ES2672018T3

ES2672018T3 - Inhibidores de proteína cinasa PI3K, particularmente inhibidores delta y/o gamma

Info

Publication number: ES2672018T3
Application number: ES14752404.5T
Authority: ES
Inventors: Prashant Kashinath Bhavar; Swaroop Kumar Venkata Satya VAKKALANKA; Govindarajulu Babu
Original assignee: Rhizen Pharmaceuticals AG
Current assignee: Rhizen Pharmaceuticals AG
Priority date: 2013-07-02
Filing date: 2014-07-01
Publication date: 2018-06-12
Anticipated expiration: 2034-07-01
Also published as: JP2016523892A; CN105431437B; EA029614B1; CA2915418A1; EP3016955B1; US11352359B2; CA2915418C; CN111153905A; EP3016955A1; EA201592238A1; WO2015001491A1; US20160207929A1; CN105431437A; JP6371838B2

Abstract

U compuesto de fórmula (II):**Fórmula** o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada aparición de R1 es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, o halógeno; X es CH o N; cada aparición de R es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, o halógeno; Ra es alquilo sustituido o sin sustituir; Rb se selecciona independientemente de H y alquilo sustituido o sin sustituir; Rc es H, alquilo sustituido o sin sustituir, -NH2 o halógeno; cada aparición de n se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y Cy se selecciona de**Fórmula** en las que R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, CN, -NH-SO2-R' -NO2, -NH2, -NH-C(O)-R', -C(O)-NH-R', -SO2-R' y -SO2NR'R'; R' se selecciona de H, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (>=O), tio (>=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; y R4 es H o alquilo sustituido o sin sustituir.

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de proteína cinasa PI3K, particularmente inhibidores delta y/o gamma 5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos novedosos, útiles como moduladores de proteína cinasa PI3K y en particular como moduladores de proteína cinasa PI3K delta (ó) y/o gamma (y), métodos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen, y dichos compuestos para su uso en métodos de tratamiento, 10 prevención y/o mejora de enfermedades o trastornos mediados por PI3K cinasa con los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El fosfatidilinositol (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como "PI") es uno de una serie de 15 fosfolípidos que se encuentran en las membranas celulares. En los últimos años, ha quedado claro que el PI desempeña un papel importante en la transducción de señales intracelulares. La señalización celular a través de fosfoinositidas 3'-fosforiladas se ha visto implicada en una diversidad de procesos celulares, por ejemplo, transformación maligna, señalización del factor de crecimiento, inflamación e inmunidad (Rameh et al. (1999) J. Biol Chem, 274: 8347-8350). La enzima responsable de generar estos productos de señalización fosforilados, la 20 fosfatidilinositol 3-cinasa (también conocida como PI 3-cinasa o PI3K), se identificó originalmente como una actividad asociada con las oncoproteínas virales y las tirosina cinasas del receptor del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al. (1992) Trends Cell Biol 2: 358-60).

25 Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) son una familia de enzimas que regulan diversas funciones biológicas en cada tipo de célula mediante la generación de moléculas de segundos mensajeros de fosfoinositida. Dado que la actividad de estos segundos mensajeros de fosfoinositida está determinada por su estado de fosforilación, las cinasas y fosfatidas que actúan para modificar estos lípidos son fundamentales para la ejecución correcta de los eventos de señalización intracelular. Las fosfoinositida 3-cinasas (PI3K) fosforilan los lípidos en el residuo 3-hidroxilo de un 30 anillo de inositol (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664) para generar fosfolípidos fosforilados (PIP3) que actúan como segundos mensajeros reclutando cinasas con dominios de unión a lípidos (incluidas las regiones de homología Pleckstrin (PH)), tal como Akt y la cinasa 1 dependiente de fosfoinositida (PDK1). La unión de Akt a PIP3 de membrana causa la translocación de Akt a la membrana plasmática, poniendo Akt en contacto con PDK1, que es responsable de la activación de Akt. La fosfatasa supresora de tumores, PTEN, desfosforila PIP3 y, por lo tanto, 35 actúa como un regulador negativo de la activación de Akt. Las PI3-cinasas Akt y PDK1 son importantes en la regulación de muchos procesos celulares, incluyendo la regulación, proliferación, supervivencia, apoptosis y motilidad del ciclo celular, y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como cáncer, diabetes e inflamación inmune (Vivanco et al. (2002) Nature Rev. Cancer 2: 489; Phillips et al. (1998) Cancer 83: 41).

40

Los miembros de la familia de clase I de PI3K son dímeros de una subunidad reguladora y catalítica. La familia de clase I consiste en cuatro isoformas, determinadas por las subunidades catalíticas de 110 kDa a, p, y y ó. Engelman JA, Nat Rev Genet 2006; 7: 606-19; Camero A, Curr Cancer Drug Targets 2008; 8: 187-98; Vanhaesebroeck B, Trends Biochem Sci 2005; 30: 194-204. La clase I se puede subdividir en dos subclases: Ia, formada por la 45 combinación de p110 a, p y ó y una subunidad reguladora (p85, p55 o p50) e Ib, formada por las subunidades reguladoras p110 y y p101.

Las cuatro isoformas de PI3K de clase I difieren significativamente en su distribución tisular. PI3Ka y PI3Kp son ubicuas y se activan aguas abajo de los receptores tirosina cinasas (RTK), mientras que PI3Kó y PI3Ky se limitan 50 principalmente a células hematopoyéticas y endoteliales, y se activan aguas abajo de los RTK, y los receptores acoplados a proteína G (GPCR), respectivamente. Los estudios genéticos con ratones han revelado que PI3Ka y PI3Kp son esenciales para el desarrollo normal, mientras que la pérdida de PI3K ó y/o PI3K y produce descendientes viables con déficit inmunitarios selectivos.

55 El patrón de expresión y las funciones de PI3K ó y PI3K y han generado mucho interés en el desarrollo de inhibidores de PI3K8/Y como agentes para muchas enfermedades, incluyendo artritis reumatoide, alergias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y esclerosis múltiple (Hirsch et al., Pharmacol. Ther. 118, 192-205 2008; Marone et al., Biochim. Biophys. Acta. 1784, 159-185. 2008; Rommel et al. Nat. Rev. Immunol. 7, 191-201., 2007; Ruckle et al., Nat. Rev. Drug Discov. 5, 903-918, 2006). Los estudios que usan métodos tanto farmacológicos como

genéticos han demostrado que estas dos isoformas a menudo demuestran interacciones sinérgicas entre sí (Konrad et al., J. Biol.Chem. 283, 33296-33303. 2008; Laffargue et al., Immunity 16, 441-451, 2002). En los mastocitos, por ejemplo, PI3KÓ es esencial para la desgranulación en respuesta a la reticulación de IgE de los receptores Fc (Ali et al., J. Immunol. 180, 2538-2544. 2008), pero PI3Ky desempeña un papel importante en la amplificación de la 5 respuesta (Laffargue et al., Immunity 16, 441-451 2002). Se han observado efectos similares en otras funciones celulares, incluida la localización de linfocitos y el estallido respiratorio de neutrófilos, donde PI3Ky desempeña un papel crítico y PI3K6 amplifica cada proceso. Las funciones no redundantes pero relacionadas de PI3K6 y PI3Ky han dificultado determinar cuál de las dos isoformas (en solitario o en combinación) es la mejor dirigida en un trastorno inflamatorio particular. Los estudios que utilizan ratones que carecen de PI3K6 y/o PI3Ky o variantes sin actividad 10 cinasa explícita de PI3K6 y PI3Ky han sido herramientas valiosas para comprender sus funciones. Por ejemplo, ratones knockout PI3K6 demostraron una disminución de la quimiotaxis de neutrófilos, una disminución de la producción de anticuerpos (tanto dependiente de linfocitos T como independiente) (Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22, 8580-8591. 2002), y un menor número de linfocitos B maduros (Clayton et al., J. Exp. Med. 196, 753-763. 2002; Jou et al., 2002), y una disminución en su proliferación en respuesta a anti-IgM (Jou et al., 2002). Este fenotipo se replicó 15 en la variante sin actividad PI3K6 cinasa y con inhibidores selectivos de PI3K6 junto con una disminución del número y la proliferación de mastocitos, y una respuesta alérgica atenuada. La inactivación de PI3Ky contenía un mayor número de neutrófilos, pero menos receptivos, un menor número de macrófagos con menos respuesta y las células dendríticas mostraron una disminución de la desgranulación de los mastocitos (Laffargue et al., 2002), una mayor relación de linfocitos T CD4+ a CD8+), un aumento de la apoptosis timocítica, una disminución de la inducción de 20 CXCR3 en las linfocitos T activados y una disminución de la contractilidad cardiaca. Este último efecto sobre el tejido cardiaco fue una preocupación para la dosificación crónica de pacientes con inhibidores de PI3Ky. Sin embargo, esta preocupación se mitigó en gran parte cuando la variante sin actividad PI3Ky cinasa (que imita mejor la inhibición de la cinasa en lugar de la pérdida de la proteína) mostró fenotipos de células inmunes similares, pero lo más importante es que no tenía defectos cardiacos. Más tarde se demostró que el efecto cardiaco se debía a los 25 efectos del andamiaje más que a la actividad catalítica de PI3Ky. La doble inactivación de PI3Kó/PI3Ky fue viable pero presentaba defectos graves en el desarrollo de los linfocitos Ty la supervivencia de los timocitos. La combinación inactivación de PI3KY/sin actividad PI3K6 cinasa produjo un fenotipo similar que sugiere que, al menos dentro del sistema inmune, el papel de PI3K6 es probablemente solo catalítico. La interpretación de estudios que usan ratones knockout y sin actividad cinasa puede ser un desafío porque estos modelos proporcionan solo una 30 imagen en estado estable del sistema inmune, carecen de control temporal y dosis, y no permiten una comprensión completa de cómo reaccionará una respuesta inmune dinámica a la inhibición reversible. Los inhibidores selectivos con perfiles variables (PI3K6 PI3Ky y PI3Kó/y) son necesarios para los estudios de señalización de leucocitos con el fin de evaluar las contribuciones relativas de cada PI3K a la activación de las células inmunes (véase Olusegon et al., Chemistry & Biology 1, 123-134 incluidas las referencias citadas en el mismo).

35

La doble inhibición de ó/y está fuertemente implicada como una estrategia de intervención en la inflamación alérgica y no alérgica de las vías respiratorias y otras enfermedades autoinmunes. La evidencia científica para la participación de PI3K-Ó y y gamma en diversos procesos celulares que subyacen al asma y la EPOC proviene de estudios de inhibidores y enfoques de direccionamiento génico. Además, la resistencia a terapias convencionales, tal 40 como corticosteroides en varios pacientes con EPOC, se ha atribuido a una regulación ascendente de la ruta PI3K ó/y. Por lo tanto, la interrupción de la señalización de PI3K-ó/y proporciona una nueva estrategia destinada a contrarrestar la respuesta inmuno-inflamatoria. Debido al papel fundamental desempeñado por PI3K-Ó y y en la mediación de la funcionalidad de las células inflamatorias, tal como la migración y la activación de los leucocitos, y la desgranulación de los mastocitos, el bloqueo de estas isoformas también puede ser una estrategia eficaz para el 45 tratamiento de la artritis reumatoide. Dada la criticidad establecida de estas isoformas en la vigilancia inmune, se esperaría que los inhibidores dirigidos específicamente a las isoformas delta y gamma atenuaran la progresión de la respuesta inmune encontrada en la inflamación de las vías respiratorias y la artritis reumatoide. Dada la criticidad establecida de estas isoformas en la vigilancia inmune, se esperaría que los inhibidores dirigidos específicamente a las isoformas ó y y atenuaran la progresión de la respuesta inmune encontrada en la inflamación de las vías 50 respiratorias y la artritis reumatoide (William et. al Chemistry & Biology. 17: 123-134,2010 y Thompson, et al. Chemistry & Biology. 17: 101-102, 2010).

Los documentos WO 2014/071109, WO 2014/071105, WO 2014/004470, WO 2011/008302, WO 2010/059593, US 2009/0312319, WO 2009088986A1 y WO 2009088990 describen derivados de isoquinolina 2,3 disustituida como 55 inhibidores de Pi3K, y los documentos WO 2013147649, WO 2013116562, WO 2013029116, WO 2012/118978, WO 2012/009452, WO 2008/127226, WO 2010/059593, Ameriks MK y Venable JD, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2009, 9, 738-753 y Williams O et al. Chemisty and Biology 2010 17, 123-135 describen derivados de quinazolina 2, 3 disustituida como inhibidores de Pi3K.

Existe una considerable evidencia que indica que las enzimas PI3K de Clase la contribuyen a la tumorogénesis en una amplia diversidad de cánceres humanos, ya sea directa o indirectamente (Vivanco y Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185). En particular, la isoforma p110 delta se ha visto implicada en funciones biológicas relacionadas con enfermedades inmuno- 5 inflamatorias, incluyendo la señalización del receptor de linfocitos B, el receptor de linfocitos T, la señalización FcR de mastocitos y monocitos/macrófagos, y la función de osteoclastos/señalización RANKL (Deane J y Fruman D A (2004) Annu Rev. Immunol. 2004. 22: 563-98; Janas et al., The Journal of Immunology, 2008, 180: 739-746; Marone R et al., Biochim. Biophy. Acta 2007, 1784: 159-185). La deleción del gen PI3K delta o la introducción selectiva de un mutante catalíticamente inactivo de PI3K delta provoca una eliminación casi completa de la proliferación y 10 señalización de linfocitos B, y también el deterioro de la señalización a través de los linfocitos T.

Las revisiones y estudios con respecto a PI3K y las rutas de proteína cinasas relacionadas se han proporcionado por Pixu Liu et. al. (Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-644); Nathan T. et. al. (Mol Cancer Ther., 2009; 8 (1) Jan., 2009); Romina Marone et, al. (Biochimica et Biophysica Acta 1784 (2008) 159-185) y B. Markman et. al. 15 (Annals of oncology Advance access publicado en agosto de 2009). De forma similar, las revisiones y los estudios con respecto al papel de PI3K 5 y y se han proporcionado por William et.al Chemistry & Biology. 17: 123-134,2010 y Timothy et.al J Med Chem. Publicación web 27 de agosto de 2012, Berndt et. al. Nature Chemical Biology (2010), 6(2), 117-124, Nature Chemical Biology (2010), 6(4), 306, y Nature Chemical Biology (2010), 6(3), 244, Williams et. al. Chemistry & Biology (Cambridge, Ma, Estados Unidos) (2010), 17(2), 123-134, Apsel, Beth et. al. Nature 20 Chemical Biology (2008), 4(11), 691-699 y Knight, Zachary A et al Cell (Cambridge, MA, Estados Unidos) (2006), 125(4), 733-747. Todas estas publicaciones bibliográficas se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad para todos los propósitos.

Todavía existe la necesidad insatisfecha y grave de moduladores de cinasas de molécula pequeña con el fin de 25 regular y/o modular la transducción de cinasas, particularmente PI3K, para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con eventos mediados por cinasas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

30 La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como moduladores de proteína cinasa PI3K y, en particular, como inhibidores de PI3K 5 y/o y.

En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II):

imagen1

35 o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

cada aparición de R1 es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, o halógeno;

40 X es CH o N;

cada aparición de R es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, o halógeno;

Ra es un alquilo sustituido o sin sustituir;

Rb se selecciona independientemente de H y alquilo sustituido o sin sustituir;

Rc es H, alquilo sustituido o sin sustituir, -NH2 o halógeno;

45 cada aparición de n se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4; y

Cy se selecciona de

imagen2

en las que 5

R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo sustituido con flúor, tal como -OCHF2), CN, -NH-SO2-R', -NO2, -NH2, -NH-C(O)-R', -C(O)-NH-R', -SO2-R' y - SO2NR'R';

cada aparición de R' se selecciona independientemente de H, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo 10 (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin

sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; y 15 R4 es H o alquilo sustituido o sin sustituir.

En otra realización es un compuesto que tiene la fórmula (l-A) o (l-B):

imagen3

o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o sal 20 farmacéuticamente aceptable del mismo,

en las que R1, R, n, Ra, Rb, Rc y Cy son como se han definido anteriormente en relación con el compuesto de fórmula (II).

Aún otra realización es un compuesto que tiene la fórmula (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I- 25 B4) o (I-B5):

Claims

REIVINDICACIONES

U compuesto de fórmula (II):

imagen1

farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

1.

cada aparición de R1 es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, o halógeno;

10 X es CH o N;

cada aparición de R es independientemente H, alquilo sustituido o sin sustituir, o halógeno;

Ra es alquilo sustituido o sin sustituir;

Rb se selecciona independientemente de H y alquilo sustituido o sin sustituir;

Rc es H, alquilo sustituido o sin sustituir, -NH2 o halógeno;

15 cada aparición de n se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y

Cy se selecciona de

imagen2

en las que

20

R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halógeno, hidroxilo, alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, CN, -NH-SO2-R' -NO2, -NH2, -NH-C(O)-R', -C(O)-NH-R', -SO2-R' y -SO2NRR R' se selecciona de H, hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O), tio (=S), alquilo sustituido o sin sustituir, alcoxi sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir,

25 cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilalquilo sustituido o sin

sustituir, cicloalquenilalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; y R4 es H o alquilo sustituido o sin sustituir.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, el compuesto se selecciona de la fórmula (II-1), (II-2), (II-3), (II-4)

o (II-5):

imagen3

imagen4

(II-5)

o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1, R, Ra, n, X, R2, R3, R4, y Rc son como se han definido en la reivindicación 1.

5

10

imagen5

farmacéuticamente aceptable del mismo; en las que

R1, n, R, Ra, Rb, Rc y Cy son como se han definido en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que el compuesto se selecciona de la fórmula (I-A1), (I-A2),

(I-A3), (I-A4), (I-A5), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-B4) o (I-B5):

imagen6

imagen7

imagen8

o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1, R, Ra, Rb, Rc y Cy son como se han definido en la reivindicación 1.

5
5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 es H o halógeno;

R es H o halógeno;

Rc es H; y 10 n es 0 o 1. 6
6. Un compuesto de una cualquiera de la reivindicación 1-5, en el que R1 es H, F o Cl;

R es F.

15
7. Un compuesto de una cualquiera de la reivindicación 1-6, en el que Cy se selecciona de

imagen9

imagen10
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (III):

imagen11

5 o un tautómero del mismo, N-óxido del mismo, éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1, R, R!, n, X, R2, R3, Rc y Cy son como se han definido en la reivindicación 1. 9
9.

10 B):

Un compuesto de la reivindicación 8, en el que el compuesto se selecciona de la fórmula (III-A) o (III-

imagen12

farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Cy se selecciona de

imagen13

5

10

y

R1

R, X,

imagen14

Ra, R2, R3 y Rc son como se han definido en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de la reivindicación 8 o 9, en el que

Ra es metilo o etilo;

R y R1 son independientemente H o halógeno;

Rc es H;

X es CH o N; y n es 0 o 1.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de

3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; 15 3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-fluoro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;

2- (1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;

3- (1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; (+)-3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona;

20 (-)-3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona;

2- (1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona; (+)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona; (-)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;

3- (1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-2-fenilisoquinolin-1 (2H)-ona;

25 (+)-3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; (-)-3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; 2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona; N-(5-(4-amino-1-(1-(1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2- metoxifenil)metanosulfonamida;

30 (+)-N-(5-(4-amino-1-(1-(1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2- metoxifenil)metanosulfonamida;

(-)-N-(5-(4-amino-1-(1-(1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-

metoxifenil)metanosulfonamida;

2-(1-(4-amino-3-(4-metoxi-3-nitrofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;

35 3-(1-(4-amino-3-(3-amino-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; N-(5-(4-amino-1-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2- metoxifenil)metanosulfonamida;

2- (1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-6-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;

3- (1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona;

40 (+)-3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; (-)-3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; 3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-fluoro-2-fenilisoquinolin-1 (2H)-ona; (+)-3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-fluoro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; (-)-3-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-fluoro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona;

2- (1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona; (+)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona; (-)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona;

3- (1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)- 5 ona;

(+)-3-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-

1(2H)-ona;

(-)-3-(1-(4-amino-3-(4-(difluorometoxi)-3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-

1(2H)-ona;

10 3-(1-(4-amino-3-(4-metoxi-3-nitrofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; 3-(1-(4-amino-3-(3-amino-4-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; N-(5-(4-amino-1-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2- metoxifenil)metanosulfonamida;

(+)-N-(5-(4-amino-1-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2- 15 metoxifenil)metanosulfonamida;

(-)-N-(5-(4-amino-1-(1-(8-cloro-1-oxo-2-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-

metoxifenil)metanosulfonamida;

3-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; (+)-3-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; 20 (-)-3-(1-(4-amino-3-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona; 2-{1-[4-Amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxi-fenil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-propil}-3-fenil-3H-quinazolin-4-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las 25 reivindicaciones 1-11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de agentes anticancerosos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, esteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antihistamínicos, analgésicos y mezclas de

30 los mismos.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a PI3K.

35 15. El compuesto para su uso como en la reivindicación 14, en el que la enfermedad, trastorno o afección

asociada a PI3K es una enfermedad relacionada con el sistema inmune, una enfermedad o trastorno que implica inflamación, cáncer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o trastorno hepático, o una enfermedad o trastorno renal, y se seleccionan de tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, 40 linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, leucemias mielógenas agudas, leucemias mielógenas crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica; carcinoma de vejiga, carcinoma de la mama, carcinoma del colon, carcinoma del riñón, carcinoma de hígado, carcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de cuello del útero, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de piel, 45 carcinoma de células escamosas; tumores de origen mesenquimal, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides, sarcoma de Kaposi, inflamación, glomerulonefritis, uveítis, enfermedades o trastornos hepáticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, 50 vasculitis, dermatitis, osteoartritis, enfermedad muscular inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogénico o xenogénico, rechazo de injertos, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, tiroiditis, miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, fibrosis quística, hepatitis recurrente crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica, hepatitis, dermatitis atópica, asma, síndrome de Sjogren, rechazo de trasplante de órganos, esclerosis múltiple, Guillain-Barre, 55 uveítis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome antifosfolípido, vasculitis, tal como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, psoriasis, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, diabetes mellitus tipo 1 o mediada inmunológicamente, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmunes, trastorno autoinmune de la glándula suprarrenal, lupus

eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, rechazo de trasplante, rechazo de injertos de piel, artritis, enfermedades óseas asociadas con aumento de la resorción ósea; ileítis, síndrome de Barrett, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, oftalmitis simpática, endoftalmitis; gingivitis, periodontitis; tuberculosis;

5 lepra; complicaciones urémicas, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, neurodegeneración relacionada con el SIDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis vírica o autoinmune; trastornos autoinmunes, vasculitis por complejo inmune, lupus sistémico y eritematoso; lupus eritematoso sistémico (SLE); cardiomiopatía, cardiopatía isquémica, hipercolesterolemia, aterosclerosis, 10 preeclampsia; insuficiencia hepática crónica, trauma cerebral y medular, y cáncer.