ES2671543T3 - Composición farmacéutica de citrato de sildenafilo en forma de suspensión para uso oral - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica en forma de suspensión acuosa para administración oral que comprende: a) citrato de sildenafilo como principio activo, b) goma xantana; e c) hipromelosa.

Description

DESCRIPCIÓN
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE CURATO DE SILDENAFILO EN FORMA DE SUSPENSIÓN PARA USO ORAL
5 La presente Invención se refiere a una composición farmacéutica de citrato de sildenafilo en forma de suspensión para su administración por vía orai, que es estable y que presenta buenas propiedades organolépticas.
Estado de la técnica anterior
El sildenafilo es un fármaco que pertenece al grupo de los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa-5 (PDE5), 10 enzima que es responsable de la degradación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), de manera que el sildenafilo favorece la elevación de los niveles de GMPc, que a su vez favorece la relajación de los tejidos dei músculo liso.
La enzima PDE5 está presente, por ejemplo, en la vasculatura pulmonar, de modo que el sildenafilo induce la elevación del GMPc de las células de la vasculatura muscular lisa de los pulmones, lo que tiene aplicación 15 terapéutica en pacientes afectados de hipertensión pulmonar por su efecto vasodilatador en el lecho vascular pulmonar y en la circulación slstémlca.
Dicha enzima también está presente en el cuerpo cavernoso del pene, por lo cual el sildenafilo se usa en el tratamiento de la disfunción eréctil, puesto que la elevación de los niveles de GMPc provoca una relajación del 20 músculo liso en el tejido eréctil de dicho cuerpo cavernoso, lo que posibilita el flujo de la sangre a su interior, favoreciéndose así el mecanismo de la erección.
El sildenafilo administrado por vía oral se ha demostrado que es un tratamiento eficaz y, en general, bien tolerado para el tratamiento de la disfunción sexual masculina, tal como se describe en el artículo Fink et al., Sildenafil for mate erectlle dysfunction: a sytematic revlew and meta-analysis, Arch. Intern. Med., 2002, 162,1349-1360.
25 El uso de sildenafilo, concretamente del citrato de sildenafilo, para dicha indicación está aprobado desde 1998 de forma generalizada por las principales agencias regulatorlas a nivel Internacional, como la FDA (US. Food and Drug Administration) o la EMA (European Medicines Agency), y se comercializa mayoritariamente en forma de comprimidos.
Los máximos niveles plasmáticos de sildenafilo se alcanzan aproximadamente al cabo de una hora después de su 30 Ingestión, por lo que se recomienda tomar el fármaco una hora antes de la actividad sexual.
El citrato de sildenafilo es una sustancia relativamente poco soluble en agua, y se caracteriza por su pronunciado sabor amargo, por lo cual los comprimidos disponibles comerclalmente se presentan en forma recubierta.
La ingestión de formas sólidas, tales como comprimidos, puede suponer un inconveniente para algunos pacientes, en particular para aquéllos con dificultades para engullir. En general, además, puede resultar molesto para el 35 paciente tener que disponer de agua para poder ingerir el medicamento puntualmente, ya que éste debe ser tomado en un Intervalo de tiempo bastante delimitado, como se ha indicado anteriormente.
Para evitar estas molestias derivadas de la exigencia de haber de tragar los comprimidos de citrato de sildenafilo, en el estado de la técnica se han descrito otras formas de administración alternativas, más cómodas para el paciente, principalmente formulaciones sólidas masticables o bucodispersables, o bien formas líquidas, si bien el sabor 40 amargo del principio activo es siempre un serio obstáculo para la preparación de este tipo de composiciones, ya que generalmente no puede enmascararse de forma efectiva con la simple adición de edulcorantes a la formulación.
Las composiciones líquidas de citrato de sildenafilo descritas en el estado de la técnica son habitualmente soluciones alcohólicas o hidroalcohólicas, debido a la baja solubilidad del citrato de sildenafilo en agua, Así, por ejemplo, en la solicitud de patente WG-A-2007/002125 se describe una composición de citrato de sildenafilo disuelto 45 en una mezcla de agua y etanol, para administración por pulverización por vía lingual y/o sublingual, aunque no se hace ninguna referencia en el documento al problema del mal sabor.
En la solicitud de patente WO-A-2011/156405 se describe una composición líquida de citrato de siidenafilo, donde éste se disuelve en una mezcla de propilenglicol y etanol. Se indica que la composición puede incluir enmascarantes del sabor y/o aromatizantes para reducir el mal sabor. El documento US2006/0024335 describe una composición 50 oral (como un sirope) que contiene citrato de sildenafilo y excipientes para eliminar el sabor amargo del citrato de sildenafilo.
El documento ES2475942 revela una composición oral que contiene citrato de sildenafilo, povidina y ácido cítrico, con una pH comprendido entre 1,5 y 2,5. Sería deseable tener disponibles composiciones liquidas de citrato de
sildenafilo que fueran exclusivamente acuosas, libres de otros co-solventes orgánicos, por ejemplo en forma de suspensión acuosa, dada la baja solubilidad del citrato de sildenafilo en agua.
En el estado de la técnica no se han descrito hasta el momento formas farmacéuticas de citrato de sildenafilo en forma de suspensión acuosa, que sean estables de forma prolongada en el tiempo, es decir, que no presenten 5 sedimentación, o bien que ésta sea mínima, de manera que la suspensión pueda ser homogeneizada de nuevo de forma completa simplemente con una ligera agitación. Esto es imprescindible para asegurar una dosificación adecuada del principio activo. Además, también es necesario que el sabor amargo del citrato de sildenafilo sea enmascarado de forma eficiente.
Por lo tanto, persiste la necesidad de disponer de formulaciones líquidas de citrato de sildenafilo en forma de 10 suspensión acuosa, adecuadas para su administración oral, que sean estables y que enmascaren de forma eficiente el sabor amargo del citrato de sildenafilo.
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es una composición de citrato de sildenafilo en forma de suspensión acuosa para 15 administración ora!.
También forma parte del objeto de la invención un procedimiento para la preparación de dicha composición.
También forma parte del objeto de la invención el uso de dicha composición para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil.
También forma parte del objeto de la invención un envase provisto de un dispositivo dosificador que contiene dicha 20 composición.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica en forma de suspensión acuosa para administración oral que comprende:
25 a) citrato de sildenafilo como principio activo,
b) goma xantana; e
c) hipromelosa.
Los autores de la presente invención han desarrollado una composición farmacéutica de citrato de sildenafilo en forma de suspensión acuosa para administración oral que comprende la combinación de goma xantana e 30 hipromelosa como agentes suspensores que, sorprendentemente, presenta unas características organolépticas excelentes, con un eficaz enmascaramiento del sabor amargo del citrato de sildenafilo, y que además es muy estable, tanto química como físicamente, ya que se mantiene sustanclalmente homogénea a lo largo del tiempo, presentando una baja sedimentación y gran facilidad de redispersión.
A lo largo de la presente descripción, la proporción de los diversos componentes en la composición de la invención 35 se expresa en forma de porcentaje (%) que siempre se refiere, a no ser que se indique expresamente lo contrario, al porcentaje peso/volumen (p/v), es decir, se refiere a los gramos de dicho componente o componentes porcada 100 mi de la composición.
Composición de citrato de sildenafilo
40 La composición según la presente Invención es una suspensión acuosa destinada a ser administrada por vía oral.
Como es bien conocido por el experto en la materia, las suspensiones son un tipo de sistemas dispersos caracterizados porque un sólido finamente divido (fase dispersa) se dispersa, o suspende, en un medio de dispersión líquido (fase continua).
45
En las suspensiones acuosas como la de la presente invención, el medio de dispersión líquido es agua.
En una realización particularmente preferida de la invención, la composición contiene exclusivamente agua como medio de dispersión, sin ningún otro disolvente orgánico.
La composición en forma de suspensión según la presente invención es muy estable, tanto química como físicamente, ya que mantiene sustanclalmente su homogeneidad a lo largo del tiempo, presentando una muy baja sedimentación y gran facilidad de redispersión con tan solo una leve agitación.
Citrato de sildenafilo
La composición farmacéutica de la invención comprende sildenafilo como principio activo, en forma de su sal de adición con ácido cítrico, conocida como citrato de sildenafilo,
5
El sildenafilo es la denominación común internacional (DCI) con la que se conoce el producto 5-[2-etox¡-5-(4- met¡lp¡peraz¡n-1-il-su¡fon¡l)fen¡l]-1-met¡l-3-n-propil-1l6-d¡h¡dro-7H-pirazolo[413-d]pir¡midin-7-ona.
El sildenafilo puede prepararse, por ejemplo, según se describe en la solicitud de patente europea EP-A-0463756. 10 Por su parte, su sal de adición con ácido cítrico puede prepararse, como es bien conocido por el experto en la materia, mediante tratamiento de sildenafilo base con ácido cítrico, como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO-A-2005/067936.
La composición de la invención comprende citrato de sildenafilo en forma de suspensión acuosa, en una 15 concentración generalmente comprendida entre 1,5% y 5,0%, preferiblemente comprendida entre 2,0% y 3,0%, más preferiblemente comprendida entre 2,3% y 2,7%, y aún más preferiblemente en una concentración del 2,5%, donde dicha concentración está expresada como la concentración equivalente de sildenafilo en forma de base libre.
El citrato de sildenafilo empleado para preparar las composiciones en forma de suspensión según la presente 20 invención presenta un tamaño medio de partícula generalmente comprendido entre 0,1 y 80 mieras.
Goma xantana
La goma xantana o xantano es un polisacárido de alto peso molecular formado por la repetición de un pentasacárido de D-glucosa, D-manosa y ácido D-glucurónido, y lo producen bacterias del género Xanthomonas. La goma xantana 25 es un excipiente farmacéutico bien conocido por sus propiedades como como agente suspensor, gelificante y viscosizante, entre otras.
Sus propiedades, usos y especificaciones están bien descritas en el reconocido manual de excipientes farmacéuticos Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, Pharmaceutical Press, Londres, 2009 30 [ISBN: 978-0-85369-792-3],
La goma xantana puede obtenerse de forma comercial a partir de un gran número de compañías, por ejemplo, bajo la denominación Keltrol® (CP Kelco) o Rhodopol® (Solvay).
35 La suspensión acuosa según la presente invención contiene goma xantana en una proporción generalmente comprendida entre 0,1% y 2,0%, preferiblemente comprendida entre 0,15% y 1,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,2% y 0,5%, y aún más preferiblemente comprendida entre 0,3% y 0,4%.
Hipromelosa
40 La hipromelosa, también denominada hidroxipropil metilcelulosa (HPIVIC) es un excipiente habitual en las composiciones farmacéuticas, tanto en forma sólida como en forma líquida. En composiciones líquidas tiene aplicación como agente suspensor, espesante y/o estabilizante.
La hipromelosa es un derivado de la celulosa, cuyos grupos hidroxilo están parcialmente sustituidos, formando éteres con grupos 2-hidroxipropilo y metilo.
45 La hipromelosa está disponible en diferentes grados que dependen de su mayor o menor peso molecular y de su grado de sustitución, y que afectan a la mayor o menor viscosidad de las composiciones líquidas preparadas. Los diferentes grados de la hipromelosa pueden distinguirse, por ejemplo, añadiendo un número indicativo de la viscosidad aparente en mPas (o centipoises, cP) de una solución acuosa de hipromelosa al 2% peso/peso (p/p) a una temperatura de 20° C.
50 Las propiedades, grados, y especificaciones de la hipromelosa están bien descritas en el reconocido manual de excipientes farmacéuticos Rowe etal., antes citado.
La hipromelosa puede obtenerse de forma comercial a través de diversas compañías, por ejemplo, a través de la compañía Dow Chemical, bajo la denominación comercial Methocel® gama E, F, J y K.
En el marco de la presente invención puede usarse una hipromelosa de cualquier grado. Es preferida una 55 hipromelosa con un grado de viscosidad comprendido entre 1 y 500 mPa s, más preferiblemente comprendido entre 1 y 100 mPa-s, aún más preferiblemente comprendido entre 2 y 50 mPa s y aún más preferiblemente comprendido entre 2 y 20 mPa.s, donde la viscosidad, tal como se ha descrito anteriormente, se refiere a unas condiciones estándar consistentes en una solución acuosa de hipromelosa al 2% p/p a una temperatura de 20° C.
En una realización particularmente preferida de la presente invención, se emplea hlpromelosa de grado 15 mPa-s (15 cP).
La suspensión acuosa para administración oral según la presente invención contiene hipromelosa en una proporción generalmente comprendida entre 0,05% y 3,0%, preferiblemente comprendida entre 0,2% y 2,0%, más 5 preferiblemente comprendida entre 0,3% y 1,0%, y aún más preferiblemente comprendida entre 0,4% y 0,6%.
Otros componentes opcionales
Agentes reguladores del pH
10 La composición de la invención puede contener sustancias para ajustar el pH de la suspensión a los valores deseados, concretamente sustancias acidificantes o alcalinlzantes, o agentes tamponantes.
Entre los agentes adecuados para regular el pH de las composiciones de la invención están, por ejemplo, acetato potásico, acetato sódico, ácido acético, ácido adípico, ácido bórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido nítrico, ácido propiónico, ácido succínlco, ácido sulfúrico, ácido tartárico, bicarbonato potásico, 15 bicarbonato sódico, carbonato amónico, carbonato sódico, citrato potásico, citrato sódico, dietanolamina, fosfato amónico, fosfato potásico, fosfato sódico, glicolato sódico, hldróxido amónico, hidróxldo sódico, lactato sódico, o propionato sódico, entre otros, o sus mezclas.
El agente regulador del pH se añade en una cantidad suficiente para conseguir los valores de pH deseados.
En una realización preferida de la invención, la composición tiene un pH ácido, preferiblemente comprendido entre 20 1,5 y 5,0, más preferiblemente comprendido entre 2,0 y 4,0, y aún más preferiblemente comprendido entre 2,5 y 3,5. Para conseguir estas condiciones ácidas de pH la composición preferiblemente comprende un agente acidificante farmacéuticamente aceptable como, por ejemplo, ácido acético, ácido adípico, ácido bórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido nítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido sulfúrico o ácido tartárico, entre otros, o sus mezclas.
25 El agente acidificante se añade en una cantidad suficiente para conseguir un valor de pH preferiblemente comprendido entre 1,5 y 5,0, más preferiblemente comprendido entre 2,0 y 4,0, y aún más preferiblemente comprendido entre 2,5 y 3,5.
En una realización preferida de la invención, el agente acidificante es ácido cítrico anhidro, que se añade en una proporción preferiblemente comprendida entre 0,25% y 1,5%, más preferiblemente comprendida entre 0,40% y 30 0,75%.
Conservantes
La composición de la presente invención preferiblemente comprende un agente conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
35 Los conservantes adecuados para composiciones farmacéuticas para uso oral son bien conocidos para el experto en la materia, y pueden elegirse, por ejemplo, entre el ácido benzoico, benzoato sódico o benzoato potásico, parabenos como metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno y butil parabeno, ácido sórbico o sorbato potásico, entre otros, o sus mezclas.
Preferiblemente, el conservante se elige entre benzoato sódico, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, y sus 40 mezclas.
La proporción del agente conservante en la composición puede variar en función del agente conservante en concreto utilizado, habitualmente la proporción está entre 0,01 % y 3,0%, de manera que el experto en la materia sabrá ajustar la cantidad óptima para cada conservante en particular.
En una realización preferida, la composición según la presente invención comprende benzoato sódico como agente 45 conservante. Preferiblemente, el benzoato sódico se añade a la composición en una proporción comprendida entre 0,01% y 0,5%, más preferiblemente comprendida entre 0,05% y 0,2%.
Edulcorantes
La composición según la presente invención preferiblemente comprende un agente edulcorante para contribuir al 50 enmascaramiento del sabor amargo del citrato de sildenafilo.
Entre los edulcorantes adecuados para ser utilizados en la presente invención están, por ejemplo, sacarina sódica o cálcica, sucralosa, aspartamo, acesulfamo potásico, ciclamato sódico o potásico, neohesperidlna dihldrocalcona, taumatlna y mezclas de los mismos, entre otros.
La proporción de edulcorante en la composición según la presente invención está preferiblemente comprendida 55 entre 0,01% y 6,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,05% y 4,0%. La proporción utilizada se ajusta en función del edulcorante o edulcorantes concretos utilizados y de su mayor o menor intensidad edulcorante.
En una realización preferida de la invención, la composición comprende la mezcla de sucralosa y aspartamo. Según esta realización, la sucralosa está en una proporción preferiblemente comprendida entre 0,1% y 4,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,5% y 3,0%, y el aspartamo está en una proporción preferiblemente comprendida entre 0,05% y 1,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,1% y 0,5%.
5 En otra realización preferida de la invención, la composición comprende la mezcla de sucralosa y acesulfamo potásico. Según esta realización, la sucralosa está en una proporción preferiblemente comprendida entre 0,1% y 4,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,5% y 3,0%, y el acesulfamo potásico está en una proporción preferiblemente comprendida entre 0,05% y 1,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,1% y 0,5%.
10 Saborizantes
La composición de la invención puede contener además agentes saborizantes para mejorar su sabor y también contribuir al enmascaramiento del sabor amargo del principio activo, el citrato de sildenafilo.
Puede utilizarse cualquier sustancia saborizante farmacéuticamente aceptable, como son bien conocidas por el experto en la materia, tanto de origen natural como sintético, por ejemplo, aceites esenciales naturales, tales como 15 de menta piperita, menta arvensis, menta crespo, eucalipto, lima, limón, clavo, anís, salvia o laurel, o aromas de frutas, de origen natural o artificial, incluyendo aromas de fresa, frambuesa, manzana, piña o albaricoque; entre otros muchos, o cualquiera de sus mezclas.
Si la composición comprende saborizante, éste se halla habitualmente en una proporción comprendida entre 0,01%
y 2.0%.
20
Otros agentes suspensores/gelificantes/viscosizantes
Opcionalmente, la suspensión según la presente invención puede contener, además de la goma xantana y la hipromelosa, otros excipientes con efecto suspensor, que simultáneamente pueden también tener un efecto gelificante y/o viscosizante de la composición.
25 Por ejemplo, otros agentes suspensores adecuados para ser incorporados en la composición según la presente invención son ácido algínico, alginato sódico, alginato potásico, carragenlna, goma guar, goma gelian, goma de acacia, goma tragacanto, dextrina, pectina, gelatina, hidroxietllcelulosa, hidroxípropilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristallna, povidona, maltodextrina, pectina, almidón pregelatinizado, policarbófilo, carbómeros, sílice coloidal anhidra, silicato de aluminio y magnesio, entre otros, o sus mezclas.
30 Cuando la composición de la invención contiene otros agentes suspensores, éstos están preferiblemente en una proporción no superior al 1,0%, más preferiblemente no superior al 0,5%, aún más preferiblemente no superior al 0,3%, aún más preferiblemente no superior al 0,2%, y aún más preferiblemente no superior al 0,1%.
En una realización preferida de la invención, la composición en forma de suspensión no comprende ningún otro agente suspensor además de la goma xantana y la hipromelosa.
35
Tensioactivos
Opcionalmente, la composición en forma de suspensión según la presente invención puede contener productos tensioactivos que contribuyen a mejorar su estabilidad gracias a su capacidad de modificar la tensión superficial, lo que permite también reducir la tensión interfacial entre las fases continua y dispersa de la suspensión.
40 Los tensioactivos que pueden ser empleados en las composiciones en forma de suspensión, según la presente invención son preferiblemente los tensioactivos no iónicos.
Por ejemplo, puede emplearse un tensloactivo no iónico típicamente elegido entre los ásteres de sorbitano o sorbitano etoxilado y ácidos grasos, alcoholes grasos etoxilados, alquil fenoles etoxilados, ácidos grasos etoxilados, entre otros, y sus mezclas.
45 Cuando se añade un tensioactivo a la composición de la invención, éste se encuentra en una proporción preferiblemente comprendida entre 0,1% y 4,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,5% y 2,0%.
Las composiciones de la invención pueden adicionalmente contener otros excipientes, por ejemplo agentes colorantes, secuestrantes, etc.
50
En una realización preferida de la Invención, la suspensión acuosa de citrato de sildenafilo comprende:
citrato de sildenafilo en una concentración comprendida entre 1,5% y 5,0%, preferiblemente comprendida entre 2,0% y 3,0%, más preferiblemente comprendida entre 2,3% y 2,7%, y aún más preferiblemente en una concentración del 2,5%, expresada como concentración equivalente de sildenafilo 55 en forma de base libre;
goma xantana en una proporción comprendida entre 0,1% y 2,0%, preferiblemente comprendida entre 0,15 % y 1,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,2% y 0,5%, y aún más preferiblemente comprendida entre 0,3% y 0,4%;
hipromelosa en una proporción comprendida entre 0,05% y 3,0%, preferiblemente comprendida entre 5 0,2% y 2,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,3% y 1,0%, y aún más preferiblemente
comprendida entre 0,4% y 0,6%;
un agente conservante elegido entre benzoato sódico, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, y sus mezclas, en una proporción comprendida entre 0,01% y 3,0%;
un agente acidificante elegido entre ácido acético, ácido adípico, ácido bórico, ácido cítrico, ácido 10 clorhídrico, ácido fumárico, ácido mállco, ácido nítrico, ácido propiónico, ácido succinico, ácido sulfúrico,
ácido tartárico, y sus mezclas;
un agente edulcorante elegido entre sacarina sódica, sacarina cálcica, sucralosa, aspartamo, acesulfamo potásico, cíclamato sódico, ciclamato potásico, neohesperidina dihidrocalcona, taumatina y sus mezclas, en una proporción comprendida entre 0,01% y 6,0%, preferiblemente comprendida entre 0,05% y 15 4,0%;
opcionalmente un saborizante, preferiblemente en una proporción comprendida entre 0,01% y 2,0%; en donde el pH de la composición está comprendido entre 1,5 y 5,0, preferiblemente comprendido entre 2,0 y 4,0, y más preferiblemente comprendido entre 2,5 y 3,5;
20 en donde la hipromelosa empleada tiene preferiblemente un grado de viscosidad comprendido entre 1 y 500 mPa s, más preferiblemente comprendido entre 1 y 100 mPa-s, aún más preferiblemente comprendido entre 2 y 50 mPa-s, aún más preferiblemente comprendido entre 2 y 20 mPa.s, y aún más preferiblemente tiene un grado de viscosidad de 15 mPa s, donde dicha viscosidad se refiere a la de una solución acuosa de hipromelosa al 2% p/p a una temperatura de 20° C; y 25
en donde los porcentajes se refieren al porcentaje peso/volumen (p/v).
Preferiblemente la suspensión contiene exclusivamente agua como medio de dispersión, sin ningún otro disolvente orgánico.
Preferiblemente, la suspensión contiene hipromelosa y goma xantana exclusivamente como agentes suspensores.
30
En una realización particularmente preferida de la Invención, la suspensión acuosa de citrato de sildenafilo comprende:
citrato de sildenafilo en una concentración comprendida entre 1,5% y 5,0%, preferiblemente comprendida entre 2,0% y 3,0%, más preferiblemente comprendida entre 2,3% y 2,7%, y aún más 35 preferiblemente en una concentración del 2,5%, expresada como concentración equivalente de sildenafilo
en forma de base libre;
goma xantana en una proporción comprendida entre 0,1% y 2,0%, preferiblemente comprendida entre 0,15 % y 1,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,2% y 0,5%, y aún más preferiblemente comprendida entre 0,3% y 0,4%;
40 - hipromelosa en una proporción comprendida entre 0,05% y 3,0%, preferiblemente comprendida entre
0,2% y 2,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,3% y 1,0%, y aún más preferiblemente comprendida entre 0,4% y 0,6%;
benzoato sódico en una proporción comprendida entre 0,01% y 0,5%, preferiblemente comprendida entre 0,05% y 0,2%;
45 - ácido cítrico en una proporción comprendida entre 0,25% y 1,5%, preferiblemente comprendida entre
0,40% y 0,75%;
sucralosa en una proporción comprendida entre 0,1% y 4,0%, preferiblemente comprendida entre 0.5% y 3,0%;
aspartamo en una proporción comprendida entre 0,05% y 1,0%, preferiblemente comprendida entre 50 0,1% y 0,5%;
opcionalmente un saborizante, preferiblemente en una proporción comprendida entre 0,01% y 2,0%;
en donde la hipromelosa empleada tiene preferiblemente un grado de viscosidad comprendido entre 1 y 500 mPa-s, más preferiblemente comprendido entre 1 y 100 mPa s, aún más preferiblemente comprendido entre 2 55 y 50 mPa s, aún más preferiblemente comprendido entre 2 y 20 mPa.s, y aún más preferiblemente tiene un grado de viscosidad de 15 mPa s, donde dicha viscosidad se refiere a la de una solución acuosa de hipromelosa al 2% p/p a una temperatura de 20° C; y
en donde los porcentajes se refieren al porcentaje peso/volumen (p/v).
Preferiblemente la suspensión contiene exclusivamente agua como medio de dispersión, sin ningún otro disolvente orgánico.
Preferiblemente, la suspensión contiene hipromelosa y goma xantana exclusivamente como agentes suspensores.
5
En otra realización particularmente preferida de la Invención, la suspensión acuosa de citrato de sildenafilo comprende:
citrato de sildenafilo en una concentración comprendida entre 1,5% y 5,0%, preferiblemente comprendida entre 2,0% y 3,0%, más preferiblemente comprendida entre 2,3% y 2,7%, y aún más 10 preferiblemente en una concentración del 2,5%, expresada como concentración equivalente de sildenafilo
en forma de base libre;
goma xantana en una proporción comprendida entre 0,1% y 2,0%, preferiblemente comprendida entre 0,15 % y 1,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,2% y 0,5%, y aún más preferiblemente comprendida entre 0,3% y 0,4%;
15 - hipromelosa en una proporción comprendida entre 0,05% y 3,0%, preferiblemente comprendida entre
0,2% y 2,0%, más preferiblemente comprendida entre 0,3% y 1,0%, y aún más preferiblemente comprendida entre 0,4% y 0,6%;
benzoato sódico en una proporción comprendida entre 0,01% y 0,5%, preferiblemente comprendida entre 0,05% y 0,2%;
20 - ácido cítrico en una proporción comprendida entre 0,25% y 1,5%, preferiblemente comprendida entre
0,40% y 0,75%;
sucralosa en una proporción comprendida entre 0,1% y 4,0%, preferiblemente comprendida entre 0,5% y 3,0%;
acesulfamo potásico en una proporción comprendida entre 0,05% y 1,0%, preferiblemente 25 comprendida entre 0,1 % y 0,5%;
opclonalmente un saborizante, preferiblemente en una proporción comprendida entre 0,01% y 2,0%;
en donde la hipromelosa empleada tiene preferiblemente un grado de viscosidad comprendido entre 1 y 500 mPa-s, 30 más preferiblemente comprendido entre 1 y 100 mPa-s, aún más preferiblemente comprendido entre 2 y 50 mPa-s, aún más preferiblemente comprendido entre 2 y 20 mPa.s, y aún más preferiblemente tiene un grado de viscosidad de 15 mPa-s, donde dicha viscosidad se refiere a la de una solución acuosa de hipromelosa al 2% p/p a una temperatura de 20° C; y
en donde los porcentajes se refieren al porcentaje peso/volumen (p/v).
35
Preferiblemente la suspensión contiene exclusivamente agua como medio de dispersión, sin ningún otro disolvente orgánico.
Preferiblemente, la suspensión contiene hipromelosa y goma xantana exclusivamente como agentes suspensores.
40 Procedimiento de preparación
La composición en forma de suspensión para administración oral según la presente invención puede prepararse siguiendo los procedimientos habituales de preparación de suspensiones farmacéuticas, que son bien conocidos por el experto en la materia, y que están descritos en los principales manuales de tecnología farmacéutica.
Por ejemplo, la composición puede prepararse según un procedimiento como el que se describe a continuación.
45 Forma parte del objeto de la invención un procedimiento para preparar la composición de citrato de sildenafilo de la invención que comprende las siguientes etapas:
a) incorporar la hipromelosa y la goma xantana sobre una parte del agua y agitar para formar una dispersión homogénea de los agentes suspensores;
b) separadamente, dispersar el citrato de sildenafilo en otra parte del agua de la composición; e
50 c) incorporar la dispersión obtenida en la etapa b) a la dispersión obtenida en la etapa a) y añadir
finalmente el resto del agua.
El agua utilizada para preparar la suspensión es típicamente agua purificada para uso farmacéutico, disponible de forma comercial, obtenida habitualmente por destilación, intercambio iónico o cualquier otro método adecuado a 55 partir de agua potable.
En la etapa a) del proceso se emplea preferiblemente entre el 15% y el 40% del agua total, más preferiblemente entre el 20% y el 35% del agua total.
Preferiblemente, el agua se calienta previamente, antes de incorporar la hipromelosa y la goma xantana, hasta una temperatura preferiblemente comprendida entre 50° C y 75° C.
Tras añadir la hipromelosa y la goma xantana, el conjunto se homogeneiza por agitación, preferiblemente durante entre 5 y 45 minutos, para evitar ta formación de aglomerados. Opcionalmente, en esta etapa pueden incorporarse otros agentes suspensores/gelificantes/viscosizantes, en caso de haberlos, juntamente con la hipromelosa y la goma xantana.
5 Asimismo, de utilizarse un agente conservante, éste puede incorporarse en esta etapa, por ejemplo disuelto previamente en el agua.
Se obtiene de esta manera una dispersión homogénea. Esta dispersión se deja enfriar, preferiblemente manteniendo la agitación, hasta una temperatura preferiblemente comprendida entre 20° C y 40° C antes de mezclarse con la dispersión obtenida en la etapa b).
10 En la etapa b) del proceso se emplea preferiblemente entre el 45% y el 75% del agua total, más preferiblemente entre el 55% y el 65% del agua total.
En esta etapa b), previamente a efectuar la dispersión del citrato de sildenafilo, pueden disolverse en el agua, de haberlos, los otros ingredientes opcionales de la composición como, por ejemplo, agentes reguladores del pH, edulcorante(s), saborizante(s), tensioactivo(s), colorante(s) y/o secuestrante(s).
15 A continuación se añade el citrato de sildenafilo bajo continua agitación hasta obtener una dispersión homogénea.
En la etapa c) del proceso, tras la mezcla de las dispersiones preparadas en las etapas a) y b), el conjunto se homogeneiza por agitación, preferiblemente durante entre 5 y 45 minutos, hasta obtener una suspensión homogénea.
Se añade finalmente el agua restante, agitando hasta una total homogeneización de la suspensión.
20 La suspensión obtenida se dosifica en envases adecuados.
Por ejemplo, puede envasarse en botes de polietileno de alta densidad, provistos de un sistema de dosificación adecuado como, por ejemplo, una bomba dosificadora adaptada para dispensar un volumen fijo de la suspensión en cada pulsación.
25 Uso de la composición
La composición de citrato de sildenafilo según la presente invención está indicada para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. Su presentación en forma de suspensión acuosa permite una administración cómoda por vía oral, a la par que facilita el ajuste de la dosis requerida de forma particularizada para cada paciente.
Además, la composición se mantiene estable a lo largo del tiempo y es particularmente agradable al paladar, tal 30 como se constata en los Ejemplos 3 y 4.
Es por ello que forma parte del objeto de la presente invención el uso de la composición de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina.
Se entiende por disfunción eréctil, también denominada disfunción sexual masculina, la incapacidad persistente del varón para conseguir o mantener una erección del pene suficiente para tener una actividad sexual satisfactoria.
35 La composición en forma de suspensión acuosa de la invención es apropiada para su administración por vía oral, es decir, para su absorción gástrica.
Asimismo, dicha composición puede administrarse específicamente sobre las mucosas bucal y/o sublingual, con la finalidad de conseguir la absorción del principio activo a través de dichas mucosas.
La composición también puede ser se administrada en la cavidad oral de manera que se combinan en mayor o 40 menor medida las vías de absorción anteriormente mencionadas, es decir, el producto es en parte ingerido y en parte absorbido a través de dichas mucosas.
La composición de la Invención se administra en la cavidad oral, ajustando convenientemente la dosis requerida del principio activo mediante la cuantificación del volumen necesario de la suspensión.
Para ello puede utilizarse cualquier sistema que permita medir el volumen de suspensión oral necesario para 45 administrar una dosis determinada de citrato de sildenafilo, por ejemplo, puede utilizarse un recipiente auxiliar calibrado para medir un volumen deseado, o bien puede emplearse un gotero para contabilizar gotas hasta un volumen determinado, o bien puede utilizarse una bomba dosificadora adaptada para dispensar un volumen fijo de la suspensión en cada pulsación.
En una realización preferida, la composición se dispone en un envase provisto de un dispositivo dosificador, 50 típicamente una bomba dosificadora, que está adaptada para administrar una dosis fija de la composición en cada pulsación.
Alternativamente, dicho envase puede ser un aerosol, de manera que el producto se dispone en dicho envase en forma presurizada mediante un propulsor adecuado, típicamente un gas inerte, como es bien conocido por el experto en la materia. Dicho aerosol está preferiblemente provisto de un medidor de dosis, de manera que cada 55 pulverización dispensa una cantidad fija de la composición.
Así pues, forma parte también del objeto de la presente invención un envase provisto de un dispositivo dosificador que contiene la composición de la invención.
Preferiblemente, el dispositivo dosificador es una bomba dosificadora adaptada para dispensar un volumen fijo de la suspensión en cada pulsación.
Preferiblemente, la cantidad de principio activo administrado en cada pulsación está comprendido entre 10 y 40 mg de sildenafilo.
Sorprendentemente, la composición de la invención presenta unas características organolépticas excelentes gracias a la combinación de goma xantana e hipromelosa, que contribuyen a enmascarar eficazmente el sabor amargo del 5 principio activo. Además, la suspensión se mantiene sustancialmente homogénea a lo largo del tiempo.
A continuación, se proporcionan algunos ejemplos a modo ilustrativo de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1.- Composición de citrato de sildenafilo en forma de suspensión
10 Se preparó una suspensión acuosa de citrato de sildenafilo utilizando los componentes que se
detallan en la Tabla I.
TABLA I
Componente
Función Cantidad (% p/v)
Citrato de sildenafilo
Principio activo 3,51
(sildenafilo equivalente)
(2,5)
Benzoato sódico
Conservante 0,1
Ácido cítrico anhidro
Acidificante 0,50
Goma xantana
Agente suspensor 0,35
Hipromelosa 15 cP
Agente suspensor 0,50
Sucralosa (E-955)
Edulcorante 3,0
Acesulfamo potásico (E-950)
Edulcorante 0,20
Menta piperita
Aromatizante 0,5
Agua purificada
Vehículo c.s.
TOTAL
100
Se calentó un 25% del agua total hasta 70° C, y se disolvió en ella el benzoato sódico. Sobre dicha solución se 15 incorporaron la goma xantana y la hipromelosa con continua agitación, manteniendo la agitación durante 20 minutos adicionales después de finalizada la incorporación, para conseguir una dispersión homogénea de ambos agentes suspensores. Se dejó enfriar hasta aproximadamente 35° C, manteniendo la agitación.
En otro recipiente se disolvieron el ácido cítrico anhidro, la sucralosa, el acesulfamo potásico y el aroma de menta en un 60% del agua, y a dicha solución se incorporó el citrato de sildenafilo, bajo continua agitación, hasta obtener una 20 dispersión homogénea. Dicha dispersión se incorporó, también bajo continua agitación sobre la dispersión preparada anteriormente con la hipromelosa y la goma xantana, hasta total homogeneización, añadiéndose finalmente el 15% de agua restante, también bajo agitación, hasta obtener una suspensión sustancialmente homogénea.
Se obtuvo de esta manera una suspensión acuosa de pH 3,2 de aspecto blanquecino y con un característico olor a 25 menta, que contenía 25 mg de sildenafilo por cada mi de suspensión.
La suspensión se envasó en botes de polietileno de alta densidad, a razón de 30 mi de suspensión por bote. Los botes estaban provistos de una bomba dosificadora adaptada para dispensar 500 pl por cada pulsación, lo que equivale a 12,5 mg de sildenafilo por pulsación.
5
Ejemplo 2.- Composición de citrato de sildenafilo en forma de suspensión
Se preparó una suspensión acuosa de citrato de sildenafilo utilizando los componentes que se detallan en la Tabla II.
TABLA II
Componente
Función Cantidad (% p/v)
Citrato de sildenafilo
Principio activo 3,51
(sildenafilo equivalente)
(2.5)
Benzoato sódico
Conservante 0,1
Ácido cítrico anhidro
Acidificante 0,50
Goma xantana
Agente suspensor 0,25
Hipromelosa 15 cP
Agente suspensor 0,60
Sucralosa (E-955)
Edulcorante 3,0
Aspartamo
Edulcorante 0,20
Aroma de fresa
Aromatizante 0,5
Agua purificada
Vehículo c.s,
TOTAL
100
Para preparar la composición se empleó un procedimiento sustancialmente análogo al descrito en Ejemplo 1, sustituyendo el acesulfamo potásico por aspartamo, y la menta piperita por aroma de fresa.
Se obtuvo de esta manera una suspensión acuosa de pH 3,2 de aspecto blanquecino y con un característico aroma a fresa, que contenía 25 mg de sildenafilo por cada mi de suspensión.
10 La suspensión se envasó también en botes de polletileno de alta densidad, a razón de 30 mi de suspensión por bote. Los botes estaban provistos de una bomba dosificadora adaptada para dispensar 500 pl por cada pulsación, lo que equivale a 12,5 mg de sildenafilo por pulsación.
Ejemplo 3.- Estudio de estabilidad de ia composición de la invención
15 Se estudió la estabilidad del producto preparado en el Ejemplo 1 durante un período de 6 meses
en las siguientes condiciones de temperatura y humedad:
25° C ± 2o C de temperatura y 65% ± 5% de humedad relativa;
- 30° C ± 2o C de temperatura y 65% ± 5% de humedad relativa;
- 30° C ± 2° C de temperatura y 75% ± 5% de humedad relativa;
20 - 40° C ± 2° C de temperatura y 75% + 5% de humedad relativa.
En todas las condiciones ensayadas se observó que tanto el citrato de sildenafilo como el agente conservante se mantuvieron estables, con un nivel de impurezas en todos los casos inferior al 0,1%, esto es, su límite de reporte.
25 Además, se observó que la suspensión se mantenía físicamente estable, presentando tan solo una
leve sedimentación, que permitía homogeneizar completamente el producto de nuevo mediante una ligera agitación.
Por tanto, se puede concluir que la composición de la Invención presenta una buena estabilidad, tanto química como física.
Ejemplo 4.- Estudio organoléptico comparativo
Se realizó un estudio comparativo con 10 voluntarios para valorar las propiedades organolépticas de la composición de citrato de sildenafilo en forma de suspensión oral, según la presente invención.
Para ello se administraron a dichos voluntarios los siguientes productos, preparados según un 5 diseño factorial 2Z:
i. La composición de la invención preparada en el Ejemplo 1;
ii. Una variación de la composición del Ejemplo 1, manteniendo la hipromelosa pero sin goma xantana (Ejemplo Comparativo A);
iii. Una variación de la composición del Ejemplo 1, manteniendo la goma xantana pero sin hipromelosa
10 (Ejemplo Comparativo B);
iv. Una variación de la composición de! Ejemplo 1, sin goma xantana ni hipromelosa (Ejemplo Comparativo C).
Se pidió a los voluntarios una valoración de la composición desde el punto de vista organoléptico. 15 La matriz de ensayos y resultados se presenta en la Tabla III.
TABLA III
Ejemplo
Goma xantana Hipromelosa Valoración
Ejemplo 1
Sí Sí No se percibe sabor amargo, calificándose el sabor como agradable
Ejemplo Comparativo A
No Sí Se percibe sabor amargo, calificándose el sabor como tolerable
Ejemplo Comparativo B
Sí No Se percibe sabor amargo, calificándose el sabor como tolerable
Ejemplo Comparativo C
No No Se percibe sabor muy amargo, calificándose el sabor como inaceptable
Se constató que solamente con la composición de la invención se conseguía una valoración 20 organoléptica totalmente satisfactoria por parte de los voluntarios, llegándose a un total enmascaramiento del sabor amargo del citrato de sildenafilo.
Sorprendentemente, se comprobó que cuando la formulación carecía de uno de los agentes suspensores, bien la goma xantana o bien la hipromelosa, el enmascaramiento del sabor amargo era claramente deficiente, y no se obtuvo una valoración positiva por parte de los voluntarios.
25

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1Composición farmacéutica en forma de suspensión acuosa para administración oral que comprende:
    a) citrato de sildenafilo como principio activo
    5
    b) goma xantana; e
    c) hipromelosa.
  2. 2. - Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende citrato de sildenafilo en una concentración comprendida entre 1,5% y 5,0%, expresada como concentración equivalente de sildenafilo en forma
    10 de base libre, en donde los porcentajes están expresados en p/v.
  3. 3. - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque la goma xantana está en una proporción comprendida entre el 0,1% y el 2,0%, en donde los porcentajes están expresados en p/v.
    15 4.- Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque la proporción de goma xantana está comprendida entre 0,2% y 0,5%, en donde los porcentajes están expresados en p/v.
  4. 5. - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la hlpromelosa está en una proporción comprendida entre 0,05% y 3,0%, en donde los porcentajes están expresados en p/v.
    20
  5. 6. - Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque la proporción de hipromelosa está comprendida entre 0,3% y 1,0%, en donde los porcentajes están expresados en p/v.
  6. 7. - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque tiene un pH comprendido entre 25 1,5 y 5,0.
  7. 8. - Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque comprende un agente acidificante elegido entre el grupo formado por ácido acético, ácido adípico, ácido bórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido mállco, ácido nítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, y sus mezclas.
    30
  8. 9. - Composición según ia reivindicación 8, caracterizada porque el agente acidificante es ácido cítrico.
  9. 10. - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque comprende un agente conservante.
    35
  10. 11. - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque comprende un edulcorante elegido entre el grupo formado por sacarina sódica, sacarina cálcica, sucralosa, aspartamo, acesulfamo potásico, ciclamato sódico, ciclamato potásico, neohesperidina dihidrocalcona, taumatina, y sus mezclas.
    40 12.- Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque comprende un edulcorante elegido entre el grupo formado por sucralosa, aspartamo, acesulfamo potásico y sus mezclas.
  11. 13.- Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque comprende:
    citrato de sildenafilo en una concentración comprendida entre 2,0% y 3,0%, expresada como 45 concentración equivalente de sildenafilo en forma de base libre;
    - goma xantana en una proporción comprendida entre 0,2% y 0,5%;
    - hipromelosa en una proporción comprendida entre 0,3% y 1,0%;
    - benzoato sódico en una proporción comprendida entre 0,01% y 0,5%;
    - ácido cítrico en una proporción comprendida entre 0,25% y 1,5%;
    50 - sucralosa en una proporción comprendida entre 0,1 % y 4,0%; y
    acesulfamo potásico en una proporción comprendida entre 0,05% y 1,0%;
    en donde los porcentajes están expresados en p/v.
    55 14.- Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque comprende:
    citrato de sildenafilo en una concentración comprendida entre 2,0% y 3,0%, expresada como concentración equivalente de sildenafilo en forma de base libre;
    goma xantana en una proporción comprendida entre 0,2% y 0,5%; hipromelosa en una proporción comprendida entre 0,3% y 1,0%;
    benzoato sódico en una proporción comprendida entre 0,01% y 0,5%; ácido cítrico en una proporción comprendida entre 0,25% y 1,5%; sucralosa en una proporción comprendida entre 0,1% y 4,0%; y - aspartamo en una proporción comprendida entre 0,05% y 1,0%;
    5
    en donde los porcentajes están expresados en p/v.
  12. 15. - Procedimiento para la preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
    10 a) incorporar la hipromelosa y la goma xantana sobre una parte del agua y agitar para formar una
    dispersión homogénea de los agentes suspensores;
    b) separadamente, dispersar el citrato de sildenafilo en otra parte del agua de la composición; e
    c) incorporar la dispersión obtenida en la etapa b) a la dispersión obtenida en la etapa a) y añadir finalmente el resto del agua.
    15
  13. 16. - Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina.
  14. 17. - Envase provisto de un dispositivo dosificador que comprende una composición según cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 14.
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