ES2656813T3 - Derivados de imidazoquinolina lipidados - Google Patents

Derivados de imidazoquinolina lipidados Download PDF

Info

Publication number
ES2656813T3
ES2656813T3 ES09822779.6T ES09822779T ES2656813T3 ES 2656813 T3 ES2656813 T3 ES 2656813T3 ES 09822779 T ES09822779 T ES 09822779T ES 2656813 T3 ES2656813 T3 ES 2656813T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
amino
cycloalkyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09822779.6T
Other languages
English (en)
Inventor
David Johnson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Biologicals SA
Original Assignee
GlaxoSmithKline Biologicals SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Biologicals SA filed Critical GlaxoSmithKline Biologicals SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2656813T3 publication Critical patent/ES2656813T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Un compuesto que comprende la fórmula I:**Fórmula** en la que R1 >= H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-5 C6-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C6-amino, cicloalquilo C3-C6-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6-amino, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6; ramificados o no ramificados, y opcionalmente sustituidos terminalmente con un grupo hidroxilo, amino, tio, hidrazino, hidrazido, azido, acetilenilo, carboxilo, o maleimido, Z >= alquilo o alquenilo C2-C6, no sustituido o terminalmente sustituido con -(O-alquilo C2-C6)1-6-Y >=O, NH 10 X >= O, CH2, CF2 W >= O o S; m >= 1-2; A >=**Fórmula** en la que R2 >= H, o alquilo C4-C24 recto/ramificado/insaturado, o acilo; R3 >= alquilo C4-C24 recto/ramificado/insaturado, o acilo; R4, R5 >= independientemente H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, o trifluorometilo; o tomados juntos forman de una manera alternativa un arilo de 6 miembros, heteroarilo que contiene un átomo de nitrógeno, cicloalquilo, o un anillo de heterocicloalquilo que contiene un átomo de nitrógeno; no sustituidos o sustituidos por uno o más de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, o trifluorometilo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
El compuesto L1 se preparó en un rendimiento del 80 por ciento, siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 anterior: 1H RMN (CDCl3-CD3OD, 400 MHz) δ 8,22 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,41 (t, 1H); 7,21 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,26 (m, 1H), 4,82 (bs, 2H), 4,67 (bs, 2H), 4,42 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,14 (q, 1H), 2,31 (m, 4H),
5 1,59 (m, 4H), 1,25 (m, 48H), 0,88 (m, 6H); 13C RMN (CDCl3-CD3OD, 100 MHz): δ 173,6, 173,2, 148,1, 145,8, 134,5, 133,9, 129,3, 125,5, 124,5, 118,4, 112,3, 100,3, 77,2, 70,1, 70,0, 63,5, 62,3, 45,9, 34,1, 33,9, 31,7, 29,5, 29,5, 29,3, 29,2, 29,1, 29,1, 28,9, 28,9, 24,7, 24,7, 22,5, 13,9, 8,3. HRMS calculado para [M+H]+ 859,5714, encontrado 859,5688.
Ejemplo 4 (L2)
10 Preparación de 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo)-etil]-2-butil-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina (Compuesto (I), R1 = n-C4H9, Y = W = X = O, n = 2, m = 1, R2 = R3 = n-C15H31CO).
imagen7
El compuesto L2 se preparó en un rendimiento del 78 por ciento, siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 anterior: 1H RMN (CDCl3-CD3OD, 400 MHz): δ 8,23 (bs, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,22 (bs, 1H), 6,93 (bs, 1H),
15 5,25 (m, 1H), 4,7 (bs, 2H), 4,6 (bs, 2H), 4,42 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,06 (bs, 2H) 2,32 (m, 4H), 1,96 (p, 2H) 1,59 (m, 6H) 1,26 (m, 48H), 1,07 (t, 3H), 0,88 (m, 6H); 13C RMN (CDCl3-CD3OD, 100 MHz): δ 173,6, 173,2, 157,2, 147,4, 135,2, 133,6, 128,8, 124,2, 123,6, 120,9, 118,2, 112,2, 77,2, 70,0, 69,9, 63,2, 62,2, 46,3, 33,9, 33,7, 31,6, 29,3, 29,3, 29,3, 29,1, 29,0, 28,95, 28,9, 28,8, 28,7, 28,6, 27,0, 24,5, 24,5, 22,3, 22,1, 13,6, 13,4. HRMS: calculado para [M+H]+ 915,6340, encontrado 915,6309.
20 Ejemplo 5 (L3)
Preparación de 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo)-etil]-2etoxi-metil-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina (Compuesto (I), R1 = CH2OCH2CH3, Y = W = X = O, n = 2, m = 1, R2 = R3 = n-C15H31CO).
imagen8
El compuesto L3 se preparó en 80 por ciento de rendimiento siguiendo el procedimiento general descrito en el
25 Ejemplo 1 anterior: 1H RMN (CDCl3-CD3OD, 400 MHz) δ 8,05 (bs, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,09 (bs, 1H), 6,78 (bs, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,80 (bs, 4H), 4,60 (bs, 2H), 4,28 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,54 (q, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,16 (m, 51H), 0,76 (m, 6H); 13C RMN (CDCI3-CD3OD, 100 MHz): δ 173,4, 173,0, 153,3, 148,2, 135,7, 134,7, 129,1, 124,4, 124,2, 121,1, 119,1, 112,8, 77,2, 70,2, 70,2, 66,6, 65,4, 64,2, 63,5, 62,5, 57,7, 47,1, 45,7, 34,3, 34,1, 31,9, 29,7, 29,7, 29,6, 29,5, 29,3, 29,3, 29,1, 29,1, 24,9, 22,7, 15,0, 14,1, 8,6, HRMS calculado para [M+H]+
30 917,6132, encontrado 917,6162,
7 5
10
20
25
30
35
Ejemplo 6 (L4)
Preparación de 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo)-butil]-2-etoxi-metil-1H-imidazo-[4,5-c]-quinolina (Compuesto (I), R1 = H, Y = W = X = O, n = 4, m = 1, R2 = R3 = n-C15H31CO).
imagen9
El compuesto L4 se preparó en un rendimiento del 26 por ciento, siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 anterior: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 11,2 (bs, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,39 (bs, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,43-4,50 (m, 3 H), 4,11-4,27 (m, 5H), 3,67 (dd, 2H), 2,41 (bs, 2H), 2,30 (dd, 4H), 1,96 (bs, 1H), 1,60 (m, 4H), 1,25 (m, 54H), 0,88 (1, 6H); 13C RMN (CDCl3, 100 MHz): δ 173,4, 173,0, 150,9, 148,9, 134,7, 134,2, 128,0, 124,3 (2), 120,5, 118,4, 111,8, 70,3, 70,2, 66,8, 64,7, 64,4, 64,3, 63,4 (2), 62,4, 46,6, 34,2, 34,1, 31,9, 29,6 (3), 29,4, 29,3 (2), 29,2, 29,1, 28,2, 27,4, 24,8 (2), 22,6, 15,1, 14,1. HRMS calculado para [MH]-943,6289, encontrado 943,6251.
EJEMPLO 7
Procedimiento general para la preparación de 4-amino-1-[2-(1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-difosfo)-alquil]-1H-imidazo[4,5-c]-quinolinas (Compuesto (I), Y = W = X = O, m = 2)
imagen10
Los diglicéridos de difosfato de imidazoquinolina VIII se prepararon mediante el acoplamiento del mono-fosfomorfolidato de imidazoquinolina VI, preparado en una forma cruda a partir de la imidazoquinolina III, con la sal sódica de 1,2-diacil-sn-glicerol-3-fosfato VII de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica (Biochim. Biophys. Acta 1980, 619, 604, J. Biol. Chem., 1990, 265(11), (6112-6117) J. Org. Chem. 1997, 62, 2144-2147) como sigue: Se agregaron POCl3 (2,0 equivalentes) y la imidazoquinolina III (1,0 equivalentes) a fosfato de trimetilo (0,38 M) a 0°C. Después de agitar durante 15 horas a 0°C, la mezcla de reacción se dividió entre H2O y Et2O y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo tres veces con H2O, y el pH de las capas acuosas combinadas se ajustó a un pH de 9 con NH4OH acuoso. La solución acuosa se concentró y se secó bajo un alto vacío, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con CHCl3-MeOH-H2O-Et3N (elución en gradiente, 90:10:0,5:0,5 → 60:40:5:1). El producto obtenido se disolvió en dioxano (0,12 M) a 50°C, y se trató con HCl 4N (1,5 equivalentes). La sal de HCl que se precipitó se recolectó, se enjuagó con dioxano, y se secó bajo un alto vacío. Se agregó morfolina (5,0 equivalentes) a una suspensión de la sal en 1:1 de t-BuOH-H2O (0,5 M), y la mezcla de reacción se calentó a 90°C, y se trató con una solución de 1,3-diciclohexil-carbodi-imida (DCC, 5,0 equivalentes) en t-BuOH (0,33 M). Después de 1 hora a 90°C, la mezcla de reacción enfriada se dividió entre H2O y Et2O, y las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo dos veces con H2O, y las capas acuosas combinadas se concentraron y se secaron bajo un alto vacío. Una suspensión del fosfo-morfolidato crudo VI obtenido (1,5 equivalentes), y el VII (1,0 equivalentes) en un pequeño volumen de piridina se concentró al vacío, y entonces se co-evaporó dos veces con tolueno, y se secó bajo un alto vacío; este procedimiento se repitió dos veces más. Entonces se agregó 4,5diciano-imidazol (DCI, 3,0 equivalentes) a una suspensión de los sólidos secos en piridina (0,10 M), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 días. La mezcla resultante se concentró, y el residuo obtenido se dividió entre H2O-CH2Cl2, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2, y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice con CHCl3MeOH-H2O (elución en gradiente, 90:10:0,5 → 70:30:2) proporcionó el compuesto VIII como un sólido incoloro.
8
imagen11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(continuación)
Descripción
p27 QS21 MPL SB62cb L3 Núcleo de L3
QS/MPL/SB62C + 1,5µg núcleo de L3
5 5 5 5 µl - 1,5
p27
5 - - - - -
pura
- - - - - -
Todos los compuestos están en µg a menos que se indique lo contrario.b SB62c contiene el aceite en agua SB62 y colesterol.
En el diseño del estudio las moléculas se formulan ya sea en una composición adyuvante basada en liposomas o bien basada en un aceite en agua, la cual contiene los inmunoestimulantes QS21 y MPL. Con el fin de evaluar el valor añadido de TLR7/8L, se comparan las respuestas inmunitarias innatas y adaptables inducidas por las formulaciones que contienen TLR7/8L, QS21 y MPL, con aquélla inducida por las formulaciones que contienen QS21 y MPL correspondientes.
La inducción de las respuestas de CD8 y CD4 específicas del antígeno se evalúa mediante la medición de las citocinas intracelulares, 7 días después de la segunda inyección. Los linfocitos de sangre periférica (PBL) se estimulan en la presencia de una reserva de péptidos que abarcan el antígeno p27 entero (péptidos 15-meros, traslape por 11). La secreción de citocinas se bloquea por la Brefeldina A, y se evalúa la presencia de 3 citocinas (IFNγ, TNFα e IL2) mediante citometría de flujo después del teñido intracelular con los anticuerpos apropiados.
Se llevaron a cabo estudios similares al descrito anteriormente utilizando CRX-642 y su contraparte lipidada L3, Las Figuras 2 y 3 muestran la frecuencia de células-T específicas de p27 observada 7 días después de la segunda inmunización. En una forma de respuesta a la dosis, la frecuencia de CD8 específica de p27 aumentó claramente cuando se co-administraron los liposomas que contenían las formulaciones de L3 con MPL y QS-21, comparándose con la formulación de control sin TLR7/8L (Figura 2). Notoriamente, tanto la formulación basada en lipozimas como las formulaciones basadas en aceite en agua permitieron tener un aumento en la respuesta de CD8 en la presencia de TLR7/8L lipidados, comparándose con las formulaciones de control correspondientes sin TLR7/8L. Adicionalmente, la capacidad para generar células-T CD8 productoras de citocina dependió de la naturaleza lipidada del ligando de TLR7/8, debido a que la molécula de núcleo de L3, en contraste con L3, no aumentó la respuesta.
En complemento a la evaluación de la respuesta de CD8 inducida, se puede evaluar la actividad citotóxica específica del antígeno in vivo. Dicho de una manera breve, se inyectan los objetivos impulsados con los péptidos p27 extendiéndose en toda la proteína, y los objetivos no impulsados de control, en los ratones inmunizados y, 24 horas después de la inyección, se evalúa la citotoxicidad específica de p27, por la desaparición del objetivo impulsado.
Se llevaron a cabo estudios complementarios de la actividad citotóxica con la evaluación de la respuesta de CD8 inducida del núcleo de L3 y de L3 que se explica anteriormente. Se detectó una actividad citotóxica más alta en los ratones inmunizados con las formulaciones basadas en el ligando TLR7/8 lipidado que en los ratones que recibieron las formulaciones basadas en el ligando TLR7/8 de núcleo (Figura 3). Esta actividad fue más alta que aquélla inducida por las formulaciones de control basadas solamente en QS21 y MPL, en especial cuando se utilizaron dosis altas de TLR7/8L lipidados.
Como se muestra para la respuesta de CD8, se incrementó la frecuencia de CD4 específica de p27 cuando se administraron los liposomas que contenían L3 con la formulación que contenía MPL y QS-21 basada en liposomas, comparándose con la formulación de control, dependiendo la respuesta de la dosis de TLR7/8L inyectada (Figura 4). Como para la respuesta de CD8, el núcleo de L3 de la molécula nuclear no fue capaz de inducir una respuesta de CD4 sobre aquélla inducida por las formulaciones de control.
Cuando se administraron en una formulación basada en emulsión, el TLR7/8L lipidado también fue capaz de aumentar la respuesta de células-T CD4 sobre el nivel alcanzado por la formulación de control.
Cuando están lipidados, el valor añadido de los ligandos de TLR7/8 dentro de diferentes formulaciones se muestra por el aumento de hasta 5 veces en la frecuencia de células-T productoras de citocina (células-T tanto CD8 como CD4). Es interesante que el perfil de citocina de la respuesta de células-T se caracterizó por la alta frecuencia de células-T doblemente positivas (IFNγ+ TNFα+).
La investigación adicional ilustra la capacidad de los compuestos TLR7/8 lipidados para inducir las quimiocinas y las citocinas pro-inflamatorias innatas entre las cuales se sabe que el IFN tipo I se requiere para la programación de las células-T CD8 puras (sobrevivencia, diferenciación, y desarrollo de memoria). Estas citocinas se miden en el suero de los ratones 3 y 24 horas después de la primera inyección (figuras 5 y 6).
Los resultados de los perfiles de citocina para el núcleo de L3 y para L3 muestran un perfil similar de las citocinas al que se observa entre las formulaciones basadas en liposomas y basadas en emulsión. Se sabe que los ligandos de
10
imagen12

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES09822779.6T 2008-10-24 2009-10-23 Derivados de imidazoquinolina lipidados Active ES2656813T3 (es)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10821008P 2008-10-24 2008-10-24
US108210P 2008-10-24
US22422609P 2009-07-09 2009-07-09
US224226P 2009-07-09
US22993309P 2009-07-30 2009-07-30
US229933P 2009-07-30
PCT/US2009/061867 WO2010048520A1 (en) 2008-10-24 2009-10-23 Lipidated imidazoquinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2656813T3 true ES2656813T3 (es) 2018-02-28

Family

ID=42119702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09822779.6T Active ES2656813T3 (es) 2008-10-24 2009-10-23 Derivados de imidazoquinolina lipidados

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8624029B2 (es)
EP (1) EP2341933B1 (es)
JP (1) JP5695569B2 (es)
KR (1) KR20110077004A (es)
CN (1) CN102264394B (es)
AU (1) AU2009308278B2 (es)
BR (1) BRPI0919937A2 (es)
CA (1) CA2741291A1 (es)
CY (1) CY1119981T1 (es)
DK (1) DK2341933T3 (es)
ES (1) ES2656813T3 (es)
HR (1) HRP20180063T1 (es)
HU (1) HUE036531T2 (es)
IL (1) IL212417A (es)
LT (1) LT2341933T (es)
MX (1) MX2011004249A (es)
NO (1) NO2341933T3 (es)
PL (1) PL2341933T3 (es)
PT (1) PT2341933T (es)
SI (1) SI2341933T1 (es)
TR (1) TR201802083T4 (es)
WO (1) WO2010048520A1 (es)
ZA (1) ZA201103590B (es)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS53347B (sr) 2008-12-09 2014-10-31 Gilead Sciences, Inc. Modulatori toll-sličnih receptora
JP5694345B2 (ja) 2009-10-22 2015-04-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体の調節因子
GB201009273D0 (en) * 2010-06-03 2010-07-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel vaccine
AU2011295853A1 (en) * 2010-09-01 2013-04-04 Irm Llc Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
GB201119999D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB201120000D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
EP2638896A1 (en) * 2012-03-14 2013-09-18 Bioneer A/S Cationic liposomal drug delivery system for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood
EP2674170B1 (en) 2012-06-15 2014-11-19 Invivogen Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids
EP2732825B1 (en) 2012-11-19 2015-07-01 Invivogen Conjugates of a TLR7 and/or TLR8 agonist and a TLR2 agonist
US20140242112A1 (en) * 2012-11-30 2014-08-28 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel vaccine
EP2769738B1 (en) 2013-02-22 2016-07-20 Invivogen Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists
US9295732B2 (en) 2013-02-22 2016-03-29 Invivogen Conjugated TLR7 and/or TLR8 and TLR2 polycationic agonists
US10471139B2 (en) * 2013-08-15 2019-11-12 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
GB201321242D0 (en) 2013-12-02 2014-01-15 Immune Targeting Systems Its Ltd Immunogenic compound
US10821175B2 (en) 2014-02-25 2020-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems
JP6522732B2 (ja) 2014-07-11 2019-05-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを治療するためのトール様受容体の調節因子
SG11201701520TA (en) 2014-09-16 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Solid forms of a toll-like receptor modulator
MX2017006302A (es) 2014-11-13 2018-02-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de adenina que son utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas u otras afecciones inflamatorias.
WO2017021912A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combined tlrs modulators with anti ox40 antibodies
CN108348618B (zh) 2015-09-29 2021-06-15 大日本住友制药株式会社 腺嘌呤缀合物化合物及其作为疫苗佐剂的用途
WO2017061532A1 (ja) 2015-10-07 2017-04-13 大日本住友製薬株式会社 ピリミジン化合物
MX2018007319A (es) * 2015-12-14 2018-09-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Imidazoquinolinas pegiladas como agonistas tlr7 y tlr8.
BR112018011780A2 (pt) * 2015-12-14 2018-12-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa ?processo para preparar um composto?
US9966457B2 (en) 2016-03-18 2018-05-08 Globalfoundries Inc. Transistor structure with varied gate cross-sectional area
WO2018046460A1 (en) * 2016-09-07 2018-03-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Imidazoquinoline derivatives and their use in therapy
EP3603619B1 (en) 2017-03-29 2025-08-13 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Vaccine adjuvant formulation
CN111757755A (zh) 2017-12-21 2020-10-09 大日本住友制药株式会社 包含tlr7激动剂的组合药物
CA3107409A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Japan As Represented By Director General Of National Institute Of Infectious Diseases Composition containing influenza vaccine
TWI810456B (zh) 2019-05-22 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 Tlr7調節化合物及hiv疫苗之組合
US12496340B2 (en) 2019-05-23 2025-12-16 The University Of Montana Vaccine adjuvants based on TLR receptor ligands
CN112778372B (zh) * 2019-11-11 2025-09-23 苏州泽璟生物制药股份有限公司 咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂及其制备方法和应用
WO2021229270A1 (es) 2020-05-13 2021-11-18 Laboratorio Avi-Mex, S.A. De C.V. Vacuna recombinante contra covid-19 en vector viral
US12552788B2 (en) * 2020-10-08 2026-02-17 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai IMDQ-PEG-CHOL adjuvant and uses thereof
CN119320387B (zh) * 2024-12-19 2025-06-27 杭州天龙药业有限公司 基于Toll样受体激动剂的疫苗佐剂脂质化合物及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ285420B6 (cs) * 1990-04-24 1999-08-11 Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití
US5466467A (en) 1994-03-30 1995-11-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Liposomes containing polymerized lipids for non-covalent immobilization of proteins and enzymes
US20030139364A1 (en) * 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
DK1545597T3 (da) * 2002-08-15 2011-01-31 3M Innovative Properties Co Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
JP2007514644A (ja) 2003-04-10 2007-06-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応を向上させる方法および組成物
AR046046A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
EP1550458A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-06 Vectron Therapeutics AG Synergistic liposomal adjuvants
MXPA06012451A (es) * 2004-04-28 2007-01-31 3M Innovative Properties Co Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa.
US8907153B2 (en) * 2004-06-07 2014-12-09 Nuvo Research Inc. Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same
CN101056877B (zh) * 2004-09-14 2010-06-09 诺华疫苗和诊断公司 咪唑并喹啉化合物
JP2009520730A (ja) * 2005-12-23 2009-05-28 ヤド・テヒノロギース・ゲーエムベーハー アレルギー性疾患を治療および予防するための手段および方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL212417A (en) 2017-01-31
PT2341933T (pt) 2018-02-13
AU2009308278B2 (en) 2014-11-27
US8946421B2 (en) 2015-02-03
AU2009308278A1 (en) 2010-04-29
DK2341933T3 (da) 2018-01-29
JP2012506865A (ja) 2012-03-22
US8624029B2 (en) 2014-01-07
US20110282061A1 (en) 2011-11-17
CA2741291A1 (en) 2010-04-29
JP5695569B2 (ja) 2015-04-08
US20140323731A1 (en) 2014-10-30
CN102264394A (zh) 2011-11-30
HUE036531T2 (hu) 2018-07-30
LT2341933T (lt) 2018-04-10
EP2341933A4 (en) 2012-03-14
PL2341933T3 (pl) 2018-04-30
TR201802083T4 (tr) 2018-03-21
BRPI0919937A2 (pt) 2016-02-16
CY1119981T1 (el) 2018-12-12
WO2010048520A1 (en) 2010-04-29
EP2341933B1 (en) 2017-11-22
NO2341933T3 (es) 2018-04-21
CN102264394B (zh) 2014-01-01
ZA201103590B (en) 2012-10-31
HRP20180063T1 (hr) 2018-02-23
EP2341933A1 (en) 2011-07-13
SI2341933T1 (en) 2018-03-30
IL212417A0 (en) 2011-06-30
KR20110077004A (ko) 2011-07-06
MX2011004249A (es) 2011-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2656813T3 (es) Derivados de imidazoquinolina lipidados
JP5759992B2 (ja) 脂質付加オキソアデニン誘導体
ES2961550T3 (es) Derivados de isoquinolina sustituidos como inmunomoduladores
ES2848648T3 (es) Imidazoquinolinas pegiladas como agonistas de TLR7 y TLR8
EP0572437B1 (en) 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity
JP2024517812A (ja) 免疫グロブリン及びその他のタンパク質を分解する強力なａｓｇｐｒ結合性化合物
ES2838004T3 (es) Inhibidores de cinasa relacionada con tropomiosina (TRK)
CA2656266A1 (en) Recombinant viral vaccine
JP7724008B2 (ja) ジアリールトレハロース化合物及びその使用
CO5251463A1 (es) Compuestos heterociclicos y composicion farmaceutica que coniene dichos compuestos
AU2022201000A1 (en) Chelated PSMA inhibitors
HRP20150030T1 (hr) Derivati pirazolokinolina kao inhibitori dna-pk
CN105339346A (zh) Neoseptin：小分子佐剂
KR102276340B1 (ko) 신규한 헤테로고리 화합물
CA1324788C (en) Pyrimidine derivatives
ES2944541T3 (es) Adyuvantes de molécula pequeña independientes de TLR
ES2992926T3 (en) Process for the preparation of a substituted imidazoquinoline
CA1329604C (en) Pharmaceuticals, phosphorus-containing 2-isoxazolines and isoxazoles contained therein, and processes for the preparation of these heterocyclic compounds
ES2655284T3 (es) Pirido[3,2-d]pirimidinas trisustituidas, sus procedimientos de preparación y su uso en terapia
Kalyanova et al. Synthesis and intramolecular cyclization of ω-haloalkyl dithiophosporus acid esters