ES2992165T3 - Inhibidores de aminopirimidina SSAO - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona compuestos de una de las fórmulas siguientes, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de aminopirimidina SSAO
La presente invención se refiere a compuestos de aminopirimidina, a sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y a usos terapéuticos de los compuestos y las sales.
La amina oxidasa sensible a semicarbazida/proteína de adhesión vascular 1 (SSAO)/VAP-1) es un miembro de la familia de las amina oxidasas sensibles a semicarbazida. SSAO/VAP-1 se conoce, de manera alternativa, como VAP-1 o SSAO. SSAO/VAP-1 es una enzima que existe tanto como isoforma unida a la membrana como isoforma soluble; se expresa predominantemente en la superficie de las células endoteliales, el músculo liso vascular y los adipocitos. SSAO/VAP-1 interviene en múltiples procesos celulares, incluyendo la eliminación de la glucosa, las respuestas inflamatorias y el reclutamiento de leucocitos. Los altos niveles de actividad de esta enzima se asocian a la diabetes, la aterosclerosis, los accidentes cerebrovasculares, la enfermedad renal crónica y la enfermedad de Alzheimer, entre otros trastornos. Recientemente, SSAO/VAP-1 se ha relacionado con la patogenia de enfermedades hepáticas tales como la enfermedad del hígado graso. Weston, C. J. y col.,J Neural. Transm.2011, 118, 1055-1064. La enfermedad del hígado graso (EHG) abarca un espectro de estados patológicos en los que la grasa se acumula en el hígado en cantidades excesivas y se acompaña de inflamación. La EHG puede conducir a la enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA), que se caracteriza por la resistencia a la insulina. La EHGNA no controlada progresa a una respuesta inflamatoria persistente o esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), fibrosis hepática progresiva y, finalmente, cirrosis. Actualmente existe la necesidad de proporcionar terapias de tratamiento alternativas para las enfermedades hepáticas tales como EHGNA y/o EHNA.
Se cree que los inhibidores de SSAO/VAP-1 reducirán la inflamación y la fibrosis del hígado y, por lo tanto, proporcionarán un tratamiento para las enfermedades hepáticas, en particular, un tratamiento para EHGNA y/o EHNA. La presente invención proporciona compuestos que inhiben la enzima SSAO/VAP-1 y que pueden abordar una o más de estas necesidades.
Dunkel y col. (Expert Opinion on Therapeutic Patents, vol. 21, n.° 9, págs. 1453- 1471) proporciona una revisión de patentes para la amina oxidasa sensible a la semicarbazida/proteína de adhesión vascular-1.
El documento WO 2007/120528 describe composiciones y procedimientos de uso de composiciones para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y trastornos inmunitarios, incluyendo compuestos de alilamino que son inhibidores de SSAO y/o VAP-1.
El documento WO 2013/163675 describe la preparación y el uso farmacéutico de derivados de 3-haloalilamina sustituidos como inhibidores de SSAO/VAP-1.
Un primer aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un segundo aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un tercer aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un quinto aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto según uno cualquiera de los aspectos primero a cuarto, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un sexto aspecto de la invención es un compuesto según uno cualquiera de los aspectos primero a cuarto, o una composición farmacéutica según el quinto aspecto, para su uso en terapia.
Un séptimo aspecto de la invención es un compuesto según uno cualquiera de los aspectos primero a cuarto, o una composición farmacéutica según el quinto aspecto, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un paciente que necesita tratamiento para la esteatohepatitis no alcohólica, en donde el procedimiento comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto según uno cualquiera de los aspectos primero a cuarto o una composición farmacéutica según el quinto aspecto.
Un octavo aspecto de la invención es un compuesto según uno cualquiera de los aspectos primero a cuarto, o una composición farmacéutica según el quinto aspecto, para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica.
Un noveno aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula
Un décimo aspecto de la invención es un procedimiento de preparación del compuesto del noveno aspecto, que comprende hacer reaccionar N-[(E)-2-(bromometil)-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo con 2-cloropirimidin-5-ol. En una forma, la presente invención proporciona compuestos de uno de los aspectos primero a cuarto como base libre. En otra forma, la presente invención proporciona compuestos de uno de los aspectos primero a cuarto como sales de adición de ácido, tales como sal(es) de adición de mono-HCl o di-HCl o una sal de sulfonato, preferiblemente un 4-metilbencenosulfonato (sal de tosliato).
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de un paciente que necesita tratamiento para un trastorno hepático. El procedimiento comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de un paciente que necesita tratamiento para un trastorno hepático. El procedimiento comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de trastornos hepáticos incluyen inflamación hepática, fibrosis y esteatohepatitis. En ciertas realizaciones, el procedimiento comprende el tratamiento de un paciente que necesita tratamiento para un trastorno hepático, en donde el trastorno hepático se selecciona de entre: fibrosis hepática, fibrosis inducida por alcohol, esteatosis alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA) y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). En una realización particularmente preferida, el procedimiento comprende el tratamiento de un paciente que necesita tratamiento para la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En realizaciones preferidas, la terapia está destinada a un trastorno hepático. Preferiblemente, la terapia está destinada a un trastorno hepático seleccionado de entre: fibrosis hepática, fibrosis inducida por alcohol, esteatosis alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólica y esteatohepatitis no alcohólica. En una realización, la terapia está destinada al tratamiento de la fibrosis hepática. En otra realización, la terapia está destinada a la enfermedad del hígado graso no alcohólica. En otra realización más, la terapia está destinada a la esteatohepatitis no alcohólica.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno hepático. En una realización, el trastorno hepático se selecciona de entre: fibrosis hepática, fibrosis inducida por alcohol, esteatosis alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólica y esteatohepatitis no alcohólica. En otra realización, el trastorno hepático es la enfermedad del hígado graso no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica. En una realización particularmente preferida, el trastorno hepático es la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una sal de un compuesto de la invención que se considera aceptable para uso clínico y/o veterinario. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables y metodología común de preparación de las mismas pueden encontrarse en"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use"P. Stahl, y col., 2a edición revisada, Wiley-VCH, 2011 y S. M. Berge, y col.,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences,1977, 66(1), 1-19.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse utilizando aditivos farmacéuticamente aceptables. La expresión "aditivo(s) farmacéuticamente aceptable(s)" tal como se utiliza en el presente documento para las composiciones farmacéuticas se refiere a uno o más vehículos, diluyentes y excipientes que son compatibles con los otros aditivos de las composiciones o formulaciones y no perjudiciales para el paciente. Ejemplos de composiciones farmacéuticas y procedimientos de preparación de las mismas pueden encontrarse en"Remington: The Science and Practice of Pharmacy,Loyd, V., y col. Eds., 22a edición, Mack Publishing Co., 2012. Ejemplos no limitantes de vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: solución salina, agua, almidón, azúcares, manitol y derivados de sílice; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; caolín y bentonita; polietilglicoles.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad a modo de dosis que es eficaz en el tratamiento de un trastorno, tal como una enfermedad hepática, que incluye inflamación hepática, fibrosis y esteatohepatitis. El médico responsable, como experto en la materia, puede determinar fácilmente una cantidad eficaz mediante el uso de técnicas convencionales y la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Para determinar una cantidad o dosis eficaz de un compuesto se tienen en cuenta varios factores, incluyendo, pero sin limitarse a, si se va a administrar dicho compuesto o su sal; la administración conjunta de otros agentes, si se utilizan; la especie del mamífero; su tamaño, edad y estado general de salud; el grado de afectación o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosificación seleccionado; el uso de otra medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" incluyen la ralentización, la reducción o la inversión de la progresión o la gravedad de un síntoma, un trastorno, una afección o una enfermedad existente, lo que puede incluir el tratamiento de enfermedades hepáticas, tales como la inflamación hepática, la fibrosis y la esteatohepatitis.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, ave o pez. Preferiblemente, el paciente es un ser humano o un mamífero de compañía, tal como un perro o un gato u otro mamífero domesticado, tal como una vaca, un cerdo, un caballo, una oveja, un conejo y una cabra.
Un médico, veterinario u otro profesional médico responsable podrá determinar una cantidad eficaz del compuesto para el tratamiento de un paciente que lo necesite. Las composiciones farmacéuticas preferidas pueden formularse como comprimidos o cápsulas para administración oral, soluciones para administración oral o soluciones inyectables. Los comprimidos, las cápsulas o las soluciones pueden incluir un compuesto de la presente invención en una cantidad eficaz para el tratamiento de un paciente que lo necesite.
Las abreviaturas utilizadas en el presente documento se definen de acuerdo con Daub G. H., y col.,"The Use of Acronyms in Organic Chemistry' Aldríchimica Acta,1984, 17(1), 6-23. Otras abreviaturas se definen del siguiente modo: "ACN" se refiere a acetonitrilo; "AUC" se refiere al área debajo la curva; "Boc" representa terc-butoxicarbonilo; "DCM" se refiere a diclorometano; "DIPEA" se refiere a N,N-diisopropiletilamina; "DMF" se refiere a dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "EDTA" se refiere a ácido etilendiaminotetraacético; "EGTA" se refiere a ácido etilenglicoltetraacético; "ES/MS" se refiere a espectrometría de masas por electropulverización; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "HEPES" se refiere a ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "h" se refiere a hora u horas; "HRP" se refiere a peroxidasa de rábano picante; "IC<50>" se refiere a la concentración de un agente que produce el 50 % de la respuesta inhibidora máxima posible para dicho agente (IC<50>relativa), o la concentración de un agente que produce un 50 % de inhibición de la actividad objetivo en comparación con el control con placebo (IC<50>absoluta); "MAOa y MAOb" se refieren a las isoformas a y b de monoamino oxidasas, respectivamente; "MeOH" se refiere a alcohol metílico o metanol; "min" se refiere a minutos; "MS" se refiere a espectroscopia de masas; "PE" se refiere a éter de petróleo; "Rt" se refiere a tiempo de retención; "SSAO" se refiere a amina oxidasa sensible a semicarbazida; y "hSSAO" se refiere a SSAO humana.
Los compuestos de la presente invención, o sus sales, pueden prepararse mediante varios procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en las preparaciones y los ejemplos siguientes. El(los) producto(s) de cada paso en los procedimientos siguientes puede(n) recuperarse mediante procedimientos convencionales que incluyen extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración y cristalización. A menos que se indique lo contrario, los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles.
En las preparaciones descritas en el presente documento, los grupos funcionales hidroxilo y amino pueden estar protegidos para facilitar la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento. Ejemplos de protección de grupos funcionales pueden encontrarse en"Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis",Wuts, P. G. M., y col., Eds. 5.a edición, John Wiley and Sons, 2014. Pueden utilizarse otros grupos funcionales que puedan convertirse fácilmente en grupos hidroxilo o amino. Tales grupos funcionales, preparaciones y transformaciones de estos grupos pueden encontrarse en"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations"de Larock. R. C., Wiley VCH, 1999 y en"March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure",Smith, M. B., Ed., 7.a edición, Wiley-Interscience, 2013.
Sección de síntesis química
Las siguientes preparaciones, ejemplos y ejemplos de referencia ilustran de manera adicional la invención y representan síntesis típicas de los compuestos de la invención. La materia designada como “ejemplo de referencia” no entra dentro del alcance de las reivindicaciones.
Preparación 1
(3S)-3-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añade yodometano (0,398 g, 2,80 mmol) a una mezcla de (3S)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,500 g, 2,67 mmol) e hidruro de sodio (60 % en masa en aceite mineral) (0,160 g, 4,01 mmol) en DMF (5 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se apaga la reacción con solución acuosa saturada de NH<4>Cl aq (30 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 30 ml). Se desecha la capa acuosa. Se combinan los extractos orgánicos y se lavan con salmuera, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evapora el filtrado hasta sequedad para obtener el compuesto del título (475 mg, 0,475 g, 88,4 %). El material crudo puede utilizarse en el siguiente paso sin purificación adicional. ES/EM (m/z): 224,2 (M+Na).
Preparación 2
(3S)-3-metoxipirrolidina
Se agita una solución de (3S)-3-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (475 mg, 2,36 mmol) y ácido trifluoroacético (1 ml, 13,23 mmol) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la mezcla de reacción al vacío para obtener el compuesto del título (240 mg, 2,35 mmol, 99,5 %), que puede utilizarse en el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación 3
1-(5-benciloxipirimidin-2-il)piperidin-4-ol
Se agita una mezcla de 5-benciloxi-2-doro-pirimidina (2,30 g, 9,90 mmol), piperidin-4-ol (1,23 g, 11,9 mmol) y DIPEA (3,88 ml, 29,7 mmol) en DMF (30 ml, 388 mmol) a 100 °C en atmósfera de N2 durante 17 h. Se diluye la mezcla con agua (200 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). Se combinan los extractos orgánicos; se lavan con salmuera (3 x 50 ml), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentra el filtrado. Se somete el residuo a cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc al 60 % y PE al 40 % para obtener el compuesto del título (2,00 g, 6,31 mmol, 63,7 %) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 81,40-1,60 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,25-4,39 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,38-7,52 (m, 5H), 8,14 (s, 2H).
Preparación 4
2-(4-hidroxi-1-piperidil)pirimidin-5-ol
Se añade paladio (10 % en masa sobre carbono, 600 mg, 0,564 mmol) a 1-(5-benciloxipirimidin-2-il)piperidin-4-ol (2,00 g, 6,31 mmol) en MeOH (40 ml, 989 mmol). Se agita la mezcla resultante a 15 °C en atmósfera de hidrógeno (103 kPa) durante 2 h. Se filtra la mezcla resultante a través de tierra de diatomeas. Se concentra el filtrado para obtener el compuesto del título (0,70 g, 3,59 mmol, 56,8 %) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 1,23-1,38 (m, 2H), 1,60-1,77 (m, 2H), 2,65-2,90 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 2H), 3,50- 3,70 (m, 2H), 4,05-4,16 (m, 1H), 7,90 (s, 2H).
Preparación 5
N-[(E)-2-[(2-cloropirimidin-5-il)oximetil]-3-fluoro-alil] 4-metilbencenosulfonato
Se añade K2CO3 (5,71 g, 41,3 mmol) a una solución de 2-cloropirimidin-5-ol (5,01 g, 38,3 mmol) y N-[(E)-2-(bromometil)-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (3,67 g, 13,7 mmol) en DMF (25 ml). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se apaga la reacción añadiendo agua (80 ml) y EtOAc (100 ml). Se separan las fases orgánica y acuosa. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Se combinan todos los extractos orgánicos. Se secan los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtran y se concentra el filtrado al vacío para obtener un residuo. Se somete el residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc al 30 % en hexanos para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (4,15 g, 13,1 mmol, 96 % de rendimiento). ES/MS (m/z): 340 (M+Na).
Preparación 6
N-[(Z)-3-fluoro-2-[[2-(4-hidroxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo
Se agita una mezcla de 2-(4-hidroxi-1-piperidil)pirimidin-5-ol (400 mg, 2,05 mmol), N-[(Z)-2-(bromometil)-3-fluoroalil]carbamato de ferc-butilo (1,10 g, 4,o2 mmol) y K2CO3 (0,858 g, 6,15 mmol) en DMF (1o ml) a 60 °C durante 3 h. Se diluye la mezcla resultante con EtOAc (50 ml). Se lava secuencialmente la mezcla con agua (100 ml) y luego con salmuera (2 x 50 ml). Se seca la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtra y se concentra el filtrado para obtener un residuo. Se somete el residuo a cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 65-75 % en PE para obtener el compuesto del título (558 mg, 1,46 mmol, 71,2 %) como una goma amarilla.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 1,25 (s, 9H), 1,40-1,65 (m, 4H), 1,89-1,98 (m, 2H), 3,23-3,30 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,89-3,97 (m, 1H), 4,36-4,40 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,76 (br, 1H), 6,62 (d, J = 84,0 Hz, 1H) 8,10 (s , 2H).
Preparación 7
N-[(E)-3-F-2-[[2-(4-hidroxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo
Se combinan N-[(E)-2-[(2-cloropirimidin-5-il)oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (21,3 g, 67,0 mmol), piperidin-4-ol (25,0 g, 235 mmol) y DIPEA (41 ml, 235 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml). Se calienta la mezcla resultante a 105 °C en atmósfera de N2 durante 7 horas. Se concentra la mezcla y se reparte entre agua (100 ml) y EtOAc (150 ml), luego se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con EtOAc (100 ml). Se combinan todas las fases orgánicas. Se lava con salmuera (100 ml), se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra el filtrado para obtener un residuo. Se disuelve el residuo en EtOAc (21 ml) y luego se añade heptano (126 ml) gota a gota. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtra la mezcla para recoger el sólido, se enjuaga el sólido con EtOAc/heptano (5:1, 21 ml). Se seca el sólido al vacío para obtener el compuesto del título (23,5 g, 61,5 mmol, 91,7 %). ES/MS (m/z): 383 (M+H).
Preparación 8
N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-(4-metoxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo
Se divide N-[(E)-2-[(2-cloropirimidin-5-il)oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (4,10 g, 12,9 mmol) en 2 partes iguales (2,05 g 2,05 g) y se coloca cada parte en un vial de microondas separado (20 ml). En cada vial, se añade 4-metoxipiperidina (4,31 g, 37,3 mmol), 1,4-dioxano (30 ml, 15 ml) y DIPEA (6 ml, 34,4 mmol, 3 ml). Se enjuagan los viales con gas N2, se sellan y se calientan a 120 °C durante 12 horas en microondas. Se combinan las dos mezclas de reacción y se concentran al vacío para obtener un residuo. Se somete el residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con una mezcla de EtOAc al 30 % en hexanos para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (4,24 g, 10,2 mmol, 79 %). ES/MS (m/z): 397 (M+H).
Preparación 9
N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo
Se añade N-[(E)-2-[(2-cloropirimidin-5-il)oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (400 mg, 1,26 mmol) a una mezcla de (3S)-3-metoxipirrolidina (240 mg, 2,37 mmol) y K2CO3 (0,696 g, 5,04 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). Se agita la mezcla resultante a 120 °C en condiciones de microondas durante 12 horas. Se concentra la mezcla al vacío para obtener el compuesto del título como un material crudo, que puede utilizarse en el siguiente paso sin purificación adicional (481 mg, 1,26 mmol, 99,9 %). ES/MS (m/z): 383,2 (M+H).
Preparación 10
N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo
Se disuelve N-[(E)-2-[(2-cloropirimidin-5-il)oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (594,3 mg, 1,87 mmol) y (3S)-pirrolidin-3-ol (488,9 mg, 5,61 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y DIPEA (3 ml, 17,2 mmol). Se enjuaga la solución con gas N2, se sella el recipiente y se calienta la mezcla a 120 °C durante 12 horas en microondas. Se concentra la mezcla resultante al vacío para obtener un residuo. Se somete el residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 80-90 % en hexanos para obtener el compuesto del título como una espuma amarilla (608,8 mg, 1,57 mmol, 84 %). ES/MS (m/z): 369 (M+H).
Ejemplo 1
Clorhidrato de 1-[5-[(Z)-2-(aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]piperidin-4-ol
Se añade N-[(Z)-3-fluoro-2-[[2-(4-hidroxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo (558 mg, 1,46 mmol ) a HCl (4 mol/l) y MeOH (10 ml). Se agita la mezcla resultante durante 1,5 horas a 10 °C. Se concentra la mezcla a presión reducida para obtener un residuo. Se somete el residuo a una columna de HPLC preparativa: (Phenomenex Synergi C1815030 mm, 4 pm) eluyendo con un gradiente de 10 a 15 % de HCl acuoso al 0,05 % en ACN; caudal: 25 ml/min, Rt: 5,95 min para obtener el compuesto del título con una relación Z:E superior a 20:1 (456 mg, 1,43 mmol, 98,0 %) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z): 283,1 (M+H), 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD) 81,56 1,78 (m, 2H), 1,92-2,13 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,95-4,06 (m, 1H), 4,11-4,25 (m, 2H), 4,89-4,93 (m, 2H), 7,19 (d, J = 80,4 Hz, 1H), 8,47 (s, 2H).
Ejemplo 2
Dihidrocloruro de 1-[5-[(E)-2-(aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]piperidin-4-ol
Se combinan N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-(4-hidroxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo (31 g, 81,07 mmol), MeOH (20 ml, 494 mmol) y HCl en MeOH (120 ml, 4 mol/l, 486,4 mmol). Se agita la mezcla resultante durante 30 horas en atmósfera de N2 a temperatura ambiente. Se añade EtOAc (250 ml) gota a gota y se agita la mezcla durante 30 minutos. Se filtra la mezcla para recoger el sólido, se enjuaga el sólido con EtOAc (20 ml) y luego se seca el sólido al vacío para obtener el compuesto del título con una relación E:Z superior a 20:1 (26,4 g, 72,8 mmol, 89,8 %). ES/MS (m/z): 283 (M+H), 1H RMN (500 MHz, da-DMSO) 8 1,28-1,36 (m, 2H), 1,73-1,76 (m, 2H), 3,18- 3,25 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,18 (dt, J = 13,5, 4,5 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 3,0 Hz, 2H) , 6,55-7,10 (br, 2H), 7,27 (d, J = 82,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 2H), 8,32-8,45 (br, 3H), 19F RMN (500 MHz, d6-DMSO) 8122,2 (s).
Ejemplo de referencia 3
Diclorhidrato de (E)-3-fluoro-2-[[2-(4-metoxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]prop-2-en-1-amina
Se disuelve N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-(4-metoxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo (4,2374 g, 10,69 mmol) en HCl en MeOH (100 ml, 50 mmol, 0,5 mol/l). Se calienta la solución transparente resultante a 60 °C durante 4 horas. Se concentra la mezcla al vacío para obtener un residuo (3,95 g). Se suspende el residuo en MeOH (7 ml) y se lleva la mezcla a reflujo para obtener una solución transparente. Se enfría la solución a temperatura ambiente para obtener cristales en forma de aguja y luego se enfría la mezcla a -20 °C. Se filtra la mezcla para recoger el sólido y se lava el sólido con MeOH enfriado para obtener el compuesto del título como cristales de color amarillo claro (2,73 g, 7,01 mmol, 66 %). Los cristales amarillos resultantes pueden purificarse aún más mediante recristalización utilizando el mismo procedimiento descrito anteriormente para obtener el compuesto del título como un material cristalino incoloro con una relación E:Z superior a 20:1 ES/MS (m/z): 297 (M H),1H (500 MHz, d6-DMSO) 81,33-1,40 (m, 2H), 1,84-1,89 (m, 2H), 3,26 (dt, J = 13,5, 9,5 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 1H), 3,56 3,62 (m, 2H), 4,11 (dt, J = 13,5, 5,0 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 3,0 Hz, 2H) , 5,26-5,94 (br, 1H), 7,27 (d, J = 82,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,21-8,31 (br, 3H),19F RMN (500 MHz, d6-DMSO) 8122,1 (s).
Ejemplo de referencia 4
(E)-3-fluoro-2-[[2-(4-metoxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]prop-2-en-1-amina
Se disuelve N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-(4-metoxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato (167,0 mg, 0,42 mmol) en una solución de 0,95 M de HCl en 18 ml de EtOAc/MeOH (10:1 v/v). Se agita la mezcla durante la noche. Se concentra la suspensión resultante al vacío y se disuelve el residuo en agua. Se somete el residuo a HPLC preparativa; columna LC: XBridge® C1830 * 150 mm 5 |jm; eluyendo con un gradiente de 14 a 24 % de solución acuosa de 10 mM NH<4>HCO<3>en ACN durante 0-11 minutos; temperatura de columna: temperatura ambiente; caudal: 35 ml/min, Rt= 7,8 minutos, parada después de 17 min, monitorización por UV. Se recogen y se concentran las fracciones apropiadas para obtener un residuo como un aceite. El residuo se disuelve en agua y se liofiliza para obtener el compuesto del título como un sólido blanco con una relación E:Z superior a 20:1 (97 mg, 0,31 mmol, 74 %, 95 % de pureza). ES/MS (m/z): 297 (M+H),1H RMN (500 MHz, da-DMSO) 81,33-1,41 (m, 2H), 1,52-1,69 (br, 1H), 1,83- 1,89 (m, 2H), 3,23-3,29 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,30-3,35 (br, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 4,11 (dt, J = 13,5, 4,5 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 85,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H),19F RMN (500 MHz, da-DMSO) 8131,8 (s).
Ejemplo de referencia 4a
4-metilbencenosulfonato de (2E)-3-fluoro-2-({[2-(4-metoxipiperidin-1-il)pirimidin-5-il]oxi}metil)prop-2-en-1-amina (1:1)
Se disuelve (E)-3-fluoro-2-[[2-(4-metoxi-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]prop-2-en-1-amina (2,316 g, 7,81 mmol) en acetato de metilo (3 ml) y se agita a 1000 rpm a temperatura ambiente para obtener una solución de color amarillo claro. Se añade monohidrato de ácido 4-toluenosulfónico (1,62 g, 8,43 mmol) en una solución de acetato de metilo (4 ml). La mezcla se vuelve turbia y rápidamente se forma una suspensión amarilla espesa. Se filtra el sólido por filtración al vacío a través de papel de filtro. Se enjuaga la torta de filtración con acetato de metilo (4 ml) para obtener una torta de filtración blanca. Se seca el sólido bajo una corriente de aire al vacío durante 10 minutos y luego en un horno de vacío a temperatura ambiente durante la noche para obtener el compuesto del título (3,00 g, 81,8 %).
Difracción de rayos X de polvo del ejemplo de referencia 4a
El patrón de difracción de rayos X de polvo (XRD) del 4-metilbencenosulfonato de (2E)-3-fluoro-2-({[2-(4-metoxipiperidin-1-il)pirimidin-5-il]oxi}metil)prop-2-en-1-amina cristalino se obtiene en un difractómetro de polvo de rayos X Bruker D4 Endeavour, equipado con una fuente de CuKa (A = 1,54060 A) y un detector Vantec, que funciona a 35 kV y 50 mA. La muestra se escanea entre 4 y 40° en 20, con un tamaño de paso de 0,009° en 20 y una velocidad de escaneo de 0,5 segundos/paso, y con una divergencia de 0,6 mm, una antidispersión fija de 5,28 y rendijas de detector de 9,5 mm. El polvo seco se compacta en un portamuestras de cuarzo y se obtiene una superficie lisa utilizando un portaobjetos de vidrio. Los patrones de difracción en forma de cristal se recogen a temperatura ambiente y humedad relativa. Es bien sabido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma de cristal dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida resultante de factores tales como la morfología y el hábito cristalinos. Cuando los efectos de la orientación preferida están presentes, las intensidades de pico se alteran, pero las posiciones de los picos características del polimorfo permanecen inalteradas. Véase, por ejemplo,The United States Pharmacopeian.° 23,National Formularyn.° 18, páginas 1843-1844, 1995. Además, también es bien sabido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma de cristal dada, las posiciones de los picos angulares pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden desplazarse debido a una variación en la temperatura o humedad a la que se analiza una muestra, el desplazamiento de la muestra o la presencia o ausencia de un estándar interno. En el presente caso, una variabilidad de la posición del pico de ± 0,2 en 20 tendrá en cuenta estas variaciones potenciales sin impedir la identificación inequívoca de la forma cristalina indicada. La confirmación de la forma de un cristal puede hacerse basándose en cualquier combinación única de picos distinguibles (en unidades de ° 20), normalmente los picos más prominentes. Se recogen los patrones de difracción de la forma cristalina a temperatura ambiente y humedad relativa y se ajustan según los picos estándar NIST 675 a 8,853 y 26,774 grados 2-theta.
Una muestra preparada de 4-metilbencenosulfonato de (2E)-3-fluoro-2-({[2-(4-metoxipiperidin-1-il)pirimidin-5-il]oxi}metil)prop-2-en-1-amina se caracteriza por un patrón XRD que utiliza radiación de CuKa con picos de difracción (valores 2-theta) tal como se describe en la siguiente Tabla 1 y, en particular, que presenta picos en 18,6 en combinación con uno o más de los picos seleccionados de entre 22,4, 19,1 y 21,0; con una tolerancia para los ángulos de difracción de /- 0,2° en 2 theta y, de manera alternativa, la sal puede caracterizarse por un patrón XRD que presenta uno o más picos en 18,6, 19,1, 21,0, 21,9 y 22,4 /- 0,2° en 2 theta, o 17,6, 11,0, 16,8, 18,6, 19,1, 21,0, 21,9, 22,4 y 26,1 /- 0,2° en 2 theta.
Tabla 1
Ejemplo 5
(E)-3-Fluoro-2-[[2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]pirimidin-5-il]oximetil]prop-2-en-1-amina
Se agita una solución de N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]pirimidin-5-il]oximetil]alilo]carbamato de ferc-butilo (481 mg, 1,26 mmol) y ácido trifluoroacético (1 ml, 13,23 mmol) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la mezcla al vacío. Se somete el residuo a HPLC preparativa: columna LC: XBridge® C18 30 x 150 mm 5 |jm; eluyendo con 10 mM de NH<4>HCO<3>acuoso al 5 % enAcNdurante 0-2 minutos, luego un gradiente de 10 mM NH<4>HCO<3>acuoso al 6-11 % en ACN durante 2-12 minutos; parada a los 18 minutos; temperatura de columna: temperatura ambiente; caudal: 35 ml/minutos, Rt= 10,6 minutos; monitorización por UV para obtener el compuesto del título (226 mg, 61,7 %) como un sólido blanco con una relación E:Z superior a 20:1. ES/MS (m/z): 283,1 (M+H),1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 1,12-1,78 (br, 2H), 2,07-2,16 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,53 3,68 (m, 6H), 4,07 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 6,57 (d, J = 83,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 2H).
Ejemplo 6
Diclorhidrato de (3S)-1-[5-[(E)-2-(aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol
Se disuelve N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de terc-butilo (605,9 mg, 1,65 mmol) en una mezcla de HCl en MeoH (30 ml, 15 mmol, 0,5 mol/l) y HCl en agua (5 ml, 60 mmol, 12 mol/l). Se agita la solución transparente resultante durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción al vacío para obtener un residuo. Se somete el residuo a HPLC preparativa: columna LC: XBridge® C1830 * 150 mm 5 pm; H<2>O 10 nM NH<4>HCO<3>; a temperatura ambiente; eluyendo con ACN al 2 % durante 0-2 minutos, luego un gradiente de ACN al 2-10 % durante 2-10 minutos, a un caudal: 35 ml/minutos, Rt= 8,0 minutos (se monitoriza mediante detección UV); parada a los 16 min. Se recogen las fracciones apropiadas y se concentran para obtener la base libre del compuesto del título. Se disuelve el compuesto de base libre en 0,5 M de HCl en MeOH (15 ml). Se concentra la solución, se añade agua y luego se liofiliza para obtener el producto del título como un sólido amarillo claro con una relación E:Z superior a 20:1 (352,7 mg, 0,982 mmol, 59 %). ES/MS (m/z): 269 (M+H),1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) 8 1,87-1,94 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 3,44 (d, J = 11,5 Hz 1H), 3,51-3,61 (m, 5H), 4,39-4,42 (m, 1H), 4,66 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 5,33-5,90 (br, 2H), 7,28 (d, J = 82,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,35-8,44 (br, 3H),19F RMN (500 MHz, d6-DMSO) 8121,9 (s).
Preparación alternativa del ejemplo 6
Se disuelve N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo (1,1601 g, 3,15 mmol) en una solución de HCl en EtoAc (50 ml, 50 mmol, 1,0 mol/l) (premezclada con 0,5 mol/l de HCl en MeOH, 5 ml). Se agita la solución resultante durante la noche. Se concentra la suspensión blanca al vacío para obtener un polvo blanco. Se disuelve el polvo blanco en agua y se liofiliza la solución para obtener los compuestos del título como un sólido amarillo claro (860,7 mg, 2,42 mmol, 77 %).
El material preparado como el ejemplo 6 se disuelve en agua (5 ml) y se combina con el material del ejemplo alternativo 6 en agua (5 ml). Se liofiliza la mezcla para obtener el compuesto del título con una relación E:Z superior a 20:1 (1,151 g 3,27 mmol). ES/MS m/z: 269 (M+H),1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) 81,87-1,94 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H), 3,44 (d, J = 11,5 Hz 1H), 3,51-3,61 (m, 5H), 4,39-4,42 (m, 1H), 4,66 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 5,33-5,90 (br, 2H), 7,28 (d, J = 82,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,35-8,44 (br, 3H),19F RMN (500 MHz, d6-DMSO) 8121,9 (s).
Ensayos biológicos
Actividadin vitrode SSAO/VAP-1
La actividad de la amina oxidasa de las isoformas recombinantes de SSAO, MAOa y MAOb se mide utilizando el kit de ensayo MAO-Glo™ de Promega (V1402). Los compuestos de ensayo (con DMSO como el vehículo y 0,5 % v/v para SSAO) y las enzimas se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de la adición del sustrato luminogénico. La concentración de sustrato es de 10 pM paraSSAorecombinante humana. Los ensayos se realizan en placas de pocillos en tampón de pH 7,4 (50 mMHePES,120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCh, 1,4 mM MgCh, Tween 20 al 0,001 %). La oxidación del sustrato se lleva a cabo durante 2 h antes de la adición del reactivo de detección de acuerdo con el protocolo de preparación. El valor de IC<50>de los compuestos analizados se calcula ajustando la curva dosis-respuesta utilizando una rutina de regresión no lineal de 4 parámetros. Los valores de IC<50>para los compuestos del ejemplo de referencia 3, y los ejemplos 5 y 6 se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2
*Ejemplo de referencia
Los datos se presentan como media±SEM (SEM=error estándar de la media) para el número de ensayos (n).
Los compuestos de los ejemplos exhibieron un IC<50>de menos de 60 nM para hSSAO. Los compuestos de los ejemplos exhibieron un IC<50>de más de 50 pM y 200 pM para hMAOa y hMAOb, respectivamente, lo que indica que los compuestos de los ejemplos son selectivos para hSSAO sobre hMAOa o hMAOb.
Unión a diana de SSAO
Se mide la actividad de SSAO en plasma y tejido hepático de ratas utilizando el kit de ensayo MAO-Glo™ de Promega (V1402). La actividad residual de SSAO en ratas tras el tratamiento con el compuesto se estima midiendo la actividad de la amina oxidasa total en lisados de plasma o hígado insensibles a la presencia de los inhibidores de MAO clorgilina y pargilina. A las ratas se les administra el compuesto del ejemplo 2 en las dosis de 15, 3, 0,6, 0,12, 0,025 y 0,005 mg/kg. Al grupo de control se le administra el mismo volumen (2 ml/kg) del vehículo de dosificación (hidroxietilcelulosa al 1 % p/v, Tween 80 al 0,25 %). Se recogen plasma e hígado después de 2 o 24 horas de tratamiento con el compuesto y se almacenan a -78 °C hasta su análisis. Los lisados de tejidos se preparan mediante homogeneización en un tampón de lisis (20 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1 mMeDtA,1 mM EGTA, Triton X-100 al 1 % y 1 comprimido inhibidor de proteasa Roche Complete). Las partículas de tejido se eliminan por centrifugación a 12.000 rpm a 4 °C durante 30 minutos. Se incuban 40 pl de lisados de plasma o hígado con clorgilina (10 pM) y pargilina (10 pM) durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de añadir el sustrato luminogénico (50 pM) durante 60 minutos. El producto generado se cuantifica según el procedimiento de preparación. La fracción de actividad que es insensible a la presencia de los inhibidores de MAO se usa como sustituto de la actividad residual de SSAO. El compuesto del ejemplo 2 se evalúa en el protocolo esencialmente tal como se ha descrito anteriormente, administrado en varias dosis. Los resultados se enumeran en la Tabla 3.
Tabla 3
Los datos se presentan como media ± SEM, n=6
Los resultados indican que el compuesto del ejemplo 2 inhibe de forma dependiente de la dosis la actividad de SSAO tanto en plasma como en hígado de rata.
Modelo de ratón de EHNA y fibrosis inducida por la dieta 3H
Se alimentan ratones macho C57BL/6N con una dieta D09100301 (dietas de investigación, 40 % de grasa, 2 % de colesterol, 24 % de fructosa (la "dieta 3H", dieta alta en grasa, alta en colesterol y alta en fructosa) durante 150 días. Luego cada ratón se aloja individualmente después de 5 días durante un periodo de aclimatación. Se miden la alanina aminotransferasa (ALT) y la citoqueratina 18 (CK18) en plasma. Después de una semana de recuperación, los ratones se distribuyen aleatoriamente en 5 grupos en función de sus valores de ALT, valores de CK18 y peso corporal. A los animales de cada grupo se les administra bien un vehículo (0,5 % metilcelulosa (MC) 0,25 % Tween 80 en agua destilada) o bien el compuesto del ejemplo 6 (a dosis de 0,06, 2, 6 y 20 mg/kg) una vez al día en un volumen de 5 ml/kg durante 11 semanas.
Se recoge sangre de ratones tratados con el compuesto del ejemplo 6 durante 76 días 2 horas después de la última dosis. Los niveles de compuesto en plasma se analizan mediante espectroscopia de masas. Los resultados se enumeran en la Tabla 4 a continuación. Los ratones tratados muestran un aumento dependiente de la dosis en los niveles de compuesto en plasma. Todos los grupos de ratones tratados con el ejemplo 6 presentan una disminución significativa de ALT, lo que indica una disminución de las lesiones hepáticas en esos animales. Los animales tratados con 6 y 20 mg/kg del compuesto del ejemplo 6 también presentan niveles reducidos de triglicéridos en sangre.
Al finalizar el estudio, se sacrifican los animales y se les extirpa el hígado. Dos secciones de los lóbulos izquierdo y derecho se fijan en formalina al 10 % tamponada neutra. Los portaobjetos de tejido hepático se tiñen con hematoxilina y eosina (H&E), rojo Sirius y tricrómico de Masson con el fin de preparar los portaobjetos para el análisis patológico. Todas las muestras se examinan microscópicamente y se puntúan con un índice de actividad de la EHNA de la clasificación de Brunt modificada. Las puntuaciones se basan en el esquema de clasificación y los criterios de valoración descritos en Brunt E. M., y col.,"Histopathology of nonalcoholic fat liver disease", World J. of Gastroenterol,2010, 16(42), 5286-5296. A continuación, se calculan las medias de grupo para cada criterio de valoración individual. Los siguientes criterios de valoración se utilizan para caracterizar un modelo de comida rápida de EHNA en ratones modificado a partir de los criterios de valoración de EHNA (véase Brunt, E. M."Histopathology of nonalcoholic fat liver disease", Clin Liver Dis.,2009, 13, 533-544 y Brunt, E. M., y col.,"Nonalcoholicsteatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions", Am J Gastroenterology,1999, 94(9), 2467-2474.
El análisis histopatológico de los hígados de los ratones tratados con el compuesto del ejemplo 6 se proporciona en la Tabla 4. Los resultados indican que hay una disminución significativa en la inflamación hepática, la vacuolización macrovesicular y la fibrosis perisinusoidal en los ratones tratados con 20 mg/kg del compuesto del ejemplo 6.
Tabla 4
Tabla 5
Claims (12)
- REIVINDICACIONES 1.
- Compuesto de la fórmula:
- 3. Compuesto de la fórmula:
- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 5. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.
- 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o composición farmacéutica según la reivindicación 5, para su uso en terapia.
- 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o composición farmacéutica según la reivindicación 5, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un paciente que necesita tratamiento para la esteatohepatitis no alcohólica, en donde el procedimiento comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica según la reivindicación 5.
- 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o composición farmacéutica según la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica.
- 9. Compuesto de la fórmula:
- 10. Procedimiento de preparación del compuesto de la reivindicación 9, que comprende hacer reaccionar N-[(E)-2-(bromometil)-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo con 2-cloropirimidin-5-ol.
- 11. Procedimiento de la reivindicación 10, en donde la reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de carbonato de potasio.
- 12. Procedimiento de la reivindicación 10 u 11, en donde la reacción utiliza dimetilformamida como disolvente.
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