ES2657455T3 - Suspensiones submicrónicas farmacéuticas estabilizadas y métodos para formar las mismas - Google Patents
Suspensiones submicrónicas farmacéuticas estabilizadas y métodos para formar las mismas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2657455T3 ES2657455T3 ES11191277.0T ES11191277T ES2657455T3 ES 2657455 T3 ES2657455 T3 ES 2657455T3 ES 11191277 T ES11191277 T ES 11191277T ES 2657455 T3 ES2657455 T3 ES 2657455T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- suspension
- therapeutic agent
- molecular weight
- low molecular
- submicron
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 91
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 87
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 82
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 7
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical group NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 claims description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- -1 supphene Chemical compound 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- YUWPMEXLKGOSBF-GACAOOTBSA-N Anecortave acetate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@](C(=O)COC(=O)C)(O)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YUWPMEXLKGOSBF-GACAOOTBSA-N 0.000 description 4
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 229960001232 anecortave Drugs 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- 101001102158 Homo sapiens Phosphatidylserine synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039298 Phosphatidylserine synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 2
- XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N clobetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)CC2=O XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N 0.000 description 2
- FKAINCOIINXAOK-UFVJYOHBSA-N deacylcortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)CO)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 FKAINCOIINXAOK-UFVJYOHBSA-N 0.000 description 2
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 2
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 2
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N (3alpa,5beta,11beta,17alphaOH)-form-3,11,17,21-Tetrahydroxypregnan-20-one, Natural products C1C(O)CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC21 AODPIQQILQLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJKSIRTUSUXQC-ZXYIWLIBSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17s)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-17-prop-1-ynyl-9,11,12,14,15,16-hexahydro-8h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#CC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O IXJKSIRTUSUXQC-ZXYIWLIBSA-N 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N (S)-betaxolol Chemical compound C1=CC(OC[C@@H](O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- QYWOBAQCODTFCM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1N QYWOBAQCODTFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAARRDGAECXQPW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1N XAARRDGAECXQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 description 1
- WAIJIHDWAKJCBX-BULBTXNYSA-N 9-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WAIJIHDWAKJCBX-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- DYCBAFABWCTLEN-PMVIMZBYSA-N Descinolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DYCBAFABWCTLEN-PMVIMZBYSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPJQFOROWSRRS-UHFFFAOYSA-N LSM-2613 Chemical compound S1C=2N3C(C)=NN=C3CN=C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1CCC(=O)N1CCOCC1 JGPJQFOROWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWYVRZOREBYLCY-UHFFFAOYSA-N bepafant Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CC1C(=O)N1CCOCC1 FWYVRZOREBYLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 229950006229 chloroprednisone Drugs 0.000 description 1
- NPSLCOWKFFNQKK-ZPSUVKRCSA-N chloroprednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](Cl)C2=C1 NPSLCOWKFFNQKK-ZPSUVKRCSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 description 1
- YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N clocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 1
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 229950004709 descinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002124 diflorasone diacetate Drugs 0.000 description 1
- BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N diflorasone diacetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N 0.000 description 1
- 229960004091 diflucortolone Drugs 0.000 description 1
- OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N diflucortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003590 fluperolone Drugs 0.000 description 1
- HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N fluperolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](OC(C)=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960000618 fluprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000671 formocortal Drugs 0.000 description 1
- QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N formocortal Chemical compound C1C(C=O)=C2C=C(OCCCl)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 229950004611 halopredone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002857 isoflupredone Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 229960004771 levobetaxolol Drugs 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229950002555 mazipredone Drugs 0.000 description 1
- CZBOZZDZNVIXFC-VRRJBYJJSA-N mazipredone Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)[C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 CZBOZZDZNVIXFC-VRRJBYJJSA-N 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCILLCXFKWDRMK-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=C(O)C2=C1 PCILLCXFKWDRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 1
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- BOFKYYWJAOZDPB-FZNHGJLXSA-N prednival Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BOFKYYWJAOZDPB-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 229950000696 prednival Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N stearyl glycyrrhizinate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC5C4=CC(=O)C3C21C WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- OGZHZYVCWDUIJV-VSXGLTOVSA-N tralonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CF)[C@@]2(C)C[C@@H]1Cl OGZHZYVCWDUIJV-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229950004108 tralonide Drugs 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una suspensión submicrónica farmacéutica acuosa oftálmica, que comprende: un agente terapéutico hidrófobo que está formado de partículas submicrónicas en la que el agente terapéutico tiene un log D mayor de 0.1; un polímero cargado de peso molecular bajo en la que el polímero de peso molecular bajo incluye uno o más polímeros de celulosa que por sí mismo o cooperativamente tiene un peso molecular promedio que es menor de 200,000 kilodaltons (kDa); y en la que el polímero cargado de peso molecular bajo tiene un grado promedio de polimerización (DP) que es al menos 100 y es de hasta 4,000; y uno o más excipientes, en la que i) el polímero cargado de peso molecular bajo inhibe la agregación de las partículas submicrónicas dentro de la suspensión, y ii) las partículas submicrónicas tienen un radio hidrodinámico promedio o medio que es de menos de 1 micrón en la que log D es el logaritmo de la proporción de las sumas de las concentraciones de todas las formas del agente terapéutico (ionizado más no ionizado) en cada una de las dos fases, una fase de octanol y una fase de agua.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Suspensiones submicrónicas farmacéuticas estabilizadas y métodos para formar las mismas Referencia cruzada a la solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica prioridad para la solicitud U.S. No. 61/098,280, presentada el 19 de septiembre de 2008. Campo técnico la invención
La presente invención se relaciona con suspensiones submicrónicas farmacéuticas que emplean polímeros de peso molecular bajo para estabilización. Más específicamente, la presente invención se relaciona con suspensiones submicrónicas farmacéuticas que emplean polímeros cargados de peso molecular bajo para estabilizar un agente terapéutico mientras el agente es formado en partículas submicrónicas y/o mientras el agente terapéutico existe como partículas submicrónicas dentro de la suspensión submicrónica.
Antecedentes de la invención
Por muchos años, la industria farmacéutica ha estado desarrollando composiciones que incluyen agentes terapéuticos, así como sistemas y/o vehículos adecuados para entrega de aquellos agentes terapéuticos. En los campos oftálmicos, ópticos y nasales, se ha gastado una gran cantidad de energía en desarrollar composiciones farmacéuticas fluidas, particularmente soluciones acuosas, que incluyen sistemas y/o vehículos adecuados para entrega de agentes terapéuticos para el ojo, oído o nariz. Durante dichos desarrollos, se pueden encontrar muchos problemas y dificultades.
Como un ejemplo, muchos agentes terapéuticos que exhiben las propiedades terapéuticas deseadas también pueden exhibir una o más propiedades que causen dificultad en desarrollar vehículos farmacéuticos para la entrega de aquellos agentes. Por ejemplo, los datos terapéuticos pueden exhibir relativamente altos grados de capacidad hidrófoba y son formulados como suspensiones, que pueden causar que aquellos agentes agreguen indeseablemente dentro de una solución acuosa. A su vez, la suspensión general puede carecer de homogeneidad y puede, en consecuencia, entregar cantidades inconsistentes de agente terapéutico a un objetivo.
En los esfuerzos por acomodar estas propiedades indeseables, muchos materiales tales como surfactantes han sido añadidos a vehículos farmacéuticos con el objetivo de desarrollar nuevos sistemas de estabilización. Sin embargo, descubrimientos más recientes han mostrado que muchos de sus sistemas pueden carecer de biocompatibilidad y pueden causar irritación u otros efectos indeseados al tejido humano.
En esfuerzos adicionales para acomodar propiedades indeseadas de agentes terapéuticos, se han desarrollado composiciones oftálmicas, óticas y nasales como suspensiones. Las suspensiones pueden ser particularmente efectivas en acomodar agentes terapéuticos, que exhiben propiedades tales como capacidad hidrófoba, insolubilidad de agua relativa o similar. Sin embargo, los agentes terapéuticos entregados como suspensiones pueden también exhibir actividad terapéutica relativamente pobre cuando se entregan al tejido humano objetivo.
WO 2007/012974 A2 discloses a drug delivery platform that can effectively deliver drugs, such as dexamethasone, to the posterior segments of the eye in therapeutically effective concentrations by topical administration to the eye. These ophthalmic compositions use micro- and nano-systems (micro- or nano-aggregates or solid micro- or nanoparticles), consisting of cyclodextrins, drugs and various excipients, which due to their size and/or surface charge, possess mucoadhesive properties that result in enhanced drug absorption into the eye.
El documento EP 0 592 348 A1 se refiere a una formulación farmacéutica en la que dos antibióticos y un medicamento antiinflamatorio son combinados para uso tópico de la misma en el ojo infectado y oído, procedimientos que son acompañados por inflamación. En particular, la formulación farmacéutica comprende la combinación de 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibencil) pirimidina, conocida también como trimetoprima, poliximixina, preferiblemente polimixina B y un medicamento antiinflamatorio esteroideo, preferiblemente dexametasona o clobetasona, o un medicamento antiinflamatorio no esteroideo, preferiblemente diclofenaco o indometacina, o una mezcla de ambas clases de medicamentos antiinflamatorios.
El documento WO 2005/032510 A1 divulga composiciones en suspensión de acetónido de triamcinolona y acetato de anecortave que son particularmente adecuadas para la inyección en el ojo. Las composiciones en suspensión consisten esencialmente en acetónido de triamcinolona y acetato de anecortave, polivinilpirrolidona, un agente que ajusta tonicidad, un agente regulador y agua para inyección.
El documento WO 95/05804 A1 se relaciona con vehículos oftálmicos y composiciones que pueden ser administrados como una gota, pero cuya viscosidad aumenta tras la instalación en el ojo, de manera que la composición proporciona mejor entrega del medicamento relativamente sobre composiciones acuosas cuya viscosidad no aumenta tras la instalación. Los vehículos comprenden un polímero de carga y electrolitos cargados opuestamente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Una forma para incrementar la actividad del agente terapéutico es aumentar el área superficial de aquel. Por ejemplo, se ha encontrado que proporcionando un agente terapéutico como partículas submicrónicas o nanopartículas pueden aumentar el área superficial del agente terapéutico y pueden exhibir aumento de la actividad significativamente relativa a aquel mismo agente terapéutico cuando es suministrado como partículas grandes. También se ha encontrado que tales partículas submicrónicas pueden exhibir actividad cuando se entregan como parte de suspensiones submicrónicas. Sin embargo, la formación de suspensiones submicrónicas puede ser difícil. por ejemplo, puede ser difícil encontrar materiales adecuados (por ejemplo, agentes de molienda) para asistir en la formación de las partículas submicrónicas porque tales materiales típicamente necesitan exhibir una o más propiedades deseables (por ejemplo, capacidad humectante y/o baja espuma) durante la formación de partícula submicrónica y en última instancia también necesita exhibir una o más propiedades deseables adicionales (por ejemplo, estabilidad y/o biocompatibilidad) cuando en última instancia, se convierten en parte de la suspensión submicrónica.
En vista de lo anterior, será deseable proporcionar una suspensión submicrónica farmacéutica (particularmente una suspensión oftálmica submicrónica), que superar una o más de las dificultades antes mencionadas, problemas e inconvenientes.
Resumen de la invención
En consecuencia, la presente invención está dirigida a una suspensión submicrónica. Se divulga además aquí un proceso para formar la suspensión submicrónica. De acuerdo con el procedimiento, se proporciona el agente terapéutico. El agente terapéutico tiene un radio hidrodinámico promedio original que es al menos aproximadamente 900 nanómetros, más típicamente al menos aproximadamente 1.0 micrón e incluso más típicamente al menos aproximadamente 1.3 micrones e incluso posiblemente al menos 2.0 micrones, 4.0 micrones o más alto. El agente terapéutico es combinado con un material polimérico para formar una mezcla. El material polimérico incluye polímero cargado de peso molecular bajo y puede ser formado enteramente o enteramente sustancialmente de polímero cargado de peso molecular bajo. La mezcla es entonces procesada para transformar las partículas del agente terapéutico en partículas submicrónicas más pequeñas del agente terapéutico en la que las partículas submicrónicas del agente terapéutico tienen un radio hidrodinámico promedio o medio que es menor de 1 micrón, más típicamente no mayor de 850 nanómetros, aún más típicamente no mayor de 700 nanómetros. Después de eso, la mezcla se vuelve la suspensión submicrónica preferiblemente con la adición de uno o más excipientes a la mezcla y/o tras un posterior procesamiento. Ventajosamente, el polímero cargado de peso molecular bajo inhibe la agregación de las partículas y partículas submicrónicas durante el procesamiento y/o tras la formación de la nanosuspensión submicrónica farmacéutica.
En realizaciones preferidas, el agente terapéutico es un inhibidor del receptor de tirosina quinasa (RTKi) o un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINES) (por ejemplo, nepafenaco). También son realizaciones preferidas, el polímero cargado de peso molecular bajo es sustancialmente en su totalidad o en su totalidad carboximetilcelulosa.
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se predica en la formación de una composición farmacéutica y particularmente una suspensión submicrónica que incluye un agente terapéutico en la forma de partículas submicrónicas e incluye un material polimérico (por ejemplo, un polímero cargado) que asiste en estabilizar el agente terapéutico dentro de la suspensión submicrónica. El material polimérico también puede ser usado para estabilizar el agente terapéutico como se reducen relativamente partículas grandes del agente terapéutico a partículas submicrónicas o incluso nano que usan una o más máquinas de procesamiento. Se contempla que la suspensión submicrónica farmacéutica puede ser aplicable en una variedad de contextos farmacéuticos pero puede ser particularmente útil para aplicaciones óticas y nasales. Así, se contempla que la suspensión submicrónica puede ser aplicada tópicamente dentro del oído o nariz de un mamífero, particularmente un ser humano. Más preferiblemente, sin embargo, la suspensión submicrónica es una suspensión oftálmica que puede ser aplicada tópicamente o por vía intravítrea al ojo de un ser humano.
Como es usado aquí el término "estabilizar" y sus conjugaciones como aquellos términos, son usados en referencia al material poliméricos que estabiliza el agente terapéutico, al menos indica que el material polimérico inhibe la aglomeración de las partículas del agente terapéutico. Como es usado aquí, el término "submicrón" como se usa para hacer referencia a las partículas, indica que las partículas tienen un tamaño que es menor de un micrón, sin embargo tales partículas tamaño que no es mayor de 700 nanómetros. Una suspensión submicrónica es una suspensión que contiene tales partículas suspendidas en solución. Como es usado aquí, el término "nanopartícula" indica un tamaño de partícula que tiene un tamaño que no es mayor de 200 nanómetros, sin embargo tales partículas también pueden tener un tamaño que no es mayor de 70 nanómetros e incluso posiblemente mayor de 50 nanómetros. Una nanosuspensión es una suspensión que contiene tales nanopartículas suspendidas en solución y una suspensión submicrónica de la presente invención puede ser una nanosuspensión si las partículas suspendidas son suficientemente pequeñas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
A menos que se establezca lo contrario, el tamaño de partícula se determina por cálculo de máquina. Varias máquinas de medición están comercialmente disponibles para medir el tamaño de partícula dentro de tolerancias muy pequeñas. Tales máquinas miden el tamaño de partícula por, por ejemplo, dispersión de luz dinámica y después calcula el radio hidrodinámico de partícula promedio o medio. Aquellos rayos de partícula promedios o medios son, a menos que se establezca lo contrario, los tamaños de partícula mencionados aquí. Una máquina a manera de ejemplo preferida es una ZETASIZER NANO, que está comercialmente disponible por Malvem Instruments Ltd., Enigma Business Park, Grovewood Road, Worcestershire WR14 1XZ, Reino Unido.
Mediciones con máquinas de tamaño de partícula pueden requerir que ciertos parámetros sean proporcionados a la máquina antes de la medición del tamaño de partícula en suspensiones u otras soluciones. Si se requiere, los parámetros pueden ser determinados como sigue: viscosidad a rata de cizallamiento cero (r|0) de una solución puede ser determinada mediante viscosímetro oscilómetro; índice refractivo de las partículas (RIp) puede ser determinado usando el método Microscópico de Línea Becke; el índice refractivo de cualquier diluente (RId) puede ser determinado con un refractómetro; y la constante dieléctrica (k) puede ser determinada por mediciones de capacidad. Como una regla general, es preferible para la medición del tamaño de partícula sea determinada usando soluciones que tienen concentraciones relativamente altas de partículas antes de la dispersión múltiple e interacciones de partícula afecten el resultado.
A menos que se indique lo contrario, los porcentajes proporcionados para los ingredientes de la composición farmacéutica de la presente invención son porcentajes peso/volumen (p/v).
Agente terapéutico
Típicamente, la suspensión submicrónica de la presente invención incluye un agente terapéutico. El agente terapéutico puede ser un agente terapéutico individual o puede estar compuesto de múltiples agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos incluyen, pero no están limitados a, cualquier componente, compuesto, o molécula pequeña que puede ser usada para llevar a cabo un efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, un efecto deseado puede incluir la cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad o condición. Un agente terapéutico también puede afectar la estructura o función de una parte del cuerpo u órgano en un sujeto.
Generalmente se prefiere que el agente terapéutico incluya al menos un medicamento hidrófobo o agente terapéutico. Un agente terapéutico hidrófobo incluye un agente que es poco soluble en medios acuosos (por ejemplo, no disuelto completamente en el medio en la concentración en la cual es administrada en una composición acuosa) particularmente cuando se sumerge en tal medio acuoso sin ayudas para ayudar en la solubilización del agente. El agente terapéutico es típicamente al menos aproximadamente 0.001, más típicamente al menos aproximadamente 0.01 y aún más típicamente al menos aproximadamente 0.1 % en p/v de la suspensión submicrónica. El agente terapéutico es típicamente menos de aproximadamente 10, más típicamente menos de aproximadamente 5 y aún más típicamente menos de aproximadamente 2.0 % en p/v de la suspensión submicrónica.
El agente terapéutico de acuerdo con la presente invención es preferiblemente un sólido en forma de partícula. Sin embargo, también se contempla que el agente terapéutico, tal como el agente terapéutico en forma líquida, puede ser absorbido por o de lo contrario dispuesto en partículas (por ejemplo, partículas poliméricas) para uso en la presente invención.
Una clase preferida de agentes terapéuticos incluye medicamentos oftálmicos, óticos y nasales, particularmente medicamentos oftálmicos, óticos y nasales hidrófoboS y/o de baja solubilidad. Los ejemplos no limitantes incluyen: Agentes antiglaucoma, agentes anti -angiogénesis; agentes antiinfecciosos; agentes antiinflamatorios; factores de crecimiento; agentes inmunosupresores; y agentes antialérgicos. Los agentes antiglaucoma incluyen beta- bloqueantes, tales como betaxolol y levobetaxolol; inhibidores de la anhidrasa carbónica, como brinzolamida y dorzolamida; prostaglandinas, tales como travoprost, bimatoprost y latanoprost; serotonérgicos; muscarínicos; agonistas dopaminérgicos. Los agentes anti - angiogénesis incluyen acetato de anecortave (RETAANE™, Alcon™ Laboratories, Inc. of Fort Worth, Tex.) y receptor de inhibidores de tirosina quinasa. Los agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos, tales como los actínidos de triamcinolona, suprofeno, diclofenaco, ketorolaco, nepafenaco, rimexolona y tetrahidrocortisol. Los factores de crecimiento incluyen EGF o VEGF. Los agentes antialérgicos incluyen olopatadina y epinastina. El medicamento oftálmico puede estar presente en la forma de una sal aceptable farmacéuticamente.
La suspensión submicrónica de la presente invención se ha encontrado que es particularmente deseable para aplicaciones oftálmicas (por ejemplo, tópica o intravítrea) cuando el agente terapéutico incluye, es sustancialmente completo o completo de receptor de inhibidor de tirosina quinasa (RTKi). Así, en una realización preferida, el agente terapéutico puede ser al menos 50%, más típicamente al menos 80% e incluso e incluso más típicamente al menos 95% (por ejemplo, 100%) RTKi en peso.
El RTKi preferido para uso en la presente invención es un receptor inhibidor de tirosina quinasa multiobjetivo. Los RTKis más preferidos con perfiles de unión multiobjetivo son, tales como N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'-(2- fluoro-5- metilfenil) urea, que tienen un perfil de unión sustancialmente similar alistado en la Tabla 1 abajo. Los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
inhibidores del receptor de tirosina quinasa multiobjetivo adicionales contemplados para uso en las composiciones de la presente invención son descritos en la solicitud U.S. Ser. No. 2004/0235892, incorporado aquí como referencia para todos los propósitos. Como es usado aquí, el término "inhibidor del receptor de tirosina quinasa multiobjetivo" se refiere a un compuesto que tiene un receptor de perfil de unión que exhibe selectividad para múltiples receptores que muestra que son importantes en angiogénesis, tal como el perfil mostrado en la Tabla 1, y descrito en la solicitud copendiente U.S. Ser. No. 2006/0189608, incorporado aquí como referencia para todos los propósitos. Más específicamente, el perfil de unión preferido para los compuestos del receptor inhibidor de tirosina quinasa multiobjetivo para uso en las composiciones de la presente invención es KDR (VEGFR2), Tie-2 y PDGFR.
Tabla 1
- Perfil de Selectividad de Quinasa de un Inhibidor RTK
- KDR
- FLT1 FLT4 PDGFR CSF1R KIT FLT3 TIE2 FGFR EGFR SRC
- 4
- 3 190 66 3 14 4 170 >12,500 >50,000 >50,000
Todos los datos reportados como valores IC50 para inhibición de quinasa en ensayos enzimáticos de células libres. Valores determinados en 1 mM de ATP.
Otro agente terapéutico altamente preferido adecuado para uso en suspensiones de la presente invención es, sin limitación, un agente antiinflamatorio no esteroideo. los agentes antiinflamatorios no esteroideos preferidos son: inhibidores de la síntesis de prostaglandina H (Cox I o Cox II), también se hace referencia como inhibidores de la ciclooxigenasa tipo I y tipo II, tales como diclofenaco, flurbiprofeno, ketorolaco, suprofeno, nepafenaco, amfenaco, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, bromfenaco, ketoprofeno, meclofenamato, piroxicam, sulindaco, ácido mefanámico, diflusinal, oxaprozina, tolmetina, fenoprofeno, benoxaprofeno, nabumetoma, etodolaco, fenilbutazona, aspirina, oxifenbutazona, NCX - 4016 , HCT -1026 , NCX -284 , NcX -456 , tenoxicam y carprofeno ; inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa tipo II, tales como NS -398 , Vioxx, celecoxib, P54, etodolaco , L - 804,600 y S - 33516; antagonistas del PAF, tales como SR - 27417 , A- 137491, ABT -299, apafanto, bepafanto, minopafanto, E - 6123 , BN - 50727, nupafanto y modipafanto; inhibidores de PDE IV, tales como ariflo, torbafilina, rolipram, filaminasto, piclamilasto, cipamfilina, CG -1088 , V - 11294A . CT- 2820, PD- 168787 , CP- 293121 DWP - 205 297 , CP- 220629 , SH -636 , BAY- 19-8004 , y roflumilasto; inhibidores de producción de citoquina, tales como inhibidores del factor de transcripción NFkB; u otros agentes antiinflamatorios conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos preferidos para uso como inhibidor de síntesis de prostaglandina en las composiciones de la presente invención son fenilacetamidas seleccionadas de 2-Amino-3-(4-fluorobenzoil)-fenilacetamida; 2-Amino-3-benzoil- fenilacetamida (nepafenaco); y 2-Amino-3-(4-clorobenzoil)- fenilacetamida, de los cuales el más preferido es nepafenaco.
Las concentraciones de los agentes antiinflamatorios contenidos en las composiciones de la presente invención variarán basadas en el agente o agentes seleccionados y el tipo de inflamación que es tratada. Las concentraciones serán suficientes para reducir la inflamación en los tejidos oftálmicos, óticos o nasales objetivo después de la aplicación tópica de las composiciones a aquellos tejidos. Tal cantidad se denomina aquí como "una cantidad efectiva antiinflamatoria". Las composiciones de la presente invención contendrán típicamente uno o más agentes antiinflamatorios en una cantidad de aproximadamente 0.01 U y aún 3.0 % en p/v, más típicamente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.0 % en p/v y aún más típicamente de aproximadamente 0.08 a aproximadamente 0.5 % en p/v.
Como se sugiere, es preferible para el agente terapéutico (por ejemplo, RTKi o AINES tal como nepafenaco) suspendido en las suspensiones de la presente invención para ser hidrófobo. Como tal, el agente terapéutico típicamente tiene un log D esto es mayor de 0.1, more preferiblemente mayor de 0.4, más preferiblemente mayor de 0.6 e incluso posiblemente mayor de 1.0 o incluso mayor de 1.5.
Como es usado aquí, log D es el logaritmo de la proporción de la suma de las concentraciones de todas las formas del agente terapéutico (ionizado más no ionizado) en cada una de estas dos fases, una fase de octanol y una fase de agua. Para mediciones del coeficiente de distribución, el pH de la fase acuosa es amortiguado a 7.4 tal que el pH no es perturbado significativamente por la introducción del compuesto. El logaritmo de la proporción de la suma de concentraciones de las diversas formas del soluto en un solvente, la suma las concentraciones de sus formas en el otro solvente se llama Log D:
log D oct/agu — tog ([soluto Joctinci i ([soluto ] agua ionizada f [soluto J,aqua neutral ))
Otros agentes que pueden ser útiles en los métodos de la invención incluyen anticuerpos anti -VEGF (es decir, bevacizumab o ranibizumab); trampa de VEGF; moléculas de ARNsi, una mezcla de las mismas, poniendo como objetivo al menos dos de los receptores de tirosina quinasa que tienen valores IC50 de menos de 200 nM en la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Tabla 1; glucocorticoides (es decir, sales de dexametasona, fluorometalona, medrisona, betametasona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, prednisona, prednisolona, hidrocortisona, rimexolona, y farmacéuticamente aceptables de los mismos, prednicarbato, deflazacort, halometasona, tixocortol, prednilideno (21- dietilaminoacetato), prednival, parametasona, metilprednisolona, meprednisona, mazipredona, isoflupredona, acetato de halopredona, halcinonida, formocortal, flurandrenolida, fluprednisolona, acetato fluprednidina, acetato de fluperolona, fluocortolona, butilo fluocortina, fluocinonida, acetónido de fluocinolona, flunisolida, flumetasona, fludrocortisona, fluclorinide, enoxolona, difluprednato, diflucortolona, diflorasona diacetato, desoximetasona (desoximetasona), desonida, descinolona, cortivazol, corticosterona, cortisona, cloprednol, clocortolona, clobetasona, clobetasol, cloroprednisona, cafestol, budesonida, beclometasona, amcinonida, allopregnane acetónido, alclometasona, 21-acetoxipregnenolona, tralonido, acetato de diflorasona, deacilcortivazol , RU-26988, budesonida, y oxetanona deacilcortivazol); antibióticos naftohidroquinona (es decir, rifamicina).
Material polimérico
Múltiples polímeros pueden ser parte del material polimérico de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos de los polímeros adecuados potencialmente incluyen, sin limitación, sulfato de condroitina, ácido hialurónico de peso molecular bajo u otros polímeros cargados de peso molecular bajo que tienen una habilidad deseada para disminuir o reducir la tensión superficial. También se contempla que la suspensión submicrónica de la presente invención puede incluir polímeros en adición a o no incluidos como parte del material polimérico. Los ejemplos de los polímeros adicionales adecuados potencialmente incluyen, sin limitación, polioles, polímeros NIPAM, polietilenglicol, combinaciones de los mismos o similares.
Típicamente, sin embargo, el material polimérico se compone de uno o más polímeros de bajo peso molecular, que son preferiblemente cargados. Como es usada aquí, la frase "peso molecular bajo " como se usa para describir polímeros del material polimérico indica que aquellos polímeros del material polimérico comparativamente tienen un peso molecular promedio que es menor de 500,000, más típicamente menor de 200,000 e incluso más típicamente menor de 100,000 kilodaltons (kDa). La viscosidad de una solución de 1% de material polimérico en agua purificada es típicamente al menos 3.0, más típicamente al menos 4.5 y aún más típicamente al menos 6.0 de centipoise a 25°C y la viscosidad de aquella solución es típicamente menos de aproximadamente 100, más típicamente menos de aproximadamente 20 e incluso más típicamente menos de aproximadamente 8.0 de centipoise a 25 °C.
Los polímeros de celulosa tales como polímeros de carboximetil celulosa (CMC) son particularmente deseables para el material polimérico de la suspensión submicrónica. Como es usado aquí, los polímeros de celulosa incluyen cualquier polímero que tiene dos o más grupos de acuerdo con la fórmula (C6H10O5). Tales polímeros pueden ser cargados cuando están en la forma de sal. Los polímeros de celulosa deseables particularmente son sales de polímeros de carboximetilcelulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio. La carboximetilcelulosa de sodio adecuado para uso en la presente invención tiene un grado de sustitución (DS) de al menos 0.2 y preferiblemente al menos aproximadamente 0.5. El grado de sustitución de la carboximetilcelulosa de sodio puede ser hasta aproximadamente 2.5, preferiblemente hasta aproximadamente 0.9. El grado de polimerización (DP) de la carboximetilcelulosa de sodio es al menos aproximadamente 100, preferiblemente al menos aproximadamente 200. El grado de carboximetilcelulosa de polimerización puede ser hasta aproximadamente 4,000, preferiblemente hasta aproximadamente 1,000. Un polímero de celulosa adecuado ejemplar es carboximetilcelulosa de sodio es vendido bajo el nombre comercial AQUALON 7L2P y 7LF CMC, que está comercialmente disponible por Hercules Inc.
La suspensión submicrónica de la presente invención se ha encontrado que es particularmente deseable para aplicaciones oftálmicas (por ejemplo, tópica o intravítrea) cuando el material polimérico incluye, es sustancialmente completamente o es polímero de celulosa enteramente (por ejemplo, polímero de celulosa de sal tal como carboximetilcelulosa de sodio). Así, el material polimérico puede ser al menos 50%, más típicamente al menos 80% e incluso más típicamente al menos 95% (por ejemplo, 100%) en peso de polímero celulosa (por ejemplo, polímero de celulosa de sal tal como carboximetilcelulosa de sodio).
Ingredientes Adicionales
Los ingredientes adicionales diferentes pueden ser incluidos en la suspensión submicrónica de la presente invención. Las suspensiones submicrónicas de la presente invención son acuosas típicamente y típicamente incluyen una cantidad sustancial (por ejemplo, al menos 80 o 90 % en p/v) de agua. La inclusión de otros ingredientes adicionales dependerá típicamente de cómo la suspensión submicrónica va a ser administrada.
Si la suspensión submicrónica va a ser administrada tópicamente al ojo u otro tejido humano, entonces la suspensión puede típicamente incluir una variedad de ingredientes adicionales. Tales ingredientes incluyen, sin limitación, agentes terapéuticos adicionales, antimicrobianos, agentes de suspensión, agentes surfactantes, agentes de tonicidad, agentes de amortiguador, antioxidantes, agentes modificadores de la viscosidad, las combinaciones de los mismos o similares.
Si la suspensión submicrónica va a ser administrada dentro del cuerpo, particularmente por vía intravítrea, por inyección (por ejemplo aguja) o de lo contrario, entonces es típicamente deseable minimizar la cantidad adicional de ingredientes incluida en la suspensión submicrónica. En tal caso, puede ser el caso que la suspensión submicrónica
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
consiste en o consiste esencialmente en únicamente los siguientes ingredientes: el material polimérico; el agente terapéutico y agua.
Procesamiento
La suspensión submicrónica puede ser formada de acuerdo con una variedad de técnicas dentro del alcance de la presente invención. De acuerdo a un protocolo preferido, la suspensión submicrónica es formada usando los siguientes pasos: i) el agente terapéutico es mezclado como partículas con el material polimérico y posiblemente excipientes para formar una mezcla; ii) la mezcla es suministrada a una máquina (por ejemplo, una máquina de molienda) que es configurada para disminuir el tamaño de partícula del agente; y iii) la mezcla es combinada con agua y posiblemente excipientes para formar la suspensión submicrónica.
Las cantidades de material por el médico y agente terapéutico en la mezcla pueden variar y pueden depender del procesamiento que va a ser usado para la mezcla. Sin embargo, es generalmente preferible que la mezcla sea acuosa tal que el material polimérico y agente terapéutico son añadidos al agua. En realizaciones preferidas, y particularmente en realizaciones que incluyen un fragmento sustancial de RTKi como el agente terapéutico y un fragmento sustancial del polímero celulósico como el material polimérico, la proporción del peso del agente terapéutico a material polimérico esta típicamente en un rango de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10, más típicamente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:4 e incluso más típicamente de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 1:1. En tales realizaciones, la mezcla incluirá típicamente al menos aproximadamente 0.5, más típicamente al menos aproximadamente 1.5 e incluso más típicamente al menos aproximadamente 3.0 % en p/v e incluirán típicamente menos de aproximadamente 12, más típicamente menos de aproximadamente 8 e incluso más típicamente menos de aproximadamente 4.0 % en p/v agente terapéutico. Adicionalmente, en tales realizaciones, la mezcla incluirá típicamente al menos aproximadamente 0.5, más típicamente al menos aproximadamente 1.2 e incluso más típicamente al menos aproximadamente 2.5 % en p/v e incluirá típicamente menos de aproximadamente 12, más típicamente menos de aproximadamente 7 e incluso más típicamente menos de aproximadamente 3.8 % en p/v the material polimérico.
Los ejemplos de máquinas para disminuir el tamaño de partícula incluyen, sin limitación, máquinas para máquinas que realizan la homogeneización a alta presión y/o de mezcla de alto cizallamiento. Una máquina preferida para disminuir el tamaño de partícula del agente terapéutico es una máquina de molienda húmeda. Tal máquina puede incluir una cámara de llenado con perlas de molienda que son típicamente de aproximadamente 0.05 mm a aproximadamente 1 mm (por ejemplo, 0.2 mm) en diámetro. La cámara puede ser entonces rotada a una velocidad que es típicamente de aproximadamente 2000 a aproximadamente 4000 revoluciones por minuto (RPM). Una máquina de molienda húmeda adecuada ejemplar es una MINICER Sistema de Molienda Alto, comercialmente disponible por Netzsche Fine Particle Technology, Exton, PA, EEUU. Se debe entender que las partículas pueden necesitar ser mecanizadas (por ejemplo, molidas) múltiples veces antes de lograr el tamaño de submicrón o nanopartícula deseado.
Las partículas del agente terapéutico, antes de ser maquinadas o procesadas, típicamente tienen un tamaño de partícula promedio que es mayor de 500 nanómetros, más típicamente mayor de 1.0 micrones e incluso más típicamente mayor de aproximadamente 1.3 micrones. Después de maquinar o de lo contrario procesar las partículas, las partículas se vuelven ya sea partículas submicrónicas o se vuelven partículas submicrónicas más pequeñas con tamaño de partícula que es menos de aproximadamente 900 nanómetros, más típicamente menos de aproximadamente 820 nanómetros e incluso más típicamente menos de aproximadamente 730 nanómetros. Para ciertas realizaciones (por ejemplo, para agente terapéutico RTKi), puede ser deseable para el tamaño de partícula del agente terapéutico, después de maquinar, para ser mayor que un tamaño de partícula (por ejemplo, tamaño de nanopartícula) para proporcionar un efecto terapéutico sobre un periodo extendido de tiempo para el agente. Así, las partículas submicrónicas pueden tener un tamaño mayor de aproximadamente 200 nanómetros, más típicamente mayor de aproximadamente 350 nanómetros e incluso posiblemente mayor de aproximadamente 400 nanómetros. En aún otras realizaciones donde es deseable para la entrega de un efecto terapéutico mayor sobre un periodo de tiempo corto, puede ser deseable para el agente terapéutico ser aún más pequeña después de maquinar. En tales realizaciones, las partículas submicrónicas pueden tener un tamaño de partículas que es menos de aproximadamente 200 nanómetros, más típicamente menos de aproximadamente 150 nanómetros e incluso más posiblemente menos de aproximadamente 100 nanómetros.
Para otros agentes terapéuticos, particularmente AINES tales como nepafenaco, el tamaño de partícula promedio puede ser diferente. Tal tamaño de partícula es típicamente al menos aproximadamente 50 nanómetros, más típicamente al menos aproximadamente 200 nanómetros e incluso más típicamente al menos aproximadamente 250 nanómetros. Tal tamaño de partícula es típicamente menos de 820 nanómetros, más típicamente menos de 500 nanómetros e incluso más típicamente menos de 350 nanómetros.
En algún punto antes, durante o después del procesamiento del agente terapéutico para lograr un tamaño de partícula más pequeño, excipientes y/o agentes activos son añadidos al agente terapéutico, el material polimérico, la mezcla de los mismos o una combinación de los mismos para formar la suspensión submicrónica. Se contemplan tres excipientes o agentes activos adicionales pueden ser añadidos antes o después que el material polimérico es combinado con el agente terapéutico, antes o después que el tamaño de partícula ha sido reducido o en cualquier
5
10
15
20
25
30
35
40
45
momento durante el procesamiento. En un paso preferido, la mezcla es adicionalmente diluida, preferiblemente con agua purificada, después que el tamaño de partícula deseado ha sido logrado tal como los porcentajes de volumen de peso final del material polimérico y agente terapéutico son logrados para la suspensión submicrónica. Al finalizar, la suspensión submicrónica incluirá típicamente al menos aproximadamente 0.1, más típicamente al menos aproximadamente 0.5 e incluso más típicamente al menos aproximadamente 1.0 % en p/v e incluirá típicamente menos de aproximadamente 7, más típicamente menos de aproximadamente 5 e incluso más típicamente menos de aproximadamente 2.5 % en p/v agente terapéutico. También, la suspensión submicrónica incluirá típicamente al menos aproximadamente 0.1, más típicamente al menos aproximadamente 0.5 e incluso más típicamente al menos aproximadamente 1.0 % en p/v e incluirá típicamente menos de aproximadamente 7, más típicamente menos de aproximadamente 5 e incluso más típicamente menos de aproximadamente 2.5 % en p/v de material polimérico.
Ventajosamente, el material polimérico de acuerdo con la presente invención, proporciona una ayuda para el procesamiento (por ejemplo, maquinar tal como molienda) del agente terapéutico en partículas submicrónicas y, al mismo tiempo, tiende a inhibir agregación de las partículas del agente terapéutico y/o tiende a exhibir un grado bajo relativamente de formación de espuma durante tal procesamiento. Adicionalmente, el material polimérico puede actuar para inhibir agregación de las partículas submicrónicas en la suspensión submicrónica. Sin estar ligado por la teoría, se cree que la carga del polímero de carga de peso molecular bajo asiste en estrecha asociación al polímero con el agente terapéutico, que es típicamente cargada opuestamente. A su vez, se cree que esta asociación ayuda a prevenir la aglomeración del agente terapéutico. Como una ventaja añadida, el material polimérico de acuerdo con la presente invención tiende a ser biocompatible.
Los solicitantes incorporan específicamente los contenidos completos de todas las referencias citadas en esta divulgación. Adicionalmente, cuando una cantidad, concentración, u otro valor o parámetro es dado como ya sea en un rango, rango preferido, o una lista de valores superiores preferibles y valores inferiores preferibles, esta se ha de entender como divulgar específicamente todos los intervalos formados a partir de cualquier par de cualquier límite superior del rango o valor preferido y cualquier límite de rango inferior o valor preferido, independientemente de si los intervalos se describen por separado. Donde un rango de valores numéricos es recitado aquí, a menos que se establezca lo contrario, el rango pretende incluir los puntos finales de los mismos, y todos los enteros y fracciones dentro del rango. No se pretende que el alcance de la invención se limite a los valores específicos citados cuando se define un rango.
Otras realizaciones de la presente invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica de la consideración de la presente especificación y práctica de la presente invención divulgada aquí. Se pretende que la presente especificación y ejemplos sean considerados a manera de ejemplo únicamente con un alcance verdadero y espíritu de la invención que están indicados aquí por las siguientes reivindicaciones.
Experimentos y ejemplos comparativos
Para determinar el efecto en la agregación de partículas, una suspensión submicrónica que incluye RTKi y Carboxi Metil Celulosa (CMC) se preparó de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención. En particular, una mezcla de agua, CMC y RTKi se molieron usando un Sistema de Molienda de Energía Alta MicroCer Netzch. Después, el agua adicional se añadió a la mezcla para formar la suspensión submicrónica como una solución de 4 centipoises. El tamaño de partícula dentro de la suspensión submicrónica se midió cortamente después de la formación de la suspensión. Después de eso, la suspensión submicrónica fue refrigerada y después el tamaño de partícula se midió nuevamente a una semana, seis semanas y ocho semanas después de la formación de la suspensión. Cada una de estas mediciones se realizó usando una máquina de medición del tamaño de partícula ZETASIZER NANO, comercialmente disponible por Malvern Instruments. Estos resultados están en la Tabla A que son mostrados en conjunción con índice de polidispersidad (Pd I) como sigue:
Tabla A
- Tiempo de Almacenamiento
- Partícula Tamaño
- promedio Z, nM Pd I
- Inicial
- 110 0.275
- 6 Semanas
- 99 0.295
- 8 Semanas
- 100 0.279
- 18 Semanas
- 99 0.297
- 20 Semanas
- 102 0.344
5
10
15
20
25
Como se puede ver, no hay cambios significativos en el tamaño de partícula. Esto sugiere que ha ocurrido aglomeración pequeña o no aglomeración de partículas en cada uno de los intervalos de tiempo. En particular, la máquina de medición usada para medir el tamaño de partícula produce mediciones de tamaño de partícula más grandes con las partículas que se aglomeran. Ya que la medición del tamaño de partícula en la Tabla A permaneció sin cambios sustancialmente, las partículas dentro de la suspensión submicrónica no se aglomeraron significativamente en los intervalos de tiempo indicados. Se debe notar que el tamaño de partícula en la Tabla A puede no ser exacto dependiendo de la exactitud de las entradas a la máquina de medición del tamaño de partícula, sin embargo, el bajo grado de cambio en los tamaños es todavía bastante reflexivo del nivel de aglomeración bajo ya que las entradas a la máquina de medición del tamaño de partícula eran consistentes para la medición subsecuente de la misma solución.
Los experimentos también se realizaron en una variedad de diferentes ayudas de molienda potenciales y se compararon con CMC.
Tabla B
- % de Ayuda de Molienda
- Nivel de Formación de Espuma Homogeneidad de Suspensión Submicrónica
- Sodio CMC, 0.8 - 2.0%
- Muy Bajo Alta homogeneidad
- Polisorbato (PS) 80, 0.2%
- Intermedio Alta homogeneidad
- Ácido Sulfónico Poliestireno (PSSA), 4%
- Bajo No homogéneo, No húmedo
- PSSA 3.5%/PS 80 0.2%
- Intermedio Alta homogeneidad
- Ácido Hialurónico, Sal de Na, 0.7%
- Alto No homogéneo
- Polivinil pirrolidona, 0.6%
- Intermedio No homogéneo
Como se puede ver, CMC reduce al mínimo la formación de espuma y proporciona un nivel deseable de humectación.
Para determinar además el efecto sobre la agregación de las partículas, se molieron Nepafenaco y Carboxi Metil Celulosa (CMC) usando un Sistema de Molienda de Energía Alta. A continuación se añadieron otros ingredientes para formar la suspensión oftálmica en la Tabla y C:
Tabla C
- Nepafenaco
- 0.3
- Carboximetilcelulosa de sodio 7LF
- 0.06
- Carbopol 974P
- 0.5
- Cloruro de Sodio
- 0.4
- Propilenglicol
- 1.1
- Cloruro de Benzalconio
- 0.01
- Edetato disódico
- 0.01
- NaOH/HCl
- pH a 7.4
- Agua Purificada
- Qs a 100%
La suspensión submicrónica se monitoreo como una función del tiempo de hasta 13 semanas a 25 y 40 °C. El tamaño de partícula se evaluó mediante dispersión de luz dinámica (Zetasizer) y reportado abajo. El tamaño de partícula no se modifica de manera significativa hasta 13 semanas en cualquiera de las temperaturas.
- Condición de Almacenamiento Tamaño de Partícula Promedio (nm)
- Inicial
- - 586
- Semana 4
- 4^ O o o 667
- Semana 4
- K) en o O 643
- Semana 13
- 4^ O o o 564
- Semana 13
- K) en o O 565
Claims (14)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Una suspensión submicrónica farmacéutica acuosa oftálmica, que comprende:un agente terapéutico hidrófobo que está formado de partículas submicrónicas en la que el agente terapéutico tiene un log D mayor de 0.1;un polímero cargado de peso molecular bajo en la que el polímero de peso molecular bajo incluye uno o más polímeros de celulosa que por sí mismo o cooperativamente tiene un peso molecular promedio que es menor de 200,000 kilodaltons (kDa); y en la que el polímero cargado de peso molecular bajo tiene un grado promedio de polimerización (DP) que es al menos 100 y es de hasta 4,000; yuno o más excipientes, en la quei) el polímero cargado de peso molecular bajo inhibe la agregación de las partículas submicrónicas dentro de la suspensión, yii) las partículas submicrónicas tienen un radio hidrodinámico promedio o medio que es de menos de 1 micrónen la que log D es el logaritmo de la proporción de las sumas de las concentraciones de todas las formas del agente terapéutico (ionizado más no ionizado) en cada una de las dos fases, una fase de octanol y una fase de agua.
- 2. Una suspensión como en la reivindicación 1 en la que el agente terapéutico es un RTKi o un AINES.
- 3. Una suspensión como en la reivindicación 1, en la que el agente terapéutico es 2-amino-3-benzoil-fenilacetamida (nepafenac).
- 4. Una suspensión como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polímero cargado de peso molecular bajo es sustancialmente completa o completamente carboximetilcelulosa.
- 5. Una suspensión como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el uno o más excipientes incluyen agua.
- 6. Una suspensión como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente terapéutico tiene un log D mayor que 0.6.
- 7. Una suspensión como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la viscosidad de una solución del 1% del polímero cargado de peso molecular bajo en agua purificada es de al menos 4.2 centipoises a 25 °C y la viscosidad de esa solución es inferior a 20 centipoise a 25 °C.
- 8. Una suspensión como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente terapéutico tiene un log D mayor de 1.0.
- 9. Una suspensión como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el grado promedio de polimerización es al menos 200.
- 10. Una suspensión como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el grado promedio de polimerización es de hasta 1000.
- 11. Una suspensión como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la suspensión es una suspensión oftálmica adecuada para la administración al ojo de un humano.
- 12. Una suspensión como en la reivindicación 11, en la que la suspensión se formula como una inyección intravítrea.
- 13. Una suspensión como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el polímero cargado de peso molecular bajo es carboximetilcelulosa de sodio que tiene un grado de sustitución de al menos 0.5 hasta 0.9.
- 14. Una suspensión como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que incluye uno o más agentes de suspensión.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9828008P | 2008-09-19 | 2008-09-19 | |
| US98280P | 2008-09-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2657455T3 true ES2657455T3 (es) | 2018-03-05 |
Family
ID=41353867
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11191277.0T Active ES2657455T3 (es) | 2008-09-19 | 2009-09-16 | Suspensiones submicrónicas farmacéuticas estabilizadas y métodos para formar las mismas |
| ES09792581.2T Active ES2592503T3 (es) | 2008-09-19 | 2009-09-16 | Suspensiones submicrónicas farmacéuticas estabilizadas y métodos de las mismas |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09792581.2T Active ES2592503T3 (es) | 2008-09-19 | 2009-09-16 | Suspensiones submicrónicas farmacéuticas estabilizadas y métodos de las mismas |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20100076045A1 (es) |
| EP (2) | EP2425815B1 (es) |
| JP (3) | JP5739809B2 (es) |
| KR (1) | KR101682924B1 (es) |
| CN (2) | CN102176898A (es) |
| AR (2) | AR073597A1 (es) |
| AU (1) | AU2009293400B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0919199B8 (es) |
| CA (1) | CA2736106C (es) |
| CL (1) | CL2009001856A1 (es) |
| CY (1) | CY1119740T1 (es) |
| DK (1) | DK2425815T3 (es) |
| ES (2) | ES2657455T3 (es) |
| HR (1) | HRP20180050T1 (es) |
| HU (1) | HUE037933T2 (es) |
| LT (1) | LT2425815T (es) |
| MX (1) | MX348204B (es) |
| NO (1) | NO2425815T3 (es) |
| PL (2) | PL2425815T3 (es) |
| PT (2) | PT2425815T (es) |
| RU (1) | RU2521258C2 (es) |
| SI (1) | SI2425815T1 (es) |
| TW (1) | TWI580441B (es) |
| UY (1) | UY32095A (es) |
| WO (1) | WO2010033528A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201101398B (es) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070202186A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Iscience Interventional Corporation | Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery |
| CN102438979A (zh) * | 2009-03-12 | 2012-05-02 | 麦迪凯姆股份公司 | 苯甲酰基苯乙酰胺衍生物的新型晶体 |
| EP2627292B1 (en) | 2010-10-15 | 2018-10-10 | Clearside Biomedical, Inc. | Device for ocular access |
| WO2012077038A1 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Degama Berrier Ltd. | Composition and method for improving stability and extending shelf life of probiotic bacteria and food products thereof |
| US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| CN111700880A (zh) * | 2012-05-03 | 2020-09-25 | 卡拉制药公司 | 显示提高的粘膜转移的药物纳米粒子 |
| WO2013166408A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
| US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| HK1208162A1 (en) | 2012-05-03 | 2016-02-26 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
| CN105007898A (zh) * | 2012-12-19 | 2015-10-28 | 卡希夫制药有限责任公司 | 难溶性药物的过饱和的稳定纳米颗粒 |
| CA2900652C (en) | 2013-02-15 | 2021-05-04 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
| CN107915751A (zh) | 2013-02-20 | 2018-04-17 | 卡拉制药公司 | 治疗性化合物和其用途 |
| AU2014259694B2 (en) | 2013-05-03 | 2018-11-08 | Clearside Biomedical, Inc. | Apparatus and methods for ocular injection |
| US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| WO2015066482A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| WO2016036588A1 (en) * | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical suspensions containing etoricoxib |
| WO2017192565A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-11-09 | Clearside Biomedical, Inc. | Systems and methods for ocular drug delivery |
| US10973681B2 (en) | 2016-08-12 | 2021-04-13 | Clearside Biomedical, Inc. | Devices and methods for adjusting the insertion depth of a needle for medicament delivery |
| AU2017324713B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-08-13 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| MX2019002629A (es) | 2016-09-08 | 2019-10-07 | Kala Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos. |
| AU2017324716B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-08-13 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CA3037174A1 (en) * | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Particles, compositions, and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US12419833B2 (en) | 2019-04-16 | 2025-09-23 | Clearside Biomedical, Inc. | Injectable triamcinolone formulations |
| WO2025183017A1 (ja) * | 2024-02-26 | 2025-09-04 | 大塚製薬株式会社 | Ｑｕａｂｏｄｅｐｉｓｔａｔ含有組成物 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5466680A (en) * | 1992-03-26 | 1995-11-14 | Cytologics, Inc. | Method and compositions for enhancing white blood cell functioning on a mucosal or cutaneous surface |
| ES2079994B1 (es) * | 1992-10-07 | 1996-08-01 | Cusi Lab | Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica. |
| US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
| WO1995005803A1 (en) * | 1993-08-20 | 1995-03-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles |
| US5718919A (en) * | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
| US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
| US6969529B2 (en) * | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
| US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
| ES2303527T3 (es) * | 2000-05-10 | 2008-08-16 | Jagotec Ag | Procedimiento de molienda. |
| PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
| RU2219910C2 (ru) * | 2002-01-08 | 2003-12-27 | Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН | Ветеринарный имплантируемый препарат иммуностимулирующего действия (варианты) |
| US7138468B2 (en) * | 2002-03-27 | 2006-11-21 | University Of Southern Mississippi | Preparation of transition metal nanoparticles and surfaces modified with (CO)polymers synthesized by RAFT |
| EP2283864A1 (en) * | 2002-07-16 | 2011-02-16 | Elan Pharma International Ltd. | Liquid dosage compositions fo stable nanoparticulate active agents |
| CA2513006A1 (en) * | 2003-01-15 | 2004-08-05 | Dow Global Technologies Inc. | Drug particles obtained by freezing onto a cold surface |
| US20040235892A1 (en) * | 2003-05-22 | 2004-11-25 | Yujia Dai | Indazole and benzisoxazole kinase inhibitors |
| RU2006113593A (ru) * | 2003-09-23 | 2006-08-27 | Алькон, Инк. (Ch) | Препаративные формы триамцинолона ацетонида и анекортава ацетата для инъекций |
| US20060141049A1 (en) * | 2003-11-12 | 2006-06-29 | Allergan, Inc. | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions |
| WO2005072710A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Johns Hopkins University | Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers |
| WO2006043172A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for sub-tenon delivery |
| WO2006062875A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic nanoparticulate formulation of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor |
| TW200640443A (en) | 2005-02-23 | 2006-12-01 | Alcon Inc | Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors |
| BRPI0607537A2 (pt) * | 2005-04-12 | 2009-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de derivado de quinazolina nanoparticulado |
| WO2006109177A1 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Pfizer Products Inc. | Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of poorly soluble drugs comprising nanoparticles |
| US7893040B2 (en) * | 2005-07-22 | 2011-02-22 | Oculis Ehf | Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery |
| JP5112669B2 (ja) * | 2005-09-30 | 2013-01-09 | 富山化学工業株式会社 | 難溶性薬物のナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤 |
| WO2007076448A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Alcon, Inc. | Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (rtki) compounds to the eye |
| US20070196350A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-23 | Bartels Stephen P | Compositions and Methods for Effecting Controlled Posterior Vitreous Detachment |
-
2009
- 2009-09-03 TW TW098129672A patent/TWI580441B/zh active
- 2009-09-07 UY UY0001032095A patent/UY32095A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-15 CL CL2009001856A patent/CL2009001856A1/es unknown
- 2009-09-16 PT PT111912770T patent/PT2425815T/pt unknown
- 2009-09-16 AU AU2009293400A patent/AU2009293400B2/en active Active
- 2009-09-16 EP EP11191277.0A patent/EP2425815B1/en active Active
- 2009-09-16 PT PT97925812T patent/PT2328551T/pt unknown
- 2009-09-16 ES ES11191277.0T patent/ES2657455T3/es active Active
- 2009-09-16 EP EP09792581.2A patent/EP2328551B1/en active Active
- 2009-09-16 KR KR1020117008617A patent/KR101682924B1/ko active Active
- 2009-09-16 RU RU2011115211/15A patent/RU2521258C2/ru active
- 2009-09-16 HU HUE11191277A patent/HUE037933T2/hu unknown
- 2009-09-16 US US12/560,509 patent/US20100076045A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-16 PL PL11191277T patent/PL2425815T3/pl unknown
- 2009-09-16 BR BRPI0919199A patent/BRPI0919199B8/pt active IP Right Grant
- 2009-09-16 SI SI200931783T patent/SI2425815T1/en unknown
- 2009-09-16 ES ES09792581.2T patent/ES2592503T3/es active Active
- 2009-09-16 DK DK11191277.0T patent/DK2425815T3/da active
- 2009-09-16 CA CA2736106A patent/CA2736106C/en active Active
- 2009-09-16 CN CN2009801371097A patent/CN102176898A/zh active Pending
- 2009-09-16 CN CN201510086562.7A patent/CN104688682A/zh active Pending
- 2009-09-16 JP JP2011527909A patent/JP5739809B2/ja active Active
- 2009-09-16 NO NO11191277A patent/NO2425815T3/no unknown
- 2009-09-16 PL PL09792581T patent/PL2328551T3/pl unknown
- 2009-09-16 MX MX2011002494A patent/MX348204B/es active IP Right Grant
- 2009-09-16 LT LTEP11191277.0T patent/LT2425815T/lt unknown
- 2009-09-16 AR ARP090103553A patent/AR073597A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-16 WO PCT/US2009/057065 patent/WO2010033528A1/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-02-22 ZA ZA2011/01398A patent/ZA201101398B/en unknown
-
2014
- 2014-06-11 US US14/302,122 patent/US20140294970A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-11 JP JP2014250576A patent/JP2015052020A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-12-02 JP JP2016234682A patent/JP2017043637A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-04-21 US US15/493,232 patent/US20170216228A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-05 CY CY20181100015T patent/CY1119740T1/el unknown
- 2018-01-10 HR HRP20180050TT patent/HRP20180050T1/hr unknown
-
2022
- 2022-01-14 AR ARP220100069A patent/AR124648A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2592503T3 (es) | Suspensiones submicrónicas farmacéuticas estabilizadas y métodos de las mismas | |
| Pignatello et al. | Soluplus® polymeric nanomicelles improve solubility of BCS-class II drugs | |
| AU2010221438C1 (en) | Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (RTKi) compounds to the eye | |
| KR20010012188A (ko) | 재분산성이 양호한 수성 현탁액제 | |
| Zhang et al. | Bovine serum albumin–meloxicam nanoaggregates laden contact lenses for ophthalmic drug delivery in treatment of postcataract endophthalmitis | |
| CN106459137A (zh) | 用于治疗眼部病症的膜附着性自组装体系 | |
| JP3402195B2 (ja) | 再分散性の良い水性懸濁液剤 | |
| KR102888598B1 (ko) | 약물 전달을 위한 약학적 생분해성 겔 | |
| CN106794251A (zh) | 阿立哌唑前体药物组合物 | |
| Patel et al. | Paliperidone-loaded mucoadhesive microemulsion in treatment of schizophrenia: formulation consideration | |
| JP6522592B2 (ja) | １ｈ−インドール−１−カルボキサミド誘導体を含有する局所水性眼科用組成物および眼疾患の治療へのその使用 | |
| CN103228283A (zh) | 含有二氟泼尼酯和托普霉素的水包油型乳状液组合物 | |
| HK1152258B (en) | Stabilized pharmaceutical sub-micron suspensions and methods of forming same | |
| JP4167463B2 (ja) | 再分散性の良い水性懸濁液剤 | |
| TW202237138A (zh) | 氟維司群藥物組合物、其製備方法及應用 |