ES2672480T3 - Inhibidores macrocíclicos de virus Flaviviridae - Google Patents

Inhibidores macrocíclicos de virus Flaviviridae Download PDF

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Karine G. Poullennec
Linos Lazarides
Caroline Aciro
David Kenneth Dean
Andrew John KEATS
Dustin Scott SIEGEL
Adam James SCHRIER
Richard Mackman
Petr Jansa
Adrian HIGHTON
Greg Watt
Jean Yves Chiva
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal, un isótopo, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros, un tautómero o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde: A es un grupo alquileno (C1-C2); A1 es alquileno (C1-C5), alquenileno (C2-C5), alquinileno (C2-C5), arileno, heteroarileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, aril-alquileno (C1-C2), heteroarilalquileno (C1-C2), cicloalquilalquileno (C1-C2) o heterocicloalquilalquileno (C1-C2), en donde un átomo de carbono sp3 de A1 está opcionalmente reemplazado por -O-, -S(O)n-, -NH- o -N(alquilo (C1-C4))-, y en donde un átomo de carbono sp3 o sp2 de A1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C4), cicloalquilalquilo (C1-C4), heterocicloalquilalquilo (C1-C4), arilheterocicloalquilalquilo (C1-C4), -OR9, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9 y -N(R9)2; A2 es -CH(R8)-arileno o -CH(R8)-heteroarileno; L1 es -O-C(O)-, -O-CH2-, -NR11-C(O)-, -NR10-CH2-, -NH-C(R10)2- o -NH-S(O)2-, en donde cada R10 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4) o cicloalquilo; y R11 es alquilo (C1- C4), haloalquilo (C1-C4), alquenilo (C1-C4) o cicloalquilo; X1 es -O-, -NH- o -N(CH3)-; R1 y R2, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, forman -C(>=O)-; R3 es H o alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con halo, ciano, hidroxilo o alcoxi (C1-C4); R4a y R4b son independientemente H, alquilo (C1-C8), arilo, arilalquilo (C1-C4), heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo (C1-C4), cicloalquilo o cicloalquilalquilo (C1-C4), en donde cada R4a y R4b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, - COOH, halo, hidroxilo, amino, alcoxi (C1-C8), monoalquilamino (C1-C8), dialquilamino (C1-C8), arilo y heteroarilo; R5a y R5b son independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, arilalquilo (C1-C4), cicloalquilalquilo (C1-C4) o heterocicloalquilalquilo (C1-C4), en donde cada R5a y R5b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en -N3, ciano, -COOH, halo, hidroxilo, amino, monoalquilamino (C1-C8), dialquilamino (C1-C8), alcoxi (C1-C8), arilo y heteroarilo, o R5a y R5b forman juntos un espirociclo que tiene Fórmula (a):**Fórmula** en donde uno o más átomos de carbono en el anillo de Fórmula (a) se reemplazan opcionalmente por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde un átomo del anillo de Fórmula (a) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, >=N-alcoxi (C1-C4), halo, hidroxilo, -NH2, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -OC(O)R9, -C(O)2R9 y -S(O)2R9; R6a y R6b son independientemente H, hidroxilo, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), -CH2CH2CR9(>=N-alcoxi (C1-C4)), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9 y -N(R9)2, en donde cada uno de R6a y R6b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, monoalquilamino (C1-C8), dialquilamino (C1-C8), -NHS(O)R9, -NHC(O)R9 y alcanoílo (C1-C8); o R6a y R6b forman juntos un espirociclo que tiene Fórmula (a); cada R8 es independientemente H o metilo; cada R9 es independientemente H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) o alquinilo (C2-C4); cada n es independientemente 0, 1 o 2; y m es 1, 2, 3, 4 o 5.

Description

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compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida se designan (+) o (-) dependiendo la dirección (dextro-o levógiro) en la que rotan el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D de sodio.
5 Algunos de los compuestos existen como isómeros tautoméricos o "tautómeros". Los isómeros tautoméricos están en equilibrio los unos con los otros. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente de qué tautómero se muestra e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, se entiende por alguien con una habilidad habitual en la técnica que los compuestos comprenden tautómeros de amida y de ácido imídico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. De forma análoga, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad
15 terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, la edad, el peso, etc., del sujeto que se va a tratar.
El término "que trata", y los equivalentes gramaticales del mismo, cuando se usan en el contexto del tratamiento de una enfermedad, significa retardar o detener la progresión de una enfermedad, o la mejora de al menos un síntoma de una enfermedad, más preferentemente la mejora de más de un síntoma de una enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento de una infección por virus de la hepatitis C puede incluir reducir la carga vírica del VHC en un ser humano infectado con VHC y/o reducir la gravedad de la hepatitis presente en un ser humano infectado con VHC.
Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento, incluyendo la Fórmula I, II, II-a, II-b, II-c o III, también
25 está destinada a representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Un "isótopo" puede tener estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como, pero sin limitación 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Tales compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de cinética de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computerizada de emisión de un solo fotón (SPECT) incluyendo ensayos de distribución en tejido de fármaco o
35 sustrato o en tratamiento radioactivo de pacientes.
La divulgación también incluyó compuestos de Fórmula I, II, II-a, II-b, II-c o III, en el que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono está/están reemplazados por deuterio, en el que n es el número de hidrógenos en la molécula. Tales compuestos muestran resistencia aumentada a metabolismo y por tanto son útiles para aumentar la semivida de cualquier compuesto de la Fórmula I, II, II-a, II-b, II-c o III cuando se administra a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects en Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en el que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
45 Los compuestos terapéuticos marcados o sustituidos marcados con deuterio de la descripción pueden tener propiedades mejoradas de DMPK (metabolismo de fármaco y farmacocinética), con respecto a distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la semivida in vivo, requerimientos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuestos marcado por 18F puede ser útiles para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados con isótopos de esta divulgación pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos desvelados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Se entiende que deuterio en este contexto se considera un sustituyente en el compuesto de Fórmula I, II, II-a, II-b, II-c o III.
55 La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular está destinado a representar cualquier isótopo estable de ese átomo. Salvo que se indique de otra forma, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", la posición se entiende que tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación cualquier átomo designado específicamente como un deuterio (D) pretende representar deuterio.
Compuestos
65 La presente solicitud proporciona un compuesto representado por la Fórmula I:
8
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en donde un átomo del anillo de carbono de Fórmula (a) está opcionalmente sustituido con uno o más heteroátomo seleccionado entre SO, SO2, O y N; y en donde un átomo un átomo del anillo de carbono de 5 Fórmula (a) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, -NH2, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4);
R6a y R6b son independientemente H, hidroxilo, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), -CH2CH2CR9(=N-alcoxi (C1-C4)), arilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9 y -N(R9)2, en
10 donde cada uno de R6a y R6b está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxilo, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, monoalquilamino (C1-C8), dialquilamino (C1-C8), -NHS(O)R9, -NHC(O)R9 y alcanoílo (C1-C8); o R6a y R6b forman juntos un espirociclo que tiene Fórmula (a);
15 cada R8 es independientemente H o metilo;
cada R9 es independientemente H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) o alquinilo (C2-C4);
cada n es independientemente 0, 1 o 2; y 20 m es 1,2, 3,4 o5.
En un aspecto de la realización, A1 es etenileno, propenileno, butenileno, etileno, propileno, butileno, oxipropileno, oxipropenileno, pirazolileno, fenileno o pirimidinileno.
25 En otro aspecto de la realización, A2 es -CH(R8)-quinolinileno, -CH(R8)-isoquinolinileno, -CH(R8)-naftiridinileno, CH(R8)-cinnolinileno, -CH(R8)-quinoxalinileno, -CH(R8)-fenileno, -CH(R8)-naftileno o -CH(R8)-halofenileno. En diversos aspectos de la realización, A2 se selecciona entre el grupo que consiste en
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en donde el enlace de la izquierda del engarce A2 se une a X1. En determinadas realizaciones, R8 es metilo.
En algunas realizaciones, X1 es -O-, -NH-o -N(CH3)-; R1 y R2, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, forman -C(=O)-; y R3 es H. En otras realizaciones, X1 es -O-, -NH-o -N(CH3)-; R1 y R2, cuando se toman junto con el carbono al que están unidos, forman -C(=O)-; R3 es H; uno de R4a y R4b es H y el otro es metilo; y uno
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Síntesis del Compuesto 6a: Una solución de (R)-bromo-α-metilbencilamina (2,0 g, 10 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con una solución de dicarbonato di-terc-butilo (2,4 g, 11 mmol) en diclorometano (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se lavó con ácido clorhídrico 2 M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de iso-hexano/acetato de etilo 20:1 a 6:1 para proporcionar el compuesto del título (2,51 g, 84 %) en forma de un sólido de color blanco.
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10 Síntesis del Compuesto 6b: Una mezcla de 6a (900 mg, 3 mmol), ácido 4-(2-metoxicarboniletil)fenilborónico (624 mg, 3 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) y carbonato potásico (828 mg, 6 mmol) en agua (2 ml), se agitó a temperatura ambiente. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (172 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC en un reactor de microondas durante 1 hora. La capa orgánica se separó. La capa orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un
15 gradiente de iso-hexanos/acetato de etilo 20:1 a 5:1 para proporcionar el compuesto del título (958 mg, 83 %) en forma de un sólido de color blanco.
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20 Síntesis del Compuesto 6c: Una solución de 6b (958 mg, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se agitó a 5 ºC. Se añadió una solución de hidrato de hidróxido de litio (300 mg, 5 mmol) en agua (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mayoría del disolvente se evaporó y se añadió agua y se añadió ácido clorhídrico 2 M para ajustar el pH de la solución a pH 2. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se filtró
25 a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (883 mg, 96 %) en forma de un sólido de color blanco.
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30 Síntesis del Compuesto 6d: Una solución de 6c (1,6 g, 4,3 mmol), 1e (1,86 g, 4,3 mmol) en diclorometano (60 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)N’-etilcarbodiimida (1,25 g, 6,5 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (525 mg, 4,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y la solución se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (pH 2-3), agua y salmuera. La capa
35 orgánica se filtró a través de una frita hidrófoba y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando iso-hexanos/acetato de etilo 6:4 seguido de cromatografía sobre gel de sílice usando isohexanos/acetato de etilo 6:4 para proporcionar el compuesto del título (2,0 g, 60 %) en forma de una espuma de color blanco.
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