ES2659386T3 - Composiciones de unión a iones y su uso - Google Patents

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John Fordtran
Han Ting Chang
Eric Connor
Mingjun Liu
Gerrit Klaerner
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Abstract

Una partícula de núcleo-corteza que comprende un núcleo consistente en perlas de ácido poli-2-fluoroacrílico, y una corteza que comprende un recubrimiento entérico.

Description

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copolímeros), ésteres de celulosa (acetato de celulosa, propionato de celulosa, ftalato de celulosa, y sus copolímeros), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, chitosán, chitosán deacetilado, y similares. En la siguiente tabla se enumeran otros ejemplos de posibles materiales de corteza:
TABLA 1
Acrílicos
Gomas vegetales Poliacetato de vinilo
Dispersiones acuosas Aquacoat®
Hidrocarburo halogenado Polivinilpirrolidona
Recubrimientos entéricos Aquateric®
Resinas de hidrocarburo Alcohol polivinílico
Acetato de celulosa
Hidroxipropilcelulosa Policloruro de vinilo
Butirato acetato de celulosa
Hidroxipropilmetilcelulosa Poliftalato-acetato de vinilo
Ftalato acetato de celulosa
Ftalato de hidroxipropilcelulosa Cloruro de polivinilideno
Caseinatos
Fluoroplásticos Kynar® Proteínas
Caucho clorado
Maltodextrinas Caucho sintético
Recubrimientos Coateric®
Metilcelulosa Goma laca
Mantecas de recubrimiento
Cera microcristalina Silicona
Látex Daran®
Sólidos lácteos Almidones
Dextrinas
Melaza Estearinas
Etilcelulosa
Nylon Sacarosa
Entéricos
Sistemas de recubrimiento Opadry® Tensioactivos
Polimetacrilatos Eudragits®
Cera de parafina Sistemas de recubrimiento Surelease®
Etileno acetato de vinilo
Fenólicos Fluorocarbonos Teflon®
Grasas
Polilactidas Ceras
Ácidos grasos
Poliaminoácidos Zeína
Gelatina
Polietileno
Glicéridos
Polietilenglicol
Gomas vegetales
Los ejemplos de polímeros sintéticos adecuados que pueden usarse en el componente de corteza incluyen polímeros producidos a partir de polimerización de radicales libres de monómeros etilénicos (acrílicos y metacrílicos, estirénicos, diénicos, vinílicos), policondensados (poliéster, poliamidas, policarbonato, polisulfona), poliisocianato, poliurea, resinas
10 epoxídicas y similares.
La deposición de corteza sobre el material de núcleo puede efectuarse usando técnicas de recubrimiento como pulverización, recubrimiento en bandeja, lecho fluidizado (unidades de recubrimiento de Wurster), inmersión, coacervación de disolventes, capas de intercomplejos de polielectrolitos y el procedimiento de encapsulado "capa por
15 capa". Son aplicables también otros procedimientos de encapsulado. Por ejemplo, véase Encapsulation and Controlled Release de R. A. Stephenson (Editor), David R. Karsa (Editor), 1993.
La corteza puede comprender varias capas de distinta composición, de las que una es un recubrimiento entérico (por ejemplo, polímeros acrílicos Eudragit) que se desintegra y/o se solubiliza en una localización específica del tracto GI. En
20 la técnica se conocen ejemplos de recubrimientos entéricos adecuados, por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy de A. R. Gennaro (Editor), 20ª Edición, 2000.
La corteza puede también hacerse crecer sobre el componente de núcleo a través de medios químicos, por ejemplo, por:
8
imagen7
química y la longitud de los bloques pueden variarse para variar las características de permeación de la corteza hacia solutos de interés.
En sistemas que combinan cargas positivas e hidrofobicidad, los polímeros de corteza preferidos incluyen polímeros 5 funcionales de amina, como los desvelados anteriormente, que se someten opcionalmente a alquilación con agentes hidrófobos.
La alquilación implica la reacción entre los átomos de nitrógeno del polímero y el agente de alquilación (habitualmente un grupo alquilo, alquilarilo que lleva un electrófilo reactivo a aminas). Además, los átomos de nitrógeno que reaccionan con
10 el o los agentes de alquilación resisten alquilación múltiple para formar iones de amonio cuaternario de manera que menos del 10% en moles de los átomos de nitrógeno forman iones de amonio cuaternario en la conclusión de la alquilación.
Los agentes de alquilación preferidos son electrófilos como compuestos que llevan grupos funcionales como haluros,
15 epóxidos, ésteres, anhídridos, isocianato o carbonilos -insaturados. Tienen la fórmula RX en la que R es un grupo alquilo C1-C20 (preferentemente C4-C20), hidroxi-alquilo C1-C20 (preferentemente hidroxialquilo C4-C20), aralquilo C6-C20, alquilamonio C1-C20 (preferentemente alquilamonio C4-C20) o alquilamido C1-C20 (preferentemente alquilamido C4-C20) y X incluye uno o más grupos electrófilos. Por "grupo electrófilo" se entiende un grupo que es desplazado o que reacciona con un átomo de nitrógeno en el polímero durante la reacción de alquilación. Los ejemplos de grupos electrófilos, X,
20 preferidos incluyen grupo haluro, epoxi, tosilato y mesilato. En el caso, por ejemplo, de grupos epoxi, la reacción de alquilación provoca la apertura del anillo epoxídico de tres eslabones.
Ejemplos de agentes de alquilación preferidos incluyen un haluro de alquilo C3-C20 (por ejemplo, un haluro de n-butilo, haluro de n-hexilo, haluro de n-octilo, haluro de n-decilo, haluro de n-dodecilo, haluro de n-tetradecilo, haluro de n25 octadecilo y combinaciones de los mismos); un haluro de hidroxialquilo C1-C20 (por ejemplo, un 11-halo-1-undecanol); un haluro de aralquilo C1-C20 (por ejemplo, un haluro de bencilo); una sal de amonio de haluro de alquilo C1-C20 (por ejemplo, sal de (4-halobutilo)trimetilamonio, sal de (6-halohexil)trimetilamonio, sal de (8-halooctil)trimetilamonio, sal de (10-halodecil)trimetilamonio, sales de (12-halododecil)-trimetilamonio y combinaciones de las mismas); una sal de amonio epoxídica de alquilo C1-C20 (por ejemplo, una sal de (glicidilpropil)-trimetilamonio); y una alquilamida epoxídica
30 C1-C20 (por ejemplo, N-(2,3-epoxipropano)butiramida, N-(2,3-epoxipropano)hexanamida y combinaciones de las mismas). Son más preferidos haluro de bencilo y haluro de dodecilo.
La etapa de alquilación en el precursor de corteza de poliamina puede efectuarse en una reacción separada, antes de la aplicación de la corteza en las perlas del núcleo. Alternativamente, la alquilación puede realizarse una vez que el 35 precursor de corteza de poliamina se deposita en las perlas del núcleo. En el último caso, la alquilación se realiza preferentemente con un agente de alquilación que incluye al menos dos grupos electrófilos X de manera que la alquilación también induce la reticulación dentro de la capa de corteza. Los agentes de alquilación polifuncional incluyen dihaloalcano, dihalopolietilenglicol y epiclorohidrina. Son también adecuados otros agentes de reticulación que contienen cloruros de acilo, isocianato, tiocianato, clorosulfonilo, ésteres activados (N-hidroxisuccinimida), productos intermedios de
40 carbodiimida.
Normalmente, el nivel de alquilación se ajusta dependiendo de la naturaleza del precursor de poliamina y del tamaño de los grupos alquilo usados en la alquilación. Algunos factores que desempeñan un papel en el nivel de alquilación incluyen:
45
(a) Insolubilidad del polímero de corteza en las condiciones del tracto GI. En particular, los bajos pH que prevalecen en el estómago tienden a solubilizar los polímeros de poliamina alquilados cuyo pH de ionización es 5 y superior. Para este propósito, se prefieren alta velocidad de alquilación y alquilo de longitud de cadena más alta. Como alternativa, puede usarse un recubrimiento entérico para proteger el material de corteza contra los pH ácidos, de manera que dicho
50 recubrimiento entérico se libera cuando las perlas de núcleo-corteza están avanzando hacia el intestino inferior.
(b) El perfil de permselectividad: Cuando la proporción de alquilación es baja, la persistencia de la permselectividad para iones competidores (por ejemplo, Mg2+, Ca2+) puede ser más breve que el tiempo de residencia típico en el colon. Inversamente cuando la proporción de alquilación (o la fracción en peso de hidrófobos) es alta, entonces el material se hace casi impermeable a la mayoría de los cationes inorgánicos, y así, la velocidad de equilibrado para K+ se hace larga.
55 Preferentemente, el grado de alquilación se selecciona mediante un planteamiento iterativo que monitoriza las dos variables mencionadas anteriormente.
En una forma de realización preferida, la corteza se forma con Eudragit, por ejemplo, Eudragit RL 100 o RS 100 o una 60 combinación de los mismos, o con polietilenimina (PEI). Estas cortezas pueden aplicarse mediante la técnica de
10
coacervación de disolventes. La PEI puede bencilarse opcionalmente y también reticularse opcionalmente. Los ejemplos de agentes de reticulación adecuados incluyen, pero no se limitan a,
imagen8
5 En algunas formas de realización, el grosor de la corteza puede estar entre aproximadamente 0,002 micrómetros y aproximadamente 50 micrómetros, preferentemente entre aproximadamente 0,005 micrómetros y aproximadamente 20 micrómetros. Preferentemente el grosor de la corteza es de más de aproximadamente 1 micrómetro, más preferentemente más de aproximadamente 10 micrómetros, más preferentemente todavía más de aproximadamente 20
10 micrómetros y con la máxima preferencia más de aproximadamente 40 micrómetros. Preferentemente el grosor de la corteza es de menos de aproximadamente 50 micrómetros, más preferentemente menos de aproximadamente 40 micrómetros, más preferentemente todavía menos de aproximadamente 20 micrómetros, y con la máxima preferencia menos de aproximadamente 10 micrómetros.
15 En otra forma de realización, la proporción en peso corteza-núcleo comprende entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 50%, preferentemente entre aproximadamente el 0,2% y aproximadamente el 10%. El tamaño de las partículas de núcleo-corteza está comprendido normalmente entre aproximadamente 200 nm y aproximadamente 2 mm, siendo preferentemente de aproximadamente 500 µm. Preferentemente el tamaño de las partículas de núcleocorteza es de más de aproximadamente 1 µm, más preferentemente más de aproximadamente 100 µm, más
20 preferentemente todavía más de aproximadamente 200 µm, y con la máxima preferencia más de aproximadamente 400 µm. Preferentemente el tamaño de las partículas de núcleo-corteza es de menos de aproximadamente 500 µm, más preferentemente menos de aproximadamente 400 µm, más preferentemente todavía menos de aproximadamente 200 µm, y con la máxima preferencia menos de aproximadamente 100 µm.
25 La selectividad de unión del núcleo puede evaluarse mediante procedimientos estándar. Un procedimiento consiste en medir la capacidad de unión del soluto objeto en una solución de modelo simple con especies que no interfieren, Cm, y en un medio de simulación (Cs), y en calcular un índice de selectividad como IS = Cs/Cm. Se espera que las partículas de núcleo-corteza de la invención tengan índices de selectividad IS significativamente superiores a los comunicados para las resinas sorbentes de la técnica anterior.
30 En una forma de realización, la permeabilidad de la corteza cambia en función del tiempo. En particular, la permeabilidad de la corteza puede cambiar con el tiempo cuando se usa in vivo. Por ejemplo, en ciertas aplicaciones es preferible bien disminuir o, a la inversa, aumentar la permeabilidad para solutos objeto con el tiempo durante la residencia en un tracto GI. Por ejemplo, la resina podría unirse a un soluto iónico hidrófobo en una cierta localización del tracto GI a una
35 velocidad controlada por la concentración de soluto en equilibrio con la resina en esa localización. Cuando la resina se desplaza hacia abajo por el tracto GI, la concentración de soluto objeto local puede variar como consecuencia de dilución
o transporte de soluto a través de la membrana del tracto digestivo. En esta forma de realización, el material de corteza se concibe para responder a dicha concentración u otros cambios fisiológicos en el GI, de manera que su permeabilidad esté alterada; más específicamente, la permeabilidad de la corteza puede reducirse durante su recorrido a través del GI 40 de manera que los iones hidrófilos dejen de ser capaces de cruzar la membrana de la corteza, durante el último periodo de la composición de la residencia del núcleo-corteza en el tracto GI. Esta forma de realización se aplica también a solutos más hidrófobos como ácidos biliares. En el caso de agentes de secuestro de ácidos biliares, los estudios han demostrado que la baja velocidad de unión in vivo está causada por la liberación de ácidos biliares pasado el segmento del íleon del tracto digestivo. En ese punto, los ácidos biliares son reabsorbidos casi cuantitativamente por la mucosa, de
45 manera que el equilibrio de unión se desplaza y la capacidad de secuestro se reduce. En esta forma de realización, el componente de corteza tiene un desencadenante de permeabilidad que reduce la permeabilidad de la corteza a ácidos biliares, cuando la resina de núcleo-corteza pasa por el íleon de manera que la capacidad global se conserva.
Una manera de conseguir esta pérdida de permeabilidad a iones hidrófilos implica la reducción o incluso la eliminación
50 del volumen libre de permeación de la membrana de corteza. El volumen libre de permeación de la membrana puede modificarse mediante el control de la velocidad de hidratación de la corteza. De esta manera, es posible casi cerrar la velocidad de permeación induciendo un colapso en la corteza. Aunque existen muchas formas de inducir un cambio de fase semejante, el planteamiento preferido consiste en hacer el material de membrana cada vez más hidrófobo de manera que la velocidad de hidratación se reduce casi a cero. Esto puede conseguirse por varias formas dependiendo
55 del tipo de mecanismo de activación. Por ejemplo, el mecanismo de activación puede ser por cambio de pH. El perfil de pH del tracto gastrointestinal presenta varios dominios que pueden cambiar en función del tiempo, pero muestran algunos invariantes indicados más adelante (Fallinborg y col. Aliment. Pharm. Therap. (1989), 3, 605-613):
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Síntesis de poli(acrilato de n-butilo co-acrilato de t-butilo) primer bloque
Se combinaron acrilato de n-butilo (25 g, 195 mmol) y acrilato de t-butilo (25 g, 195 mmol) con el CTA (173:1 Monómero:CTA, 616 mg, 2,26 mmol)) y AIBN (18,6 mg, 0,113 mmol). La proporción entre monómero y CTA se fija de 5 manera que el peso molecular medio en número teórico (Mn) es 20.000 g·mol a conversión del 90%. Se agitó la solución mientras se purgaba con Ar durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se calentó a 65°C en Ar mientras se agitaba durante 3 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. 1H RMN en CDCl3 mostró conversión del 87% basándose en la desaparición de monómero. Se disolvió el polímero en crudo en 50 ml de acetona y se precipitó en 900 ml de una solución de metanol:agua a 9:1(v/v). Después de varias horas, el aceite polimérico se
10 había separado en el fondo y se desechó la capa superior. Se secó el aceite polimérico al vacío para producir 44 g (rendimiento del 88%) de aceite amarillo extremadamente denso. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): = 4,15-3,95 (2H, m ancho), 2,45-2,05 (2H, m ancho), 1,95-1,75 (1H, m ancho), 1,60-1,5 (5H, m ancho), 1,5-1,3 (11H, m ancho), 0,93 (3H, t). GPC (THF, estándares de poliestireno): Mn = 25.900; PDI = 1,13. GPC (DMF, estándares de polietilenglicol): Mn = 6.600; PDI = 1,58.
15 Después de este procedimiento, se prepararon 4 primeros bloques diferentes, que se recogen en la TABLA 3 como Ejemplo 1-1 a 1-4.
TABLA 3
Ejemplo
Identificación Composición Peso molecular (g/mol)
1-1
nBA1tBA1_20k acrilato de n-butilo-co-acrilato de t-butilo 50/50% en moles 20.000
1-2
nDiBA1tBA1_20k N,N-di-n-butil acrilamida-co-acrilato de tbutilo 50/50% en moles 20.000
1-3
nBA1tBA1_50k acrilato de n-butilo-co-acrilato de t-butilo 50/50% en moles 50.000
1-4
nDiBA1tBA1_50k N,N-di-n-butil acrilamida-co-acrilato de tbutilo 50/50% en moles 50.000
20
Síntesis de poli[(acrilato de n-butilo-co-acrilato de t-butilo)-b-(N,N-dimetilacrilamida-co-metacrilato de glicidilo)]
Primer bloque de Mn = 20.000 teórico y segundo bloque de Mn = 5.000 a conc. del 80%. Se combinaron manualmente una solución de poli(acrilato de n-butilo-co-acrilato de t-butilo) terminada con CTA (2,53 ml, 40% en peso en DMF) y una 25 solución de AMVN (48,1 µl, 0,00736 mmol, 4% en peso en DMF). A continuación, se purgó la mezcla con Ar durante 20 minutos. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadieron N,N-dimetilacrilamida (27,5 µl, 0,267 mmol) y una solución de metacrilato de glicidilo (14,3 µl, 0,0296 mmol, 30% en peso en DMF). A continuación, se elevó la temperatura de la solución a 55°C durante 30 minutos mientras se agitaba. En este momento, se añadieron N,N-dimetilacrilamida (10,3 µl, 0,100 mmol) y una solución de metacrilato de glicidilo (5,4 µl, 0,0111 mmol, 30% en peso en DMF) por medio de 30 un robot. Cada 10 minutos durante las 4 horas siguientes se añadieron N,N-dimetilacrilamida (10,3 µl, 0,100 mmol) y una solución de metacrilato de glicidilo (5,4 µl, 0,0111 mmol, 30% en peso en DMF) mientras la solución se agitaba en Ar a 55°C. Después de que se hubieran completado todas las adiciones, se agitó la solución durante 2 horas adicionales en Ar a 55°C y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se disolvió el polímero en crudo en 2 ml de acetona y se precipitó en 30 ml de agua. Se centrifugó la mezcla resultante a 1.000 rpm durante 60 minutos y a continuación se
35 eliminó la capa de agua superior. Se lavó el polvo polimérico con 10 ml adicionales de agua, se centrifugó y se eliminó la capa de agua. Se secó el polvo húmedo resultante al vacío a 30°C para dar un líquido viscoso. La liofilización subsiguiente proporcionó 1,19 g (rendimiento del 92%) de un sólido pegajoso. GPC (DMF, estándares de polietilenglicol): Mn = 8.500; PDI = 2,10.
40 Se usaron procedimientos similares para preparar copolímeros de bloque de diversa longitud y composiciones químicas que se comunican en las tablas siguientes, TABLAS 4 y 5.
17
TABLA 4
Biblioteca: Placa 1 (ID: 100436) Unidad: mg
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5 Diseño general y variaciones con respecto al ejemplo (proporciones mol:mol)
Bloque de inicio (sol. 45,5% en peso) Filas A, B = N,N-di-n-butilacrilamida:acrilato de t-butilo 20k 1:1 Filas C, D = N,N-di-n-butilacrilamida:acrilato de t-butilo 50k 1:1
10 Iniciador: AMVN Temperatura: 60°C Composición 2º bloque: Filas A, C = GMA:DMA 1:9
Filas B, D = GMA:DMA 3:7 Bloque objeto Mn: A1, B1, A4, B4 = 5k
15 A2, B2, A5, B5 = 10k A3, B3, A6, B6 = 20k C1, D1, C4, D4 = 12,5k C2, D2, C5, D5 = 25k C3, D3, C6, D6 = 50k
20 Procedimiento 2º bloque: Columnas 1, 2, 3 = Adición por lotes Columnas 4, 5, 6 = Adición por puntos
18
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Los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se implementaron en un formato de biblioteca de 4 x 6 reactores, en el que la naturaleza del copolímero de bloques se varío de pocillo a pocillo, según se indica en las Tablas 6 a 9. Las entradas corresponden al peso de sustancias químicas usadas en cada pocillo de reacción y a la capacidad de unión de fosfatos
5 medida en el fluido de digestión de la comida. Se calculó un Índice de Selectividad (IS) para medir la unión a fosfatos relativa al material de núcleo (es decir, polialilamina reticulada, Renagel). Cuando el IS era mayor que 1, el material de núcleo de corteza se unía a más fosfato que el polímero de núcleo correspondiente sobre una base de peso. Los valores de IS para los polímeros se incluyen en las Tablas 6 a 9.
10 Los resultados se muestran en las Tablas 6 a 9. Los resultados recopilados en esta serie de ejemplos muestran que las partículas de núcleo-cortezamuestran unión superior para fosfato sobre partículas desnudas no encapsuladas en fluido simulado representativo de las condiciones reales de uso. A continuación, se evalúan algunos de los materiales de núcleo-corteza de mejor rendimiento en unión a fosfato en los aspirados ex-vivo a partir del contenido intestinal humano.
21
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B. Partículas de 1,3-diaminopropano/epiclorohidrina reticuladas de núcleo/corteza
5 Los procedimientos descritos en el Ejemplo 2 se implementaron en un formato de biblioteca de 4 x 6 reactores, en el que la naturaleza del polímero se varió de pocillo en pocillo, según se indica en las Tablas 11 a 18. Las entradas en las Tablas corresponden al peso de productos químicos usados en cada pocillo de reacción, y a la capacidad de unión a fosfatos medida en el fluido de digestión de la comida. Se calculó un Índice de Selectividad (IS) según se describe anteriormente. Los valores de IS para los polímeros se incluyen en las Tablas 11 a 18.
Cada ejemplo comprendía una biblioteca de 22 materiales de núcleo-corteza y un material de núcleo tomado como referencia. Los materiales de núcleo son perlas preparadas a partir de 1,3-diaminopropano/epiclorohidrina reticulada
25
según se muestra en el Ejemplo 2 (perla 4-s, perla 3-s y perla 5-s). Se usaron como un polvo en seco (perla 4-s, perla 3
s) o como una suspensión espesa en tolueno (perla 5-s). Las partículas de núcleo-corteza se prepararon en reactores
semicontinuos dispuestos en un formato de biblioteca 4 x 6. Cada reactor tenía un volumen de 3 ml, se agitó
magnéticamente y se controló la temperatura. En un procedimiento típico, las perlas se dispensaron primero, seguido por
5 la adición del disolvente seleccionado en agitación magnética. La temperatura de reacción se estableció en 60°C. A
continuación se dispensaron robóticamente los materiales de corteza durante 4 horas y se mantuvieron las 24 reacciones
durante otras 12 horas a la temperatura establecida. A continuación se enfrió la biblioteca hasta temperatura ambiente y
se transfirió el contenido de los reactores a viales de 15 ml. A continuación se lavaron las perlas de núcleo-corteza
repetidamente con un volumen nuevo del mismo disolvente usado durante la reacción de acoplamiento de corteza, a 10 continuación con isopropanol, y finalmente con agua desionizada. Finalmente se liofilizaron las partículas.
Las estructuras químicas de los materiales de corteza usados de muestran en la Tabla 10.
TABLA 10
Etiqueta
Nombre Nº CAS Est-ruc-tura PM (g/mol)
Corteza-AH-1
POLI(ÉTERMETILVINÍLICO-ALT-ANHÍDRIDO MALEICO) PM ~20.000
Corteza-AH-2
POLI(ÉTERMETILVINÍLICO-ALT-ANHÍDRIDO MALEICO) PM ~50.000
Corteza-AH-3
POLI(ÉTERMETILVINÍLICO-ALT-ANHÍDRIDO MALEICO) 9011-16-9 Mn ~80.000 Pm ~216.000
Corteza-AH-4
POLI(ESTIRENO-ANHÍDRIDO MALEICO) 50:50 (molar) PM = 1.600
Corteza-AH-5
POLI(ESTIRENO-ANHÍDRIDO MALEICO) 75:25 (molar) PM = 1.900
Corteza-AH-6
POLI(ESTIRENO-co-ANHÍDRIDO MALEICO),TERMINACIÓN CON CUMENO 26762-29-8 Mn = 1.600
Corteza-AH-7
POLI(ESTIRENO-co-ANHÍDRIDO MALEICO),TERMINACIÓN CON CUMENO 26762-29-8 Mn = 1.700
Corteza-AH-8
POLI(ESTIRENO-co-ANHÍDRIDO MALEICO).ÉSTER ISOCTÍLICO PARCIAL,TERMINACIÓN CON CUMENO 160611-46-1 Mn = 2.300 FW = 658,8
Corteza-AH-9
POLI(ESTIRENO-co-ANHÍDRIDO MALEICO), 2 BUTOXIETILÉSTER PARCIAL,TERMINACIÓN CON CUMENO 160611-50-7 Mn medio = 2.500
Corteza-AH-10
POLI(ETILENO-co-ACRILATO DE ETILO-co-ANHÍDRIDO MALEICO) 41171-14-6 /
Corteza-AH-11
POLI(ESTIRENO-co-ANHÍDRIDO MALEICO), ÉSTER PROPÍLICO 160611-48-3 Mn ~1.900
26
Etiqueta
Nombre Nº CAS Est-ruc-tura PM (g/mol)
PARCIAL,TERMINACIÓN CON CUMENO
Corteza-AH-12
POLIETILENO-injerto-ANHÍDRIDO MALEICO 106343-08-2 FW ~154,2
Corteza-AH-13
POLIISOPRENO-injerto-ANHÍDRIDO MALEICO 139948-75-7 FW = 234,3 Mn ~25.000
Corteza-AH-14
POLI(ETILENO-co-ACRILATO DE BUTILO-co-ANHÍDRIDO MALEICO) 64652-60-4 FW = 268,3
Corteza-CI-1
SAL SÓDICA DE ÁCIDO SULFÓNICO DE 2-CLOROETANO 15484-44-3 166,56
Corteza-CI-2
SAL SÓDICA DE ÁCIDO 3-CLORO-2-HIDROXIPROPANOSUL FÓNICO 126-83-0 196,59
Corteza-Mc-1
DIACRILATO DE DIETILENGLICOL 4074-88-8 214,22
Corteza-Mc-2
DIACRILATO DE POLI(ETILENGLICOL) 26570-49-8 Mn ~700
Corteza-Mc-3
POLI(co-METACRILATO DE ETILENO-co-METACRILATO DE GLICIDILO) 51541-08-3 FW = 256,3
Corteza-EP-1
2-(3,4-EPOXICICLOHEXIL)-ETILTRIETOXISILANO 288,5
Corteza-EP-2
ÉTER POLI(ETILGLICOL)DIGLICÍLICO 26403-72-5 526,6
Corteza-EP-3
ÉTER POLI(ETILGLICOL) (200)DIGLICÍLICO 26403-72-5 200
Corteza-EP-4
ÉTER POLI(ETILGLICOL) (400)DIGLICÍLICO 26403-72-5 400
Corteza-EP-5
ÉTER POLI(ETILGLICOL) (600)DIGLICÍLICO 26403-72-5 600
Corteza-EP-6
ÉTER POLI(ETILGLICOL) (1000)DIGLICÍLICO 26403-72-5 1.000
Corteza-EP-7
DIEPÓXIDO DE 1,3-BUTADIENO 1464-53-5 86,09
Corteza-EP-8
3-(1H,1H,7H-DODECAFLUOROHEPTI LOXI)-1,2-EPOXIPROPANO 799-34-8 388,15
Corteza-EP-9
ÉTER 4-NONILFENILGLICIDÍLIC O 6178-32-1 276,42
Corteza-EP-10
ÉTER POLI(PROPILENGLICOL)DIGLICÍLICO 26142-30-3 640
Corteza-EP-11
ÉTER GLICIDILHEXADECÍLICO 15965-99-8 imagen21 298,51
Corteza-EP12bis
2-[(4-NITROFENOXI)METIL]O XIRANO 5255-75-4 195,18
27
Etiqueta
Nombre Nº CAS Est-ruc-tura PM (g/mol)
Corteza-EP-12
POLI(BISFENOL A-co-EPICLOROHIDRINA), EXTREMO PROTEGIDO CON GLICIDILO 25036-25-3 FW = 487,0 Mn ~355
Corteza-EP-13
POLI(BISFENOL A-co-EPICLOROHIDRINA), EXTREMO PROTEGIDO CON GLICIDILO FW = 487,0 Mn ~1.075
Corteza-EP-14
POLI(BISFENOL A-co-EPICLOROHIDRINA), EXTREMO PROTEGIDO CON GLICIDILO Mn ~1.750
Corteza-EP-15
POLI(BISFENOL A-co-EPICLOROHIDRINA), EXTREMO PROTEGIDO CON GLICIDILO /
Corteza-EP-16
POLI(ÉTER o-CRESILGLICÍLICO)-co-FORMALDEHÍDO) 29690-82-2 FW = 194,2 Mn ~540
Corteza-EP-17
POLI(ÉTER o-CRESILGLICÍLICO)-co-FORMALDEHÍDO) 29690-82-3 FW = 194,2 Mn ~1.270
Corteza-EP-18
POLI(ETILENO-co-METACRILATO DE GLICIDILO) 26061-90-5 FW = 170,2
Corteza-EP-19
ÉTER BISFENOL DIGLICÍLICO 1675-54-3
Corteza-EP-20
POLI(DIMETILOSILOXAN O) TERMINADO CON DIGLICIDILO 130167-23-6 FW = 282,5 EW ~490
Corteza-EP-21
POLI[(ÉTERFENILGLICÍLICO)-co-FORMALDEHÍDO] / FW = 180,2 Mn ~345
Corteza-EP-22
POLI[(ÉTERFENILGLICÍLICO)-co-FORMALDEHÍDO] 28064-14-4 FW = 180,2 Mn ~570
Corteza-EP-23
POLI[(ÉTERFENILGLICÍLICO)-co-DICICLOPENTADIENO] 119345-05-0 FW = 286,4 Mn ~490
Corteza-EP-24
POLI(EPICLOROHIDRIN-co-ÓXIDO DE ETILENO-co-ÉTER ALIGLICIDÍLICO 26587-37-1
Corteza-EP-25
ÉTER GLICIDÍLICO DE ACEITE DE RICINO 74398-71-3
Corteza-EP-26
ÉTER TETRAFENILOLETANOG LICIDÍLICO /
Corteza-EP-27
RESINAS EPOXÍDICAS -828 /
Los resultados se muestran en las Tablas 11 a 18. Los resultados recopilados en esta serie de ejemplos muestran que las partículas de núcleo-corteza de la invención muestran una velocidad de unión más alta para fosfato sobre partículas desnudas no encapsuladas en fluido simulado representativo de las condiciones reales de uso.
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Claims (1)

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ES09176701.2T 2004-03-30 2005-03-30 Composiciones de unión a iones y su uso Expired - Lifetime ES2659386T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

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US814749 1997-03-07
US814527 2004-03-30
US10/814,527 US7854924B2 (en) 2004-03-30 2004-03-30 Methods and compositions for treatment of ion imbalances
US10/813,872 US8282960B2 (en) 2004-03-30 2004-03-30 Ion binding compositions
US813872 2004-03-30
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