ES2674980T3 - Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC - Google Patents

Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC Download PDF

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Francois-Rene Alexandre
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Jean-François GRIFFON
Dominique Surleraux
Cyril B. Dousson
Claire Pierra
Adel M. Moussa
Benjamin Alexander Mayes
Alistair James Stewart
David Dukhan
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III): **Fórmula** o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde: W es O; B es uracilo; X es un éster de L-aminoácido unido a N; e Y es -OR1 y R1 es fenilo.

Description

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DESCRIPCION
Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC Campo
Se proporcionan aquí compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de infecciones virales, que incluyen infecciones por el virus de la hepatitis C en huéspedes que lo necesitan. Se proporcionan análogos de 2'-cloro-nucleósidos que muestran una notable eficacia y biodisponibilidad para el tratamiento de, por ejemplo, la infección por VHC en un ser humano.
Antecedentes
El virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo. (Boyer, N. et al., J. Hepatol., 32: 98-112, 2000). El VHC causa una infección viral de crecimiento lento y es la principal causa de cirrosis y carcinoma hepatocelular (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R., Scientific American, Oct.: 80-85, 1999; Boyer, N. et al., J. Hepatol. 32: 98-112, 2000). Se estima que hay alrededor de 150 millones de personas con infección crónica por el virus de la hepatitis C, y se estima que más de 350000 personas mueren de enfermedades hepáticas relacionadas con la hepatitis C cada año (Hepatitis C Fact Sheet, World Health Organization Fact Sheet No. 164, julio 2013). La cirrosis causada por la infección crónica de la hepatitis C representa entre 8000 y 12000 muertes por año en los Estados Unidos, y la infección por el VHC es la indicación principal para el trasplante de hígado.
La infección por VHC se vuelve crónica en aproximadamente el 75% de los casos, y muchos pacientes son inicialmente asintomáticos. Los primeros síntomas de la infección por el VHC son a menudo los de la enfermedad hepática crónica. Alrededor del 20 al 30% de los pacientes con hepatitis crónica debido al VHC desarrollan cirrosis, aunque esto puede llevar décadas. El desarrollo de cirrosis por VHC también aumenta el riesgo de cáncer hepatocelular (The Merck Manual Online, Chronic Hepatitis, disponible en

www.merckmanuals.com/professional/hepatic_and_biliary_disorders/hepatitis/ chronic_hepatitis.html, última revisión de marzo de 2013).
A la luz del hecho de que la infección por VHC ha alcanzado niveles epidémicos en todo el mundo y tiene efectos trágicos en el paciente infectado, sigue existiendo una gran necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos eficaces para tratar la hepatitis C, que tengan baja toxicidad para el huésped. Además, dada la creciente amenaza de otras infecciones por flaviviridae, sigue existiendo una gran necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos efectivos que tengan baja toxicidad para el huésped. Por lo tanto, existe una necesidad continua de tratamientos efectivos de infecciones por flavivirus e infecciones por VHC.
El documento WO 2008/121634 A2 se refiere a profármacos de fosforamidato de derivados de nucleósidos que pueden usarse en el tratamiento del VHC.
Furman et al., Antiviral Drugs: From Basic Discovery Through Clinical Trials, John Wiley & Sons, Inc., primera edición, 2011 y Sofia et al. Journal of Medicinal Chemistry, vol. 53, No. 19, 16 de septiembre de 2010, páginas 7202-7218, originado en el mismo equipo y laboratorio de investigación que el documento WO 2008/121634 A2. Tanto Furman et al. y Sofia et al. consideran cómo las modificaciones a la estructura de los profármacos de fosforamidato de derivados de nucleósidos afectan la actividad de los mismos.
El documento WO 2008/079206 A1 se refiere a fosforamidatos cíclicos de nucleósidos que pueden usarse en el tratamiento de HCV.
Resumen
Se proporcionan en el presente documento compuestos útiles, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones por flavivirus tales como infecciones por HCV. Los compuestos son análogos de 2'-cloro nucleósidos. Los análogos de 2'- cloro nucleósidos muestran una notable eficacia o biodisponibilidad, o ambos, para el tratamiento de, por ejemplo, la infección por VHC en un ser humano.
La solicitud describe cómo los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles en la prevención y tratamiento de infecciones por Flaviviridae y otras afecciones relacionadas tales como anticuerpos anti-Flaviviridae positivos y condiciones Flaviviridae-positivas, inflamación crónica del hígado causada por VHC, cirrosis, fibrosis, hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica persistente y fatiga. Estos compuestos o formulaciones también pueden usarse profilácticamente para prevenir o retrasar la progresión de la enfermedad clínica en individuos, que son anticuerpos anti-Flaviviridae o antígenos Flaviviridae positivos o que han estado expuestos a un Flaviviridae. Preferiblemente, los Flaviviridae son hepatitis C. La solicitud describe cómo se usan los compuestos para tratar cualquier virus que se replica a través de una ARN polimerasa dependiente de ARN.
También se describe un método para el tratamiento de una infección por Flaviviridae en un huésped, que incluye un ser humano, que incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto proporcionado en el presente documento,
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administrado solo o en combinación o alternancia con otro agente anti-Flaviviridae, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula 2001:
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, monofosfato, difosfato, trifosfato o
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B es una nucleobase; W es S u O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a No un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo (arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo, alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo, hidroxilalquilcarboniltioalquilo, alquilcarbonilalcoxilo o aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (1001):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, trifosfato o
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B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo (arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo,
alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo, hidroxilalquilcarboniltioalquilo, o
aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
En un aspecto, los compuestos proporcionados en el presente documento se proporcionan o se administran en combinación con un segundo agente terapéutico, tal como uno útil para el tratamiento o prevención de infecciones por VHC. Ejemplos de segundos agentes terapéuticos se proporcionan en detalle en otra parte de este documento.
En el presente documento, se describen composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitaria y kits adecuados para usar en el tratamiento o prevención de trastornos tales como infecciones por VHC que comprenden una cantidad terapéutica o profilácticamente eficiente de un compuesto proporcionado en el presente documento, por ejemplo, de Fórmula 1001, 2001- 2003, I-XXVII, 1-104iib, 201-213iib, 301-315, 401-415, o i-ivH y una cantidad terapéutica o profilácticamente eficiente de un segundo agente terapéutico tal como uno útil para el tratamiento o prevención de las infecciones por VHC .
Se describe un método de tratamiento de un trastorno hepático que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz para el tratamiento de un compuesto análogo de 2'-cloro-nucleósido.
Los Flaviviridae que pueden tratarse son discutidos, por ejemplo, en general Fields Virology, Fifth Ed., Editors: Knipe, D.M., y Howley, P.M., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, PA, Capítulos 33-35, 2006. Preferiblemente, los Flaviviridae son VHC. Flaviviridae puede ser un flavivirus o pestivirus. Los Flaviviridae pueden ser de cualquier clase de Flaviviridae. Flaviviridae puede ser un virus de mamíferos transmitido por garrapatas. Flaviviridae puede ser un virus transmitido por garrapatas. Flaviviridae puede ser un virus transmitido por mosquitos. Flaviviridae puede ser un virus Aroa. Flaviviridae puede ser un virus del dengue. Flaviviridae puede ser un virus de encefalitis japonesa. Flaviviridae puede ser un virus de Kokobera. Flaviviridae puede ser un virus Ntaya. Flaviviridae puede ser un virus Spondweni. Flaviviridae puede ser un virus de la fiebre amarilla. Flaviviridae puede ser un virus Entebbe. Flaviviridae puede ser un virus Modoc. Flaviviridae puede ser un virus de Rio Bravo.
Los flavivirus específicos incluyen, sin limitación: Absettarov, Aedes, Alfuy, Alkhurma, Apoi, Aroa, Bagaza, Banzi, Bukalasa bat, Bouboui, Bussuquara, Cacipacore, Calbertado, isla de Carey, agente de fusión celular, Cowbone Ridge, Culex, murciélago de Dakar, Dengue 1, Dengue 2, Dengue 3, Dengue 4, Edge Hill, Murciélago de Entebbe, Gadgets Gully, Hanzalova, Hypr, Ilheus, meningoencefalitis de pavo Israel, encefalitis japonesa, Jugra, Jutiapa, Kadam, Río Kamiti, Karshi, Kedougou, Kokobera, Koutango, Kumlinge, Kunjin, enfermedad de Kyasanur Forest, Langat, Louping ill, Meaban, Modoc, leucoencefalitis de Montana myotis, encefalitis de Murray Valley, Nakiwogo, Naranjal, Negishi, Ntaya, fiebre hemorrágica de Omsk, murciélago de Phnom Penh, Powassan, Quang Binh, Rio Bravo, Rocio, Royal Farm, encefalitis rusa de primavera-verano, Saboya, encefalitis de San Luis, Sal Vieja, San Perlita, Saumarez Reef, Sepik, Sokuluk, Spondweni, Stratford, Tembusu, encefalitis transmitida por garrapatas, encefalitis de oveja turca, Tyuleniy, Uganda S, Usutu, Wesselsbron, West Nile, Yaundé, fiebre amarilla, Yokose y Zika.
Los pestivirus que pueden tratarse se discuten en general en Fields Virology, Fifth Ed., Editors: Knipe, D.M., and Howley, P.M., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, PA, Capítulos 33-35, 2006. Los pestivirus específicos incluyen, sin limitación: virus de la diarrea viral bovina ("BVDV"), virus de la peste porcina clásica ("CSFV", también llamado virus del cólera porcino) y virus de la enfermedad fronteriza ("BDV").
Descripción
Se discuten en el presente documento compuestos, composiciones y métodos útiles para tratar trastornos hepáticos tales como la infección por VHC en un sujeto. Además, se proporcionan formas de dosificación útiles para tales métodos.
Definiciones
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Cuando se hace referencia a los compuestos proporcionados en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. En caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, prevalecerán las de esta sección a menos que se indique lo contrario.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Preferiblemente, el grupo alquilo es un hidrocarburo primario, secundario o terciario. Preferiblemente, el grupo alquilo incluye de uno a diez átomos de carbono, es decir, alquilo C1 a C10. Preferiblemente, el grupo alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, CF3, CCl3, CFCh, CF2Cl, etilo, CH2CF3, CF2CF3, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo,
3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo. El término incluye tanto grupos alquilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos alquilo halogenados. Preferiblemente, el grupo alquilo es un grupo alquilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con los que se puede sustituir el grupo alquilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario, como saben los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.
El término "alquilo inferior", como se usa en el presente documento, y salvo que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo C1 a C6. Preferiblemente, el grupo alquilo inferior es un hidrocarburo primario, secundario o terciario. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas.
El término "alquilo superior", como se usa en el presente documento, y salvo que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de siete a treinta átomos de carbono, es decir, alquilo C7 a C30. Preferiblemente, el grupo alquilo superior es un hidrocarburo primario, secundario o terciario. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo puede ser un grupo bicíclico saturado, y/o puenteado, y/o no puenteado, y/o fusionado. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo incluye de tres a diez átomos de carbono, es decir, cicloalquilo C3 a C10. El cicloalquilo puede tener de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, decalinilo o adamantilo. El término incluye tanto grupos cicloalquilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos cicloalquilo halogenados. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo cicloalquilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados divalentes que tienen particularmente de uno a once átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Preferiblemente, el grupo alquileno contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, - CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares. El término incluye grupos alquileno halogenados. Preferiblemente, el grupo alquileno es un grupo alquileno fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquileno se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, alquilarilo, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato, ya sea sin protección o protegidos según sea necesario.
"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo olefínicamente insaturados monovalentes, preferiblemente, que tienen hasta aproximadamente 11 átomos de carbono, de 2 a 8 átomos de carbono, o de 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada y tener a al menos 1 o de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo (es decir, vinilo, o -CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2) y similares. El término incluye grupos alquenilo halogenados. Preferiblemente, el grupo alquenilo es un grupo alquenilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquenilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo cíclico insaturado. Preferiblemente, cicloalquenilo se refiere a sistemas de anillos mono o multicíclicos que incluyen al menos un doble enlace. Preferiblemente, el grupo cicloalquenilo puede ser un grupo bicíclico puenteado, sin puente y/o fusionado. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo incluye de tres a diez átomos de carbono, es decir, cicloalquilo C3 a C10. El cicloalquenilo puede tener de 3 a 7 (C3-10), o de 4 a 7 (C3-7) átomos de
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carbono. El término incluye tanto grupos cicloalquenilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos cicloalquenilo halogenados. Preferiblemente, el grupo cicloalquenilo es un grupo cicloalquenilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que puede sustituirse el grupo cicloalquenilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
"Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarburo olefínicamente insaturados divalentes, preferiblemente, que tienen hasta aproximadamente 11 átomos de carbono o de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen al menos 1 o de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH- y - CH=C(CH3)-) y similares. El término incluye tanto grupos alquenileno sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos alquenileno halogenados. Preferiblemente, el grupo alquenileno es un grupo alquenileno fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquenileno se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo acetilénicamente insaturados, preferiblemente, que tienen hasta aproximadamente 11 átomos de carbono o de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen al menos 1 o de 1 a 2 sitios de alquinilo insaturación. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen acetilénico, etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) y similares. El término incluye tanto grupos alquinilo sustituidos como no sustituidos, que incluyen grupos alquinilo halogenados. Preferiblemente, el grupo alquinilo es un grupo alquinilo fluorado. Ejemplos no limitantes de unidades estructurales con las que se puede sustituir el grupo alquinilo se seleccionan del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, carbonilo, sulfanilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido según sea necesario.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un sustituyente derivado de un anillo aromático. Un grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-C12. Un grupo arilo puede ser fenilo, bifenilo o naftilo. El término incluye tanto unidades estructurales sustituidas como no sustituidas. Un grupo arilo puede estar sustituido con cualquier resto descrito, que incluye, pero no se limita a, uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo), alquilo, haloalquilo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato, desprotegidos o protegidos según sea necesario, como conocen los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, segunda edición, 1991.
Los términos "alcoxi" y "alcoxilo" son sinónimos y se refieren al grupo -OR' donde R' es alquilo o cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se describen en el presente documento. Los grupos alcoxi incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi, y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-alcoxi donde alcoxilo es como se define aquí.
El término "alquilcarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquil-S-C(O)-alquilo, donde el alquilo es como se define en el presente documento.
El término "alquilcarbonilalcoxilo" se refiere a un radical -alcoxil-C(O)-alquilo, en donde alquilo y alcoxilo son como se definen en el presente documento.
El término "alcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical -alquil-C(O)-alcoxi, donde alquilo y alcoxilo son como se definen aquí.
El término "arilalcoxicarbonilalquilo" se refiere a un radical -alquil-C(O)-alcoxi-arilo, donde alquilo, alcoxi y arilo son como se definen en el presente documento.
El término "alquilcarbonilalcoxi (arilalquilo)" se refiere a un radical -alcoxi(-alquilaril)-C(O)-alquilo, donde alquilo, alcoxi y arilo son como se definen en el presente documento.
El término "cicloalquilcarbonilalcoxilo" se refiere a un radical -alcoxil-C(O)-cicloalquilo, donde alcoxilo y cicloalquilo son como se definen en el presente documento.
El término "alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquiloS-C(O)-NH-alquil-C(O)-alcoxi o - alquil-S-C(O)-alquil-NH-C(O)-alcoxi, donde alquilo y alcoxi son como se definen aquí.
El término "hidroxialquilcarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquil-S-C(O)-alquil-OH, donde el alquilo es como se define en el presente documento.
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El término "aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo" se refiere a un radical -alquiloS-C(O)-alcoxi-C(O)-NH-alquilo o -alquil-S-C(O)-alcoxi-C(O)-alquil-NH2, donde alquilo y alcoxi son como se definen aquí.
El término "alcoxicarbonilaminoalquilo" se refiere a un radical -alquil-NH-C(O)-alcoxi o -NH-alquil-C(O)-alcoxi, donde alquilo y alcoxi son como se definen aquí.
El término "hidroxilalquilo" se refiere a un radical -alquil-OH, donde el alquilo es como se define en el presente documento.
El término "aminoalquilcarbonilalcoxilo" se refiere a un radical -alcoxi-C(O)-alquil-NH2 o -alcoxi-C(O)-NH-alquilo, donde alquilo y alcoxilo son como se definen aquí.
"Amino" se refiere al radical -NH2 o -NH-R, donde cada R es independientemente alquilo, arilo o cicloalquilo.
"Amino alcohol" se refiere al radical -NHLOH, en donde L es alquileno.
"Carboxilo" o "carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.
El término "alquilamino" o "arilamino" se refiere a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente. Preferiblemente, el sustituyente alquilo es alquilo superior. Preferiblemente, el sustituyente alquilo es alquilo inferior. El alquilo, alquilo superior o alquilo inferior puede estar sin sustituir.
"Halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, fluoro o yodo.
"Monoalquilamino" se refiere al grupo alquil-NR'-, en donde R' se selecciona de hidrógeno y alquilo o cicloalquilo. "Tioalcoxi" se refiere al grupo -SR' donde R' es alquilo o cicloalquilo.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo monocíclico no aromático monovalente y/o sistema de anillo multicíclico que contiene al menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos del anillo no aromáticos son heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N; y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono. Preferiblemente, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 átomos en el anillo. Los grupos heterociclilo están unidos al resto de la molécula a través del anillo no aromático. Preferiblemente, el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir un sistema de anillo condensado o puenteado, y en donde los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y algunos los anillos pueden estar parcial o completamente saturados o aromáticos. El heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, p-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinnolinilo, coumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobenzisotiazinil, dihidrobenzisoxazinil , dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo, dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahidrofuranil, isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo y 1,3,5-tritianilo. Preferiblemente, el heterociclo también puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico monovalente y/o un grupo aromático multicíclico que contiene al menos un anillo aromático, donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N en el anillo. Los grupos heteroarilo están unidos al resto de la molécula a través del anillo aromático. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos S y/o uno a cuatro átomos N, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. Preferiblemente, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no están limitados a, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo y tienopiridilo. Ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, benzindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y xantenilo. Preferiblemente, heteroarilo también puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
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El término "alquilarilo" se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo. El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo.
El término "alquilheterociclilo" se refiere a un grupo heterociclilo con un sustituyente alquilo. El término heterociclilalquilo se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente heterociclilo.
El término "alquilheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo con un sustituyente alquilo. El término heteroarilalquilo se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente heteroarilo
El término "grupo protector" como se usa en el presente documento y a menos que se defina de otra manera se refiere a un grupo que se agrega a un átomo de oxígeno, nitrógeno o fósforo para evitar su reacción posterior o para otros fines. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica conocen una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal de un compuesto proporcionado en el presente documento que conserva sus propiedades biológicas y que no es tóxica o indeseable para uso farmacéutico. Tales sales se pueden derivar de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica. Tales sales incluyen, pero no están limitadas a: (1) sales de adición ácida formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, sulfámico, acético, trifluoroacético, tricloroacético, propiónico, hexanoico, ciclopentilpropiónico, glicólico, glutárico, pirúvico, láctico, malónico, succínico, sórbico, ascórbico, málico, maleico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, pícrico, cinámico, mandélico, Itálico, láurico, metanosulfónico, etanosulfónico, 1,2-etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, 4-clorobencenosulfónico, 2-naftalenosulfónico, 4-toluenosulfónico, alcanfor, canforsulfónico, 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, glucoheptonico, 3- ácidos fenilpropiónico, trimetilacético, terc-butilacético, lauril sulfúrico, glucónico, benzoico, glutámico, hidroxinaftoico, salicílico, esteárico, ciclohexilsulfámico, quínico, mucónico y similares; o (2) sales de adición básica formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original bien (a) es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio, o metal alcalino o alcalinotérreo hidróxidos metálicos, como hidróxido de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, litio, zinc y bario, amoníaco o bien (b) se coordina con una base orgánica, como aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, como amoníaco, metilamina, dimetilamina, dietilamina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, N-metilglucamina, piperazina, tris(hidroximetilo)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen además, a modo de ejemplo solo y sin limitación, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares, y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como hidrohaluros, por ejemplo clorhidrato e hidrobromuro, sulfato, fosfato, sulfamato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, propionato, hexanoato, ciclopentilpropionato, glicolato, glutarato, piruvato, lactato, malonato, succinato, sorbato, ascorbato, malato, maleato, fumarato, tartarato, citrato, benzoato, 3-(4-hidroxibenzoil)benzoato, picrato, cinamato, mandelato, ftalato, laurato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato, 1,2-etano-disulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), 4-clorobencenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 4-toluenosulfonato, canforato, canforsulfonato, 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxilato, glucoheptonato, 3-fenilpropionato, trimetilacetato, tert-butilacetato, lauril sulfato, gluconato, benzoato, glutamato, hidroxinaftoato, salicilato, estearato, ciclohexilsulfamato, quinato, muconato y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "nucleobase" se refiere a la porción de base de un nucleósido o nucleótido. Preferiblemente, una nucleobase es una base de purina o pirimidina, como se define aquí.
Los términos base de "purina" o "pirimidina" se refieren, pero no se limitan a, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (en donde el acilo es C(O)(alquilo, arilo, alquilarilo o arilalquilo), N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, purina N6-acetilénica, N6-acil purina, N6-hidroxialquil purina, N6-alquilaminopurina, N6-tioalquil purina, N2-alquilpurinas, N2- alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o
4-mercaptopirimidina, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5- halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, pirimidina C5-acetilénica, pirimidina C5-acil, C5-hidroxialquil purina, C5- amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-yodopirimidina, C6-yodo-pirimidina, C5-Br-vinilpirimidina, C6-Br-vinilpirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo,
triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo y pirazolopirimidinilo. Las bases de purina incluyen, pero no se limitan a, guanina, adenina, hipoxantina, 7-deazaguanina, 7-deazaadenina, 2,6-diaminopurina y 6-cloropurina. Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno en la base se pueden proteger según sea necesario o deseado. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t- butildimetilsililo y t-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo y grupos acilo tales como acetilo y propionilo, metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
El término "acilo" o "éster unido a O" se refiere a un grupo de la fórmula C(O)R', donde R' es alquilo o cicloalquilo (incluido alquilo inferior), residuo carboxilato de aminoácido, arilo incluyendo fenilo, alcarilo, arilalquilo que incluye bencilo, alcoxialquilo que incluye metoximetilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo; o alquilo sustituido (incluido alquilo
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inferior), arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con cloro, bromo, fluoro, yodo, alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4, ésteres de sulfonato tales como alquil o arilalquil sulfonilo incluyendo metanosulfonilo, el mono, di o trifosfato éster, tritilo o monometoxi-tritilo, bencilo sustituido, alcarilo, arilalquilo incluyendo bencilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden óptimamente un grupo fenilo. En particular, los grupos acilo incluyen acetilo, trifluoroacetilo, metilacetilo, ciclotropilacetilo, propionilo, butirilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, neoheptanoilo, fenilacetilo, 2-acetoxi-2-fenilacetilo, difenilacetilo, a-metoxi-a- trifluorometil-fenilacetilo, bromoacetilo, 2-nitro-bencenoacetilo, 4-cloro-bencenoacetilo, 2-cloro-2,2-difenilacetilo, 2- cloro-2-fenilacetilo, trimetilacetilo, clorodifluoroacetilo, perfluoroacetilo, fluoroacetilo, bromodifluoroacetilo,
metoxiacetilo, 2-tiofenocetilo, clorosulfonilacetilo, 3-metoxifenilacetilo, fenoxiacetilo, tert-butilacetilo, tricloroacetilo, monocloroacetilo, dicloroacetilo, 7H-dodecafluoroheptanoilo, perfluoroheptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, 7- clorododecafluoroheptanoilo, 7-clorodiocafluoroheptanoilo, 7H-dodecafluoroheptanoilo, 7H-dodeca-fluoroheptanoilo, nonafluoro-3,6-dioxa-heptanoilo, nonafluoro-3,6-dioxaheptanoilo, perfluoroheptanoilo, metoxibenzoilo, metilo 3-amino-
5-fenil-tiofeno-2-carboxilo, 3,6-dicloro-2-metoxibenzoilo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzoilo, 2-bromo-propionilo, omega-aminocaprilo, decanoilo, n-pentadecanoilo, estearilo, 3-ciclopentil-propionilo, 1-benceno-carboxilo, O- acetilmandilo, pivaloilacetilo, 1- adamantano-carboxilo, ciclohexano-carboxilo, 2,6-piridindicarboxilo, ciclopropano- carboxilo, ciclobutano-carboxilo, perfluorociclohexilcarboxilo, 4-metilbenzoilo, clorometilisoxazolilcarbonilo,
perfluorociclohexilcarboxilo, crotonilo, 1-metil-1H-indazol-3-carbonilo, 2-propenilo, isovalerilo, 1 -pirrolidinacarbonilo, 4- fenilbenzoilo.
El término "aminoácido" se refiere a aminoácidos a, p y o 8 naturales y sintéticos, e incluye, pero no se limita a, aminoácidos que se encuentran en proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina. Preferiblemente, el aminoácido está en la configuración L. La descripción también describe el aminoácido en la configuración D. Alternativamente, el aminoácido puede ser un derivado de alanilo, valinilo, leucinilo, isoleuccinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptófanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoilo, glutaroilo, lisinilo, argininilo, histidinilo, p-alanilo, p-valinilo, p-leucinilo, p- isoleuccinilo, p-prolinilo, p-fenilalaninilo, p-triptófanilo, p-metioninilo, p-glicinilo, p-serinilo, p-treoninilo, p-cisteinilo, p- tirosinilo, p-asparaginilo, p-glutaminilo, p-aspartoilo, p-glutaroilo, p-lisinilo, p-argininilo o p-histidinilo.
El término "derivado de aminoácido" se refiere a un grupo derivable de un aminoácido de origen natural o no natural, como se describe y ejemplifica aquí. Los derivados de aminoácidos son evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, entre otros, derivados de éster, aminoalcohol, aminoaldehído, amino lactona y N-metilo de aminoácidos naturales y no naturales. La descripción proporciona un derivado de aminoácido como sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el sustituyente es -G-C(O)-Q, en donde Q es sulfanilo, amino o alcoxilo y G es alquilo C1-C2. La descripción proporciona un derivado de aminoácido como sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el sustituyente es -NH-G(Sc)-C(O)-Q1, en donde Q1 es -SR, -NRR o alcoxilo, R es hidrógeno o alquilo, Sc es una cadena lateral de un aminoácido que se produce de forma natural o no natural y G es alquilo C1-C2. La descripción proporciona un derivado de aminoácido como sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el sustituyente es -OC(O)-G (Sc)-NH-Q2, en donde Q2 es hidrógeno o alcoxilo, Se es una cadena lateral de un ácido un aminoácido que ocurre o que no se produce de manera natural y G es alquilo C1-C2. Preferiblemente, G es alquilo C1 y Sc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo. La divulgación describe un derivado de aminoácido como un sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el derivado de aminoácido está en la configuración D. La divulgación describe un derivado de aminoácido como un sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el derivado de aminoácido está en la configuración L.
El término "sustancialmente libre de" o "sustancialmente en ausencia de" con respecto a una composición de nucleósidos se refiere a una composición de nucleósidos que incluye al menos 85 o 90% en peso, preferiblemente 95%, 98%, 99% o 100% por peso, del enantiómero designado de ese nucleósido. Preferiblemente, en los métodos y compuestos proporcionados en el presente documento, los compuestos están sustancialmente libres de enantiómeros.
De manera similar, el término "aislado" con respecto a una composición de nucleósidos se refiere a una composición de nucleósidos que incluye al menos 85, 90%, 95%, 98%, 99% a 100% en peso, del nucleósido, el resto que comprende otras especies químicas o enantiómeros.
"Solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato.
"Composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado, y "composición isotópica natural" se refiere a la composición isotópica natural o a la abundancia para un átomo dado. Los átomos que contienen su composición isotópica natural también pueden denominarse aquí átomos "no enriquecidos". A menos que se designe lo contrario, los átomos de los compuestos enumerados en el presente documento pretenden representar cualquier isótopo estable de ese átomo. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica natural.
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"Enriquecimiento isotópico" se refiere al porcentaje de incorporación de una cantidad de un isótopo específico en un átomo dado en una molécula en lugar de la abundancia isotópica natural de ese átomo. Por ejemplo, el enriquecimiento de deuterio del 1% en una posición determinada significa que el 1% de las moléculas en una muestra dada contienen deuterio en la posición especificada. Debido a que la distribución natural del deuterio es aproximadamente 0.0156%, el enriquecimiento con deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado usando materiales de partida no enriquecidos es aproximadamente 0.0156%. El enriquecimiento isotópico de los compuestos proporcionados en el presente documento se puede determinar usando métodos analíticos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen espectrometría de masas y espectroscopía de resonancia magnética nuclear.
"Enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. "Isotópicamente enriquecido" también se puede referir a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo.
Como se usa en el presente documento, "alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "cicloalquenilo", "alquinilo", "arilo", "alcoxi", "alcoxicarbonilo", "amino", "carboxilo", "alquilamino", "arilamino", "tioalquioxi", "heterociclilo", "heteroarilo", "alquilheterociclilo", "alquilheteroarilo", "acilo", "aralquilo", "alcarilo", "purina", "pirimidina", "carboxilo" y "aminoácido" los grupos opcionalmente comprenden deuterio en una o más posiciones donde están presentes átomos de hidrógeno, y en donde la composición de deuterio del átomo o átomos es distinta de la composición isotópica natural.
También como se usa en el presente documento, "alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "cicloalquenilo", "alquinilo", "arilo", "alcoxi", "alcoxicarbonilo", "carboxilo", "alquilamino", "arilamino", "tioalquioxi", "heterociclilo", "heteroarilo", "alquilheterociclilo", "alquilheteroarilo", "acilo", "aralquilo", "alcarilo", "purina", "pirimidina", "carboxilo" y "aminoácido" los grupos opcionalmente comprenden carbono 13 en una cantidad diferente de la composición isotópica natural.
Como se usa en el presente documento, EC50 se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de ensayo particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis al 50% de la expresión máxima de una respuesta particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de ensayo particular.
Como se usa en el presente documento, la IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de ensayo particular que logra una inhibición del 50% de una respuesta máxima en un ensayo que mide dicha respuesta.
El término "huésped", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier organismo unicelular o multicelular en donde el virus puede replicarse, que incluye líneas celulares y animales, y preferiblemente, un ser humano. Alternativamente, el huésped puede portar una parte del genoma vírico de Flaviviridae, cuya replicación o función puede ser alterada por los compuestos de la presente invención. El término huésped incluye específicamente células infectadas, células transfectadas con todo o parte del genoma de Flaviviridae y animales, en particular, primates (incluyendo chimpancés) y humanos. En la mayoría de las aplicaciones animales de la presente invención, el huésped es un paciente humano. Sin embargo, las aplicaciones veterinarias, en ciertas indicaciones, son claramente anticipadas por la presente invención (tales como chimpancés).
Como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento. Los términos "sujeto" y "sujetos" se refieren a un animal, como un mamífero que incluye un no primate (por ejemplo, una vaca, un cerdo, un caballo, un gato, un perro, una rata y un ratón) y un primate (por ejemplo, un mono como un mono cynomolgous, un chimpancé y un humano) y, por ejemplo, un ser humano. Preferiblemente, el sujeto es refractario o no responde a los tratamientos actuales para la infección de hepatitis C. El sujeto puede ser un animal de granja (por ejemplo, un caballo, una vaca, un cerdo, etc.) o una mascota (por ejemplo, un perro o un gato). Preferiblemente, el sujeto es un humano.
Como se usa en el presente documento, los términos "agente terapéutico" y "agentes terapéuticos" se refieren a cualesquiera agentes que pueden usarse en el tratamiento o prevención de un trastorno o uno o más de sus síntomas. Preferiblemente, el término "agente terapéutico" incluye un compuesto proporcionado en el presente documento. Preferiblemente, un agente terapéutico es un agente que se sabe que es útil, o se ha usado o se usa actualmente para el tratamiento o la prevención de un trastorno o uno o más de sus síntomas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto o composición que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo, entre otros, del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, preferiblemente, a la mejora de una enfermedad o trastorno que existe en un sujeto. Los términos "tratar" o "tratamiento" pueden incluir mejorar al menos un parámetro físico, que puede ser indiscernible por el sujeto. Adicionalmente o alternativamente, "tratar" o "tratamiento" puede incluir modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible) o fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. Los términos "tratar" o "tratamiento" pueden incluir retrasar el inicio de la enfermedad o trastorno.
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Como se usa en el presente documento, los términos "agente profiláctico" y "agentes profilácticos" como se usan se refieren a cualesquiera agentes que se pueden usar en la prevención de un trastorno o uno o más síntomas del mismo. Preferiblemente, el término "agente profiláctico" incluye un compuesto proporcionado en el presente documento. El término "agente profiláctico" puede no referirse a un compuesto proporcionado en el presente documento. Por ejemplo, un agente profiláctico es un agente que se sabe que es útil, o ha sido o está siendo usado actualmente para prevenir o impedir el inicio, desarrollo, progresión y/o gravedad de un trastorno.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a la cantidad de una terapia (por ejemplo, agente profiláctico) que es suficiente para dar como resultado la prevención o reducción del desarrollo, recurrencia o aparición de uno o más síntomas asociados con un trastorno, o para mejorar o mejorar el o los efectos profilácticos de otra terapia (por ejemplo, otro agente profiláctico).
Compuestos
Se proporcionan en el presente documento compuestos análogos a 2'-cloro-nucleósidos útiles para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae tales como la infección por VHC. Los compuestos análogos de 2'-cloro-nucleósidos se pueden formar como se describe en el presente documento y se pueden usar para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae tales como infección por HCV.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula 2001:
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, monofosfato, difosfato, trifosfato o
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B es una nucleobase; W es S u O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a No un aminoácido unido a N, un aminoácido O, o un derivado del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo - O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo; cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo(arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo, alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo,
hidroxilalquilcarboniltioalquilo, alquilcarbonilalcoxilo o aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (1001):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD es hidrógeno, trifosfato o
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B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilcarboniltioalquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, alquilcarbonilalcoxilo (arilalquilo), cicloalquilcarbonilalcoxilo,
alcoxicarbonilaminoalquilcarboniltioalquilo, hidroxilalquilcarboniltioalquilo, o
aminoalquilcarbonilalcoxicarboniltioalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: B es una nucleobase; W es S o O; uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; Z es -OH; o, como alternativa, Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; cada R1 es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula II:
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en donde X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001. Preferiblemente, se proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula II en donde X es- OR1, -SR1, -NR1R2, un N- aminoalcohol unido o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001.
Se describen en el presente documento compuestos de acuerdo con las Fórmulas IIa o IIb:
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o sales, solvatos, formas estereoisoméricas, formas tautoméricas o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a No un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001. Preferiblemente, se proporciona un compuesto según la Fórmula IIa o IIb en donde X es - OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O,
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o un derivado del mismo; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001.
Se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula III:
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o sales, solvatos, formas estereoisoméricas, formas tautómeras o formas polimórficas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde uno de X e Y es hidrógeno, -OR1, -SR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001. Preferiblemente, se proporciona un compuesto de Fórmula III en donde uno de X e Y es -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, y el otro de X e Y es -OR1. Preferiblemente, se proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula III en donde uno de X e Y es hidrógeno, - OR1, -SR1, -NR1R2, un aminoalcohol unido a N o un aminoácido unido a N, un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo, y el otro de X e Y es -OR1; y B, W, R1 y R2 son como se definen en el contexto de Fórmula I, Fórmula 1001 o Fórmula 2001.
Se puede proporcionar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde: PD es monofosfato, difosfato, trifosfato o
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y W, X e Y son como se describen en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o I.
Se puede proporcionar un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde W es O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde W es S. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I- III en donde W es O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde W es S. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde W es O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde W es S.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina o tirosina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-III en donde X es un residuo de aminoácido de tirosina unido a O, o un éster del mismo.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina o tirosina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido de serina unido a O, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001 o I-III en donde X es un residuo de aminoácido de tirosina unido a O, o un éster del mismo.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es un aminoácido unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es un aminoácido serina o tirosina unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es un aminoácido serina unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es un aminoácido tirosina unido a O, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es un L-aminoácido N-ligado, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es un D-aminoácido N-ligado, o un derivado del mismo. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera
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de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es una alanina unida a N, o un derivado de la misma. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es una D-alanina unida a N, o un derivado de la misma. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I-III en donde X es una L-alanina unida a N, o un derivado de la misma. La divulgación describe un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I-III en donde X es una fenilalanina unida a N, o un derivado de la misma.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde: W es O; X es -OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, - LSC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, -LC(O)LOAr, - LC(O)OLAr, o -LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. Alternativamente, cada R1 puede ser independientemente -(L)pAr. Cada R1 puede ser independientemente - LC(O)O(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente - LOC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LNHC(O)OCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOH. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, I, II, IIa, IIb o III en donde: W es O; X es -OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, -LSC(O)(L)pCR3, - LOC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, - LC(O)LOAr, -LC(O)OLAr, o - LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pAr. Cada R1 puede ser independientemente -LC(O)O(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LOC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente - LSC(O)LNHC(O)OCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOH.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas I, II, IIa, IIb o III en donde: W es O; X es -OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, -LSC(O)(L)pCR3, - LOC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, o -LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pAr. Cada R1 puede ser independientemente -LC(O)O(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LOC(O)(L)pCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LNHC(O)OCR3. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. Cada R1 puede ser independientemente -LSC(O)LOH. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es hidrógeno, Z es -OH y X es -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es -OR1, Z es -OH, y X es -OR1-NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es -OR1, Z es -OH, y X es hidrógeno, -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es -NR1R2, Z es -OH y X es -OR1, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, Z es -OH y X es -OR1. Y puede ser un aminoalcohol unido a N, Z puede ser -OH y X puede ser -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es O; Y es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo, Z es -OH y X es -OR1.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es- OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es-OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -NR1R2. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un aminoalcohol unido a N. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es O; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo.
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La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde: W es S; X es-OR1 o -NR1R2; R2 es hidrógeno; cada R1 es independientemente -(L)pCR3, -(L)pAr, -LC(O)O(L)pCR3, - LSC(O)(L)pCR3, -LOC(O)(L)pCR3, - LOC(O)(L)pCy, -LSC(O)LNHC(O)OCR3, -LSC(O)LOC(O)LNH2, o -LSC(O)LOH; cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo; cada Cy es independientemente cicloalquilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R1 puede ser independientemente -(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -(L)pAr. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LC(O)O(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente - LOC(O)(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)LNHC(O)OCR3. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)LOC(O)LNH2. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb o III en donde cada R1 es independientemente -LSC(O)LOH.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es hidrógeno, Z es -OH y X es -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es -OR1, Z es -OH, y X es independientemente -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I o III en donde: W es S; Y es -OR1, Z es -OH, y X es independientemente hidrógeno, -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es -NR1R2, Z es -OH y X es -OR1, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, Z es -OH y X es -OR1. Y puede ser un aminoalcohol unido a N, Z puede ser -OH y X puede ser -OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I o III en donde: W es S; Y es un residuo de aminoácido unido a O, o un éster del mismo, Z es -OH, y X es -OR1.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo -O- divalente, y X es independientemente -OR1, -NR1R2, un residuo de aminoácido unido a O, un aminoalcohol unido a N o un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es-OR1. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un solo -O- divalente, y X es -NR1R2. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a O. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un aminoalcohol unido a N. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001 o I en donde: W es S; Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y juntos representan un único divalente -O-, y X es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo.
Se proporciona un compuesto de Fórmula IV:
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en donde: R3 es alquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, hidroxilalquilo o aminoalquilcarbonilalcoxilo; e Y, Z y B son como se definen en el contexto de las Fórmulas 1001, 2001 o I. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2, o -LOH, en donde: cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; y cada p es independientemente 0 o 1. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: cada R3 es independientemente -(L)pCR3. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es independientemente -LNHC(O)OCR3. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es independientemente -LOC(O)LNH2. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada R3 es
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independientemente -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en donde: cada L es independientemente alquileno C1-C10; y cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, arilo C3-C10 o heteroarilo C3-C10.
Se proporciona un compuesto de Fórmula IV:
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en donde: R3 es alquilo; e Y, Z y B son como se definen en el contexto de Fórmula (I). Cada R3 puede ser independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2, o -LOH, en donde: cada L es independientemente alquileno; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; y cada p es independientemente 0 o 1. Cada R3 puede ser independientemente -(L)pCR3. Cada R3 puede ser independientemente -LNHC(O)OCR3. Cada R3 puede ser independientemente -LOC(O)LNH2. Cada R3 puede ser independientemente -LOH.
La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es hidrógeno, Z es -OH, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es -OR1, Z es -Oh, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es -NR1R2, Z es -OH, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Y es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo, Z es -OH, y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2, o -LOH. La divulgación describe un compuesto de Fórmula IV en la que: Z e Y se unen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros en donde Z e Y representan un solo -O- divalente y cada R3 es independientemente -(L)pCR3, -LNHC(O)OCR3, -LOC(O)LNH2 o -LOH.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV, en donde: cada L es independientemente alquileno C1-C10; y cada R es independientemente alquilo C1-C10, arilo C3-C10 o heteroarilo C3-C10.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es
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o un tautómero de los mismos; R4 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilamina, alquilamino, halógeno, sulfanilo, amino o alcoxi; R5 es hidrógeno, halógeno o metilo; y R6 es hidrógeno, amino o halógeno.
La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; en donde R4 es hidrógeno, hidroxilo, hidroxilamina, halógeno, sulfanMo, amino o alcoxi; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; en donde R4 es alquilamino que tiene de siete a treinta átomos de carbono; y R5 es 10 hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de quince a treinta átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, 15 IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de veinte a treinta átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de siete a quince átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001,2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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10 o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de siete a veinte átomos de carbono; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo. La divulgación describe un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I, II, IIa, IIb, III o IV en donde: B es:
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o un tautómero de los mismos; donde R4 es alquilamino que tiene de diez a veinte átomos de carbono; y R5 es 15 hidrógeno, halógeno o metilo.
Se proporcionan aquí compuestos de acuerdo con la Fórmula (2002):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: PD y Z son como se describen en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o la Fórmula I.
Se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con la Fórmula (2003):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: Z es como se describe en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o I.
Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas (V)-(XVI):
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: W, X, Y y Z son como se definen en el contexto de la Fórmula 1001,2001 o I; y R5 es hidrógeno, 5 halógeno o metilo.
Se proporciona en el presente documento un compuesto de cualquiera de las Fórmulas VIN-XIN, XXV o XXVI:
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W
x';"o
\—¿*CH,
Z t\
nh2 1
F\ nh2 I
y tiU
W ii D ^ A jT z =/
z ti
CH,
(XXV)
(XXVI);
o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: W, X, Y y Z son como se definen en el contexto de la Fórmula 1001,2001 o I; y R5 es hidrógeno, halógeno o metilo.
Se proporcionan aquí compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas XVII-XX o XXVII:
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que X, Y y Z son como se definen en el contexto de la Fórmula 1001, 2001 o I. Se proporciona un 10 compuesto de Fórmula XVII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XVIII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XIX. Se proporciona un compuesto de Fórmula XX. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXV. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXVI.
Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de aminoácido unido a N, o un éster del mismo. Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 15 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de L-aminoácido unido a N, o un éster del mismo. Se
proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de D-aminoácido unido a N, o un éster del mismo. Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde X es un residuo de aminoácido de alanina unido a N, o un éster del mismo. Se proporciona un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1001, 2001, I-III, V-XX, XXV o XXVI, en donde 20 X es un residuo de aminoácido de fenilalanina unido a N, o un éster del mismo.
Se proporcionan en el presente documento compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas XXI-XXIV:
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o una sal, solvato, forma estereoisomérica, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que B es como se define en el contexto de la Fórmula 1001,2001 o I. Se proporciona un compuesto 5 de Fórmula XXI. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXIII. Se proporciona un compuesto de Fórmula XXIV.
Se proporcionan aquí compuestos de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1-35bii:
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Claims (13)

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III):
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o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde:
5 W es O;
B es uracilo; X es un éster de L-aminoácido unido a N; e Y es -OR1 y R1 es fenilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto está de acuerdo con la estructura:
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o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto está de acuerdo con la estructura:
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4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:
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o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto es:
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6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es:
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o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde dicho compuesto es:
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8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que dicha composición proporciona una cantidad
terapéuticamente eficaz de dicho compuesto para tratar un humano infectado con HCV.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
imagen8
o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable de los mismos; dicho compuesto es un enantiómero designado y dicha composición está sustancialmente libre de estereoisómeros de dicho enantiómero designado.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dicho compuesto es un enantiómero 5 designado seleccionado del grupo que consiste en:
imagen9
y dicha composición está sustancialmente libre de estereoisómeros de dicho enantiómero designado.
12. Un compuesto o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, para
10 uso en el tratamiento de un ser humano infectado con un virus de hepatitis. C.
13. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto o composición se administra en combinación o alternancia con un segundo agente antiviral seleccionado del grupo que consiste en un interferón, un análogo de nucleótido, un inhibidor de polimerasa, un NS3 inhibidor de proteasa, un inhibidor NS5A, un inhibidor de entrada, un inhibidor de polimerasa no nucleósido, un inhibidor inmunitario de ciclosporina, un
15 antagonista NS4A, un inhibidor de unión a ARN NS4B, un inhibidor de ARNm de ácido nucleico bloqueado, un inhibidor de ciclofilina o una combinación de los mismos.
14. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el segundo agente antiviral es un inhibidor de proteasa NS3.
15. El compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el segundo agente antiviral 20 es un inhibidor de NS5A.
16. Un compuesto o una sal, solvato, forma tautomérica o forma polimórfica farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, para uso como un medicamento.
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