ES2665467T3 - Composición farmacéutica de liberación modificada - Google Patents

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Yuuki Takaishi
Soichiro Nakamura
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Abstract

Composición farmacéutica de liberación modificada que comprende anilida del ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4- il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo para una composición farmacéutica de liberación prolongada, en la que la velocidad de disolución del fármaco desde la composición es del 75 % o menos después de 1,5 horas desde el comienzo de la prueba de disolución, la prueba de disolución se lleva a cabo según el método 2 (método de paletas) descrito en la Farmacopea Japonesa en las condiciones de que se usan 900 ml de un tampón fosfato USP (pH 6,8) como fluido de prueba y la velocidad de rotación de las paletas es de 200 rpm, una prueba de disolución (método de paletas) descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos en las condiciones de que se usan 900 ml de un tampón USP (pH 6,8) como fluido de prueba y la velocidad de rotación de las paletas es de 100 rpm, o el método 2 (método de paletas) descrito en la Farmacopea Japonesa en las condiciones de que se usan 900 ml de un tampón Mc Ilvain (pH 6,8) como fluido de prueba y la velocidad de rotación de las paletas es de 50 rpm, y en la que la composición farmacéutica no es una formulación de hidrogel de liberación prolongada que contiene un aditivo que permite que penetre agua en la formulación, y un polímero de formación de hidrogel.

Description

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Según la presente invención, puede proporcionarse una composición farmacéutica de liberación modificada capaz de reducir los efectos de la alimentación. Además, dado que la composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención puede controlar la Cmáx en estado de ayuno para que tenga un valor específico o menos, puede reducirse la Cmáx al valor específico o menos incluso con una dosis única al día, y pueden prevenirse de antemano efectos adversos predecibles tales como un aumento de la frecuencia cardiaca.
Breve descripción de dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra la propiedad de liberación del fármaco desde cada una de las formulaciones preparadas en los ejemplos 1A a 1C en el ejemplo experimental 1.
La figura 2 es un gráfico que muestra la propiedad de liberación del fármaco desde cada una de las formulaciones preparadas en los ejemplos 2A a 2D en el ejemplo experimental 2.
La figura 3 es un gráfico que muestra la propiedad de liberación del fármaco desde la formulación preparada en el ejemplo 3 en el ejemplo experimental 3.
La figura 4 es un gráfico que muestra la propiedad de liberación del fármaco desde la formulación preparada en el ejemplo 4 en el ejemplo experimental 4.
La figura 5 es un gráfico que muestra la propiedad de liberación del fármaco desde cada una de las formulaciones preparadas en los ejemplos 5A a 5C en el ejemplo experimental 5.
La figura 6 es un gráfico que muestra la propiedad de liberación del fármaco desde cada una de las formulaciones preparadas en los ejemplos 6A a 6G en el ejemplo experimental 6.
La figura 7 es un gráfico que muestra la propiedad de liberación del fármaco desde cada una de las formulaciones preparadas en los ejemplos 6H a 6N en el ejemplo experimental 6.
La figura 8 es un gráfico que muestra la propiedad de liberación del fármaco desde cada una de las formulaciones preparadas en los ejemplos 7A a 7E en el ejemplo experimental 7.
La figura 9 es un gráfico que muestra la propiedad de liberación del fármaco desde cada una de las formulaciones preparadas en los ejemplos 8A a 8C en el ejemplo experimental 8.
La figura 10 es un gráfico que muestra la propiedad de liberación del fármaco desde cada una de las formulaciones preparadas en los ejemplos 8D a 8G en el ejemplo experimental 8.
La figura 11 es un gráfico que muestra la relación entre la Cmáx y el aumento de la frecuencia cardiaca desde el nivel inicial en el ejemplo experimental 9 (una línea de puntos muestra el intervalo de confianza del 95 %).
La figura 12 es un gráfico que muestra los perfiles de concentración en sangre después de la administración de la formulación del ejemplo 1A en estado de ayuno o después de 30 minutos desde la ingesta de alimentos en el ejemplo experimental 10.
La figura 13 es un gráfico que muestra los perfiles de concentración en sangre después de la administración de la formulación del ejemplo 1B en estado de ayuno o después de 30 minutos desde la ingesta de alimentos en el ejemplo experimental 10.
Descripción de realizaciones
La composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención se explicará a continuación en el presente documento.
El término “formulación de liberación inmediata (formulación convencional)” tal como se usa en el presente documento significa una formulación en la que la velocidad de disolución del fármaco desde la formulación es del 85 % o más después de 30 minutos desde el comienzo una prueba de disolución, que se lleva a cabo según una prueba de disolución (método de paletas) descrita en la Farmacopea de los Estados Unidos en las condiciones de que se usan 900 ml de un fluido de prueba apropiado (tal como un tampón USP, pH 6,8) y la velocidad de rotación de las paletas es de 100 rpm. Alternativamente, el término significa una formulación en la que la velocidad de disolución del fármaco desde la formulación es del 85 % o más después de 30 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución, que se lleva a cabo según una prueba de disolución, método 2 descrito en la Farmacopea Japonesa en las condiciones de que se usan 900 ml de un fluido de prueba apropiado (tal como un tampón Mc. Ilvain, pH 6,8) y la velocidad de rotación de las paletas es de 50 rpm. Alternativamente, el término significa una formulación en la que la velocidad de disolución del fármaco desde la formulación es del 85 % o más después de 30 minutos desde el comienzo de una prueba de disolución, que se lleva a cabo según una prueba de disolución,
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menos en una disolución acuosa al 1 % a 25 ºC en otra realización; 400 mPa·s o más en una disolución acuosa al 2 % a 25 ºC y 7.500 mPa·s o menos en una disolución acuosa al 1 % a 25 ºC en otra realización adicional; y 400 mPa·s o más en una disolución acuosa al 2 % a 25 ºC y 5.500 mPa·s o menos en una disolución acuosa al 1 % a 25 ºC en otra realización adicional.
En la composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención, el periodo de tiempo de liberación del fármaco desde la formulación puede controlarse arbitrariamente ajustando la viscosidad del polímero que se usa como el polímero de formación de hidrogel.
El polímero de formación de hidrogel usado en la presente invención no está particularmente limitado, siempre que pueda controlarse la liberación del fármaco en la medida en que puedan reducirse los efectos de los alimentos sobre el compuesto A. Los ejemplos del polímero de formación de hidrogel incluyen poli(óxido de etileno), hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa y polímeros de carboxivinilo. Los ejemplos del polímero de formación de hidrogel en otra realización incluyen poli(óxido de etileno), hipromelosa e hidroxipropilcelulosa.
Los ejemplos de poli(óxido de etileno) (a veces denominado a continuación en el presente documento PEO) incluyen los nombres de producto, Polyox WSR-308 [peso molecular promedio: 8.000.000, viscosidad: 10.000-15.000 mPa·s (disolución acuosa al 1 % a 25 ºC)], Polyox WSR-303 [peso molecular promedio: 7.000.000, viscosidad: 7.500
10.000 mPa·s (disolución acuosa al 1 % a 25 ºC)], Polyox WSR Coagulant [peso molecular promedio: 5.000.000, viscosidad: 5.500-7.500 mPa·s (disolución acuosa al 1% a 25ºC)], Polyox WSR-301 [peso molecular promedio: 4.000.000, viscosidad: 1,650-5.500 mPa·s (disolución acuosa al 1 % a 25 ºC)], Polyox WSR-N-60K [peso molecular promedio: 2.000.000, viscosidad: 2.000-4.000 mPa·s (disolución acuosa al 2 % a 25 ºC)], Polyox WSR-N-12K [peso molecular promedio: 1.000.000, viscosidad: 400-800 mPa·s (disolución acuosa al 2 % a 25 ºC)], Polyox WSR-1105 [peso molecular promedio: 900.000, viscosidad: 8.800-17.600 mPa·s (disolución acuosa al 5 % a 25 ºC)], Polyox WSR-205 [peso molecular promedio: 600.000, viscosidad: 4.500-8.800 mPa·s (disolución acuosa al 5 % a 25 ºC)], Polyox WSR-N-750 [peso molecular promedio: 300.000, viscosidad: 600-1200 mPa·s (disolución acuosa al 5 % a 25 ºC)], Polyox WSR-N-80 [peso molecular promedio: 200.000, viscosidad: 55-90 mPa·s (disolución acuosa al 5 % a 25 ºC)] y Polyox WSR-N-10 [peso molecular promedio: 100.000, viscosidad: 12-50 mPa·s (disolución acuosa al 5 % a 25 ºC)] (DOW).
Los ejemplos de hipromelosa (a veces denominada a continuación en el presente documento HPMC) incluyen nombre de producto Metolose 90SH50000 [viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: 2.900-3.900 mPa·s], Metolose SB-4 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 4 mPa·S), TC-5RW (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 6 mPa·S), TC-5S (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 15 mPa·S), TC-5R (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 6 mPa·S), TC-5M (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 4,5 mPa·S), TC-5E (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 3 mPa·S), Metolose 60SH-50 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 50 mPa·s), Metolose 65SH-50 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 50 mPa·s), Metolose 90SH-100 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 100 mPa·s), Metolose 90SH-100SR (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 100 mPa·s), Metolose 65SH-400 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 400 mPa·s), Metolose 90SH-400 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 400 mPa·s), Metolose 65SH-1500 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 1.500 mPa·s), Metolose 60SH-4000 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 4.000 mPa·s), Metolose 65SH-4000 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 4.000 mPa·s), Metolose 90SH-4000 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 4.000 mPa·s), Metolose 90SH-4000SR (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 4.000 mPa·s), Metolose 90SH-15000 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 15.000 mPa·s), Metolose 90SH-15000SR (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 15.000 mPa·s) y Metolose 90SH-30000 (nombre de producto, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: aproximadamente 30.000 mPa·s).
Los ejemplos de hidroxipropilcelulosa (a veces denominada en lo sucesivo en el presente documento HPC) incluyen HPC-SSL (nombre de producto, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a 20 ºC: 2,02,9 mPa·S), HPC-SL (nombre de producto, Nippon Soda Co., Ltd.) (viscosidad en una disolución acuosa al 2 % a
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tartárico, y similares; aminoácidos, tales como glicina, -alanina, clorhidrato de lisina, y similares; y aminosacáridos, tales como meglumina y similares.
Como otra realización, pueden usarse PEG, PVP, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, lactosa, sacarosa, maltosa anhidra, Dfructosa, dextrano, glucosa, polioxietilen-polioxipropilenglicol, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido tartárico, glicina, -alanina, clorhidrato de lisina, o meglumina. Como otra realización adicional, pueden usarse PEG, PVP, D-manitol, lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, polioxietilen-polioxipropilenglicol, o similares.
Estas bases hidrófilas puede usarse solas, o como una combinación apropiada de dos o más de las mismas.
El contenido de la base hidrófila no está particularmente limitado, siempre que sea una cantidad capaz de controlar la liberación del fármaco de forma que la liberación del fármaco no se vea afectada por los alimentos. El contenido de la base hidrófila es, por ejemplo, del 5 % en peso al 75 % en peso, del 5 % en peso al 70 % en peso en otra realización y del 20 % en peso al 60 % en peso en otra realización adicional.
La formulación de formación de hidrogel de liberación prolongada, como una realización de la composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención, puede prepararse como diversas formas farmacéuticas, que incluyen, por ejemplo, formulaciones para administración oral tales como comprimidos, cápsulas (incluyendo microcápsulas), gránulos y polvo, y formulaciones para administración parenteral tales como supositorios (por ejemplo, supositorios rectales o supositorios vaginales). Estas formulaciones pueden administrarse de manera segura por vía oral o por vía parenteral. En otra realización, pueden seleccionarse formulaciones para administración oral tales como comprimidos, cápsulas y gránulos.
A continuación en el presente documento, se explicarán diversos aditivos farmacéuticos que pueden usarse en la formulación de formación de hidrogel de liberación prolongada, como una realización de la composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención, y diversos métodos para preparar la formulación de formación de hidrogel de liberación prolongada, pero estas explicaciones no se limitan particularmente a la formulación de formación de hidrogel de liberación prolongada, y pueden aplicarse a formulaciones distintas de la formulación de formación de hidrogel de liberación prolongada.
La composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención puede prepararse mezclando el fármaco, los polímeros de formación de hidrogel y la base hidrófila, y formando la mezcla para dar una forma predeterminada. El mezclado y la formación pueden llevarse a cabo según métodos convencionales ampliamente usados en el campo técnico para formulación. Puede usarse un vehículo farmacéuticamente aceptable en el mezclado y/o la formación, si se desea.
En la preparación de la composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención, pueden usarse diversos aditivos farmacéuticos adicionales, si se desea. Tales aditivos farmacéuticos no están particularmente limitados, siempre que sean farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de los aditivos farmacéuticos incluyen diversas sustancias vehículo orgánicas o inorgánicas que se usan ampliamente como materiales de formulación, tales como cargas, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes. Pueden usarse otros aditivos de formulación tales como conservantes, antioxidantes, estabilizantes, agentes de recubrimiento de película, agentes colorantes y edulcorantes, si se desea.
Los ejemplos de las cargas incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, carboximetilcelulosa sódica, goma arábiga, dextrina, pululano, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético, metasilicato de aluminato de magnesio, y similares.
Los ejemplos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, y similares.
Los ejemplos de los aglutinantes incluyen almidón gelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, polivinilpirrolidona, y similares.
Los ejemplos de los agentes disgregantes incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, ácido silícico anhidro ligero, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, y similares.
Los ejemplos de los conservantes incluyen ésteres de p-hidroxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico, y similares.
Los ejemplos de los antioxidantes incluyen hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo (PG), butilhidroxianisol (BHA), ácido ascórbico, ascorbato de sodio, ácido eritórbico, nitrito de sodio, bisulfito de sodio, pirosulfito de sodio, ácido cítrico y edetato de sodio; BHT, PG y ascorbato de sodio en otra realización; y BHT en otra realización
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adicional.
Los ejemplos de los estabilizantes incluyen óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo, óxido de hierro negro, y similares.
Los ejemplos de los agentes de recubrimiento de película incluyen bases usadas habitualmente en el campo farmacéutico, tales como polímeros solubles en agua, plastificantes y sustancias inorgánicas, o una combinación de los mismos.
Los ejemplos de los agentes colorantes incluyen pigmentos de alquitrán comestibles solubles en agua (ejemplos: pigmentos comestibles tales como rojo alimentario n.º 2, rojo alimentario n.º 3, amarillo alimentario n.º 4, amarillo alimentario n.º 5, azul alimentario n.º 1 y azul alimentario n.º 2), pigmentos de laca solubles en agua (ejemplos: sales de aluminio de los pigmentos de alquitrán comestibles solubles en agua anteriores), pigmentos naturales (ejemplos: -caroteno, clorofila y Colcothar), y similares.
Los ejemplos de los edulcorantes incluyen sacarina sódica, glicirricinato de dipotasio, aspartamo, estevia, y similares.
Estos vehículos o aditivos de formulación pueden usarse solos, o como una combinación apropiada de dos o más de los mismos. Con respecto al contenido de los mismos, pueden usarse en cantidades apropiadas.
A continuación en el presente documento, se explicará el procedimiento de fabricación de la composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención, la presente invención no se limita a las siguientes realizaciones particulares.
La composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención puede prepararse mediante métodos conocidos en sí mismos tales como granulación en seco, granulación en húmedo, granulación en lecho fluidizado, granulación intermitente, granulación por agitación, o similar.
Como método de desagregación o pulverización del fármaco, pueden aplicarse métodos de trituración o pulverización convencionales, por ejemplo, usando un molino de impacto (Hosokawa Micron Corporation; Fine Impact Mill), un molino en seco y en húmedo (Powrex Corporation: Comil) o una granuladora de molino de corte (Dalton Corporation; Power Mill).
Como método de pulverización de la base hidrófila, el polímero de formación de hidrogel o los aditivos de formulación, pueden aplicarse métodos de pulverización convencionales, por ejemplo, usando un molino de impacto (Hosokawa Micron Corporation; Fine Impact Mill o Sample Mill) o un molino de chorro (Horkos Corp; Jet Mill).
Como método de granulación del fármaco, pueden usarse métodos de granulación convencionales. Los ejemplos de tales métodos incluyen un método de granulación en lecho fluidizado, un método de granulación intermitente, un método de granulación por agitación, un método de granulación por agitación a alta velocidad, un método de granulación en lecho fluidizado por volteo, un método de granulación por extrusión, un método de granulación por pulverización, un método de granulación en seco, y similares. En otra realización, los ejemplos de los mismos incluyen un método de granulación en lecho fluidizado, un método de granulación intermitente, un método de granulación por agitación, un método de granulación por agitación a alta velocidad, un método de granulación en lecho fluidizado a alta velocidad, y un método de granulación en seco, y puede usarse cualquier método capaz de granular el fármaco. Los ejemplos de una granuladora incluyen una granuladora de lecho fluidizado (por ejemplo, Flow Coater; Freund Corporation, o GPCG; Glatt GmbH), un aparato de granulación y recubrimiento equipado con un disco rotatorio horizontal que tiene una parte plana en contacto con el polvo [por ejemplo, una granuladora de fluidización centrífuga (por ejemplo, granuladora CF; Freund Corporation)], un aparato de granulación y recubrimiento que tiene un disco rotatorio con una superficie plana colocada en el fondo de un lecho fluidizado y que tiene una parte de aireación (por ejemplo, Spiralflow, o Flowcoater con un recipiente de rotor; Freund Corporation) y una granuladora en seco en la que el polvo de material se comprime, tritura o tamiza directamente (por ejemplo, Roller Compactor; Freund Corporation).
En la granulación en seco, por ejemplo, el fármaco, el polímero de formación de hidrogel, la base hidrófila y aditivos tales como una carga pueden moldearse por compresión usando una granuladora en seco, y luego, pueden triturarse y tamizarse para obtener productos granulados que tienen un tamaño deseado.
En la granulación en húmedo, por ejemplo, mientras se fluidiza el fármaco, el polímero de formación de hidrogel, la base hidrófila y aditivos tales como una carga, puede rociarse una cantidad apropiada de agua o un líquido que contiene la base hidrófila y el aglutinante. El líquido que contiene la base hidrófila puede prepararse disolviendo o dispersando el componente esencial en un disolvente tal como agua, etanol, metanol, o similar. Estos disolventes pueden usarse como una mezcla apropiada de los mismos.
La cantidad de agua usada en la granulación no está particularmente limitada, siempre que el aglutinante o los
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disolverse y/o gelificarse gradualmente en un líquido acuoso, y/o pueden gelificarse rápidamente o a una velocidad diferente y luego opcionalmente disgregarse. Los ejemplos de los polímeros solubles en agua incluyen, por ejemplo, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hipromelosa que tiene un peso molecular de 1.000 a 4.000.000, hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular de 2.000 a 2.000.000, polímeros de carboxivinilo, quitosanos, mananos, galactomananos, xantanos, carragenanos, amilosa, ácido algínico, sales y derivados del mismo, pectina, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de acrilato/metacrilato, poli(anhídridos de ácido), poliaminoácidos, polímeros de poli(metil vinil éter/anhídrido maleico), poli(alcoholes vinílicos), glucanos, escleroglucanos, carboximetilcelulosa y derivados de la misma, etilcelulosa, metilcelulosa, o derivados de celulosa solubles en agua convencionales. Se prefiere hipromelosa que tiene un peso molecular de 3.000 a 2.000.000. El contenido del polímero soluble en agua en la capa 1 o la capa 3 es generalmente del 5 al 90 % p/p, preferiblemente del 10 al 85 % p/p, más preferiblemente del 20 al 80 % p/p, con respecto al peso de cada capa. El contenido del polímero soluble en agua en la capa 2 es generalmente del 5 al 90 % p/p, preferiblemente del 10 al 85 % p/p, con respecto al peso de la capa.
En el procedimiento para preparar la capa 1 y la capa 3, puede usarse una carga soluble en agua que fomenta el grado de humectación de las capas, para aumentar rápidamente el volumen de la formulación de múltiples capas que contiene el polímero soluble en agua anterior. La carga soluble en agua puede seleccionarse preferiblemente de un grupo de cargas que tienen una disgregabilidad extremadamente rápida, tales como polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilcelulosa o hipromelosa que tiene un peso molecular bajo o medio, carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetilalmidón o sales del mismo, copolímeros de divinilbenceno/metacrilato de potasio, o similares.
El contenido de la carga es del 1 al 90 % p/p o menos, preferiblemente del 5 al 50 % p/p de cada capa.
Si se desea, puede usarse además un tensioactivo (tensioactivos aniónicos, catiónicos o no iónicos) para mejorar el grado de humectación. Como resultado, los comprimidos y fluidos del entorno pueden adaptarse unos a otros más rápidamente, y los comprimidos, particularmente la capa de formación de gel, pueden gelificarse más rápidamente. Los ejemplos del tensioactivo incluyen, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, ricinolato de sodio, tetradecilsulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, cetomacrogol, poloxámero, monoestearato de glicerol, polisorbato, monolaurato de sorbitano, lecitinas, u otros tensioactivos farmacéuticamente aceptables.
Si se desea, puede usarse además otra sustancia que modifica la hidratación. Puede seleccionarse tal sustancia de, por ejemplo, manitol, lactosa, almidones derivados de diversos órganos, sorbitol, xilitol, celulosa microcristalina, y/o un diluyente capaz de fomentar generalmente la penetración de agua o un líquido acuoso en una composición farmacéutica; o un diluyente hidrófobo para retardar la penetración de agua o un líquido acuoso en una formulación farmacéutica, tal como etilcelulosa, monoestearato de glicerol, palmitato, o aceites vegetales hidrogenados o no hidrogenados (por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado, cera, monoglicérido, diglicérido o triglicérido). Se prefiere seleccionar etilcelulosa o aceites vegetales hidrogenados como diluyente hidrófobo.
El contenido del diluyente hidrófobo en la capa 1 o la capa 3 es generalmente del 1 al 60 % p/p, preferiblemente del 5 al 40 % p/p, más preferiblemente del 10 al 30 % p/p, con respecto al peso de cada capa.
Para controlar la velocidad de liberación del compuesto A desde la formulación farmacéutica, puede usarse en la capa 2 una base microcristalina o soluble en agua, tal como dextrosa, sacarosa, fructosa, maltosa, xilitol, ácido cítrico, lactosa, manitol, o similar, si se desea.
El contenido de la base microcristalina y/o soluble en agua en la capa 2 es generalmente del 5 al 90 % p/p, preferiblemente del 10 al 80 % p/p, más preferiblemente del 20 al 70 % p/p, con respecto al peso de la capa.
La formulación de múltiples capas de la presente invención puede contener, por ejemplo, un lubricante, tal como estearato de magnesio, talco, ácido esteárico, monoestearato de glicerol, polioxietilenglicol que tiene un peso molecular de 400 a 7.000.000, aceite de ricino hidrogenado, behenato de glicerol, monoglicérido, diglicérido, triglicérido, o similar, un agente de fluidización tal como sílice coloidal u otra sílice, un aglutinante, un tampón, un agente de absorción, u otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
La formulación de múltiples capas de la presente invención puede fabricarse, por ejemplo, mezclando polvo y/o gránulos mediante una técnica de fabricación conocida en sí misma, y formando la mezcla para dar comprimidos mediante compresión. Una formulación farmacéutica de dos capas o de tres capas, tal como un comprimido, puede fabricarse mediante un método conocido en sí mismo. La formulación de múltiples capas de la presente invención puede fabricarse, por ejemplo, usando una prensa rotatoria capaz de fabricar comprimidos de múltiples capas. Se prefiere que la presión de preparación de comprimidos sea generalmente de 7 a 50 kN. Cuando los comprimidos se fabrican a pequeña escala, pueden usarse una mano y un mortero para preparar polvo y/o gránulos, y luego, puede usarse una máquina de preparación de comprimidos de prensa de aceite para fabricar comprimidos de dos capas o de tres capas. El grosor de cada capa de la formulación puede variar según el contenido de la sustancia activa, y es preferiblemente de 0,2 a 8 mm, más preferiblemente de 1 a 4 mm. En la formulación de la presente invención, por ejemplo, puede aplicarse una capa de recubrimiento con un material macromolecular a la composición farmacéutica. Puede aplicarse un recubrimiento de este tipo usando una disolución orgánica o acuosa, según un método conocido en sí mismo.
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Cuando la formulación de múltiples capas de la presente invención se pone en contacto con los jugos gástricos en el tubo y/o líquidos digestivos, el volumen de la misma aumenta rápidamente. Este aumento de volumen puede limitarse a una sola capa o varias capas de la formulación. Una formulación de este tipo puede estar en forma de un comprimido, pequeños comprimidos o una cápsula de gelatina que consiste en pequeños comprimidos. Además, al menos dos pequeños comprimidos pueden combinarse en la misma formulación, y pueden envasarse, por ejemplo, en una cápsula de oblea o una cápsula de gelatina. Cuando la formulación consiste en pequeños comprimidos, cada pequeño comprimido puede tener una composición diferente o la misma composición.
(3) Formulación de gel en la que se combina una pluralidad de gomas
Una formulación de gel en la que se combina una pluralidad de gomas, una realización de la composición farmacéutica de liberación modificada según la presente invención, se caracteriza porque comprende al menos compuesto A y una base de goma. La base de goma tal como se usa en el presente documento significa una carga de liberación prolongada que comprende un homopolisacárido que puede formar una reticulación con una goma de heteropolisacárido cuando se expone a la goma de heteropolisacárido y fluidos del entorno (tales como líquidos corporales, una disolución acuosa para una prueba de disolución in vitro, o similar). La carga de liberación prolongada puede comprender además sulfato de calcio y/o una base soluble en agua. La formulación de gel puede contener además una carga usada habitualmente.
Se divulgan técnicas para obtener la formulación de gel en la que se combina una pluralidad de gomas, que puede usarse en la composición farmacéutica de liberación modificada según la presente invención, por ejemplo, en la patente estadounidense n.º 4.994.276, la patente estadounidense n.º 5.128.143, la patente estadounidense n.º
5.135.757 y la patente japonesa n.º 2832248. Tal como se divulga en esos documentos, se sabe que una carga dispersada de manera heterogénea que comprende una combinación de un heteropolisacárido y un homopolisacárido que presentan un efecto sinérgico, tal como una combinación de dos o más gomas de polisacárido, tiene una viscosidad mayor que la de cualquier goma individual, y pueden provocar una rápida hidratación, y por tanto se genera más rápidamente un gel más duro. El contenido de los documentos de patente anteriores se incorpora al presente documento como referencia.
El heteropolisacárido tal como se usa en el presente documento se define como un polisacárido soluble en agua que contiene dos o más unidades de azúcar. El heteropolisacárido no está particularmente limitado, siempre que tenga una configuración de cadena ramificada o en espiral, y tiene una excelente propiedad de absorción de agua y una alta propiedad de mejora de la viscosidad. Como heteropolisacárido, por ejemplo, se prefieren goma xantana o derivados de la misma (tales como goma xantana desacilada), carboximetil éter o éster de propilenglicol, y se prefiere más una goma xantana que tiene un alto peso molecular (>106).
El homopolisacárido tal como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, siempre que sea un polisacárido que consista en manosa y galactosa, y pueda formar una reticulación con un heteropolisacárido. Se prefiere más goma garrofín, que tiene una alta razón de manosa con respecto a galactosa, que otros galactomananos tales como goma guar o hidroxipropil-goma guar.
Pueden usarse otras gomas de polisacárido que se producen de manera natural en la presente invención. Los ejemplos de tales polisacáridos incluyen, por ejemplo, derivados del ácido algínico, carragenanos, goma tragacanto, goma arábiga, goma karaya, ésteres de polietilenglicol de estas gomas, quitina, quitosano, mucopolisacárido, konjac, almidón, almidón sustituido, fragmento de almidón, dextrina, goma británica que tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 Da, dextrano, o similar. El almidón puede usarse en una forma sin modificar, por ejemplo, un almidón sin gelificar tal como de patata, arroz, plátano, o similar, o un almidón semisintético o gelificado.
Como combinación del heteropolisacárido y el homopolisacárido, se prefiere particularmente la combinación de goma xantana y goma garrofín. La razón de contenido del heteropolisacárido y el homopolisacárido no está particularmente limitada, siempre que sea una cantidad eficaz en la potenciación de una resistencia del gel deseada. Tal razón (goma de heteropolisacárido: goma de homopolisacárido) es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3, preferiblemente de aproximadamente 1:1.
El agente de reticulación catiónico soluble en agua tal como se usa en el presente documento no está particularmente limitado, siempre que sea un catión de metal monovalente o polivalente farmacéuticamente aceptable. Como aglutinante, por ejemplo, puede usarse sulfato de calcio o similar.
La base soluble en agua tal como se usa en el presente documento no está particularmente limitada, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la base soluble en agua incluyen, por ejemplo, dextrosa, sacarosa, fructosa, maltosa, xilitol, ácido cítrico, o similar.
La formulación de gel en la que se combina una pluralidad de gomas de la presente invención puede fabricarse, por ejemplo, en una forma farmacéuticamente aceptable para administración oral tal como un comprimido o similar. En una realización, (1) una goma de heteropolisacárido, y un homopolisacárido que puede formar una reticulación con
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la goma de heteropolisacárido cuando se expone a fluidos del entorno se mezclan entre sí en condiciones en seco con una base soluble en agua farmacéuticamente aceptable en una razón deseada, (2) la mezcla resultante se somete a una granulación en húmedo, (3) se secan los gránulos, (4) se pulverizan los gránulos secados para obtener una carga de liberación prolongada que tiene un tamaño de partícula deseado, (5) se granula la carga de liberación prolongada resultante junto con el compuesto A, (6) se secan los gránulos resultantes, (7) se añade a los mismos una carga convencional, tal como un lubricante o similar, y (8) se forma la mezcla resultante mediante compresión para dar, por ejemplo, comprimidos. En otra realización, puede granularse una mezcla de la carga de liberación prolongada y el compuesto A, junto con una disolución de una sustancia hidrófoba (tal como etilcelulosa o similar) en una cantidad suficiente para retardar la hidratación de la carga (es decir, gomas) sin la destrucción de la misma, y luego se añade a la misma una carga convencional tal como un lubricante, y se forma la mezcla resultante mediante compresión para dar, por ejemplo, comprimidos.
En la granulación en húmedo, se mezclan homogéneamente cantidades predeterminadas de la goma de heteropolisacárido, la goma de homopolisacárido, el agente de reticulación catiónico y la base soluble en agua; y luego, se añade a la misma un agente humectante, tal como agua, propilenglicol, glicerol, alcohol, o similar, para preparar un agregado húmedo; y el agregado húmedo resultante se seca, y se pulveriza usando un aparato convencional para preparar gránulos que tienen un tamaño de partícula predeterminado.
Como lubricante, puede usarse por ejemplo, ácido esteárico o similar. El mezclado de la sustancia hidrófoba con la carga de liberación prolongada puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando un líquido en el que se disuelve y/o dispersa la sustancia hidrófoba en un disolvente orgánico, y además granularse los gránulos mencionados anteriormente junto con el líquido.
Los ejemplos de la sustancia hidrófoba incluyen, por ejemplo, una celulosa hidrófoba farmacéutica aceptable, tal como etilcelulosa o similar.
La combinación y razón de mezclado de cada componente no están particularmente limitadas. En una realización preferida, puede estar contenido aproximadamente del 5 al 60 % p/p de goma xantana (como heteropolisacárido) y goma garrofín (como homopolisacárido) (goma xantana:goma garrofín = aproximadamente 1:1) con respecto al peso total de la formulación farmacéutica, y puede estar contenido además aproximadamente el 10 % p/p o menos de sulfato de calcio (como agente de reticulación catiónico soluble en agua) y de aproximadamente el 30 al 70 % p/p de dextrosa (como diluyente inerte). Para controlar la velocidad de liberación, puede añadirse la sustancia hidrófoba, y puede estar contenido por ejemplo, de aproximadamente el 5 al 10 % p/p de etilcelulosa.
(4) Formulación de tipo bomba osmótica
Las formulaciones de tipo bomba osmótica utilizan la presión osmótica para generar una fuerza de impulsión para embeber fluido en una formulación, mediante una membrana semipermeable que permite la libre difusión de fluido pero no de un fármaco o un agente osmótico. Los sistemas osmóticos se caracterizan porque la acción de los mismos no depende del pH, y puede liberarse un fármaco de manera prolongada a una velocidad constante durante un largo tiempo, incluso a medida que la formulación transita por el tubo digestivo y se encuentra con entornos que tienen diferentes valores de pH.
Tales formulaciones de tipo bomba osmótica se notifican en Santus y Baker, “Osmotic drug delivery: a review of the patent literature”, Journal of Controlled Release, 35, págs. 1-21, (1995). Además, se describen formulaciones de tipo bomba osmótica en las patentes estadounidenses n.os 3.845.770, 3.916.899, 3.995.631, 4.008.719, 4.111.202, 4.160.020, 4.327.725, 4.519.801, 4.578.075, 4.681.583, 5.019.397 y 5.156.850, cuyo contenido se incorpora al presente documento como referencia.
En la formulación de tipo bomba osmótica de la presente invención, un núcleo bicapa sometido a compresión que consiste en una capa de fármaco que contiene el compuesto A, y una capa de empuje osmótico, se recubre con una membrana semipermeable que permite que pase agua o fluido exterior pero no un fármaco, un agente osmótico, un polímero osmótico, o similar. La membrana semipermeable está dotada de al menos un orificio de administración de fármaco para conectar el interior de la formulación con el entorno exterior. Por tanto, después de administrarse por vía oral la formulación de tipo bomba osmótica, transita fluido tal como agua por la membrana semipermeable, y penetra al interior de la formulación. Como resultado, se genera una acción osmótica y se libera el compuesto A de manera prolongada a través del/de los orificio(s) de administración de fármaco a una velocidad constante durante un largo tiempo.
La capa de fármaco contiene el compuesto A, como una mezcla con un(os) aditivo(s) farmacéuticamente aceptable(s).
La capa de empuje osmótico contiene uno o más componentes activos osmóticos, pero no contiene el compuesto A, tal como se describe en detalle a continuación. El/los componente(s) activo(s) osmótico(s) típico(s) contenido(s) en la capa de empuje osmótico puede(n) componerse de un agente osmótico y uno o más polímeros osmóticos. El polímero osmótico tal como se usa en el presente documento significa un polímero que tiene un peso molecular
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Los agentes de potenciación del flujo típicos incluyen los polietilenglicoles 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 y similares; glicoles de bajo peso molecular, tales como polipropilenglicol, polibutilenglicol y poliamilenglicol: polialquilendioles, tales como poli(1,3-propanodiol), poli(1,4-butanodiol), poli(1,6-hexanodiol), y similares; ácidos grasos, tales como 1,3-butilenglicol, 1,4-pentametilenglicol, 1,4-hexametilenglicol, y similares; alquilentrioles, tales como glicerina, 1,2,3-butanotriol, 1,2,4-hexanotriol, 1,3,6-hexanotriol, y similares; ésteres, tales como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilenglicol, ésteres de acetato de glicerol, y similares. Los agentes de potenciación del flujo preferidos incluyen copolímeros de bloque difuncionales de propilenglicol, polioxialquileno o derivados del mismo, conocidos como Pluronic (marca comercial, BASF).
Los agentes de disminución del flujo típicos incluyen ftalatos sustituidos con un grupo alquilo o alcoxilo o tanto con un grupo alquilo como un grupo alcoxilo tal como ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo y [ftalato de di(2-etilhexilo)], y ftalatos de arilo tales como ftalato de trifenilo y ftalato de butilo y bencilo; sales insolubles tales como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato de calcio, y similares; óxidos insolubles tales como óxido de titanio; polímeros en forma de polvo, gránulos, y similares, tales como poliestireno, poli(metacrilato de metilo), policarbonato y polisulfona; ésteres tales como ésteres de ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; cargas inertes e impermeables al agua; resinas compatibles con materiales de formación de membrana semipermeable basados en celulosa; y similares.
El contenido del agente de regulación del flujo contenido en la membrana semipermeable es de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 20 % p/p o más.
Otras sustancias pueden estar contenidas en la membrana semipermeable para conferir propiedades de plasticidad, flexibilidad y alargamiento, para hacer que la membrana sea menos quebradiza, y para hacer que tenga resistencia al rasgado. Tales sustancias incluyen plastificantes de ftalato tales como ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butilo y octilo, ftalatos de cadena lineal que tienen 6 a 11 átomos de carbono, ftalato de diisononilo, ftalato de diisodecilo, y similares. Otros plastificantes incluyen compuestos distintos de ftalatos tales como triacetina, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de triisoctilo, trimelitato de triisononilo, acetato-isobutirato de sacarosa, aceite de soja epoxidado, y similares.
El contenido del plastificante contenido en la membrana semipermeable es de aproximadamente el 0,01 al 20 % p/p
o más.
La capa de empuje osmótico está en una disposición de capas en contacto con la capa de fármaco. La capa de empuje osmótico contiene un polímero osmótico que embebe un líquido acuoso o biológico y se hincha para empujar el compuesto A a través de los medios de salida de la formulación. El polímero osmótico tal como se usa en el presente documento significa un polímero que interacciona con agua o líquidos biológicos acuosos y se hincha o se expande en alto grado. Los polímeros osmóticos preferidos pueden hincharse y son polímeros hidrófilos que presentan un aumento de volumen de 2 a 50 veces. El polímero osmótico puede no estar reticulado o estar reticulado, pero está preferiblemente al menos ligeramente reticulado en una realización preferida, para crear una red de polímero extendida que es demasiado grande para que salga la formulación. El contenido del polímero osmótico puede seleccionarse apropiadamente según diversos factores tales como propiedades, contenido, y similares de un fármaco contenido en la capa de fármaco, pero no está particularmente limitado, siempre que sea una cantidad capaz de liberar el fármaco desde la capa de fármaco a una velocidad de disolución deseada mediante hinchamiento. La cantidad es preferiblemente de 30 mg o más, más preferiblemente 50 mg o más. El contenido es del 40 al 80 % p/p con respecto al peso de la capa de empuje osmótico.
Los polímeros osmóticos incluyen uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en poli(óxido de alquileno) que tiene un peso molecular promedio en número de 1.000.000 a 15.000.000, tal como se representa mediante poli(óxido de etileno), y poli(carboximetilcelulosa de álcali) que tiene un peso molecular promedio en número de 500.000 a 3.500.000, en la que el álcali es sodio, potasio o litio. Los polímeros osmóticos incluyen además polímeros osmóticos que comprenden polímeros que forman hidrogeles, tales como Carbopole (marca registrada), carboxipolímeros ácidos, polímeros de componentes acrílicos reticulados con polialilsacarosa (conocido como carboxipolimetileno), y polímeros de carboxivinilo que tienen un peso molecular de 250.000 a 4.000.000; poliacrilamidas Cyanamer (marca registrada); polímeros de indeno-anhídrido maleico hinchables con agua reticulados; Good-rite (marca registrada) poli(ácidos acrílicos) que tienen un peso molecular de 80.000 a 200.000; Aqua-Keeps (marca registrada), polisacáridos de polímero de acrilatos que se componen de unidades de glucosa condensadas, tales como poliglurano reticulado con diéster; y similares. Se describen polímeros que forman hidrogeles en las patentes estadounidenses n.os 3.865.108, 4.002.173 y 4.207.893, y en Handbook of Common Polymers, Scott y Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH.
El agente osmótico (denominado a veces soluto osmótico o agente osmóticamente eficaz) puede estar contenido tanto en la capa de fármaco que contiene el compuesto A como en la capa de empuje osmótico, y no está particularmente limitado, siempre que presente un gradiente de actividad osmótica a través de la membrana semipermeable. Los agentes osmóticos adecuados incluyen un miembro o dos o más miembros seleccionados del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio,
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sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, glucosa, lactosa, sorbitol, sales inorgánicas, sales orgánicas e hidratos de carbono. El contenido del agente osmótico usado es del 15 al 40 % p/p con respecto al peso de la capa de empuje osmótico.
Los disolventes adecuados para fabricar los componentes de formulación incluyen disolventes acuosos o inertes orgánicos que no dañan adversamente las sustancias usadas en el sistema. Tales disolventes incluyen ampliamente uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en disolventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, disolventes halogenados, disolventes cicloalifáticos, disolventes aromáticos, disolventes heterocíclicos, y mezclas de los mismos. Los disolventes típicos incluyen acetona, diacetona alcohol, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, monoetil éter de etilenglicol, monoetilacetato de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, etil éter, isopropil éter, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, disolventes acuosos que contienen sales inorgánicas (tales como cloruro de sodio, cloruro de calcio, y similares), y mezclas de los mismos (tales como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y metanol).
La capa de fármaco está formada por una composición farmacéutica que consiste en el compuesto A en una cantidad farmacológicamente eficaz en el tratamiento o la prevención, y un vehículo para una composición farmacéutica de liberación prolongada. El vehículo para una composición farmacéutica de liberación prolongada puede incluir polímeros hidrófilos.
Los polímeros hidrófilos confieren una acción de liberación del compuesto A a una velocidad de liberación constante. Los polímeros hidrófilos adecuados incluyen poli(óxidos de alquileno) que tienen un peso molecular promedio en número de 100.000 a 750.000, tales como poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno), poli(óxido de butileno) y poli(óxido de hexileno); y poli(carboximetilcelulosa) que tiene un peso molecular promedio en número de 40.000 a 400.000, normalmente poli(carboximetilcelulosa de álcali), poli(carboximetilcelulosa de sodio), poli(carboximetilcelulosa de potasio) y poli(carboximetilcelulosa de litio). La composición de fármaco puede contener hidroxipropilalquilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de 9.200 a 125.000, normalmente hidroxipropiletilcelulosa, hipromelosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropilpentilcelulosa, para mejorar las propiedades de administración de la formulación; y polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular promedio en número de 7.000 a 75.000, para mejorar las propiedades de flujo de la formulación. Entre estos polímeros, el más preferido es poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio en número de 100.000 a 300.000. El contenido del polímero hidrófilo puede seleccionarse apropiadamente según diversos factores tales como propiedades fisicoquímicas, contenido, y similares de un fármaco contenido, pero es del 40 al 90 % p/p con respecto a la capa de fármaco.
La capa de fármaco puede contener además tensioactivos y disgregantes, si se desea. Tensioactivos adecuados son aquellos que tienen un valor de HLB de aproximadamente de 10 a 25, tal como monoestearato de polietilenglicol 400, monolaurato de polioxietileno-4-sorbitano, monooleato de polioxietileno-20-sorbitano, monopalmitato de polioxietileno-20-sorbitano, monolaurato de polioxietileno-20, estearato de polioxietileno-40, oleato de sodio, y similares. Los disgregantes pueden seleccionarse de almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas y polímeros,, celulosas y almidones reticulados. Los disgregantes representativos incluyen almidón de maíz, almidón de patata, croscarmelosa, crospovidona, glicolato sódico de almidón, Veegum HV, metilcelulosa, agar, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma guar, y similares.
Puede usarse recubrimiento en paila para preparar la formulación completada, excepto por el orificio de salida para liberar un fármaco desde la superficie de la formulación. En el sistema de recubrimiento en paila, la composición para formar la membrana semipermeable se deposita rociando la composición sobre la superficie del núcleo bicapa sometido a compresión formado por la capa de fármaco y la capa de empuje osmótico, acompañado de volteo en una paila rotatoria. Alternativamente, el núcleo sometido a compresión puede recubrirse con la membrana semipermeable mediante técnicas bien conocidas en la técnica. Después del recubrimiento, la membrana semipermeable puede secarse en un horno de aire forzado o en un horno de temperatura y humedad controlada para eliminar el/los disolvente(s) usado(s) en el recubrimiento de la formulación. Las condiciones de secado pueden seleccionarse apropiadamente basándose en los equipos disponibles, las condiciones ambientales, los disolventes, el agente de recubrimiento, el grosor del recubrimiento, y similares.
La formulación de tipo bomba osmótica, una realización de la composición farmacéutica de liberación modificada de la presente invención, puede prepararse mediante métodos convencionales conocidos, tales como técnicas de granulación en húmedo. En la granulación en húmedo, un fármaco y un vehículo para una composición farmacéutica de liberación prolongada se combinan usando un disolvente orgánico, tal como alcohol absoluto desnaturalizado y similares, como disolución de granulación. Los componentes restantes pueden disolverse en una porción de la disolución de granulación tal como el disolvente anterior, y se añade gradualmente una mezcla húmeda preparada por separado a la mezcla de fármaco, acompañado de mezclado continuo en una mezcladora. La disolución de granulación se añade hasta que se genera un agregado húmedo, y se tamiza el agregado húmedo a través de una criba dispuesta sobre una bandeja de horno. La mezcla se seca a una temperatura de aproximadamente 24 a 35 ºC
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