ES2666130T3 - Derivados antibacterianos de 1H-indazol y 1H-indol - Google Patents

Derivados antibacterianos de 1H-indazol y 1H-indol Download PDF

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ES2666130T3 ES14812752.5T ES14812752T ES2666130T3 ES 2666130 T3 ES2666130 T3 ES 2666130T3 ES 14812752 T ES14812752 T ES 14812752T ES 2666130 T3 ES2666130 T3 ES 2666130T3
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hydroxymethyl
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Christian Hubschwerlen
Etienne OCHALA
Jean-Luc Specklin
Jean-Philippe Surivet
Azely MIRRE
Gaëlle CHAPOUX
Jean-Christophe Gauvin
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Idorsia Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I**Fórmula** en donde X representa N o CH; R1 representa H o halógeno; R2 representa alquiniloxi(C3-C4) o el grupo M; R3 representa H o halógeno; M es uno de los grupos MA y MB representados a continuación**Fórmula** en donde A representa un enlace, CH2CH2, CH>=CH o C≡C; R1A representa H o halógeno; R2A representa H, alcoxi(C1-C3) o halógeno; R3A representa H, alcoxi(C1-C3), hidroxialcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C3)alcoxi(C2-C3), tioalcoxi(C1-C3), trifluorometoxi, amino, hidroxialquilo(C1-C4), 2-hidroxiacetamido, 1-aminociclopropilo, 1-hidroximetil- cicloprop-1-ilo, 1-((fosfonooxi)metil)ciclopropilo, 1-(((dimetilglicil)oxi)metil)ciclopropilo, trans-2- hidroximetil-cicloprop-1-ilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxioxetan-3-ilo, 3-(hidroxialquil(C1-C3))oxetan-3- ilo, 3-aminooxetan-3-ilo, 3-hidroxitietan-3-ilo, morfolin-4-il-alcoxi(C2-C3), morfolin-4-il-alquilo(C1-C2), oxazol-2-ilo o [1,2,3]triazol-2-ilo; y R1B representa hidroxialquilo(C1-C3), dihidroxialquilo(C1-C4), aminoalquilo(C1-C3), (dimetilamino)metilo, 1-hidroximetil-cicloprop-1-ilo, trans-2-(1,2-dihidroxietil)cicloprop-1-ilo, 1-metil-2-hidroximetil- cicloprop-1-ilo, 2-(hidroximetil)-2-metilciclopropilo, 1-aminometil-cicloprop-1-ilo, trans-2-hidroximetil- cicloprop-1-ilo, 1-fluoro-2-(hidroximetil)ciclopropilo, 2-fluoro-2-(hidroximetil)ciclopropilo, 1- (hidroximetil)ciclobutilo, 3-hidroxioxetan-3-ilo, 3-hidroximetil-oxetan-3-ilo, 3-hidroxitietan-3-ilo, 1-(2- hidroxiacetil)azetidin-3-ilo, 1-(2-aminoacetil)azetidin-3-ilo, 1-glicilazetidin-3-ilo, 1-(2-amino-2- metilpropanoil)azetidin-3-ilo, 3-(2-aminoacetamido)ciclopentilo, trans-(cis-3,4-dihidroxi)-ciclopent-1- ilo, 3-hidroximetilbiciclo[1,1,1]pentan-1-ilo, 3-hidroximetilbiciclo[1,1,1]pentan-1-ilo, piperidin-4-ilo, 1-(2- hidroxiacetil)piperidin-4-ilo, 4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-ilo, 5-aminotetrahidro-2H-piran-2-ilo, (1s,3r)-(1-hidroxi-3-(hidroximetil)ciclobutil)metilo o 3-hidroxioxetan-3-ilmetilo; o una sal de este compuesto.

Description

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–(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–(3–hidroxioxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((3–hidroxioxetan–3–il)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–(3–hidroxioxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((3–hidroxitietan–3–il)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–(2–hidroxietil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(6–fluoro–5–((4–(3–hidroxioxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–((R)–1–hidroxietil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–(((1S,2S)–2–(hidroximetil)ciclopropil)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–(((1R,2R)–2–(hidroximetil)ciclopropil)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–((1S,2S)–2–(hidroximetil)ciclopropil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–((1R,2R)–2–(hidroximetil)ciclopropil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(5–((4–((R)–1,2–dihidroxietil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(5–((4–((S)–1,2–dihidroxietil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–((S)–1–hidroxietil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(5–(5–amino–5–metilhexa–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–(1–(hidroximetil)ciclopropil)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–(((1S,2S)–2–(hidroximetil)ciclopropil)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–(2–hidroxietoxi)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–(2–hidroxiacetamido)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–(2–hidroxipropan–2–il)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(4–fluoro–5–((4–(3–hidroxioxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(4–fluoro–5–(((1S,2S)–2–(hidroximetil)ciclopropil)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2– metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((3–hidroxitietan–3–il)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–((1S,2S)–2–(hidroximetil)ciclopropil)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((1–(hidroximetil)ciclopropil)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–((S)–1–hidroxietil)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(4–fluoro–5–((4–(2–hidroxietil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(4–fluoro–5–((4–((R)–1–hidroxietil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(4–fluoro–5–((3–hidroxioxetan–3–il)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(4–fluoro–5–((1–(hidroximetil)ciclopropil)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(4–fluoro–5–((4–(3–(hidroximetil)oxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(6–fluoro–5–((2–(hidroximetil)ciclopropil)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–(((1R,2R)–2–(hidroximetil)ciclopropil)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(5–((2–fluoro–4–(hidroximetil)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(5–((4–((R)–1,2–dihidroxietil)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–(2–hidroxietil)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(6–fluoro–5–(((1S,2S)–2–(hidroximetil)ciclopropil)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2– metil–2–(metilsulfonil)butanamida;
así como sus sales (en particular sus sales farmacéuticamente aceptables).
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38) También son preferidos los siguientes compuestos de Fórmula I como han sido definidos en la forma de realización 1):
–(R)–4–(6–fluoro–5–((4–(2–hidroxietil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; dihidrógeno fosfato de –(R)–(1–(4–((1–(4–(hidroxiamino)–3–metil–3–(metilsulfonil)–4–oxobutil)–1H–indazol–5– il)etinil)fenil)ciclopropil)metilo; dimetilglicinato de –(R)–(1–(4–((1–(4–(hidroxiamino)–3–metil–3–(metilsulfonil)–4–oxobutil)–1H–indazol–5– il)etinil)fenil)ciclopropil)metilo; –(R)–4–(5–((R)–6,7–dihidroxihepta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(5–(((1s,3R,4S)–3,4–dihidroxiciclopentil)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((4–(1–(hidroximetil)ciclopropil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–4–(5–((3–(hidroximetil)biciclo[1,1,1]pentan–1–il)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(5–((1–(aminometil)ciclopropil)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; así como sus sales (en particular sus sales farmacéuticamente aceptables).
39) Aún más preferidos son los siguientes compuestos de Fórmula I como han sido definidos en la forma de realización 1) o 2):
–(R)–4–(5–(but–2–in–1–iloxi)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(5–(2–fluoro–3–metoxifenil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–(E)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–estiril–1H–indazol–1–il)butanamida; –(R)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–fenetil–1H–indazol–1–il)butanamida; sal del ácido 4–toluensulfónico de –(R)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–((4–(morfolinometil)fenil)etinil)– 1H–indazol–1–il)butanamida; –(R)–4–(5–((4–aminofenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–(4–(trifluorometoxi)fenil)–1H–indazol–1–il)butanamida; formiato de –(R)–4–(5–(4–(2H–1,2,3–triazol–2–il)fenil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–(4–(trifluorometoxi)fenil)–1H–indol–1–il)butanamida; –(R)–4–(5–(2–fluoro–4–(metiltio)fenil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(6–fluoro–5–(2–fluoro–4–metoxifenil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(4–fluoro–5–(2–fluoro–4–metoxifenil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; y –(R)–4–(4–fluoro–5–((4–(3–hidroxioxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida;
así como sus sales (en particular sus sales farmacéuticamente aceptables).
39) La invención se refiere además a los compuestos de Fórmula I tal cual han sido definidos en la forma de realización 1), que se seleccionan del grupo integrado por los compuestos enumerados en la forma de realización 37), los compuestos enumerados en la forma de realización 38) y los compuestos enumerados en la forma de realización 39). En particular, también se refiere a los grupos de compuestos de Fórmula I seleccionados del grupo integrado por los compuestos enumerados en la forma de realización 37), los compuestos enumerados en la forma de realización 38) y los compuestos enumerados en la forma de realización 39), que son grupos de compuestos que además corresponden a una de las formas de realización 2) a 35), así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos. Asimismo, la invención se refiere a cualquier compuesto individual de Fórmula I seleccionado del grupo integrado por los compuestos enumerados en la forma de realización 37), los compuestos enumerados en la forma de realización 38) y los compuestos enumerados en la forma de realización 39), y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dicho compuesto individual.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con esta invención, es decir de acuerdo con una de las formas de realización 1) a 39) ya mencionadas, exhiben actividad antibacteriana, especialmente contra organismos Gram– negativos y, por lo tanto, son adecuados para tratar infecciones bacterianas en mamíferos, especialmente humanos. Dichos compuestos también pueden ser empleados en aplicaciones veterinarias, como el tratamiento de infecciones en ganado y animales domésticos. Pueden constituir además sustancias para la preservación de materiales inorgánicos y orgánicos, en particular todos aquellos tipos de materiales orgánicos como, por ejemplo, polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera.
Por lo tanto, pueden ser utilizados para el tratamiento o la prevención de trastornos infecciosos provocados por bacterias Gram–negativas fermentativas o no fermentativas, especialmente los provocados por bacterias Gram– negativas susceptibles y resistentes a múltiples fármacos. Ejemplos de tales bacterias Gram–negativas incluyen
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Acinetobacter spp., tales como Acinetobacter baumannii o Acinetobacter haemolyticus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Achromobacter spp., tales como Achromobacter xylosoxidans o Achromobacter faecalis, Aeromonas spp., tales como Aeromonas hydrophila, Bacteroides spp., tales como Bacteroides fragilis, Bacteroides theataioatamicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus o Bacteroides vulgatus, Bartonella hensenae, Bordetella spp., tales como Bordetella pertussis, Borrelia spp., tales como Borrelia Burgdorferi, Brucella spp., tales como Brucella melitensis, Burkholderia spp., tales como Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei o Burkholderia mallei, Campylobacter spp., tales como Campylobacter jejuni, Campylobacter fetus o Campylobacter coli, Cedecea, Chlamydia spp., tales como Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Citrobacter spp., tales como Citrobacter diversus (koseri) o Citrobacter freundii, Coxiella burnetii, Edwardsiella spp., tales como Edwarsiella tarda, Ehrlichia chafeensis, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., tales como Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Escherichia coli, Francisella tularensis, Fusobacterium spp., Haemophilus spp., tales como Haemophilus influenzae (beta–lactamasa–positivas y negativas) o Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Kingella kingae, Klebsiella spp., tales como Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (que incluyen aquellas que codifican beta–lactamasas de espectro extendido (de aquí en más "ESBL"), carbapenemasas (KPC), cefotaximasa–Munich (CTX–M), metalo–beta–lactamasas y beta–lactamasas de tipo AmpC que confieren resistencia a las actuales cefalosporinas, cefamicinas, carbapenems, beta–lactamas y combinaciones de inhibidores de beta–lactama/beta–lactamasa), Klebsiella rhinoscleromatis o Klebsiella ozaenae, Legionella pneumophila, Mannheimia haemolyticus, Moraxella catarrhalis (beta–lactamasa–positivas y negativas), Morganella morganii, Neisseria spp., tales como Neisseria gonorrhoeae o Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., tales como Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Porphyromonas spp., tales como Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp., tales como Prevotella corporis, Prevotella intermedia o Prevotella endodontalis, Proteus spp., tales como Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri o Proteus myxofaciens, Porphyromonas asaccharolytica, Plesiomonas shigelloides, Providencia spp., tales como Providencia stuartii, Providencia rettgeri o Providencia alcalifaciens, Pseudomonas spp., tales como Pseudomonas aeruginosa (que incluyen P. aeruginosa resistente a ceftazidima, cefpiroma y cefepima, P. aeruginosa resistente a carbapenems o P. aeruginosa resistente a la quinolona) o Pseudomonas fluorescens, Ricketsia prowazekii, Salmonella spp., tales como Salmonella typhi o Salmonella paratyphi, Serratia marcescens, Shigella spp., tales como Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei o Shigella dysenteriae, Streptobacillus moniliformis, Stenotrophomonas maltophilia, Treponema spp., Vibrio spp., tales como Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Vibrio alginolyticus, Yersinia spp., tales como Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis o Yersinia pseudotuberculosis.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con esta invención, por consiguiente, son considerados útiles para tratar una variedad de infecciones provocadas por bacterias Gram–negativas fermentativas o no fermentativas, especialmente infecciones tales como: neumonía nosocomial (relacionada con infección por Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumonia); infecciones del tracto urinario; infecciones sistémicas (bacteriemia y sepsis); infecciones de la piel y de los tejidos blandos (que incluyen pacientes con quemaduras); infecciones quirúrgicas; infecciones intraabdominales; infecciones del pulmón (que incluyen aquellas en pacientes con fibrosis quística); Helicobacter pylori (y alivio de complicaciones gástricas asociadas tales como enfermedad de úlcera péptica, carcinogénesis gástrica, etc.); endocarditis; infecciones del pie diabético; osteomielitis; otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionada con infección por Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionada con infección por Actinobacillus haemolyticum; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con infección por Chlamydia trachormatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neisseria gonorrheae; síndromes febriles sistémicos relacionados con infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacriocistitis relacionada con infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae o
H. influenzae; gastroenteritis relacionada con infección por Campylobacter jejuni; tos persistente relacionada con infección por Bordetella pertussis y gangrena gaseosa relacionada con infección por Bacteroides spp. Otras infecciones y trastornos bacterianos que se relacionan con tales infecciones, que pueden ser tratados o prevenidos de acuerdo con el método de la presente invención están enumerados en J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy", 26.a Edición, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
La lista de infecciones y patógenos precedente debe tomarse meramente a título de ejemplo y en absoluto limitante.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados, por lo tanto, para la elaboración de un medicamento, y se consideran adecuados para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana, en particular para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana provocada por bacterias Gram–negativas, especialmente por bacterias Gram–negativas resistentes a múltiples fármacos.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados especialmente para la elaboración de un medicamento, y se consideran adecuados para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana provocada por bacterias Gram–negativas seleccionadas del grupo integrado por Acinetobacter baumannii, Burkholderia spp. (p. ej. Burkholderia cepacia), Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia y Pseudomonas aeruginosa (notablemente para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana provocada por bacterias Acinetobacter baumannii, bacterias Escherichia coli, bacterias Klebsiella pneumoniae o bacterias Pseudomonas aeruginosa, y en particular para la prevención o el
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tratamiento de una infección bacteriana mediada por bacterias Acinetobacter baumannii resistentes a la quinolona o bacterias Klebsiella pneumoniae resistentes a la quinolona).
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse más especialmente para la elaboración de un medicamento, y se consideran adecuados para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana provocada por bacterias Gram–negativas seleccionadas del grupo integrado por bacterias Citrobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia y Pseudomonas aeruginosa (notablemente de una infección bacteriana provocada por bacterias Gram–negativas seleccionadas del grupo integrado por bacterias Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa, y en particular de una infección bacteriana provocada por bacterias Pseudomonas aeruginosa).
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados especialmente para la elaboración de un medicamento, y se consideran adecuados para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada entre infecciones del tracto urinario, infecciones sistémicas (tales como bacteriemia y sepsis), infecciones de la piel y de los tejidos blandos (que incluyen pacientes con quemaduras), infecciones quirúrgicas; infecciones intraabdominales e infecciones del pulmón (que incluyen aquellas en pacientes con fibrosis quística).
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados más especialmente para la elaboración de un medicamento, y se consideran adecuados para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada entre infecciones del tracto urinario, infecciones intraabdominales e infecciones del pulmón (que incluyen aquellas en pacientes con fibrosis quística), y en particular para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana seleccionada entre infecciones del tracto urinario e infecciones intraabdominales.
Por otra parte, los compuestos de Fórmula I de acuerdo con esta invención cuentan con propiedades antibacterianas intrínsecas y se considera que poseen la capacidad de mejorar la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias Gram–negativas hacia otros agentes antibacterianos. Su uso combinado con otro agente antibacteriano ofrecería algunas ventajas adicionales, tales como disminución de los efectos secundarios de los fármacos, gracias al uso de dosis menores o el acortamiento del tiempo de tratamiento, una cura más rápida de la infección que reduciría los días de internación en hospital, el incremento del espectro de patógenos controlados y la disminución de la incidencia del desarrollo de la resistencia a los antibióticos. El agente antibacteriano para usar en combinación con un compuesto de Fórmula I de acuerdo con esta invención será seleccionado del grupo integrado por un antibiótico de penicilinas (tal como ampicilina, piperacilina, penicilina G, amoxicilina o ticarcilina), un antibiótico de cefalosporinas (tal como ceftriaxona, cefatazidima, cefepima, cefotaxima); un antibiótico de carbapenems (tal como imipenem o meropenem), un antibiótico de monobactamas (tal como aztreonam), un antibiótico de fluoroquinolonas (tal como ciprofloxacina, moxifloxacina o levofloxacina), un antibiótico de macrólidos (tal como eritromicina o azitromicina), un antibiótico de aminoglicósidos (tal como amicacina, gentamicina o tobramicina), un antibiótico de glicopéptidos (tal como vancomicina o teicoplanina), un antibiótico de tetraciclinas (tal como tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina o tigeciclina), y linezolid, clindamicina, telavancina, daptomicina, novobiocina, rifampicina y polimixina. Preferiblemente, el agente antibacteriano para usar en combinación con un compuesto de Fórmula I de acuerdo con esta invención será seleccionado del grupo integrado por vancomicina, tigeciclina y rifampicina.
Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con esta invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados además para la elaboración de un medicamento, y se consideran adecuados para la prevención o el tratamiento (y especialmente el tratamiento) de infecciones provocadas por patógenos bacterianos Gram–negativos que constituyen amenazas biológicas, según la lista del US Center for Disease Control (esta lista de patógenos bacterianos que constituyen amenazas biológicas puede consultarse en la página web http://www.selectagents.gov/Select%20Agents%20and%20Toxins%20List.html), y en particular por patógenos Gram–negativos seleccionados del grupo integrado por Yersinia pestis, Francisella tularensis (tularemia), Burkholderia pseudomallei y Burkholderia mallei.
Un aspecto de esta invención por lo tanto se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una de las formas de realización 1) a 39), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento destinado a la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana (en particular una de las infecciones enumeradas más arriba, provocadas por bacterias Gram–negativas, especialmente por bacterias Gram– negativas resistentes a múltiples fármacos). Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una de las formas de realización 1) a 39), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana (en particular para la prevención o el tratamiento de una de las infecciones enumeradas más arriba, provocadas por bacterias Gram–negativas, especialmente por bacterias Gram–negativas resistentes a múltiples fármacos). Otro aspecto adicional de esta invención se refiere a un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una de las formas de realización 1) a 39), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como medicamento. Aun otro aspecto adicional de esta invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una de las formas de realización 1) a 39), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un excipiente
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40+19+16+6+3+1, 40+19+16+6+4+3+1, 40+19+16+6+5+4+3+1, 40+20+1, 40+20+2+1, 40+21+20+1, 40+21+20+2+1, 40+22+1, 40+22+2+1, 40+23+1, 40+23+2+1, 40+24+23+1, 40+24+23+2+1, 40+25+23+1, 40+25+23+2+1, 40+26+1, 40+26+2+1, 40+26+3+1, 40+26+4+3+1, 40+26+5+4+3+1, 40+26+6+1, 40+26+6+2+1, 40+26+6+3+1, 40+26+6+4+3+1, 40+26+6+5+4+3+1, 40+27+1, 40+27+2+1, 40+27+3+1, 40+27+4+3+1, 40+27+5+4+3+1, 40+27+6+1, 40+27+6+2+1, 40+27+6+3+1, 40+27+6+4+3+1, 40+27+6+5+4+3+1, 40+28+1, 40+28+2+1, 40+28+3+1, 40+28+4+3+1, 40+28+5+4+3+1, 40+28+6+1, 40+28+6+2+1, 40+28+6+3+1, 40+28+6+4+3+1, 40+28+6+5+4+3+1, 40+29+1, 40+29+2+1, 40+29+3+1, 40+29+4+3+1, 40+29+5+4+3+1, 40+29+6+1, 40+29+6+2+1, 40+29+6+3+1, 40+29+6+4+3+1, 40+29+6+5+4+3+1, 40+29+7+1, 40+29+7+2+1, 40+29+7+3+1, 40+29+7+4+3+1, 40+29+7+5+4+3+1, 40+29+7+6+1, 40+29+7+6+2+1, 40+29+7+6+3+1, 40+29+7+6+4+3+1, 40+29+7+6+5+4+3+1, 40+29+8+7+1, 40+29+8+7+2+1, 40+29+8+7+3+1, 40+29+8+7+4+3+1, 40+29+8+7+5+4+3+1, 40+29+8+7+6+1, 40+29+8+7+6+2+1, 40+29+8+7+6+3+1, 40+29+8+7+6+4+3+1, 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40+29+14+12+7+1, 40+29+14+12+7+2+1, 40+29+14+12+7+3+1, 40+29+14+12+7+4+3+1, 40+29+14+12+7+5+4+3+1, 40+29+14+12+7+6+1, 40+29+14+12+7+6+2+1, 40+29+14+12+7+6+3+1, 40+29+14+12+7+6+4+3+1, 40+29+14+12+7+6+5+4+3+1, 40+29+15+12+7+1, 40+29+15+12+7+2+1, 40+29+15+12+7+3+1, 40+29+15+12+7+4+3+1, 40+29+15+12+7+5+4+3+1, 40+29+15+12+7+6+1, 40+29+15+12+7+6+2+1, 40+29+15+12+7+6+3+1, 40+29+15+12+7+6+4+3+1, 40+29+15+12+7+6+5+4+3+1, 40+29+16+1, 40+29+16+2+1, 40+29+16+3+1, 40+29+16+4+3+1, 40+29+16+5+4+3+1, 40+29+16+6+1, 40+29+16+6+2+1, 40+29+16+6+3+1, 40+29+16+6+4+3+1, 40+29+16+6+5+4+3+1, 40+29+17+16+1, 40+29+17+16+2+1, 40+29+17+16+3+1, 40+29+17+16+4+3+1, 40+29+17+16+5+4+3+1, 40+29+17+16+6+1, 40+29+17+16+6+2+1, 40+29+17+16+6+3+1, 40+29+17+16+6+4+3+1, 40+29+17+16+6+5+4+3+1, 40+29+18+16+1,
20 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
40+29+18+16+2+1, 40+29+18+16+3+1, 40+29+18+16+4+3+1, 40+29+18+16+5+4+3+1, 40+29+18+16+6+1, 40+29+18+16+6+2+1, 40+29+18+16+6+3+1, 40+29+18+16+6+4+3+1, 40+29+18+16+6+5+4+3+1, 40+29+19+16+1, 40+29+19+16+2+1, 40+29+19+16+3+1, 40+29+19+16+4+3+1, 40+29+19+16+5+4+3+1, 40+29+19+16+6+1, 40+29+19+16+6+2+1, 40+29+19+16+6+3+1, 40+29+19+16+6+4+3+1, 40+29+19+16+6+5+4+3+1, 40+29+20+1, 40+29+20+2+1, 40+29+21+20+1, 40+29+21+20+2+1, 40+29+22+1, 40+29+22+2+1, 40+29+23+1, 40+29+23+2+1, 40+29+24+23+1, 40+29+24+23+2+1, 40+29+25+23+1, 40+29+25+23+2+1, 40+29+26+1, 40+29+26+2+1, 40+29+26+3+1, 40+29+26+4+3+1, 40+29+26+5+4+3+1, 40+29+26+6+1, 40+29+26+6+2+1, 40+29+26+6+3+1, 40+29+26+6+4+3+1, 40+29+26+6+5+4+3+1, 40+29+27+1, 40+29+27+2+1, 40+29+27+3+1, 40+29+27+4+3+1, 40+29+27+5+4+3+1, 40+29+27+6+1, 40+29+27+6+2+1, 40+29+27+6+3+1, 40+29+27+6+4+3+1, 40+29+27+6+5+4+3+1, 40+29+28+1, 40+29+28+2+1, 40+29+28+3+1, 40+29+28+4+3+1, 40+29+28+5+4+3+1, 40+29+28+6+1, 40+29+28+6+2+1, 40+29+28+6+3+1, 40+29+28+6+4+3+1, 40+29+28+6+5+4+3+1, 40+30+1, 40+30+2+1, 40+30+3+1, 40+30+4+3+1, 40+30+5+4+3+1, 40+30+6+1, 40+30+6+2+1, 40+30+6+3+1, 40+30+6+4+3+1, 40+30+6+5+4+3+1, 40+30+7+1, 40+30+7+2+1, 40+30+7+3+1, 40+30+7+4+3+1, 40+30+7+5+4+3+1, 40+30+7+6+1, 40+30+7+6+2+1, 40+30+7+6+3+1, 40+30+7+6+4+3+1, 40+30+7+6+5+4+3+1, 40+30+8+7+1, 40+30+8+7+2+1, 40+30+8+7+3+1, 40+30+8+7+4+3+1, 40+30+8+7+5+4+3+1, 40+30+8+7+6+1, 40+30+8+7+6+2+1, 40+30+8+7+6+3+1, 40+30+8+7+6+4+3+1, 40+30+8+7+6+5+4+3+1, 40+30+9+8+7+1, 40+30+9+8+7+2+1, 40+30+9+8+7+3+1, 40+30+9+8+7+4+3+1, 40+30+9+8+7+5+4+3+1, 40+30+9+8+7+6+1, 40+30+9+8+7+6+2+1, 40+30+9+8+7+6+3+1, 40+30+9+8+7+6+4+3+1, 40+30+9+8+7+6+5+4+3+1, 40+30+10+8+7+1, 40+30+10+8+7+2+1, 40+30+10+8+7+3+1, 40+30+10+8+7+4+3+1, 40+30+10+8+7+5+4+3+1, 40+30+10+8+7+6+1, 40+30+10+8+7+6+2+1, 40+30+10+8+7+6+3+1, 40+30+10+8+7+6+4+3+1, 40+30+10+8+7+6+5+4+3+1, 40+30+11+8+7+1, 40+30+11+8+7+2+1, 40+30+11+8+7+3+1, 40+30+11+8+7+4+3+1, 40+30+11+8+7+5+4+3+1, 40+30+11+8+7+6+1, 40+30+11+8+7+6+2+1, 40+30+11+8+7+6+3+1, 40+30+11+8+7+6+4+3+1, 40+30+11+8+7+6+5+4+3+1, 40+30+12+7+1, 40+30+12+7+2+1, 40+30+12+7+3+1, 40+30+12+7+4+3+1, 40+30+12+7+5+4+3+1, 40+30+12+7+6+1, 40+30+12+7+6+2+1, 40+30+12+7+6+3+1, 40+30+12+7+6+4+3+1, 40+30+12+7+6+5+4+3+1, 40+30+13+12+7+1, 40+30+13+12+7+2+1, 40+30+13+12+7+3+1, 40+30+13+12+7+4+3+1, 40+30+13+12+7+5+4+3+1, 40+30+13+12+7+6+1, 40+30+13+12+7+6+2+1, 40+30+13+12+7+6+3+1, 40+30+13+12+7+6+4+3+1, 40+30+13+12+7+6+5+4+3+1, 40+30+14+12+7+1, 40+30+14+12+7+2+1, 40+30+14+12+7+3+1, 40+30+14+12+7+4+3+1, 40+30+14+12+7+5+4+3+1, 40+30+14+12+7+6+1, 40+30+14+12+7+6+2+1, 40+30+14+12+7+6+3+1, 40+30+14+12+7+6+4+3+1, 40+30+14+12+7+6+5+4+3+1, 40+30+15+12+7+1, 40+30+15+12+7+2+1, 40+30+15+12+7+3+1, 40+30+15+12+7+4+3+1, 40+30+15+12+7+5+4+3+1, 40+30+15+12+7+6+1, 40+30+15+12+7+6+2+1, 40+30+15+12+7+6+3+1, 40+30+15+12+7+6+4+3+1, 40+30+15+12+7+6+5+4+3+1, 40+30+16+1, 40+30+16+2+1, 40+30+16+3+1, 40+30+16+4+3+1, 40+30+16+5+4+3+1, 40+30+16+6+1, 40+30+16+6+2+1, 40+30+16+6+3+1, 40+30+16+6+4+3+1, 40+30+16+6+5+4+3+1, 40+30+17+16+1, 40+30+17+16+2+1, 40+30+17+16+3+1, 40+30+17+16+4+3+1, 40+30+17+16+5+4+3+1, 40+30+17+16+6+1, 40+30+17+16+6+2+1, 40+30+17+16+6+3+1, 40+30+17+16+6+4+3+1, 40+30+17+16+6+5+4+3+1, 40+30+18+16+1, 40+30+18+16+2+1, 40+30+18+16+3+1, 40+30+18+16+4+3+1, 40+30+18+16+5+4+3+1, 40+30+18+16+6+1, 40+30+18+16+6+2+1, 40+30+18+16+6+3+1, 40+30+18+16+6+4+3+1, 40+30+18+16+6+5+4+3+1, 40+30+19+16+1, 40+30+19+16+2+1, 40+30+19+16+3+1, 40+30+19+16+4+3+1, 40+30+19+16+5+4+3+1, 40+30+19+16+6+1, 40+30+19+16+6+2+1, 40+30+19+16+6+3+1, 40+30+19+16+6+4+3+1, 40+30+19+16+6+5+4+3+1, 40+30+20+1, 40+30+20+2+1, 40+30+21+20+1, 40+30+21+20+2+1, 40+30+22+1, 40+30+22+2+1, 40+30+23+1, 40+30+23+2+1, 40+30+24+23+1, 40+30+24+23+2+1, 40+30+25+23+1, 40+30+25+23+2+1, 40+30+26+1, 40+30+26+2+1, 40+30+26+3+1, 40+30+26+4+3+1, 40+30+26+5+4+3+1, 40+30+26+6+1, 40+30+26+6+2+1, 40+30+26+6+3+1, 40+30+26+6+4+3+1, 40+30+26+6+5+4+3+1, 40+30+27+1, 40+30+27+2+1, 40+30+27+3+1, 40+30+27+4+3+1, 40+30+27+5+4+3+1, 40+30+27+6+1, 40+30+27+6+2+1, 40+30+27+6+3+1, 40+30+27+6+4+3+1, 40+30+27+6+5+4+3+1, 40+30+28+1, 40+30+28+2+1, 40+30+28+3+1, 40+30+28+4+3+1, 40+30+28+5+4+3+1, 40+30+28+6+1, 40+30+28+6+2+1, 40+30+28+6+3+1, 40+30+28+6+4+3+1, 40+30+28+6+5+4+3+1, 40+31+1, 40+32+1, 40+32+2+1, 40+33+1, 40+33+2+1, 40+34+33+1, 40+34+33+2+1, 40+35+33+1, 40+35+33+2+1.
En la lista precedente, los números hacen referencia a las formas de realización de acuerdo con la numeración establecida aquí más arriba, mientras que “+” indica la dependencia respecto de otra forma de realización. Las diferentes formas de realización individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, “4+3+1”, por ejemplo, se refiere a la forma de realización 4) que depende de la forma de realización 3), que depende de la forma de realización 1), es decir la forma de realización “4+3+1” corresponde a la forma de realización 1) limitada a su vez por las características de las formas de realización 3) y 4). De igual modo, “13+12+7+1” se refiere a la forma de realización 13) que depende mutatis mutandis de las formas de realización 12) y 7), que dependen de la forma de realización 1), es decir la forma de realización “13+12+7+1” corresponde a la forma de realización 1) limitada a su vez por las características de las formas de realización 7) y 12), limitadas a su vez por las características de la forma de realización 13).
Los compuestos de Fórmula I pueden elaborarse de acuerdo con la presente invención, empleando los procedimientos que se describirán seguidamente.
21
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE FÓRMULA I
Abreviaturas:
Las siguientes abreviaturas se utilizan en toda la memoria descriptiva y en los ejemplos:
Ac acetilo
5 AcOH ácido acético ac. acuoso/a Bs 4–bromobencensulfonilo (brosilato) BuLi n–butillitio CC cromatografía de columna sobre gel de sílice
10 Cipro ciprofloxacina Cy ciclohexilo DAD detección por red de diodos dba dibencilidenacetona DCC diciclohexilcarbodiimida
15 DCM diclorometano DEA dietilamina DIPEA diisopropiletilamina DME 1,2–dimetoxietano DMF N,N–dimetilformamida
20 DMSO dimetilsulfóxido dppf 1,1’–bis(difenilfosfino)ferroceno EA acetato de etilo EDC N–(3–dimetilaminopropil)–N′–etilcarbodiimida clorhidrato
e.e. exceso enantiomérico
25 ELSD detector de dispersión de luz evaporativa ESI ionización con pulverización de electrones eq. equivalente Et etilo EtOH etanol
30 HATU O–(7–azabenzotriazol–1–il)–N,N,N′,N′–tetrametiluronio hexafluorofosfato Hept heptano Hex hexano HOBT hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta presión
35 TI temperatura interna LC cromatografía líquida Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol
40 MS espectroscopia de masas Ms metilsulfonilo (mesilo) nBu n–butilo NBS N–bromosuccinimida Nf nonafluorobutansulfonilo
45 RMN Resonancia Magnética Nuclear Ns 4–nitrobencensulfonilo (nosilato) org. orgánico/a Pd/C paladio sobre carbono % p/p porcentaje por peso
50 PEPPSI™–IPr [1,3–bis(2,6–diisopropilfenil)imidazol–2–iliden](3–cloropiridil)paladio(II) dicloruro Ph fenilo PPTS sal de piridinio del ácido para–toluensulfónico HPLC prep. cromatografía líquida de alta presión preparativa Pyr piridina
55 cuant. cuantitativo/a Q–phos 1,2,3,4,5–pentafenil–1′–(di–ter–butilfosfino)ferroceno
t.a. temperatura ambiente sat. saturado/a SK–CC01–A complejo de 2′–(dimetilamino)–2–bifenilil–paladio(II) cloruro dinorbornilfosfina
60 S–Phos 2–diciclohexilfosfino–2′,6′–dimetoxibifenilo TBAF fluoruro de tetra–n–butilamonio TBDMS ter–butildimetilsililo tBu ter–butilo
22 5
15
25
35
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TEA trietilamina Tf trifluorometilsulfonilo (triflilo) TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano THP tetrahidropiranilo TLC cromatografía de capa delgada TMS trimetilsililo TMSE 2–(trimetilsilil)etilo tR tiempo de retención Ts para–toluensulfonilo
Técnicas de reacción generales:
Técnica de reacción general 1 (remoción del grupo protector de ácido hidroxámico):
Los grupos protectores R de los derivados de ésteres del ácido hidroxámico (CONHOR) son eliminados de la manera siguiente:
-Cuando R es THP, (2–metilpropoxi)etilo, metoximetilo, tBu, COOtBu o COtBu: Por tratamiento acídico con p. ej. TFA o HCl en un solvente orgánico tal como DCM, dioxano, Et2O o MeOH, entre 0°C y t.a., o por tratamiento con para–toluensulfonato de piridinio en EtOH entre t.a. y 80°C;
-Cuando R es tritilo: Por tratamiento con ácido diluido tal como ácido cítrico o HCl en un solvente orgánico tal
como MeOH o DCM; -Cuando R es bencilo: Por hidrogenación usando la técnica de reacción general 5; -Cuando R es TMSE: Empleando fuentes de aniones fluoruro tales como complejo BF3.eterato en MeCN a 0°C,
TBAF en THF entre 0°C y +40°C, o HF en MeCN o agua entre 0°C y +40°C, o empleando condiciones ácidas tales como AcOH en THF/MeOH o HCl en MeOH; -Cuando R es alilo: Por tratamiento con Pd(PPh3)4 en un solvente tal como MeOH en presencia de K2CO3 o un depurador tal como dimedona, morfolina o hidruro de tributilestaño; -Cuando R es COMe: Por tratamiento con NaOH o Na2CO3 diluido en un solvente tal como MeOH.
Otros métodos generales para remover grupos protectores de ácido hidroxámico han sido descriptos en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed (1999), 23–147 (Editores: John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Técnica de reacción general 2 (acoplamiento de amida):
Se hace reaccionar el ácido carboxílico con el derivado de hidroxilamina en presencia de un agente activador tal como DCC, EDC, HOBT, anhídrido n–propilfosfónico cíclico, HATU o di–(N–succinimidil)–carbonato, en un solvente aprótico seco tal como DCM, MeCN o DMF entre –20°C y 60°C (ver G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis,
B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991), vol. 6, p. 381). Alternativamente, el ácido carboxílico puede activarse por conversión en su correspondiente cloruro ácido por reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo puro o en un solvente como DCM entre –20° y 60°C. Otros agentes activadores pueden encontrarse en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2.a Edición (1999), R. C. Larock, Wiley–VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto; Sección nitrilos, ácidos carboxílicos y derivados, pp. 1941–1949.
Técnica de reacción general 3 (acoplamiento Suzuki):
Se hace reaccionar haluro aromático (normalmente un bromuro) con el derivado de ácido borónico necesario o su equivalente de éster de boronato (p. ej. pinacol éster) en presencia de un catalizador de paladio y una base tal como K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa o tBuOK, entre 20 y 120°C, en un solvente tal como tolueno, THF, dioxano, DME o DMF, generalmente en presencia de agua (20 a 50%). Ejemplos de catalizadores de paladio típicos son los complejos de triarilfosfina paladio tales como Pd(PPh3)4. Estos catalizadores también pueden prepararse in situ a partir de una fuente de paladio común tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 y un ligando tal como trialquilfosfinas (p. ej. PCy3 o P(tBu)3), dialquilfosfinobifenilos (p. ej. S–Phos) o ferrocenilfosfinas (p. ej. Q–phos). Alternativamente, se puede usar un precatalizador de circulación comercial a base de paladaciclo (p. ej. SK–CC01–A) o complejos de carbenos N–heterocíclicos (p. ej. PEPPSITM–IPr). La reacción también puede llevarse a cabo haciendo uso del correspondiente triflato aromático. Otras variaciones de la reacción están descriptas en Miyaura y Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457–2483, Bellina et al., Synthesis (2004), 2419−2440, Mauger y Mignani, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17–24, Kantchev et al., Aldrichimica Acta (2006), 39, 97–111, Fu, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555– 1564, y las referencias citadas en tales obras.
Técnica de reacción general 4 (acoplamiento cruzado alquino–alquino o acoplamiento cruzado alquino–haloalquino):
Un derivado de alquino se acopla con un segundo alquino o un derivado de haloalquino, usando una cantidad catalítica de una sal de paladio, una base orgánica tal como TEA y una cantidad catalítica de un derivado de cobre (generalmente yoduro de cobre) en un solvente tal como DMF, entre 20°C y 100°C, (ver Sonogashira, K. en Metal–
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capa orgánica se lavó con agua (15 ml), NaHCO3 sat. (15 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica fue secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada hasta la sequedad. El residuo fue purificado por CC (DCM–MeOH), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite amarillento (3,48 g; 71% de rendimiento). MS (ESI, m/z): 474,1[M+H+] para C18H24N3O5BrS; tR = 0,83 min.
Preparación B: 4–(5–iodo–1H–indazol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanoato de (RS)–etilo:
A una solución de Compuesto intermedio A.v (0,5 g; 1,24 mmol) en 1,4–dioxano (2 ml) se añadió trans–N,N'– dimetilciclohexa–1,2–diamina (0,02 ml; 0,124 mmol), NaI (0,376 g; 2,48 mmol) y luego CuI (0,013 g; 0,069 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego a 180°C en el microondas durante 3 x 20 min. Se agregaron más trans–N,N'– dimetilciclohexa–1,2–diamina (0,02 ml; 0,124 mmol), NaI (0,376 g; 2,48 mmol) y CuI (0,013 g, 0,069 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego a 180°C en el microondas durante 20 min. La mezcla se diluyó en agua (15 ml) y EA (20 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con EA (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas hasta la sequedad. El producto crudo fue purificado por CC, usando un gradiente de Hept–EA, para obtener el producto del título, en forma de un sólido blanco (0,366 g; 66% de rendimiento).1H RMN (d6–DMSO) δ: 8,17 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 4,36–4,67 (m, 2H); 3,78–4,00 (m, 2H); 3,07 (s, 3H); 2,68–2,85 (m, 1H); 2,21–2,33 (m, 1H); 1,59 (s, 3H); 1,06 (t, J = 7,03 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 492,04 [M+H+] para C15H19N2O4IS; tR = 0,81 min.
Preparación C: 2–(2–fluoro–4–(metiltio)fenil)–4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolano:
Una mezcla de bis(pinacolato)diboro (1,15 g; 4,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,248 g; 0,3 mmol) y KOAc (1,27 g; 13 mmol) fue purgada con nitrógeno durante 15 min y tratada con una solución de 4–bromo–3–fluorotioanisol (1 g; 4,3 mmol; comercial) en dioxano (17 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta la sequedad. El residuo fue purificado por CC (Hept–EA), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite amarillo (0,84 g; 73% de rendimiento).1H RMN (CDCl3) δ: 7,61 (dd, J = 6,5, 7,9 Hz, 1H); 6,98 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H); 6,87 (dd, J = 1,7, 10,2 Hz, 1H); 2,47 (s, 3H); 1,34 (s, 12H). MS (ESI, m/z): 269,2 [M+H+] para C13H18O2BFS; tR = 0,96 min.
Preparación D: rac–4–(5–bromo–1H–indol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)–N–((tetrahidro–2H–piran–2– il)oxi)butanamida:
Comenzando con 5–bromo–1H–indol (5 g; 25,5 mmol), y procediendo en forma análoga a la Preparación A, etapas A.i a A.iii y etapas A.v a A.vi (1.a alquilación: 98% de rendimiento; formación del mesilato: 100% de rendimiento; formación del yoduro 66% de rendimiento; 2.a alquilación: 56% de rendimiento; saponificación y acoplamiento con THPO–NH2: 90% de rendimiento), se obtuvo el producto del título, en forma de una espuma blanca (1,66 g). MS (ESI, m/z): 473,11 [M+H+] para C19H25N2O5BrS; tR = 0,89 min.
Preparación E: (2R)–4–(5–etinil–6–fluoro–1H–indol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)–N–((tetrahidro–2H–piran– 2–il)oxi)butanamida:
E.i. 4–(5–bromo–6–fluoro–1H–indol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanoato de (RS)–etilo:
Comenzando con 5–bromo–6–fluoro–1H–indol (5,1 g; 23,8 mmol; comercial), y procediendo en forma análoga a la Preparación A, etapas A.i a A.v (1.a alquilación: 98% de rendimiento; formación del mesilato: 100% de rendimiento; formación del yoduro: 90% de rendimiento; 2.a alquilación: 63% de rendimiento; alquilación con MeI: 74% de rendimiento), se obtuvo el producto del título, en forma de un sólido amarillento (2,44 g).1H RMN (d6–DMSO) δ: 7,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 4,40–4,29 (m, 1H); 4,24–4,12 (m, 1H); 4,09–3,90 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,74–2,58 (m, 1H); 2,28–2,18 (m, 1H); 1,61 (s, 3H); 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 421,97 [M+H+] para C16H19NO4BrFS; tR = 0,93 min.
E.ii. (R)–4–(5–bromo–6–fluoro–1H–indol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)butanoato de etilo:
El Compuesto intermedio racémico E.i (2,4 g) se separó por HPLC quiral semipreparativa Método A (Hept–EtOH 7– 3; caudal de flujo: 16 ml/min, detección UV a 223 nm), los tiempos de retención respectivos (caudal de flujo: 0,8 ml/min) fueron de 9,4 y 11,3 min. El enantiómero del título, que fue el segundo enantiómero en eluir, se obtuvo en forma de un aceite marrón (1,1 g). 1H RMN (d6–DMSO) δ: 7,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 4,40–4,29 (m, 1H); 4,24–4,12 (m, 1H); 4,09–3,90 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,74–2,58 (m, 1H); 2,28–2,18 (m, 1H); 1,61 (s, 3H); 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 421,97 [M+H+] para C16H19NO4BrFS; tR = 0,93 min.
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E.iii. Rac–(2R)–4–(5–bromo–6–fluoro–1H–indol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)–N–((tetrahidro–2H–piran–2– il)oxi)butanamida:
Comenzando con el Compuesto intermedio E.ii (1,1 g, 2,59 mmol) y procediendo en forma análoga a la Preparación A, etapa A.v, se obtuvo el producto del título, en forma de una espuma amarillenta (1,19 g; 90% de rendimiento).1H RMN (d6–DMSO) δ (mezcla de diastereómeros): 7,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 5,04 (m, 0,5H); 5,00 (m, 0,5H); 4,37–4,23 (m, 1H); 4,22–3,95 (m, 2H); 3,60–3,46 (m, 1H); 3,03 (s, 1,5H); 3,02 (s, 1,5H); 2,69–2,56 (m, 1H); 2,22–2,08 (m, 1H); 1,71 (m, 3H); 1,57 (s, 3H); 1,56 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 492,92 [M+H+] para C19H24N2O5BrFS; tR = 0,91 min.
E.iv. (2R)–4–(5–etinil–6–fluoro–1H–indol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)–N–((tetrahidro–2H–piran–2– il)oxi)butanamida:
Se introdujeron el Compuesto intermedio E.iii (0,475 g, 0,967 mmol), bis(tri–ter–butilfosfina) paladio (0,0421 g, 0,0824 mmol), CsF (0,293 g, 1,93 mmol), dioxano (5 ml) y etinil tri–n–butilestaño (0,42 ml, 1,45 mmol) en un vial sellado. La mezcla de reacción fue agitada a 80°C durante 2 h. La mezcla fue enfriada hasta t.a. y concentrada hasta la sequedad. El residuo fue purificado por CC (Hept–EA), para obtener el compuesto del título, en forma de una espuma anaranjada (0,093 g, 22% de rendimiento). 1H RMN (d6–DMSO) δ (mezcla de diastereómeros): 11,42 (m, 1H); 7,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,49 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 5,03 (m, 1H); 4,36–4,24 (m, 1H); 4,21 (s, 1H); 4,13–3,98 (m, 2H); 3,59–3,47 (m, 1H); 3,03 (s, 1,5H); 3,02 (s, 1,5H); 2,75–2,56 (m, 1H); 2,24–2,07 (m, 1H); 1,71 (m, 3H); 1,57 (m, 6H). MS (ESI, m/z): 436,99 [M+H+] para C21H25N2O5FS; tR = 0,87 min.
Preparación F: Acetato de ((1S*,2S*)–2–(bromoetinil)ciclopropil)metilo:
F.i.a. Acetato de ((1S*,2S*)–2–(2,2–dibromovinil)ciclopropil)metilo Y
F.i.b. rac–[(1S*,2S*)–2–(2,2–dibromo–vinil)–ciclopropil]–metanol:
A una solución de CBr4 (30,0 g, 88,9 mmol) en DCM (60 ml) enfriada a –20°C, se añadió en gotas, a lo largo de 45 min, una solución de PPh3 (45,8 g, 175 mmol) en DCM (100 ml). La mezcla se mantuvo agitada a esta temperatura durante 30 min y luego se enfrió hasta –78°C. Una solución de acetato de ((1S*,2S*)–2– formilciclopropil)metilo (6,18 g, 43,5 mmol, preparada como se describe en el documento WO 2012/154204) en DCM (80 ml) se añadió en gotas a lo largo de 45 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de –70°C. La mezcla fue agitada a esta temperatura durante 30 min y se dejó calentar hasta t.a. en el lapso de 1 h. El solvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue purificado por CC (EA–Hept), para obtener el acetato del título en forma de un aceite transparente (4,84 g, 37% de rendimiento), y luego el alcohol del título, en forma de un aceite transparente (2,2 g, 20% de rendimiento).
Para el Compuesto intermedio F.i.a:
1H RMN (CDCl3) δ: 5,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,97 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 1,61 (m, 1H); 1,33 (m, 1H); 0,78–0,92 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 295,0 [M+H+] para C8H10O2Br2; tR = 0,87 min.
Para el Compuesto intermedio F.i.b:
1H RMN (CDCl3) δ: 5,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,47–3,61 (m, 2H); 1,61–1,53 (m, 1H); 1,43 (m, 1H); 1,22–1,34 (m, 1H); 0,74–0,89 (m, 2H).
F.ii. Acetato de ((1S*,2S*)–2–(bromoetinil)ciclopropil)metilo:
A una solución de Compuesto intermedio F.i.a (0,5 g; 1,68 mmol) en THF (9,5 ml) se añadió trihidrato de TBAF (2,98 g; 9,35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. La mezcla de reacción fue enfriada hasta
t.a. y diluida con éter dietílico (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta la sequedad. El residuo fue purificado por CC (EA–Hept), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite amarillo (0,24 g, 68% de rendimiento).1H RMN (CDCl3) δ: 3,97 (dd, J = 6,5, 11,7 Hz, 1H); 3,84 (dd, J = 7,5, 11,7 Hz, 1H); 2,06 (s, 3H); 1,50 (m, 1H); 1,25 (m, 1H); 0,97 (m, 1H); 0,76 (m, 1H).
Preparación G: rac–ter–butil–((1R*,2R*)–2–iodoetinil–ciclopropilmetoxi)–dimetil–silano:
G.i. Rac–ter–butil–[(1S*,2S*)–2–(2,2–dibromo–vinil)–ciclopropilmetoxi]–dimetil–silano:
A una mezcla de Compuesto intermedio F.i.b (1,52 g, 5,96 mmol) en THF (14 ml) se agregó imidazol (0,823 g, 12,1 mmol) y TBDMS–Cl (1,4 g, 9,3 mmol). La mezcla fue agitada a t.a. durante 1 h. Se añadió agua (50 ml) y EA (40 ml) y las dos capas decantaron. La capa orgánica se extrajo con EA (2 x 30 ml), se lavó con NaHCO3 ac. sat. (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta la sequedad, para obtener el producto crudo. El producto crudo fue purificado por CC (Hept–EA gradiente), para obtener el compuesto del título, en forma
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WO 2013/170030) en acetona (4 ml) se añadió NBS (0,23 g; 1,28 mmol) y, a continuación, AgNO3 (0,015 g; 0,085 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a t.a. durante 2 h. Se agregaron Hept (5 ml) y agua (6 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO4, filtradas y evaporadas bajo presión reducida. El residuo fue purificado por CC (Hept–EA), para obtener el compuesto del título, en forma de un sólido blancuzco (0,119 g, 63% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 3,86–3,92 (m, 1H); 3,72–3,77 (m, 1H); 3,56–3,62 (m, 1H); 2,46–2,48 (m, 2H); 2,34– 2,39 (m, 1 H); 1,90–1,97 (m, 1 H).
Preparación AD: (3aR,5S,6aS)–5–(bromoetinil)–2,2–dimetiltetrahidro–4H–ciclopenta[d][1,3]dioxol:
Una solución de (3aR,5S,6aS)–5–(2,2–dibromovinil)–2,2–dimetiltetrahidro–4H–ciclopenta[d][1,3]dioxol (2,06 g; 6,32 mmol; preparado como se describe en el documento WO 2013/170030) en THF seco (15 ml), enfriada a –78°C, se trató con una solución de tBuOK (1M en THF, 28 ml) en gotas, manteniendo la TI por debajo de –67°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a –78°C, luego se diluyó con salmuera (20 ml) y se dejó llegar a t.a. Se agregó Et2O (25 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con Et2O (15 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (10 ml), secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas, para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite amarillo (1,37 g; 88% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 4,60–4,63 (m, 2H); 2,85–2,93 (m, 1H); 2,12–2,17 (m, 2H); 1,51–1,60 (m superpuesto, 2H); 1,41 (s, 3H); 1,26 (s, 3H).
Preparación AE: (1–(4–iodofenil)ciclopropil)metanol:
Comenzando con (1–(4–bromofenil)ciclopropil)metanol (0,45 g; 1,98 mmol; comercial) y procediendo en forma análoga a la Preparación B, se obtuvo el compuesto del título, en forma de un sólido blanco (0,51 g; 95% de rendimiento).1H RMN (500 MHz, d6–DMSO) δ: 7,59–7,62 (m, 2H); 7,08–7,12 (m, 2H); 4,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 3,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 0,81–0,84 (m, 2H); 0,69–0,72 (m, 2H).
Preparación AF: ((3–(bromoetinil)biciclo[1,1,1]pentan–1–il)metoxi)(ter–butil)difenilsilano:
AF.i. Biciclo[1,1,1]pentan–1,3–diildimetanol:
A una solución de biciclo[1,1,1]pentan–1,3–dicarboxilato de dimetilo (1,74 g; 9,45 mmol; comercial) en THF (12 ml), enfriada a 0°C, se añadió LiAlH4 (2,4M en THF; 5,29 ml; 12,7 mmol) en gotas, a lo largo de 45 min, manteniendo la TI por debajo de 15°C. La suspensión fue agitada a t.a. durante 3 h. La mezcla cruda fue enfriada hasta 0°C y cuidadosamente desactivada con agua (0,48 ml), NaOH ac. al 15% (0,48 ml) y agua (1,44 ml). La mezcla fue agitada a t.a. durante 35 min. Luego se agregó THF (17 ml) y MgSO4. La mezcla fue agitada a t.a. durante 10 min. La mezcla fue filtrada y concentrada hasta la sequedad. El residuo fue purificado por CC (Hept–EA), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite incoloro (1,2 g; 99% de rendimiento).1H RMN (500 MHz, d6–DMSO) δ: 4,40 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 3,35 (d, J = 5,6 Hz, 4H); 1,46 (s, 6H).
AF.ii. (3–(((ter–butildifenilsilil)oxi)metil)biciclo[1,1,1]pentan–1–il)metanol:
A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral; 0,23 g; 5,67 mmol) en THF (4,5 ml) se añadió lentamente a t.a. una solución de Compuesto intermedio AF.i (0,66 g; 5,16 mmol) en THF (3,3 ml), manteniendo la TI por debajo de 27°C. Después de 1 h de agitación, se añadió una solución de TBDPS–Cl (1,36 ml; 5,16 mmol) en THF (2,8 ml) en gotas, en un lapso de 15 min. La solución se agitó durante 4 h, luego se diluyó en Et2O (20 ml). La fase orgánica fue lavada con salmuera (2 x 20 ml), secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada hasta la sequedad. El residuo fue purificado por CC (Hept–EA), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite incoloro (0,49 g; 26% de rendimiento).1H RMN (500 MHz, d6–DMSO) δ: 7,56–7,64 (m, 4H); 7,39–7,50 (m, 6H); 4,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 3,64 (s, 2H); 3,36 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 1,49 (s, 6H); 1,01 (s, 9H).
AF.iii. 3–(((ter–butildifenilsilil)oxi)metil)biciclo[1,1,1]pentan–1–carbaldehído:
A una solución de Compuesto intermedio AF.ii (1,09 g; 2,98 mmol) en DCM (6,9 ml), enfriada hasta –10°C, se añadió DIPEA (1,59 ml; 9,31 mmol) en el lapso de 15 min. Luego se añadió una solución de complejo Pyr.SO3 (45%; 1,44 g; 4,07 mmol) en DMSO (4,03 ml) en gotas, a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 0°C y 1 h a t.a. La mezcla de reacción se dividió entre agua (35 ml) y DCM (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (15 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4, filtradas y concentradas hasta la sequedad. El residuo se evaporó junto con tolueno (2 x 10 ml) y luego se purificó por CC (Hept–EA), para obtener el compuesto del título, en forma de un aceite incoloro (0,94 g; 87% de rendimiento).1H RMN (500 MHz, d6–DMSO) δ: 9,53 (s, 1H); 7,57–7,62 (m, 4H); 7,41–7,49 (m, 6H); 3,68 (s, 2H); 1,86 (s, 6H); 1,01 (s, 9H).
AF.iv. ((3–(bromoetinil)biciclo[1,1,1]pentan–1–il)metoxi)(ter–butil)difenilsilano:
Comenzando con el Compuesto intermedio AF.iii (0,45 g; 0,86 mmol) y procediendo sucesivamente de manera
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de Referencia 1, etapa RE1.viii, se obtuvo el compuesto del título, después de la HPLC prep. (Método 2), en forma de un sólido blanco (0,01 g; 52% de rendimiento).1H RMN (d6–DMSO) δ: 8,07 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,73–7,80 (m, 1H); 7,55–7,65 (m, 3H); 7,30–7,40 (m, 3H); 7,17– 7,27 (m, 2H); 4,43–4,57 (m, 1H); 4,21–4,36 (m, 1H); 3,01 (s, 3H); 2,66–2,80 (m, 1H); 2,13–2,27 (m, 1H); 1,52 (s, 1H). MS (ESI, m/z): 414,19 [M+H+] para C20H21N3O4S; tR = 0,80 min.
Ejemplo de Referencia 4: (RS)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–fenetil–1H–indazol–1– il)butanamida:
RE4.i. (2RS)–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–fenetil–1H–indazol–1–il)–N–((tetrahidro–2H–piran–2–il)oxi)butanamida:
Una solución de Compuesto intermedio RE3.i (0,295 g, 0,593 mmol) y 10% de Pd/C (0,16 g) en EtOH (2 ml), THF (3 ml) y DMF (2 gotas) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 h a t.a. El catalizador se separó por filtración y se lavó exhaustivamente con EA (2 x6 ml). El filtrado se evaporó bajo presión reducida y se obtuvo el producto del título, en forma de un aceite incoloro (0,267 g). MS (ESI, m/z): 500,1 [M+H+] para C26H33N3O5S; tR = 0,93 min.
RE4.ii. (RS)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–fenetil–1H–indazol–1–il)butanamida:
Comenzando con el Compuesto intermedio RE4.i. (0,267 g; 0,53 mmol) y procediendo de manera análoga al Ejemplo de Referencia 1, etapa RE1.viii, se obtuvo el compuesto del título, después de la HPLC prep. (Método 2), en forma de un sólido blanco (0,035 g; 16% de rendimiento).1H RMN (d6–DMSO) δ: 10,9 (s. ancho, 1H); 9,23 (s. ancho, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,08–7,33 (m, 7H); 4,37– 4,52 (m, 1H); 4,17–4,31 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,83–3,03 (m, 4H); 2,62–2,75 (m, 1H); 2,10–2,26 (m, 1H); 1,50 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 416,18 [M+H+] para C26H35N3O5S; tR = 0,80 min.
Ejemplo de Referencia 5: Sal del ácido 4–toluensulfónico de (RS)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5– ((4–(morfolinometil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)butanamida:
RE5.i. (RS) 2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–((4–(morfolinometil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)butanoato de etilo:
Se introdujo CuI (0,032 g, 0,167 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,061 g; 0,087 mmol), el compuesto de la Preparación B (0,3 g; 0,666 mmol) y 4–(4–etinilbencil)morfolina (0,161 g; 0,799 mmol; preparada como se describe en el documento WO 2008/154642) en un matraz redondo de dos cuellos. La atmósfera fue purgada con nitrógeno durante 30 min; luego se agregaron THF desgasificado (4 ml) y TEA desgasificada (0,325 ml, 2,33 mmol). La suspensión se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 4 h. Se añadió agua (15 ml) y EA (30 ml). La capa acuosa se extrajo una vez con EA (20 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4 y filtradas. Después de la concentración hasta la sequedad, se filtró el residuo (EA) y se obtuvo el compuesto del título contaminado (0,565 g; >100% de rendimiento).1H RMN (d6–DMSO) δ: 8,10 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,47–7,58 (m, 4H); 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 4,41–4,70 (m, 2H); 3,80–4,05 (m superpuesto, 2H); 3,52–3,60 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 2,69–2,87 (m, 1H); 2,30– 2,38 (m, 4H); 2,22–2,38 (m superpuesto, 1H); 1,61 (s, 3H); 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 524,28 [M+H+] para C28H33N3O5S; tR = 0,70 min.
RE5.ii. Sal del ácido 4–toluensulfónico de (RS)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–((4– (morfolinometil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)butanamida:
Comenzando con el Compuesto intermedio RE5.i (0,565 g) y procediendo de manera análoga al Ejemplo de Referencia 1, etapas RE1.vi a RE1.viii (saponificación, acoplamiento THP–ONH2 y desprotección: 15% de rendimiento total), se obtuvo el compuesto del título, después de la HPLC prep. (Método 2), en forma de un sólido blanco (0,110 g).1H RMN (d6–DMSO) δ: 11,0 (s, 1H); 9,77 (s. ancho, 1H); 9,24 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,54–7,73 (m, 6H); 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 4,47–4,60 (m, 1H); 4,25–4,43 (m, 3H); 3,89–4,02 (m, 2H); 3,80– 4,05 (m superpuesto, 2H); 3,52–3,60 (m, 4H); 3,03 (s, 3H); 2,68–2,81 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,22–2,38 (m superpuesto, 1H); 1,54 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 511,25 [M+H+] para C26H35N3O5S; tR = 0,48 min.
Ejemplo de Referencia 6: (RS)–4–(5–((4–aminofenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida:
RE6.i. (R)–4–(5–((4–aminofenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2–(metilsulfonil)–N–(2– (trimetilsilil)etoxi)butanamida:
Comenzando con el compuesto de la Preparación B (0,153 g; 0,34 mmol) y 4–etinilanilina (0,047 g; 0,4 mmol; comercial), y procediendo de manera análoga al Ejemplo de Referencia 5, etapa RE5.i (100% de rendimiento), y al Ejemplo de Referencia 1, etapas RE1.vi a RE1.vii (saponificación y acoplamiento TMS–(CH2)2–ONH2: 58% de rendimiento total), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM–MeOH), en forma de un aceite marrón (0,114 g).
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MeOH), en forma de una espuma blancuzca (0,148 g).1H RMN (d6–DMSO) δ: 11,07 (s. ancho, 1H); 9,30 (s. ancho, 1H); 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,46–7,40 (m, 2H); 7,35 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 6,96–6,83 (m, 2H); 6,50 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 4,38–4,21 (m, 1H); 4,07–3,88 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 2,75–2,56 (m, 1H); 2,22–2,04 (m, 1H); 1,60 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 453,01 [M+H+] para C21H22N2O5F2S; tR = 0,83 min.
Ejemplo de Referencia 12: (RS)–4–(4–fluoro–5–(2–fluoro–4–metoxifenil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil– 2–(metilsulfonil)butanamida:
Comenzando con el compuesto de la Preparación H (0,104 g, 0,192 mmol) y ácido (2–fluoro–4–metoxifenil)borónico (0,041 g; 0,24 mmol), y procediendo sucesivamente de manera análoga al Ejemplo de Referencia 2, etapa RE2.i y al Ejemplo de Referencia 1, etapa RE1.viii, se obtuvo el compuesto del título, después de haber precipitado del agua en forma de un sólido blancuzco (0,020 g; acoplamiento Suzuki: 42% de rendimiento; desprotección usando PPTS: 56% de rendimiento).1H RMN (d6–DMSO) δ: 11,06 (s. ancho, 1H); 9,29 (s. ancho, 1H); 7,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 7,43–7,32 (m, 2H); 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 6,97–6,86 (m, 2H); 6,56 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 4,44–4,30 (m, 1H); 4,10–3,98 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 2,76–2,60 (m, 1H); 2,23–2,11 (m, 1H); 1,60 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 452,99 [M+H+] para C21H22N2O5F2S; tR = 0,83 min.
Ejemplo de Referencia 13: (RS)–4–(4–fluoro–5–((4–(3–hidroxioxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–N– hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida:
RE13.i. 3–(4–iodofenil)oxetan–3–ol:
Una solución de 1,4–diiodobenceno (0,800 g, 2,43 mmol) en THF (8 ml) se trató a –78°C con BuLi (1,68M en Hex; 2,23 ml). Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, la solución se trató con una suspensión de 3– oxetanona (0,24 g, 3,34 mmol) en THF (3 ml). Se dejó llegar la mezcla de reacción a la t.a. y se agitó adicionalmente de un día para el otro. La mezcla de reacción se trató con una solución ac. de NaHSO4 al 10% (4 ml) y agua y EA diluidos. La capa acuosa se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo fue purificado por CC (Hept–EA) y se obtuvo el alcohol del título en forma de un sólido incoloro (0,2 g; 55% de rendimiento).1H RMN (d6–DMSO) δ: 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,39 (s, 1H); 4,73 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 4,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
RE13.ii. 3–(4–((trimetilsilil)etinil)fenil)oxetan–3–ol:
Sucesivamente se introdujo Compuesto intermedio RE13.i (1 g; 3,63 mmol), CuI (0,14 g; 0,73 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,26 g; 0,37 mmol), THF (26 ml), trimetilsililacetileno (0,57 ml; 3,99 mmol) y TEA (1,27 ml, 9,07 mmol) en un matraz. La suspensión fue agitada a 50°C durante 1,5 h. Después de enfriarse y concentrarse hasta la sequedad, el residuo fue purificado por CC (Hept–EA), para obtener el compuesto del título (0,9 g, 100% de rendimiento).1H RMN (d6–DMSO) δ: 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 6,43 (s, 1H); 4,77 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 4,64 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 0,23 (s, 9H).
RE13.iii. 3–(4–etinilfenil)oxetan–3–ol:
Se disolvió Compuesto intermedio RE13.ii (0,9 g, 3,65 mmol) en MeOH (15 ml), se trató con K2CO3 (0,9 g) y luego se agitó a t.a. durante 90 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida, para obtener el alquino terminal, en forma de un aceite marrón (0,55 g; 86% de rendimiento).1H RMN (d6–DMSO) δ: 7,56–7,61 (m, 2H); 7,45–7,51 (m, 2H); 6,40 (s, 1H); 4,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 4,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 4,13 (s, 1H).
RE13.iv. (RS)–4–(4–fluoro–5–((4–(3–hidroxioxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida:
Comenzando con el compuesto de la Preparación H (0,276 g, 0,63 mmol) y el Compuesto intermedio RE13.iii (0,203 g; 0,73 mmol), y procediendo sucesivamente de manera análoga al Ejemplo de Referencia 2, etapa RE2.i (51% de rendimiento), y al Ejemplo de Referencia 1, etapa RE1.viii (26% de rendimiento), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por HPLC prep. (Método 2), en forma de un sólido amarronado (0,042 g).1H RMN (d6–DMSO) δ: 7,73–7,51 (m, 5H); 7,44–7,28 (m, 2H); 6,60 (m, 1H); 6,45 (m, 1H); 4,79 (d, J = 6,1 Hz, 2H); 4,68 (d, J = 6,1 Hz, 2H); 4,45–4,28 (m, 1H); 4,13–3,96 (m, 1H); 3,03 (s, 3H); 2,76–2,59 (m, 1H); 2,23–2,08 (m, 1H); 1,59 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 501,01 [M+H+] para C25H25N2O6FS; tR = 0,75 min.
Ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención:
Ejemplo 1: (R)–4–(5–(2–fluoro–4–(metiltio)fenil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–
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(0,078 g; 0,4 mmol), y procediendo de manera análoga al Ejemplo de Referencia 5, etapa RE5.i (100% de rendimiento), y al Ejemplo de Referencia 1, etapa RE1.viii (53% de rendimiento), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por HPLC prep. (Método 2), en forma de un sólido blancuzco (0,104 g).1H RMN (d6–DMSO) δ: 11,05 (m, 1H); 9,29 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,64 (m, 2H); 7,56 (m, 3H); 7,48 (m, 1H); 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 6,46 (s, 1H); 4,79 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 4,68 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 4,39–4,28 (m, 1H); 4,07–3,97 (m, 1H); 3,03 (s, 3H); 2,74–2,62 (m, 1H); 2,18–2,08 (m, 1H); 1,59 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 483,1 [M+H+] para C25H26N2O6S; tR = 0,73 min.
Ejemplo 11: (R)–N–hidroxi–4–(5–((3–hidroxioxetan–3–il)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida:
Comenzando con el compuesto de la Preparación M (0,141 g, 0,36 mmol) y el compuesto de la Preparación K (0,087 g; 0,39 mmol), y procediendo de manera análoga al Ejemplo de Referencia 5, etapa RE5.i (45% de rendimiento), y al Ejemplo de Referencia 1, etapa RE1.viii (46% de rendimiento), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por HPLC prep. (Método 2), en forma de una espuma amarronada (0,030 g).1H RMN (d6–DMSO) δ: 11,05 (s. ancho, 1H); 9,28 (s. ancho, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,58–7,47 (m, 2H); 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 4,72 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 4,56 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 4,39–4,28 (m, 1H); 4,07–3,95 (m, 1H); 3,02 (s, 3H); 2,71–2,60 (m, 1H); 2,17–2,06 (m, 1H); 1,57 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 431,1 [M+H+] para C21H22N2O6S; tR = 0,70 min.
Ejemplo 12: (R)–N–hidroxi–4–(5–((4–(3–hidroxioxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida:
Comenzando con el compuesto de la Preparación J (0,151 g; 0,36 mmol) y el Compuesto intermedio RE13.i (0,113 g; 0,41 mmol), y procediendo de manera análoga al Ejemplo de Referencia 5, etapa RE5.i (90% de rendimiento), y al Ejemplo de Referencia 1, etapa RE1.viii (53% de rendimiento), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por HPLC prep. (Método 2), en forma de un sólido blanco (0,058 g).1H RMN (d6–DMSO) δ: 8,12 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,51–7,73 (m, 6H); 6,42 (s, 1H); 4,77 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 4,43–4,58 (m, 1H); 4,20–4,39 (m, 1H); 3,02 (s, 3H); 2,67–2,84 (m, 1H); 2,14–2,27 (m, 1H); 1,53 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 483,9 [M+H+] para C25H26N2O6S; tR = 0,69 min.
Ejemplo 13: (R)–N–hidroxi–4–(5–((3–hidroxitietan–3–il)buta–1,3–diin–1–il)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida:
Comenzando con el compuesto de la Preparación J (0,154 g; 0,36 mmol) y el compuesto de la Preparación N (0,113 g; 0,41 mmol), y procediendo de manera análoga al Ejemplo de Referencia 5, etapa RE5.i (94% de rendimiento), y al Ejemplo de Referencia 1, etapa RE1.viii (38% de rendimiento), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por HPLC prep. (Método 2), en forma de un sólido blanco (0,058 g).1H RMN (d6–DMSO) δ: 10,9 (s, 1H); 9,21 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,78 (s, 1H); 4,43–4,59 (m, 1H); 4,21–4,36 (m, 1H); 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 2H); 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,64–2,78 (m, 1H); 2,06–2,27 (m, 1H); 1,52 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 447,9 [M+H+] para C20H21N3O5S2; tR = 0,72 min.
Ejemplo 14: (R)–N–hidroxi–4–(5–((4–(2–hidroxietil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida:
Comenzando con el compuesto de la Preparación J (0,154 g; 0,36 mmol) y 2–(4–iodofenil)etanol (0,103 g; 0,41 mmol; comercial), y procediendo de manera análoga al Ejemplo de Referencia 5, etapa RE5.i (85% de rendimiento), y al Ejemplo de Referencia 1, etapa RE1.viii (48% de rendimiento), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por HPLC prep. (Método 2), en forma de un sólido amarillo (0,068 g).1H RMN (d6–DMSO) δ: 11,0 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 4,41–4,59 (m, 1H); 4,22–4,35 (m, 1H); 3,60 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 3,01 (s, 3H); 2,64–2,80 (m superpuesto, 3H); 2,10–2,27 (m, 1H); 1,52 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 456,0 [M+H+] para C23H25N3O5S; tR = 0,71 min.
Ejemplo 15: (R)–4–(6–fluoro–5–((4–(3–hidroxioxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida:
15.i. (RS)–4–(6–fluoro–5–((4–(3–hidroxioxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida:
Comenzando con el compuesto de la Preparación O (0,306 g, 0,84 mmol) y el Compuesto intermedio RE13.i (0,264 g; 0,95 mmol), y procediendo de manera análoga al Ejemplo de Referencia 5, etapa RE5.i (88% de rendimiento) y al Ejemplo 1, etapas RE1.vi a RE1.viii (saponificación, acoplamiento THP–ONH2, desprotección: 41% de rendimiento total), se obtuvo el compuesto del título, después de la HPLC prep. (Método 2), en forma de un sólido blanco (0,151 g).
51
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5
10
15
20
25
30
35
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45
50
55
Ejemplo 47: (R)–4–(6–fluoro–5–((4–(2–hidroxietil)fenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida:
Comenzando con el compuesto de la Preparación W (0,097 g; 0,222 mmol) y 2–(4–iodofenil)etanol (0,058 g; 0,233 mmol; comercial), y procediendo sucesivamente de manera análoga al Ejemplo de Referencia 5, etapa RE5.i (51% de rendimiento), y al Ejemplo de Referencia 1, etapa RE1.iii (10% de rendimiento), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por HPLC prep. (Método 1), en forma de un sólido de color beige (0,006 g).1H RMN (d6–DMSO) δ: 11,07 (s. ancho, 1H); 9,26 (s. ancho, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 4,68 (t, J = 5,1 Hz, 1H); 4,47–4,54 (m, 1H); 4,22– 4,29 (m, 1H); 3,60–3,65 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,71–2,78 (m superpuesto, 1H); 2,16–2,25 (m, 1H); 1,55 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 473,95 [M+H+] para C23H24N3O5FS; tR = 0,73 min.
Ejemplo 48: Dihidrógeno fosfato de (R)–(1–(4–((1–(4–(hidroxiamino)–3–metil–3–(metilsulfonil)–4–oxobutil)– 1H–indazol–5–il)etinil)fenil)ciclopropil)metilo:
48.i. ((1–(4–((1–(3–metil–3–(metilsulfonil)–4–oxo–4–((((RS)–tetrahidro–2H–piran–2–il)oxi)amino)butil)–1H–indazol– 5–il)etinil)fenil)ciclopropil)metil) fosfato de (R)–di–ter–butilo:
Comenzando con el compuesto de la Preparación I (0,225 g; 0,432 mmol) y el compuesto de la Preparación AA (0,173 g; 0,475 mmol) y procediendo de manera análoga al Ejemplo de Referencia 5, etapa RE5.i (32% de rendimiento), se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM–MeOH), en forma de una goma amarilla (0,104 g). MS (ESI, m/z): [M+H+] para C38H52N3O9PS; tR = 1,01 min.
48.ii. Dihidrógeno fosfato de (R)–(1–(4–((1–(4–(hidroxiamino)–3–metil–3–(metilsulfonil)–4–oxobutil)–1H–indazol–5– il)etinil)fenil)ciclopropil)metilo:
Una solución de Compuesto intermedio 48.i (0,1 g; 0,077 mmol) en DCM (3,4 ml) se trató con TFA (1,56 ml; 20,2 mmol) y se agitó a t.a. durante 15 min. La mezcla se concentró hasta la sequedad. El residuo fue purificado por HPLC prep. (Método 1), para obtener el compuesto del título, en forma de un sólido blanco (0,003 g; 4% de rendimiento).1H RMN (d6–DMSO) δ: 11,01–11,10 (s. ancho, 1H); 9,18–9,40 (s. ancho, 1H); 8,13 (d, J = 0,6 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,56 (dd, J = 1,4, 8,7 Hz, 1H), 7,45–7,48 (m, 2H); 7,32–7,35 (m, 2H); 4,50– 4,57 (m, 1H); 4,27–4,34 (m, 1H); 3,88–3,94 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 2,72–2,79 (m, 1H); 2,19–2,25 (m, 1H); 1,54 (s, 3H); 0,98–1,01 (m, 2H); 0,88–0,92 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 561,93 [M+H+] para C25H28N3O8PS; tR = 0,65 min.
Ejemplo 49: Formiato de dimetilglicinato de (R)–(1–(4–((1–(4–(hidroxiamino)–3–metil–3–(metilsulfonil)–4– oxobutil)–1H–indazol–5–il)etinil)fenil)ciclopropil)metilo:
49.i. Dimetilglicinato de (R)–(1–(4–((1–(3–metil–3–(metilsulfonil)–4–oxo–4–((((RS)–tetrahidro–2H–piran–2– il)oxi)amino)butil)–1H–indazol–5–il)etinil)fenil)ciclopropil)metilo:
Comenzando con el compuesto de la Preparación I (0,223 g; 0,428 mmol) y el compuesto de la Preparación AB (0,11 g; 0,428 mmol) y procediendo de manera análoga al Ejemplo de Referencia 5, etapa RE5.i, se obtuvo el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM–MeOH), en forma de un aceite marrón (0,123 g; 44% de rendimiento).1H RMN (d6–DMSO) δ (mezcla de estereoisómeros): 11,49 (s, 0,5H); 11,43 (s, 0,5H); 8,14 (dd, J = 0,7, 3,4 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 0,8 Hz, 1H); 7,67–7,72 (m, 1H); 7,54–7,58 (m, 1H); 7,46–7,50 (m, 2H); 7,31–7,34 (m, 2H); 4,97–4,99 (m, 1H); 4,50–4,59 (m, 1H); 4,32–4,42 (m, 1H); 4,24 (s, 2H); 4,14–4,20 (m, 0,5H); 4,02–4,11 (m, 0,5H); 3,51–3,58 (m, 1H); 3,14 (s, 2H); 3,05 (s, 1,5H); 3,04 (s, 1,5H); 2,70–2,81 (m, 1H); 2,22–2,30 (m, 1H); 2,19 (s, 6H); 1,67–1,74 (m, 3H); 1,50–1,59 (m, 6H); 1,00–1,03 (m, 2H), 0,94–0,97 (m, 2H). MS (ESI, m/z):651,97 [M+H+] para C34H42N4O7S; tR = 0,76 min.
49.ii. Formiato de dimetilglicinato de (R)–(1–(4–((1–(4–(hidroxiamino)–3–metil–3–(metilsulfonil)–4–oxobutil)–1H– indazol–5–il)etinil)fenil)ciclopropil)metilo:
A una mezcla de Compuesto intermedio 49.i (0,12 g; 0,19 mmol) en agua (0,4 ml) se añadió TFA (0,7 ml; 9 mmol). La reacción fue agitada a t.a. durante 30 min y directamente purificada por HPLC prep. (Método 1), para obtener un sólido amarillo (0,014 g; 12% de rendimiento). 1H RMN (d6–DMSO) δ: 11,05 (s, 1H); 9,28 (s, 1H); 8,14 (m, 2H); 8,01 (s, 1H); 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,55 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,50–4,58 (m, 1H); 4,28–4,39 (m superpuesto, 1H); 4,36 (s, 2H); 3,99 (s, 2H); 3,04 (s, 3H); 2,60–2,81 (m superpuesto, 1H); 2,68 (s, 6H); 2,16–2,27 (m, 1H); 1,55 (s, 3H); 1,04–1,08 (m, 2H); 0,97–1,01 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 567 [M+H+] para C30H36N4O8S; tR = 0,67 min.
59
imagen44
–(R)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–fenetil–1H–indazol–1–il)butanamida; sal del ácido 4–toluensulfónico de –(R)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–((4–(morfolinometil)fenil)etinil)– 1H–indazol–1–il)butanamida; –(R)–4–(5–((4–aminofenil)etinil)–1H–indazol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida;
5 –(R)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–(4–(trifluorometoxi)fenil)–1H–indazol–1–il)butanamida; formiato de –(R)–4–(5–(4–(2H–1,2,3–triazol–2–il)fenil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida; –(R)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)–4–(5–(4–(trifluorometoxi)fenil)–1H–indol–1–il)butanamida; –(R)–4–(5–(2–fluoro–4–(metiltio)fenil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida;
10 –(R)–4–(6–fluoro–5–(2–fluoro–4–metoxifenil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; –(R)–4–(4–fluoro–5–(2–fluoro–4–metoxifenil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2–(metilsulfonil)butanamida; y –(R)–4–(4–fluoro–5–((4–(3–hidroxioxetan–3–il)fenil)etinil)–1H–indol–1–il)–N–hidroxi–2–metil–2– (metilsulfonil)butanamida.
Propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención
15 Ensayos in vitro
Concentraciones Inhibidoras Mínimas del Crecimiento de Bacterias:
Métodos experimentales:
Las Concentraciones Inhibidoras Mínimas (CIM; mg/l) fueron determinadas en Caldo Mueller–Hinton regulado con cationes, mediante un método de microdilución conforme la descripción brindada en “Methods for Dilution
20 Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”, Estándar aprobado, 7.a ed., Documento del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute) M7–A7, Wayne, PA, EE.UU. (2006).
Resultados:
Todos los compuestos de ejemplo fueron evaluados contra varias bacterias Gram–positivas y Gram–negativas. Los
25 resultados de los ensayos antibacterianos típicos están indicados en la Tabla 1 a continuación (CIM en mg/l). K. pneumoniae A–651 y Acinetobacter baumannii T6474 son cepas con resistencias múltiples (en particular resistentes a la quinolona), mientras que E. coli ATCC25922 y P. aeruginosa ATCC27853 son cepas sensibles a la quinolona.
Tabla 1
Ejemplo N.o
CIM para E. coli ATCC25922 CIM para P. aeruginosa ATCC27853 CIM para A. Baumannii T6474 CIM para K. Pneumoniae A–651
RE1
8 16 16 16
RE2
8 16 32 16
RE3
0,25 16 0,25 1
RE4
2 8 8 0,5
RE5
0,5 16 32 0,5
RE6
0,25 8 1 0,5
RE7
4 8 8 1
RE8
0,25 8 0,5 ≤ 0,063
RE9
4 8 2 2
RE10
2 8 4 0,5
RE11
1 8 4 2
RE12
2 2 2 4
RE13
0,25 2 4 0,5
1
≤ 0,063 4 16 0,25
61 (continuación)
Ejemplo N.o
CIM para E. coli ATCC25922 CIM para P. aeruginosa ATCC27853 CIM para A. Baumannii T6474 CIM para K. Pneumoniae A–651
2
0,125 2 8
2
3
0,25 1 1 1
4
0,125 2 0,125 ≤ 0,063
1
2 > 32
1
6
≤ 0,063 2 0,125 0,125
7
0,5 2 32 1
8
0,125 2 0,25 0,25
9
≤ 0,063 1 0,125 0,125
0,125
1 0,125 0,25
11
0,5 1 16 0,25
12
0,25 1 0,25 0,25
13
0,25 1 8 0,25
14
≤ 0,063 1 0,125 0,25
0,5
1 0,25
0,5
16
≤ 0,063 1 0,25 0,125
17
≤ 0,063 0,5 16 0,125
18
≤ 0,063 0,5 16 ≤ 0,063
19
0,125 1 ≤ 0,063 0,25
≤ 0,063
1 ≤ 0,063 0,25
21
1 1 0,5 1
22
0,5 1 0,5 1
23
0,125 1 0,125 0,5
24
1 1 > 32 4
0,25
2 0,5 0,5
26
≤ 0,063 0,5 2 0,125
27
0,25 2 0,125 0,5
28
1 4 0,5 2
29
0,25 2 0,5 0,5
0,25
1 0,125 0,5
31
≤ 0,063 0,5 1 ≤ 0,063
32
0,125 2 16 0,25
62 (continuación)
Ejemplo N.o
CIM para E. coli ATCC25922 CIM para P. aeruginosa ATCC27853 CIM para A. Baumannii T6474 CIM para K. Pneumoniae A–651
33
0,125 2 0,125 0,25
34
0,25 1 16 0,5
35
≤ 0,063 2 0,25 0,25
36
≤ 0,063 1 ≤ 0,063 0,125
37
≤ 0,063 1 ≤ 0,063 0,125
38
0,5 1 32 1
39
0,25 2 32 0,5
40
0,5 4 0,5 1
41
0,125 1 16 0,125
42
≤ 0,063 0,5 32 0,25
43
0,5 1 16 0,5
44
0,125 2 8 0,25
45
≤ 0,063 1 8 0,25
46
≤ 0,063 1 >32 0,125
47
≤ 0,063 2 0,25 0,25
49
1 16 2 2
50
4 2 32 4
51
0,5 1 4 1
52
≤ 0,063 2 0,125 0,25
53
0,125 1 1 0,25
54
8 8 >32 16
Cipro
0,5 > 32 > 8 > 32
Los compuestos de los Ejemplos 48 y 49 fueron evaluados contra E. coli de tipo silvestre A–1261, en ausencia de fosfatasa alcalina o esterasa, en presencia de una fosfatasa alcalina y en presencia de una esterasa. Los resultados de las pruebas antibacterianas correspondientes están indicados en la Tabla 2 a continuación (CIM en mg/l).
Tabla 2
Ejemplo N.o
CIM para E. coli A–1261
En ausencia de fosfatasa alcalina o esterasa
En presencia de una fosfatasa alcalina (2 U.I./ml) En presencia de una esterasa (10 U.I./ml)
48
16 1 16
49
1 1 0,125
63

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
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