ES2661062T3 - Procedimiento de preparación de partículas huecas y sus aplicaciones - Google Patents

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Abstract

Procedimiento de preparación para obtener partículas huecas, poseyendo dichas partículas huecas una única cavidad vacía rodeada de un recubrimiento, que comprende: 1/ el depósito mediante una pulverización líquida, particularmente en lecho de aire fluido, sobre un sustrato parcialmente soluble en un medio líquido M de un recubrimiento compuesto por: - del 40 al 100 % en peso de al menos un compuesto insoluble en agua a un pH inferior a 5, comprendiendo dicho compuesto insoluble en agua a un pH inferior a 5 al menos un polímero, y - del 60 al 0 % de al menos un compuesto soluble en agua, con el fin de obtener una partícula que comprende dicho sustrato recubierto por una capa de recubrimiento, 2/ la extracción en el medio M de una parte del sustrato, y 3/ el secado de las partículas obtenidas en la etapa 2.

Description

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procedimiento según la invención es superior o igual a 50 μm, preferiblemente está comprendido entre 50 μm y 1000 μm, o incluso está comprendido preferiblemente entre 50 μm y 500 μm. La invención trata por tanto de las partículas recubiertas que comprenden las partículas huecas descritas previamente, sobre la superficie de las cuales se deposita al menos una sustancia activa, eventualmente recubierta por un recubrimiento de liberación controlada.
5 Según un modo de realización particular, estas partículas recubiertas están concebidas para poder flotar.
Con el fin de permitir esta flotación, la cantidad de recubrimiento de liberación controlada no debe ser demasiado importante. Esta cantidad está determinada por el índice de peliculado TP2, que se calcula según la ecuación:
peso del recubrimiento de liberación controlada
TP2 = x100 peso total de las partículas recubiertas 10 Así, si se hace referencia a la figura 1, se observa que el TP2 corresponde al peso de la capa 14 sobre el peso total de la micropartícula hueca 13.
El TP2 está comprendido entre el 5 y el 50 %, preferiblemente entre el 10 y el 40 % y más preferiblemente entre el 15 15 y el 30 %.
La masa volúmica aparente de las partículas recubiertas es por lo tanto inferior o igual a 0,7 g/ml, preferiblemente inferior o igual a 0,6 g/ml, y aún más preferiblemente inferior o igual a 0,5 g/ml.
20 La invención concierne igualmente a las formulaciones que comprenden las partículas recubiertas que comprenden al menos un principio activo y eventualmente un recubrimiento de liberación controlada de dicho principio activo y dispuesto en la superficie de las partículas huecas descritas anteriormente.
En estas formulaciones, las partículas recubiertas tienen un diámetro medio equivalente en volumen medido a 0,1 25 bar comprendido entre 50 y 4000 μm, particularmente comprendido en uno de los siguientes intervalos: de 50 a 500 μm, de 500 a 1000 μm, de 1000 a 4000 μm.
Una aplicación particularmente interesante de las composiciones activas de la invención está en el ámbito farmacéutico, en las que pueden ser útiles para que ciertas sustancias activas aumenten su tiempo de permanencia 30 en el estómago, con el fin de optimizar su biodisponibilidad.
Una solución ya conocida para aumentar este tiempo de permanencia en el estómago es utilizar composiciones farmacéuticas aptas para flotar en la superficie del líquido gástrico. Unas composiciones que presentan esta propiedad se describen particularmente en la solicitud de patente depositada a día de hoy por la Demandante con el
35 nº 09 53601.
Así, la presente invención concierne a una composición multiparticular tal como la descrita previamente que comprende una pluralidad de partículas según la invención, en la que el principio activo es un principio activo farmacéutico.
40
Principio activo farmacéutico
Dichas composiciones farmacéuticas son particularmente ventajosas para los principios activos que presentan una ventana de absorción corta o que presentan una absorción preferente en el estómago. Igualmente pueden presentar 45 una ventaja para los principios activos que tienen una actividad local en el estómago.
Recubrimiento de liberación controlada
El recubrimiento de liberación controlada es aplicado sobre las partículas mediante unas técnicas conocidas por el 50 experto en la materia, por ejemplo, mediante la técnica de recubrimiento por pulverización (spray coating) en lecho de aire fluido.
En las composiciones farmacéuticas de la invención puede utilizarse cualquier tipo de recubrimiento que confiera una liberación controlada. En particular, pueden citarse los recubrimientos descritos particularmente en las
55 solicitudes de patente EP 0 709 087, WO 03/030878, EP 1 524 968, EP 1 524 969 y PCT/FR2009/050719. El experto en la materia es capaz de ajustar la naturaleza del recubrimiento y el índice de peliculado para obtener el perfil de disolución deseado.
Así, según una variante de la invención, el recubrimiento de liberación controlada comprende: 60
- al menos un polímero P1 filmógeno insoluble en agua elegido entre el grupo que comprende los derivados no hidrosolubles de la celulosa, particularmente etil celulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, los copolímeros de (met)acrilato de amonio de tipo A o B, los copolímeros de etileno y acetato de vinilo y sus
9
imagen8
mezclas.
Según un modo de realización particular de la invención, puede ser necesario aplicar entre la capa de principio activo y la capa de recubrimiento de liberación controlada, una capa complementaria que tenga un papel protector
5 del principio activo, particularmente con respecto al oxígeno o la humedad del aire, y/o frente a uno de los componentes de la capa de recubrimiento. Esta capa complementaria podrá ser aplicada a razón de ciertos porcentajes másicos mediante las técnicas conocidas por el experto en la materia, por ejemplo, mediante la técnica de recubrimiento por pulverización (spray coating) en lecho de aire fluido, y consistirá principalmente en un polímero filmógeno elegido entre los polímeros conocidos por el experto en la materia por su papel protector, tales como los polímeros de hidroxipropilmetil celulosa o de alcohol polivinílico disponibles en Colorcon limited (Dartford UK).
Así, según la elección del recubrimiento y de su composición, será posible ajustar la liberación del principio activo independientemente de su capacidad para flotar, y por lo tanto, sincronizar mejor esta liberación con el tiempo de permanencia en el estómago y la cinética de absorción del principio activo. Además, es evidente que estos sistemas
15 poseen ventajas con respecto a los sistemas basados en matrices de hinchamiento y gelificantes, incluso efervescentes: las dimensiones de las partículas recubiertas permanecen prácticamente constantes una vez sumergidas, lo que permite un control y una reproducibilidad de la liberación, la flotación es inmediata y no necesita un tiempo de hidratación, de hinchamiento o de reacción efervescente durante el cual la forma no flota y corre el riesgo de ser expulsada a través del píloro.
La composición farmacéutica según la presente invención puede presentarse en forma de sobrecillos, cápsulas, suspensiones, comprimidos o comprimidos orodispersables para su administración oral. Además de las micropartículas descritas previamente, puede comprender los excipientes conocidos por el experto en la materia, tales como, particularmente, agentes de compresión, ligantes, disgregantes, lubricantes, viscosificantes,
25 fluidificantes, colorantes, edulcorantes, etc.
La presente invención concierne igualmente a un método de tratamiento terapéutico que consiste esencialmente en administrar la composición de la presente invención por vía oral.
Modo de preparación de las compositivos multiparticulares
Las composiciones multiparticulares según la invención pueden ser preparadas según un procedimiento que comprende las siguientes etapas sucesivas:
35 a) la selección de las partículas huecas según la invención; b) la aplicación del principio activo, eventualmente en presencia de un ligante, sobre las partículas huecas; c) eventualmente la aplicación de un recubrimiento de protección sobre las partículas obtenidas en la etapa b); d) la aplicación del recubrimiento de liberación controlada sobre las partículas obtenidas en la etapa b) o c).
Este procedimiento de preparación está representado de forma esquemática en la figura 1, estado representado cada uno de los productos obtenidos al final de las etapas a) hasta c), respectivamente, en C hasta F. Así, se eligen las partículas huecas 6. En la superficie de éstas se deposita una capa 10 de principio activo y se obtienen las partículas huecas 9 que comprenden un activo. En la superficie de estas partículas 9, se aplica un recubrimiento de protección 12 para obtener las partículas 11 representadas en E, y finalmente se aplica durante la etapa d) un
45 recubrimiento 14 de liberación controlada, y se obtienen así las partículas huecas 13 que comprenden un principio activo de liberación controlada, representadas en F en la figura 1.
Según un modo de realización particular de la invención, puede ser necesario aplicar entre la capa de principio activo y la capa de recubrimiento de liberación controlada, una capa complementaria que tenga un papel protector del principio activo, particularmente con respecto al oxígeno o la humedad del aire, y/o frente a uno de los componentes de la capa de recubrimiento. Esta capa complementaria podrá ser aplicada a razón de ciertos porcentajes másicos mediante las técnicas conocidas por el experto en la materia, por ejemplo, mediante la técnica de recubrimiento por pulverización (spray coating) en lecho de aire fluido, y consistirá principalmente en un polímero filmógeno elegido entre los polímeros conocidos por el experto en la materia por su papel protector, tales como los
55 polímeros de hidroxipropilmetil celulosa o de alcohol polivinílico disponibles en Colorcon limited (Dartford UK).
El procedimiento puede comprender eventualmente una etapa complementaria de mezcla de los excipientes, seguida eventualmente por una etapa de compresión.
La etapa a) de selección de las partículas huecas se lleva a cabo en función de propiedades tales como las mencionadas más arriba, a saber, su masa volúmica, su tamaño, su resistencia mecánica.
Las etapas b), c) y d) se llevan a cabo con la ayuda de las técnicas utilizadas de forma clásica para el recubrimiento de partículas, y particularmente mediante un recubrimiento por pulverización (spray coating) particularmente en 65 lecho de aire fluido.
11
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imagen11
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Tiempo (h)
Fracción de partículas en la superficie del medio acuoso
0
80 %
0,5
80 %
1
75 %
1,5
75 %
2
75 %
3
75 %
3,5
75 %
4
33 %
5,5
20 %
6
20 %
Ejemplo 4: fabricación de las partículas flotantes de liberación controlada de fosfato de carvedilol a partir de los soportes huecos del ejemplo 1
5 En un vaso de precipitados de acero inoxidable con un tamaño adaptado se introducen 480 g de agua desmineralizada, y después 720 g de etanol. En esta mezcla disolvente se introducen 80 g de Plasdone K29/32 con agitación, hasta su disolución. Después se han añadido 320 g de fosfato de carvedilol. Después de la homogeneización, la mezcla se ha vertido en un vaso de precipitados de 3 l.
10 En un reactor de lecho de aire fluido de tipo Glatt GPCG1-1, se han introducido 400 g de los soportes huecos y se han pulverizado 1600 g de la suspensión de fosfato de carvedilol previamente obtenida. Entonces se han obtenido 712 g de gránulos huecos que comprenden fosfato de carvedilol como principio activo.
15 Sobre estos últimos se ha aplicado un recubrimiento de liberación controlada de la siguiente forma. En un vaso de precipitados de acero inoxidable se introducen 3 g de aceite de ricino y 8,25 g de TEC, y después 603,75 g de etanol con agitación. Se añaden a continuación 7,5 g de Plasdone K29/32 y después 56,25 g de Ethocel 7 premium. Se añaden a continuación 258,75 g de agua desmineralizada.
20 En un reactor de lecho de aire fluido de tipo Glatt GPCG1-1, se introducen 300 g de los gránulos de fosfato de carvedilol y se pulveriza la solución previamente obtenida de forma que se obtenga un índice de peliculado TP2 del 20 %.
Los soportes huecos recubiertos obtenidos se han fotografiado con el microscopio óptico (aumento de 1,6 x 1,6), la 25 fotografía resultante se proporciona en la figura 8.
La densidad aparente asentada medida es de 0,472.
Se ha medido el diámetro medio en volumen y la friabilidad. Los resultados se proporcionan a continuación: 30
Presión (en bar)
Diámetro (4;3) (en μm)
0,1
417
2
399
Friabilidad
4%
Ensayo de disolución
El índice de disolución del fosfato de carvedilol en función del tiempo, medido según el ensayo descrito más arriba,
35 se ha medido para las diferentes partículas de liberación controlada de fosfato de carvedilol preparadas en los ejemplos anteriores.
Los resultados se presentan en la figura 11 y muestran que la liberación del fosfato de carvedilol es prolongada.
40 Ensayo de flotación
Se mide la flotación de las partículas según el ensayo descrito más arriba. La fracción de partículas en la superficie del medio acuoso en función del tiempo se presenta en la siguiente tabla y se ilustra en la figura 10 (curva con cuadrados).
45
Tiempo (h)
Fracción de partículas en la superficie del medio acuoso
0
100 %
0,5
100 %
1
90 %
1,5
90 %
16
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imagen15
imagen16
con la ayuda de una hélice a 100 rpm durante 48 h. El medio líquido se renueva completamente después de 24 h. Después de 48 h, las micropartículas se tamizan con un tamiz de 100 μm, después se secan a 40 ºC.
Se han ensayado 500 mg de las partículas huecas en flotación (tabla siguiente) en HCl 0,1 N + un 0,5 % en peso de Tween 80 según el ensayo descrito más arriba
Tiempo (h)
Fracción de partículas en la superficie del medio acuoso
0
100 %
1
80 %
2
60 %
4
40 %
6
40 %

Ejemplo 13: fabricación de las partículas huecas
10 En un reactor se disuelven con agitación 97,92 g de Ethocel 20 Premium, 25,92 g de Plasdone k29/32, 14,40 g de aceite de ricino, 5,76 g de Cremophor RH 40 en una mezcla de 910,8 g de acetona, 579,6 g de isopropanol y 165,6 g de agua. Esta mezcla se pulveriza con la ayuda de un aparato de lecho de aire fluido GLATT GPCG1-1 sobre 656,0 g de gránulos de 119 μm de diámetro, compuestos por fosfato de calcio, hidroxipropil celulosa y paracetamol. Se obtienen así 750 g de micropartículas macizas.
15 El diámetro medio en volumen a 0,1 bar de las micropartículas macizas obtenido mediante una granulometría por láser es de 137 μm.
En un vaso de precipitados de vidrio de 1,0 l se introduce 1 l de HCl 0,1 N y se añaden 5,0 g de lutrol F68. En este 20 medio de disolución se vierten 5 g de las partículas obtenidas previamente. El medio se mantiene a 37 ºC y se agita con la ayuda de una hélice a 100 rpm durante 48 h. El medio líquido se renueva completamente después de 24 h.
Después de 48 h, las micropartículas se tamizan con un tamiz de 100 μm, después se secan a 40 ºC en una estufa con ventilación. Se obtiene entonces aproximadamente 1 g de partículas huecas.
25 Ejemplo 14: fabricación de las partículas huecas
En un reactor se disuelven con agitación 11,4 g de acetato butirato de celulosa, 1,8 g de Plasdone k29/32, 1,5 g de aceite de ricino, 0,3 g de Cremophor RH 40 en una mezcla de 121,71 g de acetona, 40,05 g de etanol y 12,94 g de
30 agua. Esta mezcla se pulveriza con la ayuda de un aparato de lecho de aire fluido mini-GLATT sobre 35,0 g de gránulos de 472 μm de diámetro (partículas de celulosa microcristalina y de metformina). Se obtienen así las micropartículas macizas, con un diámetro medio en volumen a 0,1 bar de 536 μm
En un vaso de precipitados de vidrio de 1,0 l se introduce 1 l de HCl 0,1 N y se añaden 5,0 g de lutrol F68. En este
35 medio de disolución se vierten 5 g de las partículas obtenidas previamente. El medio se mantiene a 37 ºC y se agita con la ayuda de una hélice a 100 rpm durante 48 h. El medio líquido se renueva completamente después de 24 h. Después de 48 h, las micropartículas se tamizan con un tamiz de 100 μm, después se secan a 40 ºC.
Se observan las partículas huecas obtenidas con el microscopio óptico. La gran mayoría del sustrato se ha
40 solubilizado, manteniendo la integridad de las partículas. Los diámetros medidos con la ayuda del microscopio óptico de las partículas huecas obtenidas y de las partículas macizas son similares.
Se han ensayado 500 mg de las partículas huecas obtenidas en flotación (tabla siguiente) en HCl 0,1 N + un 0,5 % en peso de Tween 80 según el ensayo descrito más arriba. 45
Tiempo (h)
Fracción de partículas en la superficie del medio acuoso
0
100 %
1
90 %
2
80 %
4
60 %
6
30 %

Ejemplo 15: fabricación de las partículas huecas
En un reactor se disuelven con agitación acetato butirato de celulosa, Plasdone k29/32, Cremophor RH 40 y aceite
50 de ricino o citrato de trietilo o PEG, en una mezcla de acetona, etanol y agua, según las cantidades descritas en la siguiente tabla. La solución se pulveriza con la ayuda de un aparato de lecho de aire fluido de tipo mini-GLATT sobre 30,0 g de sustrato (partículas de celulosa microcristalina y metformina). Se obtienen así las micropartículas macizas con un diámetro medio en volumen a 0,1 bar de 550-560 μm.
21
imagen17
imagen18

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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