ES2663721T3 - Formulaciones de olmesartán - Google Patents
Formulaciones de olmesartán Download PDFInfo
- Publication number
- ES2663721T3 ES2663721T3 ES11754742.2T ES11754742T ES2663721T3 ES 2663721 T3 ES2663721 T3 ES 2663721T3 ES 11754742 T ES11754742 T ES 11754742T ES 2663721 T3 ES2663721 T3 ES 2663721T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- range
- olmesartan medoxomil
- amlodipine besylate
- pharmaceutical composition
- disintegrant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 77
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 30
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 title description 27
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 title description 27
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 26
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 claims abstract description 78
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 65
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 25
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- -1 blockers Substances 0.000 description 9
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101100424716 Patiria pectinifera TBXT gene Proteins 0.000 description 2
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 2
- 101710179516 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100424717 Xenopus laevis tbxt gene Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229940043092 olmesartan medoxomil and amlodipine Drugs 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical group CCC1(C(O)=O)C(COCCN)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920003107 Methocel™ A15C Polymers 0.000 description 1
- 229920003106 Methocel™ A4C Polymers 0.000 description 1
- 229920003108 Methocel™ A4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000005477 Pratosartan Substances 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- NXQOYNLWPRHDNC-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl] 2-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CC=1NC(=CN=1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 NXQOYNLWPRHDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940055053 benicar Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PHMQYKDOTWAOBI-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCC(O)=O PHMQYKDOTWAOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N pratosartan Chemical compound CCCC1=NC=2CCCCC(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005649 pratosartan Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195727 α-lactose Natural products 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: olmesartán medoxomil está en el intervalo de 5% a 45%, el besilato de amlodipina está en el intervalo de 2% a 20%, el poloxámero está en el intervalo de 0,1% a 15%, el desintegrante está en el intervalo de 1% a 15%, la carga/diluyente está en el intervalo de 5% a 80%, el agente de deslizamiento está en el intervalo de 0,1% a 10%, el lubricante está en el intervalo de 0,1% a 5 %, el agente de recubrimiento está en el intervalo de 0,1% a 10% en peso de la composición farmacéutica total preparada por compresión directa o métodos de granulación en húmedo.
Description
Formulaciones de olmesartán
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden olmesartán medoxomil en 5 combinación con besilato de amlodipina y aditivos adecuados para obtener mejores perfiles de disolución.
La angiotensina II es una sustancia química muy potente que provoca la contracción de los músculos que rodean a los vasos sanguíneos, estrechando así los vasos sanguíneos. Este estrechamiento aumenta la presión dentro de los vasos y puede causar hipertensión. Los bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) son medicamentos que
10 bloquean la acción de la angiotensina II al evitar que la angiotensina II se una a los receptores de la angiotensina II en los vasos sanguíneos. Como resultado, los vasos sanguíneos aumentan de tamaño (se dilatan) y la presión arterial se reduce. La reducción de la presión arterial hace que sea más fácil para el corazón bombear sangre y puede mejorar la insuficiencia cardíaca.
Los medicamentos en esta clase incluyen candesartán, eprosartán, losartán, olmesartán, telmisartán, valsartán y
15 pratosartán. Los BRA se usan solos o en combinación con otras clases de agentes antihipertensivos que incluyen diuréticos tiazídicos, bloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la renina e inhibidores de ECA, tanto para el tratamiento de la hipertensión como para la insuficiencia cardíaca congestiva.
El olmesartán, que es un antagonista del receptor de angiotensina II, se usa farmacéuticamente como antihipertensivo para el tratamiento y la profilaxis de la hipertensión.
20 Su nombre químico es el 2,3-dihidroxi-2-butenil 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[j!7-(o-1H-tetrazol-5-ilfenil)bencil] imidazol-5-carboxilato, 2,3-carbonato cíclico o (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazol-5-carboxilato que tiene la siguiente estructura:
El olmesartán medoxomil fue desarrollado para lograr una mejor biodisponibilidad oral.
25 El olmesartán medoxomil es un profármaco de éster de olmesartán que, después de la ingestión, libera el único metabolito activo. El olmesartán medoxomil es comercializado por Sankyo con el nombre comercial de Olmetec® o Benicar®. Está disponible como tabletas orales en concentraciones de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 40 mg.
El olmesartán medoxomil es prácticamente insoluble en agua y en el intervalo de pH de 3 a 9, escasamente soluble en ácidos fuertes (excepto insoluble en ácido clorhídrico 17) y soluble en bases fuertes.
30 La amlodipina es un bloqueador de los canales de calcio desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otras indicaciones médicas. Su nombre químico es 3-etil-5-metil-(±)-2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6metilpiridina-3,5-dicarboxilato, que tiene la siguiente estructura:
Se conocen ciertas composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden olmesartán o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables y el proceso para su preparación.
El olmesartán fue descrito en primer lugar en el documento EP 0503785 B (SANKYO COMPANY LIMITED) 5 16.09.1992.
La amlodipina se describió en primer lugar en el documento EP 244944 B (PFIZER LIMITED) 11.11.1987.
El olmesartán fue descrito en primer lugar en el documento EP 0503785 B (SANKYO COMPANY LIMITED) 16.09.1992.
La amlodipina se describió en primer lugar en el documento EP 244944 B (PFIZER LIMITED) 11.11.1987.
10 El olmesartán medoxomil tiene una baja biodisponibilidad (BA), aproximadamente 26% en seres humanos, debido a su baja solubilidad en agua y eflujo por las bombas de resistencia a los medicamentos en el tracto gastrointestinal.
La producción de productos farmacéuticos que contienen olmesartán requiere técnicas de formulación que mejoran las propiedades de disolución del olmesartán.
El documento WO 2008/149338 A (DEXCEL LTD.) publicado el 11.12.2008 describe un nuevo método de
15 preparación de una formulación que comprende un antagonista del receptor de angiotensina II y, en particular, un método que usa granulación en estado fundido de componentes sólidos. En la industria farmacéutica, la técnica de granulación en estado fundido se ha usado para mejorar la velocidad de disolución y la biodisponibilidad de un fármaco formando una dispersión sólida o una solución sólida.
El documento EP 2033643 A (DAIICHI SANKYO LIMITED) publicado el 03.01.2008 describe un procedimiento de 20 producción del medicamento que contiene olmesartán medoxomil que tiene mejores propiedades de disolución.
El documento WO 2007/001066 A (SANKYO COMPANY LIMITED) publicado el 04.01.2007 describe una preparación farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de angiotensina II y un bloqueador de los canales de calcio. Se obtiene una preparación farmacéutica con propiedades de disolución mejoradas mediante la incorporación de al menos una sustancia seleccionada entre un polímero hidrófilo, una sustancia ácida y un agente
25 fluidizante.
El documento WO 2007/001065 (SANKYO COMPANY LIMITED) publicado el 04.01.2007 describe una preparación farmacéutica de dosificación sólida que comprende un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueador de los canales de calcio y al menos un polímero hidrófilo con propiedades de disolución mejoradas, dicha forma de dosificación se prepara por granulación en húmedo.
30 El documento WO2008/032107 (SANKYO COMPANY LIMITED) publicado el 20.03.2008 describe una preparación farmacéutica de dosificación sólida que comprende olmesartán medoxomil y amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con estabilidad mejorada de los ingredientes activos, dicha forma de dosificación está sustancialmente libre de azúcares reductores.
El documento US 2010/0119607 (Rubicon Research Pvl. Ltd.) publicado el 13.05.2010 describe un método para
35 aumentar la biodisponibilidad de un bloqueador del receptor de angiotensina II preparando una composición de bloqueadores del receptor de angiotensina I con al menos un agente potenciador de la solubilidad.
El documento WO 2009/084040 (Rubicon Research Pvt. Ltd.) publicado el 09.07.2009 describe una formulación de una vez al día que comprende solubilizar un bloqueador del receptor de angiotensina II con un agente potenciador de la solubilidad.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende: olmesartán medoxomil en el intervalo de 5% a 45%, besilato de amlodipina en el intervalo de 2% a 20%, poloxámero en el intervalo de desde 0,1% a 15%, disgregante en el intervalo de 1% a 15%, carga/diluyente en el intervalo de 5% a 80%, agente de deslizamiento en el intervalo de 0,1% a 10%, lubricante en el intervalo de 0,1% a 5%, agente de recubrimiento en el intervalo de 0,1% a 10% en peso de la composición farmacéutica total preparada por compresión directa o métodos de granulación en húmedo. También es un objeto de la presente descripción proporcionar un procedimiento según la reivindicación 10 o la reivindicación 11 para preparar una composición farmacéutica sólida
5 que comprende olmesartán medoxomil y besilato de amlodipina en combinación, en la que la solubilidad y biodisponibilidad de olmesartán se mejora con un proceso mecánico de mezcla y tamizando el ingrediente activo con poloxámero usando un tamiz de 315 micras.
En la presente invención, el poloxámero se usa como un agente potenciador de la solubilidad en una cantidad específica de 0,1-15% (p/p) de la composición farmacéutica total.
En el desarrollo de fármacos, la eficacia terapéutica de un fármaco depende de la biodisponibilidad y, en última instancia, de la solubilidad de las moléculas del fármaco. La biodisponibilidad es un parámetro farmacocinético definido por la cantidad de fármaco absorbido en función de la cantidad administrada, que se usa para determinar la eficacia de un ingrediente activo farmacéutico administrado o una formulación que lo comprende. Las características
15 del ingrediente activo farmacéutico, por ejemplo, la solubilidad en agua, formas cristalinas y tamaño de partícula del ingrediente activo pueden afectar a la biodisponibilidad del ingrediente activo o a una composición que lo comprenda. La baja solubilidad en agua y la baja biodisponibilidad son problemas frecuentes que están directamente relacionados con la molécula del fármaco y deben ser resueltos. Por ejemplo, el medicamento escasamente soluble en agua no se absorbe en el tracto gastrointestinal, lo que conduce a una biodisponibilidad pobre.
20 Varias técnicas están disponibles para mejorar la solubilidad de los fármacos poco solubles. Las propiedades químicas y físicas del ingrediente activo pueden modificarse.
Además de las modificaciones físicas y químicas del ingrediente activo, generalmente se usan diferentes técnicas de formulación que mejoran las propiedades de disolución del ingrediente activo.
Aunque el uso de la recristalización en disolventes, la inclusión en complejos de ciclodextrina-fármaco y tecnologías
25 novedosas, tales como el procesamiento de fluidos supercríticos y la micronización a través de nanopartículas, están muy extendidas y presentan limitaciones significativas en los medios de producción.
La solicitud PCT WO 2008/013416 A (AMOREPACIFIC CORPORATION) publicada el 31.01.2008 describe un proceso para preparar una composición en polvo que comprende nanopartículas de un fármaco escasamente soluble en agua, que exhibe biodisponibilidad mejorada y estabilidad del tamaño de partícula del fármaco, cuando se
30 dispersa en un medio acuoso.
Solución al problema
Con el fin de resolver la baja biodisponibilidad y la baja solubilidad de la molécula del fármaco, se inventa que el olmesartán medoxomil, poloxámero y preferiblemente otro excipiente o mezclas de excipientes están muy mezclados. El olmesartán medoxomil se trata mecánicamente y se tamiza con poloxámero en términos de mezcla.
35 El poloxámero que se usa en el intervalo de 0,1% -15% (p/p) de la composición farmacéutica total mejora la interacción fármaco-membrana. Este método no requiere ninguna inversión ni gasto suplementario.
Descripción de las realizaciones
En la presente invención, los inventores proporcionan una formulación farmacéutica y un método de producción para obtener una mejor biodisponibilidad, propiedades de solubilidad mediante un método de fabricación simple y
40 reproducible.
En el primer aspecto de esta invención, el olmesartán medoxomil se trata con poloxámero. El tratamiento puede darse en numerosos modos. El método de preparación de la composición farmacéutica de olmesartán medoxomil en combinación con besilato de amlodipina se caracteriza porque: a) se prepara una mezcla a fondo de olmesartán medoxomil y el agente potenciador de la solubilidad poloxámero y b-) dicho agente potenciador de la solubilidad se
45 usa en el intervalo de 0,1%-15% en peso total de la composición farmacéutica. Se puede obtener una mezcla a fondo, por ejemplo, co-tamizada, coprecipitación, co-molienda, compresión, granulación o similares.
Los poloxámeros son tensioactivos copoliméricos tribloque solubles en agua, no iónicos de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno). Entre ellos, El poloxámero 188 fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos como un ingrediente seguro, se informa en el Formulario Nacional como un ingrediente farmacéutico.
50 USP/NF especifica 5 tipos diferentes de poloxámeros con diferentes longitudes de cadena para a y b.
En preparaciones sólidas, el poloxámero actúa como agente humectante, plastificante y agente potenciador de la solubilidad para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de fármacos activos poco solubles en agua.
En esta invención, las partículas de olmesartán medoxomil y poloxámero se dimensionan con un tamiz tal como 315 micras, pero menos de 710 micras. El fármaco está en contacto a fondo con el poloxámero en las partículas. 5 Mediante este método, se mejora la biodisponibilidad del olmesartán al aumentar el área superficial que mejora la biodisponibilidad del olmesartán.
El olmesartán y el poloxámero se tamizan a partir de un equipo de molienda adecuado en preferiblemente 315 micras. Como ejemplo, Fitzmill permite la trituración en un rango específico de partículas de ingrediente activo. Mediante este proceso, aumenta el área superficial de las partículas del ingrediente activo, lo que ayuda a la
10 disolución y la permeabilidad del ingrediente activo. Además, las partículas de ingrediente activo están rodeadas con poloxámero que también mejora las propiedades de disolución del fármaco.
En preparaciones sólidas, el poloxámero actúa como agente humectante, plastificante y agente potenciador de la solubilidad para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de fármacos activos poco solubles en agua.
De acuerdo con esta invención, se usa poloxámero en una cantidad de 0,1%-15% (p/p) de peso total de comprimido 15 que es la cantidad óptima para mejorar la solubilidad, absorción y biodisponibilidad del ingrediente activo.
Para obtener mejores resultados de disolución, las mezclas de ingrediente activo y poloxámero se dimensionan con diferentes pantallas. La producción por compresión directa mostró claramente que tamizar un ingrediente activo con baja biodisponibilidad con poloxámero de un tamiz preferiblemente de 315 micras mejoraba la solubilidad del fármaco.
20 Con un tamaño desde preferiblemente un tamiz de 315 micras, las partículas muestran mejores resultados de disolución en comparación con las partículas dimensionadas con un tamiz de 710 micras.
Los resultados de los perfiles de disolución obtenidos a partir de diferentes tamices se resumen a continuación.
Tabla 1
- Tiempo (minutos)
- % disuelto
- Sevikar® Daiichi Sankyo (Referencia)
- Olmesartán que contiene una tableta de película en la que el olmesartán y el poloxámero se tamizan con un tamiz de 315 micras (Prueba) Olmesartán que contiene una tableta de película en la que el olmesartán y el poloxámero se tamizaron con un tamiz de 710 micras (Prueba)
- 10
- 58,9 56,8 49,6
- 15
- 65,6 65,9 59,6
- 20
- 70,9 72,3 66,0
- 30
- 76,8 78,5 73,1
- 45
- 81,8 82,6 78,7
25 El valor del factor de similitud F2 se encuentra en 89,1 para la tableta de película que contiene olmesartán en la que el olmesartán medoxomil y el poloxámero tienen un tamaño de tamiz de 315 micras en comparación con el producto de referencia. El valor de F2 es de 60,5 para la tableta de película que contiene olmesartán en la que el olmesartán medoxomil y el poloxámero se dimensionan en un tamiz de 710 micras en comparación con el producto de referencia. Muestra que el área superficial aumentada de la molécula de fármaco que se trata con poloxámero
30 mejora las propiedades de disolución y la biodisponibilidad del fármaco.
Por lo tanto, otro aspecto de esta invención es que las partículas de olmesartán medoxomil y poloxámero se dimensionan con un tamiz inferior a 710 micras, preferiblemente 315 micras en términos de mezcla a fondo.
De acuerdo con esta invención, las composiciones farmacéuticas de olmesartán y el ingrediente o los ingredientes farmacéuticos activos se pueden preparar en formulaciones mediante granulación en húmedo, granulación en seco,
35 compresión directa y similares. Dicha composición farmacéutica puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables o excipientes seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, aglutinantes, disgregantes, cargas, agentes potenciadores de la solubilidad, lubricantes, deslizantes, mezclas de los mismos y similares.
El término "carga" y el término "diluyente" se usan en este documento de forma intercambiable. Las cargas completan el tamaño de la composición, haciéndola práctica de producir y conveniente para el consumidor. La carga/diluyente adecuado incluye, entre otros, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio tribásico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa, derivados de dextrina, dextrina, dextrosa, 5 fructosa, lactitol, lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, α-lactosa, β-lactosa, Tablettose®, varios grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-Floc®), polímeros de metilcelulosa tales como, por ejemplo, Methocel A®, Methocel A4C®, Methocel A 15C®, Metocel A4M®), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, Lhidroxipropilcelulosa (poco sustituida), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (p. ej. Methocel E®, F y K, Metolose SH® de Shin-Etsu, grados de Methocel F® y Metolose 65 SH®, los grados de 4.000, 15.000 y 100.000 cps de Methocel
10 K®; y los 4.000, 15.000, 39.000 y 100.000 grados de Metolose 90 SH®), carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de maíz pregelatinizado), carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrinas, maltosa, sorbitol, almidón, sacarosa, azúcar y xilitol, eritritol.
15 Un desintegrante es una sustancia que ayuda a la composición a romperse una vez que se ingiere. Los desintegrantes son, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona, polyplyplasdone XL®, kollidon CL®); almidones tales como almidón de maíz y glicolato de almidón sódico seco; gomas tales como almidón de maíz y glicolato de almidón sódico seco; gomas tales como ácido algínico, alginato de sodio, goma de guar; croscarmelosa sódica; productos de celulosa tales como celulosa microcristalina y sus sales, celulosa microfina,
20 hidroxipropilcelulosa poco sustituida, mezclas de los mismos y similares.
Los deslizantes mejoran la fluidez de la composición. La composición también puede comprender un deslizante. Los deslizantes son, entre otros, sílice coloidal, dióxido de silicio, celulosa en polvo, talco, fosfato de calcio tribásico, mezclas de los mismos y similares.
Preferiblemente, el agente potenciador de la solubilidad puede ser PEG-20-gliceril estearato (Capmul® por Abitec),
25 PEG-40 aceite de ricino hidrogenado (Cremophor RH 40® por BASF), aceite de maíz PEG 6 (Labrafil® por Gattefosse), lauril macrogol -32 glicérido (Gelucire 44/14® por Gattefosse), estearoil macrogol glicérido (Gelucire 50/13® por Gattefosse), poligliceril -10 mono dioleato (Caprol® PEG 860 por Abitec), propilenglicol oleato (Lutrol OP® por BASF), dioctanoato de propilenglicol (Captex® por Abitec), caprilato/caprato de propilenglicol (Labrafac® por Gattefosse), monooleato de glicerilo (Peceol® por Gattefosse), monolinoleato de glicerol (Maisine® por
30 Gattefosse), monoestearato de glicerol (Capmul® por Abitec), PEG-20 monolaurato de sorbitán (Tween 20® por ICI), lauril éter de PEG -4 (Brij 30® por ICI), diestearato de sacarosa (Sucroester 7® por Gattefosse), monopalmitato de sacarosa (Sucroester 15® por Gattefosse), copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno (Serie Lutrol® BASF), hidroxiestetato de polietilenglicol 660, (Solutol® de BASF), lauril sulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, dioctilosulfosuccinato, L-hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, alginato de propilenglicol,
35 taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, betaínas, polietilenglicol (Carbowax® por DOW), dα-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (Vitamina E TPGS® por Eastman), o mezclas de los mismos.
La presencia de un lubricante es particularmente preferida cuando la composición es una tableta como lubricantes para mejorar el proceso de formación de comprimidos. Los lubricantes evitan que los ingredientes de la composición se agrupen y se adhieran a los punzones de las tabletas o a la máquina de llenado de las cápsulas y mejoran la
40 fluidez de la mezcla de la composición. Los lubricantes son, entre otros, oleato de sodio, estearato de sodio, benzoato de sodio, estearato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, estearato de calcio, estearato de magnesio, lauril sulfato de magnesio, estearilfumarato de sodio, ésteres de sacarosa o ácidos grasos, zinc, polietilenglicol, talco, mezclas de los mismos y similares.
De acuerdo con esta invención, una composición farmacéutica, que comprende olmesartán o sales y ésteres
45 farmacéuticamente aceptables, uno o más ingredientes activos y el poloxámero, también se puede preparar por compresión directa.
En una realización de esta invención, preparada mediante el método de compresión directa, la compresión directa abarca olmesartán o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos y amlodipina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por consiguiente, la combinación comprende: olmesartán medoxomil 50 que está en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 45%, el besilato de amlodipina que está en el intervalo de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, el poloxámero que está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15%, el desintegrante que está en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, la carga/diluyente que está en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, el deslizante que está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, el lubricante que
55 está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, el agente de recubrimiento que está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso de la composición farmacéutica total.
Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende olmesartán medoxomil en 19,42%, besilato de amlodipina en 6,73%, poloxámero en 2,00%, desintegrante en 4,85%, carga/diluyente en 61,18%, deslizante en 2,18%, lubricante en 0,73%, agente de recubrimiento en 2,92%% por el peso de la composición farmacéutica total.
Tabla 2
- Composición farmacéutica total (40/10)
- Ingredientes
- mg %
- Olmesartán Medoxomil
- 40,00 19,42
- Besilato de Amlodipina
- 13,86 6,73
- Poloxámero
- 4,12 2,00
- Carga/Diluyente
- 126,02 61,18
- Desintegrante
- 10,00 4,85
- Deslizante
- 4,50 2,18
- Lubricante
- 1,50 0,73
- Agente de recubrimiento
- 6,00 2,92
- Total
- 206,00 100,00
5 Por otro lado, esta invención incluye un método de preparación para la compresión directa de olmesartán o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables y amlodipina o sales farmacéuticamente aceptables. Este método comprende los pasos de: a. Se tamizan olmesartán medoxomil y el poloxámero usando un tamiz de 315 micras y se instalan en un recipiente y se mezclan. b. Se agrega una porción de carga/diluyente al polvo preparado en la etapa (a) y se mezcla. c. El besilato de amlodipina, una porción de carga, se tamiza usando un equipo adecuado y se mezcla. d.
10 Se agrega una porción de carga/diluyente y disgregante a la mezcla preparada en la etapa (b). e. La mezcla preparada en los pasos (c) y (d) se mezclan. f. El lubricante pre-tamizado y el deslizante pre-tamizado se instalan en el recipiente sobre la mezcla de polvo preparada en el paso e y se mezclan. g. La mezcla final se comprime. h. Se agrega un agente de recubrimiento o mezclas de agentes de recubrimiento al disolvente y se agita. i. Las tabletas núcleo se instalan en una bandeja de recubrimiento y se recubren con la suspensión de recubrimiento preparada en
15 la etapa h.
De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas se preparan preferiblemente mediante un proceso de granulación en húmedo.
En una realización de esta invención, el proceso para preparar formas de dosificación oral sólidas comprende combinar olmesartán, o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, y amlodipina, o sales
20 farmacéuticamente aceptables, en donde la composición tiene una etapa de intragranulación e ingrediente(s) intragranular(es) y una etapa extra de granulación e ingrediente(s) extragranular(es).
Comprende los pasos de:
a. Intragranulación
1. El olmesartán medoxomil y el poloxámero se mezclan y tamizan usando un tamiz de 315 micras.
25 2. El aglutinante y el disolvente se mezclan hasta que se disuelve el aglutinante.
- 3.
- La mezcla preparada en la etapa (1), besilato de amlodipina, carga y una porción de disgregante se mezclan en el granulador.
- 4.
- La solución de granulación preparada en la etapa 2 se agrega a la mezcla en el granulador para formar gránulos.
- 5.
- La mezcla se mezcla y se transfiere a un secador de lecho fluidizado hasta la humedad adecuada y luego se 30 dimensiona el granulado seco utilizando un equipo de molienda adecuado.
b. Extragranulación
- 1.
- Los gránulos de la fase interna se transfieren a la mezcladora, se añaden a la mezcla una porción de disgregante y una carga adicional.
- 2.
- El deslizante y el lubricante previamente tamizados se agregan a la mezcla y se mezclan.
- 3.
- La mezcla final se comprime en una máquina de fabricación de comprimidos utilizando los punzones adecuados.
- 4.
- El agente de recubrimiento o las mezclas de agentes de recubrimiento se añaden al agua purificada y se agitan.
- 5.
- Las tabletas núcleo se instalan en una bandeja de recubrimiento y se recubren con la suspensión de 5 recubrimiento preparada en la etapa (4).
En una realización adicional, los disolventes usados para el proceso de granulación pueden seleccionarse entre agua, alcohol isopropílico, acetona, etanol, mezclas de cloruro de metileno de los mismos y similares.
En otro aspecto de esta invención, la intragranulación que comprende olmesartán medoxomil está contenido en aproximadamente 5% a aproximadamente 45%, el besilato de amlodipina está contenido en aproximadamente 2% a
10 aproximadamente 20%, el poloxámero está contenido en aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15%, la carga/diluyente está contenida en aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, el disgregante está contenido en aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, y el aglutinante está contenido en aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso de los ingredientes de la fase intragranular.
Preferiblemente, la intragranulación comprende olmesartán medoxomil en 31,24%, besilato de amlodipina en
15 10,82%, poloxámero en 3,28%, carga/diluyente en 46,85%, disgregante en 4,69%, aglutinante en 3,12% por el peso total de los ingredientes de la fase de intragranulación.
Tabla 3
- Intragranulación (40/10-20/5)
- Ingredientes
- mg %
- Olmesartán Medoxomil
- 40,00 31,24
- Besilato de Amlodipina
- 13,86 10,82
- Poloxámero
- 4,20 3,28
- Aglutinante
- 4,00 3,12
- Carga
- 60,00 46,85
- Desintegrante
- 6,00 4,69
- Total
- 128,06 100, 00
La extragranulación comprende disgregante en de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, la
20 carga/diluyente en de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, el agente deslizante en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, el lubricante en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% y el agente de revestimiento en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10 en peso total de excipientes de la fase extragranular.
Preferiblemente, la extragranulación comprende el disgregante en 7,70%, la carga en 76,98%, el deslizante en
25 5,70%, el lubricante en 1,92%, el agente de recubrimiento en 7,70% en peso total de los excipientes de la etapa de extragranulación.
Tabla 4
- Extragranulación (40/10-20/5)
- Ingredientes
- mg %
- Desintegrante
- 6,00 7,70
- Carga/Diluyente
- 60,00 76,98
- Agente deslizante
- 4,44 5,70
- Lubricante
- 1,50 1,92
- Extragranulación (40/10-20/5)
- Agente de revestimiento
- 6,00 7,70
- Total
- 77,94 100,00
En una realización de esta invención, el olmesartán medoxomil está en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 45%, el besilato de amlodipina está en el intervalo de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, el poloxámero está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15%, el aglutinante está en
5 el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, el disgregante está en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, la carga/diluyente está en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, el deslizante está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, el lubricante está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, el agente de recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso de la composición farmacéutica total.
10 Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende el olmesartán medoxomil en 19,42%, besilato de amlodipina en 6,73%, poloxámero en 2,04%, aglutinante en 1,94%, disgregante en 5,82%, carga/diluyente en 58,26%, deslizante en 2,16%, lubricante en 0,73%, agente de recubrimiento en 2,91% en peso de la composición farmacéutica total.
Tabla 5
- Composición farmacéutica total (40/10-20/5)
- Ingredientes
- mg %
- Olmesartán Medoxomil
- 40,00 19,42
- Besilato de Amlodipina
- 13,86 6,73
- Poloxámero
- 4,20 2,04
- Aglutinante
- 4,00 1,94
- Desintegrante
- 12,00 5,82
- Carga/Diluyente
- 120,00 58,26
- Agente deslizante
- 4,44 2,16
- Lubricante
- 1,50 0,73
- Agente de recubrimiento
- 6,00 2,91
- Total
- 206,00 100,00
15
En otro aspecto de esta invención, en formulaciones de 40 mg de Olmesartán Medoxomil/5 mg de besilato de amlodipina, la intragranulación comprende olmesartán medoxomil en de aproximadamente 5% a aproximadamente 45%, el besilato de amlodipina en de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, el poloxámero en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15%, la carga/diluyente en de aproximadamente 5% a
20 aproximadamente 80%, el disgregante en de aproximadamente 1% a aproximadamente 15% y el aglutinante en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso de los ingredientes de la fase intragranular.
Preferiblemente, en formulaciones de 40 mg de olmesartán medoxomil/5 mg de besilato de amlodipina, la intragranulación comprende olmesartán medoxomil en 33,02%, besilato de amlodipina en 5,72%, poloxámero en 3,47%, carga/diluyente en 49,53%, desintegrante en 4,95%, aglutinante en 3,30% por peso total de los ingredientes
25 de la fase de intragranulación.
Tabla 6
- Intragranulación (40/5)
- Ingredientes
- mg %
- Olmesartán Medoxomil
- 40,00 33,02
- Intragranulación (40/5)
- Besilato de Amlodipina
- 6,93 5,72
- Poloxámero
- 4,20 3,47
- Aglomerante
- 4,00 3,30
- Carga/Diluyente
- 60,00 49,53
- Disgregante
- 6,00 4,95
- Total
- 121,13 100,00
En formulaciones de 40 mg olmesartán medoxomil/5 mg de besilato de amlodipina, la extragranulación comprende disgregante en de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, la carga/diluyente en de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, el agente deslizante en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, el lubricante
5 en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, y el agente de recubrimiento en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10 en peso total de los excipientes de la fase extragranular.
En formulaciones de 40 mg Olmesartán Medoxomil/5 mg de besilato de amlodipina, la extragranulación comprende agente desintegrante en 7,07%, la carga en 78,86%, el agente deslizante en 5,23%, el lubricante en 1,77%, el agente de recubrimiento en 7,07% en peso total de los excipientes de la etapa de extragranulación.
10 Tabla 7
- Extragranulación (40/5)
- Ingredientes
- mg %
- Desintegrante
- 6,00 7,07
- Carga/Diluyente
- 66,93 78,86
- Agente deslizante
- 4,44 5,23
- Lubricante
- 1,50 1,77
- Agente de recubrimiento
- 6,00 7,07
- Total
- 84,87 100,00
En 40 mg de formulaciones de olmesartán medoxomil/5 mg de besilato de amlodipina, el olmesartán medoxomil está en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 45%, el besilato de amlodipina está en el intervalo de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, el poloxámero está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a 15 aproximadamente 15%, el aglutinante está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, el disgregante está en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, la carga/diluyente está en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, el deslizante está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, el lubricante está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, el agente de recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso de la
20 composición farmacéutica total.
En formulaciones de 40 mg de olmesartán medoxomil/5 mg de amlodipina besilato, la composición farmacéutica comprende olmesartán medoxomiltof en 19,42%, amlodipino besilato en 3,36%, poloxámero en 2,04%, aglutinante en 1,94%, disgregante en 5,82%, carga/diluyente en 58,26%, deslizante en 2,16%, lubricante en 0,73%, agente de recubrimiento en 2,91% en peso de la composición farmacéutica total.
25 Tabla 8 En otro aspecto de esta invención, en 20 mg de formulaciones de Olmesartán Medoxomil/10 mg besilato de amlodipina, la intragranulación comprende olmesartán medoxomil en de aproximadamente 5% a aproximadamente 45%, el besilato de amlodipina en de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, el poloxámero en de
- Composición farmacéutica total (40/5)
- Ingredientes
- mg %
- Olmesartán Medoxomil
- 40,00 19,42
- Composición farmacéutica total (40/5)
- Besilato de Amlodipina
- 6,93 3,36
- Poloxámero
- 4,20 2,04
- Aglutinante
- 4,00 1,94
- Disgregante
- 12,00 5,82
- Carga/Diluyente
- 126,93 58,26
- Deslizante
- 4,44 2,16
- Lubricante
- 1,50 0,73
- Agente de recubrimiento
- 6,00 2,91
- Total
- 206,00 100,00
5 aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15%, la carga/diluyente en de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, el disgregante en de aproximadamente 1% a aproximadamente 15% y el aglutinante en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso de los ingredientes de la fase intragranular.
En formulaciones de 20 mg de Olmesartán Medoxomil/10 mg besilato de amlodipina, preferiblemente, la intragranulación comprende olmesartán medoxomil en 16,94%, besilato de amlodipina en 11,74%, poloxámero en
10 1,78%, relleno/diluyente en 61,07%, desintegrante en 5,08%, aglutinante en 3,39% en peso total de los ingredientes de la fase de intragranulación.
Tabla 9
- Intragranulación (20/10)
- Ingredientes
- mg %
- Olmesartán Medoxomil
- 20,00 16,94
- Besilato de Amlodipina
- 13,86 11,74
- Poloxámero
- 2,10 1,78
- Aglomerante
- 4,00 3,39
- Carga/Diluyente
- 72,10 61,07
- Disgregante
- 6,00 5,08
- Total
- 118,06 100,00
En otro aspecto de esta invención, en formulaciones de 20 mg de olmesartán medoxomil/10 mg de besilato de
15 amlodipina, la extragranulación comprende disgregante en de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, la carga/diluyente en de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, el deslizante en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, el lubricante en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, y el agente de recubrimiento en de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso total de los excipientes de la fase extragranular.
20 En formulaciones de 20 mg de olmesartán medoxomil/10 mg de besilato de amlodipina, preferiblemente, la extragranulación comprende disgregante en 6,82%, la carga/diluyente en 79,60%, el deslizante en 5,05%, el lubricante en 1,71%, el agente de recubrimiento en 6,82% en peso total de los excipientes de la etapa de extragranulación .
Tabla 10
- Extragranulación (20/10)
- Ingredientes
- mg %
- Desintegrante
- 6,00 6,82
- Carga/Diluyente
- 70,00 79,60
- Deslizante
- 4,44 5,05
- Lubricante
- 1,50 1,71
- Agente de recubrimiento
- 6,00 6,82
- Total
- 87,94 100,00
En una realización de esta invención, en un aspecto de formulaciones de 20 mg de olmesartán medoxomil/10 mg de besilato de amlodipina, el olmesartán medoxomil está en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 5 45%, el besilato de amlodipina está en el intervalo de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, el poloxámero está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 15%, el aglutinante está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, el disgregante está en el intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 15%, la carga/diluyente está en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 80%, el deslizante está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10%, el lubricante está en el intervalo
10 de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, el agente de recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso de la composición farmacéutica total.
En formulaciones de 20 mg de Olmesartán Medoxomil/10 mg de besilato de amlodipina, preferiblemente, la composición farmacéutica comprende olmesartán medoxomil en 9,71%, besilato de amlodipina en 6,73%, poloxámero en 1,02%, aglutinante en 1,94%, desintegrante en 5,82%, carga/diluyente en 68,98%, deslizante en
15 2,16%, lubricante en 0,73%, agente de recubrimiento en 2,91% en peso de la composición farmacéutica total.
Tabla 11
- Composición farmacéutica total (20/10)
- Ingredientes
- mg %
- Olmesartán Medoxomil
- 20,00 9,71
- Besilato de Amlodipina
- 13,86 6,73
- Poloxámero
- 2,10 1,02
- Aglomerante
- 4,00 1,94
- Disgregante
- 12,00 5,82
- Carga/Diluyente
- 142,10 68,98
- Deslizante
- 4,44 2,16
- Lubricante
- 1,50 0,73
- Agente de recubrimiento
- 6,00 2,91
- Total
- 206,00 100,00
Se usa un método de disolución adecuado para alcanzar los perfiles de disolución. En esta invención, se prefiere y se usa el aparato USP Tipo-2. Según el método que se desarrolló durante el proceso de desarrollo del fármaco, las 20 tabletas preparadas de acuerdo con la presente invención deberían exhibir el siguiente perfil de disolución cuando se prueban en un aparato USP Tipo 2, a 50 rpm, y 37ºC, 900 ml y en medio tampón de fosfato a pH = 6,8.
Para determinar la similitud entre los perfiles de disolución del producto de prueba y de referencia, se llevó a cabo un enfoque modelo independiente simple, es decir f2 (factor de similitud). Según la FDA de EE.UU., los valores de f2 deben estar entre 50 y 100 para desarrollar dos perfiles de disolución similares.
El factor de similitud f2 es una medida de la similitud a través de una comparación punto por punto como se muestra en la ecuación 1.
n: es el número de puntos de tiempo de muestreo Rt: es la cantidad de fármaco liberada de un lote de referencia en el tiempo t Tt: es la cantidad de fármaco liberada de un lote de prueba en el momento t.
10 En general, los valores de f2 superiores a 50 aseguran la uniformidad del rendimiento del producto de referencia y el
producto de prueba. Los resultados del producto de prueba y del producto de referencia muestran que f2 se encuentra dentro de los límites de 50-100 según lo establecido por la FDA de los EE.UU. para reivindicar la similitud entre los perfiles de disolución del producto de prueba y de referencia.
15 La tableta de prueba de olmesartán medoxomil se libera en un ambiente de tampón de fosfato a pH = 6,8 en condiciones de 900 ml de un medio de disolución a 37ºC, método USP-II (pedal) 50 rpm, en donde la tableta exhibe un perfil de disolución. (Tabla 12, Figura 1). El valor F2 es 98,7.
Los resultados obtenidos por el método de granulación en húmedo se resumen a continuación. Tabla 12
- Tiempo (minutos)
- % disuelto
- Sevikar® Daiichi Sankyo (Referencia)
- Comprimido de película de olmesartán (Prueba)
- 10
- 60,6 60,6
- 15
- 68,1 68,5
- 20
- 72,8 72,7
- 30
- 78,8 78,2
- 45
- 82,3 82,1
Claims (11)
-
imagen1 REIVINDICACIONES1. Una composición farmacéutica que comprende: olmesartán medoxomil está en el intervalo de 5% a 45%, el besilato de amlodipina está en el intervalo de 2% a 20%, el poloxámero está en el intervalo de 0,1% a 15%, el desintegrante está en el intervalo de 1% a 15%, la carga/diluyente está en el intervalo de 5% a 80%, el agente de5 deslizamiento está en el intervalo de 0,1% a 10%, el lubricante está en el intervalo de 0,1% a 5 %, el agente de recubrimiento está en el intervalo de 0,1% a 10% en peso de la composición farmacéutica total preparada por compresión directa o métodos de granulación en húmedo. - 2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende: olmesartán medoxomil en 19,42%, besilato de amlodipina en 6,73%, poloxámero en 2,00%, disgregante en 4,85%, carga/diluyente en 61,18%,10 agente deslizante en 2,18%, lubricante en 0,73%, agente de recubrimiento en 2,92% en peso de la composición farmacéutica total.
- 3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, preparada mediante un método de granulación en húmedo en la que la composición farmacéutica comprende: olmesartán medoxomil en el intervalo de 5% a 45%, el besilato de amlodipina en el intervalo de 2% a 20%, el poloxámero en el intervalo de 0,1% a 15%, el aglutinante en15 el intervalo de 0,1% a 5%, el disgregante en el intervalo de 1% a 15%, la carga/diluyente en el intervalo de 5% a 80 %, el agente deslizante en el intervalo de 0,1% a 10%, el lubricante en el intervalo de 0,1% a 5%, el agente de recubrimiento en el intervalo de 0,1% a 10% en peso de la composición farmacéutica total.
- 4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3,a) en formulaciones de 40 mg de Olmesartán Medoxomil/10 mg de besilato de amlodipina y en 20 mg de 20 Olmesartán Medoxomil/5 mg de besilato de amlodipina, composición farmacéutica que comprende:olmesartán medoxomil en 19,42%, besilato de amlodipina en 6,73%, poloxámero en 2,04%, aglutinante en 1,94%, disgregante en 5,82%, carga/diluyente en 58,26%, agente deslizante en 2,16%, lubricante en 0,73%, agente de recubrimiento en 2,91% en peso de la composición farmacéutica total,b) en formulaciones de 40 mg de Olmesartán Medoxomil/5 mg de besilato de amlodipina, composición25 farmacéutica que comprende: olmesartán medoxomil en 19,42%, besilato de amlodipina en 3,36%, poloxámero en 2,04%, aglutinante en 1,94%, desintegrante en 5,82 %, carga/diluyente en 58,26%, deslizante en 2,16%, lubricante en 0,73%, agente de recubrimiento en 2,91% en peso de la composición farmacéutica total,c) en formulaciones de 20 mg de Olmesartán Medoxomil/10 mg de besilato de amlodipina, composición 30 farmacéutica que comprende:olmesartán medoxomil en 9,71%, besilato de amlodipina en 6,73%, poloxámero en 1,02%, aglutinante en 1,94%, disgregante en 5,82%, carga/diluyente en 68,98%, agente deslizamiento en 2,16%, lubricante en 0,73%, agente de recubrimiento en 2,91% en peso de la composición farmacéutica total.
- 5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que dicho método de granulación en húmedo 35 comprende las etapas de intragranulación y extragranulación.
- 6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que dicha etapa de intragranulación comprende: olmesartán medoxomil en el intervalo de 5% a 45%, el besilato de amlodipina en el intervalo de 2% a 20%, el poloxámero en el intervalo de 0,1% a 15%, la carga/diluyente en el intervalo de 5% a 80%, el disgregante en el intervalo de 1% a 15% y el aglutinante en el intervalo de 0,1% a 5% en peso de ingredientes de la fase intragranular.40 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6,a) en formulaciones de 40 mg de Olmesartán Medoxomil/10 mg de besilato de amlodipina y en formulaciones de 20 mg de Olmesartán Medoxomil/5 mg de besilato de amlodipina, intragranulación que comprende: olmesartán medoxomil en 31,24%, besilato de amlodipina en 10,82%, poloxámero en 3,28%, carga/diluyente en 46,85%, disgregante en 4,69%, aglutinante en 3,12% en peso total de los ingredientes45 de la fase de intragranulación,b) en formulaciones de 40 mg de Olmesartán Medoxomil/5 mg besilato de amlodipina, intragranulación que comprende: olmesartán medoxomil en 33,02%, besilato de amlodipina en 5,72%, poloxámero en 3,47%, carga/diluyente en 49,53%, desintegrante en 4,95%, aglutinante en 3,30% en peso total de los ingredientes de la fase de intragranulación,50 c) en formulaciones de 20 mg de Olmesartán Medoxomil/10 mg de besilato de amlodipina, intragranulación que comprende:14
imagen2 olmesartán medoxomil en 16,94%, besilato de amlodipina en 11,74%, poloxámero en 1,78%, carga/diluyente en 61,07%, desintegrante en 5,08%, aglutinante en 3,39% en peso total de los ingredientes de la fase de intragranulación. -
- 8.
- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha etapa de extragranulación comprende:
el desintegrante en el intervalo de 1% a 15%, la carga/diluyente en el intervalo de 5% a 80%, el agente deslizante en el intervalo de 0,1% a 10%, el lubricante en el intervalo de 0,1% a 5%, y el agente de recubrimiento en el intervalo de 0,1% a 10% en peso total de los excipientes de la fase extragranular. -
- 9.
- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8,
a) formulaciones de 40 mg de olmesartán medoxomil/10 mg de besilato de amlodipina y 20 mg de olmesartán medoxomil/5 mg de besilato de amlodipina, extragranulación que comprende: desintegrante en 7,70%, carga/diluyente en 76,98%, agente deslizante en 5,70%, lubricante en 1,92%, agente de recubrimiento en 7,70% en peso total de los excipientes de la etapa de extragranulación,b) en formulaciones de 40 mg de Olmesartán Medoxomil/5 mg de besilato de amlodipina, extragranulación que comprende: desintegrante en 7,07 %, carga en 78,86%, agente deslizante en 5,23%, lubricante en 1,77%, agente de recubrimiento en 7,07% en peso total de los excipientes de la etapa de extragranulación,c) en formulaciones de 20 mg de Olmesartán Medoxomil/10 mg besilato de amlodipina, extragranulación que comprende: desintegrante en 6,82%, carga/diluyente en 79,60%, agente deslizante en 5,05%, lubricante en 1,71%, agente de recubrimiento en 6,82% en peso total de los excipientes de la etapa de extragranulación. - 10. Un procedimiento de granulación en húmedo para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento los siguientes pasos:
- a.
- se mezclan olmesartán medoxomil y poloxámero y se tamizan usando un tamiz de 315 micras.
- b.
- el aglutinante y el disolvente se mezclan hasta que se disuelve el aglutinante.
- c.
- la mezcla preparada en la etapa (a), besilato de amlodipina, carga y una porción de disgregante se mezclan en el granulador.
- d.
- la solución de granulación preparada en la etapa (b) se pulveriza sobre la mezcla en el granulador para formar gránulos.
- e.
- la mezcla se mezcla y se transfiere a un secador de lecho fluidizado hasta la humedad adecuada y luego se dimensiona el granulado seco utilizando un equipo de molienda adecuado.
- f.
- Los gránulos de la fase interna se transfieren a la mezcladora, se añaden a la mezcla una porción de disgregante y una carga adicional.
- g.
- el agente deslizante y el lubricante previamente tamizados se agregan a la mezcla y se mezclan.
- h.
- la mezcla final se comprime en una máquina de fabricación de comprimidos utilizando los punzones adecuados.
- i.
- el agente de recubrimiento o las mezclas de agentes de revestimiento se añaden al agua purificada y se agitan.
- j.
- Las tabletas de núcleo se instalan en una bandeja de recubrimiento y se recubren con la suspensión de recubrimiento preparada en la etapa (i).
- 11. Un procedimiento de compresión directa para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento los siguientes pasos:
- a.
- se tamizan olmesartán medoxomil y poloxámero usando un tamiz de 315 micras y se instalan en un recipiente y se mezclan.
- b.
- se agrega una porción de carga/diluyente al polvo preparado en la etapa (a) y se mezcla.
- c.
- el besilato de amlodipina y una porción de la carga se tamizan usando un equipo adecuado y se mezclan.
- d.
- se agrega una porción de carga/diluyente y agente disgregante a la mezcla preparada en la etapa (b).
- e.
- la mezcla preparada en el paso (c) y (d) se mezclan.
- f.
- el agente deslizante pre-tamizado y el lubricante pre-tamizado se instalan en el recipiente sobre la mezcla de polvo preparada en el paso e y se mezclan.
- g.
- La mezcla final se comprime.
- h.
- se agrega un agente de recubrimiento o mezclas de agentes de recubrimiento al disolvente y se agita.
- i.
- Las tabletas núcleo se instalan en una bandeja de recubrimiento y se recubren con la suspensión de recubrimiento preparada en la etapa h.
15imagen3 - 12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que las partículas de olmesartán medoxomil y poloxámero se dimensionan con un tamiz inferior a 710 micras en términos de una mezcla a fondo.16
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10172244 | 2010-08-08 | ||
| EP10172244A EP2425859A1 (en) | 2010-08-08 | 2010-08-08 | Olmesartan formulations |
| PCT/IB2011/053532 WO2012020368A1 (en) | 2010-08-08 | 2011-08-08 | Olmesartan formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2663721T3 true ES2663721T3 (es) | 2018-04-16 |
Family
ID=43242598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11754742.2T Active ES2663721T3 (es) | 2010-08-08 | 2011-08-08 | Formulaciones de olmesartán |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2425859A1 (es) |
| ES (1) | ES2663721T3 (es) |
| TR (1) | TR201803451T4 (es) |
| WO (1) | WO2012020368A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2883539A1 (en) * | 2013-12-12 | 2015-06-17 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of olmesartan and amlodipine |
| CN105663070A (zh) * | 2014-11-21 | 2016-06-15 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种含有奥美沙坦酯的药物组合物及其制备方法 |
| CN114191402A (zh) * | 2022-01-17 | 2022-03-18 | 成都恒瑞制药有限公司 | 苯磺酸氨氯地平片制备方法 |
| CN114609289B (zh) * | 2022-02-24 | 2023-11-14 | 云南龙津康佑生物医药有限公司 | 一种奥美沙坦酯氨氯地平复方制剂中杂质的检测方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| IE920540A1 (en) | 1991-02-21 | 1992-08-26 | Sankyo Co | 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use |
| US20100119607A1 (en) * | 2005-04-18 | 2010-05-13 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Bioenhanced compositions |
| CA2613417C (en) | 2005-06-27 | 2011-11-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
| TWI407978B (zh) * | 2005-06-27 | 2013-09-11 | Sankyo Co | 濕粒狀藥物之製備方法 |
| US20100237530A1 (en) | 2006-06-27 | 2010-09-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Compressed preparation |
| US20100003332A1 (en) | 2006-07-27 | 2010-01-07 | Amorepacific Corporation | Process For Preparing Powder Comprising Nanoparticles of Sparingly Soluble Drug |
| TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
| US20100278909A1 (en) | 2007-06-06 | 2010-11-04 | Dexcel Ltd. | Process for forming solid oral dosage forms of angiotensin ii receptor antagonists |
| WO2009084040A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Rubicon Research Private Limited | Once a day formulation of angiotensin receptor blockers |
| WO2009110010A2 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable oral dosage form |
-
2010
- 2010-08-08 EP EP10172244A patent/EP2425859A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-08-08 WO PCT/IB2011/053532 patent/WO2012020368A1/en not_active Ceased
- 2011-08-08 ES ES11754742.2T patent/ES2663721T3/es active Active
- 2011-08-08 TR TR2018/03451T patent/TR201803451T4/tr unknown
- 2011-08-08 EP EP11754742.2A patent/EP2637695B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2637695A1 (en) | 2013-09-18 |
| EP2637695B1 (en) | 2017-12-13 |
| TR201803451T4 (tr) | 2019-07-22 |
| EP2425859A1 (en) | 2012-03-07 |
| WO2012020368A1 (en) | 2012-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2993251T3 (en) | Pharmaceutical compositions of nilotinib | |
| KR101434334B1 (ko) | 화학 물질의 마이셀 나노입자 | |
| US7923026B2 (en) | Embedded micellar nanoparticles | |
| CA2720658C (en) | Improved formulations for poorly permeable active pharmaceutical ingredients | |
| US20200330600A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| AU2012340759C1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| CZ20022047A3 (cs) | Farmaceutické kompozice poskytující zvýšenou koncentraci léčiva | |
| CA2605183A1 (en) | Bioenhanced compositions | |
| EP4037659B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising enzalutamide | |
| TW201609195A (zh) | 固體抗病毒劑型 | |
| KR101725462B1 (ko) | 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제 | |
| ES2663721T3 (es) | Formulaciones de olmesartán | |
| EP2701689B1 (en) | Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof | |
| KR102165548B1 (ko) | 두타스테라이드가 봉입된 나노 가용화 다공체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US20180344648A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
| HK1199829A1 (en) | Micellar nanoparticles of chemical substances | |
| US20100119607A1 (en) | Bioenhanced compositions | |
| KR20190064208A (ko) | 피마살탄을 포함하는 고체 분산체 | |
| KR20210079003A (ko) | 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| HK1138510A (en) | Micellar nanoparticles of chemical substances | |
| NZ623628B2 (en) | Solid oral pharmaceutical formulations comprising amorphous (S)-methyl (1- ((4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropy1-1H-pyrazo1-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propan-2-yl)carbamate (Compound A) | |
| KR20120094556A (ko) | 산성영역에서의 용출이 극대화된 부정맥치료제 제제 |