restos lisina (a un enlazador o un compuesto de la invención).
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Como se usa a lo largo de esta solicitud, la numeración del resto aminoácido (por ejemplo: alanina en la posición 114) se basa en el índice UE del procedimiento de Kabat.
Como se usa en el presente documento, "H/TG1-(Q)" se refiere a trastuzumab diseñado mediante ingeniería genética, que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través de uno de sus restos naturales o diseñados mediante ingeniería genética que está en la etiqueta del péptido sustrato transglutaminasa (TG1) incluida en el anticuerpo (a un enlazador o un compuesto de la invención).
Como se usa en el presente documento, "H-A114C/C114" se refiere a trastuzumab diseñado mediante ingeniería genética, que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través de una de sus cisteínas diseñadas mediante ingeniería genética que se sustituyó por alanina en la posición 114 de la cadena pesada (a un enlazador o un compuesto de la invención).
Como se usa en el presente documento, "H-K392C+L443C/C392+C443" se refiere a trastuzumab diseñado mediante ingeniería genética, que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través de uno o ambos de sus restos cisteína diseñados mediante ingeniería genética que fueron sustituidos por lisina en la posición 392 de la cadena pesada y por leucina en la posición 443 de la cadena pesada (a un enlazador
o un compuesto de la invención).
Como se usa en el presente documento, "H-E388C+N421C/C388+C421" se refiere a trastuzumab diseñado mediante ingeniería genética, que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través de uno o ambos de sus restos cisteína diseñados mediante ingeniería genética que fueron sustituidos por ácido glutámico en la posición 388 y por asparagina en la posición 421 de la cadena pesada (a un enlazador o un compuesto de la invención).
Como se usa en el presente documento, "H-Q347C+K392C/C347+C392" se refiere a trastuzumab diseñado mediante ingeniería genética, que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través de uno o ambos de sus restos cisteína diseñados mediante ingeniería genética que fueron sustituidos por glutamina en la posición 347 y lisina en la posición 392 de la cadena pesada (a un enlazador o un compuesto de la invención).
Como se usa en el presente documento, "H-L443C+kK183C/C443+kC183" se refiere a trastuzumab diseñado mediante ingeniería genética, que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través de una o ambas de sus cisteínas diseñadas mediante ingeniería genética que fueron sustituidos por leucina en la posición 443 de la cadena pesada y por lisina en la posición 183 de la cadena ligera (kappa) (a un enlazador o un compuesto de la invención).
Como se usa en el presente documento, "H-Q347C+L443C/C347+C443" se refiere a trastuzumab diseñado mediante ingeniería genética, que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través de una o ambas de sus cisteínas diseñadas mediante ingeniería genética que fueron sustituidos por glutamina en la posición 347 y por leucina en la posición 443 de la cadena pesada (a un enlazador o un compuesto de la invención).
Como se usa en el presente documento, "H-kK183C/kC183" se refiere a trastuzumab diseñado mediante ingeniería genética, que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través su cisteína diseñada mediante ingeniería genética que se sustituyó por lisina en la posición 183 de la cadena ligera (kappa) (a un enlazador o un compuesto de la invención).
Como se usa en el presente documento, "H-N421C/C421" se refiere a trastuzumab diseñado mediante ingeniería genética, que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través su cisteína diseñada mediante ingeniería genética que se sustituyó por la asparagina en la posición 421 de la cadena pesada (a un enlazador o un compuesto de la invención).
Generalmente, tal como se usa en el presente documento, "H-(AA1)###(AA2)/(AA2)###" (donde (AAA1) y (AA2) son un primer y un segundo aminoácido) se refiere a trastuzumab diseñado mediante ingeniería genética, que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través su (AA2) diseñado mediante ingeniería genética que se sustituyó en (AA1) en la posición ### de la cadena pesada a un compuesto de la invención, donde ### representa la posición del(de los) aminoácido(s) relevante(s). La notación similar con referencia a "k" o kappa" indicaría una sustitución de la cadena ligera.
De manera análoga, tal como se usa en el presente documento, "H(AA1)###(AA2)+(AA3)####(AA4)/(AA2)###+(AA4)####" (donde (AA1), (AA2), (AA3) y (AA4) son el primer, segundo, tercer y cuarto aminoácidos) se refiere a trastuzumab diseñado mediante ingeniería genética que es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el receptor de HER2/neu, unido a través su (AA2) diseñado mediante ingeniería genética que se sustituyó en (AA1) en la posición ### de la cadena pesada a un compuesto de la invención, donde ### representa la posición del(de los) aminoácido(s) relevante(s), y la unión también a través de su (AA4) diseñado mediante ingeniería genética con sustitución en (AA3) en la posición #### de la cadena pesada del compuesto de la invención, donde #### representa la posición del(de los) aminoácido(s) relevante(s). La notación similar con
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Tablas
Tabla 1: Detalles de preparación para los Ejemplos n.º B82 -n.º B108
EJ. n.º
R1’ R2’ Amina de partida Procedimiento de preparación; Materiales de partida no disponiblescomercialmente Procedimiento de purificación;Cantidad fabricada; Rendimiento
n.º B82
OH Procedimiento general F; (n.º B1) Procedimiento D*; 1,5 mg; 67 %
n.º B83
OH Procedimiento general F; (n.º B1) Procedimiento D*; 8,4 mg; 40 %
n.º B84
OH Procedimiento general F; (n.º B1) Procedimiento D*; 9 mg; 40 %
n.º B85
OH Procedimiento general F; (n.º B1) Procedimiento D*; 14,6 mg; 69 %
n.º B86
OH Procedimiento general B1; (n.º B1) Procedimiento E; 5,9 mg; 22 %
n.º B87
H Procedimiento general B1; (n.º B2) Procedimiento A; 14 mg; 56 %
n.º B88
OH Procedimiento general F; (n.º B1) Procedimiento D*; 17,7 mg; 77 %
n.º B89
OH Procedimiento general F; (n.º B1) Procedimiento D*; 9,6 mg; 48 %
n.º B90
H Procedimiento general B2; (n.º B2) Procedimiento A; 17 mg; 29 %
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Tabla 1: Detalles de preparación para los Ejemplos n.º B82 -n.º B108
EJ. n.º
R1’ R2’ Amina de partida Procedimiento de preparación; Materiales de partida no disponibles comercialmente Procedimiento de purificación; Cantidad fabricada; Rendimiento
n.º B91
OH Procedimiento general D; (n.º B1) Procedimiento D*; 19 mg; 63 %
n.º B92
OH Procedimiento general D; (n.º B1) Procedimiento D*; 11,2 mg; 53 %
n.º B93
OH Procedimiento general D; (n.º B1) Procedimiento D*; 9,6 mg; 33 %
n.º B94
OH Procedimiento general D; (n.º B1) Procedimiento D*; 9,7 mg; 33 %
n.º B95
H Procedimiento general E; (n.º NP2) Procedimiento D*; 1,6 mg; 3,7 %
n.º B96
H imagen152 imagen153 Procedimiento general D; (n.º B2) Procedimiento D*; 18,3 mg; 60 %
n.º B97
H Procedimiento general D; (n.º B2) Procedimiento D*; 15,3 mg; 53 %
n.º B98
H Procedimiento general D; (n.º B2) Procedimiento D*; 14,7 mg; 49 %
n.º B99
H Procedimiento general D; (n.º B2) Procedimiento D*; 16,4 mg; 55 %
n.º B10 0
H Procedimiento general D; (n.º B2) Procedimiento D*; 2,0 mg; 8 %
157 (continuación)
Tabla 1: Detalles de preparación para los Ejemplos n.º B82 -n.º B108
EJ. n.º
R1’ R2’ Amina de partida Procedimiento de preparación; Materiales de partida no disponiblescomercialmente Procedimiento de purificación; Cantidad fabricada; Rendimiento
n.º B10 1
H Procedimiento general D; (n.º B2) Procedimiento D*; 5,7 mg; 22 %
n.º B10 2
H Procedimiento general E; (n.º NP2) Procedimiento D*; 20 mg; 42 %
n.º B10 3
H Procedimiento general E; (n.º NP2) Procedimiento A 26 mg; 68 %
n.º B10 4
H Procedimiento general B; (n.º B2) Procedimiento A 11,3 mg; 58 %
n.º B10 5
OH Procedimiento general A; (n.º B1) Procedimiento A; 14 mg; 65 %
n.º B10 6
OH Procedimiento general B; (n.º B1) Procedimiento A3 15,3 mg; 63 %
n.º B10 7
H Procedimiento general B; (n.º B2) Procedimiento A; 32 mg; 66 %
n.º B10 8
H Procedimiento general B; (n.º B2) Procedimiento A; 17 mg; 73 %
1Se disolvió amina en metanol y se basó en un exceso de N,N-diisopropiletilamina. Se añadió la mezcla entera a la reacción. 2La amina de partida se preparó como se describe en Eur. Pat. Appl. (1996), EP 694536 A1 199601313Las fracciones de HPLC se neutralizaron con hidróxido de amonio y después se liofilizaron
158 159 (continuación)
Tabla 2: Datos de caracterización para los Ejemplos n.º B82 -n.º B108
EJ. n.º
Espectro de masas: CL-EM o HPLC m/z observado y tiempode retención en minutos Nombre IUPAC
n.º B82
HPLC (Protocolo G); m/z 623,6 [M+H]+; (2,56 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-4-hidroxi-7-(2-{metil[2-(metilsulfanil)etil]amino}2-oxoetil)-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il] amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B83
HPLC (Protocolo B); m/z 654,6 [M+H]+; (1,91 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-4-hidroxi-7-(2-{[3-(metilamino)bencil]amino}-2oxoetil)-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}2,5-dimetiltetrahidro-2H-pira n-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B84
HPLC (Protocolo B); m/z 658,6 [M+H]+; (2,29 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-7-{2-[(4-amino-2-fluorobencil)amino]-2-oxoetil}4-hidroxi-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B85
HPLC (Protocolo B); m/z 658,34 [M+H]+; (2,35 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-7-{2-[(4-amino-3-fluorobencil)amino]-2-oxoetil}4-hidroxi-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B86
HPLC (Protocolo G); m/z 660,65 [M+H]+; (1,96 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-7-(2-{[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-2oxoetil)-4-hidroxi-1,6-dioxaespiro [2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4dien-1-il}-2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3en-2-ilo
n.º B87
HPLC (Protocolo AA); (7,036 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 644,9 [M+H]+; (0,65 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5-[(3S,5S,7S)7-(2-{[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-2-oxoetil)-1,6dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}-2,5dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il] amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B88
HPLC (Protocolo B); m/z 708,66 [M+H]+; (3,41 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-7-(2c-{[4-amino-3-(trifluorometil)bencil]amino}-2oxoetil)-4-hidroxi-1,6-dioxaespiro[2.5] oct-5-il]-3-metilpenta-2,4dien-1-il}-2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3en-2-ilo
n.º B89
HPLC (Protocolo B); m/z 640,62 [M+H]+; (1,89 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-7-{2-[(3-aminobencil)amino]-2-oxoetil}-4-hidroxi1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}-2,5dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B90
HPLC (Protocolo AA); (6,892 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 644,2 [M+H]+; (0,68 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5-[(3S,5S,7S)7-(2-{[cis-4-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-2-oxoetil)-1,6dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}-2,5dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B91
HPLC (Protocolo B); m/z 746,5 [M+H]+; (2,79 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-7-(2-{[4-(dimetilsulfamoil)bencil](metil)amino}-2oxoetil)-4-hidroxi-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4dien-1-il}-2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3en-2-ilo
n.º B92
HPLC (Protocolo B); m/z 658,62 [M+H]+; (1,98 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-7-{2-[(5-amino-2-fluorobencil)amino]-2-oxoetil}4-hidroxi-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B93
HPLC (Protocolo B); m/z 732,4 [M+H]+; (2,65 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-7-(2-{[4-(dimetilsulfamoil)bencil]amino}-2oxoetil)-4-hidroxi-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4dien-1-il}-2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3en-2-ilo
n.º B94
HPLC (Protocolo B); m/z 718,4 [M+H]+; (2,48 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-4-hidroxi-7-(2-{[4-(metilsulfamoil)bencil]amino}2-oxoetil)-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
Tabla 2: Datos de caracterización para los Ejemplos n.º B82 -n.º B108
EJ. n.º
Espectro de masas: CL-EM o HPLC m/z observado y tiempo de retención en minutos Nombre IUPAC
n.º B95
HPLC (Protocolo K); (5,27 minutos); m/z 563,4 [M+H]+ acetato de ((2S,3Z)-5-[(2R,3R,5S,6S)-6-(2E,4E)-5-[(3S,5S,7S)7-{2-[(2-hidroxietil) amino]-2-oxoetil}-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]3-metilpenta-2,4-dien-1-il}-2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3il]amino}-5-oxop ent-3-en-2-ilo
n.º B96
HPLC (Protocolo B); m/z 730,5 [M+H]+; (3,17 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5-[(3S,5S,7S)7-(2-{[4-(dimetilsulfamoil)bencil](metil)amino}-2-oxoetil)-1,6dioxaespiro [2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}-2,5dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B97
HPLC (Protocolo B); m/z 688,5 [M+H]+; (2,67 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-2,5-dimetil-6-{(2E,4E)-3metil-5-[(3S,5S,7S)-7-{2-oxo-2-[(4-sulfamoilbencil)amino]etil}-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]penta-2,4-dien-1-il}tetrahidro-2Hpiran-3-il] amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B98
HPLC (Protocolo B); m/z 716,5 [M+H]+; (2,97 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5-[(3S,5S,7S)7-(2-{[4-(dimetilsulfamoil)bencil]amino}-2-oxoetil)-1,6dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}-2,5dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il] amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B99
HPLC (Protocolo B); m/z 702,4 [M+H]+; (2,79 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-2,5-dimetil-6-{(2E,4E)-3metil-5-[(3S,5S,7S)-7-(2-{[2-(metilsulfonil)etil]amino}-2-oxoetil)-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]penta-2,4-dien-1-il}tetrahidro-2Hpiran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B100
HPLC (Protocolo B); m/z 624,4 [M+H]+; (2,10 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5-[(3S,5S,7S)7-{2-[(4-aminobencil) amino]-2-oxoetil}-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}-2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B101
HPLC (Protocolo B); m/z 609,4 [M+H]+; (3,1 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-({(2R,3R,5S,6S)-6-[(2E,4E)-5-{(3S,5S,7S)7-[2-(bencilamino)-2-oxoetil]-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il}-3metilpenta-2,4-dien-1-il]-2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3il}amino)-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B102
HPLC (Protocolo K); (6,6 minutos); m/z 607,5 [M+H]+ acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-2,5-dimetil-6-{(2E,4E)-3metil-5-[(3S,5S,7S)-7-(2-{metil[2-(metilsulfanil)etil]amino}-2oxoetil)-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]penta-2,4-dien-1-il}tetrahidro2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B103
CLEM (Protocolo D); m/z 593,1 [M+H]+; (0,88 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-2,5-dimetil-6-{(2E,4E)-3metil-5-[(3S,5S,7S)-7-(2-{[2-(metilsulfanil)etil]amino}-2-oxoetil)-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]penta-2,4-dien-1-il}tetrahidro-2Hpiran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B104
CLEM (Protocolo D) m/z 625,5 [M+H]+; (0,80 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-2,5-dimetil-6-{(2E,4E)-3metil-5-[(3S,5S,7S)-7-(2-{[2-(metilsulfonil)etil]amino}-2-oxoetil)-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5-il]penta-2,4-dien-1-il}tetrahidro-2Hpiran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B105
HPLC (Protocolo AA); (5,75 minutos); CLEM (Protocolo l); m/z 649,6 [M+H]+; (2,52 minutos) ácido 6-({[(3R,5S,7R,8R)-7-{(1E,3E)-5-[(2S,3S,5R,6R)-5{[(2Z,4S)-4-(acetiloxi) pent-2-enoil]amino}-3,6-dimetiltetrahidro2H-piran-2-il]-3 -metilpenta-1,3-dien-1-il}-8-hidroxi-1,6dioxaespiro[2.5]oct-5-il]acetil}amino)hexanoico
n.º B106
HPLC (Protocolo AA); (7,514 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 695,2 [M+H]+; (0,74 minutos) ácido 3-{2-[2-({[(3R,5S,7R,8R)-7-{(1E,3E)-5-[(2S,3S,5R,6R)-5{[(2Z,4S)-4-acetoxipent-2-enoil]amino}-3,6-dimetiltetrahidro-2Hpiran-2-il]-3-metilpenta-1,3-dien-1-il}-8-hidroxi-1,6dioxaespiro[2.5]octil]acetil}amino) etoxi]etoxi}propanoico
n.º B107
HPLC (Protocolo AA); (8,084 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 679,2 [M+H]+; (0,79 minutos) ácido 3-{2-[2-({[(3S,5S,7S)-7-{(1E,3E)-5-[(2S,3S,5R,6R)-5{[(2Z,4S)-4-acetoxipent-2-enoil]amino}-3,6-dimetiltetrahidro-2Hpiran-2-il]-3 -metilpenta-1,3-dien-1-il}-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5il]acetil}amino)etoxi]etoxi}propanoico
n.º B108
HPLC (Protocolo AA); (7,603 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 633,1 [M+H]+; (0,81 minutos) ácido 6-({[(3S,5S,7S)-7-{(1E,3E)-5-[(2S,3S,5R,6R)-5-{[(2Z,4S)4-acetoxipent-2-enoil]amino}-3,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-il]3 -metilpenta-1,3-dien-1-il}-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5il]acetil}amino)hexanoico
160 161 162 (continuación)
Tabla 3: Preparación de enlazadores de carga útil n.º B109 -n.º B117
imagen154
Ej. n.º
R1' R2' Material de partida Procedimiento de preparación; Procedimiento de purificación; Cantidad fabricada; Rendimiento
n.º B109
H imagen155 NP2 Procedimiento general C Procedimiento A; 47 mg; 89 %
n.º B110
OH imagen156 n.º B105 Procedimiento general C Procedimiento A; 8,9 mg; 48 %
n.º B111
OH imagen157 n.º B105 Procedimiento general A Procedimiento A; 9,0 mg; 70 %
n.º B112
OH imagen158 n.º B106 Procedimiento general C1 Procedimiento A; 9,9 mg; 52 %
n.º B113
H imagen159 n.º B108 Procedimiento general C Procedimiento C*; 11 mg; 44 %
n.º B114
H imagen160 n.º B108 Procedimiento general A Procedimiento A; 4,5 mg; 16 %
n.º B115
OH imagen161 n.º B106 Procedimiento general A Procedimiento A; 16 mg; 60 %
n.º B116
H imagen162 n.º B107 Procedimiento general A Procedimiento A; 10,6 mg; 62 %
n.º B117
H imagen163 n.º B107 Procedimiento general C Procedimiento C*; 12 mg; 42 %
1La reacción se neutralizó con TEA antes de la purificación por HPLC.
Tabla 4: Datos de citotoxicidad in vitro para productos naturales y análogos sintéticos
EJ. n.º
N87 CI50 (nM) BT474 CI50 (nM) MDA-MB-361-DYT2 CI50 (nM) MDA-MB-468 CI50 (nM)
n.º NP1
61,646 144,997 160,284 141,671
n.º NP2
2,51 5,12 8,496 3,388
n.º NP5
>100 >100 >100
n.º NP6
>100 >100 >100
n.º NP7
>100 >100 >100
n.º NP8
0,643 1,941 1,351
n.º NP9
74,291 65,78 59,246
n.º NP11
3,665 3,719 4,156 1,555
n.º NP12
13,85 5,02 4,91
n.º B4
>100 >100 >100 >100
n.º B6
5,66 16,5 25,4 7,97
n.º B7
0,344 1,12 1,88
n.º B8
10,7 14,1 25,5
n.º B9
1,34 3,26 5,26
n.º B10
12,1 43,5 77,5
n.º B11
1,61 3,42 6,71
n.º B12
54,57 55,52 87,84
n.º B13
0,99 0,68 1,93
n.º B15
0,203 0,522 0,537 0,363
n.º B16
16,8 76,1 >100 36,8
n.º B22
4,23 1,76 7,46
n.º B39
4,65 3,4 7,67
n.º B40
6,76 1,86 5,84
n.º B55
0,822 0,879 1,256
n.º B63
1,103 0,651 0,293 0,348
n.º B64
24,82 5,26 1,38
n.º B66
1,578 0,18 0,27
n.º B71
0,451 1,076 1,362
n.º B72
0,481 0,607 1,156
n.º B73
173,983 296,342 442,575 275,769
n.º B76
330,871 340,877 884,901 271,599
n.º B79
0,423 0,723 1,313
n.º B81
70,686 >100 >100 >100
n.º B82
0,12 0,288 0,251
Tabla 4: Datos de citotoxicidad in vitro para productos naturales y análogos sintéticos
EJ. n.º
N87 CI50 (nM) BT474 CI50 (nM) MDA-MB-361-DYT2 CI50 (nM) MDA-MB-468 CI50 (nM)
n.º B83
1,05 1,45 2,59
n.º B84
2,54 2,53 8,27
n.º B85
1,56 1,47 5,5
n.º B86
14 20,1 73,3
n.º B87
0,744 1,21 3,47
n.º B88
0,73 1,8 2,96
n.º B89
1,91 3,56 7,99
n.º B90
0,87 1,26 3,9
n.º B91
0,783 3,02 3,78
n.º B92
1,5 2,28 6,18
n.º B93
0,647 2,27 3,96
n.º B94
4,9 18,6 37,4
n.º B95
1,06 1,28 11,1
n.º B96
12,3 22,9 31,5
n.º B97
5,09 8,83 41,6
n.º B98
2,55 5,75 8,7
n.º B99
3,28 7,87 21,5
n.º B100
5,05 10,6 16,9
n.º B101
10,4 25,6 34,8
n.º B102
7,79 10,7 32,9
n.º B103
1,6 4,03 4,25
n.º B104
1,41 4,02 9,13
n.º B129
>100,000 >100,000 >100,000
n.º B130
2,984 1,5 4,503
n.º B134
1,799 1,181 2,023
n.º B136
90,149 25,451 >100,000
n.º B137
5,589 1,796 10,266
n.º B139
6,511 5,491 13,366
n.º B140
1,012 0,517 0,632
n.º B141
10,981 10,864 12,75
n.º B142
11,228 55,54
n.º B143
2,428 9,508
n.º B144
0,982 6,1
n.º B145
0,408 2,026
163 (continuación)
Tabla 4: Datos de citotoxicidad in vitro para productos naturales y análogos sintéticos
EJ. n.º
N87 CI50 (nM) BT474 CI50 (nM) MDA-MB-361-DYT2 CI50 (nM) MDA-MB-468 CI50 (nM)
n.º B147
9,918 6,812 17,166
n.º B148
47,42 40,779 >100,000 64,434
n.º B149
>100,000 >100,000
n.º B173
6,377 3,642 29,134 7,851
n.º B177
1,609 5,646
n.º B179
0,299 1,286
n.º B209
60,555 >100,000
n.º B229
3,597 9,143
n.º B235
16,421 36,822
n.º B240
9,794 5,054
n.º B241
21,341 43,617
n.º B242
0,570 3,761
n.º B264
>100,000 >100,000
n.º B265
10,200 8,669
n.º B266
28,389 >100,000
n.º B267
3,438 23,780
n.º B271
>100,000 >100,000
n.º B272
>100,000 >100,000
n.º B273
600,376 >1000,000
n.º B275
5,335 22,231
n.º B284
1,301 2,032
n.º B285
7,608 11,666
n.º B286
0,387 1,109
Tabla 5: Datos de caracterización para los Ejemplos n.º B109 -n.º B117
Ej. n.º
Espectro de masas: CL-EM o HPLC m/z observado y tiempo de retención en minutos Nombre IUPAC
n.º B109
HPLC (Protocolo E); (8,993 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 686,2 [M+H]+; (1,11 minutos) [(3S,5S,7S)-7-{(1E,3E)-5-[(2S,3S,5R,6R)-5-{[(2Z,4S)-4(acetiloxi)pent-2-enoil]amino}-3,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2il]-3-metilpenta-1,3-dien-1-il}-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5il]acetato de pentafluorofenilo
164 (continuación)
Tabla 5: Datos de caracterización para los Ejemplos n.º B109 -n.º B117
Ej. n.º
Espectro de masas: CL-EM o HPLC m/z observado y tiempo de retención en minutos Nombre IUPAC
n.º B110
HPLC (Protocolo AA); (9,930 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 815,2 [M+H]+; (0,99 minutos) 6-({[(3R,5S,7R,8R)-7-{(1E,3E)-5-[(25,3S,5R,6R)-5-{[(2Z, 4S)4-(acetiloxi)pent-2-enoil]amino}-3,6-dimetiltetrahidro-2H-piran2-il]-3-metilpenta-1,3-dien-1-il}-8-hidroxi-1,6dioxaespiro[2.5]oct-5-il] acetil}amino)hexanoato de pentafluorofenilo
n.º B111
HPLC (Protocolo AB); (11,19 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 746,2 [M+H]+; (0,80 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-({(2R,3R,5S,6S)-6-[(2E,4E)-5{(3R,4R,5R,7S)-7-[2-({6-[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi]-6oxohexil}amino)-2-oxoetil]-4-hidroxi-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5il}-3-metilpenta-2,4-dien-1-il]-2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3il}amino)-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B112
HPLC (Protocolo AA); (9,564 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 883,1[M+Na]+; (0,94 minutos) 3-{2-[2-({[(3R,5S,7R,8R)-7-{(1E,3E)-5-[(2S,3S,5R,6R)-5{[(2Z,4S)-4-(acetiloxi)pent-2-enoil]amino}-3,6-dimetiltetrahidro2H-piran-2-il]-3-metilpenta-1,3-dien-1-il}-8-hidroxi-1,6dioxaespiro[2.5]octil]acetil}amino)etoxi]etoxi}propanoato de pentafluorofenilo
n.º B113
HPLC (Protocolo AA); (10,652 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 799,1[M+H]+; (1,03 minutos) 6-({[(3S,5S,7S)-7-{(1E,3E)-5-[(25,3S,5R,6R)-5-{[(2Z,4S)-4(acetiloxi)pent-2-enoil]amino}-3,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-2il]-3-metilpenta-1,3-dien-1-il}-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5il]acetil}amino)hexanoato de pentafluorofenilo
n.º B114
CLEM (Protocolo D); m/z 730,3 [M+H]+; (0,88 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-({(2R,3R,5S,6S)-6-[(2E,4E)-5{(3S,5S,7S)-7-[2-({6-[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi]-6oxohexil}amino)-2-oxoetil]-1,6-dioxaespiro[2.5] oct-5-il}-3metilpenta-2,4-dien-1-il]-2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran-3il}amino)-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B115
HPLC (Protocolo AA); (8,082 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 792,1 [M+H]+; (0,81 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3R,4R,5R,7S)-7-(2-{[2-(2-{3-[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi]-3oxopropoxi}etoxi)etil]amino}-2-oxoetil)-4-hidroxi-1,6dioxaespiro[2.5]oct-5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}-2,5dimetiltetrahidro-2H-piran-3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B116
HPLC (Protocolo AA); (8,580 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 776,1[M+H]+ (0,83 minutos) acetato de (2S,3Z)-5-{[(2R,3R,5S,6S)-6-{(2E,4E)-5[(3S,5S,7S)-7-(2-{[2-(2-{3-[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi]-3oxopropoxi}etoxi)etil]amino}-2-oxoetil)-1,6-dioxaespiro[2.5]oct5-il]-3-metilpenta-2,4-dien-1-il}-2,5-dimetiltetrahidro-2H-piran3-il]amino}-5-oxopent-3-en-2-ilo
n.º B117
HPLC (Protocolo AA); (10,282 minutos); CLEM (Protocolo D); m/z 845,9 [M+H]+; (1,0 minutos) 3-{2-[2-({[(3S,5S,7S)-7-{(1E,3E)-5-[(2S,3S,5R,6R)-5-{[(2Z,4S)4-(acetiloxi)pent-2-enoil]amino}-3,6-dimetiltetrahidro-2H-piran2-il]-3-metilpenta-1,3-dien-1-il}-1,6-dioxaespiro[2.5]oct-5il]acetil}amino)etoxi]etoxi}propanoato de pentafluorofenilo
Tabla 6: Estructura de ADC y enlazadores de carga útil usados para prepararlos
ADC n.º
Estructura LP usado para la síntesis de ADC
ADC1
imagen164 n.º B75
165 (continuación)
ADC n.º
Estructura LP usado para la síntesis de ADC
ADC2
imagen165 n.º B74
ADC3
imagen166 n.º B1
ADC4
imagen167 n.º B1
ADC5
imagen168 n.º B1
ADC6
imagen169 n.º B2
ADC7
imagen170 n.º B111
ADC8
imagen171 n.º B115
ADC9
imagen172 n.º B77
ADC10
imagen173 n.º B74
ADC11
imagen174 n.º B110
166 (continuación)
ADC n.º
Estructura LP usado para la síntesis de ADC
ADC12
imagen175 n.º B3
ADC13
imagen176 n.º B74
ADC14
imagen177 n.º B74
ADC15
imagen178 n.º B74
ADC16
imagen179 n.º B47
ADC17
imagen180 n.º B19
ADC18
imagen181 n.º B52
ADC19
imagen182 n.º B67
ADC20
imagen183 n.º B54
ADC21
imagen184 n.º B62
167 (continuación)
ADC n.º
Estructura LP usado para la síntesis de ADC
ADC22
imagen185 n.º B36
ADC23
imagen186 n.º B36
ADC24
imagen187 n.º B52
ADC25
imagen188 n.º B52
ADC26
imagen189 n.º B52
ADC27
imagen190 n.º B52
ADC28
imagen191 n.º B52
ADC29
imagen192 n.º B52
168 (continuación)
ADC n.º
Estructura LP usado para la síntesis de ADC
ADC30
imagen193 n.º B52
ADC31
imagen194 n.º B52
ADC32
imagen195 n.º B52
ADC33
imagen196 n.º B21
ADC34
imagen197 n.º B138
ADC35
imagen198 n.º B27
ADC36
imagen199 n.º B37
ADC37
imagen200 n.º B37
ADC38
imagen201 n.º B146
169 (continuación)
ADC n.º
Estructura LP usado para la síntesis de ADC
ADC39
imagen202 n.º B146
ADC40
imagen203 n.º B170
ADC41
imagen204 n.º B170
ADC42
imagen205 n.º B170
ADC43
imagen206 n.º B151
ADC44
imagen207 n.º B151
ADC45
imagen208 n.º B165
ADC46
imagen209 n.º B165
ADC47
imagen210 n.º B123
170 (continuación)
ADC n.º
Estructura LP usado para la síntesis de ADC
ADC48
imagen211 n.º B123
ADC49
imagen212 n.º B123
ADC50
imagen213 n.º B154
ADC51
imagen214 n.º B154
ADC52
imagen215 n.º B157
ADC53
imagen216 n.º B150
ADC54
imagen217 n.º B128
ADC55
imagen218 n.º B161
ADC56
imagen219 n.º B126
171 (continuación)
ADC n.º
Estructura LP usado para la síntesis de ADC
ADC57
imagen220 n.º B180
ADC58
imagen221 n.º B175
ADC59
imagen222 n.º B178
ADC60
imagen223 n.º B190
ADC61
imagen224 n.º B52
ADC62
imagen225 n.º B280
ADC63
imagen226 n.º B280
ADC64
imagen227 n.º B185
ADC65
imagen228 n.º B205
172 (continuación)
ADC n.º
Estructura LP usado para la síntesis de ADC
ADC66
imagen229 n.º B47
ADC67
imagen230 n.º B156
ADC68
imagen231 n.º B160
ADC69
imagen232 n.º B1
ADC70
imagen233 n.º B280
ADC71
imagen234 n.º B280
ADC72
imagen235 n.º B210
ADC73
imagen236 n.º B217
ADC74
imagen237 n.º B236
173 (continuación)
ADC n.º
Estructura LP usado para la síntesis de ADC
ADC75
imagen238 n.º B237
ADC76
imagen239 n.º B245
ADC77
imagen240 n.º B287
ADC78
imagen241 n.º B288
ADC79
imagen242 n.º B190
ADC80
imagen243 n.º B255
ADC81
imagen244 n.º B278
ADC82
imagen245 n.º B277
174 (continuación)
ADC n.º
Estructura LP usado para la síntesis de ADC
ADC83
imagen246 n.º B1
ADC84
imagen247 n.º B1
Tabla 7: Procedimiento general de preparación de ADC
ADC n.º
Procedimiento general para preparación Anticuerpo usado/Aminoácido conjugado Concentración de anticuerpo (o) Cantidad de ácido 2,2’,2"fosfanotriiltripropanoico (TCEP)= ya Cantidad de equivalente de enlazador de carga útil (PL) usado Incremento de PM teórico)
ADC1
F H-A114C/C114 7 7 1201
ADC2
E H-A114C/C114 7 7 643
ADC3
A H/K 10 4 518
ADC4
A H/K 10 5,5 518
ADC5
A H/K 10 7 518
ADC6
A H/K 10 7 501
ADC7
A H/K 5 4,5 631
ADC8
A H/K 5 5 678
ADC9
H1 H/TG1-(Q)_1 4,8 20 1051
ADC10
D H-A114C/C114 5a 12 643
ADC11
B H/kK188 103 5,5 631
ADC12
B H/kK188 103 6,5 518
ADC13
D H/C 4a 10 643
ADC14
D H-L398C+L443C/C 6a 14 643
ADC15
D H-K392C+L443C/C 6a 14 643
ADC16
H2 H/TG1-(Q) 0,5 50 602
ADC17
A H/K 10 8 721
ADC18
E H-K392C+L443C/ (C392+C443) 10 12 617
ADC19
A H/K 10 8 586
ADC20
E H-K392C+L443C/ 392+C443) (C 10 12 575
ADC21
E H-K392C+L443C/ (C392+C443) 10 12 686
ADC22
H H/TG1-(Q) 7,2 31 1003
ADC23
H
ADC24
E H-A114C/C114 8,25 5 617
175 (continuación)
ADC n.º
Procedimiento general para preparación Anticuerpo usado/Aminoácido conjugado Concentración de anticuerpo (o) Cantidad de ácido 2,2’,2"fosfanotriiltripropanoico (TCEP)= ya Cantidad de equivalente de enlazador de carga útil (PL) usado Incremento de PM teórico)
ADC25
D H/C 10 11 617
ADC26
E H-K392C+L443C/ (C392+C443) 8 12 617
ADC27
E H-E388C+N421C/ (C388+C421) 10 12 617
ADC28
E H-Q347C+K392C/ (C347+C392) 10 12 617
ADC29
E H-L443C+kK183C/ (C443+kC183) 10 12 617
ADC30
E H-Q347C+L443C/ (C347+C443) 10 12 617
ADC31
E H-kK183C/kC183 10 5 617
ADC32
E H-N421C/C421 10 5 617
ADC33
A H/K 10 8 736
ADC34
A H/K 10 8 517
ADC35
E H-A114C/C114 8,5 7 1245
ADC36
E H-A114C/C114 8,5 7 1062
ADC37
E H-K392C+L443C/ (C392+C443) 8 16 1062
ADC38
E H-A114C/C114 8,5 7 1109
ADC39
E H-K392C+L443C/ (C392+C443) 8 16 1109
ADC40
E H-A114C/C114 9,1 7 1163
ADC41
D H/C 2,5a 8,4 1163
ADC42
E H-K392C+L443C/ (C392+C443) 8 16 1163
ADC43
E H-A114C/C114 9,1 7 1050
ADC44
D H/C 2,5a 8,4 1050
ADC45
E H-A114C/C114 9,1 7 1148
ADC46
D H/C 2,5a 8,4 1148
ADC47
E H-A114C/C114 9,1 7 849
ADC48
D H/C 2,5a 8,4 849
ADC49
E H-K392C+L443C/ (C392+C443) 8 16 849
ADC50
E H-A114C/C114 9 5 1066
ADC51
E H-K392C+L443C/ (C392+C443) 8 16 1066
ADC52
E H-A114C/C114 9 5 793
ADC53
E H-K392C+L443C/ (C392+C443) 5,9 12 548
ADC54
E H-K392C+L443C/ (C392+C443) 5,9 12 645
ADC55
E H-K392C+L443C/ (C392+C443) 6,9 12 619
ADC56
E H-A114C/C114 12,4 9 616
ADC57
E H-C114 9,25 5,5 1107
ADC58
E H-C114 9,25 5,5 593
ADC59
A H/K 10 6 631
176 (continuación)
ADC n.º
Procedimiento general para preparación Anticuerpo usado/Aminoácido conjugado Concentración de anticuerpo (o) Cantidad de ácido 2,2’,2"fosfanotriiltripropanoico (TCEP)= ya Cantidad de equivalente de enlazador de carga útil (PL) usado Incremento de PM teórico)
ADC60
A H/K 10 6 1080
ADC61
E H-C392+C443+kC183 5 12 617
ADC62
E H-C114 9,2 7,5 653
ADC63
E* H-C392+C443 8 14 653
ADC64
E H-C392+C443 8 10 1123
ADC65
E H-C392+C443 8 10 1163
ADC66
H H/TG1-(Q)Q 10 15 1051
ADC67
H H/TG1-(Q)Q 10 15 1009
ADC68
H H/TG1-(Q) 10 15 737
ADC69
A** Anticuerpo Y/K 1,86 7,5 518
ADC70
D* H/C 4a 15 653
ADC71
E* H-C443 10 8 653
ADC72
E H-C392+C443 8 12,9 874
ADC73
E H-C114 9 5 665
ADC74
E H-C114 9 5 609
ADC75
E H-C114 9 5 1123
ADC76
E H-C114 9 5 1360
ADC77
F H-C392+C443 8,3 10 683
ADC78
F H-C392+C443 8,3 10 720
ADC79
A H/K 10 10 1080
ADC80
E H-C114 9,1 5,9 1285
ADC81
G 5T4-A1-C443 2,5 21 825
ADC82
G 5T4-A1-C443 2,5 21 1230
ADC83
A** M1/70/K 3,23 6,5 518
ADC84
A** Anticuerpo X/K 2,9 7,5 518
1 Tiempo de reacción = 16 horas, 2 Tiempo de reacción = 4 horas 3 Tiempo de reacción = 20 horas a Cantidad de ácido 2,2’,2"-fosfanetriiltripropanoico (TCEP)= y usado * El tampón de reacción usado es DPBS, EDTA 5 Mm a pH 7,0 en lugar de tampón borato 50 mM.** El tampón de reacción usado es tampón HEPES 180 mM a pH 8,8 en lugar de tampón borato 50 mM.
Tabla 8: Datos analíticos de ADC
ADC n.º
Espectros de masas: Tiempo de retención de HPLC-SEC y Δ masa de HPLC para la porción de cadena pesada (HC) (hasta 6 Da de diferencia con Δ de la masa teórica) Carga o fármaco por relación de anticuerpos (DAR)
ADC1
SEC (Protocolo 1): 7,694 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1203 1,6
ADC2
SEC (Protocolo 1): 7,556 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 646 1,3
ADC3
SEC (Protocolo 1): 7,598 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 517 2,2
ADC4
SEC (Protocolo 1): 7,603 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 518 3,2
ADC5
SEC (Protocolo 1): 7,605 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 520 4,2
177 (continuación)
ADC n.º
Espectros de masas: Tiempo de retención de HPLC-SEC y Δ masa de HPLC para la porción de cadena pesada (HC) (hasta 6 Da de diferencia con Δ de la masa teórica) Carga o fármaco por relación de anticuerpos (DAR)
ADC6
SEC (Protocolo 1): 7,723 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 500 3,6
ADC7
SEC (Protocolo 1): 7,151 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 631 1,9
ADC8
SEC (Protocolo 1): 7,290 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 678 2,1
ADC9
SEC (Protocolo 1): 7,093 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1049 1,8
ADC10
SEC (Protocolo 1): 7,399 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 644 3,1
ADC11
SEC (Protocolo 1): 7,38 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 629 2,5
ADC12
SEC (Protocolo 1): 7,37 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 517 1,8
ADC13
SEC (Protocolo 1): 7,566 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 644 7,3
ADC14
SEC (Protocolo 1): 7,598 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 640 6,6
ADC15
SEC (Protocolo 1): 7,547 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 644 6,7
ADC16
SEC (Protocolo 1): 7,425 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 603 1,8
ADC17
SEC (Protocolo 1): 7,297 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 721 2,3
ADC18
SEC (Protocolo 1): 7,549 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 620 4
ADC19
SEC (Protocolo 1): 8,161 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 590 2,9
ADC20
SEC (Protocolo 1): 7,806 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 577 4
ADC21
SEC (Protocolo 1): 8,679_11,628 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 688 4
ADC22
SEC (Protocolo 1b): 5,95 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1001 2
ADC23
ADC24
SEC (Protocolo 1b): 7,136 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 618 1,9
ADC25
SEC (Protocolo 1b): 7,119 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 618 6,3
ADC26
SEC (Protocolo 1b): 7,948 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 618 3,9
ADC27
SEC (Protocolo 1b): 8,358 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 622 3,6
ADC28
SEC (Protocolo 1b): 7,921 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 619 3,8
ADC29
SEC (Protocolo 1b): 8,046 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 618 4
ADC30
SEC (Protocolo 1b): 7,933 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 618 4
ADC31
SEC (Protocolo 1b): 7,982 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 618 2
ADC32
SEC (Protocolo 1b): 7,765 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 618 2
ADC33
SEC (Protocolo 1b): 5,821 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 736 3
ADC34
SEC (Protocolo 1b): 5,766 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 517 1,4
178 (continuación)
ADC n.º
Espectros de masas:Tiempo de retención de HPLC-SEC y Δ masa de HPLC para la porción de cadena pesada (HC) (hasta 6 Da de diferencia con Δ de la masa teórica) Carga o fármaco por relación de anticuerpos (DAR)
ADC35
SEC (Protocolo 1b): 8,414 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1243 1,8
ADC36
SEC (Protocolo 1b): 8,074 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1062 2,2
ADC37
SEC (Protocolo 1b): 5,964 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1060 2,9
ADC38
SEC (Protocolo 1b): 8,314 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1109 2
ADC39
SEC (Protocolo 1b): 6,031 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1106 3,2
ADC40
SEC (Protocolo 1b): 6,031 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1164 2
ADC41
SEC (Protocolo 1b): 5,925 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1163 5,7
ADC42
SEC (Protocolo 1b): 6,009 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1160 4,1
ADC43
SEC (Protocolo 1b): 6,079 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1051 2
ADC44
SEC (Protocolo 1b): 5,953 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1050 4,3
ADC45
SEC (Protocolo 1b): 6,059 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1149 2
ADC46
SEC (Protocolo 1b): 5,963 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1147 3,8
ADC47
SEC (Protocolo 1b): 6,026 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 852 2,3
ADC48
SEC (Protocolo 1b): 5,943 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 850 5,8
ADC49
SEC (Protocolo 1b): 6,008 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 852 4,3
ADC50
SEC (Protocolo 1b): 6,031 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1068 2
ADC51
SEC (Protocolo 1b): 6,05 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1066 3,1
ADC52
SEC (Protocolo 1b): 6,036 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 796 1,8
ADC53
SEC (Protocolo 1b): 6,432 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 544 4
ADC54
SEC (Protocolo 1b): 6,425 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 643 4
ADC55
SEC (Protocolo 1b): 6,443 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 617 3,6
ADC56
SEC (Protocolo 1b): 6,463 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 616 1,6
ADC57
SEC (Protocolo 1b): 6,475 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1107 1,8
ADC58
SEC (Protocolo 1b): 6,474 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 589 1,9
ADC59
SEC (Protocolo 1b): 6,409 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 630 2,4
ADC60
SEC (Protocolo 1b): 6,454 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1078 1,8
ADC61
SEC (Protocolo 1b): 6,437 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 618 5,1
ADC62
SEC (Protocolo 1b): 6,48 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 653 1,7
ADC63
SEC (Protocolo 1b): 6,452 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 651 1,8
179 (continuación)
ADC n.º
Espectros de masas:Tiempo de retención de HPLC-SEC y Δ masa de HPLC para la porción de cadena pesada (HC) (hasta 6 Da de diferencia con Δ de la masa teórica) Carga o fármaco por relación de anticuerpos (DAR)
ADC64
SEC (Protocolo 1b): 6,502 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1126 4,2
ADC65
SEC (Protocolo 1b): 6,495 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1162 4,2
ADC66
SEC (Protocolo 1b): 6,362 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1052 3,3
ADC67
SEC (Protocolo 1b): 6,414 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1006 2,9
ADC68
SEC (Protocolo 1b): 6,377 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 736 2,1
ADC69
SEC (Protocolo 3): 2,396 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 518 4,2
ADC70
SEC (Protocolo 1b): 6,285 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 653 7,8
ADC71
SEC (Protocolo 1b): 6,376 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 656 1,4
ADC72
SEC (Protocolo 1b): 6,332 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 873 3,1
ADC73
SEC (Protocolo 1b): 6,38 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 665 1,9
ADC74
SEC (Protocolo 1b): 6,379 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 608 1,8
ADC75
SEC (Protocolo 1b): 6,378 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1123 2
ADC76
SEC (Protocolo 1b): 6,355 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1359 1,9
ADC77
SEC (Protocolo 1b): 6,332 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 689 4
ADC78
SEC (Protocolo 1b): 6,369 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 721 3,2
ADC79
SEC (Protocolo 1b): 6,454 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1078 3
ADC80
SEC (Protocolo 1b): 6,372 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1283 2,0
ADC81
SEC (Protocolo 1): 9,183 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 825 1,9
ADC82
SEC (Protocolo 1): 9,367 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 1231 1,9
ADC83
SEC (Protocolo 3): 2,26 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 518 3,4
ADC84
SEC (Protocolo 3): 2,306 min; HPLC (Protocolo 2): Δ de masa de HC = 518 4,4
Tabla 9: Datos de citotoxicidad in vitro para ADC
ADC n.º
N87 CI50 (nM) BT474 CI50 (nM) MDA-MB-361-DYT2 CI50 (nM) MDA-MB-468 CI50 (nM)
ADC1
0,48 1,1 >1000 >1000
ADC2
1,26 2,02 >1000 >1000
ADC3
0,62 0,75 506,44 >1000
ADC4
0,73 0,83 9 >1000
ADC5
0,85 0,93 0,77 >1000
ADC6
0,52 1,03 123,00 580,3
ADC7
0,37 1,32 >1000 >1000
180 (continuación)
ADC n.º
N87 CI50 (nM) BT474 CI50 (nM) MDA-MB-361-DYT2 CI50 (nM) MDA-MB-468 CI50 (nM)
ADC8
0,38 1,69 >850 >1000
ADC9
0,57 38,7 734 626
ADC10
0,44 1,13 645 >1000
ADC11
0,64 3,26 >1000 >1000
ADC12
0,21 0,65 796 >1000
ADC13
500,49 501,26 367,92 >1000
ADC14
0,564 1,18 0,92 >1000
ADC15
0,56 1,04 1,13 749
ADC16
0,36 0,85 836 646
ADC17
1,15 2,48 16,1 6,27
ADC18
0,76 0,99 1,22 >1000
ADC19
1,01 1,05 0,78 >1000
ADC20
1,41 1,68 14,72 >1000
ADC21
1,1 1,35 1,15 >1000
ADC22
<0,082 0,543 >1000,000 >1000,000
ADC23
0,388 0,712 >1000,000 >1000,000
ADC24
0,43 1,13 >1000,000 >1000,000
ADC25
1,166 3,524 >1000,000 >1000,000
ADC26
0,326 0,939 0,905 >1000,000
ADC27
5,535 7,295 >1000,000 >1000,000
ADC28
0,792 1,337 >517,927 >1000,000
ADC29
0,936 1,394 220,984 >1000,000
ADC30
1,216 1,882 >1000,000 >1000,000
ADC31
1,295 1,652 >1000,000 >1000,000
ADC32
4,229 3,104 >1000,000 >1000,000
ADC33
1,089 0,968 25,123 55,117
ADC34
2,956 1,333 29,445 13,28
ADC35
>1000,000 7,52 >1000,000 >1000,000
ADC36
5,057 1,487 >1000,000 >1000,000
ADC37
0,438 0,727 >1000,000 >1000,000
ADC38
0,92 0,684 >971,382 678,881
ADC39
0,253 0,814 539,318 >652,881
ADC40
292,352 1,374 >1000,000 >1000,000
ADC41
1,124 1,289 >1000,000 >1000,000
ADC42
0,387 3,55 >1000,000 >1000,000
ADC43
>517,760 162,752 >1000,000 >1000,000
ADC44
311,476 >1000,000 >1000,000 >1000,000
ADC45
>507,594 >502,150 >1000,000 >1000,000
ADC46
27,266 33,941 >1000,000 >1000,000
ADC47
>500,464 2,644 >1000,000 >1000,000
ADC48
0,948 1,387 >1000,000 >1000,000
ADC49
0,666 1,713 >1000,000 >1000,000
181 (continuación)
ADC n.º
N87 CI50 (nM) BT474 CI50 (nM) MDA-MB-361-DYT2 CI50 (nM) MDA-MB-468 CI50 (nM)
ADC50
7,011 2,956 >1000,000 >1000,000
ADC51
3,613 3,282 >1000,000 >1000,000
ADC52
0,732 0,441 297,62 78,288
ADC53
0,46 0,733 1,761 >1000,000
ADC54
0,387 0,682 38,177 >1000,000
ADC55
0,775 1,181 2,827 >1000,000
ADC56
1,583 2,697 253,894 166,107
ADC57
525,654 17,021 >1000,000 >1000,000
ADC58
40,988 8,516 >1000,000 >1000,000
ADC59
1,180 1,903 704,928 >1000,000
ADC60
0,387 0,803 467,403 977,305
ADC61
1,458 1,433 17,826 >1000,000
ADC62
1,321 1,042 >1000,000 >1000,000
ADC63
0,752 0,785 650,252 909,588
ADC64
0,860 1,582 329,206 180,131
ADC65
1,198 2,364 86,588 44,689
ADC66
1,097 1,103 >1000,000 >1000,000
ADC67
95,434 10,354 >1000,000 >1000,000
ADC68
17,622 14,213 697,158 369,898
ADC70
1,909 3,325 19,619 >1000,000
ADC71
0,595 1,032 >1000,000 >1000,000
ADC72
0,640 1,274 >1000,000 >1000,000
ADC73
0,906 0,940 >1000,000 323,986
ADC74
68,249 13,402 >1000,000 >1000,000
ADC75
1,066 1,088 >1000,000 >1000,000
ADC76
1,164 1,355 >1000,000 >1000,000
ADC77
1,071 2,292 180,278 >1000,000
ADC78
0,760 1,215 247,494 >1000,000
ADC79
0,158 0,534 0,380 762,235
ADC80
7,878 13,050 >1000 >1000
Tabla 9A: Datos de citotoxicidad in vitro para ADC
ADC n.º
(MDA-MB435) CI50 (nM) MDA-MB468 CI50 (nM) Macrófago peritoneal CI50 (nM) Célula 3 CI50 (nM) Célula 4 CI50 (nM) Célula 5 CI50 (nM) Célula 6 CI50 (nM) Célula 7 CI50 (nM)
ADC69
17,182 1,851 2,177 0,971
ADC81
162,737 35,578
ADC82
370,545 9,978
ADC83
Datos obtenidos de Chad
ADC84
1,522
182
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imagen249
imagen250
imagen251

Claims (4)

  1. imagen1
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    imagen5
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    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 6. Un compuesto de fórmula (II): L-P (II)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    L es el resto de engarce L1-L2-L3, en el que L3 está unido a P; P es un radical de fórmula (I):
    203
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    L2C es PABC, L2B es -Cit-Val-, y L2A es -C(O)-alquil C1-6-NRC(O)alquil C1-6-.
  3. 13. El compuesto o sal de la reivindicación 6, en la que: R1 es -OCOR13 o -OR, R2 es metilo, R3 es metilo, R4 es -OH, R5 es hidrógeno, R8 es hidrógeno, R6 y R7 forman un epóxido, L3 es -NR-NR-en el que cada R es hidrógeno o metilo o los dos sustituyentes R forman juntos un anillo de 6 miembros, L1 es un halógeno, -NR2 o
    imagen15
    L2C está ausente; L2B es -Ala-Val-y L2A es -C(O)-alquil C1-6-NRC(O)alquil C1-6-o -C(O)-alquil C1-6-.
  4. 14. El compuesto o sal de la reivindicación 6 o 7, en la que L1 se selecciona entre: -halógeno, -NR2,
    imagen16
    10 15. El compuesto o sal de la reivindicación 7, en la que: R1 es -OCOR13', R2 es metilo, R3 es metilo, R4 es -OH, R5 es hidrógeno, R8 es hidrógeno, R9 es -(C(R)2)m-C(O)NR14R15, R13' es un enlace, L3 es
    imagen17
    en la que m es 0, X' es N, X" es -N-y X”’ está ausente, L1 es un halógeno, L2C es PABC, L2B es -Cit-Val-y L2A es C(O)-alquil C1-6-NRC(O)alquil C1-6-.
    15 16. El compuesto o sal de la reivindicación 6, en la que: X1 es -O-; X2 es -NR-; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: -OR, -OCOR13, -OCONR14R15 y -NR14R15; R2 es alquilo C1-6; R3 es alquilo C1-6; R4 es hidrógeno o -OR; R5 es hidrógeno o -OR; R6 y R7 cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidroxilo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, o R6 y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un resto heterocicloalquilo de 3 a 5
    20 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que dicho resto heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R; R8 es hidrógeno o -OR; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6; o, cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, -NRR, -NRNR2, -carbociclilo C3-10, -heterociclilo C3-10, -alquilo C1-6, arilo C6-14,
    25 alquilen C1-6-arilo C6-14 y -heteroarilo C5-14; o R14 y R15, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, forman un anillo heterociclilo C3-10; en el que R14, R15 o ambos, o un anillo formado con R14 y R15, están opcionalmente
    R18
    sustituidos con -(C(R)2)m-R18 en el que cada se selecciona independientemente entre (i) -NRR, (ii) -C(NRR)(C(O)OR), (iii) -S-R, (iv) arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, -CF3, (C(R)2)m-NRR o -(C(R)2)m-SO2NRR, (v) -SO2R, (vi) -S-S-alquil C1-6-C(O)OR, (vii) -SO2NRR, (viii) -C(O)NRR, (ix)
    30 C(O)OR, (x) -cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido con -NRR, -SO2NRR o -NR-C(O)(CH2)0-6NRR, (xi) -R, (xii) -OR, (xiii) -N(R)NRR, (xiv) -C(O)N(R)NRR, (xv) -(C(R)2)m-O-NRR y (xvi) -S-S-alquil C1-6-NRR.
    208
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