ES2659885T3 - Derivados de 5-bencilisoquinoleína para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares - Google Patents

Derivados de 5-bencilisoquinoleína para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares Download PDF

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Françoise GELLIBERT
Bertrand Goument
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Jean-Louis Peglion
Christophe Poitevin
Jean-Paul Vilaine
Nicole Villeneuve
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde: - X representa un grupo -C(>=O), -CH(OH)- o -CH2-, - Ri1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, entendiéndose que los compuestos de fórmula (I) donde Ri1 representa un grupo hidroxilo pueden estar representados con la siguiente forma tautomérica: **(Ver fórmula)** - Ri2 y Ri3, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) o un átomo de halógeno, - Ri6, Ri7 y Ri8, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno, - Ra1 y Ra5, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo -O-alquilo(C1-C6) o un grupo alquilo(C1-C6), - Ra2 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -O-alquilo(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6), un heterociclo nitrogenado de 3 a 7 eslabones o un grupo -O-(CH2)m-NR'R'', - Ra3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -O-alquilo(C1-C6), un grupo -alquilo(C1-C6), un heterociclo nitrogenado de 3 a 7 eslabones o un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3), - Ra4 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo -O-alquilo(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6), o un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3), entendiéndose que: - Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 y Ra5 no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno, - Ra3 y Ra4 no pueden representar simultáneamente un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3), - Ra1 y Ra2 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un heterociclo de 4 a 7 eslabones seleccionados entre tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tetrahidropirano, tetrahidro-2H-piran- 4-amina o 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanoamina, y - Ra2 y Ra3 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un hidrocarburo cíclico de 4 a 7 eslabones seleccionados entre ciclopentano, ciclopentanoamina, N-ciclopentilglisinamida o 1-metilciclopentanoamina, - m es un número entero cuyo valor está fijado en 1, 2 o 3, - R' y R'', idénticos o diferentes, representan en cada caso grupos -alquilo(C1-C6), o forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 3 a 7 eslabones, - Ry1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C6), un grupo -CH2-ciclohexilo o un grupo 3- metoxifenilo, - Ry2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C1-C6), - Ry3 representa: - un átomo de hidrógeno, - un grupo -C(>=O)-CHRy4-NHRy5, representando Ry4 un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C1- C6) y representando Ry5 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o - un grupo -alquilo(C1-C6) que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo -O-alquilo(C1- C3), un grupo ciclohexilo o un grupo metilsulfonilo, ♦ Ry1 y Ry2 forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un grupo ciclopropano, ciclobutano o tetrahidropirano, ♦ Ry2 y Ry3 forman, junto con los átomos de carbono y de nitrógeno que los portan, respectivamente un grupo pirrolidina o piperidina, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.

Description

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Derivados de 5-bencilisoquinoleína para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoquinoleína, a su síntesis y asu utilización en la prevención y/o el tratamiento de patologías que resultan de la activación de la vía RhoA/ROCK y de la fosforilación de la cadena ligera de la miosina.
Bajo el efecto de agonistas tales como la angiotensina II, la 5-hidroxitriptamina o la endotelina, la proteína RhoA de la membrana, que pertenece a las familias de las proteínas pequeñas ligadas al GTP, adquiere la configuración activa ligada al GTP, bajo el control de factores de intercambio específicos, de los nucleótidos adenílicos. Esta forma activa de membrana permite la unión a la proteína Rho-quinasa y la activación de esta última.
La Rho-quinasa es una serina/treonina-quinasa con una masa molecular de 160 kDalton y una de las numerosas dianas de la proteína RhoA. Se han identificado dos isoformas de Rho-quinasa, Rho-quinasa p/ROCK p/p160ROCK o ROCK1 y Rho-quinasa a/ROCK a o ROCK2, codificadas por dos genes diferentes. Las dos isoformas son expresadas de forma ubicua, ROCK2 en particular en las células musculares lisas vasculares, el corazón y el cerebro. ROCK1 es expresada preferentemente sobre los tejidos no nerviosos, tales como el pulmón, el hígado, el bazo, el riñón y los testículos. Estas dos isoformas comparten un 92% de homología en su dominio quinásico. La activación de ROCK por RhoA-GTP conduce a la fosforilación y la inhibición de una subunidad reguladora de la miosina fosfatasa, permitiendo mantener la cadena ligera de la miosina en un estado fosforilado independientemente de la concentración de Ca2+ intracelular (proceso denominado proceso de sensibilización al Ca2+). La fosforilación de la cadena ligera de la miosina es responsable del aumento de la contractilidad del citoesqueleto de actina, que resulta de un deslizamiento entre los filamentos de actina y miosina.
La activación de la vía RhoA/ROCK interviene en las siguientes disfunciones y patologías asociadas a las mismas:
- vasoconstricción por aumento del tono miogénico (Rattan et al, Pharmacological Sciences, 880: 1-10, 2011),
- formación de las fibras de tensión y contracción celular (Kaibuchi et al, Sciences, 275: 1308, 1997),
- hipertensión arterial sistémica (Uehata et al, Nature, 389: 990-993, 1997; Pacaud et al, P. Nat. Rev. Cardiol., 7(11): 637-647, 2010),
- hipertensión arterial pulmonar (Jankov et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 299: H1854-H1864, 2010; Fukumoto et al, Heart, 91: 391-392, 2005) y fibrosis pulmonar asociada (Duong-Quy et al, J. Fran. Viet. Pneu., 03(08): 1-74, 2012),
- aumento de la presión intraocular, retinopatía y glaucoma resultantes (Acott et al, Curr Opin Ophtalmol, 23(2): 135-43, 2012; Tanihara et al, Curr Eye Res, 36(10): 964-70, 2011; Rossetti et al, Expert. Opin. Investig. Drugs, 20(7): 947-959, 2011; Chen et al, Clin. Ophtalmol, 5: 667-677, 2011; Rao et al, J Glaucoma, 21: 530-538, 2012, Zhong et al, Int J Oncol, 43(5): 1357-67, 2013; Van de Velde, Acta Ophtalmologica, 91: s252, 2013), distrofia de la córnea debido a una proliferación de células endoteliales (Kinoshita et al, Cornea, 32(8): 1167- 1170, 2013),
- vasoespasmo coronario, angina de pecho, infarto de miocardio (Kandabashi et al, Circulation, 101: 1319-1323, 2000; Shimokawa et al, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 301: H287-H296, 2011),
- disfunción endotelial por regulación negativa de la producción de NO y aterosclerosis (Shimokawa et al, Cardiovasc. Res. 51: 169-177, 2001),
- aneurisma aórtico, oclusión de arterias periféricas (Shimokawa et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301: H287- H296, 2011),
- disfunción eréctil (Chitaley et al, Int J Impot Res, 24(2): 49-60, 2012),
- proliferación, movilidad de células endoteliales y angiogénesis (Imamura et al, Biochem, Biophys Res, 269(2): 633-640, 2000),
- viscosidad de la sangre y alta tasa de fibrógeno (Zhang et al, Central South Pharmacy, 3,035, 2008),
- diferenciación de fibroblastos cardíacos y miofibroblastos (Kalluri et al, J. Cell. Physiol. 225: 631-637, 2010; Sabbadini et al, Circ. Res., 82: 303-312, 2009; Rohr, Heart Rhythm, 6(6): 848-856, 2009),
- remodelación ventricular y fibrosis cardíaca después de infarto de miocardio (Hattori et al, Circulation, 109: 22342239, 2004; Krum et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 294: H1804-H1814, 2008; Entman et al, Cardiovasc. Res., 83: 511-518, 2009; Liu et al, Toxicology Letters, 211: 91-97, 2012) e insuficiencia cardíaca (Kishi et al, Circulation, 111: 2741-2747, 2005),
- proliferación de células musculares lisas y restenosis (Shimokawa et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 301: H287-H296, 2011),
- diabetes, hiperglucemia, insulinorresistencia, nefropatías diabéticas (Kikuchi et al, J. Endocrinol., 192: 595-603, 2007; Kolavennu et al, Diabetes, 57: 714-723, 2008) e insuficiencia renal, fibrosis renal, nefrosclerosis (Matsuoka et al, J Hypertens, 26(9): 1837-48, 2008),
- activación de astrocitos del hígado y enfermedades hepáticas como cirrosis, hepatitis y cáncer (WO2000064478A1, 2000),
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- diferenciación de fibroblastos de la dermis humana en la esclerosis cutánea sistémica (Distler et al, Arthritis and Rheumatism, 58(8): 2553-2564, 2008),
- fibrosis intestinal postradioterapia por diferenciación de células musculares lisas (Vozenin-Brotons et al, Gut, 54(3): 336-343, 2005),
- adherencia, migración, fagocitosis de macrófagos y enfermedades inflamatorias (Schwartz et al, the EMBO Journal, 26: 505-515, 2007; Doe et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 320: 89-98, 2007),
- vasoespasmo cerebral e isquemia resultante con disfunción neurológica (Shibuya et al, J. Neurol. Science, 238: 31-39, 2005),
- degeneración neuronal como enfermedad de Alzheimer (Zhou et al, Science, 302: 1215-1217, 2003; Song et al, CNS Neurosci. Ther. 19, 603-610, 2013),
- dolores neuropáticos (Xiao et al, Brain, Behaviour and Immunity, 23(8): 1083- 88, 2009),
- recuperación neurológica después de daño de la médula espinal (Hara et al, J. Neurosurg. 93 (suppl. 1): 94-101, 2000; Dergham et al, J. Neurosci. 22, 6570- 6577, 2002; Yamashita et al, Ther. Clin. Risk Manag., 4(3): 605-615, 2008),
- proliferación y migración celular (Feng et al, Current Topics in Medical Chemistry, 9, 704-723, 2009; Utsunomiya et al, Biochemical and Biophysical Research Communication, 402: 725-730, 2010),
- formación de metástasis y desarrollo de cáncer de mama, pulmón, colon, cerebro, cabeza y cuello (Liu et al, Cancer Res, 69: 8742-8751, 2009; Li et al, FEBS Lett. 580: 4252-4260, 2006; Vishnubhotla et al, Lab. Invest. 87: 1149-1158, 2007; Zohrabian et al, Anticancer Res. 29: 119-123, 2009; Torre et al, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 136: 493-501, 2010; Ying et al, Mol. Cancer Ther., 5: 2158-2164, 2006),
- activación de osteoclastos (migración) y de la reabsorción ósea (Hruska et al, J Biol chem, 278(31): 29086-97, 2003),
- contracción de células musculares lisas bronquiales, enfermedades broncopulmonares crónicas y asma (Mori et al, Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol., 20(6): 1190-1200, 1999; Kanaide et al, Br J Pharmacol, 132: 111-118, 2001),
- aumento de la vía de señalización de SREBP (Sterol Response Binding Element) bajo el efecto de la tensión de cizalladura y activación del gen codificador para el receptor de LDL (Lin et al, Cir. Res., 92(12): 1296-1304, 2003).
Así, un compuesto que tuviera la capacidad de inhibir la Rho-quinasa y la fosforilación de la cadena ligera de la miosina podría prevenir o tratar enfermedades cardiovasculares o no cardiovasculares tales como hipertensión arterial sistémica, hipertensión arterial pulmonar, glaucoma, retinopatías, degeneraciones del nervio óptico, patologías corneales, enfermedades coronarias como angina de pecho, infarto de miocardio, restenosis postangioplastia, aneurisma aórtico, oclusión de arterias periféricas, aterosclerosis, fibrosis cardíaca e insuficiencia cardíaca, disfunción eréctil, enfermedades pulmonares broncoobstructivas como asma o el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, fibrosis intestinal postradiación, esclerosis sistémica cutánea, fibrosis pulmonar asociada a hipertensión arterial pulmonar, prevención o tratamiento de enfermedades hepáticas, fibrosis y glomeruloesclerosis renal, nefropatías diabéticas inducidas o no por hipertensión, enfermedades trombóticas, vasoespasmo cerebral y la isquemia cerebral resultante, dolores neuropáticos, enfermedades neuronales degenerativas como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades inflamatorias, desarrollo del cáncer y su progresión por metástasis, osteoporosis, metabolismo lipídico.
En diversas solicitudes de patente se describen inhibidores de la Rho-quinasa que tienen un esqueleto isoquinoleína.
Por ejemplo, se puede mencionar la solicitud WO2005/035503, que describe inhibidores de la Rho-quinasa para el tratamiento del glaucoma.
La solicitud EP 0 187 371 describe inhibidores de la Rho-quinasa con un esqueleto de isoquinoleína con una función sulfonamida para el tratamiento del glaucoma y en particular el Fasudil.
También se pueden mencionar las solicitudes de patente WO2007/000240, WO2007/012421, WO2007/012422, WO2008/077550, WO2008/077552, WO2008/077553, WO2008/077554, WO2008/077555, WO2008/077556, WO2009/156092, WO2009/156099 y WO2009/156100, que describen inhibidores de la Rho-quinasa útiles en el tratamiento de la hipertensión y el glaucoma.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
donde:
imagen1
- X representa un grupo -C(=O), -CH(OH)- o -CH2-,
- RÍ1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, entendiéndose que los compuestos de fórmula (I) 5 donde Rh representa un grupo hidroxilo pueden tener la siguiente forma tautomérica:
imagen2
- Ri2 y Ri3, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) o un átomo de halógeno,
- Ri6, Ri7 y Ri8, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno,
10 - Ra1 y Ra5, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo -O-
alquilo(C1-C6) o un grupo alquilo(C1-C6),
- Ra2 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -O-alquilo(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6), un heterociclo nitrogenado de 3 a 7 eslabones o un grupo -O-(CH2)m-NR'R",
- Ra3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -O-alquilo(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6), un heterociclo 15 nitrogenado de 3 a 7 eslabones o un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3),
- Ra4 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo -O-alquilo(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6) o un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3),
entendiéndose que:
• Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 y Ra5 no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno,
20 • Ra3 y Ra4 no pueden representar simultáneamente un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3),
• Ra1 y Ra2 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un heterociclo de 4 a 7 eslabones seleccionado entre tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tetrahidropirano, tetrahidro-2H-piran-4-amina o 1-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)metanoamina, y
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• Ra2 y Ra3 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un hidrocarburo cíclico de 4 a 7 miembros de cadena seleccionado entre ciclopentano, ciclopentanoamina, V-ciclopentilglisinamida o 1- metilciclopentanoamina,
- m es un número entero cuyo valor está fijado en 1, 2 o 3,
- R' y R'', idénticos o diferentes, representan en cada caso grupos alquilo(C1-C6), o forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 3 a 7 eslabones,
- Ry1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo -CH2-ciclohexilo o un grupo 3- metoxifenilo,
- Ry2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6),
- Ry3 representa:
• un átomo de hidrógeno,
• un grupo -C(=O)-CHRy4-NHRy5, representando Ry4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) y
representando Ry5 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o
• un grupo alquilo(C1-C6) que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo -O-alquilo(C1-C3), un
grupo ciclohexilo o un grupo metilsulfonilo,
o Ry1 y Ry2 forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un grupo ciclopropano, ciclobutano o tetrahidropirano,
o Ry2 y Ry3 forman, junto con los átomos de carbono y de nitrógeno que los portan, respectivamente un grupo pirrolidina o piperidina,
sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, para-toluensulfónico, bencenosulfónico, canfórico, pamoico, 1,5-naftalenodisulfónico.
Los grupos alquilo(C1-C6) pueden ser lineales o ramificados.
Los hidrocarburos cíclicos o los heterociclos presentes en los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden estar sustituidos con uno o varios átomos de halógeno y/o con uno o más de los siguientes grupos: -NH2, hidroxilo, -alquilo(C1-C6), -O-alquilo(C1-C6), -NH-alquilo(C1-C6), -alquilo(C1-C6)-NH2, -NH-C(=O)-alquilo(C1-C6) -NH2.
Cuando R' y R'', junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo, sustituido o no, de 3 a 7 eslabones, este heterociclo se selecciona preferentemente entre morfolina, pirrolidina, piperidina o /V-metilpiperidina.
Cuando Ra2 o Ra3 representan un heterociclo nitrogenado de 3 a 7 eslabones, este heterociclo se puede seleccionar de entre la siguiente lista no limitativa: aziridina, azetidina, imidazolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, imidazol, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, 1,2,3,4-tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, hexahidropiridazina.
Un aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde X representa un grupo -C(=O)-, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ri1 representa un grupo hidroxilo, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ri2 o Ri3 representan un grupo alquilo(C1-C6), más particularmente un grupo metilo o etilo, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ri2 y/o Ri3 representan un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ri6 y/o Ri7 y/o Ri3 representan un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ri2, Ri6, Ri7 y Ris representan en cada caso un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
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Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Raí y/o Ras representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de cloro o de flúor, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Raí y Ras representan en cada caso un átomo de flúor, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ra2 representa un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ra3 y Ra4 representan un átomo de hidrógeno o un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3), entendiéndose que Ra3 y Ra4 no pueden representar simultáneamente un grupo -CRyíRy2NH(Ry3), sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ra3 o Ra4 representa un grupo - CRyíRy2NH(Ry3), sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ra3 o Ra4 representa un grupo - CRyíRy2NH(Ry3) y:
- Ryí representa un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(Cí-Cs),
- Ry2 representa un grupo -alquilo(Cí-Cs),
- Ry3 representa un átomo de hidrógeno,
sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ra3 representa un grupo - CRyíRy2NH(Ry3) y Raí y Ra2, junto con los átomos de carbono que los portan, forman un heterociclo de 4 a 7 eslabones, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Preferentemente, dicho heterociclo se selecciona entre tetrahidrofurano, 1,4- dioxano o tetrahidropirano.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ra3 representa un átomo de hidrógeno y Raí y Ra2, junto con los átomos de carbono que los portan, forman un heterociclo de 4 a 7 eslabones, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Preferentemente, dicho heterociclo se selecciona entre tetrahidro-2H-piran-4-amina o 1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)metanoamina.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde Ra2 y Ra3, junto con los átomos de carbono que los portan, forman un hidrocarburo cíclico de 4 a 7 eslabones, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Preferentemente, dicho hidrocarburo cíclico se selecciona entre ciclopentano y sus derivados, más particularmente ciclopentanoamina, W-ciclopentilglisinamida o 1-metilciclopentanoamina.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde:
- X representa un grupo -C(=O)-,
- Rií representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,
- Ri2, Ri6, Ri7 y Ri8 representan en cada caso un átomo de hidrógeno y Ri3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Cí-Cs),
- Ra1 y Ra5, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de flúor, o un grupo alquilo(C1-C6),
- Ra2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(Cí-Cs),
- Ra3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo piperidina o un grupo -CRyíRy2NH(Ry3),
- Ra4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo CRy1Ry2NH(Ry3), entendiéndose que Ra3 y Ra4 no pueden representar simultáneamente un grupo CRy1Ry2NH(Ry3),y que:
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• cuando Ra3 representa un grupo -CRyiRy2NH(Ry3), Raí y Ra2 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o tetrahidropirano, o
• cuando Ra3 representa un átomo de hidrógeno, Ra1 y Ra2 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo tetrahidro-2H-piran-4-amina o 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanoamina, o
• Ra2 y Ra3 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo ciclopentanoamina o 1-metilciclopentanoamina,
- Ryi representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C6) o un grupo -CH2-ciclohexilo,
- Ry2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6),
- Ry3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo,
sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus
hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I), seleccionados entre:
- [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](isoquinolein-5-il)metanona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- [4-((1R)-1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](isoquinolein-5-il)metanona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](1-hidroxiisoquinolein-5-il)metanona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 1-[3,5-difluor-4-(isoquinolein-5-ilmetil)fenil]etanoamina, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- {4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(isoquinolein-5-il)metanol, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- [4-(2-aminopropan-2-il)-2,6-difluorofenil](isoquinolein-5-il)metanona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-[4-(2-aminopropan-2-il)-2,6-difluorobenzoil]isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-[4-(1-aminoetil)-2-fluor-3-metoxibenzoil]isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-({5-[(1R)-1-aminoetil]-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il}carbonil)isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilbenzoil}isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-(2,6-difluor-4-{1-[(2-hidroxietil)amino]etil}benzoil)isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorobenzoil}-4-metilisoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-{3-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorobenzoil}isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-[(1-amino-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)carbonil]isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-{[(3R)-3-amino-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]carbonil}isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-({8-[(1R)-1-aminoetil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il}carbonil)isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 5-[2,6-difluor-4-(piperidin-2-il)benzoil]isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-[4-(1-amino-2-ciclohexiletil)-2,6-difluorobenzoil]isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
- 5-{[4-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il]carbonil}isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (Ia), casos
particulares de los compuestos de fórmula (I) donde X representa un grupo -C(=O), a partir del compuesto de
fórmula (II):
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imagen3
que se somete a una reacción de acoplamiento con el compuesto de fórmula (III):
imagen4
en presencia de un catalizador de rodio o de paladio, de una fosfina y de una base, en un disolvente orgánico, para obtener el compuesto de fórmula (la):
imagen5
Entre los catalizadores de rodio y de paladio que pueden emplearse para llevar a cabo la reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se pueden mencionar, de forma no limitativa, los siguientes catalizadores: ([Rh(CH2CH2)2Cl]2, Rh(acac)(coe)2 (coe = cicloocteno) y el complejo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio/cloroformo (Pd2dba3-CHCl3).
Entre las fosfinas que pueden emplearse para la reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se pueden mencionar, de forma no limitativa, tri-butilfosfina, 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf).
Entre las bases que pueden emplearse para la reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se pueden mencionar, de forma no limitativa, carbonato de potasio y bicarbonato de potasio.
Entre los disolventes orgánicos que pueden emplearse para la reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) se pueden mencionar, de forma no limitativa, 1,4-dioxano, dimetoxietano y tolueno.
Los compuestos de fórmula (Ia) así obtenidos se pueden transformar a continuación en los compuestos de fórmula 5 (Ib), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) donde X representa -CH(OH)-, mediante una reacción de
reducción:
imagen6
Esta reacción de reducción se puede llevar a cabo en presencia de donadores de hidruro, tales como tetraborohidruro de sodio (NaBH4).
10 Los compuestos de fórmula (Ib) así obtenidos se pueden transformar después en los compuestos de fórmula (Ic), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) donde X representa -CH2-, mediante una nueva reacción de reducción, que puede realizarse en presencia de ácido trifluoroacético y trietilsilano:
imagen7
Las formas ópticamente activas de los compuestos de fórmula (I) se obtienen bien a partir de formas ópticamente
15 activas del compuesto de fórmula (III), bien mediante desdoblamiento de las formas racémicas de los compuestos de fórmula (I), de acuerdo con métodos conocidos en la literatura.
La presente invención también tiene por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto de fórmula (I), o su sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
20 Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se mencionarán más particularmente aquellas adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), percutánea o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y en concreto comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas duras, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales.
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Además del compuesto de fórmula (I), las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención contienen uno o más excipientes o vehículos, tales como diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, absorbentes, colorantes, edulcorantes.
Como ejemplos de excipientes o vehículos se pueden mencionar:
• como diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina;
• como lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y calcio, polietilenglicol;
• como aglutinantes: silicato de aluminio y de magnesio, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona;
• como disgregantes: agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes.
El porcentaje de principio activo de fórmula (I) en la composición farmacéutica está comprendido preferentemente entre el 5% y el 50% en peso.
La posología útil varía en función de la edad y del peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad de la afección y la toma de tratamientos eventuales asociados, y se oscila de 0,5 mg a 500 mg en una o varias tomas al día.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Lista de las abreviaturas utilizadas
AcOEt: acetato de etilo
Boc2O: dicarbonato de di-terc-butilo
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DTT: ditiotreitol
EDTA: ácido etilendiamintetraacético
EGTA: ácido etilen-bis(oxietilennitrilo)tetraacético
ESI: electrospray ionization (ionización por electroespray)
eq.: equivalente(s)
GC: gas chromatography (cromatografía en fase gaseosa)
Hepes: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-etanosulfónico
HRMS: high resolution mass spectrometry (espectrometría de masas de alta resolución)
IR: infrarrojo
i.v.: intravenoso
KHMDS: hexametil-disilazano de potasio
LCMS: liquid chromatography-mass spectrometry (cromatografía en fase líquida-espectrometría
masas)
LDA: diisopropilamiduro de litio
m-CPBA: ácido meta-cloroperbenzoico
MS: mass spectrometry (espectrometría de masas)
NEt3: trietilamina
TMSCN: cianuro de trimetilsililo
SFC: cromatografía en fase supercrítica
RMN: resonancia magnética nuclear
tBuOK: terc-butanoato de potasio
THF: tetrahidrofurano
TMS: tetrametilsilano
TMSCN: trimetilsilanocarbonitrilo
T ris: trishidroximetilaminometano o 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol
de
La presencia del signo «*» cerca de un átomo de carbono en las fórmulas químicas señala que este carbono tiene una configuración absoluta fija, sin que la naturaleza de esta configuración haya sido identificada.
Los espectros infrarrojos se han registrado con ayuda de un espectrómetro de transformada de Fourier Bruker TENSOR 27 en modo ATR.
Los espectros RMN-H se han registrado en espectrómetros Bruker DPX 400-B. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm y se determinan con respecto al TMS utilizado como referencia. Las abreviaturas utilizadas son:
- s: singlete
- d: doblete
- dd: doblete de dobletes
- dt: triplete de dobletes
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- t: triplete
- td: doblete de tripletes
- quad: cuadruplete
- quint: quintuplete
- m: multiplete
Los espectros de masas se registran en un espectrómetro TSQ 7000.
Los controles GC se realizan en una columna HPS-J&W Scientific 0,53 x 15 m con un cromatógrafo GC Agilent 4890 de detección por ionización de llama (FID).
Los controles por HPLC se realizan en columnas Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1 x 30 mm en HPLC 1200 Agilent con detector de red de diodos (DAD).
SFC: Los análisis de pureza enantiomérica se realizan en un UPC2 (Waters).
Las cromatografías sobre capa delgada (CCM) se realizan sobre placas de sílice MERCK 60F-254.
Las cromatografías se realizan con un gel de sílice MERCK 60 (0,040- 0,063 mm) o con columnas de sílice previamente empaquetadas Interchim o Gráce.
Las separaciones en fase inversa se realizan en columnas Interchim FHP RP C18 15 pm 275 x 60 mm con detección UV.
Las filtraciones se realizan con filtros de tipo GVHP (0,22 pm) Millipore para las fases orgánicas y filtros de la marca Whatman GF/A cat. n° 1820-070 para las fases acuosas.
Preparación de los compuestos de la invención
Preparación de precursores de isoquinoleína
Protocolo I: Preparación de productos intermedios de 5-halo-isoquinoleínas
Los siguientes productos intermedios se preparan por bromación de las isoquinoleínas comerciales de acuerdo con el protocolo descrito por Brown, W. D.; Gouliaev, A. H., Synthesis, 2002, 1, 83-86 y Organic Synthéses, 2004, 81, 98-104.
Producto intermedio 2:
RMN 1H (300 MHz-DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,65 (t, 1H)
IR (cm'1): 1621-1579, 819-629;
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Producto intermedio 290:
RMN 1H (400 MHz-CDCla): 8 9,15 (s, 1H), 7,90 (2d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 2,75 (s, 3H) IR (cm-1): 1621-1584, 666 GC-EI (70 eV): M+. = 221.
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Producto intermedio 299:
RMN 1H (400 MHz-DMSO-da): 8 9,30 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 2,95 (s, 3H) IR (cm'1): 1609-1579
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El producto intermedio 754 se prepara a partir del producto intermedio 2 de acuerdo con el siguiente protocolo:
A una solución de H2SO4 concentrado (48 ml) a temperatura ambiente se añade el producto intermedio 2 (10 g, 48 mmol), después W-clorosuccinimida (25 g, 187 mmol). La mezcla se calienta a 80°C durante 5 días. El medio de reacción se vierte sobre una mezcla hielo/agua (33 g/300 ml) y después se añade una disolución de NH4OH al 28% hasta pH 8. El precipitado formado se filtra y después de disuelve en AcOEt, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y la concentración bajo vacío conduce a la obtención del producto intermedio 754 en forma de un sólido beige (11 g), que puede ser utilizado en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
RMN 1H (300 MHz-DMSO-da): 8 9,60 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H);
IR (cm'1): 1607, 1568, 830, 631.
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Protocolo II: Preparación de derivados 5-haIo-1-alcoxi¡soqu¡noleína
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Producto intermedio 123:
A una solución de 2 (60 g, 288 mmol) en cloruro de metileno (1,5 l) se añaden (75 g, 436 mmol) de m-CPBA al 75 %. La mezcla se calienta a 40°C durante 20 horas. Después de un control por HPLC y retorno a temperatura ambiente, se añaden 75 g de tiosulfato de sodio en 10 minutos y después 300 ml de agua. El conjunto se decanta, la fase orgánica se lava con una disolución de sosa 1 N, la fase orgánica se seca sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de un sólido blanco (42 g), que se utiliza sin tratamiento adicional en la siguiente etapa. Una solución del producto intermedio formado (37 g, 165 mmol) en cloruro de metileno (900 ml) y POCla (37 ml) se agita 18 horas a 45°C. Después de control por HPLC y/o GC, la mezcla de reacción se concentra bajo vacío. El residuo se trata con precaución con agua, la fase acuosa se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con precaución con una disolución saturada de NaHCO3, después con una disolución acuosa saturada de NaCl. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención del producto intermedio 123 (33 g) en forma de un sólido beige que puede ser utilizado en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
RMN 1H (400 MHz-CDCls): 8 8,35 (2d, 2H), 8,00 (2d, 2H), 7,55 (t, 1H)
GC-EI (70 eV): M+. = 241
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Producto intermedio 124:
A una solución de etilato de sodio, preparada por adición de sodio (10,3 g) en etanol (323 ml), se l añade el producto intermedio 123 en porciones (15 g, 62 mmol). La mezcla se calienta durante 2 horas. Después de un control por HPLC y retorno a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte sobre una mezcla agua y hielo (3 kg): el producto precipita. La filtración del sólido conduce a la obtención de un sólido que, mediante recristalización en acetonitrilo, conduce a la obtención del producto intermedio 124 (8,06 g).
RMN 1H (400 MHz-DMSO-d6): 8 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H)
GC-EI (70 eV): M+. = 251
Este producto se utiliza para preparar los productos intermedios 293 y 302.
Producto intermedio 293:
Obtenido a partir del producto intermedio 290 de acuerdo con el protocolo II
RMN 1H (400 MHz-DMSO-d6): 8 8,20 (td, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (t, 3H)
Producto intermedio 302:
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RMN 1H (400/500 MHz, dmso-d6): 8 8.29 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H).
IR (cm-1): 1603.
GC-EI (70 eV): M+. = 254,9
Producto intermedio 302:
RMN 1H (400 MHz-DMSO-d6): 8 8,30 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,90 (s amplio, 1H), 7,50 (t, 1H), 4,50 (quad, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,40 (t, 3H)
Protocolo III: Preparación de productos intermedios de isoquinoleína carbonilados según una reacción de intercambio de halógeno y metal seguida de una formilación.
A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 125:
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Producto intermedio 125:
Una solución del producto intermedio 124 (21 g, 84 mmol) en THF (106 ml) se añade en 35 minutos a una solución de n-BuLi 2,5 N en hexano (67 ml, 168 mmol) previamente introducida en una mezcla de THF/éter etílico (270 5 ml/270 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se agita 1 hora a -78°C. Después, una solución de DMF (10 ml) en THF
(30 ml) previamente enfriada a -70°C se vierte por cánula sobre el medio en 5 minutos. La mezcla de reacción se
agita durante 35 minutos. Adición de 73 ml de etanol y después 73 ml de una disolución acuosa saturada de NH4CL Retorno a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrae con éter etílico y se seca sobre MgSÜ4, y la evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de un sólido amarillo, que se purifica sobre gel de sílice (eluyente 10 AcOEt/cloruro de metileno 10/90). Se obtiene el producto intermedio 125 (9 g) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 10,41 (s, 1H), 8,53 (ddd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,85 (dd,
1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H).
IR (cm'1): 1691.
Este protocolo se utiliza para preparar los productos intermedios de la siguiente tabla:
Prod. int.
Procedente de Nomenclatura Descripción analítica
3
2 isoquinoleína-5-carbaldehído RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 10,50 (s, 1H), 9,50 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,50 (t y d, 1H), 7,95 (dd, 1H) IR (cm-1): 1693-1679
294
293 1-etoxi-3-metilisoquinoleína-5-carbaldehído RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 10,37 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 4,53 (quad, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,45 (t, 3H) IR (cm-1): 1684
303
302 etoxi-4-metilisoquinoleína-5-carbaldehído RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 10,90 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 4,50 (quad, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,45 (t, 3H) IR (cm'1): 1677
321
299 4-metilisoquinoleína-5-carbaldehído RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 10,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,258,20 (2d, 2H), 7,70 (t, 1H), 2,80 (s, 3H)
755
754 8-cloroisoquinoleína-5-carbaldehído RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 10,50 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,10 (d 1H) IR (cm-1): 1679
15
Protocolo IV: Preparación del producto intermedio 655 Producto intermedio 653:
A una solución (desgasificada con nitrógeno) del producto intermedio 2 (45 g, 216 mmol) en DMF (450 ml) se añade Zn(CN)2 (30 g) y Pd(PPh3)4 (9,8 g), la mezcla se calienta a 100°C durante 2 horas. Después de volver a temperatura 20 ambiente, el medio se recoge en AcOEt (200 ml) y agua (2 l), y la mezcla se lleva a pH > 8 mediante adición de una
disolución acuosa de NaOH al 20%. Después de añadir AcOEt (200 ml), la fase orgánica se recupera por
decantación, se filtra mediante Celite®, se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl y después se seca sobre MgSO4 antes de concentrarla bajo vacío. El sólido se muele y se seca bajo vacío, se recoge en una disolución acuosa de HCl 1 N (1 l) y la fase acuosa ácida se lava con AcOEt, después se trata con una disolución acuosa de
25 NaOH al 20%, y el precipitado formado se recoge y se disuelve en cloruro de metileno. La solución se seca sobre
MgSO4, y la evaporación bajo vacío conduce al producto intermedio 653 en forma de un sólido beige (24 g).
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 9,53 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (t, 1H)
IR (cm-1): 2226.
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Producto intermedio 654:
A una solución de HCl al 37% (137 ml) se le añade el producto intermedio 653 y la mezcla se calienta a reflujo durante 20 h. Después de volver a temperatura ambiente, el precipitado se recoge sobre frita, se lava con acetona y se seca con estufa a 50°C bajo vacío (10-2 mbar). Se obtiene el clorhidrato del producto intermedio 654 en forma de un sólido blanco (33 g), que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz; DIVISOR): 8 10,00 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,00 (m, 3H), 8,10 (t, 1H)
IR (cm'1): 1695, 1214
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Producto intermedio 655:
El producto intermedio 654 (20 g, 95 mmol) se añade con precaución a cloruro de tionilo (200 ml). La mezcla se calienta durante 15 horas a 80°C. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla se filtra, la concentración bajo vacío (con precaución) del filtrado conduce al clorhidrato de 655 en forma de un sólido marrón, que se utiliza rápidamente en la etapa de sustitución electrófila aromática (Protocolo XXIII). El producto puede ser analizado en su forma de metil áster (por derivación con metanol).
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Preparación de precursores de fenilo - protocolos generales
Protocolo V: Preparación de productos intermedios aminados a partir de productos intermedios de fenilacetonitrilo
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Producto intermedio 599:
Etapa 1
A una solución de KHMDS (50 g) en THF (300 ml) enfriada a 0°C se le añade lentamente una solución de (4- bromofenil)acetonitrilo comercial (16 g, 81 mmol) en THF (90 ml), manteniendo una temperatura inferior a 3°C. La mezcla se agita 40 minutos a 0°C y después se añade yoduro de metilo (11,7 ml) en 50 minutos a una temperatura
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inferior a 8°C. El medio se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después se vierte con precaución sobre agua helada (1,5 l). La fase acuosa se extrae con Et2O y la fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl, se seca y se concentra bajo vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2/ciclohexano (60/40)). Se obtiene el producto intermedio previsto (13 g) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7,52 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 1,75 (s, 6H)
IR (cm'1): 2237
Etapa 2
Una solución del producto intermedio arriba obtenido (5 g, 22 mmol) y KOH (2,4 g) en una mezcla de etanol (25 ml) y agua (7,5 ml) se calienta a reflujo durante 20 horas. El medio de reacción se concentra bajo vacío y el residuo se recoge mediante éter etílico (100 ml) y agua (60 ml). La fase acuosa (libre de disolvente orgánico) se enfría a 10°C y después se acidifica con una disolución de HCl al 37%. El precipitado formado se recoge sobre frita y se seca bajo vacío. Se obtiene el producto intermedio 599 (5,3 g) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 9,00-8,00 (1H), 7,75 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 1,60 (s, 6H)
IR (cm'1): 3347-2235, 1697
Producto intermedio 601:
Etapa 1
A una solución del producto intermedio 599 (2,6 g, 10,7 mmol) en tolueno (60 ml) se le añaden NEt3 (1,6 ml) y PhO2PON3 (2,3 ml). El medio resultante se calienta a reflujo 20 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se añade una disolución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se extrae con Et2O, se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl, se seca y se concentra bajo vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH2Ch/ciclohexano (50/50)). Se obtiene el producto intermedio previsto (1,8 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,50 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 1,70 (s, 6H)
IR (cm'1): 2248
Etapa 2
A una mezcla de terc-butanol (3,5 ml) y CuCl (0,74 g) en DMF (30 ml) se añade una solución del producto intermedio arriba obtenido (1,8 g, 7,5 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El medio de reacción se extrae con Et2O. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl, se seca y se concentra bajo vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH2Ch/AcOEt (100/0 a 95/5)). Se obtiene el producto intermedio 601 (1,2 g) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz; CDCh): 8 7,45 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 4,90 (m, 1H); 1,60 (s, 6H); 1,35 (s amplio, 9H)
IR (cm'1): 3265; 1698
Protocolo VI: Preparación de productos intermedios aminados protegidos a partir de productos intermedios de benzonitrilo
A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 158 (terc-butil [2-(4-bromo-3,5- difluorofenil)propan-2-il]carbamato):
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Producto intermedio 67: 2-bromo-1,3-difluor-5-anilina
A una solución de 3,5-difluoronanilina comercial (100 g, 770 mmol) en DMF (310 ml) se le añade una solución de N- bromosuccinimida (140 g, 786 mmol) en DMF (310 ml) en 40 minutos. La solución resultante se agita a temperatura 5 ambiente durante 1 hora 30. El conjunto se transfiere a 8 l de agua, lo que provoca la precipitación del producto intermedio deseado. El sólido se filtra sobre frita y después se enjuaga abundantemente con agua. El sólido obtenido se seca al aire 48 horas: se obtienen 148 g del producto intermedio previsto en forma de un sólido blanco, que se utiliza en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 6,3 (2d, 2H), 3,90 (m, 2H)
10 IR (cm'1): 3479-3392
Producto intermedio 155: 2-bromo-1,3-difluor-5-yodobenceno
Se disuelven diyodo (365,48 g; 1.44 mol) y nitrito de terc-butilo (85 ml) en acetonitrilo (320 ml). Una solución del producto intermedio arriba obtenido (100 g; 0,48 mol) en acetonitrilo (210 ml) se añade lentamente al medio de reacción (Tmáx: 35°C). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 50 minutos. A continuación se añade 15 una disolución acuosa de Na2S2O3 hasta la decoloración del medio de reacción. Luego se extrae la fase acuosa con Et2O, después se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (depósito sólido (100% ciclohexano)). Se obtiene el producto intermedio 155 (143 g) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,72 (d, 2H)
20 IR (cm'1): 3080
Producto intermedio 156: 4-bromo-3,5-difluorobenzonitrilo
A una solución del producto intermedio 155 (10 g, 31 mmol) en trietilamina (63 ml), se le añaden TMSCN (6,2 ml) y después Pd(PPh3)4 (1,8 g). La mezcla de reacción se lleva a 80°C y de nuevo se añaden 1,8 g de Pd(PPh3)4. La solución se colorea y se forma un precipitado. Después de control por GC, el medio de reacción se lleva de vuelta a 25 temperatura ambiente y después se añaden 50 ml de tolueno. La mezcla se filtra y el filtrado se enjuaga 2 veces con 50 ml de tolueno. El filtrado se trata con 300 ml de HCl 1N y después con una disolución acuosa saturada de NaCl. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de 19 g de un sólido. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (depósito sólido (100 % ciclohexano)). Se obtiene el producto intermedio 156 (5,6 g) en forma de un sólido amarillo.
30 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,98 (m, 2H)
IR (cm'1): 2236, 1032; GC-EI (70 eV): 216,9
Producto intermedio 158:
Etapa 1
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A una solución del producto intermedio 156 (13,6 g, 62 mmol) en éter etílico (330 ml) se le añade C^MgBr (3M en Et2O) (65 ml, 195 mmol). La mezcla se agita 35 minutos a temperatura ambiente y después se añade Ti(OiPr)4 (19 ml, 64 mmol). La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se trata con precaución con una disolución acuosa de NaOH al 20% (50 ml). La mezcla se decanta en presencia de AcOEt y una disolución acuosa saturada de NaCl, la fase orgánica se seca MgSO4 y después se concentra bajo vacío. El residuo se cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Ch/EtOH (100/0 a 95/05)). Se obtiene el producto intermedio 157 previsto (6,2 g) en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,41 (d, 2H), 2,0 (s amplio, 2H), 1,34 (s, 6H)
IR (cm'1): 3375-3288, 1021.
Etapa 2
A una solución del producto intermedio arriba obtenido (4,2 g, 16,8 mmol) en cloruro de metileno (80 ml) se le añade con precaución dicarbonato de di-terc-butilo (3,56 g, 16,3 mmol). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días antes de tratarlo con una disolución de HCl 1N. La fase orgánica se seca y después se concentra bajo vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente de CH2Cl2/ciclohexano (50/50 a 100/0). Se obtiene el producto intermedio 158 (4,3 g) en forma de un sólido amorfo. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 7,13 (d, 2H); 6,85 (m, 1H); 1,50 (s, 6H); 1,30 (s, 9H)
IR (cm'1): 3318; 1683
Protocolo VII: Preparación de cetonas mediante reacción de Sandmeyer A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 681:
Producto intermedio 681:
A una mezcla de 4-bromo-3-metoxianilina comercial (10,2 g, 50,6 mmol) en HClcc/H2O (11/25 ml) previamente enfriada a -5°C se le añade NaNO2 (3,48 g) en porciones. El medio de reacción se agita 1 h a 0°C antes de transferirlo a una mezcla de acetaldoxima (6,02 g), CuSO4 (2,52 g), AcONa-3^O (36,64 g) en agua (20,5 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agita entre 0°C y 10°C durante 2 h y después se añade HCl al 37% (23 ml) y el medio se lleva a reflujo 2 horas. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla se extrae con heptano, la fase orgánica se seca sobre MgSO4. La evaporación de la fase orgánica bajo vacío conduce a la obtención de un residuo, que se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2/ciclohexano (50/50 a 90/10)). Se obtiene el producto intermedio 681 (5,9 g) en forma de un sólido amorfo.
RMN 1H (400 MHz; CDCla): 8 7,55 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 3,95 (s, 3H); 2,60 (s, 3H)
IR (cm'1): 1681
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Protocolo VIII: Obtención de cetonas mediante reacción de un compuesto de magnesio en benzonitrilos A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 9:
Producto intermedio 9:
A una solución de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo comercial (10 g, 51 mmol) en dietil éter (100 ml) se le añade gota a gota a temperatura ambiente yoduro de metil-magnesio (3M en dietil éter) (17 ml, 51 mmol). El medio de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas. Después de volver a temperatura ambiente se añaden 60 ml de ácido clorhídrico 6N y a continuación el medio se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de enfriarlas, las fases acuosas y orgánicas se separan y la fase acuosa se extrae con 40 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una disolución acuosa saturada de NaCl (2 x 40 ml), se secan sobre MgSO4 y después se concentran bajo presión reducida. Se obtienen 4,5 g del producto intermedio 9 en forma de un aceite marrón.
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,80 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)
IR (cm'1): 1681
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9
Protocolo IX: Obtención de las cetonas mediante reacción de Weinreb
A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 37: Producto intermedio 36:
A una suspensión de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico comercial (5 g, 22,8 mmol) en cloruro de metileno (70 ml) se le añaden DMF (0,1 ml) y después cloruro de oxalilo (2,1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentra bajo vacío. Al residuo recogido mediante cloruro de metileno (220 ml) se le añade clorhidrato de N-metil-metoxilamina, la mezcla se enfría a 5°C y se añade piridina (4 ml). El medio se agita 2 horas y después se lava con una disolución acuosa de HCl 2N, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se concentra bajo vacío. Se obtiene el producto intermedio 36 en forma de un sólido (5,4 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 7,85 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,29 (s, 3H)
IR (cm'1): 1657
Producto intermedio 37:
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El producto intermedio 36 (5,4 g, 20,6 mmol) en solución en THF (75 ml) se trata a -70°C con una solución de bromuro de metil-magnesio (3M en dietil éter) (8,1 ml, 24 mmol). El medio se agita con retorno a temperatura ambiente durante 3 horas antes de verterlo sobre una disolución acuosa de HCl 1N a 0°C. El producto se extrae mediante AcOEt y la fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4 y después se concentra bajo vacío. Se obtiene el producto intermedio 37 en forma de un sólido (3,6 g).
RMN 1H (300 MHz; CDCla): 8 7,7-7,6 (m, 3H), 2,58 (s, 3H)
IR (cm'1): 1679
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37
Protocolo X: Obtención de cetonas mediante reacción de Stille
A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del compuesto 61:
Producto intermedio 61:
A una solución desgasificada con nitrógeno de 44 g (137 mmol, 1 eq.) del producto intermedio 155 en 1,7 l de DMF, se le añaden tri-butil-(1-etoxivinil)etaína (65 ml, 179 mmol) y después PdCh(PPh3)2 (13 g, 0,18 mmol). La mezcla se calienta a 80°C hasta la desaparición del producto intermedio de partida (seguimiento GC). Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se decanta con 3 l de agua y 1 l de Et2O. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se concentra. El residuo así obtenido, recogido en 300 ml de THF, se agita 1 hora en presencia de una disolución acuosa de HCl 1N (100 ml). El medio se decanta en presencia de 1 l de Et2O, la fase
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orgánica se seca mediante MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de aceite. Este aceite se cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/cloruro de metileno 80/20 a 50/50). el producto intermedio 61 (27 g) en forma de un sólido beige, que se utiliza sin tratamiento adicional en etapa.
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7,50 (d, 2H), 2,60 (s, 3H)
IR (cm'1): 1694
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56 g de un Se obtiene la siguiente
Protocolo XI: Obtención de cetonas por reordenación de Fries
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Producto intermedio 362:
A una mezcla de 2,4-difluorofenol comercial (15 g, 115 mmol) y piridina (10,2 ml) en cloruro de metileno (156 ml) se le añade cloruro de acetilo (8,6 ml) manteniendo una temperatura inferior a 30°C. La mezcla resultante (formación de un precipitado) se agita 1 hora a temperatura ambiente antes de hidrolizarla. El medio se decanta, la fase orgánica se lava sucesivamente con una disolución acuosa de HCl 1N y una disolución acuosa saturada de NaHCO3, y después se seca sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención del producto intermedio 362 en forma de un aceite (19,4 g), que se utiliza en la siguiente etapa.
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H)
IR (cm'1): 1770
Producto intermedio 363:
Una mezcla del producto intermedio 362 (2 g, 11,6 mmol) AlCh (2,8 g) se calienta bajo argón a 150°C durante 30 minutos. Después de volver a temperatura ambiente se añaden con precaución hielo y después una disolución acuosa de HCl 1N. El medio se decanta en presencia de tolueno, la fase orgánica se lava con agua y después con una disolución acuosa saturada de NaCl. Después de un secado, la evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención del producto intermedio 363 en forma de un sólido (1,5 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 12,00 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 2,65 (s, 3H)
IR (cm'1): 1651
Producto intermedio 547:
A una solución del producto intermedio 363 (15 g, 87 mmol) en acetona (150 ml) se le añaden K2CO3 (24 g) y después bromuro de bencilo (10,8 ml, 91 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Las sales se filtran y el filtrado se evapora. El residuo se recoge mediante Et2O y después se lava con agua y con una
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disolución acuosa saturada de NaCl. Después de secado sobre MgSO4, la evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención del producto intermedio 547 en forma de un aceite (22,5 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,40 (m, 5H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,50 (s, 3H)
IR (cm'1): 1687
Protocolo XII: Transformación de cetonas en aminas racémicas
A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 48:
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61 62 48
Producto intermedio 62:
A una mezcla de 26 g (110 mmol) del producto intermedio 61 en 53 ml de etanol se le añaden 107 ml de agua, 11,8 g (141 mmol) de clorhidrato de metoxilamina y 11,8 g (142 mmol) de acetato de sodio. La mezcla se calienta 3 horas a 70°C. El medio se lleva a temperatura ambiente y después se extrae con AcOEt (0,5 l) en presencia de una disolución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de 27,7 g de la mezcla de oximas 62 en forma de un sólido marrón claro, que se utiliza sin tratamiento adicional en la siguiente etapa.
IR (cm'1): 1025
Producto intermedio 48:
A una solución de 27 g (105 mmol, 1 eq.) de la mezcla de oximas 62 en 114 ml de THF se le añaden, en 10 minutos a temperatura ambiente, 210 ml (210 mmol, 2 eq.) de una solución de BH3THF 1M en THF. La solución obtenida se calienta a 70°C durante 2 h 30. Después de un control por HPLC, el medio se lleva de vuelta temperatura ambiente. Después se añade al medio con precaución una solución 2N de HCl en éter (2 eq.). La mezcla se calienta 1 h a 40°C. La filtración del sólido conduce a la obtención de 11,8 g del clorhidrato del producto intermedio 48.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 8,65 (m, 3H), 7,53 (d, 2H), 4,46 (quad, 1H), 1,51 (d, 3H)
IR (cm'1): 3200-2500
Este procedimiento se utiliza para preparar las aminas racémicas en forma de clorhidratos o de bases libres. Protocolo XlIb: procedimiento alternativo de transformación de cetonas en aminas racémicas A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 341:
Producto intermedio 341:
A una solución de 5,7-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona comercial (6 g, 35 mmol) en piridina (60 ml) a temperatura ambiente se le añade clorhidrato de metoxilamina (3,0 g, 37 mmol). La mezcla de reacción se agita 20 horas a temperatura ambiente. La piridina se evapora bajo vacío y el residuo se agita en agua (30 ml) durante 1 hora y después se recoge sobre frita. El sólido se enjuaga con agua y después se seca bajo vacío a 50°C. Se obtiene el producto intermedio de oxima en forma de un sólido blanco (6,5 g), que se reduce a continuación en el producto intermedio 341 de acuerdo con el procedimiento descrito para el producto intermedio 48.
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 7,10 (m, 2H), 6,50 (m, 3H), 4,80 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,15 (m, 1H)
RMN 19F: -107,6, -110,8 (quad y dd, 2F)
IR (cm-1): 3380-2500
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Protocolo XIII: Transformación de cetonas en productos intermedios de terc-butanosulfinil-aminas quirales
Referencia bibliográfica: John T. Colyer, Neil G. Andersen,* Jason S. Tedrow, Troy S. Soukup, y Margaret M. Faul. J. Org. Chem. 2006, 71, 6859-6862
5 A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 286:
Producto intermedio 286:
A una solución de 1-(3,5-difluorofenil)etanona comercial (20 g, 120 mmol) en THF (332 ml) se le añaden sucesivamente Ti(OEt)4 (34 ml, 163 mmol) y después (R)-(+)-2-metil-2-propanosulf¡namida (14,5 g, 119 mmol). El medio se calienta 24 horas a 70°C. El medio se enfría a -40°C y se transfiere por cánula a una suspensión de NaBH4 10 (18,1 g; 374 mmol) en THF (220 ml). El medio de reacción a temperatura ambiente se trata con precaución con
metanol (56 ml) y después se diluye con AcOEt (300 ml) y una disolución acuosa de NaCl (700 ml). La mezcla resultante se filtra mediante Celite®, que se enjuaga con THF y AcOEt. El filtrado se decanta, la fase orgánica se seca sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de un sólido blanco, que se purifica sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución de AcOEt/cloruro de metileno de 0/100 a 40/60. Le 15 diastereoisómero 286 (18 g) se aísla en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 7,15 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 5,29 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm'1): 3146, 1043
GC-EI (70 eV): M+ = 261,1
Pureza diastereoisomérica: de > 99%
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Protocolo XlIIb: Método alternativo para la preparación de productos intermedios de terc-butanosulfinil-aminas quirales
La preparación de los productos intermedios de terc.-butanosulfinil-aminas quirales se puede descomponer de acuerdo con la secuencia descrita para el producto intermedio 331.
25 Producto intermedio 330:
A una solución de 1-(2,4-difluorofenil)etanona comercial (4 g, 25,6 mmol) en 80 ml de THF se le añaden sucesivamente Ti(OEt)4 (13,1 g, 46 mmol) y después (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (3,1 g, 25 mmol). El medio se calienta 24 horas a 70°C. El medio de reacción enfriado a 15°C se vierte sobre una disolución acuosa saturada de NaCl y después se añade acetato de etilo. Después de agitación (30 minutos) la mezcla se filtra sobre 30 Celite® y se lava 2 veces con 80 ml de acetato de etilo. El filtrado se decanta y la fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora en seco. El residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: CH2Cl2/AcOEt: 95/5). Se obtiene el producto intermedio 330 (5,2 g) en forma de un líquido amarillo.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 7,80 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,20 (s, 9H)
IR (cm-1): 1603, 1080 35 GC-EI (70 eV): M+ = 259,1
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Producto intermedio 331:
A una solución del producto intermedio 330 (2,5 g, 9,64 mmol) en 50 ml de THF y enfriada a -60°C se le añade NaBH4 (366 mg, 9,64 mmol). Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se trata con precaución con metanol y después se concentra bajo vacío. El residuo se recoge con agua y se extrae con éter. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl y después se seca sobre MgSO4. El residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: CH2Ch/AcOEt: 80/20). Se obtiene el producto intermedio 331 (1,85 g) en forma de un sólido blanco cristalino.
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 7,60 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,60 (quint, 1H), 1,4 (d, 3H), 1,1 (s, 9H)
IR (cm'1): 3243, 1603, 853, 814
Pureza diastereoisomérica: de > 99%
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Protocolo XIV: Transformación de aldehídos comerciales en productos intermedios de terc-butanosulfinil-aminas quirales.
A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 497 W-[1-(3,5-difluorofenil)-2- metilpropil]-2-metilpropano-2-sulfinamida:
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Producto intermedio 496:
A una solución de (5)-(-)-2-metilpropano-2-sulfinamida (44,7 g, 368 mmol) en metanol (500 ml) se le añade a temperatura ambiente tBuOK (3,93 g). Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añade 3,5- difluorobenzaldehído comercial (50 g, 0,35 mol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se hidroliza con una disolución acuosa saturada de NH4CL La evaporación del metanol bajo vacío permite la cristalización de un sólido, que se recoge en 300 ml de agua, se filtra y se lava con agua. El sólido se solubiliza en éter, se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo vacío. Se obtiene el producto intermedio 496 (74,5 g) en forma de un aceite que cristaliza.
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 8,58 (s, 1H), 7,70 (d amplio, 2H), 7,50 (t, 1H), 1,25 (s, 9H)
IR (cm-1): 1620, 1142,1078
Producto intermedio 497:
A una solución del producto intermedio 496 (3 g, 12 mmol) en THF (60 ml) enfriada a -65°C se le añade una solución de bromuro de isopropil-Mg (3M/éter) (9 ml, 27 mmol) en 20 minutos. Después de control, la mezcla de reacción se hidroliza a -40°C con una disolución acuosa saturada de NH4CL El medio se decanta en presencia de éter etílico, la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4 y después se concentra. Una cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Ch/AcOEt de 99/1 a 85/15) conduce a la obtención del producto intermedio 497 (2,7 g) en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,05 (m, 3H), 5,35 (d, 1H), 4,0 (t, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,05 (s, 9H), 1,0-0,8 (2d, 6H)
IR (cm-1): 3189, 1116, 1040
Protocolo XV: Preparación de derivados de carbamato de terc-butilo
El producto auxiliar quiral se separa en medio ácido de acuerdo con el siguiente protocolo:
Producto intermedio 287:
Una solución del producto intermedio 286 (18 g, 69 mmol) en éter etílico (580 ml) se trata con ácido clorhídrico en Et2O (solución 2M, 59 ml). La mezcla de reacción se agita 20 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtra sobre frita y después se seca bajo vacío. Se obtiene el clorhidrato de 287 (11,5 g, ee > 99%) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,68 (s amplio, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 4,45 (quad, 1H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm'1): 3100-2500
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287
Las aminas obtenidas se protegen en forma de terc.-butil carbamatos de acuerdo con el procedimiento descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI)
Cuando se obtienen clorhidratos, éstos se tratan con sosa 1N y las aminas obtenidas se protegen tal como se indica más arriba.
Protocolo XVI: Preparación de derivados de trifluoroacetamidas
A continuación se describe a modo de ejemplo el procedimiento para preparar el producto intermedio 17:
Producto intermedio 17:
A una solución de (R)-(+)-1-(3-metoxifenil)etilamina comercial (50 g, 330 mmol) en cloruro de metileno (400 ml) a temperatura ambiente se le añade lentamente una disolución de anhídrido trifluoroacético (46 ml, 330 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas 30. El medio de reacción se lava con una disolución acuosa de HCl 1N (400 ml). El conjunto se decanta y la fase orgánica se seca mediante paso sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención del producto intermedio 17 (84 g) en forma de un sólido, que se utiliza sin tratamiento adicional en la siguiente etapa.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,30 (m, 1H), 6,90 (2d y s, 3H), 6,45 (s amplio, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,60 (d, 3H)
IR (cm-1): 3293, 1696, 1612, 1588
Protocolo XVII
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A continuación se describe a modo de ejemplo la preparación de 94:
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5 Producto intermedio 90:
A una solución del producto intermedio 17 (65 g, 262 mmol) en cloruro de metileno (800 ml) a -70°C se le añade lentamente una solución de BBr3 (1M en Ch^Ch) (480 ml, 480 mmol). La mezcla se lleva a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas. Después de un control por HPLC, el medio de reacción se enfría a -70°C y se trata con precaución con metanol (200 ml). La solución se concentra bajo vacío, el residuo se recoge con precaución en agua 10 (300 ml), y la mezcla se trata con NaOAc hasta pH 4-5. El conjunto se decanta en presencia de cloruro de metileno
(500 ml), la fase orgánica se seca mediante paso sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención del producto intermedio 90 (64 g) en forma de un sólido beige, que se utiliza sin tratamiento adicional en la siguiente etapa.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,70 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 15 4,90 (quint, 1H), 1,42 (d, 3H)
IR (cm'1): 3298, 1702, 1153
Producto intermedio 93:
Etapa 1
A una solución del producto intermedio 90 (21 g, 90 mmol) en DMF (450 ml) se le añaden K2CO3 (15 g, 108 mmol) y 20 después bromuro de propargilo (11 ml, 98 mmol). La mezcla se agita a 60°C durante 4 horas. Después de control por HPLC, el medio de reacción enfriado a temperatura ambiente se vierte sobre una mezcla de agua/hielo (1 l/1 kg). El sólido se filtra sobre frita y se lava con agua. Un secado bajo vacío conduce a la obtención del producto intermedio previsto (24 g) en forma de un sólido beige que se utiliza sin tratamiento adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,70 (s amplio, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,92 (m, 3H), 5,00 (quad, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,42 (t, 25 1H), 1,45 (d, 3H)
IR (cm'1): 3301, 1693, 1158
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Etapa 2
Una suspensión del producto intermedio arriba obtenido (5 g, 11 mmol, 1 eq) en dietilanilina (7 ml) se calienta en un horno de microondas (CEM, DISCOVER, modo estándar) 40 minutos a 210°C. El medio de reacción se vierte sobre una mezcla de agua/hielo/AcOEt (0,2 l/0,2 kg/0,2 l) bajo agitación y después se trata con HCl 12N hasta un pH 1 estable, la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl (1 l) y después se seca mediante paso sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de un aceite, que se cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente de CH2Cl2/ciclohexano (30/70 a 50/50). Se obtiene la mezcla de los dos componentes a y b (2,3 g) en forma de un aceite amarillo (relación a/b: 56/43).
Producto intermedio a:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,9-6,7 (2d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,70 (m 2H), 1,40 (d, 3H)
IR (cm'1): 3284, 1692
Etapa 3
A una solución de a/b (7,1 g, 26,1 mmol, 1 eq) en metanol (700 ml) se le añade Pd(OH)2 (2,9 g, 40% en peso). La mezcla resultante se agita a presión atmosférica y a temperatura ambiente hasta la desaparición de la materia prima (seguimiento GC). El medio de reacción se filtra. La evaporación bajo presión reducida del filtrado conduce a la obtención de una mezcla de los productos intermedios 93a/93b (5,8 g), que se utiliza sin tratamiento adicional en la siguiente etapa.
Producto intermedio 93a:
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,90 (d amplio, 1H), 6,65 (d amplio, 1H), 5,10 (quint, 1H), 4,10 (t, 2H), 2,85-2,6 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (d, 3H)
IR (cm'1): 3276, 1691, 1181
Producto intermedio 94: 2,2,2-trifluor-N-[(1R)-1-(8-formil-3,4-dihidro-2H-cromen-5-il)etil]acetamida
A una solución de 93a/93b (2,58 g, 9,4 mmol) en cloruro de metileno (40 ml) a 0°C se le añaden TiCl4 (1,8 ml, 16 mmol) y después Cl2CHOMe (0,78 ml, 8,6 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente 20 horas y después se vierte sobre una mezcla de agua/hielo (250 ml/250 g). El conjunto se decanta en presencia de cloruro de metileno (500 ml), la fase orgánica se seca mediante paso sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de un aceite, que se cromatografía cobre gel de sílice (eluyente CH2Ch/AcOEt (97/3)). Se obtiene el producto intermedio 94 (0,9 g) en forma de un aceite.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 10,30 (s, 1H), 10,00 (1H), 7,55 (d, 1H), 7,05 d, 1H), 5,10 (quad, 1H), 4,28 (t, 2H), 2,92,78 (m 2H), 2,05 (m, 2H), 1,40 (dd, 3H)
IR (cm-1): 3303, 1716, 1660
Preparación de precursores de fenilo - Ejemplos
Producto intermedio 64:
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protección ciion 48 ----------------- 64
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Obtenido mediante protección de la amina 48 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 6,90 (d, 2H), 4,70 (2m, 2H), 1,40 (m y d, 12H)
IR (cm-1): 3420, 1680
Productos intermedios 145 y 146:
El producto intermedio 64 (11 g) se cromatografía mediante cromatografía de alta presión sobre soporte quiral
(columna QuiralPak IC, eluyente heptano/THF 100/5, detección UV a 270 nm) para obtener los productos
intermedios 145 (4 g) y 146 (4 g).
Producto intermedio 145: [(1R)-1-(4-bromo-3,5-difluorofenil)etil]carbamato de terc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,45 (d amplio, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3368, 1678
Atribución de quiralidad realizada mediante IR-VCD a partir de los espectros de infrarrojo de (1R)-1-(4-
bromofenil)etanoamina.
Producto intermedio 146: [(1S)-1-(4-bromo-3,5-difluorofenil)etil]carbamato de terc-butilo
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 7,14 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,32 (d, 3H)
IR (cm-1): 3366, 1678
Atribución de quiralidad realizada mediante IR-VCD a partir de los espectros de infrarrojo de (1S)-1-(4-
bromofenil)etanoamina.
Los productos intermedios 145 y 146 se pueden obtener del mismo modo respectivamente a partir de los productos intermedios 166 y 161 utilizando las condiciones del protocolo XV.
Producto intermedio 166:
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 61 y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XIIIb.
LC/MS: [M+H]+ medido 339 pureza química 85%.
imagen37
Producto intermedio 161:
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 61 y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XIIIb
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,34 (d, 2H), 5,81 (d, 1H), 4,41 (quint, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,12 (s, 9H)
IR (cm'1): 3174
imagen38
5
10
15
20
25
imagen39
Obtenido mediante protección de (1R)-1-(4-bromofenil)etanoamina comercial de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 7,50 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm'1): 3373, 1681.
Productos intermedios 13 y 313:
imagen40
separación quiral ale ■ 12---------------------------------------------- 11
Producto intermedio 11:
Obtenido a partir del producto intermedio 9 de acuerdo con el protocolo XII
RMN 1H (300 MHz; CDCla): 7,45 (d, 1H), 7,20 (d, 1H); 7,05 (dd, 1H); 4,05 (quad, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,35 (d, 3H); 1,55
(m, 2H)
imagen41
Producto intermedio 12:
A una solución del producto intermedio 11 (28 g, 131 mmol) en cloruro de metileno (1,4 l) a temperatura ambiente se le añade una solución de dicarbonato di-terc-butilo (28 g, 131 mmol) en cloruro de metileno (0,36 l). El medio de reacción se agita 3 horas 30 y después se añade una disolución acuosa de HCl 1N. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se concentra bajo vacío. El residuo sólido se agita en pentano durante 1 hora, el sólido se recoge sobre frita. Se obtiene el producto intermedio 12 en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (d, 3H)
IR (cm'1): 3374, 1684
imagen42
A continuación, el producto intermedio 12 (122 g) se cromatografía mediante cromatografía de alta presión sobre soporte quiral (columna QuiralPak WHELK (R,R), eluyente iPrOH, detección: 220 nm) para obtener los enantiómeros 313 (48 g) y 13 (57 g).
5
10
15
20
25
30
«□ (589 nM) = - 69,9 (c = 0,010 g/ml, MeOH) a 20°C Pureza óptica: >99%, producto intermedio 13 < al 1%.
Producto intermedio 13:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,54 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (d, 1H)
IR (cm-1): 3374, 1684
«d (589 nM) = + 71,80 (c = 0,010 g/ml, MeOH) al 20°C Pureza óptica: > 99%, producto intermedio 313 < al 1%
El producto intermedio 13 se puede obtener igualmente a partir del producto intermedio 459 utilizando las condiciones del protocolo XV.
Producto intermedio 459:
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 9 y (R)-(+)-2-met¡l-2-propanosulfinam¡da de acuerdo con el protocolo XIIIb
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,30 (quint, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm'1): 3207, 1052
imagen43
459
Producto intermedio 32:
imagen44
A una solución de etilato de sodio preparada por adición de sodio (9,1 g, 396 mmol) en etanol (400 ml) previamente enfriada a 0°C se le añade (EtO)2POCH2CN (63 ml, 396 mmol). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 30 minutos y después se añade lentamente (aproximadamente 20 minutos) 3-bromo-4-metilbenzaldehído comercial (77 g, 391 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de partida y después se vierte sobre agua (4 l). El precipitado se filtra sobre frita, se enjuaga con agua y se seca bajo vacío. Se obtiene la mezcla de productos intermedios 26a/b (mezcla de las formas Z y E) (81 g), que se utiliza en la siguiente etapa.
imagen45
Producto intermedio 27:
A una solución de los productos intermedios 26a/b (75 g, 338 mmol) en isopropanol (1 l) se le añade NaBH4 (51 g, 1,35 mol). La mezcla de reacción se calienta a 90-100°C durante 48 horas y se agita con retorno a temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se evapora y el residuo se recoge con agua, se neutraliza con precaución con HCl y se concentra y extrae mediante AcOEt. La fase orgánica se lava sucesivamente con agua y con una disolución
5
10
15
20
25
acuosa saturada de NaCI, después se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo vacío. Este aceite se cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno 100%). Se obtiene el producto intermedio 27 (58 g) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz; CDCh): 8 7,40 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,10 (dd, 1H); 2,90 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,40 (s, 3H)
IR (cm'1): 2247, 1040.
imagen46
Producto intermedio 28:
El producto intermedio 27 tratado de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 599 (protocolo V) conduce a la obtención del producto intermedio 28 (60 g).
RMN 1H (400 MHz; CDCh): 8 11,0 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 2,90 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,35 (s, 3H).
IR (cm'1): 3400, 2100, 1697.
Productos intermedios 29a/b:
imagen47
A una mezcla de P2O5 (14 g, 100 mmol) y ácido metanosulfónico (142 ml) previamente calentado a 60°C durante 2 horas se le añade el producto intermedio 28 (12 g, 50 mmol). La mezcla de reacción se agita 35 minutos a 60°C y después se vierte con precaución sobre hielo. La mezcla se extrae con AcOEt y la fase orgánica se lava sucesivamente con agua, con una disolución acuosa de NaOH 4N, de nuevo con agua y con una disolución de HCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo vacío. El residuo se concreta en éter isopropílico. La
Producto intermedio 30:
imagen48
La mezcla de productos intermedios 29a/b (5,2 g, 23 mmol) se trata de acuerdo con el protocolo descrito para el ejemplo 341 sustituyendo el clorhidrato de metoxilamina por clorhidrato de o-bencilhidroxilamina. Después de tratamiento y cromatografía (SiO2, eluyente: tolueno/CH2Cl2 80/20) se obtiene el producto intermedio 30 (2,5 g).
RMN 1H (300 MHz; CDCI3): 8 7,55 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,4-7,25 (m, 5H); 5,20 (s, 2H); 2,90 (2m, 4H); 2,40 (s, 3H).
imagen49
Producto intermedio 31:
Obtenido a partir del producto intermedio 30 de acuerdo con el procedimiento descrito para el producto intermedio 48 (protocolo XII)
RMN 1H (300 MHz; CDCI3): 7,40 (s, 1H), 7,20 (s, 1H); 4,30 (t, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 1,70 (m, 1H); 1,50 (m, 2H)
imagen50
Producto intermedio 32:
10
Obtenido mediante protección del producto intermedio 31 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI)
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,40 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,10 (quad, 1H), 4,70 (d amplio, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (s, 9H)
IR (cm'1): 3299, 1674
Producto intermedio 40:
imagen51
O
imagen52
"O Protocolo IX ; IX Protocolo XII Xll ^tecctón
--------------------► 37 ------------------------ 39 ----------------------- 40
15 A continuación se describe la síntesis del producto intermedio 37 a modo de ejemplo para el protocolo IX. Producto intermedio 39:
Obtenido a partir del producto intermedio 37 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (300 MHz; CDCla): 7,49 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,11 (quad, 1H), 1,50 (s, 2H), 1,35 (d, 3H) IR (cm'1): 3372, 3288
imagen53
Producto intermedio 40:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 39 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 7,65 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm'1): 3365, 1678
imagen54
5 Producto intermedio 676:
Obtenido a partir del producto intermedio 39 de acuerdo con el protocolo XVI.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,00 (quint, 1H), 1,45 (d, 3H)
IR (cm'1): 3267, 1702, 1556, 1205, 1146
10
imagen55
Producto intermedio 60b:
imagen56
Protocolo XII XII 680 ----------------------
60b
Producto intermedio 60: 4-bromo-3-fluor-5-metilanilina
Obtenido mediante bromación de una 3-fluor-5-metilanilina comercial de acuerdo con el protocolo descrito para el 15 producto intermedio 67 (protocolo VI).
Producto intermedio 680:
Obtenido a partir de 4-bromo-3-fluor-5-metilanilina 60 de acuerdo con el protocolo VII.
RMN 1H (300 MHz; CDCla): 8 7,60 (dd, 1H); 7,50 (dd, 1H); 2,60 (s, 3H); 2,50 (s amplio, 3H)
IR (cm-1): 1687
imagen57
Producto intermedio 60b:
5
Obtenido a partir del producto intermedio 680 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (300 MHz; DMSO-da): 7,20 (m, 2H), 3,90 (quad, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,20 (d, 3H) IR (cm'1): 3650-3030
imagen58
Producto intermedio 73:
imagen59
Protocolo XII xil 70 ---------------------
Protocolo VI 5 VI 72 ---------------------
73
Producto intermedio 70:
10 Obtenido a partir de ácido 4-bromo-3-clorobenzoico comercial y bromuro de metil-magnesio de acuerdo con el protocolo IX.
RMN 1H (400 MHz; CDCla): 8 8,00 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 2,60 (s, 3H)
IR (cm'1): 1680
imagen60
15 Producto intermedio 72:
Obtenido a partir del producto intermedio 70 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (400 MHz; CDCla): 7,55 (d, 1H), 7,50 (sd, 1H); 7,10 (dd, 1H;) 4,10 (quad, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,35 (d, 3H) IR (cm-1): 3650, 3000
5
10
15
20
25
imagen61
Producto intermedio 73:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 72 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,55 (d, 1H), 7,40 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,70 (m, 2H), 1,40 (m, 12H)
IR (cm'1): 3365, 1681
Producto intermedio 87:
imagen62
imagen63
87
Producto intermedio 84:
A una mezcla de 5-bromo-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (10 g, 41 mmol) y LiCN (0,27 g, 8,3 mmol) en THF (105 ml) se le añade (Et2O)2POCN (9,5 ml, 62 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y después se concentra bajo vacío. El residuo se recoge con AcOEt y se lava con agua y después con una disolución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo vacío. El residuo se recoge con tolueno (100 ml) y después se trata con BF3OEt2 (10,2 ml, 82,96 mmol) durante 5 horas. El medio se lava con agua y después con una disolución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se concentra bajo vacío. El producto intermedio 83 (5-bromo-6-metoxi-3H-indeno-1-carbonitrilo) así obtenido (11,9 g) se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una solución de 83 (10 g, 41 mmol) en THF (70 ml) se añade en 10 minutos a una mezcla de NaBH4 (4,7 g, 124 mmol) en THF (100 ml), esta adición es exotérmica (Tmáx 48°C). La mezcla se calienta a 50°C durante 2 horas 30 y después se enfría hacia 0°C. Luego se añade una disolución de HCl 4N (30 ml) y después Et2O (250 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se extrae, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre de sílice (eluyente CH2Cl2/ciclohexano 50/50). Se obtiene el producto intermedio 84 (3 g) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (300 MHz; CDCla): 8 7,45 (s, 1H); 6,95 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,0- 2,9 (2m, 2H), 2,6-2,4 (2m, 2H) IR (cm-1): 2238
imagen64
Producto intermedio 86:
Obtenido a partir del producto intermedio 84 de acuerdo con el protocolo descrito para la preparación del producto intermedio 599 (protocolo V).
5 RMN 1H (300 MHz; DMSO-da): 8 13,0-11,0 (m, 1H), 7,40 (s, 1H); 6,95 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,0-2,75 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 3H).
imagen65
Producto intermedio 87:
A una solución de tBuOH (18,3 ml) y Boc2O (1,56 g, 7,1 mmol), previamente calentada durante 2 horas a 90°C y 10 después llevada de vuelta a temperatura ambiente, se le añaden sucesivamente el producto intermedio 86 (2,31 g, 8 mmol), NEt3 (1,13 ml, 8 mmol) y PhO2PON3 (1,75 ml). La mezcla se calienta a 90°C durante 3 días y después se concentra bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Cl2 100%) para obtener el producto intermedio 87 (1,5 g).
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 7,35 (s, 1H); 7,00 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,45 (m, 15 1H), 2,00 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s amplio, 9H)
IR (cm'1): 3356, 1694
imagen66
Producto intermedio 120:
imagen67
20 Producto intermedio 116a:
A una solución de 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-amina (40 g, 260 mmol) en DMF (750 ml) enfriada a -30°C se le añade gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (47 g) en DMF (250 ml). El medio se agita 1 hora y después se vierte sobre una mezcla de agua/hielo (500 ml/500 g); el precipitado formado se solubiliza en cloruro de metileno.
5
10
15
20
25
30
La fase orgánica se seca sobre MgSCL y después se concentra bajo vacío. Se obtiene el producto intermedio 116a en forma de un sólido violeta (30 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 6,78 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,25 (m, 4H), 4,90 (s, 2H)
IR (cm'1): 3480
Producto intermedio 116b:
imagen68
A una mezcla del producto intermedio 116a (7 g, 30 mmol) en agua (20 ml) se le añade HClcc (20 ml), la mezcla resultante se enfría a 0°C y se le añade una disolución de NaNO2 (2,2 g) en agua (10 ml). El medio se agita 1h30 a 0°C, después se añade una solución acuosa de KI (5 g en 7 ml) y el conjunto se calienta progresivamente a 90°C. Después de volver a temperatura ambiente, el medio se vierte sobre hielo, el precipitado formado se solubiliza en AcOEt. La fase orgánica se lava con una disolución de tiosulfato de sodio 0,1N, se seca sobre MgSO4 y después se evapora bajo vacío. Se obtiene el producto intermedio 116b en forma de un sólido marrón (7 g) (que se puede cromatografiar sobre gel de sílice (ciclohexano/cloruro de metileno de 80/20 a 0/100)).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,25 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,40 (s, 4H)
IR (cm'1): 1734
imagen69
Producto intermedio 117:
A una solución desgasificada con nitrógeno del producto intermedio 116b (15 g, 44 mmol) en DMF (500 ml) se le añade tri-butil-(1-etoxivinil)-etaína (15 ml, 44 mmol). La solución se lleva a 70°C y después se añade PdCl2(PPh3)2 (3,7 g). La mezcla se calienta a 70°C hasta la desaparición del producto intermedio de partida. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trata sucesivamente con 10 g de KF en agua (1 l) y con éter etílico. Las sales se filtran y la fase orgánica se concentra bajo vacío. El residuo así obtenido se solubiliza en THF y se agita 1 hora en presencia de 30 ml de una disolución acuosa de HCl 1N. El medio se decanta en presencia de 1 l de Et2O, y la fase orgánica se seca sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de un aceite, que se cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución de ciclohexano/cloruro de metileno (de 50/50 a 20/80). Se obtiene el producto intermedio 117 en forma de un sólido anaranjado (4,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,2-7,1 (2d, 2H), 4,40 (s, 4H), 2,55 (s, 3H);7,25 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,40 (s, 4H)
IR (cm'1): 1664
imagen70
Producto intermedio 119:
Obtenido a partir del producto intermedio 117 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 7,08 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,20 (quad, 1H), 1,20 (d, 3H)
Producto intermedio 120:
imagen71
Obtenido mediante protección del producto intermedio 119 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,33 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,20 (d, 3H)
IR (cm'1): 3368, 1684
10
Producto intermedio 371:
imagen72
116»
116b
imagen73
Protocolo XIIIbim Protocolo XV xy ■ 117-------------" 370--------------"371
Producto intermedio 370:
Obtenido a partir del producto intermedio 117 y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XlIIb.
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,12 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,32 (m, 4H), 1,33 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm'1): 3500, 3000, 1056
imagen74
Obtenido a partir del producto intermedio 370 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,35 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,33 (m, 4H), 1,37 (s, 9H), 1,21 (d, 3H)
IR (cm-1): 3260, 1695, 1676 Exceso enantiomérico > 99%
Producto intermedio 349b:
imagen75
imagen76
349 b
Producto intermedio 349:
10 A una solución del producto intermedio 117 (10,7 g, 41 mmol) en 160 ml de THF se le añaden sucesivamente
Ti(OEt)4 (30 ml, 143 mmol) y después (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (5 g, 41 mmol). El medio se calienta 48 horas a 55°C. El medio enfriado a -0°C se transfiere por canulación a una suspensión de NaBH4 (3,1 g; 82 mmol) en 46 ml de THF. El medio de reacción a temperatura ambiente se trata con precaución con metanol y después se diluye con 300 ml de acetato de etilo y 700 ml de una disolución acuosa saturada de NaCl. La mezcla resultante se
15 filtra sobre Celite®, que se enjuaga con THF y AcOEt. El filtrado se decanta, la fase orgánica se seca mediante paso
sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de un sólido blanco, que se purifica sobre sílice utilizando un gradiente de elución AcOEt/cloruro de metileno de 0/100 a 40/60. Se aísla el diastereoisómero 349 (7 g) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 7,12 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,32 (m, 4H), 1,33 (d, 3H);
20 1,10 (s, 9H)
IR (cm-1): 3265, 1057
GC-EI (70 eV): M+ = 361
Pureza diastereoisomérica: de > 99%
imagen77
25 Producto intermedio 349b:
Obtenido a partir del producto intermedio 349 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,33 (d amplio, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,32 (m amplio, 4H), 1,35 (s amplio, 9H), 1,21 (d, 3H)
Exceso enantiomérico > 99%
Producto intermedio 135:
imagen78
imagen79
Protocolo VII
VII
13!
132
Protocolo XII XII Prot°co|° V| e VI
-------------------*> 134 --------------------^ BS
Producto intermedio 131: 4-bromo-3-cloro-5-fluoroaniIina
5 Obtenido mediante bromación de una 3-doro-5-fluoroanilina comercial de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 67 (protocolo VI)
Producto intermedio 132:
Obtenido a partir del producto intermedio 131 de acuerdo con el protocolo VII. RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7,85(s, 1H), 7,60 (d, 1H), 2,60 (s, 3H)
10 IR (cnV1): 1692, 1206.
imagen80
Producto intermedio 134:
Obtenido a partir del producto intermedio 132 de acuerdo con el protocolo XII. RMN 1H (300 MHz; CDCla): 7,30 (s, 1H), 7,05(d, 1H) 4,10 (quad, 1H); 1,35 (d, 3H) 15 IR (cm‘1): 3600, 2500
134
imagen81
5
10
15
20
Obtenido mediante protección del producto intermedio 134 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,20 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,75 (s amplio, 1H), 4,70 (m, 1H), 1,40 (s y d, 12H)
IR (cm'1): 3367, 1682, 1163
Producto intermedio 174:
imagen82
HH,
Protocolo VI e Vi
156
imagen83
Protocolo VI VT
173 ------------------- 174
Producto intermedio 173:
El producto intermedio 173 se ha preparado mediante reducción a BH3THF del producto intermedio 156 (4-bromo- 3,5-difluorobenzonitrilo).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 8,60 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 4,05 (s, 2H)
IR (cm'1): 3450-2400.
Producto intermedio 174:
imagen84
Obtenido mediante protección del producto intermedio 173 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 4,10 (d, 2H), 1,40 (s, 9H)
IR (cm'1): 3323, 1681
imagen85
Producto intermedio 112:
.NHj
Protocolo VI
eVI
Protocolo X 195----------
sX
Protocolo XII ; XII 196 ------------------
Protocolo VI VI III
Producto intermedio 195: 1-bromo-2-fluor-4-yodo-3-metilbenceno
Obtenido a partir de 3-fluoro-2-metilanilina comercial de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 155 (protocolo VI).
5 Producto intermedio 196:
Obtenido a partir del producto intermedio 195 de acuerdo con el protocolo X.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,45 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (s, 3H)
IR (cm'1): 1684
imagen86
10 Producto intermedio 111:
Obtenido a partir del producto intermedio 196 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (400 MHz; CDCla): 7,40 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H); 4,30 (quad, 1H); 2,30 (s, 3H), 1,60 (m, 2H); 1,30 (d, 3H) IR (cm'1): 3750, 2900
imagen87
15 Producto intermedio 112:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 111 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,75 (quint, 1H), 2,25 (m, 3H), 1,35 (m, 9H), 1,25 (d, 3H) IR (cm'1): 3301, 1690-1664
imagen88
5
10
15
20
25
imagen89
Protocolo VI c v¡
imagen90
€1
Br
Obtenido a partir de 4-bromo-3-cloroanilina comercial de acuerdo con el protocolo VI.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 7,70 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7, 1H); 1,45 (s, 6H); 1,30 (s, 9H) IR (cm'1): 3264-2972; 1698.
Producto intermedio 19
imagen91
imagen92
OsCVNalO.
imagen93
192
193
-JU
Producto intermedio 192:
A una solución (desgasificada con nitrógeno) del producto intermedio 187 (12 g, 34 mmol) en DMF (240 ml) se le añaden tri-butilvinil-estaño (10 ml, 34 mmol) y Pd(PPh3)4 (2,47 g). La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 20 h. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla se trata con una disolución acuosa al 10% de KF, las sales resultantes se filtran y el filtrado se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2 (100%)). Se obtiene el producto intermedio 192 (4,7 g) en forma de un sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 1,52 (s, 6H), 1,31 (s, 9H).
IR (cm-1): 3327, 1689
Producto intermedio 193:
A una mezcla del producto intermedio 192 (4,7 g, 15 mmol) en dioxano (95 ml) y agua (5 ml) se le añaden de OsO4 (2,5% en peso en butanol) (3,2 g) de 2,6-lutidina (3,7 g, 31 mmol) y NaIO4 (13,6 g, 63 mmol). La mezcla de reacción se agita 1 h a temperatura ambiente. Después de añadir AcOEt y una disolución de NaCl saturada, el sólido se filtra, el filtrado se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución de NaCl saturada, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando el eluyente CH2Ch (100). Se obtiene el producto intermedio 193 (4,2 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,40 (s 1H), 7,81 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,35 (m, 9H)
IR (cm-1): 3350, 1688193
Producto intermedio 200:
imagen94
NH;
Protocolo VI b VI
Protocolo X e X 195--------------------------------'
Protocolo XlIIb :ii:b 196 -------------------------------------------1
197
200
Producto intermedio 195: 1-bromo-2-fluor-4-yodo-3-metilbenceno
Obtenido a partir de una 3-fluor-2-metilanilina comercial de acuerdo con el protocolo descrito para producto intermedio 155 (protocolo VI).
Producto intermedio 196:
5 Obtenido a partir del producto intermedio 195 de acuerdo con el protocolo X.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,45 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (s, 3H)
IR (cm'1): 1684
imagen95
Producto intermedio 197:
10 Obtenido mediante reacción del producto intermedio 196 y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XlIIb.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,40 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,30 (d, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,20 (s, 9H), 3,30 (m, 1H)
IR (cm-1): 3378, 3290, 1620
15
Producto intermedio 200:
imagen96
20
Obtenido a partir del producto intermedio 197 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (2m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,25 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (d, 3H) IR (cm-1): 3373, 1681 Exceso enantiomérico > 99%
Producto intermedio 211:
imagen97
imagen98
Protocolo VI c V!
210-------------- 211
5
10
15
20
25
Producto intermedio 210:
A una mezcla de TiOiPr4 (16 ml, 54 mmol) en etanol (70 ml) se le añaden NEÍ3 (7,7 ml, 55,3 mmol), clorhidrato de metilamina (3,7 g, 54,8 mmol) y el producto intermedio 61 (7 g, 27,8 mmol). El medio se agita a temperatura ambiente durante 40 horas y después se añade NaBH4 (1,56 g, 41,4 mmol) en porciones. Después de 20 horas de agitación, la mezcla de reacción se vierte con precaución sobre una disolución acuosa de NH4OH 2N, el precipitado resultante se filtra y se enjuaga con cloruro de metileno. El filtrado se decanta, la fase orgánica se lava con una disolución acuosa de HCl 2N y la fase ácida se lleva a un pH básico con una disolución de sosa al 20%. El producto se extrae con cloruro de metileno, la fase orgánica se seca sobre MgSO4, y la evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de un aceite, que se purifica sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución de cloruro de metileno/etanol de 100/0 a 95/5. Se aísla el producto intermedio 210 en forma de un aceite (1,5 g).
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 7,25 (d, 2H), 3,6 (q, 1H), 2,5-2,15 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,20 (d, 3H)
IR (cm'1): 3280-3360
imagen99
Producto intermedio 211:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 210 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,12 (m, 2H), 5,20 (s amplio, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,39 (s amplio, 9H)
IR (cm'1): 1686
imagen100
Producto intermedio 217:
,HHa
Protocolo VI o VI
Protocolo X 195----------
Protocolo XIIIb HJIb 196 -------------------*
Protocolo XV 215 '
217
Producto intermedio 195: 1-bromo-2-fluor-4-yodo-3-metilbenceno
Obtenido a partir de una 3-fluor-2-metilanilina comercial de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 155 (protocolo VI).
Producto intermedio 196:
Obtenido a partir del producto intermedio 195 de acuerdo con el protocolo X.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,45 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (s, 3H)
IR (cm-1): 1684
imagen101
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 196 y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XlIIb.
5 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,55 (quint, 1H), 2,25 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm'1): 3353, 3298, 1121
imagen102
Producto intermedio 217:
10 Obtenido a partir del producto intermedio 215 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (t y m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,25 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (d, 3H) IR (cm-1): 3373, 1681 Exceso enantiomérico > 99%
imagen103
15 Productos intermedios 615a y 615b:
imagen104
Producto intermedio 612:
A una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona comercial (5 g, 23 mmol) en etanol (47 ml) se le añaden sucesivamente clorhidrato de hidroxilamina (3,1 g, 44 mmol) y piridina (9,5 ml). La mezcla de reacción se agita 8 20 horas a 80°C. La piridina se evapora bajo vacío, el residuo se recoge en agua y después se extrae con cloruro de metileno. Después de secar la fase orgánica sobre MgSO4 y concentrarla, se obtiene el producto intermedio 612 en forma de un sólido (5,13 g), que se utiliza en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 11,0 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (2d, 2H), 3,0-2,8 (2m, 4H)
IR (cm-1): 3100
5
10
15
20
25
imagen105
Una mezcla de 612 (0,5 g, 2,2 mmol) de M0O3 (0,42 g, 2,9 mmol) en metanol (22 ml) se trata a 0°C con precaución con NaBH4 (0,84 g, 2,2 mmol) manteniendo una temperatura inferior a 36°C. El medio de reacción se agita 1 hora a 0°C y después a temperatura ambiente 18 horas, antes de concentrarlo bajo vacío. El residuo se recoge con precaución en una disolución acuosa de HCl 1N y acetato de etilo, las sales se filtran y el filtrado se decanta. La fase acuosa se basifica y después se extrae con cloruro de metileno. Después de secado sobre MgSO4 y concentración bajo vacío, se obtiene el producto intermedio 613 (0,28 g).
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 7,35 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 2,85-2,7 (m, 2H), 2,3-1,55 (m, 2H), 2,00 (m, 2H) 1
IR (cm'1): 3400-3300
imagen106
Producto intermedio 225:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 613 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,36 (s amplio, 1H), 7,33 (d amplio, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,12 (quad, 1H), 4,69 (m, 1H), 2,93 (ddd, 1H), 2,82 (ddd, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,48 (s, 9H)
IR (cm'1): 3316, 1682
imagen107
El producto intermedio 225 (18 g) se purifica mediante cromatografía de alta presión sobre soporte quiral (columna QuiralPak T101, eluyente ¡PrOH/CHaCN 10/90, detección: 275 nm) para obtener los enantiómeros 615a (9,8 g) y 615b (7,4 g).
Producto intermedio 615a: aD (589 nM) = 76,78 (c = 0,011 g/ml, MeOH) a 20°C Producto intermedio 615b: aD (589 nM) = -77,52 (c = 0,011 g/ml, MeOH) a 20°C
Producto intermedio 245:
imagen108
240
Protocolo VIII vn Protocolo XII :XT] Protocolo VI : V"
241 ---------------------------------------- 242 ------------------------------------ 244 ———— 245
Producto intermedio 240: 4-bromo-2,3-difluorobenzonitrilo
Obtenido a partir de 2,3-difluoroanilina comercial de acuerdo con el protocolo descrito para la preparación del producto intermedio 156 (protocolo VI).
5 Producto intermedio 241:
Obtenido mediante tratamiento del producto intermedio 240 (0,5 g, 2,3 mmol) en metanol (12 ml) a 0°C en presencia de metilato de sodio (0,25 g, 4,6 mmol). El medio de reacción se agita 72 horas a temperatura ambiente y después se vierte sobre agua. El precipitado se recoge sobre frita y se seca bajo vacío. Se obtiene el producto intermedio 241 (0,3 g).
10 RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,30 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,16 (s, 3H)
IR (cm-1): 3091, 2233, 1674 GC-EI (70 eV): M+. = 229
imagen109
Producto intermedio 242:
15 Obtenido a partir del producto intermedio 241 de acuerdo con el protocolo VIII.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 7,52 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). IR (cm'1): 1681
imagen110
Producto intermedio 244:
20 Obtenido a partir del producto intermedio 242 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8,45 (s, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,60 (quad, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm'1): 3170-2400
imagen111
Producto intermedio 245:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 244 de acuerdo con el protocolo intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 7,47 (d amplio, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,88 (m, 9H), 1,25 (d, 3H)
RMN 19F: -125
Producto intermedio 255:
imagen112
descrito para el producto 1H), 3,90 (s, 3H), 1,36 (s,
imagen113
Pn: Protocolo VIIIProtocolo XII ; XU Protocolo VI eVl ------------------- 253 ■■ 254 -------------------- 255
10 Producto intermedio 252:
Obtenido a partir de 2,3-dimetilanilina comercial según el procedimiento descrito para el producto intermedio 156 (protocolo VI).
Producto intermedio 253:
Obtenido a partir del producto intermedio 252 de acuerdo con el protocolo VIII.
15 RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 7,55 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) IR (cm'1): 1684
imagen114
Producto intermedio 254:
Obtenido a partir del producto intermedio 253 de acuerdo con el protocolo XII.
20 RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8,45 (s, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,60 (quad, 1H), 2,4-2,3 (2s, 6H), 1,45 (d, 3H) IR (cm'1): 3200, 2430
imagen115
Producto intermedio 255:
5
10
15
20
25
Obtenido mediante protección del producto intermedio 254 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 7,45 (dl, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 2,35-2,28 (2s, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,20 (d, 3H)
Producto intermedio 310:
imagen116
240
imagen117
Protocolo XV XV Protocolo VIII 7IH Protocolo XII XII ■ 306 ---------------—- 307 ■ 3ÍO
Producto intermedio 240: 4-bromo-2,3-difluorobenzonitrilo
Obtenido a partir de una 2,3-difluoroanilina comercial de acuerdo con el protocolo descrito para la preparación del producto intermedio 156 (protocolo VI).
Producto intermedio 306: 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzonitrilo
Obtenido mediante tratamiento del producto intermedio 240 (0,5 g, 2,3 mmol) en etanol (12 ml) a 0°C en presencia de etilato de sodio (0,31 g, 4,6 mmol). El medio de reacción se agita 72 horas a temperatura ambiente y después se vierte sobre agua. El precipitado se recoge sobre frita y se seca bajo vacío.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,60 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 1,35 (t, 3H)
IR (cm-1): 3085, 2237
Producto intermedio 307:
Obtenido a partir del producto intermedio 306 de acuerdo con el protocolo VIII.
RMN 1H (300 MHz; CDCla): 8 7,33 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 4,26 (quad, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,45 (t, 3H) IR (cm'1): 1685
imagen118
Producto intermedio 310:
Obtenido a partir del producto intermedio 307 de acuerdo con el protocolo XV, producto intermedio 307 que se convierte previamente en amina (no aislada) de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,45 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 1,35 (m, 12H), 1,20 (d, 3H)
IR (cm-1): 3480-3280, 1694
5
10
15
imagen119
imagen120
540
Producto intermedio 537:
Obtenido a partir de 4-bromo-3-fluor-5-metoxianilina, preparada por bromación de 3-fluor-5-metoxianilina, de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 117.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,55 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,60 (s, 3H)
IR (cm'1): 1682, 1229
imagen121
Producto intermedio 538:
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 537 y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XIII.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,05-7,00 (2m, 2H), 5,75 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,12 (s, 9H) 1
IR (cm-1): 3265, 1058
imagen122
Producto intermedio 540:
Obtenido a partir del producto intermedio 538 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,40 (d, 1H), 6,92 (s amplio, 1H), 6,88 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,35 (s amplio, 9H), 1,3 (d, 3H)
Pureza óptica: > 99%
imagen123
Producto intermedio 589:
Obtenido mediante protección de 1-(4-bromofenil)etanoamina comercial de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
5 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,50(d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (crrf1): 3373, 1681
imagen124
Producto intermedio 594:
Obtenido mediante protección de (1S)-1-(4-bromofenil)etanoamina comercial de acuerdo con el protocolo descrito 10 para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm'1): 3373, 1681
imagen125
Producto intermedio 608:
15 Obtenido a partir de (4-bromofenil)acetonitrilo de acuerdo con el protocolo V en presencia de 1,3-dibromopropano en la primera etapa.
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 7,65 (m, 1H); 7,50-7,30 (dd, 4H); 2,35 (m, 4H) 2,00-1,75 (m, 2H); 1,30 (m, 9H)
IR (cm-1): 3346, 1683
Producto intermedio 623:
imagen126
Obtenido a partir de (4-bromofenil)acetonitrilo de acuerdo con el protocolo V en presencia de 1-bromo-2-(2- bromoetoxi)etano en la primera etapa.
5 RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 7,50 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 3,75-3,55 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,30 (s amplio, 9H)
IR (cm'1): 3255-3135, 1692
imagen127
Producto intermedio 633:
10
15
Obtenido a partir de una 5-bromoinden-1-ona comercial de acuerdo con el procedimiento utilizado para preparar el producto intermedio 87.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,31 (d y s, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,12 (m 1H), 1,50 (s, 3H), 1,38 (s, 9H)
IR (cm'3347, 1694
imagen128
Protocolo VI s vi 644 -------------------► 645
Producto intermedio 81:
Obtenido a partir de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)propanonitrilo comercial de acuerdo con el protocolo descrito para la 20 obtención del producto intermedio 599 (protocolo V).
imagen129
Producto intermedio 82:
El producto intermedio 81 se agita en presencia de PCI5 (44 g, 211 mmol) durante 2 horas 30 minutos y la mezcla se concentra después bajo vacío con precaución. El residuo diluido en cloruro de metileno (960 ml) se enfría a 0°C y se 5 trata con AlCh (28 g, 2l1 mmol). La mezcla de reacción se agita 2 horas a 15°C y después se vierte con precaución sobre hielo. La mezcla se extrae mediante AcOEt, la fase orgánica se lava sucesivamente con agua, con una disolución acuosa de NaOH 4N, de nuevo con agua y con una disolución de HCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo vacío. El residuo se concreta en éter isopropílico. Se obtiene el producto intermedio 82 (39 g) en forma de un sólido.
10 RMN 1H (300 MHz; CDCla): 8 7,70 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 2,70 (t, 2H).
IR (cm'1): 1698
imagen130
Producto intermedio 644:
Obtenido a partir del producto intermedio 82 de acuerdo con el protocolo Xllb.
15 RMN 1H (300 MHz; CDCla): 7,35 (s, 1H); 6,90 (s, 1H), 4,30 (t, 1H); 3,90 (s, 3H), 2,85-2,7 (2m, 2H), 2,50 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,50 (m, 2H).
imagen131
Producto intermedio 645:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 644 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto 20 intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,35 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,9-2,6 (2m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,80 (m 1H), 1,45 (s, 9H)
IR (crrT): 3309, 1682
imagen132
645
53
Producto intermedio 684:
imagen133
Protocolo VI i VI
683 '--------------------—
La síntesis del producto intermedio 681 se describe en el protocolo VII. Producto intermedio 683:
5 Obtenido a partir del producto intermedio 681 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (300 MHz; CDCla): 7,40 (d, 1H), 7,15 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H), 4,00 (quad, 1H); 3,85 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,20 (d, 3H)1
IR (cm' ): 3750, 3000
imagen134
10 Producto intermedio 684:
15
Obtenido mediante protección del producto intermedio 683 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,60 (quint, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,38 (m 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (crrT): 3286, 1690
imagen135
Producto intermedio 714:
imagen136
240
Protocolo VIII VIH Protocolo XII e XIí 711 ------------------ 712 ---------------- 714
Producto intermedio 240: 4-bromo-2,3-difluorobenzonitrilo
20 Obtenido a partir de una 2,3-difluoroanilina comercial de acuerdo con el protocolo descrito para la preparación del producto intermedio 156 (protocolo VI).
Producto intermedio 711: 4-bromo-3-fluor-2-(2-metilpropoxi)benzonitrilo
Obtenido a partir del producto intermedio 240 (5 g, 23 mmol) e isobutanol (2,1 ml, 23 mmol) en DMF (100 ml) a 0°C en presencia de hidruro de sodio al 60% en aceite (0,92 g). El medio de reacción se agita 72 horas a temperatura 25 ambiente, después se vierte sobre agua y se extrae mediante éter etílico. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y después se concentra. El residuo se purifica sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/cloruro de metileno de 70/30 a 0/100). Se obtiene el producto intermedio 711 (4,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,60 (s, 1H), 4,10 (d, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,00 (d, 6H)
IR (cm-1): 2240 GC-EI (70 eV): M+. = 271
Producto intermedio 712:
Obtenido a partir del producto intermedio 711 de acuerdo con el protocolo VIII.
5 RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 7,50 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 3,90 (d, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,00 (d, 6H) IR (cm'1): 1686
imagen137
Producto intermedio 714:
10
15
Obtenido a partir del producto intermedio 712 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8,70 (s amplio, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,60 (quad, 1H), 4,0-3,8 (2dd, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,50 (d, 3H), 1,00 (d, 6H)
RMN 19F: -123 (1F)
IR (cm'1): 3154, 2000
Producto intermedio 726: Br.
imagen138
imagen139
OH
Protocolo XI XI
Protocolo XII : XII
Protocolo VI VI
723
725
726
Producto intermedio 723:
Obtenido a partir de un 3-bromo-4-fluorofenol comercial de acuerdo con el protocolo XI.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,68 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,38 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 2,51
20 ^ 3H19
RMN 19F: -117,49 (1F)
IR (cm-1): 1662
Producto intermedio 725:
imagen140
Obtenido a partir del producto intermedio 723 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (300/400 MHz: DMSO-da): 7,46 (d, 1H), 7,5-7,35 (m, 5H), 7,31 (d, 1H), 5,15 (2d, 2H), 4,26 (quad, 1H), 1,85 5 (s amplio, 2H), 1,19 (d, 3H)
RMN 19F: -117,8 (dd, 1F)
IR (cm'1): 3154, 2000.
imagen141
725
Producto intermedio 726:
10 Obtenido mediante protección del producto intermedio 725 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,40 (m y d, 6H), 7,25 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,95 (m, 1H), 1,35 (s amplio, 9H), 1,25 (d, 3H)-1
IR (cm-1): 3303, 1675
imagen142
o
imagen143
Protocolo XlIIb |[[h
Protocolo XV ;v
331
331b
La síntesis del producto intermedio 331 se describe en el protocolo XlIIb.
Producto intermedio 331b:
Obtenido a partir del producto intermedio 331 de acuerdo con el protocolo XV.
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,46 (d amplio, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 1,34 (s amplio, 9H), 1,27 (d, 3H)
IR (cm-1): 3373, 1678 Exceso enantiomérico > 99%
imagen144
10 Producto intermedio 234:
Obtenido mediante reacción de una 4,6-diflur-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona comercial y (+/- )-2-metil-2- propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XIII.
RMN 1H (400/500 MHz, DMSO-d6): 8 7,28 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,78 (quad, 1H), 2,9-2,7 (2m, 2H), 2,451,98 (2m, 2H), 1,16 (s, 9H)
15 IR(cm'1): 3246
imagen145
Producto intermedio 260:
Obtenido mediante reacción de una 5,7-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona comercial y (+/- )-2-metil-2- propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XIII.
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 6,98 (m, 2H), 5,64 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,13 (m 1H), 1,07 (s, 9H)
IR (crrT): 3209, 1048
imagen146
imagen147
Producto intermedio 342:
Obtenido a partir del producto intermedio 260 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,26 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,16 (quad, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,38 (m, 5 1H), 1,87 (m, 1H), 1,41 (s, 9H)
IR (cm'1): 3241, 1708-1680
imagen148
El producto intermedio 342 (7,9 g) se purifica por cromatografía de alta presión sobre soporte quiral (columna QuiralPak IC, eluyente etanol/n-heptano 10/90, detección: 260 nm) para obtener los enantiómeros 343 (3,7 g) y 346 10 (3,7 g).
Producto intermedio 343:
Pureza óptica (columna QuiralPak IC3: 3 pm, 4,6 x 250 mm, eluyente etanol/n-heptano 10/90, detección: 210 nm): > 99%, producto intermedio 346 < al 1%
IR (cm-1): 3355, 1680
15 «d (589 nM) = + 60,7 (c = 0,013 g/ml, EtOH) al 20°C
Producto intermedio 346:
Pureza óptica (columna QuiralPak IC3: 3 pm, 4,6 x 250 mm, eluyente etanol/n-heptano 10/90, detección: 210 nm): > 99%, producto intermedio 343 < al 1%
IR (cm-1): 3354, 1678
20 «d (589 nM) = - 60,7 (c = 0,013 g/ml, EtOH) al 20°C
Producto intermedio 269:
imagen149
Protocolo XII XII ---------------------- 26$
Protocolo VI ; VI
269
Producto intermedio 268:
Obtenido a partir de una 1-(2,3-difluorofenil)etanona comercial de acuerdo con el protocolo XII.
25 RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 7,40 (ddd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,30 (quad, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm-1): 3750, 3000.
imagen150
5
10
Obtenido mediante protección del producto intermedio 268 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,53 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,90 (m, 1H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H), IR (cm"1): 3377, 1681
RMN 19F: -140, -146
GC-EI (70 eV): 257,1
imagen151
Producto intermedio 288:
imagen152
Protocolo VI s VI 287 ---------------------
288
Las preparaciones respectivas de los productos intermedios 286 y 287 se describen en los protocolos XIII y XV. Producto intermedio 288:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 287 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto 15 intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,42 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3369, 1682
aD (589 nM) = 58,22 (c = 0,0087 g/ml, metanol) a 20°C
imagen153
5
10
Obtenido por reacción de una 4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona comercial y (R)-(+)-2-metil-2-
propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XlIIb.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,29 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,91 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,45-1,99 (m, 2H), 1,15 (s, 9H)
IR (cm-1): 3207
Producto intermedio 324:
imagen154
XV
324
Producto intermedio 322:
Obtenido mediante reacción de una 3,5-difluoroacetofenona comercial y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XlIIb.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,14 (d, 2H), 7,05 (tt, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,80 (d, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,13 (s, 9H)
15 IR (cm'1): 3125, 1624, 1598, 1117, 853, 699
imagen155
5
10
15
20
25
Obtenido a partir del producto intermedio 322 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,40 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 1,35 (s amplio, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3364, 1683 Exceso enantiomérico > 99%
Producto intermedio 334:
imagen156
Obtenido mediante reacción de una 1-(2,4-difluorofenil)etanona comercial y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida y después reducción con L-selectrida (1M en THF) de acuerdo con el protocolo XIII.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,6 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,65 (quint, 1H), 1,5 (d, 3H),
1,10 (s, 9H)
IR (cm-1): 3214 RMN 19F: -111, -114 (2m)
imagen157
Producto intermedio 337:
Obtenido mediante reacción de una 4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona comercial y (S)-(-)-2-metil-2- propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XIIIb.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,3 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 5,95 (d, 1H), 4,80 (quad, 1H), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,45-2.0 (m, 2H), 1,15 (s, 9H)
IR (cm"): 3207
Producto intermedio 478:
imagen158
Obtenido a partir de A/-[(2,4-difluorofenil)metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (precursor del producto intermedio 334 antes de la reducción) y EtMgCl de acuerdo con el protocolo XIV.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,49 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,81 (s, 3H)
RMN 19F: -112,2, -115,4 IR (cm-1): 3205, 1049
Producto intermedio 367: ¥
imagen159
imagen160
363
365
366
367
La preparación del producto intermedio 363 se describe en el protocolo XI.
5 Producto intermedio 365:
Obtenido a partir del producto intermedio 363 de acuerdo con el protocolo Xllb.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-da): 7,00 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,00-5,0 (m, 3H), 4,20 (quad, 1H), 1,30 (d, 3H) IR (cm'1): 3300-2000
imagen161
10 Producto intermedio 366:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 365 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (m, 1H), 7,35 (d 1, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 4,95 (quint, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,35 (d, 9H), 1,20 (d, 3H)
15 IR (cm'1): 3500, 2600, 1690, 1672.
imagen162
Producto intermedio 367:
Obtenido a partir del producto intermedio 366 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 384 (protocolo XI).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,43 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,21 (d, 3H)
IR (cm'1): 3368, 1681
imagen163
5 Producto intermedio 430:
Obtenido a partir del producto intermedio 366 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 562 (protocolo XXI).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,00 (td, 1H), 4,85 (quint, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H), 1,15 (t, 3H)
10 IR (cm-1): 3380, 1671
imagen164
Producto intermedio 378:
Obtenido a partir de un 3,5-difluorobenzonitrilo comercial de acuerdo con el protocolo VI.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 7,28 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 1,48 (s, 6H); 1,30 (m, 9H) 15 IR (cm-1): 3314; 1685; 1523
imagen165
Producto intermedio 387:
„OH
a1*
Protocolo XI ; XI
Protocolo XIIIb lllb Protocolo XV
384 ------------------------* 385 ---------------------------- 387
5
10
15
20
25
Producto intermedio 384:
Obtenido a partir de 2-fluorofenol comercial de acuerdo con el protocolo XI, en última etapa.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,90 IR (cm'1): 1685
imagen166
Producto intermedio 385:
presencia de yoduro de metilo en la (s, 3H), 2,55 (s, 3H)
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 384 y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinam¡da de acuerdo con el protocolo XlIIb.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,30 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,89 (d, 3H), 1,36 (d, 3H),
1,11 (s 9H)
RMN i9F: -130,0 IR (cm'1): 3500, 3000, 1056
imagen167
Producto intermedio 387:
Obtenido a partir del producto intermedio 385 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,42 (d amplio, 1H), 7,16 (d amplio, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm-1): 3346, 1695 Exceso enantiomérico > 99%
Producto intermedio 739:
imagen168
Producto intermedio 737:
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 384 y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XIIIb.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,30 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,89 (d, 3H), 1,36 (d, 3H),
1,11 (s 9H)
RMN 19F: -130,02 IR (cm-1): 3219, 1050.
imagen169
Obtenido a partir del producto intermedio 737 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 7,2-7,0 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 4,98 (quint, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d,
5 3H) 1
IR (cm' |: 3353, 1697
imagen170
Producto intermedio 401:
F
.OH
Protocolo XI :XI protoco|o XI
------------------------ 363 ----------------------~ 400 ------------------------*" “01
Protocolo XIIIb U'j
10 La preparación del producto intermedio 363 se describe en el protocolo XI.
Producto intermedio 400:
Obtenido a partir del producto intermedio 363 de acuerdo con el protocolo XI, en presencia de yoduro de metilo en la última etapa.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,20 (ddd, 1H), 7,00 (ddd, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,65 (s, 3H)
15 IR(cm’1): 1674
imagen171
Producto intermedio 401:
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 400 y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XIIIb.
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,2 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,70 (quint, 1H), 3,85 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm-1): 3150
Pureza diastereoisomérica: de > 99%
imagen172
5
10
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 400 y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida y después reducción con L-selectrida (1M en THF) de acuerdo con el protocolo XIII.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,2 (m, 1H), 7,1 (ddd, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,75 (quint, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,4 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (crrf1): 3260
imagen173
Producto intermedio 414:
15
Obtenido a partir de una 4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona comercial de acuerdo con el protocolo Xllb.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8,85 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,20 (td, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,55 (m 1H), 2,10 (m, 1H)
IR (crrT): 3450-2440
imagen174
El producto intermedio 414 (11 g) se purifica mediante cromatografía de alta presión sobre soporte quiral (columna QuiralPak T304, eluyente acetonitrilo : 100: detección 260 nm) para obtener los enantiómeros 4l5 (5,2 g) y 423 (5,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 7,00 (td, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 9H)
Pureza óptica (SFC: columna Kromasil-3-amy coat 3 pM 4,6 x 250 mm; CO2 / (etanol/dietilamina: 100/0,5): 80/20; detección: 260 nm): > 99%, producto intermedio 423 < al 1%
5 Producto intermedio 423:
Pureza óptica (SFC: columna Kromasil-3-amy coat 3 pM 4,6 x 250 mm; CO2 / (etanol/dietilamina: 100/0,5): 80/20; detección: 260 nm): > 99%, producto intermedio 415 < al 1%.
Producto intermedio 444:
imagen175
Protocolo VI ; VI 443 —----------------
444
10 Producto intermedio 441:
Obtenido a partir de un 3,5-difluorofenol comercial de acuerdo con el protocolo XI.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50-7,30 (m, 6H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,45 (s, 3H) IR (cm'1): 1699
imagen176
15 Producto intermedio 443:
Obtenido a partir del producto intermedio 441 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8,30 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, td, 3H), 7,00 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,65 (quad, 1H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm'1): 3500-2450
imagen177
Producto intermedio 444:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 443 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,35 (td, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (td, 1H), 5 5,20 (s, 2H), 5,10 (quint, 1H), 1,45-1,15 (m, 12H)
IR (cm'1): 3475, 1709
imagen178
Producto intermedio 558:
Obtenido a partir del producto intermedio 444 de acuerdo con el siguiente modo de proceder:
10 6,3 g del producto intermedio 444 se someten a una reacción de desbencilación en presencia de un 10% en masa
de Pd/C 10% en acetato de etilo para obtener 4,5 g del producto intermedio fenólico 556. Los 4,5 g del producto intermedio 556 conducen al producto intermedio 557 (5,2 g de triflato) (cromatografía de resolución rápida sobre SiO2, gradiente ciclohexano/cloruro de metileno 10/90 al 100% de cloruro de metileno). El producto intermedio 557 (4,3 g) se transforma en el producto intermedio 558 de acuerdo con el siguiente modo de proceder:
15 Una mezcla de 557 (1 g, 2,47 mmol), trimetil-boroxina (0,62 g, 5 mmol), K2CO3 (1,36 g, 9,8 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) desgasificada con N2 durante 15 minutos se trata con Pd(PPh3)4 (0,57 g, 0,5 mmol). El medio se calienta a reflujo 1 hora. Después de volver a temperatura ambiente, el sólido se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. Se obtiene el producto intermedio 558 (0,55 g) después de purificación sobre sílice, (obtención de 2,4 g de metilo después de cromatografía flash sobre SiO2, gradiente cloruro de metileno 100% a cloruro de metileno/AcOEt 90/10).
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,24-6,95 (d amplio y m, 1H), 6,95 (ddd, 1H), 6,86 (d amplio, 1H), 4,85 (quint, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,33-1,19 (2s amplio, 9H)
IR (cm'1): 3468, 1705
imagen179
Producto intermedio 465:
25 Obtenido a partir de un 2,4-difluorobenzonitrilo comercial de acuerdo con el protocolo VI.
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 7,30 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 1,50 (s, 6H); 1,30 (m, 9H) IR (cm-1): 3410; 1697; 1613; 1160; 848-700.
5
10
15
20
25
imagen180
Producto intermedio 484: N-[(2,4-difluorofenil)metiliden]-(2S)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Obtenido mediante reacción de 2,4-difluorobenzaldehído con (S)-(-)-2-metilpropano-2-sulfinamida de acuerdo con el protocolo XIV.
Producto intermedio 482:
A una solución de N-[(2,4-difluorofenil)metiliden]-(2S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,1 g, 20 mmol) en THF (30 ml) enfriad a -60°C se le añade una solución de bromuro de 2-(l,3-dioxolan-2-il)etil-Mg en cloruro de metileno (32 ml) preparado mediante reacción de magnesio (0,42 g) y 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano. La mezcla de reacción se agita a -60°C durante 20 minutos, después se hidroliza a -4o°C con una disolución acuosa saturada de NH4CL El medio se decanta en presencia de éter etílico, la fase orgánica se lava con una disolución saturada en NaCl, se seca sobre MgSO4 y después se concentra. Una cromatografía sobre sílice (eluyente CH2CI2/THF 95/5) conduce a la obtención de 1,7 g del producto intermedio 482 en forma de un aceite.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,58 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 5,71 (d, NH), 4,78 (t, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,85-3,73 (2m, 4H), 1,95-1,4 (m, 4H), 1,09 (s, 9H)
IR (cm-1): 3230, 1048
Pureza óptica (SFC: columna AD 5 pM 4,6 x 250 mm; C02 / MeOH: 90 /10; detección: 260
imagen181
Producto intermedio 483:
nm): > 98,6%
A una solución del producto intermedio 482 (5,2 g, 15 mmol) en una mezcla EtOH/H2O (50 ml/50 ml) se le añade ácido trifluoroacético (10 ml) y PtO2 (0,5 g). La mezcla se hidrogena a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 22 horas. El catalizador se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se recoge con agua y se extrae mediante éter etílico. La fase acuosa se lleva a pH básico con una disolución de NaOH 10N. Después de extracción con éter etílico, lavado con una disolución acuosa saturada de NaCl y secado sobre MgSO4, la evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención del producto intermedio 483 (2,2 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,59 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (s amplio, NH), 1,72 (quint, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,12 (m, 1H)
IR (cm'1): 3286, 1097, 846
imagen182
Obtenido mediante protección del producto intermedio 483 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 7,21 (dt, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,94 (dd, 1H), 3,50 (t, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,85 (quint, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,23 (s, 9H)
5 IR (cm-1): 1687, 1117
Exceso enantiomérico > 99%
imagen183
Producto intermedio 521: N-[(2,4-difluorofenil)metiliden]-(2R)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Obtenido mediante reacción de 2,4-difluorobenzaldehído con (R)-(+)-2-metilpropano-2-sulfinamida de acuerdo con el 10 protocolo XIV.
El producto intermedio 520, inverso óptico del producto intermedio 483, se obtiene de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 483 a partir de N-[(2,4-difluorofenil)metiliden]-(2R)-2-metilpropano-2-sulfinamida a través del producto intermedio 519.
Producto intermedio 519:
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,60 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 5,7 (d, 2H), 4,8 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,853,75 (2m, 4H), 1,95-1,6 (m, 4H), 1,1 (s, 9H)
IR (cm-1): 3230, 1047
Pureza óptica (SFC: columna AD 5 pM 4,6 x 250 mm; CCVMeOH: 90/10; Detección: 260 nm): > 99%.
imagen184
20 Producto intermedio 520:
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,59 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (s amplio, NH), 1,72 (quint, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,12 (m, 1H).
IR (cm-1): 3286, 1097, 846.
imagen185
Obtenido mediante protección del producto intermedio 520 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158.
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,3-7,1 (2m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,0-4,85 (m, 1H), 3,6- 3,35 (m, 2H), 2,32-1,7 (2m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,35-1,1 (2s, 9H)
10
imagen186
Protocolo XV XV
491
492
Producto intermedio 489:
Obtenido a partir de un ácido 3,5-difluorobenzoico comercial y bromuro de etil-magnesio de acuerdo con el protocolo IX.
GC-EI (70 eV): M+ = 170.
Producto intermedio 491:
imagen187
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 489 y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XlIIb.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,15 (dd, 2H), 7,05 (td, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,15 (s, 9H), 0,85 (t, 3H)
IR (cm'1): 3151, 1040
imagen188
5 Producto intermedio 492:
Obtenido a partir del producto intermedio 491 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,05 (td, 1H), 7,00 (d amplio, 2H), 4,40 (m, 1H), 1,60 (quint, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,80
(t 3H) 1
IR (cm-1): 3371, 1679 10 Exceso enantiomérico > 99%
imagen189
Producto intermedio 499:
La preparación del producto intermedio 497 se describe en el protocolo XIV.
Producto intermedio 499:
15 Obtenido a partir del producto intermedio 497 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,05 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 4,25 (t, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,40-1,2 (s, 9H), 0,9-0,7 (2d,
6H) 1
IR (cm' ): 3365, 1678, 1161
imagen190
20 Producto intermedio 505:
imagen191
imagen192
5€5
La preparación del producto intermedio 496 se describe en el protocolo XIV.
Producto intermedio 502:
Obtenido a partir del producto intermedio 496 y (alil)MgBr de acuerdo con el protocolo XIV (véase la preparación 5 del producto intermedio 497).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,1 (m, 3H), 5,7 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,35 (quad, 1H), 2,65-2,45 (m, 2H), 1,1 (s, 9H) 1
IR (cm' |: 3205, 1053.
imagen193
10 Producto intermedio 503:
Obtenido a partir del producto intermedio 502 en presencia de Pd/C 10% en metanol bajo hidrógeno durante 2 días (se utilizan 2,9 g del producto intermedio 502, se obtienen 2,9 g del producto intermedio 503).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,1 (d, 3H), 5,45 (d, 1H), 4,25 (quad, 1H), 1,85-1,6 (m, 2H), 1,35-1,15 (m, 2H), 1,1 (s, 9H), 1,85 (t, 3H)
15 IR (cm‘1): 3208, 1052
imagen194
Obtenido a partir del producto intermedio 503 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,38 (d, 1H), 7,1-7,0 (m, 3H), 4,45 (quad, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,4-1,3 (m, 2H), 0,85 (t, 3H)
IR (cm-1): 3372, 1681
5
Producto intermedio 510:
La preparación del producto intermedio 496 se describe en el protocolo XIV.
Producto intermedio 508:
Obtenido a partir del producto intermedio 496 e i-BuMgCl de acuerdo con el protocolo XIV.
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,1 (m, 3H), 5,45 (d, 1H), 4,3 (quad, 1H), 1,75-1,5 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,1 (s, 9H), 0,9 (2d, 6H)
IR (cm'1): 3200, 1725, 1057
imagen195
Producto intermedio 510:
15 Obtenido a partir del producto intermedio 508 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,35 (d amplio, 1H), 7,0 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 0,95 (d, 6H)
IR (cm-1): 3367, 1681, 1253
imagen196
imagen197
Producto intermedio 526:
Producto intermedio 525:
Obtenido mediante reacción de (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida con un 3-bromo-2-fluorobenzaldehído comercial de 5 acuerdo con el protocolo XIV.
Producto intermedio 526:
Obtenido mediante tratamiento con MeMgBr (3M/éter) del producto intermedio 525 de acuerdo con el protocolo XIV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,60-7,5 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,51 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 1,5 (d, 3H), 10 1,1 (s, 9H)
IR (cm'1): 3206, 1048
imagen198
Producto intermedio 550:
La preparación del producto intermedio 547 se describe en el protocolo XI.
15 Producto intermedio 548:
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 547 y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida de acuerdo con el protocolo XIII.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50-7,35 (m, 5H), 7,22 (td, 1H), 7,10 (dd, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 1,35 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
20 IR (cm-1): 3206
Producto intermedio 550:
imagen199
5
Obtenido a partir del producto intermedio 548 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,49 (m, 3H), 7,42 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,04 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,19 (d, 3H).
IR (cm'1): 3329, 1699
imagen200
Producto intermedio 696:
imagen201
696
10 Producto intermedio 693:
Obtenido a partir de ácido un 3,5-difluorobenzoico comercial y bromuro de 3- metoxifenil-magnesio de acuerdo con el protocolo IX.
RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 7,60 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 3,85 (s, 1H)
IR (cm-1): 1665
imagen202
Producto intermedio 695:
Obtenido a partir del producto intermedio 693 de acuerdo con el protocolo Xllb.
RMN 1H (300 MHz; DMSO-da): 7,20 (t, 1H), 7,10 (m, 2H); 7,00 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 5,05 (s, 1H), 3,75 5 (s, 3H), 2,35 (s amplio, 2H)
IR (cm'1): 3385-3309, 1594, 1254
imagen203
Producto intermedio 696:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 695 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto 10 intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,00 (d amplio, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,70 (d amplio, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,40 (s amplio, 9H)
IR (cm'1): 3357, 1684, 1162
imagen204
imagen205
Producto intermedio 699:
Obtenido a partir de un ácido 3,5-difluorobenzoico comercial y bromuro de metilciclohexil-magnesio de acuerdo con el protocolo IX.
5 RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 7,64 (m, 2H), 7,56 (tt, 1H), 2,90 (d, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,6-1,1-0,99 (3m, 10H)
IR (cm'1): 1688
imagen206
Producto intermedio 701:
Obtenido a partir del producto intermedio 699 de acuerdo con el protocolo Xllb.
10 RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8,57 (s amplio, 3H), 7,35 (m, 2H); 7,28 (tt, 1H), 4,35 (dd, 1H), 1,85-1,67 (m, 3H), 1,60,88 (3m, 10H)
IR (cm'1): 3200-2500, 1126.
imagen207
Producto intermedio 702:
15 Obtenido mediante protección del producto intermedio 701 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,00 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,78-1,55 (2m, 2H), 1,7-0,8 (m, 11H), 1,40 (s, 9H)-1
IR (cm-1): 3280, 1677
imagen208
Producto intermedio 706:
Producto intermedio 705:
Una solución de una 1-(3,5-difluorofenil)etanona comercial (5 g, 32 mmol) y ciclohexanometilamina (3,6 g, 32 mmol) 5 en tolueno (50 ml) se calienta 40 horas a reflujo en un montaje azeotrópico. El tolueno se evapora y el residuo se
disuelve en etanol (40 ml). La solución se enfría a 10°C y después se añade NaBH4 (1,2 g, 32 mmol) en porciones;
la mezcla de reacción se agita 2 horas y se añade de nuevo NaBH4 (0,12 g). Después de 30 minutos de agitación, se añade con precaución una disolución acuosa de HCl 3N y el etanol se evapora bajo vacío. El residuo se recoge con tolueno (200 ml), se lava con una disolución acuosa de NaOH al 40%. La fase orgánica se seca sobre MgSCL, la
10 evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención del producto intermedio 705 (4,4 g), utilizado sin
tratamiento complementario en la siguiente etapa.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,00 (m, 3H), 3,70 (quad, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,05 (dd, 1H), 1,80-1,70 (3m, 10H), 1,30 (m 1H), 1,20 (d, 3H)
IR (cm-1): 2922-2850, 1114
15
Producto intermedio 706:
Obtenido mediante protección del producto intermedio 705 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 158 (protocolo VI)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,10 (tt, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,90 (s amplio, 1H), 3,00 (s amplio, 2H), 1,50 (d, 3H), 20 1,30 (s amplio, 9H), 1,70-0,75 (2m, 11H).
RMN 19F: -110,7 IR (cm-1): 1686, 1147
imagen209
Producto intermedio 278:
imagen210
Obtenido a partir del producto intermedio 489 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (400 MHz; CDCI3): 6,88 (d, 2H); 6,65 (tt, 1H), 4,10 (quad, 2H); 1,53 (s amplio, 2H), 1,35 (d, 3H) IR (cm'1): 3371, 3298
Producto intermedio 104:
OH
imagen211
imagen212
Protocolo IX X
Protocolo XII CU
101
Protocolo XVI 102 -----------
ÍVI
Protocolo XVII VTI 103-------------------
104
5
Producto intermedio 101:
10 Obtenido a partir de ácido un 3-fluor-5-metoxibenzoico comercial y bromuro de metil-magnesio de acuerdo con el protocolo IX.
RMN 1H (CDCI3): 5 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,50 (s, 3H)
imagen213
Producto intermedio 102:
15 Obtenido a partir del producto intermedio 101 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 6,75 (t y d, 2H), 6,60 (d y t, 1H), 3,90 (quad, 1H), 3,75 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,20 (d,
6H) 1
IR (cm-1): 3750-2750
imagen214
Obtenido a partir del producto intermedio 102 de acuerdo con el protocolo XVI.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 8 6,60 (2m, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,40 (m, 1H), 5,10 (quint, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) 5 IR (cm'1): 3240, 1694, 1627, 1595, 1558
imagen215
Producto intermedio 104:
Obtenido a partir del producto intermedio 103 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la transformación del producto intermedio 93a en el producto intermedio 94 (protocolo XVII).
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 10,30 (s, 1H), 9,90 (1, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,48 (dd, 3H)
IR (cm' |: 3294, 1688
O
F
"ir H
F
i
104
Producto intermedio 18:
15 La preparación del producto intermedio 17 se describe en el protocolo XVI.
Producto intermedio 18:
Obtenido a partir del producto intermedio 17 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la transformación del producto intermedio 93a en el producto intermedio 94 (protocolo XVII).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,31 (s, 1H), 9,94 (m, 1), 7,68 (d, 1H), 7,22 (s amplio, 1H) 7,05 (d amplio, 1H), 20 5,06 (quad, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,48 (d, 3H)
IR (cm-1): 3299, 1703, 1672
imagen216
Producto intermedio 357: 2,2,2-trifluor-N-[(1S)-1-(8-formil-3,4-dihidro-2H-cromen-5-il)etil]acetamida
Obtenido a partir de (S)-(-)-1-(3-metoxifenil)etilamina de acuerdo con los protocolos XVI y XVII.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 10,30 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,12 (quad, 1H), 4,25 (t, 2H) 5 2,9-2,78 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,40 (d, 3H)
RMN 19F: -72 (dd, 1F)
IR (cm-1): 3298, 1701, 1673.
Producto intermedio 453:
imagen217
XII
Protocolo XVI XV) Protocol° XVN 451 ------------------------ 452 -------------------- 453
10 Producto intermedio 451:
15
Obtenido a partir de una 2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona comercial de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8,70 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 2,20 (m, 2H)
IR (cm' |: 3400-2250
imagen218
Producto intermedio 452:
Obtenido a partir del producto intermedio 451 de acuerdo con el protocolo XVI.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (d, 1H), 7,20 (td, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,90 (td, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,10 (m, 1H),
4,20 (m 2H), 2,10 (2m, 2H)
20 IR (cm' ): 3266, 1699, 1546, 754, 711
imagen219
5
10
15
Obtenido a partir del producto intermedio 452 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la transformación del producto intermedio 93a en el producto intermedio 94 (protocolo XVII).
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 10,35 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,4-
imagen220
Producto intermedio 352:
Obtenido mediante protección de una (1S)-1-(3-metoxifenil)etanoamina comercial de acuerdo con el protocolo XVI. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 7,30 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 5,10 (quint, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,58 (d, 3H)
IR (cm'1): 3294, 1697, 1151
imagen221
Producto intermedio 639:
Obtenido a partir del producto intermedio 352 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la transformación del producto intermedio 93a en el producto intermedio 94 (protocolo XVII).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 10,50 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,60 (s amplio, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,60 (dd, 3H)
IR (cm-1): 3324, 1692-1660
imagen222
OH
imagen223
Producto intermedio 47:
5 Obtenido a partir de un ácido 3-metoxi-5-metilbenzoico comercial y bromuro de metil-magnesio de acuerdo con el protocolo IX.
RMN 1H (CDCIs): 5 7,26 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)
imagen224
Producto intermedio 52:
10 Obtenido a partir del producto intermedio 47 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (400/500 MHz; DMSO-d6): 6,72 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,90 (quad, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,70 s, 2H),
1,20 (s, 3H)
IR (cm'1): 3750-2750
imagen225
15 Producto intermedio 53:
Obtenido a partir del producto intermedio 52 de acuerdo con el protocolo XVI.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (d, 1H), 6,70-6,65 (3s amplio, 3H), 4,95 (quint, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,40 (d, 3H)
IR (cm-1): 3295, 1694, 1596, 1558, 1185, 1152, 847-685
5
10
15
imagen226
Producto intermedio
imagen227
Protocolo XII XII
Protocolo XVI XVI
630
651
Obtenido a partir de una 1-(3,5-dimetilfenil)etanona comercial de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (300 MHz; CDCla): 7,00 (m, 2H); 6,90 (m, 1H), 4,05 (quad, 1H); 2,30 (s, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,35 (d, 3H) IR (cm'1): 3364, 3290
Producto intermedio 651:
imagen228
Obtenido a partir del producto intermedio 650 de acuerdo con el protocolo XVI.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 6,98 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,40 (s amplio, 1H), 5,05 (quint, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,55 (d, 3H)
IR (cm'1): 3298, 1694, 1161
imagen229
Producto intermedio 664:
imagen230
El producto intermedio 664 se prepara a partir del producto intermedio 90 (preparado a su vez de acuerdo con el protocolo XVII, a partir del producto intermedio 17, preparado de acuerdo con el protocolo XVI) de acuerdo con la siguiente secuencia:
5 Producto intermedio 660:
A una solución del producto intermedio 90 (1 g, 4,3 mmol) en DMF (25 ml) se le añaden carbonato de potasio (0,7 g) y después bromuro de alilo (0,4 ml, 4,5 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y después se vierte sobre una mezcla hielo-agua. Después de decantación en presencia de éter etílico, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se concentra. El residuo obtenido se cromatografía sobre sílice (eluyente: 10 CH2Cl2 100%), se obtiene el producto intermedio 660 (0,7 g) en forma de un sólido.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 9,70 (s amplio, NH), 7,25 (t, 1H), 6,95-6,80 (m, 3H), 6,10- 5,95 (m, 1H), 5,30 (2dd, 2H), 4,95 (quad, 1H), 4,55 (d, 2H), 1,45 (d, 3H)
IR (cm'1): 3319, 1693, 1662, 1157
imagen231
15 Producto intermedio 662:
Una mezcla del producto intermedio 660 (0,7 g) en dietilanilina (7 ml) se calienta a 210°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se lava con una disolución de HCl 1N y después se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se concentra. La mezcla de los isómeros 661 y 662 se cromatografía sobre sílice (eluyente: CH2Ch 100%), se obtiene el isómero 662 (0,15 g).
20 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 10,0-9,0 (2 s amplio, NH-OH), 7,05 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,18 (quad, 1H), 4,90 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 1,40 (d, 3H)
IR (cm'1): 3461, 3293, 1698, 1156
imagen232
Producto intermedio 663:
25 A una solución del producto intermedio 662 (2 g) en una mezcla de 1,4-dioxano (90 ml) y agua (30 ml) se le añaden sucesivamente OsO4 (2,5% en t-BuOH) (1,48 g), 2,6-lutidina (1,68 ml) y NaIO4 (6 g). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de decantación con AcOEt, la fase orgánica se lava con agua, con una disolución acuosa de HCl 1N y una disolución acuosa saturada de NaCl, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se concentra. El residuo (1 g) recogido con tolueno (100 ml) se trata con ácido para-
30 toluensulfónico (0,5 g). La mezcla de reacción se calienta 1 hora a reflujo. La mezcla se concentra bajo vacío y el residuo se cromatografía sobre sílice (eluyente 100% CH2Cl2). Se obtiene el producto intermedio 663 (1 g) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 9,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,50 (d amplio, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,20 (d amplio, 1H), 7,10 (d amplio, 1H), 5,30 (quint, 1H), 1,55 (d, 3H)
IR (cm'1): 3276, 1695
imagen233
5 Producto intermedio 664:
10
15
El producto intermedio 663 (0,9 g, 3,5 mmol) en solución en etanol (90 ml) se hidrogena a presión atmosférica y temperatura ambiente en presencia de Pd(OH)2 (0,25 g). El catalizador se filtra y la concentración del filtrado conduce a la obtención del producto intermedio 664 (0,8 g), que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 9,90 (s amplio, NH), 7,10 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,52 (t, 1H),
3,20 (t, 2H), 1,45 (d, 3H).
IR (cm'1): 3272, 1696
imagen234
Producto intermedio 672
imagen235
Producto intermedio 669:
Obtenido a partir de un ácido 3,5-dimetoxibenzoico comercial y bromuro de metil-magnesio de acuerdo con el protocolo IX.
RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 7,05 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 2,55 (s, 1H)
20 IR (cm'1): 1681
imagen236
Producto intermedio 671:
5
10
15
Obtenido a partir del producto intermedio 669 de acuerdo con el protocolo XII.
RMN 1H (300 MHz; CDCI3): 6,50 (d, 2H); 6,32 (t, 1H), 4,02 (quad, 1H); 3,80 (s, 6H), 1,50 (s, 2H), 1,35 (d, 3H) IR (cm'1): 3359, 3295
imagen237
Producto intermedio 672:
Obtenido a partir del producto intermedio 671 de acuerdo con el protocolo XVI.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,60 (d, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,40 (t, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 1,45 (d, 3H) IR (cm'1): 3321, 1698, 1608, 1553, 1182-1144
imagen238
Producto intermedio 563:
Obtenido mediante reacción de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida con un 3-bromo-2-fluorobenzaldehído comercial de acuerdo con el protocolo XIV.
Producto intermedio 564:
Obtenido mediante tratamiento con MeMgBr (3M/éter) del producto intermedio 563 de acuerdo con el protocolo XIV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,60-7,50 (2m, 2H), 7,16 (t, 1H), 5,53 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,09 (s, 9H) IR (cm'1): 3189, 1040
O
II
564
Producto intermedio 566:
imagen239
5
10
15
20
25
Obtenido a partir del producto intermedio 564 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 7,55 (2m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 1,35 (s amplio, 9H), 1,3 (d, 3H)
IR (cm-1): 3360, 1676
aD (589 nM) = 35,09 (0,005 g/ml MeOH) a 20°C
Producto intermedio 585:
imagen240
imagen241
OI Protocolo XI XI
Protocolo XIII XIll Protocolo XV ;XV
582 ------------------------ 583 ------------------------ 585
Producto intermedio 582:
Obtenido a partir de un 3-bromo-2-metilfenol comercial de acuerdo con el protocolo XI, en presencia de yoduro de metilo en la última etapa.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,35 (s, 3H)
IR (cm'1): 1681
imagen242
Producto intermedio 583:
Obtenido mediante reacción del producto intermedio 582 y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulf¡namida de acuerdo con el protocolo XIII.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,40 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 5,62 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,10 (s, 9H)
IR (cm'1): 3215, 1009
imagen243
Producto intermedio 585:
Obtenido a partir del producto intermedio 583 de acuerdo con el protocolo XV.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,43 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,35 (s amplio, 9H), 1,21 (d, 3H)
IR (cm-1): 3353, 1695
5
10
15
20
25
imagen244
Producto intermedio 743:
A una solución de una 2,3-dihidro-4H-cromen-4-ona comercial (20 g, 135 mmol) en cloruro de metileno (400 ml) se le añade Znh (0,8 g) y TMSCN (20 g, 201 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente 20 horas y después la fase orgánica se lava con una disolución acuosa de NaHCO3 (400 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra bajo vacío. Se obtiene el producto intermedio 743 (32 g) en forma de un aceite, que se utiliza en la siguiente etapa.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 7,47 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,88 (td, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,25 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 0,08 (s, 9H)
imagen245
Producto intermedio 745 y producto intermedio 746:
A una solución del producto intermedio 743 (2,7 g, 11 mmol) en THF (20 ml) se le añade una solución de LiAlH4 (1M/THF) (23 mmol) diluida en THF (10 ml) y previamente enfriada a 0°C. La mezcla de reacción se agita 90 minutos a 5°C y después se trata sucesivamente con agua, una disolución acuosa de sosa al 20% y agua. Las sales se filtran, el filtrado se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se concentra. El residuo (2,4 g) obtenido, disuelto en cloruro de metileno (20 ml), se trata con una solución de anhídrido trifluoroacético (2 ml) en cloruro de metileno (15 ml). La mezcla de reacción se agita 20 horas a temperatura ambiente y después se concentra bajo vacío. El residuo obtenido se cromatografía sobre sílice (eluyente: ciclohexano/CH2Cl2 de 30/70 a 0/100). Se obtiene una mezcla de los productos intermedios 745 (exo) y 746 (endo), mezcla que se utiliza en la siguiente etapa.
Producto intermedio 745:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 10,8 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,75 (t, 2H)
IR (cm'1): 3350, 1693 Producto intermedio 746:
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 9,80 (s, 1), 7,22 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,75 (t, 1H), 4,75 (s amplio, 2H), 4,2 (s amplio, 2H)
IR (cm'1): 3300, 1702, 1150
Producto intermedio 747:
imagen246
5
10
La mezcla de productos intermedios 745 y 746 (12 g, 46 mmol) en solución en etanol (600 ml) se hidrogena a presión atmosférica y temperatura ambiente en presencia de Pd/C 10% (1,2 g). El catalizador se filtra y la concentración del filtrado conduce a la obtención del compuesto 747 (10 g), que se utiliza en el protocolo XVII sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 9,70 (t, 1), 7,15 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,15-4,1 (m, 2H), 3,55
3,3 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 2H)
IR (cm'1): 3300, 1702, 1150
imagen247
Producto intermedio 748:
Obtenido a partir del producto intermedio 747 de acuerdo con el procedimiento utilizado para la transformación del producto intermedio 93a en el producto intermedio 94 (protocolo XVII).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 10,30 (s, 1H), 9,70 (m, 1), 7,57 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,28 15 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,48 (d, 3H)
IR (cm' ): 3300, 1700, 1672
imagen248
Reacciones de acoplamiento que conducen a los compuestos de la invención
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Protocolo XX: Preparación de los compuestos de fórmula (I) donde X representa -C(=O)
Los compuestos de fórmula (I) donde X representa -C(=O) se pueden preparar mediante reacción de acoplamiento a través de un intercambio halógeno-metal de acuerdo con el ejemplo de la síntesis del producto intermedio 127:
MeLi MnOj
n-BuL¡
125 + 64 ----------------------► J26 --------------------► 127
Producto intermedio 126: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)(hidroxi)metil]-3,5-difluorofenil}etil)carbamato de terc-butilo
A una solución del producto intermedio 64 (3 g, 8,92 mmol) en 36 ml de THF previamente enfriada a -78°C se le añaden 5,5 ml (8,8 mmol) de una solución de MeLi 1,6N en pentano, manteniendo una temperatura interna por debajo de -75°C. Después de 15 minutos de contacto, se añaden 3,54 ml (8,8 mmol) de una solución de n-BuLi 2,5N en hexano manteniendo la temperatura interna por debajo de -75°C. Después de una hora de contacto se añade una solución del producto intermedio 125 (1,9 g, 9,83 mmol) en 80 ml de THF manteniendo la temperatura por debajo de -75°C. La mezcla se agita a -78°C durante 1 hora y después se añade al medio una solución de THF con un 20% de agua. Después de volver a temperatura ambiente, el medio se decanta en presencia de acetato de etilo y unadi solución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de un aceite, que se purifica sobre gel de sílice (eluyente AcOEt/cloruro de metileno 10/90). Se obtiene el producto intermedio 126 (2,05 g) en forma de un sólido amorfo incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,17-8,14 (m, 2H), 7,94 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,38 (d amplio, 1H), 7,18 (d amplio, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,52 (s amplio, 1H), 6,34 (s amplio, 1H), 4,57 (m, 1H), 1,41 (t, 3H), 1,24 (d, 3H), 4,49 (quad, 2H), 1,34-1,15 (2 s amplio, 9H)
IR (cm-1): 3312, 1685, 1161, 1009, 855-804-757
Producto intermedio 127: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil)carbamato de terc-butilo
Una solución del producto intermedio 126 (2,05 g, 4,47 mmol) en 490 ml de cloruro de metileno se trata con 7,4 g (85 mmol) de MnO2, y la mezcla se agita durante 20 horas. La mezcla se filtra sobre Celite®, el Celite® se enjuaga con CH2Cl2 y después con AcOEt. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención de 1,85 g del producto intermedio 127 en forma de un sólido blanco, que se puede utilizar en la siguiente etapa sin tratamiento adicional o se puede purificar sobre sílice (eluyente AcOEt/cloruro de metileno 5/95).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,1-8,2 (dd, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,3-1,45 (d y s, 12H)
IR (cm-1): 3362-3309, 1675, 1523, 1255-1160, 856-811-788-752
Esta secuencia se utiliza para preparar los siguientes productos intermedios:
Producto intermedio 7: {1-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 5 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,45 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 1697, 1654
Producto intermedio 15: {(1R)-1-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-3-metilfenil]etil}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 13 y 3.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,46 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (s amplio, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (dl, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, 3H)
IR (cm-1): 3359, 1680, 1656
Producto intermedio 34: [5-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 32 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,45 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10-6,90 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,90-2,60 (2m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,40 (s, 9H)
Producto intermedio 42: [5-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-6-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 40 y 3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 9,45 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,52 (d amplio, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,35 (t, 3H)
Producto intermedio 51: {1-[3,5-difluor-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]etil}-carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 64 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,50 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm'1): 3360, 1684, 1667, 1634, 1248-1167, 862-824-761
Producto intermedio 60c: {1-[3-fluor-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-5-metilfenil]etil}-carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento del carbamato del producto intermedio 60b y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,45 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,40 (s amplio, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm'1): 3500-3080, 1695, 1664, 1619, 1516, 1164, 837-680
Producto intermedio 75: {1-[3-cloro-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 73 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (s amplio, 1H), 7,40 (dd, 1H), 4,70 (quint, 1H), 1,40 (m, 12H)
IR (cm'1): 3500-3060, 1695, 1664, 1600, 1510, 1163, 834-647
Producto intermedio 89: [5-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-6-metoxi-1-metiI-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 87 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d amplio, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,80 (d amplio, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,30 (s, 9H)
IR (cm'1): 3390-3240, 1702, 1654
Producto intermedio 114: {1-[3-fluor-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-2-metilfenil]-etil}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 112 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,62
(d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm'1): 3360, 1680, 1655, 1615, 1525
Producto intermedio 122: {1-[8-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]etil}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 120 y 3.
RMN 1H (400/500 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (1H), 8,60 (1H), 8,35 (1H), 8,30 (1H), 7,92 (1H), 7,75 (1H), 7,45 (1H), 7,05-7,00 (2H), 4,95 (1H), 4,28-4,00 (4H), 1,40 (9H), 1,30 (3H)
IR (cm'1): 3358, 1677, 1246-1161-1058, 833-787-760
Producto intermedio 137: {1-[3-cloro-5-fluor-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]etil}-carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 135 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,50 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45
(s, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 1,40 (s amplio, 9H), 1,38 (d, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,38 (d, 3H)
IR (cm'1): 3400, 1675, 1615-1569, 1245-1164, 837-761
Producto intermedio 160: {2-[3,5-difluor-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]propan-2-il}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 158 y 3.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,50 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,05 (d amplio, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (s amplio, 1H), 7,20 (d, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,35 (s amplio, 9H)
IR (cm'1): 3256, 3206, 1708, 1663, 1633
Producto intermedio 165: [(1S)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil]carbamato de terc-butilo
93
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 146 y 125.
RMN 1H (400/500 MHz, DMSO-da): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d amplio, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,55 (d amplio, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm'1): 3300, 1677, 1260
Producto intermedio 170: [(1R)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 145 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,25 (m 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm'1): 3363, 1681
Producto intermedio 172: (2-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}-propan-2-il)carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 158 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20-8,10 (dd, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,55 (q, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s amplio, 9H)
IR (cm-1): 1712, 1682, 1670
Producto intermedio 176: {4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorobencil}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 174 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,54 (dt, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,14 (d amplio, 1H), 8,05 (d amplio, 1H), 7,71 (dd, 1H),
7,56 (t, 1H), 7,14 (m, 2H), 4,57 (quad, 2H), 4,24 (d, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,41 (s amplio, 9H)
IR (cm-1): 3327, 1673, 1251-1160, 1040
Producto intermedio 178: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluor-2-metilfenil}etil)carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 112 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (dt, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60 (d, 1H),
7,50 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,55 (q, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3340, 1703, 1660.
Producto intermedio 180: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluorofenil}-etil)carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 40 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,47 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (t y m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d
amplio, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,71 (quint, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,40 (s, 9H)
IR (cm-1): 3344, 1681, 1655
Producto intermedio 189: {2-[3-cIoro-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]propan-2-il}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 187 y 3.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9.48 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (d amplio, 1H), 7,83 (d amplio, 1H),
7,76 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 (s amplio, 1H), 7.46 (d amplio, 1H), 7.37 (s amplio, 1H), 1.55 (s, 6H), 1,35 (s amplio,
9H) -1
IR (cm-1): 3265, 1707-1657
Producto intermedio 202: [(1R)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluor-2-metilfenil}etil]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 200 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,44 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,47 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3366, 1681, 1670, 1615-1572, 1291-1265-1251-1167, 808-781-755
Producto intermedio 213: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}-etil)metil-carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 211 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 5,30
(m, 1H), 4,59 (quad, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,52 (d, 3H), 1,49 (t, 3H), 1,43 (s, 9H)
IR (cm-1): 1673, 1632, 1615
Producto intermedio 219: [(1S)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluor-2-metilfenil}etil]carbamato de terc-butilo
94
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 217 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 8,44 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,87 (dl, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,62 (dl, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,56 (quad, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,37 (s amplio, 9H), 1,29 (d, 3H)
IR (cm'1): 3362, 1738, 1681-1666, 1527, 1291-1165
Producto intermedio 227: {(1S)-5-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 615b y 125.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,40 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,42 (s, 9H)
IR (cm'1): 3330, 1708-1694, 1656, 1266-1244, 810-756
Producto intermedio 247: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluor-2-metoxifenil}etil)carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 245 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (m, 1H),
7.30 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm'1): 3341, 1702, 1666
Producto intermedio 257: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,3-dimetilfenil}etil)carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 255 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (d, 1H),
7.30 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,30 (2s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm'1): 3346, 1701, 1659
Producto intermedio 273: [(1R)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-metilfenil}-etil]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 13 y 125.
RMN 1H (300/400 MHz, DMSO-d6): 8 8,42 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (dl, 1H),
7.30 (s amplio, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (d amplio, 1H), 4,65 (quint, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s amplio, 9H), 1,32 (d, 3H)
IR (cm'1): 3336, 1697, 1657
Producto intermedio 312: (1-{2-etoxi-4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluorofenil}etil)carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 310 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 1H),
7.30 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 4,05 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm'1): 3348, 1710, 1661
Producto intermedio 315: [(1S)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-metilfenil}etil]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 313 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H),
7.30 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)1
IR (cm'1): 3392-3355, 1685, 1649
Producto intermedio 351: [(1R)-1-{8-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5- il}etil]carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 349b y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H),
7,03 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (d, 3H)1
IR (cm'1): 3346, 1703, 1656, 1614
Producto intermedio 373: [(1S)-1-{8-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5- il}etil]carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 371 y 125.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,76 (d, 1H) , 7,66 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H),
7,03 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (d, 3H)1
IR (cm-1): 3346, 1703, 1656, 1614
Producto intermedio 391: [(1S)-1-{8-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5- il}etil]carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 13 y 294.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,36 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7.44 (d amplio, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,54 (quad, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,37 (s amplio, 9H), 1,32 (d, 3H)
IR (cm-1): 3350, 1677, 1658
Producto intermedio 408: [(1S)-1-{4-[(1-etoxi-4-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-3-metilfenil}etil]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 313 y 301.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,40 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,50 (quad, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3410, 1700, 1662
Producto intermedio 462: [(1R)-1-{4-[(1-etoxi-4-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-3-metilfenil}etil]carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 13 y 302.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,40 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,50 (quad, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3335, 1698, 1662
Producto intermedio 542: [(1 R)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluor-5-metoxifenil}etil]carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 540 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,5 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,7 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm-1): 3389, 1680, 1168
Producto intermedio 591: {1-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]etil}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 589 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,45 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 1697, 1654
Producto intermedio 596: {(1S)-1-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]]etil}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 594 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,45 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 1697, 1654
Producto intermedio 603: {2-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]propan-2-il}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 601 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,50 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d amplio, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,75-7,5 (dd, 4H), 7,30 (m, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,30 (m, 9H)
IR (cm-1): 1697, 1654 LCMS [M+H]+ = 391
Producto intermedio 610: {1-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]ciclobutil}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 608 y 3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 9,50 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,9-7,7 (m, 4H), 7,8-7,5 (dd, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,05-1,8 (m, 2H), 1,30 (m, 9H)
IR (cm-1): 1697, 1654 LCMS [M+H]+ = 403
Producto intermedio 617: [(1R)-5-(¡soqu¡nole¡n-5-¡lcarbon¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-1-¡l]carbamato de terc-butilo Obtenido por ox¡dac¡ón del producto ¡ntermed¡o resultante del acoplamiento de 615a y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,50 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d y s, 2H), 7,35 (t amplio, 1H), 5,05 (m, 1H), 2,9-2,8 (m, 2H), 2,4-1,85 (m, 2H), 1,45 (s, 9H)
IR (cm-1): 3300, 1692-1654
Pureza óptica (columna OJ-H, eluyente: alcohol n-propílico/heptano/ dietilamina: 10/90/0,1, detección 270 nm): 99% Producto intermedio 619: [(1S)-5-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 615b y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,0-2,7 (2m, 2H), 2,41-1,9 (2m, 2H), 1,45 (s, 9H)
IR (cm-1): 3300, 1692-1654
Pureza óptica (columna OJ-H, eluyente: alcohol n-propílico/heptano/dietilamina 10/90/0,1, detección 270 nm): > 98%
Producto intermedio 625: {4-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]tetrahidro-2H-piran-4-il}carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 623 y 3.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,45 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,80 (d y t, 2H), 7,76/7,55 (2d, 4H), 7,40 (s amplio, 1H, NH), 3,70 (m, 4H), 2,2/1,9 (2m, 4H), 1,35 (s amplio, 9H)
IR (cm-1): 3300, 1708-1695, 1655
Producto intermedio 635: [5-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-1-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 633 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (s amplio, 1H, NH), 3,00-2,8 (m, 2H), 2,55-1,95 (2m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s amplio, 9H)
IR (cm-1): 3340-3230, 1700, 1653, 1616
Producto intermedio 637: {(1S)-1-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-3-metilfenil]etil}-carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 313 y 3.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,46 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,47
(d, 1H), 7,32 (s amplio, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (dl, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, 3H)
Producto intermedio 647: [5-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 645 y 3.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,30 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35

(s, 1H), 7,10 (m, 1H, NH), 6,95 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,75-2,90 (2m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 1H),
1,45 (s, 9H)
IR (cm-1): 3400-3200, 1700, 1651
Producto intermedio 686: {1-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-3-metoxifenil]etil}-carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 684 y 3.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,70 (tl, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm-1): 3400-3150, 1702-1656, 1607, 1243, 1164, 1032, 832-760
Producto intermedio 718: (1-{4-[( 1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluor-2-(2-metilpropoxi)fenil}etil)carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento del producto intermedio terc.- butilcarbamato de 714 y 125.
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (t y m, 2H), 7,53 (d, 1H, NH), 7,34 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 4,68 (quad, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 1,36 (s amplio, 9H), 1,30 (d, 3H), 0,98 (d, 6H)
IR (cm'1): 3354, 1704, 1662, 1264, 1161, 813, 759
Producto intermedio 728: (1-{2-(benciloxi)-4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-5-fluorofenil}etil)carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 726 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,46 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,90 (dl, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,66 (dl, 1H), 7,51 (dl, 1H, NH), 7,45-7,30 (m, 6H), 5,21 (dd, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm'1): 3350, 1679, 1657, 1619
Producto intermedio 757: [(1R)-1-{4-[(8-cloroisoquinolein-5-il)carbonil]fenil}etil]-carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 5 y 755.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,70 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (d, 1H, NH), 7,47 (d, 2H), 4,70 (quint,, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (d, 3H)
IR (cm'1): 3378, 1674, 1669, 1245, 1168, 1062, 836
Producto intermedio 182:
Obtenido en dos etapas a partir del producto intermedio 75.
m-CPBA CICOOEt/NEtj
75 ------------------------------*■ 181---------------------------------- 182
Producto intermedio 181: (1-{3-cIoro-4-[(2-oxidoisoquinolein-5-il)carbonil]fenil}etil)-carbamato de terc- butilo
El producto intermedio 75, tratado según el protocolo descrito para el producto intermedio 123, se transforma en 181.
MS (DEI 70 eV) = 426,1
Producto intermedio 182: (1-{3-cloro-4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]fenil}etil)-carbamato de terc-butilo
A una solución del producto intermedio 181 (1,1 g, 2,57 mmol) en etanol (680 ml), a temperatura ambiente se le añaden sucesivamente cloroformiato de etilo (0,9 ml) y luego, después de 5 minutos, NEt3 (1,9 ml). El medio de reacción se agita 10 minutos a temperatura ambiente y después se añade de nuevo cloroformiato de etilo (0,9 ml). Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo vacío. El residuo recogido con agua se extrae en presencia de cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. Mediante cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Cl2/AcOEt de 100/0 a 90/10) se obtiene el producto intermedio 182 (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,55 (s amplio, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm-1): 3336, 1694, 1668
Este procedimiento se aplica para preparar el producto intermedio 191 resultante del producto intermedio 189:
Producto intermedio 191: (2-{3-cIoro-4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]fenil}-propan-2-il)carbamato de terc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,48 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,78 (d amplio, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (s amplio, 1H), 7,45 (d amplio, 1H), 7,36 (s amplio, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,54 (s, 6H), 1,46 (t, 3H), 1,35 (s amplio, 9H)
IR (cm-1): 3350, 1698, 1666, 1243-1159 Producto intermedio 395:
Obtenido en tres etapas a partir del producto intermedio 127.
a. C2H3SnBu3/Pd(0)
NBS b.Hj-Pd/C
127 --------------------393 ------------------------------------- 395
Producto intermedio 393: (1-{4-[(4-bromo-1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil)carbamato de terc- butilo
A una solución del producto intermedio 127 (2,7 g, 5,9 mmol) en DMF (65 ml) se le añade W-bromosuccinimida (1 g, 5 6 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se recoge con AcOEt
y agua, y la fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4 y se concentra. Mediante cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Ch/AcOEt de 100/0 a 95/5) se obtiene el producto intermedio 393 en forma de un sólido amorfo (1,35 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,43 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,52 (d amplio, 1H), 7,16 (d, 10 2H), 4,69 (m, 1H), 4,56 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,37 (s amplio, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm'1): 3346, 1708, 1678
Producto intermedio 395: (1-{4-[(1-etoxi-4-etilisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil)carbamato de terc-butilo Etapa 1:
A una solución desgasificada con N2 del producto intermedio 393 (1,6 g) en DMF (33 ml) se le añaden vinil-tributil- 15 etaína (0,89 ml) y Pd(PPh3)4 (56 mg). La mezcla se calienta a 100°C durante 5 horas. Después de volver a
temperatura ambiente, el medio se trata con una disolución acuosa de KF al 10%, las sales se filtran y el filtrado se
extrae con AcOEt. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo vacío. El producto previsto se obtiene mediante cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Cl2/AcOEt de 100/0 a 90/10) en forma de un sólido amorfo (0,9 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,61
20 (dd, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,37 (s amplio, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm'1): 3344, 1710, 1673, 1631
Etapa 2:
Una solución del producto intermedio en la anterior etapa 1 (0,94 g, 1,95 mmol) en etanol (90 ml) se hidrogena a presión atmosférica de H2 y a temperatura ambiente en presencia de Pd/C 10% (0,2 g) durante 24 horas. Luego se 25 añade una nueva carga de Pd/C al 10% y la mezcla se hidrogena otras 24 horas, después se filtra el catalizador y el filtrado se concentra bajo vacío. Mediante cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Cl2/ciclohexano de 20/80 a 100/0 y después CH2Ch/AcOEt 95/5) se obtiene el producto intermedio 395 en forma de un sólido amorfo (0,5 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (d amplio, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,65 (quad, 2H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (s amplio, 9H), 1,32 (d, 3H), 1,20 1, 3H)
30 IR (cm'1): 3340, 1678
El producto intermedio 433 se obtiene mediante cloración (con W-clorosuccinimida) del producto intermedio 170 o (1- {4-[(4-cloro-1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5- difluorofenil}etil)carbamato de terc-butilo.
Producto intermedio 433: (1-{4-[(4-cloro-1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 170 (1 g, 2,19 mmol) en CH3CN (30 ml) se le añade W- clorosuccinimida (0,3 g, 2,3 mmol). La 35 mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 horas y después se evapora el disolvente bajo vacío. El residuo recogido con AcOEt se lava con agua y la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. Mediante cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Cl2/AcOEt 98/2) se obtiene el producto intermedio 433 en forma de un sólido amorfo (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,43 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,69 40 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,31 (d, 3H)
IR (cm'1): 3350, 1712-1680
Producto intermedio 434: [(1S)-1-{4-[(4-cloro-1-etoxiisoauinolein-5-il)carbonill-3.5-difluorofenil}etillcarbamato de terc- butilo
Obtenido a partir de 165 de acuerdo con el protocolo descrito para la preparación del producto intermedio 433.
45 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,43 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,31 (d, 3H)
IR (cm'1): 3500-3400, 1679-1632
Producto intermedio 688: {1-[3-hidroxi-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]etil}-carbamato de terc-butilo
10
15
20
25
30
35
40
Obtenido en dos etapas mediante tratamiento del producto intermedio 686 con BBr3 en cloruro de metileno, y tratamiento del producto intermedio fenol formado 687 en presencia de Boc2O y NEt3.
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 8 11,30, 9,50, 8,60, 8,40, 7,95, 7,90, 7,82, 7,50, 7,32, 6,97, 6,88, 4,62, 1,40, 1,35 IR (cm'1): 3330, 1699 LCMS [M+H]+ = 392
Producto intermedio 230: (4-bromo-2,5-difluorofenil)(isoquinolein-5-il)metanona
Obtenido por oxidación del producto intermedio 229 resultante del acoplamiento de 228 y 125 de acuerdo con el siguiente protocolo:
a. ¡PrMgCl a ZnCN2^d(°)
b. MnOj b. Hj-Ni/BoCjO
125 + 228 ----------------------*- 230-----------------------232
Etapa 1:
Se solubilizan 500 mg (1,83 mmol) de 1,4-dibromo-2,5-difluorobenceno 228 en 10 ml de THF anhidro. Se enfría a - 50°C bajo argón y se añade gota a gota 1 ml (2 mmol, 1,1 eq.) de una solución 2M en THF de cloruro de isopropil- magnesio. La temperatura se mantiene entre -50°C y -40°C. Se agita 30 minutos a -50°C y el avance de la reacción se controla mediante HPLC (aproximadamente 75%). Luego se añade, todavía a - 50°C, una solución de 0,37 g (1,83 mmol, 1 eq.) de 125 en 3 ml de THF anhidro. Después se deja que la temperatura suba a -10°C. Un control de la reacción mediante HPLC muestra la formación de un 68% del alcohol deseado. Se hidroliza con 15 ml de HCl 1N. Se extrae 3 veces con 25 ml de éter, la fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora en seco. El residuo obtenido se cristaliza en diclorometano. El sólido se filtra y se seca para obtener 280 mg del producto previsto en forma de un sólido. Los jugos de las cristalizaciones se evaporan en seco y se purifican mediante cromatografía flash sobre 40 g de sílice, eluyente: gradiente CH2Cl2- AcOEt: de 99-1 a 90-10 para obtener 200 mg del producto intermedio purificado.
RMN 1H (400/500 MHz, DMSO-d6): 8 8,18 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H) , 6,41 (d, 1H), 4,52 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H).
IR (cm-1): 1621
Etapa 2:
La oxidación del producto intermedio arriba obtenido con MnO2 conduce al producto intermedio 230.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H)
IR (cm-1): 3211, 1652
Producto intermedio 232: [3-fluor-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)bencil]carbamato de terc-butilo Obtenido a partir de 230 de acuerdo con el siguiente protocolo:
Etapa 1:
220 mg (0,558 mmol) del producto intermedio 230 se disuelven en 2 ml de DMF anhidro desgasificado con argón. A esta solución se le añaden bajo argón 11 mg (0,055 mmol, 0,1 eq.) de Cul, 92 mg (0,558 mmol, 1 eq.) de yoduro de potasio y 20 mg (0,11 mmol, 0,2 eq.) de fenantrolina. Se calienta a 110°C durante 18 horas. Un control por HPLC muestra una conversión al 90% en derivado yodado. Luego se añaden 36 mg (0,0558 mmol, 1 eq.) de cianuro de potasio y continúa el calentamiento a 110°C durante 3 horas. La conversión es incompleta y queda un 20% de derivado yodado. Se añaden 5 mg (0,077 mmol, 0,13 eq.) de KCN. Luego se calienta 3 horas a 110°C. El medio de reacción se enfría y se hidroliza sobre 10 ml de agua. La mezcla se filtra y el sólido se enjuaga 3 veces con agua. Después se añade al filtrado una disolución acuosa de amoníaco al 5% y acetato de etilo. Se precipita un sólido. Éste se filtra y se lava con acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se decanta, se lava con agua y después con una disolución acuosa saturada de NaCl. A continuación, la fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora para obtener 170 mg de un residuo, que se purifica mediante cromatografía flash sobre 12 g de sílice, eluyente = CH2Cl2 100% para obtener 100 mg del producto intermedio previsto.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 4,60 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm-1): 2244, 1663
Etapa 2:
La reducción del producto intermedio obtenido en la etapa 1 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 223 conduce al producto intermedio 232.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 8,49 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,51 5 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 4,22 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H)
RMN i9F: -123, -117 IR (cm'1): 3351, 1676-1662.
Producto intermedio 730: (1-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-[( 1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-5-fluorofenil}etil)carbamato de terc-butilo
10 El producto intermedio 730 se obtiene en dos etapas a partir de 728:
a. Pd/C-Hj
b. ROH/PPhj/DIAD
728 ----------------------------* 730
Etapa 1:
El producto intermedio 728 o (1-{2-(benciloxi)-4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-5-fluorofenil}etil)carbamato de terc- butilo se transforma en el derivado fenólico correspondiente de acuerdo con las condiciones descritas para la 15 obtención del compuesto 553 (producto intermedio de 555).
Etapa 2:
El producto intermedio fenólico arriba obtenido (1 g, 2,2 mmol) se disuelve en THF y, en presencia de dimetil-etanol- amina comercial (0,22 ml), se trata con tri-fenilfosfina (0,87 g, 3,3 mmol) y diisopropilazodicarboxilato (0,65 ml, 3,3 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Después de concentración bajo 20 vacío, el residuo se cromatografía sobre sílice (eluyente: CH2Cl2/EtOH 90/10), y el sólido obtenido se recristaliza en metanol. Se obtiene el producto intermedio 730 en forma de un sólido (0,36 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, NH), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,00 (quint, 1H), 4,60 (quad, 2H), 4,10 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (s amplio, 9H), 1,30 (d, 3H)
25 IR (cm'1): 3410, 1679, 1630, 1533, 1166
Los productos intermedios de cetona obtenidos mediante el protocolo XX se desprotegen en medio ácido para obtener los productos finales, tal como en el ejemplo del producto P110:
HCl anhidro lru 591 ---------------------*■ P110
Producto P110: Clorhidrato de [4-(1-aminoetil)fenil](isoquinolein-5-il)metanona
30 A una solución del producto intermedio 591 (2,9 g, 7,7 mmol) en Et2O (60 ml) se le añade una solución de éter clorhídrico 2N (30 ml). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 días. El precipitado recogido sobre frita se seca bajo vacío. Se obtiene el producto P110 en forma de un sólido blanco (2,05 g).
Los productos intermedios de 1-etoxi-isoquinolein-5-il cetona se desprotegen después de acuerdo con uno de los dos ejemplos abajo descritos para P17 y P68:
35 Producto P17: Clorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](1-hidroxi-isoquinolein-5- il)metanona
Una mezcla de 11,86 g (36 mmol) del producto intermedio 127 en 710 ml de HCl 4N se calienta a 80°C durante 48 horas. Después de control por HPLC, el medio se enfría a 0°C y el sólido se filtra sobre frita, lo que conduce a la obtención de 8,2 g del producto P17 en forma de un sólido blanco (1,1% de producto de desaminación).
Producto P68: Metanosulfonato de 5-{4-[(1R)-1-ammoetM]-2-metNbenzoM}-3-metiNsoqumolem-1(2H)-ona
40 Una solución del producto intermedio 391 (0,7 g, 1,58 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano/agua (14 ml/4 ml) y ácido metanosulfónico (0,51 mmol) se calienta a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo
vacío y el residuo se recoge con CH3CN. El sólido resultante se filtra y se seca bajo vacío. Se obtiene el producto P68 en forma de un sólido.
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P1
7 Diclorhidrato de {4-[(1R)-1- aminoetil]fenil}(isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 9,80 (s, 1H), 8,75 (m, 3H), 8,65 (2d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,88 (t, 2H), 7,75 (d, 2H), 4,50 (m, 1H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3000-2000, 1650 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H17N2O [M+H]+ 277,1341, medido 277,1357 Pureza óptica: (columna ADH 5 pm 4,6 x 250 mm, eluyente: EtOH/trietilamina 1000/1, detección: 265 nm): > 99% (Ausencia de P111)
P2
15 Clorhidrato de {4-[(1R)-1-aminoetil]-2- metilfenil}(isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,88 (s, 1H), 8,74 (m, 4H), 8,68 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,62 (s amplio, 1H), 7,48 (d amplio, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,56 (d, 3H) IR (cm-1): 3000-2000, 1654 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H19N2O [M+H]+ 291,1497, medido 291,1525 Pureza óptica: (columna ADH 5 pm 4,6 x 250 mm, eluyente: EtOH/dietilamina 100/0,1, detección: 270 nm): > 99% (Ausencia de P121) ao (589 nM) = 7 (c = 0,004 g/ml, MeOH) a 20°C
P4
34 Diclorhidrato de (1-amino-6-metil-2,3-dihidro-1H- inden-5-il)(isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,85 (s, 1H), 8,88-8,55 (3d, 3H), 8,75 (m, 3H), 8,00 (d y t, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,00-2,80 (2m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,50-2,02 (2m, 2H) IR (cm-1): 3100-2200, 1657 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19N2O [M+H]+ 303,1497, medido 303,1511
P5
42 Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2- fluorofenil](isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,95 (s, 1H), 9,00 (s amplio, 3H), 8,80 (2dd, 2H), 8,62 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,72-7,58 (m, 2H), 76,50 (m 1H), 4,60 (m, 1H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3000-2000, 1663 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H16F1N2O [M+H]+ 295,1247, medido 295,1249
P6
51 Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2,6- difluorofenil](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,70 (s, 1H) 8,90 (d, 1H) 8,80 (d y m, 4H) 8,70 (d, 1H) 8,25 (d, 1H) 7,95 (t, 1H) 7,60 (d, 2H) 4,60 (sept, 1H) 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3280-2000, 1673 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H15F2N2O [M+H]+ 313,1152, medido 313,1167
P8
60c Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2-fluoro-6- metilfenil](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (m, 1H), 9,10 (m, 1H), 8,80 (m, 4H), 8,70 (d, 2H), 8,60 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,50 (s y d, 2H), 4,50 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3385-1900, 1660 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H18F1N2O [M+H]+ 309,1403, medido 309,1403
P11
75 Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2- clorofenil](isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s y d y m, 5H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,90 (s amplio, 1H), 7,70 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3290-1910, 1663 HRMS (ESI): m/z teórico para C^H^Cl^O [M+H]+ 310,0873, medido 310,0859
P12
89 Diclorhidrato de (1-amino-6-metoxi-1-metil-2,3- dihidro-1H-inden-5- il)(isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,60 (s, 1H), 8,70 (m, 3H), 8,65 (d, 1H), 8,44 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,10-2,85 (m, 4H), 2,402,20 (m 2H), 1,65 (s, 3H) IR (cm-1): 2800-2056, 1654 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H21N2O2 [M+H]+ 333,1603, medido 333,1616
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P15
114 Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2-fluor-3- metilfenil](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 9,95 (s, 1H), 8,80 (m, 4H), 8,25 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3400-2200, 1668 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H18FN2O [M+H]+ 309,1403, medido 309,1391
P16
122 Diclorhidrato de [8-(1-aminoetil)-2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-5- il](isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,70 (m, 6H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3200-2400, 165 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19N2O3 [M+H]+ 335,1396, medido 335,1392
P17
127 Clorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](1- hidroxiisoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s amplio, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,50 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 4,53 (quad, 1H), 1,55 (d, 3H)1 IR (cm-1): 3000-2500, 1674 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H15F2N2O2 [M+H]+ 329,1102, medido 329,1102
P18
137 Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2-cloro-6- fluorofenil](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,80 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,85 (d amplio, 4H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 4,55 (t, 1H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3100-2400, 1675 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H15CFN2O [M+H]+ 329,0857, medido 329,0846
P24
160 Diclorhidrato de [4-(2-aminopropan-2-il)-2,6- difluorofenil](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,84 (s, 1H), 9,10 (m, 4H), 8,94 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,64 (d, 2H), 1,71 (s, 6H) IR (cm-1): 3200-2300, 1674 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O [M+H]+ 327,1309, medido 327,129
P25
165 Clorhidrato de {4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6- difluorofenil}(1-hidroxiisoquinolein- 5-il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 1 1,70 (s, 1H), 8,90 (s amplio, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,40 (s, 2H), 4,55 (quad, 1H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3200-2300, 1673, 1631 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H15F2N2O2 [M+H]+ 329,1102, medido 329,1112 Pureza óptica (SFC: Quiralpak ID 3 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2/ (isopropanol/dietilamina: 100/0,5): 65 / 35; detección: 255 nm): > 99% (ausencia de P26)
P26
170 Clorhidrato de {4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6- difluorofenil}(1-hidroxi- isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (m, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,55 (t y m, 3H), 7,40 (m, 2H), 4,55 (quad, 1H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3500-3000, 2863, 1673 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H15F2N2O2 [M+H]+ 329,1102, medido 329,1119 Pureza óptica (SFC: Quiralpak ID 3 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2/ (isopropanol/dietilamina: 100/0,5): 65 / 35; detección: 255 nm): > 99% (ausencia de P25) [P26 en forma de metano sulfonato aD (589 nM) = +2,48 (c = 0,01 g/ml, MeOH) a 20°C
P27
172 Clorhidrato de 5-[4-(2-aminopropan-2-il)-2,6- difluorobenzoil]isoquinolein- 1(2H)-ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (m, 1H), 9,00 (m, 3H), 8,55 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,60 (t y d, 3H), 7,40 (m, 2H), 1,70 (s amplio, 6H) IR (cm-1): 3400-2400, 1677, 1631 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O2 [M+H]+ 343,1258, medido 343,1271
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P28
176 Clorhidrato de [4-(aminometil)-2,6-difluorofenil](1- hidroxiisoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,67 (s amplio, 1H), 8,55 (s amplio, 3H), 8,54 (dd, 1H), 7,88 (d amplio, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,16 (s, 2H) , IR (cm-1): 3250-1950, 1671 HRMS (ESI): m/z teórico para C17H13F2N2O2 [M+H]+ 314,0867, medido 314,0865
P29
178 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2-fluor-3- metilbenzoil]isoquinolein-1(2H)- ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (m, 1H), 9,00-8,50 (m, 3H), 8,45 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,70-7,55 (2m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,65 (quad, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-2000, 1668, 1629 MS (DEI 70 eV): m/z medido para C19H18FN2O2 324,10
P30
180 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2-fluorobenzoil]isoquinolein-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,56 (s amplio, 1H), 8,60 (s amplio, 3H), 8,46 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,60- 7,50 (m, 3H), 7,30 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,53 (quad, 1H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3200-2400, 1684-1659, 1625 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H16FN2O2 [M+H]+ 311,1196, medido 311,1205
P31
182 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2-clorobenzoil]isoquinolein-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,62 (s amplio, 1H), 8,58 (s amplio, 3H), 8,49 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,37 (d amplio 1H), 7,28 (d, 1H), 4,53 (quad, 1H), 1,56 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-2500, 1661, 1631 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H^ClN2O2 [M+H]+ 327,0900, medido 327,0902
P32
191 Clorhidrato de 5-[4-(2-aminopropan-2-il)-2- clorobenzoil]isoquinolein-1(2H)- ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,63 (d, 1H), 8,82 (s amplio, 3H), 8,49 (d, 1H), 7,81 (s amplio, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 1,69 (s, 6H)-1 IR (cm-1): 3500-2400, 1662-1651, 1623 HRMS (ESI): m/z teórico para C1gH^ClN2O2 [M+H]+ 341,1057, medido 341,1062
P33
202 Clorhidrato de 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-fluor-3- metilbenzoil}isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (d, 1H), 8,80-8,60 (m, 3H), 8,45 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65-7,55 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3500-2000, 1650-1630 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H18FN2O2 [M+H]+ 325,1352, medido 325,1354. Pureza óptica (columna ASH 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: EtOH/ heptano/dietilamina: 70/30/0,1; detección: 620 nm): > 99% (ausencia de P36)
P34
189 Diclorhidrato de [4-(2-aminopropan-2-il)-2- clorofenil](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H), 9,40-8,90 (m, 3H), 8,90 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (d amplio, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 1,70 (s 6H) IR (cm-1): 3200-2000, 1662 HRMS (ESI): m/z teórico para C^H^Cl^O [M+H]+ 325,1108, medido 325,1116
P35
213 Clorhidrato de 5-{2,6-difluor-4-[1- (metilamino)etil]-benzoil}isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,68 (s, 1H), 9,68 (s amplio, 2H), 8,54 (dd, 1H), 7,98 (d amplio, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,44 (quad, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,61 (d, 3H) IR (cm-1): 3250-3200, 1672-1668, 1632 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O2 [M+H]+ 343,1258, medido 343,1258
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P36
219 Clorhidrato de 5-{4-[(1S)-1-aminoetil]-2-fluor-3- metilbenzoil}isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,50 (d, 1H), 8,57 (s amplio, 3H), 8,46 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,65 (quad, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3500-2000, 1650-1630 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H18FN2O2 [M+H]+ 325,1352, medido 325,1363. Pureza óptica (columna ASH 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: EtOH/ heptano/ dietilamina: 70/30/0,1; detección: 620 nm): > 99% (ausencia de P36)
P37
223 Clorhidrato de 5-[4-(aminometil)-2- fluorobenzoil]isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,55 (d, 1H), 8,60 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,15 (s, 2H) IR (cm-1): 2970, 1680-1655, 1622 HRMS (ESI): m/z teórico para C17H14FN2O2 [M+H]+ 297,1093, medido 297,1024
P39
227 Clorhidrato de 5-{[(1S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5- il]carbonil}isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,50 (s, 1H), 8,55 (s amplio, 3H), 8,40 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 4.78 (t, 1H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,50-2,00 (m, 2H) IR (cm-1): 3300-2400, 1687-1665 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17N2O2 [M+H]+ 305,1290, medido 305,1311. Pureza óptica (columna ASH 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: heptano/propanol/dietilamina: 70/30/0,1; detección: 270 nm): > 99%
P40
232 Clorhidrato de 5-[4-(aminometil)-2,5- difluorobenzoil]isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s, 1H), 8,60 (s amplio, 3H), 8,49 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,15 (s, 2H) , IR (cm-1): 3200-2400, 1689-1658 HRMS (ESI): m/z teórico para C17H13F2N2O2 [M+H]+ 315,0945, medido 315,0934
P42
247 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2-fluor-3- metoxibenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,60 (s, 1H), 8,65 (s amplio, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3359-2437, 1690, 1656 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H18FN2O3 [M+H]+ 341,1031, medido 341,1318
P43
257 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2,3- dimetilbenzoil]isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,58 (d amplio, 1H), 8,57 (m, 3H), 8,46 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,51 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-2400, 1642, 1626 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H21N2O2 [M+H]+ 321,1603, medido 321,1594
P47
273 Clorhidrato de 5-{4-[(1R)-1-ammoetil]-2-metilbenzoil}isoqumolem-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60-11,50 (m, 1H), 8,60-8,40 (m, 3H), 8,45 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (m 1H), 6,90 (d, 1H), 4,45 (quad, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3500, 3300-1950, 1685, 1653 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H19N2O2 [M+H]+ 307,1441, medido 307,1455 m/z teórico para C19H16NO2 [M+H-NH3]+ 290,1176, medido 290,1175 Pureza óptica: (columna aD 5 pm 4,6 x 250 mm, eluyente: EtOH/heptano /dietilamina 40/60/0,1, detección: 255 nm): > 99%, (ausencia de P52) aD (589 nM) = 5,7 (c = 0,01 g/ml, MeOH) a 20°C
P51
312 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-3-etoxi-2- fluorobenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (m, 1H), 8,70-8,30 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,70 (quad, 1H), 4,15 (q, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,30 (t, 3H) IR (cm-1): 3200-2300, 1667, 1626 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H20FN2O3 [M+H]+ 355,1489, medido 355,1489
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P52
315 Clorhidrato de 5-{4-[(1S)-1-aminoetil]-2-metilbenzoil}isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,60-11,50 (m, 1H), 8,60-8,40 (m, 3H), 8,45 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,60-7,50 (2m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,45 (quad, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3200-2340, 1652, 1615 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H19N2O2 [M+H]+ 307,1447, medido 307,1455. Pureza óptica: (columna AD 5 pm 4,6 x 250 mm, eluyente: EtOH/heptano /dietilamina 40/60/0,1, detección: 255 nm): > 99% (ausencia de P47)
P61
351 Clorhidrato de 5-({8-[(1 R)-1-aminoetil]-2,3-dihid ro-1,4-benzodioxin-5- il}carbonil)isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 11,50 (s amplio, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,38 (s amplio, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,59 (quad, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 1,51 (d, 3H) IR (cm-1): 3211, 3100-2500, 1669, 1219, 1076, 777 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19N2O4 [M+H]+ 351,1345, medido 351,1341 Pureza óptica (SFC: Quiralpak IA 3 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2/ (etanol/butilamina: 100/0,5): 70 / 30; detección: 260 nm): > 99% (ausencia de P64) kd (589 nM) = -15,1 (c = 0,009 g/ml, MeOH) a 20°C
P64
373 Clorhidrato de 5-({8-[(1S)-1-aminoetil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5- il}carbonil)isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,52 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,36 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,29 (d amplio 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,58 (quad, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 1,51 (d, 3H) IR (cm-1): 3221, 3200-2300, 1669 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19N2O4 [M+H]+ 351,1345, medido 351,1353. m/z teórico para C20H19N2O4 [M+H]+ 351,1345, medido 351,1353. Pureza óptica (SFC: Quiralpak IA 3 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2/ (etanol/butilamina: 100/0,5): 70 / 30; detección: 260 nm): > 99% (ausencia de P61) kd (589 nM) = 15,41 (c = 1, DMSO) a 20°C
P68
391 Metanosulfonato de 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2- metilbenzoil}-3- metilisoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,40 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (s amplio, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,80 (s amplio, 1H), 4,50 (m, 1H), 2,40-2,20 (3s, 9H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3400-2450, 1684, 1637, 1600, 1550, 1315, 1239, 1149, 825-681 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H21N2O2 [M+H]+ 321,1603, medido 321,1591 m/z teórico para C40H41N4O4 [2M+H]+ 641,3128, medido 641,3080; m/z teórico para C40H40N4NaO4 [2M+Na]+ 663,2947, medido 663,2919 Pureza óptica (electroforesis capilar: estándar CE, tampón fosfato/ciclodextrina HS a, detección 210 nm): > 99%
P74
408 Clorhidrato de 5-{4-[(1S)-1-aminoetil]-2- metilbenzoil}-4-metilisoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 11,62 (d, 1H), 8,61 (s amplio, 3H), 8,44 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,43 (quad, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,52 (d, 3H) IR (cm-1): 3200-2000, 1677, 1645 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H21N2O2 [M+H]+ 321,1603, medido 321,1579. m/z medido para C20H20N2O2 [M]+ 320,20. Pureza óptica (SFC: Whelk (S,S 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2/ (etanol/butilamina: 100/0,5): 75 / 25; detección: 255 nm): > 99% (ausencia de P87)
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P87
462 Clorhidrato de 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilbenzoil}-4-metilisoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,40 (s amplio, 1H), 8,45 (s amplio, 3H), 8,45 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,40 (2m, 2H), 7,06 (s amplio, 1H), 4,42 (quad, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3000-2500, 1677, 1645 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H21N2O2 [M+H]+ 321,1603, medido 321,1589 Pureza óptica (SFC: Whelk (S,S) 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2/ (etanol/butilamina: 100/0,5): 75 / 25; detección: 255 nm): > 99% (ausencia de P74)
P102
542 Clorhidrato de 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-fluor-6- metoxibenzoil}isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,63 (m, 1H), 8,80-8,50 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,49 (quad, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,57 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-2000, 1674, 1648, 1617 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H18FN2O3 [M+H]+ 341,1301, medido 341,1292.
P110
591 Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)fenil](isoquinolein- 5-il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 8,75 (m, 3H), 8,65 (2d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 4,50 (m, 1H), 1,55 (d, 3H)1 IR (cm-1): 3000-2500, 2051, 1665-1645, 1604, 819-746 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H16N2O [M+H]+ 277,1341, medido 277,1356 m/z teórico para C18H17N2O [M+H-NHaf 260,1075, medido 260,1078
P111
596 Diclorhidrato de {4-[(1S)-1-aminoetil]fenil}(isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 8,75 (m, 3H), 8,65 (2d, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 4,50 (m, 1H), 1,55 (d, 3H)1 IR (cm-1): 3000-2000, 1650 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H17N2O [M+H]+ 277,1341, medido 277,1353 Pureza óptica: (columna ADH 5 pm 4,6 x 250 mm, eluyente: EtOH/ trietilamina 1000/1, detección: 265 nm): > 99% (ausencia de P1)
P112
603 Diclorhidrato de [4-(2-aminopropan-2- il)fenil](isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,00 (s, 1H), 9,00 (m, 3H), 8,70 (m, 2H), 8,308,20 (2d, 2H), 8,05 (t, 1H), 7,85 (dd, 4H), 1,70 (s, 6H) IR (cm-1): 2800, 1651 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H19N2O [M+H]+ 291,1497, medido 291,1514
P113
610 Diclorhidrato de [4-(1-aminociclobutil)fenil]-(isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,95 (s, 1H), 9,00 (m, 3H), 8,70 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,85-7,75 (dd, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,25-1,80 (m, 2H) , IR (cm-1): 3000-2500, 1650 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19N2O [M+H]+ 303,1497, medido 303,1528
P114
617 Diclorhidrato de [(1R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden- 5-il](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H), 8,90 (s amplio, 3H), 8,68 (2d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,10 (m 1H), 2,90 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,10 (m, 1H) IR (cm-1): 2484-2077, 2077-1955-1866, 1662-1651, 1607, 820-754 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17N2O [M+H]+ 289,1341, medido 289,1348 Pureza óptica (electroforesis capilar: estándar CE, tampón fosfato/ciclodextrina HS a, detección 210 nm): > 99% (ausencia de P115)
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P115
619 Diclorhidrato de [(1S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-il](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 9,85 (s, 1H), 8,80 (s amplio, 3H), 8,65 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,15-2,90 (2m, 2H), 2,55-2,05 (2m, 2H) IR (cm-1): 2725-2150, 2076, 1957, 1866, 1664, 1651, 1606- 1590 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17N2O [M+H]+ 289,1341, medido 289,1364 Pureza óptica (electroforesis capilar: estándar CE, tampón fosfato/ciclodextrina HS a, detección 210 nm): > 99% (ausencia de P114) aD (589 nM) = -12,83 (c = 0,013 g/ml, MeOH) a 20°C
P116
625 Diclorhidrato de [4-(4-aminotetrahidro-2H-piran-4- il)fenil](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 8,95-8,75 (m amplio, 3H), 8,67 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,88 (m, 4H), 3,92-3,40 (2m, 4H), 2,45- 2,20 (2m, 4H) IR (cm-1): 3700-3200, 3300-1800, 1659 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H21N2O2 [M+H]+ 333,1603, medido 333,2
P117
635 Diclorhidrato de (1-amino-1-metil-2,3-dihidro-1H- inden-5-il)(isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H), 8,88 (s amplio, 3H), 8,68 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,99 (m 1H), 2,35 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,63 (s, 3H) IR (cm-1): 3200-2000, 1659 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19N2O [M+H]+ 303,1497, medido 303,1511
P118
637 Clorhidrato de {4-[(1S)-1-aminoetil]-2- metilfenil}(isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,88 (s, 1H), 8,74 (m, 4H), 8,68 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,62 (s amplio, 1H), 7,48 (d amplio, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,56 (d, 3H) IR (cm-1): 3468, 3000-2000, 1657 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H19N2O [M+H]+ 291,1497, medido 291,1521 Pureza óptica: (columna ADH 5 pm 4,6 x 250 mm, eluyente: EtOH/dietilamina 100/0,1, detección: 270 nm): > 99% (ausencia de P2)
P120
647 Diclorhidrato de (1-amino-6-metoxi-2-dihidro-1H- inden-5-il)(isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,70 (s amplio, 1H), 8,90- 8,60 (m, 3H), 8,65 (d, 1H), 8,60-8,50 (2m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,10 (m, 1H) IR (cm-1): 3600-3300, 3100-2000, 1647 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19N2O2 [M+H]+ 319,1447, medido 319,1432
P126
688 Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2- hidroxifenil](isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,03 (m, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,72 (m, 3H), 8,69 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,18 (d(fin), 1H), 7,14 (dd(fm), 1H), 4,41 (m, 1H), 1,53 (d, 3H) IR (cm-1): 3600-2000, 1630 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H17N2O2 [M+H]+ 293,1290, medido 293,1284
P132
718 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2-fIuor-3-(2- metilpropoxi)benzoil]isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,60 (s, 1H), 8,50 (s, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,70 (quad, 1H), 3,95-3,80 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,00 (d, 6H) IR (cm-1): 3220-2450, 1664, 1628 HRMS (ESI): m/z teórico para C22H24FN2O3 [M+H]+ 383,1771, medido 383,1760
P141
757 Diclorhidrato de {4-[(1R)-1-aminoetil]fenil}(8- cloroisoquinolein-5-il)- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,76 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,68 (s amplio, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 4,53 (m, 1H), 1,54 (d, 3H) IR (cm-1): 3200-2000, 1655-1643 HRMS (ESI): m/z teórico para C^H^Cl^O [M+H]+ 311,095, medido 311,093
Los productos P9, P10, P22 y P23 se obtienen por separación de los productos racémicos correspondientes:
El producto P6 en forma de base libre (3,4 g) se cromatografía mediante cromatografía de alta presión sobre soporte quiral (columna OD, eluyente CH3CN, detección: 255 nm) para obtener, después de salificación, los productos P9 y P10.
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P9
P6 Diclorhidrato de {4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz; DMSO-da): 8 9,79 (s, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,85 (s amplio, 3H); 8,80 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 7,96 (t, 1H); 7,61 (d, 2H); 4,57 (m, 1H); 1,59 (d, 3H) IR (cm-1): 3200-2200, 1668 HRMS (ESI): m/z calculado para C18H14F2N2O [M+H]+; 313,1152 hallado 313,1140 Pureza óptica: (columna Kromasil Cellucoat 4,6 x 250 mm, eluyente: heptano/EtOH/dietilamina 70/30/0,1, detección: 252 nm): > 99% (ausencia de P10) «d (589 nM) = 2,49 (c = 0,008 g/ml, MeOH) a 20°C
P10
P6 Diclorhidrato de {4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 8 9,79 (s, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,85 (s amplio, 3H); 8,80 (d, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 7,96 (t, 1H); 7,61 (d, 2H); 4,57 (m, 1H); 1,59 (d, 3H) IR (cm-1): 3200-2200, 1670 HRMS (ESI): m/z calculado para C18H14F2N2O [M+H]+; 313,1152 hallado 313,1141 Pureza óptica: (columna Kromasil Cellucoat 4,6 x 250 mm, eluyente: heptano/EtOH/dietilamina 70/30/0,1, detección: 252 nm): > 99% (ausencia de P9) «d (589 nM) = -2,2 (c = 0,008 g/ml, CHCla) a 20°C
5
El producto P11 en forma de base libre (1,8 g) se cromatografía mediante cromatografía de alta presión sobre soporte quiral (columna AD, eluyente MeOH, detección: 295 nm) para obtener, después de salificación, los productos P22 y P23.
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P22
P11 Diclorhidrato de {4-[(1S)-1-aminoetil]-2-clorofenil}(isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H); 9,90 (d y m, 4H); 8,80 (d, 1H); 8,70 (d, 2H); 8,10 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,90 (s amplio, 1H); 7,70 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3000-2500, 1661 MS (DEI 70 eV): m/z medido para C^H^Cl^^O 310,1 Pureza óptica: (columna ADH 5 pm 4,6 x 250 mm, eluyente: EtOH/heptano /dietilamina 70/30/0,1, detección: 235 nm): > 99% (ausencia de P23)
P23
P11 Diclorhidrato de {4-[(1R)-1-aminoetil]-2- clorofenil}(isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H); 9,90 (d y m, 4H); 8,80 (d, 1H); 8,70 (d, 2H); 8,10 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,90 (s amplio, 1H); 7,70 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3000-2500, 1660 MS (DEI 70 eV): m z medido para C18H15ChF1N2O 310,1 Pureza óptica: (columna ADH 5 pm 4,6 x 250 mm, eluyente: EtOH/heptano /dietilamina 70/30/0,1, detección: 235 nm): > 99% (ausencia de P22)
Protocolo XXI: Método alternativo de preparación de los compuestos de fórmula (I) donde X representa - 10 C(=O)
Los compuestos de fórmula (I) donde X representa -C(=O)- se pueden preparar también mediante reacción de acoplamiento a través de orto-metalación dirigida según el siguiente ejemplo de síntesis del producto intermedio 333:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
LDA MnOj
125 + 331b -----------------------332 ------------------------------- 333
Producto intermedio 332: [(1R)-1-{3-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)(hidroxi)metil]-2,4-difluorofenil}etil]carbamato de terc- butilo
A una solución del producto intermedio 331b (35 g, 137 mmol) en THF (700 ml) enfriada a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno se le añade una solución de LDA 2N en heptano/THF/etilbenceno (170 ml, 342 mmol) manteniendo una temperatura inferior a -75°C. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 30 minutos y después se añade una solución del producto intermedio 125 (28,8 g, 143 mmol) en THF (330 ml) en 1 hora manteniendo una temperatura inferior a -75°C. El medio de reacción se agita durante 30 minutos. El medio de reacción se hidroliza con agua y después se deja que vuelva a subir a temperatura ambiente. El THF se elimina bajo presión reducida. La fase acuosa se extrae con 2 x 350 ml de AcOEt y después las fases orgánicas se reúnen y se evaporan bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente = CH2Ch/AcOEt: 70/30). Se obtiene el producto intermedio 332 (56,3 g) en forma de un sólido amarillento.
RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 8 8,15 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,11 (s amplio, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,53 (quad, 2H), 1,42 (t, 3H), 1,38-1,22 (m, 12H), 1,35 (d, 3H).
RMN 19F: -119, -115
IR (cm'1): 3331, 1689, 1572, 1161
Producto intermedio 333: [(1R)-1-{3-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,4-difluorofenil}etil]carbamato de terc-butilo
El producto intermedio 332 se transforma en el producto intermedio 333 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 127 (Protocolo XX).
RMN 1H (300/400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (quad, 1H), 7,55 (d amplio, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,3 (d, 3H)
IR (cm-1): 3300, 1676, 1250
Esta secuencia se utiliza para preparar los siguientes productos intermedios:
Producto intermedio 236: N-{5-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-2-
metilpropano-2-sulfinamida
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 234 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,53 (d, 1H), 8,19 (2d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,89 (m 1H), 4,58 (quad, 1H), 2,96-2,78 (m, 2H), 2,50-2,05 (m, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,19 (s, 9H)
IR (cm-1): 3200, 1668
Producto intermedio 262: N-{6-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-5,7-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-2-
metilpropano-2-sulfinamida
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 260 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,20-2,90 (2m, 2H), 2,40-2,20 (2m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,05 (s, 9H)
IR (cm-1): 3215, 1738, 1670
Producto intermedio 271: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,3-difluorofenil}-etil)carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 269 y 125.
RMN 1H (300/400 MHz, DMSO-d6): 8 8,47 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,70 (d amplio, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 4,95 (quint, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s amplio, 9H), 1,35 (d, 3H) IR (cm-1): 3345, 1671, 1523
Producto intermedio 296: [(1R)-1-{4-[(1-etoxi-3-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil]carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 288 y 294.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,55 (d amplio, 1H), 7,15 (d amplio, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,40 (d, 6H)
IR (cm-1): 3400, 1679, 1260
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 288 y 303.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 8,45 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (t, 3H)
IR (cm'1): 3387, 1686, 1668
Producto intermedio 319 N-{5-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-2-metilpropano- 2-sulfinamida
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 317 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,53 (d, 1H), 8,19 (2d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,89 (m 1H), 4,58 (quad, 1H), 2,96-2,78 (m, 2H), 2,50-2,05 (m, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,19 (s, 9H)
IR (cm'1): 3200, 1734, 1668, 1033
Producto intermedio 326: [(1S)-1-{3,5-difluor-4-[(4-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-fenil}etil]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 324 y 321.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,30 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm'1): 3392, 1685, 1635
Producto intermedio 328: [(1S)-1-{4-[(1-etoxi-4-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil]carbamato de terc- butilo
Obtenido a partir de 326 de acuerdo con el protocolo descrito para 182.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,53 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (d amplio, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,62 (d amplio, 1H),
7,30 (m, 2H), 4,81 (quint, 1H), 4,64 (quad, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,55 (t, 3H), 1,48 (s amplio, 9H), 1,41 (d, 3H)
LCMS [M+H]+ = 471.
Producto intermedio 336: N-[( 1S)-1-{3[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,4-difluorofenil}etil]-2-metilpropano-2- sulfinamida
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 334 y 125.
RMN 1H (300/400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,02 (dd, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,48 (t, 3H), 1,12 (s, 9H)
IR (cm-1): 1669, 1048
Producto intermedio 339: N-{5-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}-2-
metilpropano-2-sulfinamida
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 337 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,60 (ddd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,90 (quad, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,50 (t, 3H),
1.20 (s, 9H)
IR (cm-1): 3240, 1667, 1633, 1605, 1568, 815, 758
Producto intermedio 345: {(1R)-6-[( 1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-5,7-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 343 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (d, 1H),
5.20 (quad, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (s, 9H)
IR (cm-1): 3430, 1672, 1635, 1575, 1517, 1162
Producto intermedio 348: {(1S)-6-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-5,7-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}carbamato de terc.-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 346 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (d, 1H),
5.20 (quad, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (m, 9H)
IR (cm-1): 3430, 1673, 1636, 1575, 1517, 1162
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 367 y 125.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
RMN 19F: -118, -129
IR (cm'1): 3390, 1682, 1675, 1517, 1162, 851-738
Producto intermedio 375: (1-{4-[(1-etoxi-3-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluor-2-metoxifenil}etil)carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 367 y 294.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
RMN i9F: -118, -129
IR (cm'1): 3400, 1679, 1665, 1616, 1571, 1520, 1148, 860-691
Producto intermedio 380: (2-{4-[(1-etoxi-4-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}propan-2- il)carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 378 y 303.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (d, 2H),
4,55 (quad, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s amplio, 9H)
IR (cm-1): 3310, 1718, 1688, 1627
Producto intermedio 389: [1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluor-2-metoxifenil}etil]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 387 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,46 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H),
7,30 (d, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,29 (d, 3H)
IR (cm-1): 3354, 1703, 1660
Producto intermedio 403: N-[(1R)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluor-2-metoxifenil}etil]-2-metilpropano- 2-sulfinamida
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 401 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,40 (dd, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,75 (quint, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,15 (s, 9H)
IR (cm-1): 3245, 1668, 1617, 1569, 816, 757
Producto intermedio 406: N-[(1S)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluor-2-metoxifenil}etil]-2-metilpropano- 2-sulfinamida
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 404 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,30 (dd, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,80 (quint, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,50 (d, 3H), 1,15 (s, 9H)
IR (cm-1): 3230, 1668, 1617, 1569, 815, 757
Producto intermedio 417: {5-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-4,6-difluor-2,3-dihidro-1 H-inden-1- il}carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 415 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (dd, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (d, 1H),
5.10 (m 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,45 (s, 9H)
IR (cm-1): 3385, 1680, 1662, 1569, 1511, 1162
Producto intermedio 425: {5-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1- il}carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 423 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (dd, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,00 (d, 1H),
5.10 (m 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,45 (s, 9H)
IR (cm-1): 3385, 1680, 1662, 1569, 1510
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 430 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 8,54 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,33 (d, 3H), 1,16 (t, 3H)
IR (cm'1): 3358, 1677, 1631
Producto intermedio 446: (1-{6-(benciloxi)-3-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,4-difluorofenil}etil)carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 444 y 125.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,6-7,3 (m, 5H), 7,05 (d, 1H),
6.95 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (m, 12H)
RMN 19F: -112,5, -115,5
IR (cm-1): 3490, 1709
Producto intermedio 467: (2-{3-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,4-difluorofenil}-propan-2-il)carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 465 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,54 (d, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (s amplio, 1H), 7,22 (t, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (m, 9H)
RMN 19F: -117,2, -116,2 IR (cm-1): 3345, 1697, 1672
Producto intermedio 480: N-(1-{3-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,4-difluorofenil}propil)-2- metilpropano-2- suIfinamida
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 478 y 125.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,56 (d, 1H), 8,19 (2d, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (2m, 2H), 7,31 (t, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,59 (quad., 2H), 4,40 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,08 (s, 9H), 0,87 (t, 3H)
IR (cm-1): 3197, 1670, 1264, 1050, 1018
Producto intermedio 486: 2-{3-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,4-difluorofenil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 484 y 125.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, 1H), 8,17 (2d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,21 (t, 1H),
4.95 (m 1H), 4,61 (quad, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,29 (s, 9H)
IR (cm-1): 1694, 1674, 1159
Pureza óptica (SFC: columna ID 3 pM 4,6 x 250 mm; CO2 / (isopropanol/n- butilamina: 100/0,5): 75 / 25; detección: 254 nm): > 99%.
Producto intermedio 494: [(1R)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}propil]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 492 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d amplio, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,55 (m y quad, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,4 (s, 9H), 0,9 (t, 3H)
Producto intermedio 501: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}-2-metilpropil)carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 499 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,54 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 4,58 (quad, 2H), 4,39 (t, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,38 (s amplio, 9H), 0,9-0,79 (2d, 6H)
RMN 19F: -113,1 IR (cm-1): 3354, 1678, 1633
Producto intermedio 507: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}-butil)carbamato de terc.-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 505 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,45 (d amplio, 1H), 7,2 (d amplio, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,4 (s amplio, 9H), 1,3 (m, 2H), 0,9 (t, 3H) IR (cm-1): 3350, 1676, 1160
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Producto intermedio 512: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}-3-metilbutil)carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 510 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 8,55 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 1,65-1,45 (m, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,4 (s, 9H), 0,95 (2d, 6H)
IR (cm'1): 3380, 1681, 1673, 1663
Producto intermedio 523: 2-{3-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,4-difluorofenil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 521 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,56 (d, 1H), 8,18 (2d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,22 (m, 1H),
4,96 (m 1H), 4,62 (quad, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,35-1,8 (2m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,5 (t, 3H), 1,29 (s, 9H)
IR (cm'1): 1682, 1667
Pureza óptica (SFC: columna ID 3 pM 4,6 x 250 mm; CO2 / (isopropanol/n- butilamina: 100/0,5): 75 / 25; detección: 254 nm): > 99%.
Producto intermedio 528: N-( 1-{3-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2-fluorofenil}etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 526 y 125.
RMN 1H (300/400 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d amplio, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,87 (d amplio, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,77 (td, 1H), 7,57 (td, 1H), 7,38 (t, 1H), 4,64 (quint., 1H), 4,56 (quad., 2H), 1,47 (d, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,07 (s, 9H)
RMN 19F: -118
IR (cm-1): 1663, 1051 , 3203
Producto intermedio 552: (1-{2-(benciloxi)-4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil)carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 550 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,56 (d, 1H), 8,2-8,16 (2d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,11 (AB, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,39 (s amplio, 12H), 1,27 (d, 3H)
IR (cm-1): 3358, 1679
Producto intermedio 560: (1-{3-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,4-difluor-6-metilfenil}etil)carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 558 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,53 (d, 1H), 8,19-8,12 (2d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,88 (quint, 1H), 4,58 (quad, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,33-1,25 (2s amplios, 9H)
IR (cm-1): 3340, 1705, 1670, 1258, 1162
Producto intermedio terc-butilo
698: [{4-[( 1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}(3-metoxifenil)metil]carbamato de
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 696 y 125.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,55 (quad., 2H), 3,75 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s amplio, 9H)
IR (cm-1): 3342, 2980, 1675, 1632-1612, 1568, 1250, 1159
Producto intermedio 704: (2-ciclohexil-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil)carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 702 y 125.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,45 (dl, 1H, NH),
7,20 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,55 (quad., 2H), 1,85-0,90 (m, 13H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 9H)
IR (cm-1): 3359, 2924-2854, 1680-1634, 1616, 1526, 1252, 1164
Producto intermedio 708: (Ciclohexilmetil)(1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5- difluorofenil}etil)carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 706 y 125.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,53 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,56 (quad., 2H), 3,10 (m, 2H), 1,75-075 (m, 11H), 1,58 (d, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (s amplio, 9H)
5
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20
25
30
35
40
45
IR (cm-1): 1674, 1632, 1254-1150, 957, 816, 757
Producto intermedio 710: (1-{4-[(1-etoxi-3-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil)carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento del producto intermedio 278 y 294.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,55 (quad., 2H), 2,55 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s amplio, 9H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm-1): 3349, 1672
Producto intermedio 732: (2-{4-[(1-etoxi-3-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}propan-2- il)carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 378 y 294.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,35 (m, 1H, NH), 7,20 (d, 2H),
4.55 (quad., 2H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s amplio, 9H)
IR (cm-1): 3331, 1687, 1669
Producto intermedio 734: (1-{4-[(1-etoxi-3-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluor-2-metoxifenil} etil)carbamato de terc-butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 367 y 294.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 8,05 (s y d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,0 (m, 1H),
4.55 (quad, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
RMN 19F: -118, -129
IR (cm-1): 3259, 1697-1663
Producto intermedio 741: [1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluor-2-metoxifenil}etil]carbamato de terc-butilo Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 739 y 125.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, NH), 7,40 (d, 1H),
7,30 (dd, 1H), 5,00 (quint., 1H), 4,60 (quad., 2H), 3,85 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), 1,35 (m, 9H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3410, 1709, 1665, 1616, 1570, 1265, 1160, 813, 757
Los productos intermedios 448, 546, 555, 562 y 730 se obtienen a partir de productos intermedios preparados utilizando el protocolo de acoplamiento XXI anteriormente descrito.
Producto intermedio 546: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2-fluor-3-metoxifenil}etil)carbamato de terc-butilo
El producto intermedio 546 se obtiene por reacción de sustitución nucleófila (MeONa/DMF) a partir del producto intermedio 271: 4,8 g (10,5 mmol) del producto intermedio 271 se disuelven en 150 ml de DMF bajo corriente de nitrógeno. Luego se añaden de una sola vez 1,5 g (27,75 mmol, 2,6 eq.) de metilato de sodio en polvo. Se agita a temperatura ambiente a lo largo de la noche. Un control por HPLC después de 16 horas a temperatura ambiente solo muestra un 40% de producto formado. Se añaden 1,5 g (27,75 mmol, 2,6 eq.) de metilato de sodio en polvo y se agita durante 6 horas adicionales. Se hidroliza por adición de agua helada. Se extrae 3 veces con 250 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se filtra y se evapora en seco. Se obtienen 18 g de un aceite que todavía contiene DMF. El residuo se recoge en 200 ml de agua, se extrae 5 veces con 200 ml de éter. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora en seco. Se obtienen 4,89 g de un aceite anaranjado, que se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice, (eluyente: gradiente CH2Ch-AcOEt: 99-1 a 9010) para obtener 1,55 g del producto intermedio 546 en forma de un merengue amarillo y 1,6 g de fracciones impuras.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,44 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 4,94 (quint, 1H), 4,56 (quad, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,36 (d, 3H)
RMN 19F: -137,1 IR (cm-1): 3342, 1701, 1664
El producto intermedio 554 se obtiene a partir de 552 de acuerdo con la siguiente secuencia:
Producto intermedio 553: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluor-2-hidroxifenil}etil)carbamato de terc- butilo
Una solución de 552 (6,7 g, 12 mmol) en una mezcla de etanol/AcOEt (500 ml, 1/1) se hidrogena a presión atmosférica de H2 y a 60°C en presencia de Pd/C 10% (0,2 g) durante 7 horas. El catalizador se filtra y la concentración del filtrado conduce al producto intermedio 553 en forma de un sólido (5,7 g).
5
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50
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 9,88 (s amplio, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,19-8,13 (2d, 2H), 8,06 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,47 (d amplio, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,03 (quint, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,39 (s amplio y d, 12H), 1,29 (d, 3H)
IR (cm-1): 3350, 3500-2600, 1675
Producto intermedio 554: Trifluorometanosulfonato de 6-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-[(1-etoxiisoquinolein-5- il)carbonil]-2,4-difluorofenilo
Una solución a 0°C de 553 (5,6 g, 11 mmol) en piridina (45 ml) se trata con anhídrido tríflico (3,36 g, 11 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se enfría de nuevo a 0°C y se trata con anhídrido tríflico (0,2 eq.) hasta conversión total. La piridina se evapora bajo vacío, el residuo se recoge con agua y AcOEt. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4 y después se concentra. Mediante cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Ch/AcOEt 100/0 a 95/5) se obtiene el producto intermedio 554 en forma de un sólido (6,2 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,59 (d, 1H), 8,23-8,19 (2d, 2H), 8,17 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,71 (d amplio, 1H), 7,5 (d, 1H), 4,97 (quint, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,4 (d, 3H), 1,38 (s amplio, 9H)
IR (cm-1): 3375, 1675 LCMS [M+H]+: 604
El producto intermedio 448 se obtiene en dos etapas a partir del producto intermedio 446: el producto intermedio 446 se transforma en el fenol 447 de acuerdo con el protocolo descrito para la obtención de 553. El fenol 447 se trata con yoduro de metilo de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 93.
Producto intermedio 448: (1-{3-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2,4-difluor-6-metoxifenil}etil)carbamato de terc- butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,97 (2m, 2H), 7,69 (tt, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,0-6,7 (s amplio, 1H), 5,1-4,9 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,4-1,3 (s amplio, 12H)
IR (cm-1): 3455, 1707, 1163
El producto intermedio 554 se utiliza para preparar los productos intermedios 555 y 562:
Producto intermedio 555: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluor-2-metilfenil}etil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 554 (1 g, 1,65 mmol), de trimetil-boroxina (0,42 g, 3,3 mmol), de K2CO3 (0,91 g, 6 mmol) en 1,4- dioxano (15 ml) desgasificada con N2 durante 15 minutos se trata con Pd(PPh3)4 (0,38 g, 0,3 mmol). El medio se calienta a reflujo 1 hora. Después de volver a temperatura ambiente, el sólido se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. Mediante cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Ch/AcOEt de 100/0 a 50/50) se obtienen 0,7 g del producto intermedio 555.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,54 (d, 1H), 8,2-8,15 (2d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,59 (d amplio, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,9 (quint, 1H), 4,57 (quad, 2H), 2,22 (s amplio, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,38-1,26 (2s amplios, 9H), 1,3 (d, 3H)
IR (cm-1): 3369, 1682-1672 LCMS [M+H]+: 470
El producto intermedio 562 se obtiene a partir del producto intermedio 554 de acuerdo con la secuencia:
Producto intermedio 561: (1-{2-etenil-4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil)carbamato de terc- butilo
A una solución desgasificada con N2 del producto intermedio 554 (1 g) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añaden vinil- tributil-estaño (0,58 g) y Pd(PPh3)4 (50 mg) y LiCl (0,2 g). La mezcla se calienta a 100°C durante 2 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el medio se trata con una disolución acuosa de KF al 10%, las sales se filtran y el filtrado se extrae mediante AcOEt. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo vacío. Mediante cromatografía sobre sílice (eluyente CH2Ch/AcOEt de 100/0 a 90/5) se obtiene el producto intermedio 561 en forma de un sólido amorfo (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,21-8,18 (2d, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,62 (d amplio, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 5,69 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 4,98 (quint, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,38-1,26 (2s amplios, 9H), 1,3 (d, 3H)
IR (cm-1): 3367, 1683-1670
El tratamiento del producto intermedio 561 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 395 a conduce a la obtención de 562.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 8,54 (d, 1H), 8,2-8,15 (2d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,6 (d amplio, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,94 (quint, 1H), 4,57 (quad, 2H), 2,74-2,64 (2m, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,38 (s amplio, 9H), 1,33 (d, 3H), 1,16 t, 3H)
LCMS [M+H]+: 484
5 El producto intermedio 412 se obtiene de acuerdo con el siguiente protocolo:
imagen249
Producto intermedio 410b: (4-bromo-2,6-difluorofenil)( 1-etoxiisoquinolein-5-il)metanona
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 1-bromo-3,5- difluorobenceno y 125. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 4,60 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H) 10 IR (cm'1): 1668.
Producto intermedio 412: [2,6-difluor-4-(piperidin-2-il)fenil](1-etoxi-isoquinolein-5-il)metanona Etapa 1:
A una solución desgasificada con nitrógeno del producto 410b (1,1 g) en DMF anhidro (20 ml) se le añade 2- (tributilestannil)piridina (1 g, 2,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (500 mg, 0,43 mmol). El medio de reacción se calienta a 100°C 15 durante 20 horas y después se diluye con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: gradiente CH2Cl2-AcOEt: 99-1 a 85-15). Se obtiene el producto intermedio previsto (700 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,75 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,21 (dd, 2H), 8,18 (m, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,99 (td, 1H), 20 7,73 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H)
IR (cm-1): 1668
Etapa 2:
A una solución del producto intermedio arriba obtenido (700 mg, 1,79 mmol) en 45 ml de metanol se le añaden 0,4 ml de una solución concentrada de HCl al 37% y 140 mg de PtO2. La mezcla de reacción se hidrogena a 25 temperatura ambiente y bajo presión atmosférica de H2 durante 15 horas. El catalizador se filtra y el filtrado se concentra bajo vacío. El residuo suspendido en agua se trata con una disolución acuosa de sosa 10N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora bajo vacío. El producto se purifica en Phase Strategy RP 15 pm, eluyente: agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético. Después de evaporación del acetonitrilo, la fase acuosa se basifica por adición de sosa 10N y después se extrae con acetato de 30 etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora bajo vacío. Se obtiene el producto intermedio 412 (180 mg) en forma de un aceite que cristaliza a temperatura ambiente.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,54 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,57 (quad., 2H), 3,78 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 1,60-1,30 (m, 3H)
IR (cm-1): 1667
35 Los productos P66 y P134 se obtienen respectivamente a partir de los productos intermedios 380 y 732 de acuerdo con el procedimiento descrito para el producto P68.
Los otros productos intermedios de cetona obtenidos mediante el protocolo XXI se desprotegen en medio ácido (HCl 4N o éter clorhídrico 2N) para obtener los productos finales de acuerdo con los procedimientos descritos para los productos P17 y P110.
Producto Resulta de ¡Nomenclatura Descripción analítica |
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P41
236 Clorhidrato de 5-[(1-amino-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)carbonil]isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,60 (s, 1H), 8,65 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d y t, 2H), 7,40 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,60 (m 1H), 2,12 (m, 1H) IR (cm-1): 1687-1671, 1629 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H15F2N2O2 [M+H]+ 341,1102, medido 341,1107
P44
262 Clorhidrato de 5-[(3-amino-4,6-difluor-2,3-dihidro- 1H-inden-5- il)carbonil]isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 11,70 (s, 1H), 8,65 (s amplio, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (2d, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,90 (dd, 1H), 3,35-3,00 (2m, 2H), 2,55-2,20 (2m, 2H) IR (cm-1): 3250-2480, 1687-1672 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H15F2N2O2 [M+H]+ 341,1102, medido 341,1107
P46
271 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2,3- difluorobenzoil]isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (m, 1H), 9,00-8,50 (m, 3H), 8,50 (d amplio, 1H), 7,85 (d amplio, 1H), 7,65 (t amplio, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,70 (quad, 1H), 1,6 (d, 3H) IR (cm-1): 3200-1950, 1671, 1632 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H15F2N2O2 [M+H]+ 329,1101, medido 329,1102
P49
296 Clorhidrato de 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6- difluorobenzoil}-3- metilisoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80 (s, 1H), 8,75 (s, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,55 (quad, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,55 (d, 3H)1 IR (cm-1): 3237-2450, 1687-1672, 1622 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O2 [M+H]+ 343,1258, medido 343,1256
P50
305 Clorhidrato de 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6- difluorobenzoil}-4- metilisoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s, 1H), 8,75 (s, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,55 (quad, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,55 (d, 3H)1 IR (cm-1): 3158, 3120-2432, 1676, 1633 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O2 [M+H]+ 343,1258, medido 343,1274
P53
319 Clorhidrato de 5-[(1-amino-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)carbonil]isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s, 1H), 8,65 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,12 (m, 1H) IR (cm-1): 3600-2600, 1687, 1633 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H15F2N2O2 [M+H]+ 341,1101, medido 341,1101 Pureza óptica (SFC: columna AD 3 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (isopropanol/dietilamina: 100/0,5): 70 / 30; detección: 255 nm): > 99% (ausencia de P58)
P55
328 Clorhidrato de 5-{4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6- difluorobenzoiI}-4- metilisoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,50 (s, 1H), 8,65 (m, 3H), 8,48 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 4,55 (s amplio, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) RMN 19F: -108,2 IR (cm-1): 3500-2500, 1680, 1632 MS (DEI 70 eV): m/z 342,1
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P56
333 Clorhidrato de 5-{3-[(1R)-1-aminoetil]-2,6- difluorobenzoil}isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,80 (s amplio, 1H), 8,80 (s amplio, 3H), 8,55 (d, 1H), 8,00 (d y dd, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (t y d, 3H), 4,62 (quad, 1H), 1,60 (d, 3H) RMN 19F: -112, -115 IR (cm-1): 3450-2480, 1668, 1619, 1589, 1273-1237 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H15F2N2O2 [M+H]+ 329,1102, medido 329,1115 Pureza óptica (SFC: columna ID 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (isopropanol/n-butilamina: 100/0,5): 75 / 25; detección: 254 nm): > 99% (ausencia de P57) aD (589 nM) = -3,09 (c = 0,0097 g/ml, DMSO) a 20°C
P57
336 Clorhidrato de 5-{3-[(1S)-1-aminoetil]-2,6- difluorobenzoil}isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80 (s amplio, 1H), 8,80 (s amplio, 3H), 8,60 (d, 1H), 8,00 (d y dd, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (t y d, 3H), 4,68 (quad, 1H), 1,62 (d, 3H) RMN 19F: -111, -115 IR (cm-1): 3450-2480, 1674, 1612, 1589, 1262-1222 HRMS (ESI): m/z teórico para C18F2H15N2O2 [M+H]+ 329,1102, medido 329,1105 Pureza óptica (SFC: columna ID 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (isopropanol/n-butilamina: 100/0,5): 75 / 25; detección: 254 nm): > 99% (ausencia de P56) aD (589 nM) = 3,43 (c = 1, DMSO) a 20°C
P58
339 Clorhidrato de 5-[(1-amino-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-5- il)carbonil]isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s, 1H), 8,65 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,12 (m, 1H) IR (cm-1): 3410-2390, 1675, 1632, 1600, 879-740 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H15F2N2O2 [M+H]+ 341,1101, medido 341,1104 Pureza óptica (SFC: columna AD 3 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (isopropanol/ dietilamina: 100/0,5): 70/30; detección: 255 nm): > 99% (ausencia de P53)
P59
345 Clorhidrato de 5-{[(3R)-3-amino-4,6-difluor-2,3- dihidro-1H-inden-5- il]carbonil}isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (m, 1H), 8,65 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (2d, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,20 (m, 1H) IR (cm-1): 3200-2300, 1657, 1628 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H15F2N2O2 [M+H]+ 341,1102, medido 341,1104 Pureza óptica (SFC: columna AD-H 3 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (metanol/butilamina: 100/0,5): 65 / 35; detección: 308 nm): > 99% (ausencia de P60) aD (589 nM) = -27,7 (c = 0,009 g/ml, MeOH) a 20°C
P60
348 Clorhidrato de 5-{[(3S)-3-amino-4,6-difluor-2,3- dihidro-1H-inden-5- il]carbonil}isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (m, 1H), 8,65 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (2d, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,2 (m, 1H) IR (cm-1): 3200-2300, 1657, 1627 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H15F2N2O2 [M+H]+ 341,1102, medido 341,1101 Pureza óptica (SFC: columna AD-H 3 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (metanol/butilamina: 100/0,5): 65 / 35; detección: 308 nm): > 99% (ausencia de P59)
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P63
369 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluor-3- metoxibenzoíI]isoquinolem- 1(2H)ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 11,70 (m, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (s amplio, 2H), 4,70 (quad, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3410-2080, 1666, 1629, 1610, 1589, 832-702 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O3 [M+H]+ 359,1207, medido 359,1232
P65
375 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluor-3- metoxibenzoil]-3- metilisoquinolem-1(2H)ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (m, 1H), 8,70 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,70 (quad, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3430-2250, 1666, 1632, 1595, 838-687 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19F2N2O3 [M+H]+ 373,1364, medido 373,1365
P66
380 Metanosulfonato de 5-[4-(2-aminopropan-2-il)-2,6- difluorobenzoil]-4- metil]isoquinolein-1 (2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,50 (d, 1H), 8,70-8,50 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (d amplio, 1H), 1,95 (s amplio, 3H), 1,65 (s, 6H) IR (cm-1): 3300-2200, 1682, 1634, 1162, 1035 HRMS (ESI): m/z teórico para C20F2H19N2O2 [M+H]+ 357,1415, medido 357,1423 m/z teórico para C20F2H19N2O2 [M+H-NH3]+ 340,1149, medido 340,1142
P67
389 Clorhidrato de 5-{4-[-1-aminoetil]-2-fluor-3- metoxibenzoiI}isoquinolein- 1(2H)ona, enantiómero 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,57 (d, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,67 (quad, 1H), 3,93 (d, 3H), 1,52 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-2500, 1665, 1627 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H18FN2O3 [M+H]+ 341,1301, medido 341,1297; m/z teórico para C19FH18N2O3 [M+H-NH3]+ 324,1036, medido 324,1014 Pureza óptica (columna AD-H 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: EtOH/ CH3CN/butilamina: 95/5/0,1); detección: 260 nm): > 99% aD (589 nM) = -6,99 (c = 0,01 g/ml, MeOH) a 20°C
P70
395 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluorobenzoíiI]-4-etilisoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (d, 1H), 8,75 (s amplio, 3H), 8,47 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,52 (s amplio, 1H), 2,33 (quad, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,10 (t, 3H) RMN 19F: -108,7 IR (cm-1): 3300-2000, 1676, 1631 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19F2N2O2 [M+H]+ 357,1415, medido 357,1415
P72
403 Clorhidrato de 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluor-3- metoxibenzoil}isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,55 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 7,60 (t y dd, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,70 (quad, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-2300, 1687, 1649, 1630, 1589 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O3 [M+H]+ 359,1207, medido 359,1189. Pureza óptica (SFC: columna ID 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (isopropanol/butilamina: 100/0,5): 70 / 30; detección: 256 nm): >99% (ausencia de P73)
P73
406 Clorhidrato de 5-{4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6-difluor-3- metoxibenzoil}isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (m, 1H), 8,60 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,70 (quad, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-2300, 1687, 1649, 1630, 1589 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O3 [M+H]+ 359,1207, medido 359,1215. Pureza óptica (columna ID 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2/(isopropanol/ butilamina: 100/0,5): 70 / 30; detección: 256 nm): >99% (ausencia de P72)
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P75
412 Clorhidrato de 5-[2,6-difluor-4-(piperidin-2- il)benzoil]isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,67 (s amplio, 1H), 9,46 (m, 2H), 8,54 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 4,37 (dd, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,00-1,50 (m, 5H) IR (cm-1): 3200-2400, 1673, 1632 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H19F2N2O2 [M+H]+ 369,1415, medido 369,1415.
P80
432 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-3-etil-2,6- difluorobenzoiI]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (m, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,50 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,40 (s amplio, 2H), 4,65 (quad, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,10 (t, 3H) IR (cm-1): 3500-2250, 1673-1624, 1594, 788-697 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19F2N2O2 [M+H]+ 357,1415, medido 357,1396.
P81
433 Clorhidrato de 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6- difluorobenzoil}-4- cloroisoquinolein-1 (2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,10-11,60 (s amplio, 1H), 8,90-8,40 (s amplio, 3H), 8,42 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,50 (quad, 1H), 1,51 (d, 3H) IR (cm-1): 3600-2400, 1671, 1648 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H14CF2N2O2 [M+H]+ 363,0712, medido 363,0706 aD (589 nM) = 4,39 (c = 1, DMSO) a 20°C
P82
434 Clorhidrato de 5-{4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6- difluorobenzoiI}-4- cloroisoquinolein-1 (2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,10-11,60 (s amplio, 1H), 8,90-8,40 (s amplio, 3H), 8,42 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,50 (quad, 1H), 1,51 (d, 3H) RMN 19F: -107,2 IR (cm-1): 3600-2400, 1681, 1634 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H14CF2N2O2 [M+H]+ 363,0712, medido 363,0701 aD (589 nM) = -4,4 (c = 1, DMSO) a 20°C
P85
448 Clorhidrato de 5-[3-(1-aminoetil)-2,6-difluor-4- metoxibenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s amplio, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,29 (s amplio, 3H), 7,93 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,52 (d, 6H) RMN 19F: -109, -115 IR (cm-1): 3200-2600, 1674, 1650, 1625, 1144, 1052, 781 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O3 [M+H]+ 359,1207, medido 359,1212.
P88
467 Clorhidrato de 5-[3-(2-aminopropan-2-il)-2,6- difluorobenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (s, 1H), 8,83 (s amplio, 3H), 8,54 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,45 (2d, 2H), 7,40 (m, 1H), 1,70 (s, 6H) RMN 19F: -109,7, -112,6 IR (cm-1): 3200-2500, 1684, 1625 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O2 [M+H]+ 343,1258, medido 343,1265.
P90
480 Clorhidrato de 5-[3-(1-aminopropil)-2,6- difluorobenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (s amplio, 1H), 8,54 (s amplio, 3H), 8,53 (d, 1H), 7,93 (2m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,42 (s, 2H), 4,39 (dd, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 0,82 (t, 3H) IR (cm-1): 3350-2500, 1675, 1630, 1026, 1006 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O2 [M+H]+ 343,1258, medido 343,1248 Pureza óptica (SFC: columna Whelk (S, S) 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (isopropanol/dietilamina: 100/0,5): 70 / 30; detección: 254 nm): >99%
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P91
486 Clorhidrato de 5-[2,6-difluor-3-(pirrolidm-2-il)benzoiI]isoqumolem-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,70 (s amplio, 1H), 9,50 (s amplio, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,42 (m, 3H), 4,76 (dd, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,38-2,13-1,99 (m, 4H) IR (cm-1): 3250-2400, 1687, 1667, 787 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H17F2N2O2 [M+H]+ 355,1258, medido 355,1267 Pureza óptica (SFC: columna ID 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (isopropanol/dietilamina: 100/0,5): 70 / 30; detección: 255 nm): > 99% (ausencia de P99)
P92
494 Clorhidrato de 5-{4-[(1R)-1-aminopropil]-2,6- difluorobenzoil}isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80 (s amplio, 1H), 8,70 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H), 2,05-1,85 (m, 2H), 0,85 (t, 3H) IR (cm-1): 3300-2100, 1670, 1624 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O2 [M+H]+ 343,1258, medido 343,1248
P93
501 Clorhidrato de 5-[4-(1-amino-2-metilpropil)-2,6- difluorobenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (300-500 MHz, DMSO-d6): 8 11,67 (s amplio, 1H), 8,61 (s amplio, 3H), 8,54 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,39 (s, 2H), 4,13 (d, 1H), 2,21 (m 1H), 1,06-0,81 (d, 6H) IR (cm-1): 3500-2500, 1626, 1524, 1480 RMN 19F: -111,3 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19F2N2O2 [M+H]+ 357,1415, medido 357,1409
P94
507 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminobutil)-2,6- difluorobenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (s, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1 ,25 (m, 2H), 0,90 (t, 3H) IR (cm-1): 3200, 2800, 1632 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19F2N2O2 [M+H]+ 357,1415, medido 357,1422
P95
512 Clorhidrato de 5-[4-(1-amino-3-metilbutil)-2,6- difluorobenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 1 1,70 (m, 1H), 8,75 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 4,40 (t, 1H), 1,85 (dd, 2H), 1,45 (m, 1H), 0,90 (2d, 6H) IR (cm-1): 3165, 2870, 1658, 1216 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H21F2N2O2 [M+H]+ 371,1571, medido 371,1576
P99
523 Clorhidrato de 5-[2,6-difluor-3-(pirrolidin-2-il)benzoil] isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,69 (d, 1H), 9,64 (m, 2H), 8,55 (d amplio, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,5-7,35 (m, 3H), 4,8 (dd, 1H), 3,3 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,2-2,05 (2m, 2H), 2,00 (m, 1H) IR (cm-1): 3300-2000, 1686, 1666 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H17F2N2O2 [M+H]+ 355,1258, medido 355,1266 Pureza óptica (SFC: columna ID 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (isopropanol/dietilamina: 100/0,5): 70 / 30; detección: 255 nm): > 99% (ausencia de P91)
P100
528 Clorhidrato de 5-[3-(1-aminoetil)-2-fluorobenzoil] isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,57 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,65 (m, 3H), 4,62 (quad, 1H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3167, 3000-2000, 1664, 1630 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H16FN2O2 [M+H]+ 311,1196, medido 311,1195 Pureza óptica (SFC: columna ID 3 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (isopropanol/dietilamina: 100/0,5): 70 / 30; detección: 253 nm): > 99% (ausencia de P108)
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P104
546 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-3-fluor-2- metoxibenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,57 (m, 1H), 8,59 (s amplio, 3H), 8,46 (d amplio, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,68 (quad, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,57 (d, 3H) IR (cm-1): 3650-2400, 1678, 1651, 783, 752 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H18FN2O3 [M+H]+ 341,1301, medido 341,1292
P105
555 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluor-3- metilbenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,67 (s amplio, 1H), 8,62 (s amplio, 3H), 8,53 (dd, 1H), 7,88 (d amplio, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,41 (m, 2H), 4,69 (quad, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,53 (d, 3H) IR (cm-1): 3350-2000, 1672, 1626 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O2 [M+H]+ 343,1253, medido 343,1244
P106
560 Clorhidrato de 5-[3-(1-aminoetil)-2,6-difluor-4- metilbenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,7 (m, 1H), 8,55 (m, 4H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,50 (m, 6H) IR (cm-1): 2859, 1622, 789-747-709 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17F2N2O2 [M+H]+ 343,1253, medido 343,1246
P107
562 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-3-etil-2,6- difluorobenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,68 (s amplio, 1H), 8,59 (s amplio, 3H), 8,54 (d amplio 1, 1H), 7,88 (d amplio, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,41 (m, 2H), 4,67 (quad, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,55 (d, 3H), 1,13 (t, 3H) IR (cm-1): 3200-2500, 1674, 789 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19F2N2O2 [M+H]+ 357,1409, medido 357,1403
P128
698 Clorhidrato de 5-{4-[amino(3-metoxifenil)metil]-2,6- difluorobenzoiI}isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s amplio, 1H), 9,30 (s amplio, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,80 (s, 3H) IR (cm-1): 3300-2400, 1661, 1627-1591, 1259, 783 HRMS (ESI): m/z teórico para C24H19F2N2O3 [M+H]+ 421,1364, medido 421,1346
P129
704 Clorhidrato de 5-[4-(1-amino-2-cicIohexiletil)-2,6- difluorobenzoil]isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (s amplio, 1H), 8,75 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 1,95-0,85 (3m, 13H) IR (cm-1): 3387, 3150-2600, 2923-2851, 1661-1631, 1591, 1260 HRMS (ESI): m/z teórico para C24H25F2N2O2 [M+H]+ 411,1884, medido 411,1869
P130
708 Clorhidrato de 5-(4-{1-[(cicIohexilmetil)amino]etil}-2,6- difluorobenzoil)isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,35 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,75-0,90 (3m, 11H), 1,65 (d, 3H) IR (cm-1): 3163, 3019, 2921-2854, 2661, 1692-1673, 1634-1592, 1437, 1237 HRMS (ESI): m/z teórico para C25H27F2N2O2 [M+H]+ 425,2041, medido 425,2042
P131
710 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluorobenzoil]-3-metilisoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80-11,60 (m, 1H), 9,00-8,60 (m, 3H), 8,50 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (s amplio, 1H), 4,55 (quad, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3200-2300, 1672 HRMS (ESI): m/z teórico para C19F2H17N2O2 [M+H]+ 343,1258, medido 343,1268; m/z teórico para C19H17F2N2O2 [M+H-NH3H 326,0993, hallado 326,0991
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P133
730 Clorhidrato de 5-{4-(1-aminoetil)-5-[2-(dimetilamino)etoxi]-2- fluorobenzoil}isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (m, 1H), 10.80 (m, 1H), 8,60 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 5,00 (quad, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,85 (s amplio, 6H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3367, 2800-2300, 1655, 1627, 1481 HRMS (ESI): m/z teórico para C22H25FN3O3 [M+H]+ 398,1880, medido 398,1881
P134
732 Metanosulfonato de 5-[4-(2-aminopropan-2-il)-2,6- difluorobenzoil]-3- metilisoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80-11,60 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,50-8,30 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 2,30 (s amplio, 3H), 1,70 (s, 6H) , IR (cm-1): 3300-2000, 1675, 1632, 1176 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19F2N2O2 [M+H]+ 357,1415, medido 357,1412
P135
734 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-2,6-difluor-3- metoxibenzoil]-3- metilisoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (m, 1H), 8,70 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,70 (quad, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3430-2250, 1666, 1632, 1595, 838-687 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19F2N2O3 [M+H]+ 373,1364, medido 373,1365
P137
741 Clorhidrato de 5-{4-[-1-aminoetil]-2-fluor-3- metoxibenzoil}isoquinolein- 1(2H)ona, enantiómero 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (d, 1H), 8,70 (s amplio, 3H), 8,45 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,68 (quad, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-2200, 1664, 1621 HRMS (ESI): m/z teórico para C19FH18N2O3 [M+H]+ 341,1301, medido 341,1298; m/z teórico para C19H18FN2O3 [M+H-NH3]+ 324,1012, hallado 324,1036 Pureza óptica (columna AD-H 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: EtOH/ CH3CN/butilamina: 95/5/0,1); detección: 260 nm): > 99% (ausencia de P67) aD (589 nM) = 6,85 (c = 0,01 g/ml, MeOH) a 20°C
Protocolo XXII: Método alternativo de preparación de los compuestos de fórmula (I) donde X representa - C(=O)
Los compuestos de fórmula (I) donde X representa -C(=O) se pueden preparar también por reacción de 5 acoplamiento por intercambio de halógeno y metal de un derivado de haloisoquinoleína de acuerdo con el ejemplo de síntesis del producto intermedio 106:
n-BuLi Mn02
2 + 104 ------------------------** 105 ----------------------* 106
Producto intermedio 105: 2,2,2-trifluor-N-(1-{3-fluor-4-[hidroxi(isoquinolein-5-il)metil]-5-metoxifenil}etil)acetamida
A una solución del producto intermedio 2 (1 g, 4,8 mmol) en THF anhidro (15 ml) bajo N2 enfriada a -78°C se le 10 añade una solución de n-BuLi (2,5N/hexano) (2,1 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. La solución resultante se agita 20 minutos a -78°C y después se añade una solución del producto intermedio 104 (1,3 g, 4,4 mmol) en THF anhidro (15 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. La mezcla de reacción se agita 1 hora a -78°C y luego 1h30 a -50°C, después se hidroliza y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice 15 (eluyente: CH2Cl2 / AcOEt: gradiente: 100/0 a 90/10). Se obtiene el producto intermedio 105 (1 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 9,80 (s amplio, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,14 (d amplio, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 6,94 (s amplio, 1H), 6,70 (d amplio, 1H), 6,65 (dl, 1H), 5,98 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,41 (2d, 3H).
IR (cm-1): 3400-3100, 1707, 1209-1183-1157, 733
20 Producto intermedio 106: 2,2,2-trifluor-N-{1-[3-fluor-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-5-metoxifenil]etil}acetamida
124
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solución de (0,68 g 1,61 mmol) del producto intermedio 105 en cloruro de metileno (100 ml) se le añade MnÜ2 (2,6 g, 30 mmol). La mezcla se agita 17 horas a temperatura ambiente y después se filtra el MnO2. La evaporación del filtrado conduce a la obtención del producto intermedio 106 (450 mg) en forma de un sólido.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (m, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,75 y 8,70 (2d, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,10 (s amplio, 1H), 7,00 (d amplio, 1H), 5,10 (q, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm'1): 3125 (débil), 1717, 1677, 1621 y 1590, 1570, 1208-1095, 833-667
Esta secuencia se utiliza para preparar los siguientes productos intermedios:
Producto intermedio 20: 2,2,2-trifluor-N-{(1R)-1-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-3-metoxifenil]etil}acetamida Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 18 y 2.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s amplio, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm'1): 3125, 1708, 1653, 1608, 1568, 1204-1181-1149, 831-760-734
Producto intermedio 96: 2,2,2-trifluor-N-{(1R)-1-[8-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-cromen-5-il]etil}acetamida Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 94 y 2.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,00 (s amplio, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,15 (quad, 1H), 3,80 (t, 2H), 2,80 (2m, 2H), 1,85 (quint, 2H), 1,45 (d, 3H)
IR (cm'1): 3395, 1708, 1652, 1610, 1595, 1572, 1200-1148, 830-700
Producto intermedio 264: N-[(1R)-1-{8-[1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-cromen-5-il}etil]-2,2,2-
trifluoroacetamida
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 94 y 124.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,0 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,9-7,75 (2d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,9-2,65 (m, 2H), 1,95-1,8 (m, 2H), 1,5-1,35 (d y t, 6H)
IR (cm'1): 3294, 1724, 1700, 1656, 1100-1280 LCMS [M+H]+ = 472
Pureza óptica (SFC: columna IA 3 pM 4,6 x 250 mm; CO2 / (etanol/dietilamina: 100/0,5): 80 / 20; detección: 215 nm): > 99%
«□ (589 nM) = +65,93 (c = 0,010 gml, MeOH, 20°C).
Producto intermedio 359: N-[(1S)-1-{8-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-cromen-5-il}etil]-2,2,2-
trifluoroacetamida
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 357 y 124.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,99 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,16 (quad, 1H), 4,56 (quad, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,87 (dt, 1H), 2,76 (dt, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,47 (m 6H)
IR (cm-1): 3286, 1702, 1651
Pureza óptica (SFC: columna IA 3 pM 4,6 x 250 mm; CO2 / (etanol/dietilamina: 100/0,5): 80 / 20; detección: 215 nm): > 99%.
Producto intermedio 399: (2-{3-cloro-4-[(1-etoxi-4-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-fenil}propan-2-il)carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 193 y 301.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (d y t, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,38 (s amplio, 1H), 4,52 (quad, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s amplio, 9H)
IR (cm-1): 3313, 1684-1658
Producto intermedio 455: N-{8-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}-2,2,2-trifluoroacetamida Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 453 y 124.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,95 (s amplio, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 3,98 (t, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,46 (t, 3H)
IR (cm-1): 3280, 1703, 1655
Producto intermedio 514: N-[(1R)-1-{8-[(1-etoxi-4-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-cromen-5-il}etil]-2,2,2- trifluoroacetamida
5
10
15
20
25
30
35
40
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 94 y 302.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 10,00 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,15 (quad, 1H), 4,50 (quad, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (t, 6H)
RMN 19F: -73 IR (cm'1): 3270, 1722
Producto intermedio 544: N-[(1R)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-metoxifenil}etil]-2,2,2-trifluoroacetamida Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 18 y 124.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,00 (m, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,8-7,75 (d y dd, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,01 (quad, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,5 (s, 3H), 1,5 (d, 3H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm'1): 3290, 1698, 1651
Producto intermedio 641: 2,2,2-trifluor-N-{(1S)-1-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-3-metoxifenil]etil}acetamida Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 639 y 2.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,00 (s amplio, 1H, NH), 9,45 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,53 (d, 3H)
IR (cm'1): 3222, 1710, 1651, 1608, 1569
Producto intermedio 736: (2-{3-cloro-4-[(1-etoxi-3-metilisoquinolein-5-il)carbonil]-fenil}propan-2- il)carbamato de terc- butilo
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 397 y 293.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,42 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (s y d, 2H), 7,35 (s amplio, 1H, NH), 4,52 (quad, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (s amplio, 9H)
IR (cm-1): 3259, 1697-1663
Producto intermedio 750: N-({8-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}metil)-2,2,2-
trifluoroacetamida
Obtenido por oxidación del producto intermedio resultante del acoplamiento de 748 y 125.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,65 (s, 1H, NH), 8,40 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,40-7,37 (2d, 2H), 7,07 (t, 1H), 4,55 (quad., 2H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,08 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,47 (t, 3H)
IR (cm-1): 3307, 1709, 1653, 1568, 1277, 1155
El producto intermedio 221 se obtiene por oxidación de 220 resultante del acoplamiento entre 4-bromo-2- fluorobenzaldehído y el producto intermedio 124.
imagen250
Producto intermedio 221: (4-bromo-2-fluorofenil)(1-etoxiisoquinolein-5-il)metanona Etapa 1:
A una solución del producto intermedio 124 (2 g, 7,94 mmol) en THF anhidro (40 ml) enfriado a -70°C se le añade, en 20 minutos, una solución 2,5N de n-BuLi en hexano (3,2 ml, 8 mmol). La solución resultante se agita 10 minutos a -70°C y después se le añade, en 15 minutos, una solución de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído comercial (1,66 g, 8,17 mmol) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se agita a -70°C hasta la desaparición del producto de partida y se hidroliza con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se extrae con éter etílico, se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora bajo vacío. Mediante recristalización en acetonitrilo se obtiene el producto intermedio previsto (1,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,16 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,50 (d, 1H),7,42 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,32 (d, OH), 4,50 (quad., 2H), 1,40 (t, 3H)
IR (cm-1): 3252, 1620-1602-1571, 1209-1163, 1038, 867-801-755
Etapa 2:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La oxidación del producto intermedio arriba obtenido en presencia de MnÜ2 conduce al producto intermedio 221. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,48 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,78 a 7,6 (m, 5H), 4,57 (quad, 2H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm'1): 1650
El producto intermedio 223 se obtiene a partir de 221:
Producto intermedio 222: 4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluorobenzonitrilo
A una solución del producto intermedio 221 (2 g, 5,34 mmol) en DMF (10 ml) desgasificada con nitrógeno, a temperatura ambiente, se le añaden Zn(CN)2 (0,75 g, 6,41 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,31 g). La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 45 minutos y después se hidroliza con agua. La fase orgánica se extrae mediante acetato de etilo, se lava 4 veces con agua y con una disolución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: gradiente CH2Ch- AcOEt: 100/0 a 95-5. Se obtiene el producto intermedio 222 previsto (1,6 g) en forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,51 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 4,58 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H)
IR (cm'1): 1651, 2239
Producto intermedio 223: {4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3-fluorobencil}-carbamato de terc-butilo
A una solución del producto intermedio 222 (250 mg, 0,78 mmol) en etanol (5 ml) se le añaden dicarbonato de di- terc-butilo (220 mg, 1,04 mmol) y níquel de Raney (200 mg). La mezcla se hidrogena a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 18 horas y después se calienta a 70°C durante 2 horas 30. Después de enfriar la mezcla, el catalizador se filtra. El filtrado se evapora en seco y se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: gradiente CH2Cl2-AcOEt: 99-1 a 90-10). Se obtiene el producto intermedio 223 (190 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,45 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 a 7,62 (m, 3H), 7,53 (t, 1H), 7,25 (dl, 1H), 7,16 (dl, 1H), 4,56 (quad., 2H), 4,23 (d, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,40 (s amplio, 9H)
IR (cm'1): 3360, 1740, 1683-1662, 1525, 1278-1159, 810-783-752
Los productos intermedios de cetona protegidos en forma de trifluoroacetamidas se desprotegen en medio básico según el ejemplo del producto intermedio 56.
Producto intermedio 21: {4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metoxifenil}(isoquinolein-5-il)metanona
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,10 (quad, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,35 (d, 3H)
IR (cm'1): 3344, 3277, 1646, 1609
Producto intermedio 265: {5-[(1R)-1-aminoetil]-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il}(1-etoxiisoquinolein-5- il)metanona Obtenido a partir del producto intermedio 264.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,55 (q, 2H), 4,20 (q, 1H), 3,75 (m, 2H), 2,85-2,70 (2m, 2H), 2,30-1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,25 (d, 3H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm'1): 3383, 3269, 1643
Producto intermedio 360: {5-[(1S)-1-aminoetil]-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il}(1-etoxiisoquinolein-5- il)metanona
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,40 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,56 (quad, 2H), 4,19 (quad, 1H), 3,75 (t, 2H), 2,85 (dt, 1H), 2,69 (dt, 1H), 1,83 (m, 4H), 1,47 (t, 3H), 1,24 (d, 3H)
IR (cm'1): 3387, 3290, 1643, 1612
Producto intermedio 456: (4-amino-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)(1-etoxi-isoquinolein-5-il)metanona
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,40 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,04 (s amplio, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm'1): 3361, 3285, 1651, 1585, 1272, 1235, 807, 756
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 8,31 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,51 (quad, 2H), 4,17 (quad, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,95 (s amplio, 2H)
IR (cm-1): 3379, 3310, 1653
5 Producto intermedio 545: {4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metoxifenil}(1-etoxiisoquinolein-5-il)metanona
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,39 (dt, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,55 (quad, 2H), 4,05 (quad, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,90 (s amplio, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,29 (d, 3H)
IR (cm-1): 3365, 3300, 1657, 1245, 1033, 810, 788
10 Producto intermedio 751: [4-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il](1-etoxi-isoquinolein-5-il)metanona
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 4,53 (quad, 2H), 3,80 (m, 2H), 2,90- 2,65 (2dd, 2H), 2,74 (m, 1H), 1,93-1,80 (2m, 2H), 1,50 (s amplio, 2H), 1,48 (t, 3H)
IR (cm-1): 3381, 1654
15 Los productos intermedios 223, 265, 360, 399, 456, 515, 545 y 751 se tratan en medio ácido para obtener los productos finales de acuerdo con los procedimientos descritos para el producto P17.
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P3
20 Diclorhidrato de {4-[(1R)-1-aminoetil]-2- metoxifeml}(isoquinolem-5- il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,56 (dl, 2H), 8,05 (dd, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-1980, 1656 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H19N2O2 [M+H]+ 307,1447, medido 307,1472 Pureza óptica (columna ADH 3 pm 4,6 x 250 mm; eluyente: CHaCN/isopropanol/trietilamina): 85/15/0,1; detección: 325 nm: > 99% (ausencia de P119) aD (589 nM) = 1,15 (c = 0,011 g/ml, MeOH) a 20°C
P13
96 Diclorhidrato de {5-[(1R)-1-aminoetil]-3,4-dihidro-2H-cromen-8- il}(isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,60 (m, 5H), 8,05 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,80 (t, 2H), 2,80 (dd, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3000-2500, 1650 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H21N2O2 [M+H]+ 333,1603, medido 333,1593
P14
106 Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2-fluor-6- metoxifenil](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,76 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,76 (s amplio, 3H), 8,65 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,51 (quint, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,59 (d, 1H) IR (cm-1): 3000-2500, 1673 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H18FN2O2 [M+H]+ 352,1352, medido 325,1352
P45
265 Clorhidrato de 5-({5-[(1R)-1-ammoetil]-3,4-dihidro- 2H-cromen-8- il}carbonil)isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (s, 1H), 8,80- 8,30 (m, 3H), 8,40 (d amplio, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (2m, 2H), 7,10 (d, 1H), 4,50 (quad, 1H), 3,85 (m, 2H), 2,85-2,75 (2m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,50 (d, 2H) IR (cm-1): 3500-1950, 1632 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H21N2O3 [M+H]+ 349,1552, medido 349,1543 aD 589 nM = -19,28 (c = 0,00688 g/ml, MeOH) a 21°C
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P62
359 Clorhidrato de 5-({5-[(1S)-1-aminoetil]-3,4-dihidro- 2H-cromen-8- il}carbonil)isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,50 (d, 1H), 8,48 (m, 3H), 8,41 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 4,54 (quad, 1H), 3,86 (t, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3600-2300, 1632 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H21N2O3 [M+H]+ 349,1552, medido 349,1564 Pureza óptica (SFC: columna AD 3 pm 4,6 x 250 mm; composición: CO2 / (etanol/n butilamina: 100/0,5): 65/ 35; detección: 254 nm: > 99% (ausencia de P45)
P71
399 Clorhidrato de 5-[4-(2-aminopropan-2-il)-2- clorobenzoil]-4- metilisoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,50 (d, 1H), 8,82 (m, 3H), 8,46 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,67 (s, 6H)1 IR (cm-1): 3300-2300, 1684, 1662 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H20ClN2O2 [M+H]+ 355,1213, medido 355,1212; m/z teórico para C20H20ClN2O2 [M+H-NH3]+ 338,0948, medido 338,0934
P86
455 Clorhidrato de 5-[(4-amino-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)carbonil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,50 (s amplio, 1H), 8,61 (s amplio, 3H), 8,42 (d, 1H), 7,75 (2d, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,12 (d + t, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,05 (m, 1H) IR (cm-1): 3100-2700, 1686, 1667, 1237, 793, 761 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H17N2O3 [M+H]+ 321,1239, medido 321,1212
P96
514 Clorhidrato de 5-({5-[(1R)-1-aminoetil]-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il}carbonil)- 4-metilisoquinolein-1 (2H)ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 11,35 (d, 1H), 8,50 (m, 3H), 8,36 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,82+2,71 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,49 (d, 3H) IR (cm-1): 3500-2300, 3350, 1635 HRMS (ESI): m/z teórico para C22H23N2O3 [M+H]+ 363,1709, medido 363,1706
P103
544 Clorhidrato de 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metoxibenzoil}isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,50 (s amplio, 1H), 8,46 (s amplio, 3H), 8,41 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,41 (s amplio, 1H), 7,21 (dl, 1H), 7,27 (m 1H), 7,03 (d, 1H), 4,47 (quad, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,56 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-2400, 1665, 1643, 1617, 794 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H19N2O3 [M+H]+ 323,1396, medido 323,1386
P119
641 Diclorhidrato de {4-[(1S)-1-aminoetil]-2- metoxifenil}(isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,92 (s, 1H), 8,88 (s amplio, 3H), 8,76 (dd, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (d fin, 1H), 7,30 (dd, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3000-2000, 1656 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H19N2O2 [M+H]+ 307,1447, medido 307,1447 Pureza óptica (columna ADH 3 pm 4,6 x 250 mm; eluyente: CH3CN/isopropanol/trietilamina): 85/15/0,1; detección: 325 nm: > 99% (ausencia de P3)
P136
736 Clorhidrato de 5-[4-(2-aminopropan-2-il)-2- clorobenzoil]-3- metilisoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,66 (s, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,43 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,17 (s amplio, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,68 (s, 6H) IR (cm-1): 3200-2300, 1639 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H20ClN2O2 [M+H]+ 355,1213, medido 355,1212
5
10
15
20
25
30
35
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P139
750 Clorhidrato de 5-{[4-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-8- il]carbonil}isoquinolein-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,50 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,00 (m, 2H) IR (cm-1): 3400, 3100, 2900-2800, 1647-1626 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19N2O3 [M+H]+ 335,1396, medido 335,1400
Protocolo XXIII: Método alternativo de preparación de los compuestos de fórmula (I) donde X representa - C(=O)
Los compuestos de fórmula (I) donde X representa -C(=O) se pueden preparar mediante reacción de sustitución electrófila aromática.
A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 54:
Producto intermedio 54: 2,2,2-trifluor-N-{1-[3-hidroxi-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-5-metilfenil]etil}acetamida
A una mezcla de 53 (8,7 g, 33 mmol) y 655 (7,6 g, 33 mmol) en cloruro de metileno (700 ml) a 30°C se le añade AlCl3 (8,8 g). La mezcla se calienta 1 hora a 50°C y luego, después de volver a temperatura ambiente, se añade de nuevo AlCl3 (8,8 g). La mezcla se calienta a 50°C durante 24 horas y se añade de nuevo AlCh (8,8 g). Después de 24 horas de calentamiento a 50°C y dos días en condiciones ambiente, la mezcla se hidroliza con precaución sobre una mezcla de hielo y agua. El producto se extrae con cloruro de metileno, la fase orgánica se seca y después se concentra bajo vacío. El producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice (eluyente ChhChAcOEt 90/1), obteniéndose el producto intermedio 54 (3,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,50, 8,72, 8,70, 8,40, 7,90, 7,75, 6,80, 6,70, 4,97, 2,15, 1,50.
IR (cm-1): 3331, 3000-2500, 1692-1663, 1165
Los compuestos 652, 656, 665 y 673 se obtienen con el mismo protocolo.
Producto intermedio 652: 2,2,2-trifluor-N-{1-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-3,5-dimetilfenil]etil}acetamida Obtenido mediante reacción de 655 con 651.
RMN 1H (300/500 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s amplio, 1H, NH), 9,48 (s, 1H), 8,85 (d amplio, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,15 (s, 2H), 5,03 (quad, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,51 (d, 3H)
IR (cm-1): 3208, 1712, 1653, 1571, 1145, 1185, 1208
Producto intermedio 656: 2,2,2-trifluor-N{(1R)-1-[3-hidroxi-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]etil}acetamida Obtenido mediante reacción de 655 con 17.
RMN 1H (300/500 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,00 (quint, 1H), 1,78 (d, 3H)
IR (cm-1): 3295, 1707, 1629, 1147 amplio
Producto intermedio 665: 2,2,2-trifluor-N-{(1 R)-1 -[7-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-
il]etil}acetamida
Obtenido mediante reacción de 655 y 664.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,00 (NH), 9,40, 8,55, 8,30, 8,00, 7,88, 7,75, 7,45, 6,98, 5,00, 4,45, 3,20, 1,48 IR (cm-1): 3300, 1709, 1650, 1230-1150
Producto intermedio 673: 2,2,2-trifluor-N-{ 1-[3-hidroxi-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-5-metoxifenil]etil}acetamida Obtenido mediante reacción de 655 y 672.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,1-9,85 (m, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,35 (t, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 6,65-6,55 (2s, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm-1): 3287, 3120-1980,1706-1625
5
10
15
20
25
30
Obtenido mediante reacción de yoduro de metilo con el producto intermedio 54 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 93 (Protocolo XVII).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 9,90 (s amplio, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,40 (d amplio, 1H), 7,85 (d amplio, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,00 (s amplio, 1H), 6,95 (s amplio, 1H), 5,05 (quad, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (d, 3H)
IR (cm-1): 3215, 1724-1658, 1178
Producto intermedio 659: N-{( 1R)-1-[3-etil-4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)fenil]etil}-2,2,2-trifluoroacetamida Obtenido a partir de 656 de acuerdo con la secuencia descrita para la obtención de 562.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (s amplio, 1H, NH), 9,50 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 5,05 (quad., 1H), 2,70 (quad, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,12 (t, 3H)
IR (cm-1): 3296, 1705, 1657
Producto intermedio 674: 2,2,2-trifluor-N-{1-[4-(isoquinolein-5-ilcarbonil)-3,5-dimetoxifenil]etil}acetamida
Obtenido mediante reacción de yoduro de metilo con el producto intermedio 673 de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 93 (Protocolo XVII)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s amplio, 1H, NH), 9,45 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,10 (quad, 1H), 3,65 (s, 6H), 1,52 (d, 3H)
IR (cm-1): 3233, 1726-1664, 1118, 852, 763, 614
Los productos intermedios de cetona protegidos en forma de trifluoroacetamidas se desprotegen en medio básico para obtener los productos finales según el ejemplo del producto intermedio 56.
Producto intermedio 56: [4-(1-aminoetil)-2-metoxifenil](isoquinolein-5-il)metanona
A una solución de 55 (2,67 g, 6,41 mmol) en metanol se le añade una disolución de NaOH 1N (46 ml), el medio de reacción se agita a temperatura ambiente hasta la conversión completa. El disolvente se evapora bajo vacío, el residuo se recoge con agua (150 ml) y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca y después se concentra bajo vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2/EtOH/NH4OH 28% (95/05/0,5)). Se obtiene el producto intermedio 56 (0,8 g) en forma de un aceite.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,40 (dl, 1H), 7,85 (d amplio, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,00 (s amplio, 1H), 6,95 (s amplio, 1H), 4,00 (quad, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3500-3250, 1654, 1610, 1571, 834-672
Los productos intermedios obtenidos se transforman en clorhidratos por tratamiento con una solución 2N de HCl en éter etílico.
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P7
56 Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2-metoxi-6- metilfenil](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 2710-2076, 1667 HRMS (ESI): m/z calculado para C20H20N2O2 [M+H]+ 321,1603, hallado 321,1612
P121
652 Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2,6- dimetilfenil](isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,60 (s amplio, 3H), 7,96 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,38 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,58 (d, 3H) IR (cm-1): 3000-2000, 1659, 910-832 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H21N2O M+' 304,1576, medido 304,2
P122
659 Diclorhidrato de {4-[(1R)-1-ammoetil]-2- etilfenil}(isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,65 (s amplio, 3H), 8,65 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 2,72 (quad, 2H), 1,58 (d, 3H), 1,18 (t, 3H) IR (cm-1): 3000-2000, 1662, 918-821 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H21N2O M+' 304,1576, medido 304,2
5
10
15
20
25
30
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P123
665 Diclorhidrato de {4-[(1R)-1-aminoetil]-2,3-dihidro-1- benzofuran-7- il}(isoquinolein-5-il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H), 8,70 (2d, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,20 (d amplio, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,40 (t y m, 3H), 3,30 (2m, 2H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3250-2000, 1651, 1604, 833, 658 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19N2O2 [M+H]+ 319,1447, medido 319,1442
P124
674 Diclorhidrato de [4-(1-aminoetil)-2,6- dimetoxifenil](isoquinolein-5- il)metanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,65 (d amplio, 1H), 8,10 (d amplio, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,10 (s, 2H), 4,45 (quint, 1H), 3,70 (s, 6H), 1,60 (d, 3H) IR (cm-1): 3340, 1970, 1673, 1607, 1582, 831, 759 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H21N2O3 [M+H]+ 337,1552, medido 337,1566
Protocolo XXIV: Método alternativo de preparación de compuestos de fórmula (I) donde X representa -C(=O)
Los compuestos de fórmula (I) donde X representa -C(=O) se pueden preparar mediante reacción de productos intermedios borónicos con productos intermedios carbonilados. A continuación, el alcohol intermedio obtenido se oxida en cetona y después se retira el grupo protector de la función amina.
A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 569:
s. Pín2B, 125
PdClj-dppf.CHjCl2 a. Rh-tBuJP,K2C03
CHjCOOK b.MnOj
566---------------- - 567 -----------------------569
Producto intermedio 567: {1-[2-fluor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil}carbamato de terc-butilo
A una mezcla del producto intermedio 566 (2 g, 6,2 mmol), acetato de potasio (1,2 g) y bis(pinacolato)diborano (1,75 g, 6,9 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado con nitrógeno (20 ml) se le añade PdCh-dppf-CI-hCh (0,15 g, 3%). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el medio se hidroliza y luego se añade tolueno. Después de filtración, el filtrado se lava con agua y con una disolución acuosa saturada de NaCl; la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla eluyente iPr2O/ciclohexano (de 10/90 a 100/0). Se obtiene el producto intermedio 567 (1,9 g) en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,50 (2m, 3H), 7,16 (t, 1H), 4,85 (m, 1H), 1,35 (s amplio, 9H), 1,3 (s, 12H), 1,28 (d, 3-)
RMN 19F: -108,6 IR (cm-1): 3341, 1700, 1361 GC-EI (70 eV): M+. = 365,2
Producto intermedio 569: (1-{3-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2-fluorofenil}etil)-carbamato de terc- butilo Etapa 1:
A una mezcla del producto intermedio 567 (1,8 g, 4,9 mmol), el producto intermedio 125 (0,986 g, 4,9 mmol) y K2CO3 (1,36 g, 9,8 mmol) en dioxano (18 ml) desgasificado con argón se añade dímero de cloruro de bis(etileno)rodio (I) (38 mg) y tri-terc-butilfosfina en solución 1M en tolueno (0,196 ml). La mezcla de reacción se calienta 6 horas a 60°C y después se agita 3 días a temperatura ambiente. Después de hidrólisis y extracción con PEt2O, la fase orgánica se lava sucesivamente con agua hasta un pH = 7 y después con una disolución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: CH2Cl2-THF: 95-5) para obtener el producto intermedio previsto (1,1 g) en forma de un sólido beige.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,15 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,50 (quad, 2H), 1,40 (t, 3H), 1,35 (s amplio, 9H), 1,25 (d, 3H)
IR (cm-1): 3315, 1683
Etapa 2:
El producto intermedio arriba obtenido se oxida en presencia de MnÜ2 (de acuerdo con el protocolo anteriormente descrito) para obtener el producto intermedio 569.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,47 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75-7,6 (3m, 3H), 7,6-7,5 (2m, 2H), 7,37 (t, 5 1H), 4,85 (m, 1H), 4,57 (quad, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,36 (s amplio, 9H), 1,26 (d, 3H)
IR (cm'1): 3348, 1680-1661
Producto intermedio 587: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)(hidroxi)metil]-2-metoxi-3-metilfenil}etil)carbamato de terc- butilo
Obtenido a partir de 586 y 125 de acuerdo con el mismo protocolo.
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,15 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36-7,29 (2d amplios, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,14-7,11 (2d, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,51 (quad, 2H), 3,73-3,69 (2s, 3H), 2,2 (s amplio, 3H), 1,43 (t, 3H), 1,34 (s amplio, 9H), 1,22-1,2 (2d, 3H)
IR (cm'1): 3343, 1689
El producto intermedio 587 se oxida en presencia de MnO2 (de acuerdo con el protocolo anteriormente descrito) para 15 obtener el producto intermedio 588:
Producto intermedio 588: (1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-2-metoxi-3-metilfenil}etil)carbamato de terc-butilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,44 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,50 (d amplio, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,58 (quad, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,46 (t, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (d, 3H)1
20 IR (cm'1): 3352, 1708, 1660
Los productos intermedios de cetona obtenidos mediante el protocolo XXIV se desprotegen en medio ácido para obtener el producto final de acuerdo con los procedimientos descritos para los productos P17 y P110 cuando están protegidos en forma de carbamatos de terc-butilo.
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P108
569 Clorhidrato de 5'[3'(1'aminoetil)'2' fluorobenzoil]isoquinolem-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,57 (d, 1H), 8,80-8,40 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 7,96 (td, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,66 (td, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 1,54 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-2000, 1663, 1615 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H16FN2O2 [M+H]+ 311,1190, medido 311,1184. Pureza óptica (SFC: columna ID 3 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (isopropanol/dietilamina: 100/0,5): 70 / 30; detección: 253 nm): > 99% (ausencia de P100)
P109
588 Clorhidrato de 5-[4-(1-aminoetil)-3-metoxi-2- metilbenzoil]isoquinolein- 1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,58 (d, 1H), 8,51 (m, 3H), 8,46 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,66 (quad, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,53 (d, 3H) IR (cm-1): 3400-2300, 1681, 1650 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H21N2O3 [M+H]+ 337,1547, medido 337,1541 m/z teórico para C20H18NO3 [M+H-NH3]+ 320,1281, medido 320,1277 m/z medido para C20H19N2O3 [M-H]- 335,30.
25 Protocolo XXV: Preparación de compuestos de fórmula (I) donde X representa -CH(OH)-
Los compuestos de fórmula (I) donde X representa -CH(OH)- se pueden sintetizar de acuerdo con el protocolo XX, sin la etapa de oxidación final.
El producto intermedio 147 se prepara a partir del producto intermedio 3 y el producto intermedio 145 de acuerdo con el procedimiento descrito para la obtención del producto P17.
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 9,30 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (d amplio, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (d amplio, 1H), 7,40 (d amplio, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,60 (quint, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,20 (d, 3H)
El producto intermedio 147 (1,44 g) se cromatografía mediante cromatografía de alta presión sobre soporte quiral (columna QuiralCell OJ, eluyente: alcohol n-propílico/heptano/dietilamina 10/90/0,1, detección 270 nm) para obtener los dos isómeros ópticos 148 (0,6 g) y 149 (0,53 g).
Producto intermedio 148:
Pureza óptica (columna OJ-H, eluyente: alcohol n-propílico/heptano/dietilamina 10/90/0,1, detección 270 nm): > 99%.
Producto intermedio 149:
Pureza óptica (columna OJ-H, eluyente: alcohol n-propílico/heptano/dietilamina 10/90/0,1, detección 270 nm): 98%.
A una solución del producto intermedio 149 (0,5 g) en cloruro de metileno (30 ml) se añade TFA (1,7 ml) en 10 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20h antes de concentrarla bajo vacío. El residuo recogido con agua se trata con sosa al 20% y se extrae con cloruro de metileno, la fase orgánica se seca sobre MgSO4. La evaporación bajo presión reducida conduce a la obtención del producto intermedio 150 (0,25 g).
Producto intermedio 150: {4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(isoquinolein-5-il)metanol, enantiómero 1
Pureza óptica (electroforesis capilar: estándar CE, NaH2PO4 0,05 M, pH 2,5 - H3PO4cc/ciclodextrina HS a, detección 233 nm): 99%.
El producto intermedio 148 tratado de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 150 conduce al producto intermedio 692:
Producto intermedio 692: {4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(isoquinolein-5-il)metanol, enantiómero 2
Pureza óptica (electroforesis capilar: estándar CE, NaH2PO4 0,05 M, pH 2,5 - H3PO4cc/ciclodextrina HS a, detección 233 nm): > 99%.
El producto intermedio 151 se prepara a partir del producto intermedio 3 y el producto intermedio 146 de acuerdo con el procedimiento descrito para la obtención del producto P17.
Producto intermedio 151: [(1S)-1-{3,5-difluor-4-[hidroxi(isoquinolein-5-il)metil]fenil}-etil]carbamato de terc-butilo
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (d amplio, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (d amplio, 1H), 7,40 (d amplio, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,60 (quint, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,20 (d, 3H)
El producto intermedio 151 (1,2 g) se cromatografía por cromatografía de alta presión sobre soporte quiral (columna QuiralCell OJ, eluyente: alcohol n-propílico/heptano/dietilamina 10/100/0,1, detección 270 nm) para obtener los dos isómeros ópticos 152 (0,42 g) y 153 (0,59 g).
Producto intermedio 152:
Pureza óptica (columna OJ-H, eluyente: etanol/heptano/dietilamina de 70/30/0,1 a 5/95/0,1, detección 275 nm): > 98%.
Producto intermedio 153:
Pureza óptica (columna OJ-H, eluyente: etanol/heptano/dietilamina de 70/30/0,1 a 5/95/0,1, detección 275 nm): > 99%.
El producto intermedio 153 tratado de acuerdo con el protocolo descrito para el producto intermedio 150 conduce al producto intermedio 154 (0,25 g).
Producto intermedio 154: {4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(isoquinolein-5-il)metanol, enantiómero 1
Los productos intermedios 150, 154 y 692 se transforman en clorhidratos por tratamiento con una solución 2N de HCl en éter etílico:
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P20
150 Diclorhidrato de {4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(isoquinolein-5- il)metanol, enantiómero 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 9,82 (s, 1H), 8,73 (m, 3H), 8,66 (d, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,48 (d, 3H). IR (cm-1): 3231 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H17F2N2O [M+H]+ 315,1309, medido 315,1294. Pureza óptica (electroforesis capilar: estándar CE, NaH2PO4 0,05 M, pH 2,5 - H3PO4cc/ciclodextrina HS a, detección 233 nm): 99%.
P21
154 Diclorhidrato de {4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(isoquinolein-5- il)metanol, enantiómero 1 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,78 (s, 1H), 8,68 (s amplio, 3H), 8,65 (d, 1H), 8,44-8,41 (2d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,47 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-1900 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H17F2N2O [M+H]+ 315,1309, medido 315,1297. Pureza óptica (electroforesis capilar: estándar CE, NaH2PO4 0,05 M, pH 2,5 - H3PO4cc/ciclodextrina HS a, detección 233 nm): 99%.
P127
692 Diclorhidrato de {4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil} (isoquinolein-5- il)metanol, enantiómero 2 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,82 (s, 1H), 8,73 (m, 3H), 8,66 (d, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 1,48 (d, 3H) IR (cm-1): 3231, 3200-2300 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H17F2N2O [M+H]+ 315, 1309, medido 315, 1309. Pureza óptica (electroforesis capilar: estándar CE, NaH2PO4 0,05 M, pH 2,5 - H3PO4cc/ciclodextrina HS a, detección 233 nm): 99%.
Protocolo XXVI: Preparación de compuestos de fórmula (I) donde X representa -CH2-
5 Los compuestos de fórmula (I) donde X representa -CH2- se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación:
A continuación se describe a modo de ejemplo la síntesis del producto intermedio 144 (1-[3,5-difluor-4-(isoquinolin-5- ilmetil)fenil]etanoamina):
imagen251
F
a. MeLi-n-BuLi
b. EtjSiH-TFA
----------------------- 140
a. BBr5
b. PhNÍSOjCF^-EtjN
a. etoxivinilSnBu3
PdCl^PPh^), ,,
b.NH4OH-NaBH3CN
144 ----------------------- 142
10 Producto intermedio 140: 5-(2,6-difluor-4-metoxibencil)isoquinoleína Etapa 1:
A una solución de 4-bromo-3,5-difluoroanisol comercial (25 g, 112 mmol) en THF anhidro (44 ml) enfriado a -70°C se le añade una solución 2,5N de n-BuLi en ciclohexano (44 ml, 110 mmol) en 35 minutos. La mezcla resultante se
135
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
agita a -70°C durante 35 minutos y después se añade una solución de (17 g, 108 mmol) del producto intermedio 3 en THF (300 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. La mezcla de reacción se agita una hora a -70°C y después se hidroliza con agua. La fase orgánica se extrae con Et2Ü, se seca sobre MgSÜ4, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica sobre Lichroprep RP18 40-60 (CH3CN/H2O/TFA 95/5/0,1). Se obtiene el producto intermedio previsto (15,7 g) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,60 (s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,85-7,95 (2m, 2H), 6,656,75 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,0-8,0 (m, 1H)
IR (cm'1): 3248, 1050-1200, 1705, 1666
Etapa 2:
El producto intermedio arriba obtenido (850 mg, 2,82 mmol), solubilizado en ácido trifluoroacético (35 ml), se trata con trietilsilano (4,5 ml, 28,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calienta 1 hora a 70°C. El medio de reacción se vierte sobre una mezcla de agua y hielo y después se añade una disolución acuosa de sosa al 40%. La fase orgánica extraída con acetato de etilo se lava con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: CH2Ch/AcOEt, gradiente de 100-0 a 70-30). Se obtiene el producto intermedio 140 (400 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,30 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,80 (s, 3H)
IR (cm'1): 1138
Producto intermedio 142: Trifluorometanosulfonato de 3,5-difluor-4-(isoquinolein-5-ilmetil)fenilo Etapa 1:
A una solución del producto intermedio 140 (8 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (160 ml) enfriado a -70°C se le añade una solución 1N de BBr3/CH2Cl2 (48 ml, 48 mmol). La mezcla de reacción se agita 2 días a temperatura ambiente. El medio de reacción se enfría a -70°C y se trata con 50 ml de metanol en 20 minutos, se lleva a temperatura ambiente y después se concentra bajo vacío. El residuo calentado a reflujo en 160 ml de metanol durante 1h30 se concentra bajo vacío. Se obtiene el producto intermedio previsto (6,9 g) en forma de su bromhidrato.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 10,35 (s amplio, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 6,54 (d, 2H), 4,41 (s, 2H)
IR (cm'1): 1647-1633, 2500-3100
Etapa 2:
A una solución del producto intermedio arriba obtenido (500 mg, 1,8 mmol) y trietilamina (1,8 g, 18 mmol) en 35 ml de cloruro de metileno enfriado a -78°C se le añade W-fenil-bis-trifluorometanosulfonimida (1 g, 2,8 mmol) en un minuto. La mezcla de reacción se agita 1 hora a -78°C y se añade 1 ml de Et3N adicional. Después de 1 hora de agitación a -78°C, el medio de reacción se hidroliza a -78°C por adición de agua. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente CH2Cl2-AcOEt: de 100-0 a 80-20). Se obtienen 230 mg del producto intermedio 142 en forma de un aceite.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 4,50 (s, 2H)
IR (cm'1): 1427-1138, 1210
Producto intermedio 144: 1-[3,5-difluor-4-(isoquinolein-5-ilmetil)fenil]etanoamina Etapa 1:
A una solución desgasificada con nitrógeno del producto intermedio 142 (500 mg, 1,23 mmol) en DMF (5 ml) se le añaden 60 mg (0,22 mmol) de trifenilfosfina, 15 mg (0,066 mmol) de Pd(OAc)2, 160 mg (3,77 mmol) de LiCl y 530 mg (1,46 mmol) de (1-etoxivinil)tributiletaína. La mezcla se calienta a 70°C durante 5 horas y después se agita durante la noche a temperatura ambiente. El medio tratado con una disolución acuosa de HCl 1N se agita a temperatura ambiente y después se basifica con una disolución de NH4OH al 28%. La fase orgánica extraída con AcOEt se lava con una disolución acuosa de NaCl, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora en seco. El residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: gradiente CH2Cl2-AcOEt: de 100-0 a 90-10). Se obtiene el producto intermedio previsto (150 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,35 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,60 (s, 3H)
IR (cm'1): 1685, 1620, 1579, 1315, 860-831-761
Etapa 2:
5
10
15
20
25
30
A una solución del producto intermedio arriba obtenido (650 mg, 2,18 mmol) en 13 ml de metanol se le añade acetato de amonio (2,4 g, 31 mmol) y después tamiz molecular 4 A en polvo. Veinte minutos después se añade cianoborohidruro de sodio (120 mg, 1,9 mmol). El medio de reacción se agita una noche a temperatura ambiente. La solución se filtra para eliminar el tamiz molecular y después el filtrado se evapora bajo vacío. El residuo se trata con HCl 20%, al que se le añade acetato de etilo. La fase acuosa se decanta, se basifica por adición de NaOH al 20% y se extrae 2 veces con cloruro de metileno. A continuación, la fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre sílice (eluyente: gradiente CH2Cl2- EtOH: de 97-3 a 90-10). Se obtiene el producto intermedio 144 (260 mg) en forma de un aceite.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,40 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,95 (quad., 1H), 1,25 (d, 3H), 1,95 (m, 2H)
IR (cm'1): 1309, 3200-3400
Producto intermedio 530: N-[(1R)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)metil]-3-metoxifenil}etil]-2,2,2-trifluoroacetamida
Obtenido por deshidroxilación (de acuerdo con las condiciones descritas para el producto intermedio 140) del alcohol 677, preparado por acoplamiento de 676 y 3.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,2 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 5,0 (m, 1H), 4,5 (quad., 2H), 4,25 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,45 (m, 6H)
RMN 19F: -73
Producto intermedio 678: 2,2,2-trifluor-N-{1-[3-fluor-4-(isoquinolein-5-iImetil)fenil]-etil}acetamida
Obtenido por deshidroxilación (de acuerdo con las condiciones descritas para el producto intermedio 140) del alcohol 543, preparado por acoplamiento de 18 y 124.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (d, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,00 (d amplio, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H),7,20 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 5,0 (quint., 1H), 4,40 (s, 2H), 1,40 (d, 3H)
IR (cm-1): 3430, 3050, 1703, 1555
Los productos intermedios de cetona protegidos en forma de trifluoroacetamidas se desprotegen en medio básico para obtener los productos finales de acuerdo con el ejemplo del producto intermedio 56. Los productos intermedios obtenidos se transforman en clorhidratos por tratamiento con una disolución 2N de HCl en éter etílico.
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P19
144 Diclorhidrato de 1-[3,5-difluor-4-(isoquinolein-5- ilmetil)fenil]etanoamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,80 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 1,55 (d, 3H) IR (cm-1): 3000-2500 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H17F2N2 [M+H]+ 299,1360, medido 299,1368
P101
530 Clorhidrato de 5-{4-[(1R)-1-ammoetil]-2- metoxibencM}isoquinolem-1(2H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,29 (m, 1H), 8,38 (s amplio, 3H), 8,11 (d amplio, 1H), 7,44 (d amplio, 1H), 7,40 (t, 1H),7,28 (s amplio, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,94 (d amplio, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,34 (quad, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 3300-2400, 3173, 1641, 1263, 1036, 782 HRMS (ESI): m/z teórico para C19H21N2O2 [M+H]+ 309,1603, medido 309,1614.
P125
678 Diclorhidrato de 1-[3-fluor-4-(isoquinolein-5- ilmetil)fenil]etanoamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,62 (s amplio, 3H), 8,48 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,38 (m 1H), 1,50 (d, 3H) IR (cm-1): 2552-2505, 2083-1984-1855, 1645-1609, 877- 839-815 HRMS (ESI): m/z teórico para C18H18FN2 [M+H]+ 281,1454, medido 281,1466
Protocolo XXVII
Cuando Ry3 representa:
- un grupo -C(=O)-CHRy4-NHRy5, representando Ry4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) y representando Ry5 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o
- un grupo alquilo(C1-C6) que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, o
- un grupo -O-alquilo(C1-C3), o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
- un grupo ciclohexilo, o
- un grupo metilsulfonilo,
se utilizan los siguientes protocolos.
Los productos finales se preparan a partir de productos intermedios o de productos finales anteriormente descritos:
Producto intermedio 418: (1-amino-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)( 1-etoxiisoquinolein-5-il)metanona
A una solución del producto intermedio 417 (2,6 g, 5,5 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se le añade ácido trifluoroacético (2 veces 2,07 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18h, después se diluye con CH2Cl2 y se trata con sosa 1N. La fase orgánica se lava con agua, después se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo vacío. El producto intermedio 418 (2 g) así obtenido se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,60 (quad, 2H),
4.30 (t y s, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm'1): 3390, 1667, 1633, 1567, 814-757
Producto intermedio 421: [4-(2-aminopropan-2-il)-2,6-difluorofenil](1-etoxi-isoquinolein-5-il)metanona Obtenido a partir de 172 de acuerdo con el protocolo XXVII.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 8,2-8,1 (dd, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,55 (quad, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (s, 6H)
IR (cm-1): 3371, 3302, 1668
Producto intermedio 426: (1-amino-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)( 1-etoxiisoquinolein-5-il)metanona Obtenido a partir de 425 de acuerdo con el protocolo XXVII.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,50 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,60 (quad, 2H),
4.30 (t y s, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,45 (t, 3H)
IR (cm-1): 3390, 1666, 1633, 1567, 814-757
Producto intermedio 435: {4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(1-etoxi-isoquinolein-5-il)metanona Obtenido a partir de 165 de acuerdo con el protocolo XXVII.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,60 (quad, 2H), 4,05 (quad, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3380, 3317, 1669, 1633
Producto intermedio 468: {4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(1-etoxi-isoquinolein-5-il)metanona Obtenido a partir de 170 de acuerdo con el protocolo XXVII.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,60 (quad, 2H), 4,05 (quad, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3381, 3314, 1670
Producto intermedio 752: [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil]( 1-etoxiisoquinolein-5-il)metanona Obtenido a partir de 127 de acuerdo con el protocolo XXVII.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,54 (d amplio, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,13 (d amplio, 1H), 8,02 (d amplio, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,57 (quad, 2H), 4,06 (quad, 1H), 2,01 (s amplio, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3375-3310, 1671 LCMS [M+H]+ = 356
Las aminas obtenidas se transforman en productos intermedios amida de acuerdo con los siguientes protocolos:
Producto intermedio 419: [2-({5-[(1 -etoxiisoquinolein-5-il)carboniI]-4,6-difluor-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il}amino)-2- oxoetil]carbamato de terc-butilo
A una solución de 418 (0,8 g, 2,1 mmol) en CH3CN (16 ml) se añade sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol (0,03 g, 0,1 eq.), W,W-diciclohexilcarbodiimida (0,71 g), N-terc-butoxicarbonilglicina (0,38 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado se filtra, se lava con CH3CN y el filtrado se concentra bajo vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando un eluyente CH2Ch/AcOEt: de 80/20 a 60/40. Se obtiene el producto intermedio 419 (1,16 g) en forma de un sólido amorfo.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,0 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 5,40 (quad, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,40 (m, 9H)
IR (cm-1): 3350, 1720, 1667,1586
5 Producto intermedio 427: [2-({5-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}amino)-2- oxoetil]carbamato de terc-butilo
Obtenido de acuerdo con el mismo protocolo a partir de 426.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (2d, 2H), 8,0 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 5,40 (quad, 1H), 4,60 (quad, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,50 (t, 10 3H), 1,40 (m, 9H)
IR (cm-1): 3350, 1720, 1667,1586
Producto intermedio 765: (2-{[( 1R)-1-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil]amino}-2-
oxoetil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 468 (1 g, 2,8 mmol) en CH2O2 (20 ml) se añade sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol (0,37 g, 2,8 15 mmol), clorhidrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,59 g, 2,8 mmol), N-terc-butoxicarbonilglicina (0,49 g, 2,8 mmol) y Et3N (0,78 ml, 5,6 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1h. La mezcla diluida con cloruro de metileno se lava con sosa 1N, HCl 1N y agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se concentra bajo vacío. Se obtiene el producto 765 (1,1 g) en forma de un sólido blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,2 (dd, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,25 20 (d, 2H), 7,0 (t, 1H), 5,02 (quint, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,58 (dd, 2H), 1,48 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,4 (s, 9H)
IR (cm-1): 3304, 1714, 1675, 1654
Producto intermedio 436: (2-{[( 1S)-1-{4-[( 1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}etil]amino}-2-
oxoetil)carbamato de terc-butilo
Obtenido de acuerdo con el mismo protocolo a partir de 435.
25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,2-8,1 (dd, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,55 (quad, 2H), 3,65-3,5 (m, 2H), 1,45 (t, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,35 (s, 9H)
IR (cm-1): 3311, 1717, 1672, 1637
Producto intermedio 742: {2-[(2-{4-[(1-etoxiisoquinolein-5-il)carbonil]-3,5-difluorofenil}propan-2-il)amino]-2- oxoetil}carbamato de terc-butilo
30 Obtenido de acuerdo con el mismo protocolo a partir de 421.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,55 (quad, 2H), 3,55 (d, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 1,35 (s, 9H)
IR (cm-1): 3500-3200, 1667
Los productos intermedios 419, 427, 468, 436, 742 obtenidos se desprotegen en medio ácido para obtener los 35 productos finales de acuerdo con el procedimiento descrito para el producto P17.
Las amidas se obtienen igualmente por reacción según los siguientes protocolos:
Producto intermedio 224: {2-[(1-{3,5-difluor-4-[(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolein-5-il)carbonil]fenil}etil)amino]-2-
oxoetil}carbamato de terc-butilo
A una solución a -10°C de W-terc-butoxicarbonilglicina (0,48 g, 2,8 mmol), Et3N (0,38 ml, 2,7 mmol) en THF (5 ml) 40 tratada con cloroformiato de etilo (0,26 ml, 2,7 mmol) se le añade lentamente una solución de P17 (1 g, 2,7 mmol) y Et3N (0,42 ml, 3 mmol) en una mezcla DMF/THF (13 ml/7,6 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20h. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con AcOEt, se seca y después se concentra. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice a través de un depósito sólido utilizando un eluyente CH2Cl2/EtOH: 97/3. Se obtiene el producto 224 (0,46 g).
45 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,62 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m 2H), 6,97 (t, 1H), 4,99 (quint, 1H), 3,58 (d, 1H), 1,38 (s amplio, 12H)
IR (cm-1): 3305 LCMS [M+H]+ = 485
Producto intermedio 320: {(2S,3S)-1-[(1-{3,5-difluor-4-[(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolein-5-il)carbonil]fenil}etil)amino]-3- 50 metil-1-oxopentan-2-il}carbamato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Obtenido de acuerdo con el mismo protocolo a partir de P17 utilizando N-terc-butoxicarbonil-(L)-isoleucina. El producto intermedio 320 se transforma directamente en P55 por tratamiento de acuerdo con el protocolo descrito para P17.
Producto intermedio 392: {2-[(1-{3,5-difluor-4-[(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolein-5-il)carbonil]fenil}etil)amino]-2-
oxoetil}metilcarbamato de terc-butilo
Obtenido de acuerdo con el mismo protocolo a partir de P17 utilizando metil-N-terc-butoxicarbonilglicina.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 11,32 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,15 (d amplio, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,21 (d, 2H), 5,03 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,44 (d, 3H), 1,38 (s, 9H)
IR (cm-1): 3303, 3200-2500, 1699, 1672, 1660, 1632
Producto intermedio 420: (2-{[(1S)-1-{3-metil-4-[(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolein-5-il)carbonil]fenil}etil]amino}-2- oxoetil)carbamato de terc-butilo
Obtenido de acuerdo con el mismo protocolo a partir de P53 utilizando N-terc-butoxicarbonilglicina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,50 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,35 (m, 12H)
IR (cm-1): 3600-2500, 1695, 1633, 1505 LCMS [M+H]+ = 463
Los productos intermedios así obtenidos se desprotegen en medio ácido para obtener los productos finales según el procedimiento descrito para el producto P110 cuando están protegidos en forma de carbamatos de terc-butilo.
Las aminas obtenidas se transforman en productos intermedios alquilo de acuerdo con los siguientes protocolos:
Producto intermedio 469: {2,6-difluor-4-[( 1R)-1-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-amino}etil]fenil}( 1-
etoxiisoquinolein-5-il)metanona
A una solución de 468 (1 g, 2,8 mmol) en DMF (10 ml) se añade K2CO3 (1,2 g, 8,4 mmol) y 2(2-bromoetoxi)- tetrahidro-2H-pirano (0,46 ml, 3,08 mmol). La mezcla se calienta a 80°C durante 20h. El disolvente se evapora bajo vacío, el residuo se recoge con agua y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y después se concentra bajo vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando un eluyente CH2Cl2/EtOH: 98-2. Se obtiene el producto 469 (0,59 g) en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,58 (quad y m, 3H), 3,85 (quad, 1H), 3,75-3,45 (2m, 2H), 3,68-3,45 (2m, 2H), 2,65-2,5 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,75-1,65 (2m, 2H), 1,50 (t y m, 7H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3333, 1674
Producto intermedio 437: {2,6-difluor-4-[( 1S)-1-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-amino}etil]fenil}( 1-
etoxiisoquinolein-5-il)metanona
Obtenido de acuerdo con el mismo protocolo a partir del producto intermedio 435.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,58 (quad y m, 3H), 3,85 (quad, 1H), 3,75-3,45 (2m, 2H), 3,68-3,45 (2m, 2H), 2,65-2,5 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,75-1,65 (2m, 2H), 1,50 (t y m, 7H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3328, 1671
Producto intermedio 285: [2,6-difluor-4-( 1-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-amino}etil)fenil](1-etoxiisoquinolein-5- il)metanona
Este procedimiento se utiliza también para preparar el producto intermedio 285, mezcla racémica de los productos intermedios 469 y 437.
Producto intermedio 422: [2,6-difluor-4-(2-{[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-amino}propan-2-il)fenil](1-
etoxiisoquinolein-5-il)metanona
Obtenido de acuerdo con el mismo protocolo a partir de 421.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 4,57 (quad y m, 3H), 3,75-3,45 (2m, 2H), 3,65-3,45 (2m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,8-1,4 (m, 4H), 1,6-1,45 (2m, 2H), 1,50 (t, 3H), 1,4 (s, 6H)
Producto intermedio 516: (2,6-difluor-4-{(1R)-1-[(2-metoxietil)amino]etil}fenil)(1-etoxiisoquinolein-5- il)metanona
5
10
15
20
25
A una solución de 468 (1 g, 2,8 mmol) en DMF (15 ml) se añade Et3N (1,18 ml, 8,4 mmol) y 2-bromoetil metil éter (0,29 ml, 3,1 mmol). La mezcla se calienta a 70°C durante 4 días. El medio se decanta en presencia de agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con agua y después con una disolución saturada de NaCl. Después de un secado sobre MgSÜ4 y concentración bajo vacío, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando un eluyente CH2Cl2/AcOEt: 50/50. Se obtiene el producto 516 (0,46 g) en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 4,6 (quad, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,25 (s, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm'1): 3325 LCMS [M+H]+ = 414
Pureza óptica (columna OJ-H, eluyente: metanol/dietilamina 100/0,1, detección 254 nm): > 98,8%.
Producto intermedio 517: (2,6-difluor-4-{( 1S)-1-[(2-metoxietil)amino]etil}fenil)(1-etoxiisoquinolein-5- il)metanona Obtenido de acuerdo con el mismo protocolo a partir de 435.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 4,6 (quad, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,4 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,25 (s, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,30 (d, 3H)
IR (cm-1): 3325 LCMS [M+H]+ = 414
Pureza óptica (columna OJ-H, eluyente: metanol/dietilamina 100/0,1, detección 254 nm): > 99%.
Producto intermedio 753: [2,6-difluor-4-( 1-{[2-(metilsulfonil)etil]amino}etil)fenil]( 1-etoxiisoquinolein-5-il)metanona
A una solución de 752 (0,7 g, 2,09 mmol) en 1,4-dioxano (7,5 ml) se añade diisopropil-etil-amina (0,47 ml, 3,3 mmol) y metil-vinil-sulfona (1,09 ml, 1,2 mmol). La mezcla se calienta a 90°C durante 8 días. El medio se decanta en presencia de agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de NH4Cl y después con una disolución saturada de Na2CO3. Después de secado sobre MgSO4 y concentración bajo vacío, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice utilizando un eluyente CH2Ch/EtOH: de 100/0 a 95/5. Se obtiene el producto 753 (0,46 g) en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,53 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 4,58 (quad, 2H), 3,88 (quad, 1H), 3,23 (quad, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,29 (d, 3H)
IR (cm-1): 3339, 1671, 1371, 1119
Los productos intermedios 422, 437, 469, 516, 517, 753 obtenidos se desprotegen en medio ácido para obtener los productos finales de acuerdo con el procedimiento descrito para el producto P17.
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P38
P17 Clorhidrato de W-(1-{3,5-difluor-4-[(1-oxo-1,2-dihidroisoqumolem-5- il)carbonil]fenil}etil)glisinamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,70 (m, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 1,45 (d, 3H) IR (cm-1): 3100-3000, 3000-2800, 1672 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H18F2N3O3 [M+H1+ 386,1316, medido 386,1315
P48
285 Clorhidrato de 5-(2,6-difluor-4-{1-[(2- hidroxietM)ammo]etil}benzoM)isoqumolem-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70-11,60 (s, 1H), 10,0-9,0 (2m, 2H), 8,55 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,77-7,55 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 5,5-5,0 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,95-2,80 (2m, 2H) IR (cm-1): 3350, 2844-2400, 1687-1674, 1633 HRMS (ESI): m/z teórico para C10H19F2N2O3 [M+H]+ 373,1364, medido 373,1362
P54
P17 Clorhidrato de W-(1-{3,5-difluor-4-[(1-oxo-1,2-dihidroisoqumolem-5- il)carbonil]fenil}etil)-L-isoleucinamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s amplio, 1H), 9,25 (2d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,12 (masivo, 3H), 7,90 (2d, 1H), 7,60 (2t, 1H), 5,10 (quint, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,60-1,05 (m, 3H), 0,95-0,85 (m, 6H) IR (cm-1): 3600-2300, 1689, 1661, 1630 HRMS (ESI): m/z teórico para C24H26F2N3O3 [M+H1+ 442,194223, medido 442,1939
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P69
P17 Clorhidrato de W-(1-{3,5-difluoro-4-[(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolem-5- il)carboml]feml}etil)-W2-metilglismamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,70 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,80 (m, 2H), 8,52 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,05 (quint, 1H), 3,80 (AB, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,45 (d, 3H) IR (cm-1): 3700-2000, 1689, 1672, 1632 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H20F2N3O3 [M+H]+ 400,1473, medido 400,1456
P76
419 Clorhidrato de W-{4,6-difluor-5-[(1-oxo-1,2- dihidroisoquinolein-5-il)carbonil]- 2,3-dihidro-1H-mden-1-il}glismamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (m, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,00 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 5,40 (quad, 1H), 3,65 (2d, 2H), 3 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,00 (m, 1H) IR (cm-1): 3300-2300, 3289, 1652, 1628, 1544 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H18F2N3O3 [M+H]+ 398,1316, hallado 398,1304. Pureza óptica (SFC: columna AD 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (metanol/butilamina: 100/0,5): 65/35; detección: 255 nm): > 99% (ausencia de P79)
P77
P53 Clorhidrato de W-[(1S)-1-{3-metil-4-[(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolem-5- il)carbonil]fenil}etil]glisinamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,50 (m, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,00 (quint, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,40 (d, 3H) IR (cm-1): 3650-2080, 1675-1660, 1600, 1557, 832-688 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H22N3O3 [M+H]+ 364,1661, medido 364,1648
P78
422 Clorhidrato de 5-(2,6-difluor-4-{2-[(2- hidroxietil)amino]propan-2- il}benzoil)isoquinolein-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (s amplio, 1H), 9,80- 9,30 (m, 2H), 8,55 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 5,25 (t, 1H), 3,65 (quad, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,80 (s amplio, 6H) IR (cm-1): 3500-2000, 1660, 1627 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H21F2N2O3 [M+H]+ 387,1520, medido 387,1517
P79
427 Clorhidrato de W-{4,6-difluor-5-[(1-oxo-1,2-dihidroisoqumolem-5-il)carboml]- 2,3-dihidro-1H-mden-1-il}glismamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,60 (m, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 5,40 (quad, 1H), 3,65 (2d, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,00 (m, 1H) IR (cm-1): 3300-2300, 3289, 1652, 1628, 1544 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H18F2N3O3 [M+H]+ 398,1316, medido 398,1334. Pureza óptica (SFC: columna AD 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (metanol/butilamina: 100/0,5): 65/35; detección: 255 nm): > 99% (ausencia de P76)
P83
436 C lorh id rato de W-[(1 S)-1-{3,5-difluor-4-[(1-oxo-1,2-dihid roisoquinolein-5- il)carbonil]fenil}etil]glisinamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s amplio, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,30-7,90 (s amplio, 3H), 7,90 (dd, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,05 (m 1H), 3,65 (m, 2H), 1,45 (d, 3H) IR (cm-1): 3318, 3200-2500, 1692, 1674 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H18F2N3O3 [M+H]+ 386,1316, medido 386,1300 aD (589 nM) = -59,93 (c = 1, DMSO) a 20°C
P84
437 Clorhidrato de 5-(2,6-difluor-4-{(1S)-1-[(2- hidroxietil)amino]etil}benzoil)isoquinolein-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 5,24 (t, 1H), 4,53 (q, 1H), 3,69 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,63 (d, 3H) IR (cm-1): 3500-3200, 3200-2200, 1685, 1620 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19F2N2O3 [M+H]+ 373,1364, medido 373,1350 aD (589 nM) = -1,7 (c = 0,01, DMSO) a 20°C
Producto
Resulta de Nomenclatura Descripción analítica
P89
469 Clorhidrato de 5-(2,6-difluor-4-{(1R)-1-[(2- hidroxietil)ammo]etil}benzoil)isoqumolem-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,80 (s amplio, 1H), 10.80-10,30 (2s amplio, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d+t, 3H), 7,40 (d, 2H), 5,25 (t, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,95-2,70 (m, 2H), 1,65 (d, 3H) IR (cm-1): 3500-2700, 3200-2700, 1685-1672 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H19F2N2O3 [M+H]+ 373,1364, medido 373,1348 ao (589 nM) = 1,29 (c = 1, DMSO) a 20°C
P97
468 Clorhidrato de 5-(2,6-difluor-4-{(1R)-1-[(2- metoxietil)ammo]etil}benzoil)isoqumolem-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,66 (m, 1H), 9,67-9,38 (2m, 2H), 8,54 (dd, 1H), 7,98 (d amplio, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,05-2,90 (2m, 2H), 1,62 (d, 3H) IR (cm-1): 3500-2000, 1671, 1630 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H21F2N2O3 [M+H]+ 387,1520, medido 387,1524 Pureza óptica (SFC: columna OZ-H 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (metanol/dietilamina: 100/0,5): 73/27; detección: 254 nm): 98,7%
P98
495 Clorhidrato de 5-(2,6-difluor-4-{(1S)-1-[(2- metoxietil)ammo]etil}benzoil)isoqumolem-1(2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,68 (m, 1H), 9,90-9,56 (2m, 2H), 8,54 (dd, 1H), 7,99 (d amplio, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,05-2,90 (2m, 2H), 1 ,64 (d, 3H) IR (cm-1): 3500-2000, 1693, 1662, 1627 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H21F2N2O3 [M+H]+ 387,1520, medido 387,1524 Pureza óptica (SFC: columna OZ-H 5 pM 4,6 x 250 mm; eluyente: CO2 / (metanol/dietilamina: 100/0,5): 73/27; detección: 254 nm): > 99% (ausencia de P97)
P138
742 Clorhidrato de W-(2-{3,5-difluor-4-[(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolein-5- il)carbonil]fenil}propan-2- il)glisinamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,90-11,50 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,20-7,85 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,65 (s, 6H) IR (cm-1): 3600-2000, 3303, 1672, 1628 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H20F2N3O3 [M+H]+ 400,1473, medido 400,14518
P140
753 Clorhidrato de 5-[2,6-difluor-4-(1-{[2-(metilsulfonil)etil]amino}- etil)benzoil]isoquinolein-1 (2H)-ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,70 (m, 1H), 10,50- 10,00 (m, 2H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,40-3,10 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,65 (d, 3H) RMN 19F: -111,7 IR (cm-1): 3100, 2800-2600, 1674-1634, 1276-1139 HRMS (ESI): m/z teórico para C21H21F2N2O4S [M+H]+ 435,1190, medido 435,1152
P142
765 Clorhidrato de W-[(1R)-1-{3,5-difluor-4-[(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolem-5- il)carbonil]fenil}etil]glisinamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,0-11,5 (m, 1H), 9,0 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,2-7,8 (m, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,05 (m, 1H), 3,65 (m 2H), 1,45 (d, 3H) IR (cm-1): 3307, 3300-2000, 1691, 1673 HRMS (ESI): m/z teórico para C20H18F2N3O3 [M+H]+ 386,1316, medido 386,1300 ao (589 nM) = +62,5 (c = 1, DMSO) a 20°C
Estudios farmacológicos
Ensayo enzimático ROCK1
Evaluación de los efectos de compuestos en la actividad del ROCK1 humano cuantificados midiendo la fosforilación del sustrato Ulight-RRRSLLE (PLK) utilizando una enzima recombinante humana y el procedimiento de detección 5 LANCE®.
Protocolo experimental
5
10
15
20
25
30
Se mezcla el compuesto de ensayo, el compuesto de referencia o agua (control) con la enzima (8,2 ng) en un tampón que contiene 40 mM de Hepes/Tris (pH 7,4), 0,8 mM EGTA/Tris, 8 mM de MgCl2, 1,6 mM de DTT y 0,008% de Tween 20.
A continuación se inicia la reacción añadiendo 50 nM de sustrato Ulight-RRRSLLE (PLK) y 1 pM de ATP, y se deja incubar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Para las medidas basales de control se excluyó la enzima de la mezcla de reacción.
Después de la incubación, la reacción se detiene añadiendo 13 mM de EDTA. Cinco minutos después se añade el anticuerpo anti-phospho-PLK marcado con quelato de europio. Después de otros 60 minutos se mide la transferencia de fluorescencia a lex = 337 nm, lem = 620 nm y lem = 665 nm utilizando un lector de microplacas (Envision, Perkin Elmer). Se determina la actividad enzimática dividiendo la señal medida a 665 nm entre la medida a 620 nm (referencia).
Los resultados se expresan en forma de porcentaje de inhibición de la actividad enzimática control. El compuesto de referencia de inhibición estándar es la estaurosporina, que se ensaya en cada experimento con varias concentraciones para obtener una curva de inhibición a partir de la cual se calcula el valor de IC50 (concentración que induce un 50% de inhibición).
Referencia bibliográfica
Doe, C, Bentley, R., Behm, D.J., Lafferty, R., Stavenger, R., Jung, D., Bamford, M., Panchal, T., Grygielko, E., Wright, L.L., Smith, G.K., Chen, Z., Webb, C, Khandekar, S., YI, T., Kirkpatrick, R., Dul, E., Jolivette, L., Marino, J.P. JR., Willette, R., Lee, D. y Hu, E. (2007), Novel Rho kinase inhibitors with anti-inflammatory and vasodilatory activities. J. Pharmacol. Exp. Ther., 320: 89.
Compuesto de fórmula (I)
ROCK1 (h), IC50 (M)
P9
5,87E-09
P17
4,20E-09
P19
6,30E-08
P24
2,30E-08
P27
8,70E-09
P42
9,60E-09
P45
5,00E-09
P47
6,78E-09
P48
7,45E-09
P50
5,40E-09
P56
1,65E-08
P58
3,85E-09
P59
1,95E-09
P61
5,35E-09
P75
1,04E-08
P129
2,05E-08
P139
8,75E-08
Ensayo funcional (aorta de rata)
Estudio de la reactividad vascular sobre segmentos aórticos de rata
Después de anestesiar al animal, se toma la aorta torácica y se dispone inmediatamente en una solución salina fisiológica (SSF). La aorta torácica proximal se limpia del tejido conjuntivo adherente y se cortan 4 anillos aórticos (34 mm). El endotelio se retira mecánicamente sin dañar las células musculares lisas.
Estos anillos sin endotelio se disponen en medio SSF en cubas de órgano aislado mantenidas a 37°C en presencia de carbógeno. La tensión isométrica de los anillos se registra con ayuda de un captador de fuerza. En su tensión óptima, los anillos se someten a un período de equilibrado, período durante el cual el medio fisiológico se sustituye regularmente.
A continuación, las preparaciones se contraen 2 veces con ayuda de una solución hiperpotásica (KCl 60 mM), estando seguida cada una de las 2 contracciones por lavados sucesivos para volver a la tensión inicial. La ausencia de endotelio se verifica después de contracción mediante un agonista de los receptores ai-adrenérgicos, fenilefrina (PHE, 10-6 M), seguido por la adición de carbacol (10-5 M), agonista de los receptores muscarínicos, que induce una
relajación únicamente en presencia de endotelio. Después, los anillos se lavan regularmente con SSF durante 60 minutos con el fin de eliminar los agentes farmacológicos.
Los anillos se contraen de nuevo con PHE (10-6 M) y, después de la estabilización de la contracción, se añade el producto o su disolvente en concentraciones acumulativas, se ensayan 5 concentraciones: 10-8 M, 10-7 M, 10-6 M, 5 10-5 M, y 3 x 10-5 M (si el producto está solubilizado en DMSO) o 10-4 M (si el disolvente del producto es H2O).
Análisis de los resultados
La respuesta contráctil se obtiene en miligramos (mg). Los resultados se expresan mediante la media + EEM de las respuestas contráctiles obtenidas al menos en 2 ratas. Las variaciones de tensión de cada producto se calculan en porcentaje de la contracción máxima inducid por la PHE antes de añadir el producto, de acuerdo con la fórmula:
10 % de contracción B(t) = [x (mg) de tensión (compuesto) B(t) /y (mg) de tensión máxima (PHE) B] x 100
Las curvas concentración-respuesta obtenidas se analizan y permiten determinar el valor IC50 de cada producto (IC50: concentración de producto necesaria para inhibir un 50% de la contracción máxima inducida por PHE), obteniéndose la estimación del valor IC50 de las curvas concentración-respuesta por regresión no lineal.
Compuesto de fórmula (I)
Relajación (aorta de rata + PHE), IC50 (M)
P6
2,00E-07
P9
3,30E-08
P17
1,40E-08
P19
2,30E-07
P21
1,00E-06
P24
1,00E-08
P27
5,00E-08
P42
2,00E-07
P45
1,00E-07
P47
4,00E-08
P48
1,50E-07
P50
1,00E-07
P56
1,50E-07
P58
7,00E-08
P59
5,50E-07
P61
1,70E-07
P75
2,00E-07
P129
2,00E-06
P139
2,00E-06
15 Evaluación de la presión arterial (ratas RSH)
El efecto de los inhibidores de ROCK se analiza en cuantro a la disminución de la presión arterial (PA) que se induce en ratas espontáneamente hipertensas (RSH) después de la administración intravenosa (i.v.) y/u oral. En resumen, las RSH se anestesian con isoflurano 2% y se someten a la implantación de una sonda de telemetría (PAC40, Data Science International) en la aorta abdominal para registrar la PA y un catéter de polietileno en la vena yugular para 20 realizar la administración i.v.
Después de la recuperación de la cirugía (2 a 3 semanas), la PA se registra continuamente durante 24 horas después de la administración de los inhibidores de ROCK en dosis de 1, 3, 10 y 30 mg/kg vía i.v. y/o vía oral. El efecto en la PA se expresa en porcentaje de reducción con respecto a la presión arterial basal antes de la administración del producto.
Compuesto de fórmula (I)
Rata RSH APA% máx, IV 3 mg/kg Rata RSH APA% máx, PO 3 mg/kg
P6
-73,4 -35,6
P9
-67 -53,7
P17
-72,8 -56,6
P19
-39,6 -
P24
-68,2 -52,5
P27
-69 -54
P42
-59,9 -12,3
Compuesto de fórmula (I)
Rata RSH APA% máx, IV 3 mg/kg Rata RSH APA% máx, PO 3 mg/kg
P45
-60,6 -24
P47
-62,7 -26,4
P48
-67,3 -29,2
P50
-58 -16,8
P56
-54,7 -
P58
-65,1 -52,7
P59
-40,3 -
P61
-59 -
P75
-49,8 -12,4
P129
-30,2 -18,4
Composiciones farmacéuticas
Comprimidos obtenidos por granulación en húmedo.
Constituyentes
Cantidad %
Compuesto de fórmula (I)
10
Lactosa polvo normal
hasta 100
Almidón de maíz
20
PVP K30
7
Carboximetilalmidón de patata, sal de sodio débilmente reticulada
3
Sílice coloidal
0,2
Estearato de magnesio
0,5
5 Comprimidos obtenidos por compresión directa:
Constituyentes
Cantidad %
Compuesto de fórmula (I)
10
Lactosa aglomerada
hasta 100
Celulosa microcristalina
25
Carboximetilalmidón de patata, sal de sodio débilmente reticulada
3
Sílice coloidal
0,2
Estearato de magnesio
0,5

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    Reivindicaciones
    1.
    Compuesto de fórmula (I):
    donde:
    imagen1
    - X representa un grupo -C(=O), -CH(OH)- o -CH2-,
    - RÍ1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, entendiéndose (I) donde Rh representa un grupo hidroxilo pueden estar representados con
    imagen2
    que los compuestos de fórmula la siguiente forma tautomérica:
    - Ri2 y Ri3, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) o un átomo de halógeno,
    - Ri6, Ri7 y Ri8, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno,
    - Ra1 y Ra5, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo -O-alquilo(C1-C6) o un grupo alquilo(C1-C6),
    - Ra2 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -O-alquilo(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6), un heterociclo nitrogenado de 3 a 7 eslabones o un grupo -O-(CH2)m-NR'R",
    - Ra3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -O-alquilo(C1-C6), un grupo -alquilo(C1-C6), un heterociclo nitrogenado de 3 a 7 eslabones o un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3),
    - Ra4 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo -O-alquilo(C1-C6), un grupo alquilo(C1-C6), o un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3),
    entendiéndose que:
    • Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 y Ra5 no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno,
    • Ra3 y Ra4 no pueden representar simultáneamente un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3),
    • Ra1 y Ra2 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un heterociclo de 4 a 7 eslabones seleccionados entre tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tetrahidropirano, tetrahidro-2H-piran- 4-amina o 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanoamina, y
    10
    15
    20
  2. 2.
    25 3.
  3. 4.
    30
  4. 5.
    35 6.
  5. 7.
    40
  6. 8.
    45
    • Ra2 y Ra3 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un hidrocarburo cíclico de 4 a 7 eslabones seleccionados entre ciclopentano, ciclopentanoamina, W-ciclopentilglisinamida o 1-metilciclopentanoamina,
    m es un número entero cuyo valor está fijado en 1, 2 o 3,
    R' y R'', idénticos o diferentes, representan en cada caso grupos -alquilo(C1-C6), o forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un heterociclo de 3 a 7 eslabones,
    Ry1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C6), un grupo -CH2-ciclohexilo o un grupo 3- metoxifenilo,
    Ry2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C1-C6),
    Ry3 representa:
    • un átomo de hidrógeno,
    • un grupo -C(=O)-CHRy4-NHRy5, representando Ry4 un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C1- Ca) y representando Ry5 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o
    • un grupo -alquilo(C1-Ca) que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo -O-alquilo(C1- C3), un grupo ciclohexilo o un grupo metilsulfonilo,
    o Ry1 y Ry2 forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un grupo ciclopropano, ciclobutano o tetrahidropirano,
    o Ry2 y Ry3 forman, junto con los átomos de carbono y de nitrógeno que los portan, respectivamente un grupo pirrolidina o piperidina,
    sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un grupo -C(=O), sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
    Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R¡1 representa un grupo hidroxilo, entendiéndose que dicho compuesto puede estar representado en su forma tautomérica, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
    Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Rh, Ria, Rh y Ris representan en cada caso un átomo de hidrógeno, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
    Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Ra1 y Ra5 representan en cada caso un átomo de flúor, sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
    Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ra3 o Ra4 representan un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3), sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6, caracterizado porque:
    - Ry1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C1-Ca),
    - Ry2 representa un grupo -alquilo(C1-Ca),
    - Ry3 representa un átomo de hidrógeno,
    sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
    - X representa un grupo -C(=O)-,
    - Ri1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo,
    - Ri2, Ria, Ri7 y Ris representan en cada caso un átomo de hidrógeno y Ri3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ca,
    - Ra1 y Ra5, idénticos o diferentes, representan en cada caso un átomo de hidrógeno o de flúor, o un grupo alquilo(C1-Ca),
    - Ra2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C1-Ca),
    - Ra3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo piperidina o un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3),
    - Ra4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3), entendiéndose que Ra3 y Ra4 no pueden representar simultáneamente un grupo -CRy1Ry2NH(Ry3), y que:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    • cuando Ra3 representa un grupo -CRyiRy2NH(Ry3), Raí y Ra2 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o tetrahidropirano, o
    • cuando Ra3 representa un átomo de hidrógeno, Raí y Ra2 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo tetrahidro-2H-pirano-4-amina o 1-(teírahidro-2H-pirano-4- il)metanoamina, o
    • Ra2 y Ra3 pueden formar, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo ciclopentanoamina o 1-metilciclopentanoamina,
    - Ry1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -alquilo(C1-C6) o un grupo -CH2-ciclohexilo,
    - Ry2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C1-C6),
    - Ry3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C1-C6) que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo,
    sus isómeros ópticos, si existen, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y
    sus hidratos.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado entre:
    - [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](isoquinolein-5-il)metanona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - [4-((1R)-1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](isoquinolein-5-il)metanona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - [4-(1-aminoetil)-2,6-difluorofenil](1-hidroxiisoquinolein-5-il)metanona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 1-[3,5-difluor-4-(isoquinolein-5-ilmetil)fenil]etanoamina, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - {4-[(1S)-1-aminoetil]-2,6-difluorofenil}(isoquinolein-5-il)metanol, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - [4-(2-aminopropan-2-il)-2,6-difluorofenil](isoquinolein-5-il)metanona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-[4-(2-aminopropan-2-il)-2,6-difluorobenzoil]isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-[4-(1-aminoetil)-2-fluor-3-metoxibenzoil]isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-({5-[(1R)-1-aminoetil]-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il}carbonil)isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilbenzoil}isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-(2,6-difluor-4-{1-[(2-hidroxietil)amino]etil}benzoil)isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorobenzoil}-4-metilisoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-{3-[(1R)-1-aminoetil]-2,6-difluorobenzoil}isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-[(1-amino-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)carbonil]isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-{[(3R)-3-amino-4,6-difluor-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]carbonil}isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-({8-[(1R)-1-aminoetil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il}carbonil)-isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
    - 5-[2,6-difluor-4-(piperidin-2-il)benzoil]isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-[4-(1-amino-2-ciclohexiletil)-2,6-difluorobenzoil]isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos,
    - 5-{[4-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il]carbonil}isoquinolein-1(2H)-ona, así como sus isómeros ópticos y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
    Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (la), caso particular de los compuestos de fórmula
    (I) según la reivindicación 1 donde X representa un grupo -C(=O), caracterizado porque los compuestos de
    fórmula (la) se preparan a partir de un compuesto de fórmula (II):
    5
  7. 11.
    imagen3
    que se somete a una reacción de acoplamiento con el compuesto de fórmula (III):
    imagen4
    en presencia de un catalizador de rodio o de paladio, de una fosfina y de una base, en un disolvente orgánico,
    para obtener el compuesto de fórmula (la):
    imagen5
    Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (Ib), caso particular de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 donde X representa un grupo -CH(OH)-
    5
    10
    15
    20
    imagen6
    caracterizado porque los compuestos de fórmula (Ib) se preparan a partir de los compuestos de fórmula (la) según la reivindicación 10 por reacción de reducción en presencia de tetraborohidruro de sodio.
  8. 12. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (Ic), caso particular de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 donde X representa un grupo -CH2-
    imagen7
    caracterizado porque los compuestos de fórmula (Ic) se preparan a partir de los compuestos de fórmula (Ib) según la reivindicación 11 por reacción de reducción en presencia de ácido trifluoroacético y trietilsilano.
  9. 13. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
  10. 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento o la prevención de patologías que resultan de la activación de la vía RhoA/ROCK y de la fosforilación de la cadena ligera de la miosina.
  11. 15. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, caracterizada porque se utiliza en el tratamiento o la prevención de la hipertensión arterial sistémica, la hipertensión arterial pulmonar, la angina de pecho, el infarto de miocardio, la reestenosis postangioplastia, el aneurisma aórtico, la oclusión de arterias periféricas, la aterosclerosis, la fibrosis cardíaca y la insuficiencia cardíaca.
  12. 16. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 15, caracterizada porque se utiliza en el tratamiento o la prevención de la hipertensión arterial sistémica.
  13. 17. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, caracterizada porque se utiliza en el tratamiento o la prevención del glaucoma y patologías de la córnea.
  14. 18. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, caracterizada porque se utiliza en el tratamiento o la prevención de la disfunción eréctil, enfermedades pulmonares broncoobstructivas, fibrosis intestinal postradiación, esclerosis sistémica cutánea, fibrosis pulmonar asociada a la hipertensión arterial pulmonar, enfermedades hepáticas, fibrosis y glomeruloesclerosis renal, diabetes, hiperglucemia,
    insulinorresistencia, nefropatías diabéticas inducidas o no por hipertensión, enfermedades trombóticas, vasoespasmo cerebral e isquemia cerebral resultante.
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