ES2670709T3 - Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina - Google Patents

Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina Download PDF

Info

Publication number
ES2670709T3
ES2670709T3 ES14171872.6T ES14171872T ES2670709T3 ES 2670709 T3 ES2670709 T3 ES 2670709T3 ES 14171872 T ES14171872 T ES 14171872T ES 2670709 T3 ES2670709 T3 ES 2670709T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
trivalent
divalent
naphthylidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14171872.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Justin Keith Moran
Jianxin Gu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38437933&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2670709(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2670709T3 publication Critical patent/ES2670709T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** en la que: Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-; Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR'; n es un número entero de 0 a 5; R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, Nmetilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y en donde si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido con grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS- y -NNHCONH-; Z es seleccionado entre el grupo consistente en**Fórmula**

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
DESCRIPCION
Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina
Esta invención describe intermedios para su uso en procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina y análogos similares usando intermedios conectores bifuncionales y trifuncionales.
La potente familia de agentes antibacterianos y antitumorales conocidos de manera colectiva como las calicheamicinas o el complejo LL-E33288, es desvelada en la Patente Estadounidense N° 4.970.198 (1990). Los compuestos contienen un trisulfuro de metilo, que puede reaccionar con tioles apropiados para formar disulfuros, introduciendo al mismo tiempo un grupo funcional, tal como una hidrazida o un nucleófilo similar. Se dan ejemplos de esta reacción con las calicheamicinas en la Patente Estadounidense N° 5.053.394. La Patente Estadounidense N° 5.770.701 se dirige a un procedimiento para preparar formas deseadas de compuestos disulfuro del complejo LL- E33288. Se condensa un conector, el ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanoico, con calicheamicina N-acetil-gamma- dimetilhidrazida, para obtener la ácido carboxílico-hidrazona, que es luego tratada con N-hidroxisuccinimida para obtener el éster OSu (N-succinimidiloxi), que está listo para su conjugación con una biomacromolécula seleccionada.
Los procedimientos sintéticos previamente desvelados para construir derivados de calicheamicina están complicados por múltiples etapas sintéticas que contienen calicheamicina que tienen bajos rendimientos globales. El resto de calicheamicina es inherentemente tóxico y, cuando ya es parte de una diana sintética, necesita que se observen mayores precauciones de seguridad durante la manipulación y la purificación de los productos de cada una de las etapas sintéticas. El procedimiento reivindicado proporciona un procedimiento con un menor número de etapas que implican al resto de calicheamicina que tiene mayores rendimientos.
La invención proporciona un compuesto de fórmula
Z^^AIk1—Sp1—Ar-^^Q-Sp-SH
en la que
Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;
Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
n es un número entero de 0 a 5;
R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C1- C-ia) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en los que el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y en los que, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
Q es seleccionado entre el grupo que consiste en -NNHCO-, -NNHCS- y -NNHCONH-;
Z es seleccionado entre el grupo que consiste en
5
10
15
20
25
30
imagen1
imagen2
en la que
Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;
Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
n es un número entero de 0 a 5;
R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en los que el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N- metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y en los que, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; y
Q es seleccionado entre el grupo que consiste en -NNHCO-, -NNHCS- y -NNHCONH-.
Se discute en el presente documento un procedimiento para preparar derivados de calicheamicina de Fórmula (I):
en la que:
imagen3
Fórmula (I)
5
10
15
20
25
Z es seleccionado entre el grupo consistente en
imagen4
Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;
Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
n es un número entero de 0 a 5;
R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en los que el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N- metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y en los que, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W es
imagen5
R1 es
imagen6
5
10
15
20
25
o CH3; R2 es
o H;
R3 es
o H; R4 es
o H;
imagen7
imagen8
imagen9
R6 o R7 es H o
imagen10
R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2;
X es un átomo de yodo o de bromo;
R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6- Cn)alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en el que el heteroarilo se define como 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-, 4- o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4- o 5- oxazolilo, 2-, 3-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y
Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- y -NO-;
que comprende las siguientes etapas:
a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
imagen11
con un compuesto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
5
10
15
20
25
30
en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, donde alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 °C a 70 °C durante aproximadamente de 1 a 24 horas, en las cuales Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula, en la que el compuesto mercapto y un ácido carboxílico están presentes en una relación de aproximadamente 1,2:1
imagen12
b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
c. reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con al menos un exceso molar de 3 veces de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N- hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'-disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un éster activado con triconector de fórmula
imagen13
donde Z ha sido definido anteriormente en el presente documento;
d. reacción del éster activado con triconector formado en la etapa con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S- S-S-W' en presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte, para generar un éster activado de fórmula a continuación, en el que el éster triconector activado en la etapa c y el CH3-S-S-S-W' están en una relación de 3,3:1 y la temperatura de la reacción es < 5 °C.
imagen14
e. aislamiento del éster activado de la etapa (d) y purificación, para obtener antibióticos antitumorales de Fórmula
(I)
imagen15
Fórmula (I)
Un procedimiento adicional discutido incluye un procedimiento de preparación de antibióticos antitumorales de Fórmula (I):
imagen16
en la que:
Z es seleccionado entre el grupo consistente en
5
10
15
20
25
imagen17
Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;
Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
n es un número entero de 0 a 5;
R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en los que el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
W es
imagen18
R1 es
o CH3; R2 es
imagen19
5
10
15
20
25
N
*5* r—o-^7
och3
o H; R3 es
imagen20
o H; R4 es
VWVW-
imagen21
o H;
R6 o R7 es H o
imagen22
R5 es -CH3, -C2H5 o -CH(CH3)2;
X es un átomo de yodo o de bromo;
R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6- Cn)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5), en el que el heteroarilo se define como 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-, 4- o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4- o 5- oxazolilo, 2-, 3-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y
Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- y -NO-;
que comprende las siguientes etapas:
a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
imagen23
con un compuesto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, donde alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 °C a 70 °C durante aproximadamente de 1 a 24 horas,
donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de la fórmula, donde el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de aproximadamente 1,2:1
imagen24
5 b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
c. reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con CH3-S-S-S-W en presencia de una base o una base orgánica con un antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W en un disolvente orgánico inerte;
d. reacción del compuesto de la etapa (c) con un exceso molar al menos 3 veces mayor de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de
10 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'-
disuccinimidilo, en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), y purificación, para obtener compuestos de Fórmula (I)
imagen25
Un procedimiento adicional incluye la preparación de compuestos de Fórmula (I):
15
en la que:
imagen26
20
25
Z es seleccionado entre el grupo consistente en
imagen27
Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;
Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR'. -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y - S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR'; -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
n es un número entero de 0 a 5;
R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o 5 heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un
radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C-1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en los que el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos 10 dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos
de carbono;
W es
imagen28
R1 es
15
o CH3; R2 es
imagen29
o H; R3 es
20
o H; R4 es
o H; R6 o R7 es H o
imagen30
imagen31
imagen32
5
10
15
20
25
30
imagen33
Ra es -CHa, -C2H5 o -CH(CHs)2;
X es un átomo de yodo o de bromo;
R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6- C11)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5), en el que el heteroarilo se define como 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-, 4- o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4- o 5- oxazolilo, 2-, 3-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (Ci-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- y -NO-;
que comprende las siguientes etapas:
a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
imagen34
con un compuesto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, donde alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a aproximadamente de 20 °C a 70 °C durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de la fórmula, donde el compuesto mercapto y el ácido carboxílico están presentes en una proporción de aproximadamente 1,2:1
imagen35
b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
c. reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con un exceso molar al menos tres veces mayor de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N- hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'-disuccinimidilo, en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un éster activado con triconector de fórmula
imagen36
donde Z ha sido definido anteriormente en el presente documento;
d. reacción del éster activado con triconector de la etapa c en presencia de una base o una base orgánica con CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte, para generar un éster activado de fórmula
5
10
15
20
imagen37
e. aislamiento del éster activado de la etapa (d) y purificación, para obtener compuestos de Fórmula (I)
O
x
z^^Alk1~-~Sp1—Ar
Fórmula (I)
Los procedimientos incluyen una etapa de purificación que comprende el uso de una cromatografía líquida de alto rendimiento de fase invertida que tiene una fase móvil de aproximadamente pH 7,0 a 9,0, seguida de una cromatografía de fase normal.
imagen38
Los procedimientos incluyen:
alk1 es de 3 átomos de carbono;
Sp1 es -O-;
Z1 es metilo;
Ar es 1,4-fenileno no sustituido; Sp es de 4 átomos de carbono; R3 es H;
Q es NNHC(O)-;
R2 es
R4 es
R5 es C2H5;
imagen39
imagen40
R5' es -C(O)-R; R es metilo; y Z es
imagen41
5
10
15
20
25
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Alk1 sea un alquileno de 2 a 5 átomos de carbono y Sp1 sea un átomo de oxígeno.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Alk1 sea un alquileno de 3 átomos de carbono.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Z1 sea alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Ar sea 1,2-, 1,3-o 1,4-fenileno, o 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Ar sea 1,4-fenileno.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Q sea -NNHCO-.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Sp sea un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Sp sea un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que el disolvente alcohólico sea metanol.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que el disolvente inerte sea acetonitrilo.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que el ácido alquilcarboxílico sea ácido acético.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que el disolvente orgánico inerte sea acetonitrilo.
Los procedimientos incluyen, aunque sin limitación, el que Z sea
imagen42
Se discute en el presente documento un procedimiento para preparar ésteres activados con triconector de fórmula:
imagen43
en la que:
Z es seleccionado entre el grupo consistente en
imagen44
imagen45
Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;
Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente
5
10
15
20
25
seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
n es un número entero de 0 a 5;
R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en los que el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
W' es
imagen46
R1 es
imagen47
o CH3; R2 es
imagen48
o H;
R3 es
o H; R4 es
imagen49
5
10
15
20
25
30
imagen50
o H; R6 o R7 es H o
Rs es -CH3, -C2H5 o -CH(CHs)2;
imagen51
X es un átomo de yodo o de bromo;
R5' es un hidrógeno o el grupo RCO, en el que R es hidrógeno, alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, un grupo aril (C6- Cn)-alquilo (C1-C5) o un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C5) en el que el heteroarilo se define como 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-(N-metilpirrolilo), 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-, 4- o 5-(N-metilimidazolilo), 2-, 4- o 5- oxazolilo, 2-, 3-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, estando todos los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; y Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH- y -NO-;
que comprende las siguientes etapas:
a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
imagen52
con un compuesto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, en el que alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 °C a 70 °C durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula
imagen53
b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
c. reacción del ácido carboxílico biconector de la etapa (b) en presencia de una base o una base orgánica con CH3-S-S-S-W' en un disolvente orgánico inerte, para generar un compuesto metiltritio biconector de fórmula
imagen54
d. reacción del compuesto metiltritio biconector aislado de la etapa (c) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6- tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'-
5
10
15
20
25
30
disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), para generar un éster activado con triconector de fórmula
imagen55
Se presenta en el presente documento un procedimiento para la preparación de intermedios conectores trifuncionales de fórmula
en la que:
imagen56
Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;
Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
n es un número entero de 0 a 5;
R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo divalente o trivalente, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C-i-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y donde, si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS- y -NNHCONH-;
Z es seleccionado entre el grupo consistente en
imagen57
imagen58
5
10
15
20
25
30
35
40
que comprende las siguientes etapas:
a. reacción de un ácido carboxílico de fórmula
imagen59
con un compuesto mercapto de fórmula
H2Q-Sp-SH
en un disolvente alcohólico en presencia de un ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H, en el que alk2 es de 1 a 4 átomos de carbono, a una temperatura de aproximadamente 20 °C a 70 °C durante aproximadamente de 1 a 24 horas, donde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q y Sp son como se ha definido anteriormente, para producir un ácido carboxílico biconector de fórmula
imagen60
b. aislamiento del ácido carboxílico biconector de la etapa (a);
c. reacción del ácido carboxílico biconector aislado de la etapa (b) con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6- tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) o carbonato de N,N'- disuccinimidilo en un disolvente inerte que contiene un 0-50 % de DMF, para generar intermedios conectores trifuncionales de fórmula
imagen61
Los términos utilizados en esta memoria descriptiva tienen generalmente sus significados ordinarios en la técnica, dentro del contexto de la invención y en el contexto específico en el que se utiliza cada término. Ciertos términos son discutidos a continuación, o en algún otro lugar de la memoria, para aportar al profesional una guía adicional en la descripción de los compuestos, las composiciones y los procedimientos de la invención y sobre cómo prepararlos y utilizarlos. Más aún, se apreciará que se puede decir lo mismo de más de una manera. Por consiguiente, se pueden usar un lenguaje y sinónimos alternativos para cualquiera o para más de los términos discutidos en el presente documento, y no hay que poner ninguna significación especial en si un término es o no elaborado o discutido en el presente documento. El uso de ejemplos en cualquier lugar de esta memoria descriptiva, incluyendo ejemplos de cualquier término discutido en el presente documento, es meramente ilustrativo y en modo alguno limita el alcance y el significado de la invención o de cualquier término ejemplificado. De igual modo, la invención no se limita a los ejemplos presentados.
Los términos "alrededor de" o "aproximadamente" significarán, en general, dentro de un 20 por ciento, preferentemente dentro de un 10 por ciento y más preferentemente dentro de un 5 por ciento de un valor o rango dado.
El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. El término "tioalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido que tiene un radical azufre unido al mismo.
El término "alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En una realización, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su esqueleto. El término "alquilo" puede ser usado solo o como parte de un nombre químico. El término "arilo" se define como un resto carbocíclico aromático y puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos arilo tienen de 6 a 14 átomos de carbono e incluyen fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos están "fusionados"), donde al menos uno de los anillos carbocíclicos es aromático; por ejemplo, los otros anillos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos y/o arilos.
5
10
15
20
25
30
35
40
Se define carboxi como un radical -CO2H.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo de 4 a 10 miembros, que incluye de uno a cuatro heteroátomos. Un heteroarilo consiste en un sistema de anillos heterocíclicos de uno a tres anillos fusionados, en donde al menos un anillo puede tener un carácter aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre el grupo consistente en S, N y O. El resto de anillos del sistema de anillos pueden estar totalmente insaturados, parcialmente saturados o totalmente saturados. Cada anillo tiene de tres a diez miembros. El término "heteroátomo", tal como se utiliza en el presente documento, significa un átomo de cualquier elemento distinto del carbono o del hidrógeno, e incluye, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y selenio.
El término "nitro" significa -NO2.
Se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descrito en el presente documento que satisfaga las valencias de los heteroátomos. Esta invención no pretende quedar limitada en modo alguno por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos.
El término alquilo significa un alquilo lineal o ramificado de 1 a 18 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 5 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 3 átomos de carbono. En algunas realizaciones de la invención, el término alquilo es metilo.
El término disolvente alcohólico significa metanol, etanol y similares con un punto de ebullición de menos de aproximadamente 100 °C.
Alquileno se refiere a un alquilo, como se ha definido anteriormente, que es un dirradical en lugar de un radical. Un alquileno puede ser ramificado o no ramificado y puede tener 2-18 carbonos.
La temperatura ambiente es de aproximadamente 25 °C.
Solvente inerte o disolvente orgánico inerte describe un disolvente que no reaccionará o formará un enlace covalente en las etapas para la preparación de compuestos de Fórmula (I), ésteres activados con triconector o intermedios conectores trifuncionales como se describe en el presente documento. Un ejemplo de disolvente inerte o de disolvente orgánico inerte pueden ser mezclas tales como, aunque sin limitación, acetonitrilo/acetato de etilo (1:1), diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo. Un disolvente inerte puede contener un 0-50% de N,N-dimetilformamida. Un disolvente orgánico inerte es, por ejemplo, el acetonitrilo, el acetato de etilo o el diclorometano.
Una base orgánica es, por ejemplo, una base alquilamina, que incluye trietilamina, N,N-dietilmetilamina, N,N- dietilanilina, N,N-dietiletilendiamina, N,N-diisopropiletilamina, tributilamina o tripropilamina, e incluye además dimetilaminopiridina (DMAP) con diisopropiletilamina (DIEA), N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, 2,6-di-terc-butil-4- metilpiridina o piridina. Una base es un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino o un bicarbonato de metal alcalino.
Descripción detallada de la invención
En los siguientes Esquemas de reacción I y II, se describen el procedimiento para la preparación de derivados de calicheamicina de Fórmula I e intermedios conectores tri- y bifuncionales útiles en la preparación de dichos derivados.
imagen62
Según el Esquema I, se condensa un ácido carboxílico 1 en el que Alk1, Sp1, Ar y Z1 han sido definidos anteriormente, que se encuentra en la Patente Estadounidense N° 5.773.001,
5 con un compuesto mercapto 2, en el que Sp y Q han sido definidos anteriormente, en un disolvente alcohólico con un punto de ebullición inferior a aproximadamente 100 °C en presencia de un ácido alquilcarboxílico en ácido acético aproximadamente al 5% a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 70 °C, durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, para obtener el ácido carboxílico biconector 3, en el que Alk1, Sp1, Ar, Q, Sp y Z1 son como se ha definido anteriormente.
10 El ácido carboxílico biconector 3 reacciona con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4- nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) u otra carbodiimida o carbonato de N,N-disuccinimidilo en un disolvente inerte, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo que contiene un 0-50 % de DMF o DMF, para generar el éster activado con triconector 4, en el que Z es seleccionado entre el grupo consistente en
imagen63
5
10
15
20
25
30
imagen64
Por ejemplo, la reacción del ácido carboxílico biconector 3 con un agente de acoplamiento, tal como 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y N-hidroxisuccinimida u otro grupo activador de carboxilo comparable en un disolvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, dioxano o acetonitrilo, da lugar a la formación de un éster activado con triconector 4, tal como el éster de N-hidroxisuccinimida descrito en el presente documento. Se prefiere la N-hidroxisuccinimida y la DCC a temperatura ambiente en dioxano. Una mezcla de disolventes preferida es el acetonitrilo que contiene un 0-50 % de DMF. La reacción del ácido carboxílico biconector 3 con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) u otra carbodiimida en un disolvente inerte, tal como dioxano o acetonitrilo que contiene un 0-50 % de N,N-dimetilformamida (DMF), da lugar a la formación de un éster activado con triconector 4. El éster activado con triconector 4 puede ser aislado por eliminación de los disolventes volátiles y luego purificado por cromatografía en fase invertida o normal sobre un soporte inerte, que incluye sílice-60.
El éster activado con triconector 4 reacciona primeramente con un carbonato de metal alcalino, que incluye, aunque sin limitación, carbonato de sodio, y se forma la sal de sodio del éster activado con triconector 4 en acetonitrilo por calentamiento a reflujo suave. La posterior reacción de la sal de sodio del éster activado con triconector 4 con antibiótico antitumoral metiltritio 5 a aproximadamente -15 °C en un disolvente orgánico inerte, preferentemente acetonitrilo, da el éster activado 6, en el que Z, Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, Sp y W han sido definidos anteriormente. En particular, N-acetil-LL-E33288,Y11 es el antibiótico antitumoral metiltritio 5 preferido. Se prefiere la reacción en acetonitrilo a aproximadamente 0 °C. Eventualmente, una base orgánica puede reemplazar al carbonato de metal alcalino, la cual incluye preferentemente trietilamina, en acetonitrilo a aproximadamente 0 °C.
Como se describe además en el Esquema II, la reacción del carboxílico biconector 3 preparado por condensación del ácido carboxílico 1, en el que Alk1, Sp1, Ar y Z1 han sido definidos anteriormente, con el compuesto mercapto 2 según el Esquema I con el antibiótico antitumoral metiltritio 5 en presencia de trietilamina en N,N-dimetilformamida (DMF) a aproximadamente -5 °C da el intermedio 7, que es posteriormente convertido en el éster activado con triconector 6 por reacción con N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4- dinitrofenol o N-hidroxisulfosuccinimida en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (EDCI) u otra carbodiimida o carbonato de N,N'-disuccinimidilo en una mezcla disolvente inerte de DMF y acetonitrilo, el cual es luego purificado, preferentemente por cromatografía, para obtener antibióticos antitumorales de Fórmula (I).
ESQUEMA II
imagen65
1f
Fórmula (I)
Se presentan los siguientes ejemplos para ilustrar ciertas realizaciones de la presente invención, pero no deben ser 5 considerados como limitantes del alcance de esta invención. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que se pueden usar variaciones conocidas de las condiciones de los siguientes procedimientos preparatorios para preparar estos compuestos.
Ejemplo 1
3-mercapto-3-met¡l-2-[(E)-1-[4-(4-h¡drox¡-4-oxobutoxi)fen¡l1fen¡l¡den1h¡draz¡da del ácido butanoico
10
A una mezcla agitada de 0,5 g [3,4 mmol] de hidrazida del ácido 3-metil-3-mercaptobutanoico en 5,0 ml de metanol, se le añaden rápidamente 0,91 g [4,1 mmol] de ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanoico, seguido de 10 ml adicionales de metanol y 1,5 ml de ácido acético, y se continúa agitando durante 24 horas. Se filtra la mezcla de reacción y se lava el sólido con 100 ml de metanol, para obtener 0,78 g del compuesto del título como un sólido.
imagen66
Ejemplo 2
3-mercapto-3-met¡l-2-[(E)-1-[4-(4-h¡drox¡-4-oxobutoxi)fen¡l1et¡l¡den1h¡draz¡da del ácido butanoico
imagen67
Se cal¡enta una mezcla de h¡draz¡da del ác¡do 3-met¡l-3-mercaptobutano¡co (4,0 g, 27 mmol), ác¡do 4-(4- 5 acet¡lfenox¡)butano¡co (5,0 g, 22,5 mmol) y ác¡do acét¡co (7,5 ml) en alcohol metíl¡co (75 ml) a aprox¡madamente 45 °C durante aprox¡madamente 7 h. Se deja enfr¡ar a la mezcla hasta la temperatura amb¡ente. Se recoge el sól¡do blanco (7,12 g, 90 %) en un embudo Buchner y se lava con MeOH (2x10 ml). 1H RMN (DMSO-d6): □ (ppm) 12,14 (s, 1H), 10,37 y 10,21 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 6,97-6,95 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,09 y 3,04 (s, 2H), 2,66 (s, 1H), 2,412,37 (t, 2H), 2,22 y 2,20 (s, 3H), 1,97-1,93 (m, 2H), 1,8 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). EM: 375 (M+ + Na).
10 Ejemplo 3
3-mercapto-3-met¡l-2-[(E)-1[4-[4-[(2.5-d¡oxo-1-p¡rrol¡d¡n¡l)ox¡1-4-oxobutox¡1fen¡l1et¡l¡den1h¡draz¡da del ác¡do butano¡co
imagen68
A una mezcla de 0,5 g [1,42 mmol1 de 3-mercapto-3-met¡l-2-[(E)-1-[4-(4-h¡drox¡-4-oxobutox¡)fen¡l1et¡l¡den1h¡draz¡da del ác¡do butano¡co (Ejemplo 1 o 2) y 0,22 g [1,89 mmol1 de N-h¡drox¡succ¡n¡m¡da, se le añaden 10 ml de N,N- 15 d¡met¡lformam¡da, segu¡do de ráp¡da ad¡c¡ón de 0,70 g [3,65 mmol1 de clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3- et¡lcarbod¡¡m¡da, y se ag¡ta la mezcla a temperatura amb¡ente durante 3 horas. Se concentra la mezcla de reacc¡ón a vacío hasta obtener un res¡duo, que se reparte entre acetato de et¡lo y agua. Se lava la capa orgán¡ca separada con agua y cloruro de sod¡o saturado y se seca (MgSO4). Se evapora la capa orgán¡ca a vacío, para obtener un res¡duo oleoso que cr¡stal¡za con acetato de et¡lo-hexano y da 0,21 g del compuesto del título como un sól¡do ¡ncoloro.
20 Ejemplo 4
3-mercapto-3-met¡l-2-[(E)-1-[4-[4-[(2.5-d¡oxo-1-p¡rrol¡d¡n¡l)ox¡1-4-oxobutox¡1fen¡l1et¡l¡den1h¡draz¡da del ác¡do butano¡co
imagen69
Se suspende una mezcla de 3-mercapto-3-met¡l-2-[(E)-1-[4-(4-h¡drox¡-4-oxobutox¡)fen¡l1et¡l¡den1h¡draz¡da del ác¡do butano¡co (Ejemplos 1 o 2) (3,69 g, 10,48 mmol) y N-h¡drox¡succ¡n¡m¡da (1,386 g, 12,05 mmol) en d¡oxano (60 ml) y
se añade DCC (2,482 g, 12,05 mmol) en dioxano (30 ml) gota a gota a lo largo de 15 min. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se filtra la diciclohexilurea precipitada y se lava con dioxano (2X10 ml). Se concentra el filtrado a aproximadamente 50 ml y, mientras se agita, se añade agua (250 ml). Se recoge el sólido blanco resultante en un embudo Buchner, se lava con agua (2X50 ml) y se seca a vacío a temperatura ambiente. Se 5 añade a este sólido blanco MeCN (60 ml) y se calienta la mezcla a 50 °C hasta que se convierte en una solución, y se añade alcohol isopropílico (IPA) (400 ml). Se enfría entonces la mezcla hasta 0-5 °C durante 2 h. Se recoge el sólido en un embudo Buchner, se lava con IPA frío (2x20 ml) y se seca a vacío, para obtener el producto del ejemplo como un sólido blanco (3,58 g, 70 %). EM: 450 (M+ + 1).
Ejemplo 5
10 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-1 -pirrolidinil)oxi1-4-oxobutoxi1fenil1etiliden1hidrazida del ácido butanoico
condensada con N-acetil-LL-E33288v11
imagen70
A una solución agitada de 0,505 g [1,12 mmol] de 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4- oxobutoxi]fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico (Ejemplo 4) en 50 ml de acetonitrilo, se le añaden 0,123 g [1,16 15 mmol] de carbonato de sodio, seguido de calentamiento a reflujo suave durante 1 hora, se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra. Se enfría el filtrado hasta -15 °C y se añade lentamente mediante adición gota a gota a lo largo de 20 minutos una solución de 1,4969 g [1,1 mmol] de N-acetil-LL-E33288y11 en 5 ml de acetonitrilo, y se continúa agitando durante aproximadamente 1,5 horas. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 3 horas. Se evaporan los volátiles a vacío hasta obtener 20 un residuo, que se guarda en un congelador. Se añaden al residuo 25 ml de acetato de etilo, seguido de almacenamiento en un congelador durante aproximadamente 1 hora. Se filtra la mezcla de reacción y se evapora el acetato de etilo, para obtener un residuo que se disuelve en 10 ml de acetato de etilo y se aplica a una columna de 110 g de gel de sílice. Se eluye la columna con alcohol metílico al 1-5 % en acetato de etilo, para obtener 0,322 g del producto deseado, que tiene una pureza del 65,27 %, determinada por HPLC.
25 Ejemplo 6
3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-1 -pirrolidinil)oxi1-4-oxobutoxi1fenil1etiliden1hidrazida del ácido butanoico condensada con N-acetil-LL-E33288v-4
imagen71
5
10
15
20
25
Se trata una solución de 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4- oxobutoxi]fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico (450 mg, 1 mmol) (Ejemplo 4) en CH3CN (100 ml) que contiene Et3N (0,35 ml) con una solución de N-acetil-LL-E33288Yi1 (500 mg, 0,355 mmol) en CH3CN (100 ml) a 0-5 °C. Se agita entonces la mezcla durante 1 h más mientras se enfría con un baño de hielo. Se elimina el disolvente y se purifica el residuo en una columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2-MeOH, para obtener el producto del ejemplo (340 mg, 54 %) como un sólido blanco. EM: 1.780 (M+ + 1).
Ejemplo 7
3-mercapto-3-metil-2[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil1etiliden1hidrazida del ácido butanoico condensada con N- acetil-LL-E33288Y1-
imagen72
A una solución en agitación de N-acetil-LL-E33288Y11 (200 mg, 0,142 mmol) en 10 ml de acetonitrilo/acetato de etilo (1:1) a -5°C, se le añade en alícuotas de 1 ml cada 10 min. una solución de 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-(4- hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico (150 mg, 0,43 mmol) (Ejemplos 1 o 2) en 10 ml de acetonitrilo/acetato de etilo (1:1) y 0,06 ml de trietilamina. Se agita la solución durante dos horas a -5 °C tras la última adición de la solución de 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo en una columna de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2-MeOH, para obtener el producto del ejemplo como un sólido blanco. EM 1.684 (M+ +1).
Ejemplo 8
3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi1-4-oxobutoxi1fenil1etiliden1hidrazida del ácido butanoico condensada con N-acetil-LL-E33288Y-i1
A una solución en agitación de 3-mercapto-3-metil-2[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etiliden]hidrazida del ácido butanoico con N-acetil-LL-E33288Yi1 (100 mg, 0,059 mmol) en 0,5 ml de DMF y 1,8 ml de acetonitrilo a 25 °C, se le añaden N-hidroxisuccinimida (236 mg, 2,05 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (160 mg 0,835 mmol). Después de la adición, se agita la solución durante una hora a 25 °C. Se elimina el acetonitrilo a presión reducida y se añade la solución de DMF resultante a 3 ml de agua en agitación, para obtener un precipitado. Se filtra el precipitado, se seca y se purifica en una columna de gel de sílice eluyendo con CH2Ch-alcohol isopropílico, para obtener el producto del ejemplo (53 mg, 50 %), obtenido como un sólido blanco. EM: 1.780 (M+ + 1).

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula
    en la que:
    imagen1
    Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
    Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;
    Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
    Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR'; n es un número entero de 0 a 5;
    R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
    Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de carbono o heterocicloalquilo, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N- metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y en donde si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido con grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
    Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS- y -NNHCONH-;
    Z es seleccionado entre el grupo consistente en
    imagen2
    imagen3
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es
    imagen4
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 3 átomos de carbono.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Z1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es seleccionado entre el grupo que consiste en 1,2-fenileno,
    I, 3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftilideno, 1,3-naftilideno, 1,4-naftilideno, 1,5-naftilideno, 1,6-naftilideno, 1,7- naftilideno, 1,8-naftilideno, 2,3-naftilideno, 2,6-naftilideno y 2,7-naftilideno.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es 1,4-fenileno.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es -NNHCO-.
    5 8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o
    ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.
  8. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
  9. 10. El compuesto según la reivindicación 1, que es ácido butanoico, 3-mercapto-3-metil-, 2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-1- 10 pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etiliden]hidrazida.
    II. Una sal de sodio del compuesto según la reivindicación 1.
  10. 12. Un compuesto de fórmula
    imagen5
    en la que:
    15 Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
    Sp1 es seleccionado entre -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- y -NR'-;
    Z1 es H o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
    Ar es 1,2-, 1,3- o 1,4-fenileno opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 20 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y
    -S(CH2)nCONHR', o un 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- o 2,7-naftilideno opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' y -S(CH2)nCONHR';
    25 n es un número entero de 0 a 5;
    R' es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
    Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo divalente o trivalente, un radical cicloalquilo divalente o trivalente de 3 a 18 átomos de 30 carbono o heterocicloalquilo, un radical aril- o heteroaril-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente, un radical
    cicloalquil- o heterocicloalquil-alquilo (C1-C18) divalente o trivalente o un radical alquilo insaturado divalente o trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N- metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoílo, aminocumarinilo o fenazinilo, y en donde si Sp es un radical trivalente, éste puede estar adicionalmente sustituido con grupos dialquilamino de 1 a 5 35 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi o alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;
    Q es seleccionado entre el grupo consistente en -NNHCO-, -NNHCS- y -NNHCONH-.
  11. 13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que Alk1 es una cadena de alquileno ramificada o no ramificada de 3 átomos de carbono.
  12. 14. El compuesto según la reivindicación 12, en el que Z1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
    40 15. El compuesto según la reivindicación 12, en el que Ar es seleccionado entre el grupo que consiste en 1,2-
    fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftilideno, 1,3-naftilideno, 1,4-naftilideno, 1,5-naftilideno, 1,6-naftilideno, 1,7- naftilideno, 1,8-naftilideno, 2,3-naftilideno, 2,6-naftilideno y 2,7-naftilideno.
  13. 16. El compuesto según la reivindicación 12, en el que Ar es 1,4-fenileno.
  14. 17. El compuesto según la reivindicación 12, en el que Q es -NNHCO-.
    45 18. El compuesto según la reivindicación 12, en el que Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal
    o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.
  15. 19. El compuesto según la reivindicación 12, en el que Sp es un radical alquilo divalente o trivalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
  16. 20. El compuesto según la reivindicación 12, que es ácido butanoico, 3-mercapto-3-metil-, 2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo- 1-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etiliden]hidrazida.
ES14171872.6T 2006-02-21 2007-02-16 Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina Active ES2670709T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77537006P 2006-02-21 2006-02-21
US775370P 2006-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2670709T3 true ES2670709T3 (es) 2018-05-31

Family

ID=38437933

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14171872.6T Active ES2670709T3 (es) 2006-02-21 2007-02-16 Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina
ES07751087.3T Active ES2527107T3 (es) 2006-02-21 2007-02-16 Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07751087.3T Active ES2527107T3 (es) 2006-02-21 2007-02-16 Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina

Country Status (31)

Country Link
US (6) US20070197455A1 (es)
EP (2) EP1987048B1 (es)
JP (4) JP5179383B2 (es)
KR (1) KR101454489B1 (es)
CN (1) CN101389639B (es)
AR (1) AR059592A1 (es)
AU (1) AU2007217795B2 (es)
BR (1) BRPI0708149B1 (es)
CA (1) CA2642194C (es)
CL (1) CL2009001487A1 (es)
CR (1) CR10230A (es)
CY (1) CY1120206T1 (es)
DK (2) DK2799441T3 (es)
EC (1) ECSP088691A (es)
ES (2) ES2670709T3 (es)
GT (1) GT200800161A (es)
HU (1) HUE037880T2 (es)
IL (1) IL193343A (es)
MX (1) MX2008010768A (es)
NO (1) NO20083698L (es)
PE (1) PE20071229A1 (es)
PL (2) PL2799441T3 (es)
PT (2) PT2799441T (es)
RU (1) RU2436790C2 (es)
SG (1) SG170013A1 (es)
SI (2) SI1987048T1 (es)
SV (1) SV2009003002A (es)
TR (1) TR201808220T4 (es)
TW (1) TW200806685A (es)
WO (1) WO2007098124A2 (es)
ZA (1) ZA200807196B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200806685A (en) * 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
WO2011080739A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Yeda Research And Development Co. Ltd. Synergistic antibiotic combinations and derivatives
PT2885007T (pt) 2012-08-16 2018-12-10 Pfizer Processos e composições de glicoconjugação
RU2016119491A (ru) 2013-11-04 2017-12-11 Пфайзер Инк. Конъюгаты антитела к efna4 с лекарственным средством
SI3066074T1 (sl) * 2013-11-04 2020-03-31 Pfizer Inc. Intermediati in postopki za sintetizacijo derivatov kaliheamicina
SMT202100146T1 (it) 2014-04-30 2021-05-07 Pfizer Coniugati di anticorpo anti-ptk7-farmaco
US10464442B2 (en) * 2016-10-11 2019-11-05 Honda Motor Co., Ltd. Non-contact power supply system and power transmission apparatus, and designing method and installing method of power transmission apparatus
WO2019018647A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Pfizer Inc. ANTI-GD3 ANTIBODIES AND CONJUGATES ANTIBODY-MEDICATION
EP3720842A4 (en) 2017-12-06 2021-11-03 Ontario Institute For Cancer Research ACYLHYDRAZONE LINKERS, METHODS, AND USES THEREOF
WO2019119141A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Heterocyclic acyl hydrazone linkers, methods and uses thereof
CN111647865B (zh) * 2020-08-06 2020-11-24 北京卓立汉光仪器有限公司 溅射镀膜方法、装置及系统

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4970198A (en) 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
US5108912A (en) * 1987-01-30 1992-04-28 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5053394A (en) 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
EP1109552A4 (en) * 1998-07-16 2007-11-07 Res Dev Foundation NOVEL ANTICANCING AGENTS GENERATING DNA CLEAVAGE
TW200806685A (en) * 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US8546549B2 (en) 2013-10-01
JP2013040213A (ja) 2013-02-28
IL193343A (en) 2017-03-30
PL1987048T3 (pl) 2015-03-31
CL2009001487A1 (es) 2009-10-16
EP1987048B1 (en) 2014-11-19
AU2007217795B2 (en) 2012-09-13
KR20080094925A (ko) 2008-10-27
WO2007098124A3 (en) 2007-12-27
EP2799441B1 (en) 2018-04-18
HUE037880T2 (hu) 2018-09-28
CN101389639B (zh) 2012-07-18
SI1987048T1 (sl) 2015-01-30
RU2436790C2 (ru) 2011-12-20
BRPI0708149B1 (pt) 2022-01-25
PT1987048E (pt) 2015-01-14
CN101389639A (zh) 2009-03-18
US20140081010A1 (en) 2014-03-20
HK1203515A1 (en) 2015-10-30
RU2008132777A (ru) 2010-03-27
US20070197455A1 (en) 2007-08-23
CR10230A (es) 2008-10-03
SI2799441T1 (en) 2018-07-31
US20150315138A1 (en) 2015-11-05
JP5179383B2 (ja) 2013-04-10
EP1987048A2 (en) 2008-11-05
NO20083698L (no) 2008-11-12
CA2642194C (en) 2015-12-08
AR059592A1 (es) 2008-04-16
TW200806685A (en) 2008-02-01
WO2007098124A2 (en) 2007-08-30
US9802890B2 (en) 2017-10-31
SG170013A1 (en) 2011-04-29
IL193343A0 (en) 2009-08-03
KR101454489B1 (ko) 2014-10-27
AU2007217795A1 (en) 2007-08-30
CY1120206T1 (el) 2018-12-12
JP2016011316A (ja) 2016-01-21
US8273862B2 (en) 2012-09-25
US20090312530A1 (en) 2009-12-17
US20130018179A1 (en) 2013-01-17
ZA200807196B (en) 2009-05-27
DK2799441T3 (en) 2018-05-28
ECSP088691A (es) 2008-09-29
DK1987048T3 (en) 2014-12-15
BRPI0708149A2 (pt) 2011-05-17
PT2799441T (pt) 2018-05-29
EP2799441A1 (en) 2014-11-05
PL2799441T3 (pl) 2018-08-31
PE20071229A1 (es) 2007-11-30
GT200800161A (es) 2009-01-15
TR201808220T4 (tr) 2018-07-23
MX2008010768A (es) 2008-11-28
SV2009003002A (es) 2009-01-28
CA2642194A1 (en) 2007-08-30
JP2014196352A (ja) 2014-10-16
ES2527107T3 (es) 2015-01-20
US20180016228A1 (en) 2018-01-18
JP2009527557A (ja) 2009-07-30
US10343989B2 (en) 2019-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2527107T3 (es) Procedimientos para la síntesis convergente de derivados de calicheamicina
ES2971845T3 (es) Procedimiento de preparación de lifitegrast y los productos intermedios del mismo
ES2768611T3 (es) Intermedios y procedimientos para sintetizar derivados de calicheamicina
AU2016219711B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
AU2014202414B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
AU2012261705B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
HK1203515B (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
Springer et al. Anti-MRSA cephems. Part 3: Additional C-7 acid derivatives
BR112016009663B1 (pt) Intermediários e métodos para a sintetização de derivados de caliqueamicina