ES2671478T3 - Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales - Google Patents
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Abstract
compuesto representado por la fórmula I:**Fórmula** en la que R1 es**Fórmula** R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; R3 es H o alquilo C1-C4 R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7; R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, en la que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o alquilo C1-C4.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales Campo de la invención
Esta invención se dirige a nuevos compuestos como se define en las reivindicaciones que son útiles en el tratamiento de infecciones virales. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y describe procedimientos para su preparación y usos de los compuestos en diversas aplicaciones medicinales, tales como el tratamiento o prevención de infecciones virales, particularmente virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de St Louis, virus de la fiebre hemorrágica Omsk, virus de la diarrea viral bovina, virus del Zika y virus de la hepatitis C, más particularmente virus del dengue y virus de la hepatitis C. La invención es como se menciona en las reivindicaciones.
Antecedentes
La fiebre del dengue es una enfermedad causada por uno de los cuatro serotipos del virus del dengue DEN-1, DEN- 2, DEN-3 y DEN-4, que pertenecen a la familia Flaviviridae. El virus se transmite a los humanos principalmente por Aedes aegypti, un mosquito que se alimenta de humanos.
Las infecciones producen una gama de manifestaciones clínicas, desde síntomas leves similares a la gripe hasta la enfermedad hemorrágica más grave y, en ocasiones, mortal. Los síntomas típicos incluyen fiebre, dolor de cabeza severo, dolores musculares y en las articulaciones y erupciones cutáneas. Las formas más graves de la enfermedad son la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) y el síndrome de shock del dengue (DSS). Según la WHO, hay cuatro manifestaciones clínicas principales de DHF: (1) fiebre alta (2) fenómenos hemorrágicos (3) trombocitopenia y (4) filtración de plasma. DSS se define como DHF más pulso débil rápido y presión de pulso estrecha o hipotensión con piel fría y húmeda y agitación. La gravedad de DHF se puede reducir con la detección temprana y la intervención, pero los sujetos en estado de shock tienen un alto riesgo de muerte.
El dengue es endémico en las regiones tropicales, particularmente en Asia, África y América Latina, y se estima que 2.5 mil millones de personas viven en áreas donde están en riesgo de infección. Hay alrededor de 40 millones de casos de dengue y varios cientos de miles de casos de fiebre hemorrágica por año. En Singapur, una epidemia en 2005 resultó en más de 12000 casos de dengue.
A pesar de los brotes regulares, las personas previamente infectadas siguen siendo susceptibles a la infección porque hay cuatro serotipos diferentes del virus del dengue y la infección con uno de estos serotipos proporciona inmunidad solamente a ese serotipo. Se cree que es más probable que la DHF ocurra en sujetos que tienen infecciones secundarias por dengue. Se están buscando tratamientos eficientes para la fiebre del dengue, DHF y DSS.
El virus de la fiebre amarilla (YFV), virus del Nilo Occidental (WNV), virus de la encefalitis japonesa (JEV), virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de San Luis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus de la diarrea viral bovina, virus del Zika y el virus de la hepatitis C (HCV) también pertenecen a la familia Flaviviridae.
El WNV puede ser asintomático o puede causar síntomas similares a la gripe en algunas personas. En algunos casos causa trastornos neurológicos, encefalitis y, en casos graves, puede causar la muerte. WNV también es transmitido por mosquitos. YFV es otro virus transmitido por mosquitos, que puede causar síntomas graves en personas infectadas. JEV también se transmite por los mosquitos, y es ya sea asintomático o causa síntomas similares a la gripe, y en algunos casos se convierte en encefalitis. La etapa de encefalitis aguda de la enfermedad se caracteriza por convulsiones, rigidez en el cuello y otros síntomas.
El HCV es un virus transmitido por la sangre que se transmite por contacto de sangre a sangre. En la etapa inicial (aguda) de la enfermedad, la mayoría de los sujetos no mostrarán ningún síntoma. Incluso durante la etapa crónica (esto es, cuando la enfermedad persiste durante más de 6 meses), la gravedad de los síntomas puede variar de un sujeto a otro. A largo plazo, algunas personas infectadas pueden progresar a cirrosis y cáncer de hígado. Los tratamientos actuales para la infección por HCV incluyen el tratamiento con diversas combinaciones de interferón, ribavirina e inhibidores de la proteasa NS3 del HCV. Los inhibidores de las proteínas virales NS5B, NS5A y NS4 también han demostrado eficacia en ensayos clínicos.
También se están buscando tratamientos eficientes para infecciones causadas por estos virus Flaviviridae.
El documento WO2013/096680 A1 tiene una fecha de prioridad posterior a la relevante para el asunto reivindicado en este momento. El documento WO 2010/015643 A1 describe un compuesto antiviral que lleva una unidad estructural alquinilo en la posición 2'. El documento WO2012062870 A1 describe compuestos que llevan un grupo espiro en la posición 2'. El documento WO2014/078643 A1 describe en los ejemplos 6 y 7 dos compuestos antivirales.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que ciertos análogos de nucleósidos son útiles para el tratamiento de infecciones virales, tales como las causadas por un virus de la familia Flaviviridae, especialmente virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis de Murray Valley, encefalitis de St Louis, virus de la fiebre hemorrágica de 5 Omsk, virus de la diarrea viral bovina, virus del Zika y virus de la hepatitis C, y otros virus Flaviviridae como se describe en este documento.
Resumen
La invención según se reivindica proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles para el tratamiento de infecciones víricas.
10 En una primera realización, la descripción, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en la que
B se selecciona del grupo que consiste en
R1 es
X es R4a-C(O)-O-CH2- o R4-O-C(O)-;
Q es O o S;
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Z es hidrógeno o
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4; o
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno, - CH2OC(O)alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4;
R4a es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alquilo C1-C4; R5 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4;
R6 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4; o
R5 y R6 tomados juntos forman un carbonato cíclico de cinco miembros;
R7 es hidrógeno o
R8 es hidrógeno, fluoro, cloro, o-CH3;
R9 es hidrógeno o halógeno;
R10 es -alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o -NH2.
Definiciones
Para los fines de interpretar esta especificación, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se especifique lo contrario y, cuando sea apropiado, los términos usados en singular también incluirán el plural y viceversa.
Los términos usados en la especificación tienen los siguientes significados:
"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo aludido puede ser sustituido en una o más posiciones por una cualquiera o cualquier combinación de los radicales enumerados a continuación.
"Halo" o "halógeno", como se usa en este documento, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo C1-C6", como se usa en este documento, indica alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1-8 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tales como C6 o C3, entonces la definición se debe modificar en consecuencia, tal como "alquilo C1-C4" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo.
"Alcoxi C1-C6", como se usa en este documento, indica alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, como C6 o C3, entonces la definición se debe modificar en consecuencia, como "alcoxi C1-C4" representará metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec- butoxi y tert-butoxi.
"Haloalquilo C1-C4", como se usa en este documento, indica alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-4 átomos de carbono con al menos un hidrógeno sustituido con un halógeno. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición se debe modificar de acuerdo con lo anterior, tal como "haloalquilo C1-C4" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo que tienen al menos un hidrógeno sustituido con halógeno, tal como cuando el halógeno es flúor: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 o CF3CF2CF2CF2-.
"Cicloalquilo C3-C8" como se usa en este documento se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Si se
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especifica un número diferente de átomos de carbono, tales como C3-C6, la definición se modificará de acuerdo con lo anterior.
"Arilo" o "arilo C6-C15", como se usa en este documento, indica un grupo aromático que tiene de 6 a 15 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos arilo C6-C15 incluyen, pero no se limitan a, fenilo, fenileno, bencenotriilo, naftilo, naftileno, naftalenotriilo o antrileno. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C10, entonces la definición se debe modificar de acuerdo con lo anterior.
"Heterociclilo de 4 a 8 miembros", "heterociclilo de 5 a 6 miembros", "heterociclilo de 3 a 10 miembros", "heterociclilo de 3 a 14 miembros", "heterociclilo de 4 a 14 miembros" y "heterociclilo de 5 a 14 miembros", se refiere, respectivamente, a anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros, de 5 a 6 miembros, de 3 a 10 miembros, de 3 a 14 miembros, de 4 a 14 miembros, de 5 y 14 miembros, que contienen de 1 a 7, 1 a 5 o 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar saturados o parcialmente saturados. El grupo heterocíclico puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono. El término "heterociclilo" incluye grupos de anillo simple, grupos de anillo condensados y grupos en puente. Los ejemplos de tales heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 8-aza- biciclo [3.2.1] octano, 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano, 3-Oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] octano, 8-Oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octano, 2 -Oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] heptano, 2,5-Diaza-biciclo [2.2.1] heptano, azetidina, etilendioxo, oxtano o tiazol.
El término "un", "uno", "el" y términos similares usados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario en este documento o claramente contradicho por el contexto.
Varias realizaciones de la invención y, a modo de referencia solamente, más allá de las reivindicaciones se describen en este documento. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.
En otra realización, la divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula (B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que,
B se selecciona del grupo que consiste en
R1 es
X es R4a-C(O)-O-CH2- o R4-O-C(O)-;
Q es O o S;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C7 5 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4; o
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno, - 10 CH2OC(O)alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo
opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4;
15 R4a es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alquilo C1-C4;
R5 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4;
R6 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4; o
R5 y R6 tomados juntos forman un carbonato cíclico de cinco miembros;
R7 es hidrógeno o
¡ 1 -
-|^N=N=N
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R8 es hidrógeno, fluoro, cloro, o -CH3;
R9 es hidrógeno o halógeno;
R10 es -alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o -NH2.
En otra realización, la presente divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula (B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que, B se selecciona del grupo que consiste en
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R1 es
X es R4-O-C(O)-;
Q es O;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4; o
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno, - CH2OC(O)alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4;
R5 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4;
R6 es hidrógeno o -C(O)alquilo C1-C4; o
R5 y R6 tomados juntos forman un carbonato cíclico de cinco miembros;
R7 es hidrógeno;
R8 es hidrógeno o -CH3;
R9 es hidrógeno o cloro.
En una realización de la invención, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que
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R1 es
R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4.
En otra realización de la invención, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R1 es
o
R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno
o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4.
En otra realización de la invención, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
R1 es
5 R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con
halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
10 R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente
sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4.
15 En otra realización de la invención, la invención proporciona un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en el que, 20 R1 es
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R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es
R2 es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4;
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7, un alquilo C1-C4- fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O.
En otra realización de la invención, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es
R2 es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno;
R3 es H;
R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7, un alquilo C1-C4- fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O.
5
10
15
20
25
En otra realización, la presente divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que, R1 es
X es R4a-C(O)-O-CH2 o R4-O-C(O)-; Q es O o S;
Z es hidrógeno o
i
R9
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4; o
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno, - CH2OC(O)alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4;
R4a es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, haloalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o alquilo C1-C4; R9 es hidrógeno o halógeno.
En otra realización, la divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula IVa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
5
10
15
20
25
en la que, R1 es
X es R4-O-C(O)-;
Q es O;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4; o
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno, - CH2OC(O)alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4, un alquilo C1-C4-fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 y heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en el que dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, o alquilo C1-C4;
R9 es hidrógeno o halógeno.
En otra realización, la divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula (A), (B), (IV) o (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 es
O
R2 es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o alquilo C1-C4;
10
15
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7, un alquilo C1-C4- fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O.
En otra realización, la divulgación, para fines de referencia, proporciona un compuesto de fórmula (A), (B), (IV) o (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es
R2 es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con halógeno;
R3 es H;
R4 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7, un alquilo C1-C4- fenilo en el que el fenilo es opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S, y O.
En otra realización, la divulgación, para fines de referencia proporciona un compuesto de fórmula (A), (B), (I), (II), (III), (IV) o (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R1 se selecciona del grupo que consiste en
Claims (8)
1. Un compuesto representado por la fórmula I:
en la que 5 R1 es
O
R2 es un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4;
10 R3 es H o alquilo C1-C4
R2 y R3 tomados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7;
R4 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C1-C4, un cicloalquilo C3-C7 opcionalmente sustituido con halógeno, un fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4; un alquilo C1-C4-fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-C4 o un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 15 heteroátomos seleccionados de N, S y O, en la que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o alquilo C1-C4.
2. El compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que:
20 R1 se selecciona del grupo que consiste en
5
3. El compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en
4. El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en
5 5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquier reivindicación precedente,
representado por la estructura:
y por el nombre (S)-isopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-4-etinil-3,4-
dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato.
6. Una composición de cocristal farmacéutica, que comprende:
5 el compuesto según la reivindicación 5 y el formador de cocristal L-prolina.
7. Una composición farmacéutica, que comprende:
el compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
10 8. Un compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad causada por una infección viral.
9. El compuesto o composición para su uso según la reivindicación 8, en el que la infección viral es causada por un virus seleccionado del grupo que consiste en virus del dengue, virus de la fiebre amarilla, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Kunjin, encefalitis de Murray
15 Valley, encefalitis de San Luis, virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, virus de la diarrea viral bovina, virus del Zika y virus de la hepatitis C.
10. Una composición de combinación farmacéutica, que comprende: el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y uno o más agentes terapéuticamente activos.
20 11. La composición de combinación farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el uno o más agentes
terapéuticamente activos se seleccionan de interferones, ribavirina y análogos de ribavirina, aglutinante de ciclofilina, inhibidores de proteasa NS3 de HCV, inhibidores de NS5a de HCV, inhibidores de NS5b nucleósidos y no nucleósidos o mezclas en esto.
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