ES2674980T3 - Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC - Google Patents

Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC Download PDF

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Francois-Rene Alexandre
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Jean-François GRIFFON
Dominique Surleraux
Cyril B. Dousson
Claire Pierra
Adel M. Moussa
Benjamin Alexander Mayes
Alistair James Stewart
David Dukhan
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III): **Fórmula** o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde: W es O; B es uracilo; X es un éster de L-aminoácido unido a N; e Y es -OR1 y R1 es fenilo.

Description

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DESCRIPCION
Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC Campo
Se proporcionan aquí compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de infecciones virales, que incluyen infecciones por el virus de la hepatitis C en huéspedes que lo necesitan. Se proporcionan análogos de 2'-cloro-nucleósidos que muestran una notable eficacia y biodisponibilidad para el tratamiento de, por ejemplo, la infección por VHC en un ser humano.
Antecedentes
El virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. (Boyer, N. et al., J. Hepatol., 32: 98-112, 2000). El VHC causa una infección viral de crecimiento lento y es la principal causa de cirrosis y carcinoma hepatocelular (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R., Scientific American, Oct.: 80-85, 1999; Boyer, N. et al., J. Hepatol. 32: 98-112, 2000). Se estima que hay alrededor de 150 millones de personas con infección crónica por el virus de la hepatitis C, y se estima que más de 350000 personas mueren de enfermedades hepáticas relacionadas con la hepatitis C cada año (Hepatitis C Fact Sheet, World Health Organization Fact Sheet No. 164, julio 2013). La cirrosis causada por la infección crónica de la hepatitis C representa entre 8000 y 12000 muertes por año en los Estados Unidos, y la infección por el VHC es la indicación principal para el trasplante de hígado.
La infección por VHC se vuelve crónica en aproximadamente el 75% de los casos, y muchos pacientes son inicialmente asintomáticos. Los primeros síntomas de la infección por el VHC son a menudo los de la enfermedad hepática crónica. Alrededor del 20 al 30% de los pacientes con hepatitis crónica debido al VHC desarrollan cirrosis, aunque esto puede llevar décadas. El desarrollo de cirrosis por VHC también aumenta el riesgo de cáncer hepatocelular (The Merck Manual Online, Chronic Hepatitis, disponible en

www.merckmanuals.com/professional/hepatic_and_biliary_disorders/hepatitis/ chronic_hepatitis.html, última revisión de marzo de 2013).
A la luz del hecho de que la infección por VHC ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo y tiene efectos trágicos en el paciente infectado, sigue existiendo una gran necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos eficaces para tratar la hepatitis C, que tengan baja toxicidad para el huésped. Además, dada la creciente amenaza de otras infecciones por flaviviridae, sigue existiendo una gran necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos efectivos que tengan baja toxicidad para el huésped. Por lo tanto, existe una necesidad continua de tratamientos efectivos de infecciones por flavivirus e infecciones por VHC.
El documento WO 2008/121634 A2 se refiere a profármacos de fosforamidato de derivados de nucleósidos que pueden usarse en el tratamiento del VHC.
Furman et al., Antiviral Drugs: From Basic Discovery Through Clinical Trials, John Wiley & Sons, Inc., primera edición, 2011 y Sofia et al. Journal of Medicinal Chemistry, vol. 53, No. 19, 16 de septiembre de 2010, páginas 7202-7218, originado en el mismo equipo y laboratorio de investigación que el documento WO 2008/121634 A2. Tanto Furman et al. y Sofia et al. consideran cómo las modificaciones a la estructura de los profármacos de fosforamidato de derivados de nucleósidos afectan la actividad de los mismos.
El documento WO 2008/079206 A1 se refiere a fosforamidatos cíclicos de nucleósidos que pueden usarse en el tratamiento de HCV.
Resumen
Se proporcionan en el presente documento compuestos útiles, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones por flavivirus tales como infecciones por HCV. Los compuestos son análogos de 2'-cloro nucleósidos. Los análogos de 2'- cloro nucleósidos muestran una notable eficacia o biodisponibilidad, o ambos, para el tratamiento de, por ejemplo, la infección por VHC en un ser humano.
La solicitud describe cómo los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en la prevención y tratamiento de infecciones por Flaviviridae y otras afecciones relacionadas tales como anticuerpos anti-Flaviviridae positivos y condiciones Flaviviridae-positivas, inflamación crónica del hígado causada por VHC, cirrosis, fibrosis, hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica persistente y fatiga. Estos compuestos o formulaciones también pueden usarse profilácticamente para prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad clínica en individuos, que son anticuerpos anti-Flaviviridae o antígenos Flaviviridae positivos o que han estado expuestos a un Flaviviridae. Preferiblemente, los Flaviviridae son hepatitis C. La solicitud describe cómo se usan los compuestos para tratar cualquier virus que se replica a través de una ARN polimerasa dependiente de ARN.
También se describe un método para el tratamiento de una infección por Flaviviridae en un huésped, que incluye un ser humano, que incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en el presente documento,
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administrado solo o en combinación o alternancia con otro agente anti-Flaviviridae, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula 2001:
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, monofosfato, difosfato, trifosfato o
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B es una nucleobase; W es S u O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a No un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo (arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo, alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo, hidroxilalquilcarboniltioalquilo, alquilcarbonilalcoxilo o aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (1001):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, trifosfato o
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B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo (arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo,
alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo, hidroxilalquilcarboniltioalquilo, o
aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
En un aspecto, los compuestos proporcionados en el presente documento se proporcionan o se administran en combinación con un segundo agente terapéutico, tal como uno útil para el tratamiento o prevención de infecciones por VHC. Ejemplos de segundos agentes terapéuticos se proporcionan en detalle en otra parte de este documento.
En el presente documento, se describen composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria y kits adecuados para usar en el tratamiento o prevención de trastornos tales como infecciones por VHC que comprenden una cantidad terapéutica o profilácticamente eficiente de un compuesto proporcionado en el presente documento, por ejemplo, de Fórmula 1001, 2001- 2003, I-XXVII, 1-104iib, 201-213iib, 301-315, 401-415, o i-ivH y una cantidad terapéutica o profilácticamente eficiente de un segundo agente terapéutico tal como uno útil para el tratamiento o prevención de las infecciones por VHC .
Se describe un método de tratamiento de un trastorno hepático que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz para el tratamiento de un compuesto análogo de 2'-cloro-nucleósido.
Los Flaviviridae que pueden tratarse son discutidos, por ejemplo, en general Fields Virology, Fifth Ed., Editors: Knipe, D.M., y Howley, P.M., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, PA, Capítulos 33-35, 2006. Preferiblemente, los Flaviviridae son VHC. Flaviviridae puede ser un flavivirus o pestivirus. Los Flaviviridae pueden ser de cualquier clase de Flaviviridae. Flaviviridae puede ser un virus de mamíferos transmitido por garrapatas. Flaviviridae puede ser un virus transmitido por garrapatas. Flaviviridae puede ser un virus transmitido por mosquitos. Flaviviridae puede ser un virus Aroa. Flaviviridae puede ser un virus del dengue. Flaviviridae puede ser un virus de encefalitis japonesa. Flaviviridae puede ser un virus de Kokobera. Flaviviridae puede ser un virus Ntaya. Flaviviridae puede ser un virus Spondweni. Flaviviridae puede ser un virus de la fiebre amarilla. Flaviviridae puede ser un virus Entebbe. Flaviviridae puede ser un virus Modoc. Flaviviridae puede ser un virus de Rio Bravo.
Los flavivirus específicos incluyen, sin limitación: Absettarov, Aedes, Alfuy, Alkhurma, Apoi, Aroa, Bagaza, Banzi, Bukalasa bat, Bouboui, Bussuquara, Cacipacore, Calbertado, isla de Carey, agente de fusión celular, Cowbone Ridge, Culex, murciélago de Dakar, Dengue 1, Dengue 2, Dengue 3, Dengue 4, Edge Hill, Murciélago de Entebbe, Gadgets Gully, Hanzalova, Hypr, Ilheus, meningoencefalitis de pavo Israel, encefalitis japonesa, Jugra, Jutiapa, Kadam, Río Kamiti, Karshi, Kedougou, Kokobera, Koutango, Kumlinge, Kunjin, enfermedad de Kyasanur Forest, Langat, Louping ill, Meaban, Modoc, leucoencefalitis de Montana myotis, encefalitis de Murray Valley, Nakiwogo, Naranjal, Negishi, Ntaya, fiebre hemorrágica de Omsk, murciélago de Phnom Penh, Powassan, Quang Binh, Rio Bravo, Rocio, Royal Farm, encefalitis rusa de primavera-verano, Saboya, encefalitis de San Luis, Sal Vieja, San Perlita, Saumarez Reef, Sepik, Sokuluk, Spondweni, Stratford, Tembusu, encefalitis transmitida por garrapatas, encefalitis de oveja turca, Tyuleniy, Uganda S, Usutu, Wesselsbron, West Nile, Yaundé, fiebre amarilla, Yokose y Zika.
Los pestivirus que pueden tratarse se discuten en general en Fields Virology, Fifth Ed., Editors: Knipe, D.M., and Howley, P.M., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, PA, Capítulos 33-35, 2006. Los pestivirus específicos incluyen, sin limitación: virus de la diarrea viral bovina ("BVDV"), virus de la peste porcina clásica ("CSFV", también llamado virus del cólera porcino) y virus de la enfermedad fronteriza ("BDV").
Descripción
Se discuten en el presente documento compuestos, composiciones y métodos útiles para tratar trastornos hepáticos tales como la infección por VHC en un sujeto. Además, se proporcionan formas de dosificación útiles para tales métodos.
Definiciones
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Cuando se hace referencia a los compuestos proporcionados en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. En caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, prevalecerán las de esta sección a menos que se indique lo contrario.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Preferiblemente, el grupo alquilo es un hidrocarburo primario, secundario o terciario. Preferiblemente, el grupo alquilo incluye de uno a diez átomos de carbono, es decir, alquilo C1 a C10. Preferiblemente, el grupo alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, CF3, CCl3, CFCh, CF2Cl, etilo, CH2CF3, CF2CF3, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo,
3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo. El término incluye tanto grupos alquilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos alquilo halogenados. Preferiblemente, el grupo alquilo es un grupo alquilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con los que se puede sustituir el grupo alquilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario, como saben los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.
El término "alquilo inferior", como se usa en el presente documento, y salvo que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo C1 a C6. Preferiblemente, el grupo alquilo inferior es un hidrocarburo primario, secundario o terciario. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas.
El término "alquilo superior", como se usa en el presente documento, y salvo que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de siete a treinta átomos de carbono, es decir, alquilo C7 a C30. Preferiblemente, el grupo alquilo superior es un hidrocarburo primario, secundario o terciario. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo puede ser un grupo bicíclico saturado, y/o puenteado, y/o no puenteado, y/o fusionado. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo incluye de tres a diez átomos de carbono, es decir, cicloalquilo C3 a C10. El cicloalquilo puede tener de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, decalinilo o adamantilo. El término incluye tanto grupos cicloalquilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos cicloalquilo halogenados. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo cicloalquilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados divalentes que tienen particularmente de uno a once átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Preferiblemente, el grupo alquileno contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, - CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares. El término incluye grupos alquileno halogenados. Preferiblemente, el grupo alquileno es un grupo alquileno fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquileno se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, alquilarilo, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato, ya sea sin protección o protegidos según sea necesario.
"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo olefínicamente insaturados monovalentes, preferiblemente, que tienen hasta aproximadamente 11 átomos de carbono, de 2 a 8 átomos de carbono, o de 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada y tener a al menos 1 o de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo (es decir, vinilo, o -CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2) y similares. El término incluye grupos alquenilo halogenados. Preferiblemente, el grupo alquenilo es un grupo alquenilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquenilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo cíclico insaturado. Preferiblemente, cicloalquenilo se refiere a sistemas de anillos mono o multicíclicos que incluyen al menos un doble enlace. Preferiblemente, el grupo cicloalquenilo puede ser un grupo bicíclico puenteado, sin puente y/o fusionado. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo incluye de tres a diez átomos de carbono, es decir, cicloalquilo C3 a C10. El cicloalquenilo puede tener de 3 a 7 (C3-10), o de 4 a 7 (C3-7) átomos de
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carbono. El término incluye tanto grupos cicloalquenilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos cicloalquenilo halogenados. Preferiblemente, el grupo cicloalquenilo es un grupo cicloalquenilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que puede sustituirse el grupo cicloalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
"Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarburo olefínicamente insaturados divalentes, preferiblemente, que tienen hasta aproximadamente 11 átomos de carbono o de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen al menos 1 o de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH- y - CH=C(CH3)-) y similares. El término incluye tanto grupos alquenileno sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos alquenileno halogenados. Preferiblemente, el grupo alquenileno es un grupo alquenileno fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquenileno se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo acetilénicamente insaturados, preferiblemente, que tienen hasta aproximadamente 11 átomos de carbono o de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen al menos 1 o de 1 a 2 sitios de alquinilo insaturación. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen acetilénico, etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) y similares. El término incluye tanto grupos alquinilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos alquinilo halogenados. Preferiblemente, el grupo alquinilo es un grupo alquinilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquinilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un sustituyente derivado de un anillo aromático. Un grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-C12. Un grupo arilo puede ser fenilo, bifenilo o naftilo. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas. Un grupo arilo puede estar sustituido con cualquier resto descrito, que incluye, pero no se limita a, uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), alquilo, haloalquilo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, desprotegidos o protegidos según sea necesario, como conocen los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.
Los términos "alcoxi" y "alcoxilo" son sinónimos y se refieren al grupo -OR' donde R' es alquilo o cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se describen en el presente documento. Los grupos alcoxi incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-alcoxi donde alcoxilo es como se define aquí.
El término "alquilcarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquil-S-C(O)-alquilo, donde el alquilo es como se define en el presente documento.
El término "alquilcarbonilalcoxilo" se refiere a un radical -alcoxil-C(O)-alquilo, en donde alquilo y alcoxilo son como se definen en el presente documento.
El término "alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical -alquil-C(O)-alcoxi, donde alquilo y alcoxilo son como se definen aquí.
El término "arilalcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical -alquil-C(O)-alcoxi-arilo, donde alquilo, alcoxi y arilo son como se definen en el presente documento.
El término "alquilcarbonilalcoxi (arilalquilo)" se refiere a un radical -alcoxi(-alquilaril)-C(O)-alquilo, donde alquilo, alcoxi y arilo son como se definen en el presente documento.
El término "cicloalquilcarbonilalcoxilo" se refiere a un radical -alcoxil-C(O)-cicloalquilo, donde alcoxilo y cicloalquilo son como se definen en el presente documento.
El término "alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquiloS-C(O)-NH-alquil-C(O)-alcoxi o - alquil-S-C(O)-alquil-NH-C(O)-alcoxi, donde alquilo y alcoxi son como se definen aquí.
El término "hidroxialquilcarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquil-S-C(O)-alquil-OH, donde el alquilo es como se define en el presente documento.
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El término "aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquiloS-C(O)-alcoxi-C(O)-NH-alquilo o -alquil-S-C(O)-alcoxi-C(O)-alquil-NH2, donde alquilo y alcoxi son como se definen aquí.
El término "alcoxicarbonilaminoalquilo" se refiere a un radical -alquil-NH-C(O)-alcoxi o -NH-alquil-C(O)-alcoxi, donde alquilo y alcoxi son como se definen aquí.
El término "hidroxilalquilo" se refiere a un radical -alquil-OH, donde el alquilo es como se define en el presente documento.
El término "aminoalquilcarbonilalcoxilo" se refiere a un radical -alcoxi-C(O)-alquil-NH2 o -alcoxi-C(O)-NH-alquilo, donde alquilo y alcoxilo son como se definen aquí.
"Amino" se refiere al radical -NH2 o -NH-R, donde cada R es independientemente alquilo, arilo o cicloalquilo.
"Amino alcohol" se refiere al radical -NHLOH, en donde L es alquileno.
"Carboxilo" o "carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
El término "alquilamino" o "arilamino" se refiere a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente. Preferiblemente, el sustituyente alquilo es alquilo superior. Preferiblemente, el sustituyente alquilo es alquilo inferior. El alquilo, alquilo superior o alquilo inferior puede estar sin sustituir.
"Halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, fluoro o yodo.
"Monoalquilamino" se refiere al grupo alquil-NR'-, en donde R' se selecciona de hidrógeno y alquilo o cicloalquilo. "Tioalcoxi" se refiere al grupo -SR' donde R' es alquilo o cicloalquilo.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo monocíclico no aromático monovalente y/o sistema de anillo multicíclico que contiene al menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos del anillo no aromáticos son heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N; y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono. Preferiblemente, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 átomos en el anillo. Los grupos heterociclilo están unidos al resto de la molécula a través del anillo no aromático. Preferiblemente, el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir un sistema de anillo condensado o puenteado, y en donde los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y algunos los anillos pueden estar parcial o completamente saturados o aromáticos. El heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, p-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinnolinilo, coumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobenzisotiazinil, dihidrobenzisoxazinil , dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo, dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahidrofuranil, isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo y 1,3,5-tritianilo. Preferiblemente, el heterociclo también puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico monovalente y/o un grupo aromático multicíclico que contiene al menos un anillo aromático, donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N en el anillo. Los grupos heteroarilo están unidos al resto de la molécula a través del anillo aromático. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos S y/o uno a cuatro átomos N, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. Preferiblemente, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no están limitados a, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo y tienopiridilo. Ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, benzindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y xantenilo. Preferiblemente, heteroarilo también puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
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El término "alquilarilo" se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo. El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo.
El término "alquilheterociclilo" se refiere a un grupo heterociclilo con un sustituyente alquilo. El término heterociclilalquilo se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente heterociclilo.
El término "alquilheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo con un sustituyente alquilo. El término heteroarilalquilo se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente heteroarilo
El término "grupo protector" como se usa en el presente documento y a menos que se defina de otra manera se refiere a un grupo que se agrega a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para evitar su reacción posterior o para otros fines. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica conocen una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal de un compuesto proporcionado en el presente documento que conserva sus propiedades biológicas y que no es tóxica o indeseable para uso farmacéutico. Tales sales se pueden derivar de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica. Tales sales incluyen, pero no están limitadas a: (1) sales de adición ácida formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfámico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiónico, hexanoico, ciclopentilpropiónico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinámico, mandélico, Itálico, láurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, alcanfor, canforsulfónico, 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, glucoheptonico, 3- ácidos fenilpropiónico, trimetilacético, terc-butilacético, lauril sulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, mucónico y similares; o (2) sales de adición básica formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original bien (a) es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio, o metal alcalino o alcalinotérreo hidróxidos metálicos, como hidróxido de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, litio, zinc y bario, amoníaco o bien (b) se coordina con una base orgánica, como aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, como amoníaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, N-metilglucamina, piperazina, tris(hidroximetilo)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen además, a modo de ejemplo solo y sin limitación, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares, y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como hidrohaluros, por ejemplo clorhidrato e hidrobromuro, sulfato, fosfato, sulfamato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, propionato, hexanoato, ciclopentilpropionato, glicolato, glutarato, piruvato, lactato, malonato, succinato, sorbato, ascorbato, malato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoato, picrato, cinamato, mandelato, ftalato, laurato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato, 1,2-etano-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), 4-clorobencenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 4-toluenosulfonato, canforato, canforsulfonato, 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxilato, glucoheptonato, 3-fenilpropionato, trimetilacetato, tert-butilacetato, lauril sulfato, gluconato, benzoato, glutamato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, ciclohexilsulfamato, quinato, muconato y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "nucleobase" se refiere a la porción de base de un nucleósido o nucleótido. Preferiblemente, una nucleobase es una base de purina o pirimidina, como se define aquí.
Los términos base de "purina" o "pirimidina" se refieren, pero no se limitan a, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (en donde el acilo es C(O)(alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo), N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, purina N6-acetilénica, N6-acil purina, N6-hidroxialquil purina, N6-alquilaminopurina, N6-tioalquil purina, N2-alquilpurinas, N2- alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o
4-mercaptopirimidina, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5- halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, pirimidina C5-acetilénica, pirimidina C5-acil, C5-hidroxialquil purina, C5- amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-yodopirimidina, C6-yodo-pirimidina, C5-Br-vinilpirimidina, C6-Br-vinilpirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo,
triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo y pirazolopirimidinilo. Las bases de purina incluyen, pero no se limitan a, guanina, adenina, hipoxantina, 7-deazaguanina, 7-deazaadenina, 2,6-diaminopurina y 6-cloropurina. Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno en la base se pueden proteger según sea necesario o deseado. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t- butildimetilsililo y t-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo y grupos acilo tales como acetilo y propionilo, metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
El término "acilo" o "éster unido a O" se refiere a un grupo de la fórmula C(O)R', donde R' es alquilo o cicloalquilo (incluido alquilo inferior), residuo carboxilato de aminoácido, arilo incluyendo fenilo, alcarilo, arilalquilo que incluye bencilo, alcoxialquilo que incluye metoximetilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo; o alquilo sustituido (incluido alquilo
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inferior), arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con cloro, bromo, fluoro, yodo, alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4, ésteres de sulfonato tales como alquil o arilalquil sulfonilo incluyendo metanosulfonilo, el mono, di o trifosfato éster, tritilo o monometoxi-tritilo, bencilo sustituido, alcarilo, arilalquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden óptimamente un grupo fenilo. En particular, los grupos acilo incluyen acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclotropilacetilo, propionilo, butirilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, neoheptanoilo, fenilacetilo, 2-acetoxi-2-fenilacetilo, difenilacetilo, a-metoxi-a- trifluorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 2-nitro-bencenoacetilo, 4-cloro-bencenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2- cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo,
metoxiacetilo, 2-tiofenocetilo, clorosulfonilacetilo, 3-metoxifenilacetilo, fenoxiacetilo, tert-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloroacetilo, dicloroacetilo, 7H-dodecafluoroheptanoilo, perfluoroheptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, 7- clorododecafluoroheptanoilo, 7-clorodiocafluoroheptanoilo, 7H-dodecafluoroheptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, nonafluoro-3,6-dioxa-heptanoilo, nonafluoro-3,6-dioxaheptanoilo, perfluoroheptanoilo, metoxibenzoilo, metilo 3-amino-
5-fenil-tiofeno-2-carboxilo, 3,6-dicloro-2-metoxibenzoilo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoilo, 2-bromo-propionilo, omega-aminocaprilo, decanoilo, n-pentadecanoilo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1-benceno-carboxilo, O- acetilmandilo, pivaloilacetilo, 1- adamantano-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridindicarboxilo, ciclopropano- carboxilo, ciclobutano-carboxilo, perfluorociclohexilcarboxilo, 4-metilbenzoilo, clorometilisoxazolilcarbonilo,
perfluorociclohexilcarboxilo, crotonilo, 1-metil-1H-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 1 -pirrolidinacarbonilo, 4- fenilbenzoilo.
El término "aminoácido" se refiere a aminoácidos a, p y o 8 naturales y sintéticos, e incluye, pero no se limita a, aminoácidos que se encuentran en proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. Preferiblemente, el aminoácido está en la configuración L. La descripción también describe el aminoácido en la configuración D. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleuccinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptófanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, argininilo, histidinilo, p-alanilo, p-valinilo, p-leucinilo, p- isoleuccinilo, p-prolinilo, p-fenilalaninilo, p-triptófanilo, p-metioninilo, p-glicinilo, p-serinilo, p-treoninilo, p-cisteinilo, p- tirosinilo, p-asparaginilo, p-glutaminilo, p-aspartoilo, p-glutaroilo, p-lisinilo, p-argininilo o p-histidinilo.
El término "derivado de aminoácido" se refiere a un grupo derivable de un aminoácido de origen natural o no natural, como se describe y ejemplifica aquí. Los derivados de aminoácidos son evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, entre otros, derivados de éster, aminoalcohol, aminoaldehído, amino lactona y N-metilo de aminoácidos naturales y no naturales. La descripción proporciona un derivado de aminoácido como sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el sustituyente es -G-C(O)-Q, en donde Q es sulfanilo, amino o alcoxilo y G es alquilo C1-C2. La descripción proporciona un derivado de aminoácido como sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el sustituyente es -NH-G(Sc)-C(O)-Q1, en donde Q1 es -SR, -NRR o alcoxilo, R es hidrógeno o alquilo, Sc es una cadena lateral de un aminoácido que se produce de forma natural o no natural y G es alquilo C1-C2. La descripción proporciona un derivado de aminoácido como sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el sustituyente es -OC(O)-G (Sc)-NH-Q2, en donde Q2 es hidrógeno o alcoxilo, Se es una cadena lateral de un ácido un aminoácido que ocurre o que no se produce de manera natural y G es alquilo C1-C2. Preferiblemente, G es alquilo C1 y Sc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo. La divulgación describe un derivado de aminoácido como un sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el derivado de aminoácido está en la configuración D. La divulgación describe un derivado de aminoácido como un sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el derivado de aminoácido está en la configuración L.
El término "sustancialmente libre de" o "sustancialmente en ausencia de" con respecto a una composición de nucleósidos se refiere a una composición de nucleósidos que incluye al menos 85 o 90% en peso, preferiblemente 95%, 98%, 99% o 100% por peso, del enantiómero designado de ese nucleósido. Preferiblemente, en los métodos y compuestos proporcionados en el presente documento, los compuestos están sustancialmente libres de enantiómeros.
De manera similar, el término "aislado" con respecto a una composición de nucleósidos se refiere a una composición de nucleósidos que incluye al menos 85, 90%, 95%, 98%, 99% a 100% en peso, del nucleósido, el resto que comprende otras especies químicas o enantiómeros.
"Solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato.
"Composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado, y "composición isotópica natural" se refiere a la composición isotópica natural o a la abundancia para un átomo dado. Los átomos que contienen su composición isotópica natural también pueden denominarse aquí átomos "no enriquecidos". A menos que se designe lo contrario, los átomos de los compuestos enumerados en el presente documento pretenden representar cualquier isótopo estable de ese átomo. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica natural.
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"Enriquecimiento isotópico" se refiere al porcentaje de incorporación de una cantidad de un isótopo específico en un átomo dado en una molécula en lugar de la abundancia isotópica natural de ese átomo. Por ejemplo, el enriquecimiento de deuterio del 1% en una posición determinada significa que el 1% de las moléculas en una muestra dada contienen deuterio en la posición especificada. Debido a que la distribución natural del deuterio es aproximadamente 0.0156%, el enriquecimiento con deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado usando materiales de partida no enriquecidos es aproximadamente 0.0156%. El enriquecimiento isotópico de los compuestos proporcionados en el presente documento se puede determinar usando métodos analíticos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen espectrometría de masas y espectroscopía de resonancia magnética nuclear.
"Enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. "Isotópicamente enriquecido" también se puede referir a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo.
Como se usa en el presente documento, "alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "cicloalquenilo", "alquinilo", "arilo", "alcoxi", "alcoxicarbonilo", "amino", "carboxilo", "alquilamino", "arilamino", "tioalquioxi", "heterociclilo", "heteroarilo", "alquilheterociclilo", "alquilheteroarilo", "acilo", "aralquilo", "alcarilo", "purina", "pirimidina", "carboxilo" y "aminoácido" los grupos opcionalmente comprenden deuterio en una o más posiciones donde están presentes átomos de hidrógeno, y en donde la composición de deuterio del átomo o átomos es distinta de la composición isotópica natural.
También como se usa en el presente documento, "alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "cicloalquenilo", "alquinilo", "arilo", "alcoxi", "alcoxicarbonilo", "carboxilo", "alquilamino", "arilamino", "tioalquioxi", "heterociclilo", "heteroarilo", "alquilheterociclilo", "alquilheteroarilo", "acilo", "aralquilo", "alcarilo", "purina", "pirimidina", "carboxilo" y "aminoácido" los grupos opcionalmente comprenden carbono 13 en una cantidad diferente de la composición isotópica natural.
Como se usa en el presente documento, EC50 se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de ensayo particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis al 50% de la expresión máxima de una respuesta particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de ensayo particular.
Como se usa en el presente documento, la IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de ensayo particular que logra una inhibición del 50% de una respuesta máxima en un ensayo que mide dicha respuesta.
El término "huésped", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier organismo unicelular o multicelular en donde el virus puede replicarse, que incluye líneas celulares y animales, y preferiblemente, un ser humano. Alternativamente, el huésped puede portar una parte del genoma vírico de Flaviviridae, cuya replicación o función puede ser alterada por los compuestos de la presente invención. El término huésped incluye específicamente células infectadas, células transfectadas con todo o parte del genoma de Flaviviridae y animales, en particular, primates (incluyendo chimpancés) y humanos. En la mayoría de las aplicaciones animales de la presente invención, el huésped es un paciente humano. Sin embargo, las aplicaciones veterinarias, en ciertas indicaciones, son claramente anticipadas por la presente invención (tales como chimpancés).
Como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento. Los términos "sujeto" y "sujetos" se refieren a un animal, como un mamífero que incluye un no primate (por ejemplo, una vaca, un cerdo, un caballo, un gato, un perro, una rata y un ratón) y un primate (por ejemplo, un mono como un mono cynomolgous, un chimpancé y un humano) y, por ejemplo, un ser humano. Preferiblemente, el sujeto es refractario o no responde a los tratamientos actuales para la infección de hepatitis C. El sujeto puede ser un animal de granja (por ejemplo, un caballo, una vaca, un cerdo, etc.) o una mascota (por ejemplo, un perro o un gato). Preferiblemente, el sujeto es un humano.
Como se usa en el presente documento, los términos "agente terapéutico" y "agentes terapéuticos" se refieren a cualesquiera agentes que pueden usarse en el tratamiento o prevención de un trastorno o uno o más de sus síntomas. Preferiblemente, el término "agente terapéutico" incluye un compuesto proporcionado en el presente documento. Preferiblemente, un agente terapéutico es un agente que se sabe que es útil, o se ha usado o se usa actualmente para el tratamiento o la prevención de un trastorno o uno o más de sus síntomas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto o composición que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo, entre otros, del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, preferiblemente, a la mejora de una enfermedad o trastorno que existe en un sujeto. Los términos "tratar" o "tratamiento" pueden incluir mejorar al menos un parámetro físico, que puede ser indiscernible por el sujeto. Adicionalmente o alternativamente, "tratar" o "tratamiento" puede incluir modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible) o fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. Los términos "tratar" o "tratamiento" pueden incluir retrasar el inicio de la enfermedad o trastorno.
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Como se usa en el presente documento, los términos "agente profiláctico" y "agentes profilácticos" como se usan se refieren a cualesquiera agentes que se pueden usar en la prevención de un trastorno o uno o más síntomas del mismo. Preferiblemente, el término "agente profiláctico" incluye un compuesto proporcionado en el presente documento. El término "agente profiláctico" puede no referirse a un compuesto proporcionado en el presente documento. Por ejemplo, un agente profiláctico es un agente que se sabe que es útil, o ha sido o está siendo usado actualmente para prevenir o impedir el inicio, desarrollo, progresión y/o gravedad de un trastorno.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a la cantidad de una terapia (por ejemplo, agente profiláctico) que es suficiente para dar como resultado la prevención o reducción del desarrollo, recurrencia o aparición de uno o más síntomas asociados con un trastorno, o para mejorar o mejorar el o los efectos profilácticos de otra terapia (por ejemplo, otro agente profiláctico).
Compuestos
Se proporcionan en el presente documento compuestos análogos a 2'-cloro-nucleósidos útiles para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae tales como la infección por VHC. Los compuestos análogos de 2'-cloro-nucleósidos se pueden formar como se describe en el presente documento y se pueden usar para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae tales como infección por HCV.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula 2001:
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, monofosfato, difosfato, trifosfato o
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B es una nucleobase; W es S u O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a No un aminoácido unido a N, un aminoácido O, o un derivado del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo - O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo(arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo, alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo,
hidroxilalquilcarboniltioalquilo, alquilcarbonilalcoxilo o aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (1001):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, trifosfato o
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B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo (arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo,
alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo, hidroxilalquilcarboniltioalquilo, o
aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula II:
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en donde X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001. Preferiblemente, se proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula II en donde X es- OR1, -SR1, -NR1R2, un N- aminoalcohol unido o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con las Fórmulas IIa o IIb:
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o sales, solvatos, formas estereoisoméricas, formas tautoméricas o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a No un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001. Preferiblemente, se proporciona un compuesto según la Fórmula IIa o IIb en donde X es - OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O,
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o un derivado del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001.
Se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula III:
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o sales, solvatos, formas estereoisoméricas, formas tautómeras o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001. Preferiblemente, se proporciona un compuesto de Fórmula III en donde uno de X e Y es -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1. Preferiblemente, se proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula III en donde uno de X e Y es hidrógeno, - OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001.
Se puede proporcionar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde: PD es monofosfato, difosfato, trifosfato o
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y W, X e Y son como se describen en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o I.
Se puede proporcionar un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde W es O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde W es S. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I- III en donde W es O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde W es S. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde W es O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde W es S.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina o tirosina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido de tirosina unido a O, o un éster del mismo.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina o tirosina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido de tirosina unido a O, o un éster del mismo.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es un aminoácido serina o tirosina unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es un aminoácido serina unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es un aminoácido tirosina unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es un L-aminoácido N-ligado, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es un D-aminoácido N-ligado, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera
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de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es una alanina unida a N, o un derivado de la misma. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es una D-alanina unida a N, o un derivado de la misma. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es una L-alanina unida a N, o un derivado de la misma. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es una fenilalanina unida a N, o un derivado de la misma.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde: W es O; X es -OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, - LSC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, -LC(O)LOAr, - LC(O)OLAr, o -LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. Alternativamente, cada R1 puede ser independientemente -(L)pAr. Cada R1 puede ser independientemente - LC(O)O(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente - LOC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LNHC(O)OCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOH. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, I, II, IIa, IIb o III en donde: W es O; X es -OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, -LSC(O)(L)pCR3, - LOC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, - LC(O)LOAr, -LC(O)OLAr, o - LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pAr. Cada R1 puede ser independientemente -LC(O)O(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LOC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente - LSC(O)LNHC(O)OCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOH.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I, II, IIa, IIb o III en donde: W es O; X es -OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, -LSC(O)(L)pCR3, - LOC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, o -LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pAr. Cada R1 puede ser independientemente -LC(O)O(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LOC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LNHC(O)OCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOH. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es hidrógeno, Z es -OH y X es -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es -OR1, Z es -OH, y X es -OR1-NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es -OR1, Z es -OH, y X es hidrógeno, -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es -NR1R2, Z es -OH y X es -OR1, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, Z es -OH y X es -OR1. Y puede ser un aminoalcohol unido a N, Z puede ser -OH y X puede ser -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo, Z es -OH y X es -OR1.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es- OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es-OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -NR1R2. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un aminoalcohol unido a N. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo.
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La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde: W es S; X es-OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, - LSC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCR3, - LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, o -LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -(L)pAr. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LC(O)O(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente - LOC(O)(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)LNHC(O)OCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)LOH.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es hidrógeno, Z es -OH y X es -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es -OR1, Z es -OH, y X es independientemente -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I o III en donde: W es S; Y es -OR1, Z es -OH, y X es independientemente hidrógeno, -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es -NR1R2, Z es -OH y X es -OR1, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, Z es -OH y X es -OR1. Y puede ser un aminoalcohol unido a N, Z puede ser -OH y X puede ser -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo, Z es -OH, y X es -OR1.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo -O- divalente, y X es independientemente -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es-OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -NR1R2. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un aminoalcohol unido a N. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo.
Se proporciona un compuesto de Fórmula IV:
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en donde: R3 es alquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, hidroxilalquilo o aminoalquilcarbonilalcoxilo; e Y, Z y B son como se definen en el contexto de las Fórmulas 1001, 2001 o I. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2, o -LOH, en donde: cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; y cada p es independientemente 0 o 1. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: cada R3 es independientemente -(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es independientemente -LNHC(O)OCR3. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es independientemente -LOC(O)LNH2. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es
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independientemente -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada L es independientemente alquileno C1-C10; y cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C3-C10 o heteroarilo C3-C10.
Se proporciona un compuesto de Fórmula IV:
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en donde: R3 es alquilo; e Y, Z y B son como se definen en el contexto de Fórmula (I). Cada R3 puede ser independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2, o -LOH, en donde: cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R3 puede ser independientemente -(L)pCR3. Cada R3 puede ser independientemente -LNHC(O)OCR3. Cada R3 puede ser independientemente -LOC(O)LNH2. Cada R3 puede ser independientemente -LOH.
La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es hidrógeno, Z es -OH, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es -OR1, Z es -Oh, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es -NR1R2, Z es -OH, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, Z es -OH, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2, o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo -O- divalente y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV, en donde: cada L es independientemente alquileno C1-C10; y cada R es independientemente alquilo C1-C10, arilo C3-C10 o heteroarilo C3-C10.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es
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o un tautómero de los mismos; R4 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilamina, alquilamino, halógeno, sulfanilo, amino o alcoxi; R5 es hidrógeno, halógeno o metilo; y R6 es hidrógeno, amino o halógeno.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; en donde R4 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilamina, halógeno, sulfanMo, amino o alcoxi; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; en donde R4 es alquilamino que tiene de siete a treinta átomos de carbono; y R5 es 10 hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de quince a treinta átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, 15 IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de veinte a treinta átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de siete a quince átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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10 o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de siete a veinte átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de diez a veinte átomos de carbono; y R5 es 15 hidrógeno, halógeno o metilo.
Se proporcionan aquí compuestos de acuerdo con la Fórmula (2002):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD y Z son como se describen en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o la Fórmula I.
Se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (2003):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: Z es como se describe en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o I.
Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (V)-(XVI):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: W, X, Y y Z son como se definen en el contexto de la Fórmula 1001,2001 o I; y R5 es hidrógeno, 5 halógeno o metilo.
Se proporciona en el presente documento un compuesto de cualquiera de las Fórmulas VIN-XIN, XXV o XXVI:
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W
x';"o
\—¿*CH,
Z t\
nh2 1
F\ nh2 I
y tiU
W ii D ^ A jT z =/
z ti
CH,
(XXV)
(XXVI);
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: W, X, Y y Z son como se definen en el contexto de la Fórmula 1001,2001 o I; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo.
Se proporcionan aquí compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas XVII-XX o XXVII:
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que X, Y y Z son como se definen en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o I. Se proporciona un 10 compuesto de Fórmula XVII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XVIII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XIX. Se proporciona un compuesto de Fórmula XX. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXV. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXVI.
Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 15 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de L-aminoácido unido a N, o un éster del mismo. Se
proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de D-aminoácido unido a N, o un éster del mismo. Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de aminoácido de alanina unido a N, o un éster del mismo. Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde 20 X es un residuo de aminoácido de fenilalanina unido a N, o un éster del mismo.
Se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas XXI-XXIV:
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que B es como se define en el contexto de la Fórmula 1001,2001 o I. Se proporciona un compuesto 5 de Fórmula XXI. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXIII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXIV.
Se proporcionan aquí compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1-35bii:
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Claims (13)

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III):
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o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde:
5 W es O;
B es uracilo; X es un éster de L-aminoácido unido a N; e Y es -OR1 y R1 es fenilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto está de acuerdo con la estructura:
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o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto está de acuerdo con la estructura:
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4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:
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o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto es:
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6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:
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o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde dicho compuesto es:
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8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicha composición proporciona una cantidad
terapéuticamente eficaz de dicho compuesto para tratar un humano infectado con HCV.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
imagen8
o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos; dicho compuesto es un enantiómero designado y dicha composición está sustancialmente libre de estereoisómeros de dicho enantiómero designado.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dicho compuesto es un enantiómero 5 designado seleccionado del grupo que consiste en:
imagen9
y dicha composición está sustancialmente libre de estereoisómeros de dicho enantiómero designado.
12. Un compuesto o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, para
10 uso en el tratamiento de un ser humano infectado con un virus de hepatitis. C.
13. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto o composición se administra en combinación o alternancia con un segundo agente antiviral seleccionado del grupo que consiste en un interferón, un análogo de nucleótido, un inhibidor de polimerasa, un NS3 inhibidor de proteasa, un inhibidor NS5A, un inhibidor de entrada, un inhibidor de polimerasa no nucleósido, un inhibidor inmunitario de ciclosporina, un
15 antagonista NS4A, un inhibidor de unión a ARN NS4B, un inhibidor de ARNm de ácido nucleico bloqueado, un inhibidor de ciclofilina o una combinación de los mismos.
14. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el segundo agente antiviral es un inhibidor de proteasa NS3.
15. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el segundo agente antiviral 20 es un inhibidor de NS5A.
16. Un compuesto o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, para uso como un medicamento.
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US (2) US10513534B2 (es)
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NI (1) NI201500049A (es)
NZ (1) NZ706985A (es)
PE (1) PE20151318A1 (es)
PH (1) PH12015500749A1 (es)
SG (1) SG11201502750UA (es)
TN (1) TN2015000117A1 (es)
TR (1) TR201809048T4 (es)
WO (1) WO2014058801A1 (es)
ZA (1) ZA201502545B (es)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PY0111577A (es) 2000-05-23 2017-01-02 Idenix Cayman Ltd Métodos y composiciones para el tratamiento del virus de la hepatitis c
AP2006003708A0 (en) 2000-05-26 2006-08-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flavivirusesand pestiviruses
RU2005118421A (ru) 2002-11-15 2006-01-20 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) 2'-разветвленные нуклеозиды и мутация flaviviridae
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN103842369A (zh) 2011-03-31 2014-06-04 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
AP3913A (en) 2012-05-22 2016-11-26 Idenix Pharamaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
HUE029038T2 (en) 2012-05-25 2017-01-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracil spirooxetan nucleosides
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
SG11201502750UA (en) 2012-10-08 2015-06-29 Idenix Pharmaceuticals Inc 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
EP2970357B1 (en) 2013-03-13 2025-01-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
JP6476591B2 (ja) * 2013-06-05 2019-03-06 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類の製造方法
WO2015017713A1 (en) * 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3057976A1 (en) * 2013-10-17 2016-08-24 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
US11311545B2 (en) 2014-10-09 2022-04-26 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
US10251903B2 (en) 2014-10-20 2019-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making nucleoside phosphoramidate compounds
EA201791848A1 (ru) * 2015-03-02 2018-03-30 Медивир Аб Композиция фосфорамидата нуклеотида
WO2016140615A1 (en) * 2015-03-02 2016-09-09 Medivir Ab Nucleotide derivatives which are hcv inhibitors for use in the treatment of hepatitis c
GEP20217282B (en) 2015-03-06 2021-08-10 Atea Pharmaceuticals Inc β-D-2'-DEOXY-2'α-FLUORO-2'-β-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT
US10618926B2 (en) 2015-04-02 2020-04-14 Merck Sharp & Dohme Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds
MX2018002707A (es) 2015-09-02 2018-08-01 Abbvie Inc Derivados de tetrahidrofurano antivirales.
CN106478753A (zh) 2015-09-16 2017-03-08 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种nuc‑1031单一异构体的制备方法和用途
CN106543252A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体
CN106543220A (zh) 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
CN105348345A (zh) * 2015-12-15 2016-02-24 杭州和正医药有限公司 一种含有硫普罗宁结构的前药、其制备方法、药物组合物及其用途
US10214554B2 (en) 2016-02-08 2019-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making chloro-substituted nucleoside phosphoramidate compounds
WO2017223012A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphate substituted nucleoside compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP3471738A4 (en) * 2016-06-20 2020-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC PHOSPHONATE-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR USE THEREOF FOR TREATING VIRUS DISEASES
PT3512863T (pt) 2016-09-07 2022-03-09 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleótidos de purina 2'-substituídos-n6-substituídos para tratamento de vírus de rna
EP3541825B1 (en) 2016-11-21 2026-04-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
US11839623B2 (en) 2018-01-12 2023-12-12 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
US11292810B2 (en) 2018-12-18 2022-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inclusion complexes of an HCV NS5B inhibitor and uses thereof
WO2020219464A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-29 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Cyclic phosphate compounds
AU2021224588B2 (en) 2020-02-18 2024-07-18 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI874791B (zh) 2020-02-18 2025-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
EP4139319A4 (en) 2020-04-21 2024-06-19 Ligand Pharmaceuticals, Inc. BENZYLOXY-PHOSPH(ON)ATE COMPOUNDS
CN111793101B (zh) 2020-07-17 2022-09-30 四川大学 C-核苷化合物的合成方法
JP7688152B2 (ja) 2021-04-16 2025-06-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アミドを使用してカルバヌクレオシドを調製する方法
JP7719954B2 (ja) 2021-08-18 2025-08-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド リン脂質化合物並びにその製造方法及び使用方法
CN115894458A (zh) * 2022-08-31 2023-04-04 合肥华纳生物医药科技有限公司 一种新型修饰核苷及其在核酸药物中的应用

Family Cites Families (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
ES2152922T3 (es) 1990-04-06 2001-02-16 Genelabs Tech Inc Epitopos del virus de la hepatitis c.
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
DE4207363A1 (de) 1992-03-04 1993-09-09 Max Delbrueck Centrum Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6995146B2 (en) 1992-09-10 2006-02-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
CA2143678A1 (en) 1992-09-10 1994-03-17 Kevin P. Anderson Compositions and methods for treatment of hepatitis c virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
CN1078478C (zh) 1993-02-24 2002-01-30 王瑞駪 活性抗病毒聚合物的组成及应用方法
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
CA2167537A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Tsuneo Ozeki Hepatitis c virus proliferation inhibitor
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
EP0914421A2 (en) 1996-02-29 1999-05-12 Immusol, Inc. Hepatitis c virus ribozymes
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
GB9617177D0 (en) 1996-08-15 1996-09-25 Kvaerner H & G Offshore Ltd Downhole valve actuation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
CZ298749B6 (cs) 1996-10-18 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
ES2221019T3 (es) 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
ZA9711385B (en) 1996-12-20 1999-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
GB9708611D0 (en) 1997-04-28 1997-06-18 Univ Cardiff Chemical compounds
UA61962C2 (uk) 1997-06-30 2003-12-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Сполука 1-аміноалкілциклогексану, фармацевтична композиція на її основі та спосіб лікування
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
EP1058686B1 (en) 1998-02-25 2006-11-02 Emory University 2'-fluoronucleosides
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
US7115590B1 (en) 1999-02-12 2006-10-03 University College Cardiff Consultants Limited Phosphoramidate, and mono-, di-, and tri-phosphate esters of (1R, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol as antiviral agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AU1262001A (en) 1999-11-04 2001-05-14 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
EP1964569A3 (en) 2000-04-13 2009-07-22 Pharmasset, Inc. 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections
GB0009486D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Univ Cardiff Chemical compounds
GB0011203D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Univ Cardiff Chemical compounds
PY0111577A (es) 2000-05-23 2017-01-02 Idenix Cayman Ltd Métodos y composiciones para el tratamiento del virus de la hepatitis c
AP2006003708A0 (en) 2000-05-26 2006-08-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flavivirusesand pestiviruses
CA2418199A1 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
WO2002008187A1 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Schering Corporation Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CN1133642C (zh) 2000-10-09 2004-01-07 清华大学 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物
JP2004533406A (ja) 2000-10-18 2004-11-04 フアーマセツト・リミテツド ウイルス感染症および異常細胞増殖を治療するための修飾ヌクレオシド
CA2429359A1 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
HUP0303436A2 (hu) 2000-12-12 2004-01-28 Schering Corp. Diaril-peptidek mint a hepatitis C vírus NS3-szerin proteáz inhibitorai, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
WO2002048157A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
SI1355916T1 (sl) 2001-01-22 2007-04-30 Merck & Co Inc Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CN1505635A (zh) 2001-03-01 2004-06-16 2′,3′-二脱氧-2＇,3＇-二脱氢核苷的合成方法
US20040209831A1 (en) 2002-02-20 2004-10-21 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of hepatitis C virus (HCV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP1404694A1 (en) 2001-06-21 2004-04-07 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
US7022323B2 (en) 2001-06-26 2006-04-04 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Uses of DC-SIGN and DC-SIGNR for inhibiting hepatitis C virus infection
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
EP1438054A4 (en) 2001-09-28 2006-07-26 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRUS AND PESTIVIRUS USING MODIFIED NUCLEOSIDE AT 4 'POSITION
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
WO2003068244A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
GB2397062B (en) 2002-02-20 2005-06-15 Sirna Therapeutics Inc RNA interference mediated inhibition of hepatitis c virus (HCV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US7285658B2 (en) 2002-02-28 2007-10-23 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
WO2004032827A2 (en) 2002-05-20 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP1506000B9 (en) 2002-05-20 2011-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US6878722B2 (en) 2002-05-20 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl P1′ hepatitis C virus inhibitors
AU2003241621A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
CA2488842A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as rna-antivirals
JP2005530843A (ja) 2002-06-21 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
AU2003269892A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
PT1523489E (pt) 2002-06-28 2014-06-24 Centre Nat Rech Scient Profármacos de nucleósido modificado em 2' e 3' para tratamento de infecções por flaviridae
EP1525209B1 (en) 2002-06-28 2017-11-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 1'-, 2'- and 3' -modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CN101172993A (zh) 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
CN1678326A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
AU2003269902A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
RU2005118421A (ru) 2002-11-15 2006-01-20 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) 2'-разветвленные нуклеозиды и мутация flaviviridae
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
PL377287A1 (pl) 2002-12-12 2006-01-23 Idenix (Cayman) Limited Sposób wytwarzania 2'-rozgałęzionych nukleozydów
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
PL1628685T3 (pl) 2003-04-25 2011-05-31 Gilead Sciences Inc Przeciwwirusowe analogi fosfonianowe
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7300924B2 (en) 2003-04-25 2007-11-27 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate analogs
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
BRPI0419345B8 (pt) 2003-05-30 2021-05-25 Gilead Pharmasset Llc uso do (2’r)-2’-desoxi-2’-flúor-2’-c-metil nucleosídeo e de uma composição farmacêutica que o compreende
KR20060026426A (ko) 2003-06-19 2006-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 4'-아지도 뉴클레오사이드 유도체의 제조 방법
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
US20050043266A1 (en) 2003-07-25 2005-02-24 Sumedha Jayasena Short interfering RNA as an antiviral agent for hepatitis C
CA2541634A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
GB0401088D0 (en) 2004-01-19 2004-02-18 Univ Cardiff Phosphoramidate derivatives
SG170825A1 (en) 2004-03-04 2011-05-30 Leuven K U Res & Dev Phosponate nucleosides useful as active ingredients in pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections, and intermediates for their production
US7534767B2 (en) 2004-06-15 2009-05-19 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2006000922A2 (en) 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CA2571079A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
WO2006000085A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
DE602005015466D1 (de) 2004-08-23 2009-08-27 Hoffmann La Roche Antivirale 4'-azidonucleoside
CA2577812A1 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
CA2589935A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
BRPI0607770A2 (pt) 2005-02-28 2009-06-13 Genelabs Tech Inc compostos de nucleosideo tricìclico para tratamento de infecções virais
EP1858889A1 (en) 2005-03-08 2007-11-28 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
WO2007144686A1 (en) 2005-03-09 2007-12-21 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents
TW200720285A (en) * 2005-04-25 2007-06-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006119061A2 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
US7632821B2 (en) 2005-08-09 2009-12-15 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
CA2618713A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives
JP2009504704A (ja) 2005-08-15 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗ウイルス４′−置換プロヌクレオチドホスホルアミダート
NZ567272A (en) 2005-09-26 2012-02-24 Pharmasset Inc Modified 4'-nucleosides as antiviral agents
EP1968595A4 (en) 2005-12-02 2014-05-21 Univ Yale METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER AND OTHER CONDITIONS OR DISEASES WITH L-CYTOSINE NUCLEOSIDE ANALOGUE
AU2006324098C1 (en) 2005-12-09 2011-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
JP5254033B2 (ja) 2005-12-23 2013-08-07 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法
US7879815B2 (en) 2006-02-14 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
CA2647276A1 (en) 2006-04-04 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
CN101517082B (zh) 2006-09-27 2014-01-22 科勒制药有限责任公司 具有增强的免疫刺激活性的含疏水性T类似物的CpG寡聚核苷酸类似物
PL2084174T3 (pl) 2006-10-10 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Sposób otrzymywania nukleozydów rybofuranozylopirymidynowych
MX2009003452A (es) 2006-10-10 2009-04-14 Medivir Ab Inhibidores nucleosidicos del vhc.
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2010512365A (ja) 2006-12-11 2010-04-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４’−アジドシチジン誘導体の製造方法
US8148349B2 (en) 2006-12-20 2012-04-03 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20100056468A1 (en) 2007-01-08 2010-03-04 University Health Network Pyrimidine Derivatives As Anticancer Agents
WO2008100447A2 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
MX2009012433A (es) 2007-05-14 2010-04-30 Rfs Pharma Llc Azido nucleosidos de purina para el tratamiento de infecciones virales.
US20090048189A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Genelabs Technologies, Inc. Tricyclic-nucleoside compounds for treating viral infections
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
KR101806314B1 (ko) 2008-04-03 2017-12-07 스프링 뱅크 파마슈티칼스, 인크. 바이러스 감염증을 치료하기 위한 조성물 및 방법
HRP20130048T1 (hr) 2008-04-23 2013-02-28 Gilead Sciences, Inc. Karba-nukleozidni analozi za antivirusnu terapiju
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010014134A1 (en) 2008-07-02 2010-02-04 Idenix Pharamaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2313102A2 (en) 2008-07-03 2011-04-27 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2342616A2 (en) 2008-09-23 2011-07-13 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
TW201026715A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
JP6104504B2 (ja) 2008-12-23 2017-03-29 ギリアド ファーマセット エルエルシー ヌクレオシド類似体
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
CN102348712A (zh) 2009-01-09 2012-02-08 卡迪夫大学学院顾问有限公司 用于治疗病毒感染的鸟苷核苷类化合物的磷酰胺酯衍生物
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
EP2393815A4 (en) 2009-02-06 2012-11-21 Rfs Pharma Llc PURIN NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND VIRUS INFECTIONS
CA2751277C (en) 2009-02-10 2018-10-30 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US20100240604A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Alios Biopharma, Inc. Protected nucleotide analogs
AU2010226466A1 (en) 2009-03-20 2011-10-20 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TW201107342A (en) 2009-05-20 2011-03-01 Chimerix Inc Compounds, compositions and methods for treating viral infection
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8728725B2 (en) 2009-07-06 2014-05-20 Trilink Biotechnologies Chemically modified ligase cofactors, donors and acceptors
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US20100077085A1 (en) 2009-09-23 2010-03-25 Joseph Chyam Cohen Systems and method for configuring display resolution in a terminal server environment
WO2011039221A2 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Phosphoramidate derivatives of nucleosides
WO2011060408A2 (en) 2009-11-16 2011-05-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2'-fluoro-6'-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
US8816074B2 (en) 2009-11-16 2014-08-26 University of Georgia Foundation, Inc. 2′-fluoro-6′-methylene carbocyclic nucleosides and methods of treating viral infections
KR101384389B1 (ko) 2010-01-28 2014-04-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-ｈｃｖ 화합물로서의 4''-아지도-뉴클레오시드
CN102858157A (zh) 2010-03-04 2013-01-02 埃南塔制药公司 作为hcv复制的抑制剂的组合药物活性剂
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
CL2011000716A1 (es) 2010-03-31 2012-04-20 Gilead Pharmasset Llc Formas cristalinas 1 6 de (s)-isopropil-2-(((s)-(((2r.3r.4r.5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metil tetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato; composicion y combinacion farmaceutica; y su uso para tratar una infeccion por el virus de la hepatitis c.
TWI515000B (zh) * 2010-04-01 2016-01-01 伊迪尼克製藥公司 用於治療病毒感染之化合物及醫藥組合物
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
UY33445A (es) 2010-06-10 2012-01-31 Gilead Sciences Inc Un régimen de dosificación, métodos para tratar el virus de la hepatitis c, composición farmacéutica, compuesta, compuestos anti-hcv y kit
EA025311B1 (ru) * 2010-07-19 2016-12-30 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Способы получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 吉李德科學股份有限公司 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
WO2012040126A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
EP2619215B1 (en) 2010-09-22 2018-09-05 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
GEP20156313B (en) 2010-09-22 2015-07-10 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
WO2012048013A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Inhibitex, Inc. Phosphorodiamidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral injections
PL2638054T3 (pl) 2010-11-10 2015-05-29 Janssen Products Lp Fosforoamidany nukleozydów uracylo-spirooksetanowych
US9006209B2 (en) 2010-11-10 2015-04-14 Janssen Products, Lp Uracyl spirooxetane nucleoside phosphoramidates
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
AU2011349844B2 (en) 2010-12-20 2017-06-01 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating HCV
EP2655392B1 (en) * 2010-12-22 2018-04-18 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
EP2658857B1 (en) 2010-12-29 2016-11-02 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
CN103403014B (zh) 2011-01-03 2016-07-06 河南美泰宝生物制药有限公司 O-(经取代的苯甲基)氨基磷酸酯化合物及其治疗用途
US9156874B2 (en) 2011-01-03 2015-10-13 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
WO2012125900A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2'-allene-substituted nucleoside derivatives
CN103842369A (zh) 2011-03-31 2014-06-04 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
ES2744587T3 (es) 2011-04-13 2020-02-25 Gilead Sciences Inc Análogos de N-nucleósido de pirimidina 1-sustituidos para un tratamiento antiviral
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2696681B1 (en) * 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2014511875A (ja) 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
BR112013029761A2 (pt) 2011-05-19 2017-03-21 Univ Emory pró-drogas de monofosfato de purina para tratamento de infecções virais
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013009737A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013013009A2 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Nanjing Molecular Research, Inc. 2',3'-DIDEOXY-2'-α-FLUORO-2'-β-C-METHYLNUCLEOSIDES AND PRODRUGS THEREOF
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US8575119B2 (en) 2011-09-23 2013-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 2′-chloroacetylenyl substituted nucleoside derivatives
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013084165A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
US9708357B2 (en) 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
UA111761C2 (uk) 2011-12-20 2016-06-10 Рібосаєнс Ллс 2',4'-дифтор-2'-метилзаміщені нуклеозидні похідні як інгібітори реплікації phk вірусу гепатиту c
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
AP3913A (en) * 2012-05-22 2016-11-26 Idenix Pharamaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
SG11201502750UA (en) 2012-10-08 2015-06-29 Idenix Pharmaceuticals Inc 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
WO2014059901A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
EP2909210A4 (en) 2012-10-17 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme 2'-DISUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
EP2920195A1 (en) 2012-11-14 2015-09-23 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014124430A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357B1 (en) 2013-03-13 2025-01-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
CN103848876B (zh) 2013-03-25 2016-05-11 安徽贝克联合制药有限公司 一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
US9765107B2 (en) 2013-06-18 2017-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015077360A2 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Cyclopentane and cyclopentene nucleoside analogs for the treatment of hcv
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
BR112016011949A8 (pt) 2013-11-27 2020-04-28 Idenix Pharmaceuticals Llc composto, composição farmacêutica, e, uso dos mesmos”
CN103848877B (zh) 2013-12-16 2016-08-24 安徽贝克联合制药有限公司 核苷环磷酸酯化合物及其制备方法和其应用
WO2015095305A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Production of cyclic phosphate, phosphoramidate, thiophosphate, and phosphonate nucleoside compounds
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv

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