ES2682249T3 - Tratamiento de una enfermedad de la coagulación mediante la administración de VWF recombinante - Google Patents
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Abstract
Factor de von Willebrand recombinante (rVWF) y factor VIII recombinante (rFVIII) para su uso en un método para tratar la enfermedad de von Willebrand, en el que el rVWF es una composición de multímeros de VWF de alto peso molecular que comprende al menos el 40 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior, en el que el rVWF se hace madurar in vitro mediante tratamiento con furina, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) que va a administrarse al sujeto es entre 2:1 y 1:4, y en el que el rVWF y rFVIII se administran juntos en una dosis inicial y luego posteriormente se realiza una redosificación con rVWF solo.
Description
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DESCRIPCION
Tratamiento de una enfermedad de la coagulación mediante la administración de VWF recombinante Antecedentes de la invención
Las enfermedades de la coagulación, tales como enfermedad de von Willebrand (VWD) y hemofilia, resultan generalmente de una deficiencia en la cascada de coagulación. "Enfermedad de von Willebrand" se refiere al grupo de enfermedades provocadas por una deficiencia de factor de von Willebrand. El factor de von Willebrand ayuda a las plaquetas sanguíneas a aglutinarse entre sí y pegarse a la pared de los vasos sanguíneos, lo que es necesario para la coagulación sanguínea normal. Hemofilia A se refiere a una deficiencia de actividad del factor VIII, mientras que hemofilia B se refiere a una deficiencia de factor IX. El tratamiento actual de estas coagulopatías incluye una terapia de sustitución usando preparaciones farmacéuticas que comprenden el factor de coagulación normal.
La terapia de sustitución en pacientes con VWF y hemofilia A implica la administración repetida de preparaciones que contienen factores de coagulación normales por medio de infusión intravenosa, lo que puede constituir una carga pesada en la vida de estos pacientes, particularmente cuando el acceso venoso es difícil de lograr. Sería ventajoso si la frecuencia de las infusiones pudiera reducirse. Una terapia potencialmente viable es estabilizar el factor VIII a través de su asociación con una segunda molécula, tal como factor de von Willebrand (VWF), con el resultado de que la semivida plasmática del factor VIII aumenta.
VWF es una glucoproteína circulante en plasma como una serie de multímeros que oscilan en tamaño entre aproximadamente 500 y 20 000 kD. Se ha clonado la longitud completa del ADNc de VWF; el propolipéptido corresponde a los residuos de aminoácido 23 a 764 del prepro-VWF de longitud completa (Eikenboom et al. (1995) Haemophilia 1, 77 90). Las formas multiméricas de VWF se componen de subunidades polipeptídicas de 250 kD unidas entre sí por enlaces disulfuro. VWF media en la adhesión plaquetaria inicial al subendotelio de la pared de vasos dañada, presentando los multímeros más grandes actividad hemostásica potenciada. VWF multimerizado se une a la glucoproteína de superficie de plaquetas Gplba, a través de una interacción en el dominio A1 de VWF, facilitando la adhesión plaquetaria. Otros sitios en vWf median en la unión a la pared de vasos sanguíneos. Por tanto, VWF forma un puente entre la plaqueta y la pared del vaso que es esencial para la adhesión plaquetaria y hemostasia primaria en condiciones de alta tensión de cizallamiento. Normalmente, las células endoteliales secretan formas poliméricas grandes de VWF y esas formas de VWF, que tienen un peso molecular inferior surgen de la escisión proteolítica. Los multímeros de masas moleculares excepcionalmente grandes se almacenan en los cuerpos de Weibel-Pallade de las células endoteliales y se liberan tras la estimulación por agonistas tales como trombina e histamina.
Que la farmacocinética de FVIII es una función de los niveles de VWF está apoyado por varias observaciones previas. La reducción de la actividad de unión a FVIII en la enfermedad de von Willebrand (VWD), debido a o bien niveles reducidos de proteína VWF o bien afinidad de unión a FVIII disminuida, da como resultado niveles en estado estacionario reducidos de FVIII endógeno (resumido en Castaman et al., Disorders of Hemostasis 88(1); 94-108 (2003), y se ha propuesto una mejora de la supervivencia de VWF como estrategia viable para mejorar la estabilidad de FVIII (Denis et al., Thromb Haemost. Febrero de 2008; 99(2):271-8; Turecek et al., Blood, 2006, 108(11): Abstract 1002). Entre pacientes con hemofilia A grave, Fijnvandraat y colaboradores han demostrado una correlación entre los niveles de VWF antes de la infusión y la semivida de FVIII infundido (Fijnvandraat, et al., Br J Haematol. Octubre de 1995; 91 (2):474-6). En ese estudio, se observó que pacientes con el 200-300 % de niveles de VWF promedio tenían una semivida de FVIII de 15-29 horas en comparación con una media de 12,5 horas en pacientes con niveles de VWF normales. En otro estudio, se demostró que pacientes con sangre del grupo O tienen niveles de VWF significativamente inferiores y semividas de FVIII más cortas (15,3 horas) en comparación con aquellos con sangre del grupo A (19,7 horas) (Vlot, et al. Thromb Haemost. Enero de 2000; 83(1):65-9). Se ha mostrado que VWF modificado químicamente prolonga la supervivencia de rFVIII (Turecek et al., J. Thromb. Haemost. 9 de julio de 2007; 5(2) resumen disponible en: http/wvvw.blackwellpublishing.com/isth2007/abstract.asp?id=64898). Como tal, la coadministración de rVWF y rFVIII es una estrategia viable para el tratamiento de enfermedades de la coagulación tales como enfermedad de von Willebrand y hemofilia A.
Turecek et al., Seminars in Thrombosis and Hemostasis, vol. 36, n.° 5, 2010, páginas 510 - 521 se refieren a la estructura y función de un candidato a fármaco de factor de von Willebrand recombinante.
Breve sumario de la invención
La invención actual se define, entre otros, mediante los siguientes puntos:
1. Factor de von Willebrand recombinante (rVWF) y factor VIII recombinante (rFVIII) para su uso en un método para tratar la enfermedad de von Willebrand, en el que el rVWF es una composición de multímeros de VWF de alto peso molecular que comprende al menos el 40 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior, en el que el rVWF se hace madurar in vitro mediante tratamiento con furina, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (IU FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) que va a
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administrarse al sujeto es entre 2:1 y 1:4, y en el que el rVWF y rFVIII se administran juntos en una dosis inicial y luego posteriormente se realiza una redosificación con rVWF solo.
2. El rVWF y el rFVIII del punto 1 para el uso según el punto 1, en el que el rVWF tiene una actividad específica de aproximadamente 20 a 150 mU/pg, opcionalmente de aproximadamente 30 a 120 mU/pg.
3. El rVWF y el rFVIII de uno cualquiera de los puntos 1 a 2 para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a 2, en el que la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 50 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior, más preferiblemente en el que la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 60% de decámeros de VWF o multímeros de orden superior, lo más preferiblemente en el que la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 70 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
4. El rVWF y el rFVIII según uno cualquiera de los puntos 1 a 3 para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a
3, en el que al sujeto va a administrársele entre 1,0 UI/kg de VWF:RCo y 150 UI/kg de VWF:RCo por dosis, preferiblemente en el que al sujeto se le administra entre 2 UI/kg de VWF:RCo y 50 UI/kg de VWF:RCo por dosis, más preferido en el que al sujeto se le administra entre 5 UI/kg de VWF:RCo y 40 UI/kg de VWF:RCo por dosis, muy preferido en el que al sujeto se le administra entre 10 UI/kg de VWF:RCo y 20 UI/kg de VWF:RCo por dosis.
5. El rVWF y el rFVIII según uno cualquiera de los puntos 1 a 4 para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a
4, en el que el rVWF se administra no más de una vez al día, no más de una vez cada dos días, no más de una vez cada tres días, no más de una vez cada cuatro días, no más de una vez cada cinco días, no más de dos veces a la semana, no más de una vez a la semana, no más de una vez cada dos semanas o no más de una vez al mes.
6. El rVWF y el rFVIII según uno cualquiera de los puntos 1 a 5, para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a
5, en el que el rVWF se administra en administraciones múltiples.
7. El rVWF y el rFVIII de uno cualquiera de los puntos 1 - 6 para el uso de uno cualquiera de los puntos 1 - 6, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) que va a administrarse al sujeto es entre 3:2 y 1:3, preferiblemente en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) que va a administrarse al sujeto es entre 1:1 y 1:2, más preferiblemente en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) que va a administrarse al sujeto es de aproximadamente 3:4.
8. El rVWF y el rFVIII según uno cualquiera de los puntos 1 a 7 para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a 7, en el que el rVWF se produce a través de expresión en un ovario de hámster chino (cultivo de células CHO), preferiblemente en el que el rFVIII y rVWF se producen a través de expresión en el mismo cultivo celular.
9. El rVWF y el rFVIII de uno cualquiera de los puntos 1 a 8 para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a 8, en
el que el rVWF y rFVIII se administran juntos en una única composición.
10. El rVWF y el rFVIII de uno cualquiera de los puntos 1 a 9 para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a 9,
en el que el rVWF y/o el rFVIII no se modifican con ninguna conjugación, modificación postraduccional o covalente.
11. El rVWF y el rFVIII de uno cualquiera de los puntos 1 a 10 para el uso según uno cualquiera de los puntos 1 a
10, en el que el uso es para un método para tratar la enfermedad de von Willebrand de tipo 3.
La presente descripción proporciona métodos y combinaciones para tratar una enfermedad de la coagulación administrando factor de von Willebrand recombinante (rVWF) solo o en combinación con factor VIII recombinante (rFVIII) a un sujeto que lo necesita, con el resultado de que aumenta la semivida in vivo del factor VIII.
En un aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar la enfermedad de von Willebrand o hemofilia A en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: administrar al sujeto factor de von Willebrand recombinante (rVWF) de manera que la semivida del factor VIII se prolonga en comparación con un sujeto al que se le administra factor de von Willebrand derivado de plasma, en el que el rVWF es una composición de multímeros de VWF de alto peso molecular que comprende al menos el 20 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior, y en el que el rVWF tiene una actividad específica mayor que el factor de von Willebrand derivado de plasma.
En realizaciones adicionales y según lo anterior, los métodos de la invención incluyen la coadministración al sujeto de factor de von Willebrand recombinante (rVWF) y factor VIII recombinante (rFVIII).
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En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 1,0 Ul/kg de VWF:RCo y 150 UI/kg de VWF:RCo por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 2 UI/kg de VWF:RCo y 50 UI/kg de VWF:RCo por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 5 UI/kg de VWF:RCo y 40 UI/kg de VWF:RCo por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 10 UI/kg de VWF:RCo y 20 UI/kg de VWF:RCo por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF usado en métodos de la invención se hace madurar in vitro mediante tratamiento con furina.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF se produce a través de expresión en un ovario de hámster chino (cultivo de células CHO).
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII y rVWF se producen a través de expresión en el mismo cultivo celular.
En realizaciones adicionales, y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra rVWF no más de una vez cada dos días.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra rVWF no más de dos veces a la semana.
En aspectos adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular mantiene al menos el 20 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior durante al menos 3 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida del factor VIII se prolonga en aproximadamente 5 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida del factor VIII se prolonga durante al menos 12 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida del factor VIII se prolonga durante al menos 24 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida del factor VIII se prolonga durante al menos 36 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida del factor VIII se prolonga durante al menos 48 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, en el que la semivida del factor VIII se prolonga durante al menos 72 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de FVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 2:1 y 1:4.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de FVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 3:2 y 1:3.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de FVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 1:1 y 1:2.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de FVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es de aproximadamente 3:4.
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aproximadamente 20-150 mU/pg.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 40 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 50 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 60 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 70 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En aspectos adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la presente descripción proporciona un método para tratar la hemofilia A o enfermedad de von Willebrand en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: administrar al sujeto factor de von Willebrand recombinante (rVWF) de manera que la semivida del factor VIII se prolonga en comparación con un sujeto al que se le administra factor de von Willebrand derivado de plasma, en el que: (a) el rVWF tiene una actividad específica mayor que el factor de von Willebrand derivado de plasma, en el que la actividad específica de rVWF es de aproximadamente 20-150 mU/pg; y (b) la semivida de FVIII es al menos 1,5 veces mayor que en comparación con la semivida de FVIII en un sujeto al que se le administra factor de von Willebrand derivado de plasma.
En aspectos adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la presente descripción proporciona un método para tratar la hemofilia A o enfermedad de von Willebrand en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: administrar al sujeto factor de von Willebrand recombinante (rVWF) de manera que la semivida del factor VIII se prolonga en comparación con un sujeto al que se le administra factor de von Willebrand derivado de plasma, en el que: (a) el rVWF es una composición de multímeros de VWF de alto peso molecular que comprende al menos el 20 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior, (b) el rVWF tiene una actividad específica mayor que el factor de von Willebrand derivado de plasma, en el que la actividad específica de rVWF es al menos de aproximadamente 20-150 mU/pg; y (c) la semivida de FVIII es al menos 1,5 veces mayor que en comparación con la semivida de FVIII en un sujeto al que se le administra factor de von Willebrand derivado de plasma.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el nivel de actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 24 horas tras la administración del rVWF es al menos el 90 % del nivel de actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 24 horas tras la administración actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 36 horas tras la administración es al de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 48 horas tras la administración es al de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 6 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 12 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 18 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 24 horas tras la administración.
nivel de actividad procoagulante de es al menos el 100% del nivel de
nivel de actividad procoagulante de menos el 80 % del nivel de actividad
nivel de actividad procoagulante de menos el 50 % del nivel de actividad
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En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 72 horas tras la administración.
En aspectos adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la presente descripción proporciona un método para tratar la hemofilia A o enfermedad de von Willebrand en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: administrar al sujeto factor de von Willebrand recombinante (rVWF).
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el método comprende coadministrar al sujeto factor VIII recombinante (rFVIII) y factor de von Willebrand recombinante (rVWF).
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII y rVWF se administran juntos en una única composición.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 2:1 y 1:4.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 3:2 y 1:3.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es entre 1:1 y 1:2.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de rFVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) administrada al sujeto es de aproximadamente 3:4.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF se hace madurar in vitro mediante tratamiento con furina.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF se expresa en cultivo de células de mamífero.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII se expresa en cultivo de células de mamífero.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el cultivo de mamífero comprende células CHO.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII y rVWF se coexpresan en el mismo cultivo.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII y rVWF se purifican conjuntamente.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rFVIII y rVWF se purifican por separado.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, se reconstituye un complejo de rFVIII/rVWF antes de la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, se trata rVWF con furina antes de la reconstitución del complejo de rFVIII/rVWF.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el complejo de rFVIII/rVWF reconstituido se trata con furina.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la furina es furina recombinante.
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En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra rVWF no más de una vez cada dos días.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le coadministra rVWF no más de una vez cada tres días.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra rVWF no más de una vez cada cuatro días.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 1,5 UI/kg de FVIII:C y 150 UI/kg de FVIII:C por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 10 UI/kg de FVIII:C y 100 UI/kg de FVIII:C por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 25 UI/kg de FVIII:C y 75 UI/kg de FVIII:C por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al sujeto se le administra entre 40 UI/kg de FVIII:C y 60 UI/kg de FVIII:C por dosis.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 24 horas tras la administración es al de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 24 horas tras la administración actividad de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 36 horas tras la administración es al de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el factor VIII (FVIII:C) en el plasma del sujeto 48 horas tras la administración es al de FVIII:C presente en el plasma 1 hora tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF administrado al sujeto tiene una composición de multímeros de VWF de HMW que comprende al menos el 10 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF administrado al sujeto tiene una composición de multímeros de VWF de HMW que comprende al menos el 20 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el rVWF administrado al sujeto tiene una composición de multímeros de VWF de hMw que comprende al menos 30 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el composición de multímeros de VWF de HMW que comprende al menos el 40 de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, el composición de multímeros de VWF de HMW que comprende al menos el 50 de orden superior.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los son estables in vitro durante al menos 3 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los son estables in vitro durante al menos 6 horas tras la administración.
rVWF administrado al sujeto tiene una % de decámeros de VWF o multímeros
rVWF administrado al sujeto tiene una % de decámeros de VWF o multímeros
multímeros de rVWF de orden superior
multímeros de rVWF de orden superior
nivel de actividad procoagulante de menos el 90 % del nivel de actividad
nivel de actividad procoagulante de es al menos el 100% del nivel de
nivel de actividad procoagulante de menos el 80 % del nivel de actividad
nivel de actividad procoagulante de menos el 50 % del nivel de actividad
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En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 24 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 36 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, en las que los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 48 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, los multímeros de rVWF de orden superior son estables in vitro durante al menos 72 horas tras la administración.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de FVIII endógena se estabiliza durante al menos 12 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de FVIII endógena se estabiliza durante al menos 24 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de FVIII endógena se estabiliza durante al menos 36 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de FVIII endógena se estabiliza durante al menos 48 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de FVIII endógena se estabiliza durante al menos 72 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, en las que la actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza durante al menos 12 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza durante al menos 24 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza durante al menos 36 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza durante al menos 48 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza durante al menos 72 horas.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, actividad de rFVIII coadministrado se estabiliza prolongando la semivida del rFVIII in vivo.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, la semivida de FVIII se prolonga en aproximadamente cinco horas en comparación con un paciente al que se le administra pdFVIII.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al menos el 1 % de la actividad de rFVIII coadministrado se mantiene durante al menos 36 horas en un paciente al que se le administra dicho rFVIII.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al menos el 1 % de la actividad de rFVIII coadministrado se mantiene durante al menos 48 horas en un paciente al que se le administra dicho rFVIII.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al menos el 1 % de la actividad de rFVIII coadministrado se mantiene durante al menos 72 horas en un paciente al que se le administra dicho rFVIII.
En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al menos el 1 % de la actividad de rFVIII coadministrado se mantiene durante al menos 90 horas en un paciente al que se le administra dicho rFVIII.
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En realizaciones adicionales y según cualquiera de los puntos anteriores, al menos el 1 % de la actividad de rFVIII coadministrado se mantiene durante al menos 168 horas en un paciente al que se le administra dicho rFVIII.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Un esquema del diseño del estudio que evalúa la tolerabilidad y seguridad tras dosis individuales de rVWF:rFVIII.
Figura 2. Datos farmacocinéticos. (A) proporciona datos PK para rVWF/rFVIII y pdVWF/pdFVIII. (B) proporciona datos sobre la pérdida progresiva de rVWF de alto peso molecular tras la exposición a ADAMTS13.
Figura 3. Datos farmacocinéticos que muestran la PK de rFVIII para rVWF/rFVIII y pdVWF/pdFVIII.
Figura 4. Tabla que resume la demografía de pacientes para el estudio.
Figura 5. Datos farmacocinéticos del tratamiento con rVWF/rFVIII y pdVWF/pdFVIII de la cohorte 4A.
Figura 6. Datos de SDS-PAGE sobre la escisión de multímeros de VWF mediante ADAMTS13.
Figura 7. Datos farmacocinéticos del tratamiento con rVWF/rFVIII y pdVWF/pdFVIII de la cohorte 4A.
Figura 8. Resumen de acontecimientos adversos del estudio.
Figura 9. Datos de parámetros PK de rVWF del estudio.
Figura 10. Datos PK de rVWF del paciente 1.
Figura 11. Datos PK de rVWF del paciente 2.
Figura 12. Datos PK de rVWF del paciente 3.
Figura 13. Comparación de PK de rVWF en los pacientes 1, 2 y 3 - comparación de parámetros de VWF y actividad de FVIII.
Figura 14. Actividad de FVIII a través de todas las cohortes en el estudio.
Figura 15. PK de rVWF en pacientes de la cohorte 2 - comparación de parámetros de VWF y actividad de FVIII.
Figura 16. Resumen de parámetros farmacocinéticos para la actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) para pacientes en la cohorte 2.
Figura 17. PK de rVWF en todos los pacientes de la cohorte 3 - comparación de parámetros plasmáticos para VWF y FVIII.
Figura 18. Resumen de parámetros farmacocinéticos para la actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) para pacientes en la cohorte 3.
Figura 19. Datos de pacientes en la cohorte 4.
Figura 20. Resumen de parámetros farmacocinéticos para la actividad procoagulante de factor VIII (FVIII:C) para pacientes en la cohorte 4A.
Figura 21. Datos farmacocinéticos de FVIII:C que comparan rVWF y rFVIII coadministrados con Advate Pivotal. Figura 22. Resumen de anticuerpos para un sujeto que recibe pdVWF/pdFVIII o rVWF/rFVIII coadministrados. Descripción detallada de la invención Visión general
La presente descripción proporciona composiciones y métodos para tratar una enfermedad de la coagulación en un sujeto administrando factor de von Willebrand recombinante (rVWF) solo o en combinación con factor VIII (que puede ser recombinante o derivado de plasma). En algunos aspectos, las composiciones y los métodos de la presente descripción se usan para tratar enfermedades de la coagulación tales como enfermedad de von Willebrand (VWD) o hemofilia A.
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En un aspecto, rVWF administrado al sujeto proporciona una estabilidad aumentada para la actividad de factor VIII (FVIII) in vivo en comparación con la estabilidad de FVIII debido al VWF derivado de plasma administrado, lo que permite menores dosis y/o frecuencia de tratamiento que en tratamientos tradicionales para enfermedades de la coagulación. La estabilidad aumentada de la actividad de FVIII y los niveles de FVIII pueden medirse usando métodos conocidos en la técnica y descritos en el presente documento, incluyendo ensayos convencionales tales como ensayos de coagulación de una fase, ensayos cromogénicos e inmunoensayos (véase, por ejemplo, Lippi et al., Brood Coagulation & Fibrinolysis, 2009, 20(1):1-3 y Chandler et al., Am J. Clin. Pathol., 2003, 120:34-39). Tal como se muestra en la figura 20, la semivida de FVIII promedio aumentó mediante rVWF en 5,2 horas con respecto a la semivida para pacientes que reciben pdVWF. Las figuras 2 y 7 también muestran aumentos de la actividad de FVIII en pacientes a los que se les administra rVWF en comparación con aquellos a los que se les administra pdVWF: la figura 2 muestra que la semivida de FVIII promedio aumentó en 4,7 horas para pacientes a los que se les administra rVWF en comparación con pacientes a los que se les administra pdVWF, y los datos de la cohorte 4A en la figura 7 muestran un aumento en la semivida de FVIII de 5,3 horas para pacientes a los que se les administra rVWF en comparación con pacientes a los que se les administra pdVWF. Además, tal como se muestra en la figura 21, la semivida de plasma VIII aumenta en 12,27 horas en pacientes con VWD que reciben rVWF en combinación con rFVIII en comparación con pacientes que reciben FVIII (es decir, Advate) solo.
En un aspecto adicional, la administración de rVWF estabiliza la actividad de VIII endógeno y coadministrado, con el resultado de que la semivida y/o actividad in vivo de FVIII aumenta. En realizaciones en las que rVWF y FVIII se coadministran, el rVWF y FVIII pueden coadministrarse al sujeto juntos en una única composición. En realizaciones adicionales, ni rVWF ni FVIII se modifican con un polímero soluble en agua. En otras realizaciones, o bien el rVWF o bien FVIII o ambos se modifican con un polímero soluble en agua. Tal como se apreciará, en realizaciones en las que se coadministra rVWF con FVIII, el FVIII puede ser recombinante o derivado de plasma.
En aspectos adicionales y según cualquiera de los anteriores, el rVWF administrado al sujeto es una composición de multímeros de alto peso molecular que comprende decámeros o multímeros de orden superior de rVWF. Tal como se comentó anteriormente, el uso de composiciones de rVWF de la invención proporciona flexibilidad terapéutica para dosificar (o redosificar) con o sin FVIII (recombinante o derivado de plasma). En realizaciones adicionales, el rVWF administrado al sujeto es una composición de multímeros de VWF de alto peso molecular que comprende al menos el 20 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior. En realizaciones específicas, el rVWF administrado a sujetos no se modifica con un polímero soluble en agua.
En todavía aspectos adicionales, el rVWF administrado al sujeto tiene una actividad específica mayor que pdVWF.
En un aspecto todavía adicional, el rVWF solo o en combinación con pdFVIII o rFVIII se administra al sujeto no más de dos veces a la semana.
En un aspecto aún adicional, el rVWF se procesa con furina antes de la administración al sujeto. En determinadas realizaciones, el rVWF se procesa con furina recombinante.
En aspectos adicionales, el rVWF de uso en la presente invención se produce según métodos conocidos en la técnica y descritos, por ejemplo, en el documento US 2012/0035110, presentado el 8 de julio de 2011 y la patente estadounidense n.° 8.173.597, concedida el 8 de mayo de 2012.
Según cualquiera de los aspegctos anteriores, se usa rVWF solo o en combinación con FVIII para tratar a pacientes con enfermedades de la coagulación, tales como VWD y hemofilia A. Los pacientes con VWD tienen algún nivel de FVIII, pero la estabilidad de ese FVIII se ve comprometida generalmente porque estos pacientes carecen de VWF. El tratamiento de pacientes con VWD puede implicar en algunas realizaciones un tratamiento inicial con tanto rVWF como FVIII seguido por administraciones repetidas de rVWF solo. En otras realizaciones, el tratamiento inicial puede ser con rVWF solo mientras que las administraciones repetidas posteriores son con tanto rVWF como rFVIII, o las administraciones repetidas iniciales y posteriores pueden incluir, todas, una coadministración de tanto rVWF como rFVIII. De manera similar, los pacientes con hemofilia A (que carecen de FVIII) pueden recibir un tratamiento inicial de tanto rVWF como rFVIII, y los tratamientos repetidos posteriores pueden comprender la administración de FVIII solo o rVWF solo. En otras realizaciones, el tratamiento inicial puede ser rFVIII solo mientras que los tratamientos repetidos posteriores implican coadministración de rVWF y rFVIII.
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, "rVWF" se refiere a VWF recombinante.
Tal como se usa en el presente documento, "rFVIII" se refiere a FVIII recombinante.
El término "recombinante" cuando se usa con referencia, por ejemplo, a una célula, o ácido nucleico, proteína o vector, indica que la célula, ácido nucleico, proteína o vector, se ha modificado mediante la introducción de un ácido nucleico o proteína heteróloga o la alteración de un ácido nucleico o proteína nativa, o que la célula se deriva de una
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célula así modificada. Por tanto, por ejemplo, las células recombinantes expresan genes que no se encuentran dentro de la forma nativa (no recombinante) de la célula o expresan genes nativos que de lo contrario se expresan de manera anómala, se subexpresan o no se expresan en absoluto.
Tal como se usa en el presente documento, "VWF recombinante" incluye VWF obtenido por medio de tecnología de ADN recombinante. En determinadas realizaciones, las proteínas VWF de la invención pueden comprender una construcción, por ejemplo, preparada como en el documento WO 1986/06096 publicado el 23 de octubre de 1986 y la solicitud de patente estadounidense con n.° de serie 07/559.509, presentada el 23 de julio de 1990, a nombre de Ginsburg et al. El VWF en la presente descripción puede incluir todas las posibles formas, incluyendo las formas monoméricas y multiméricas. Debe entenderse también que la presente descripción abarca diferentes formas de VWF que van a usarse en combinación. Por ejemplo, el VWF de la presente descripción puede incluir diferentes multímeros, diferentes derivados y tanto derivados biológicamente activos como derivados no biológicamente activos.
En el contexto de la presente invención, el VWF recombinante abarca cualquier miembro de la familia de VWF de, por ejemplo, un mamífero tal como un primate, humano, mono, conejo, cerdo, roedor, ratón, rata, hámster, jerbo, canino, felino y derivados biológicamente activos del mismo. También se abarcan proteínas VWF mutantes y variantes que tienen actividad, así como fragmentos funcionales y proteínas de fusión de las proteínas VWF. Además, el VWF de la invención puede comprender además etiquetas que facilitan la purificación, detección o ambos. El VWF descrito en el presente documento puede modificarse además con un resto terapéutico o un resto adecuado para obtener imágenes in vitro o in vivo.
Tal como se usa en el presente documento, "VWF derivado de plasma (pdVWF)" incluye todas las formas de la proteína encontradas en la sangre incluyendo el VWF maduro obtenido a partir de un mamífero que tiene la propiedad de estabilización in vivo, por ejemplo, unión, de al menos una molécula de FVIII.
El término "VWF altamente multimérico" o "VWF de alto peso molecular" se refiere a VWF que comprende de al menos 10 subunidades, o 12, 14 o 16 subunidades, a aproximadamente 20, 22, 24 o 26 subunidades o más. El término "subunidad" se refiere a un monómero de VWF. Tal como se conoce en la técnica, son generalmente dímeros de VWF los que se polimerizan para formar los multímeros de mayor orden (véase Turecek et al., Semin. Thromb. Hemost. 2010, 36(5): 510-521).
Tal como se usa en el presente documento, el término "factor VIII" o "FVIII" se refiere a cualquier forma de molécula de factor VIII con las características típicas del factor de coagulación sanguínea VIII, ya sea endógena para un paciente, derivada de plasma sanguíneo o producida a través del uso de técnicas de ADN recombinante, e incluyendo todas las formas modificadas del factor VIII. El factor VIII (FVIII) existe de manera natural y en preparaciones terapéuticas como una distribución heterogénea de polipéptidos que surgen de un único producto génico (véase, por ejemplo, Andersson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. uSa, 83:2979-2983 (1986)). Los ejemplos disponibles comercialmente de preparaciones terapéuticas que contienen factor VIII incluyen las comercializadas con los nombres comerciales de HEMOFIL M, AdVATE y RECOMBINATE (disponibles de Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Ill., EE. UU.).
Tal como se usa en el presente documento, "actividad de FVIII en plasma" y "actividad de FVIII in vivo" se usan de manera intercambiable. La actividad de FVIII in vivo medida usando ensayos convencionales puede ser actividad de FVIII endógena, la actividad de un FVIII administrado terapéuticamente (recombinante o derivado de plasma), o tanto actividad de FVIII endógeno como administrado. De manera similar, "FVIII en plasma" se refiere a FVIII endógeno o FVIII derivado de plasma o recombinante administrado.
Tal como se usa en el presente documento "enfermedad de von Willebrand" se refiere al grupo de enfermedades provocadas por una deficiencia de factor de von Willebrand. El factor de von Willebrand ayuda a las plaquetas sanguíneas a aglutinarse entre sí y pegarse a la pared de los vasos sanguíneos, lo que es necesario para la coagulación sanguínea normal. Tal como se describe en detalle adicional en el presente documento, hay varios tipos de enfermedad de von Willebrand.
Tal como se usa en el presente documento, el término "hemofilia" se refiere a un grupo de estados patológicos caracterizados de manera amplia por coagulación sanguínea reducida. La hemofilia puede referirse a hemofilia de tipo A, tipo B o tipo C, o a la combinación de los tres tipos de enfermedades. La hemofilia de tipo A (hemofilia A) está provocada por una reducción o pérdida de actividad del factor VIII (FVIII) y es la más relevante de los subtipos de hemofilia. La hemofilia de tipo B (hemofilia B) resulta de la pérdida o reducción de la función de coagulación del factor IX (FIX). La hemofilia de tipo C (hemofilia C) es una consecuencia de la pérdida o reducción de la actividad de coagulación del factor XI (FXI). La hemofilia A y B son enfermedades ligadas al cromosoma X, mientras que la hemofilia C es autosómica. Los tratamientos comunes para la hemofilia incluyen administración tanto profiláctica como a demanda de factores de coagulación, tales como FVIII, FIX, incluyendo Bebulin®-VH y FXI, así como FEIBA-VH, desmopresina e infusiones de plasma.
Los términos "aislado", "purificado" o "biológicamente puro" se refieren a material que está sustancial o
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esencialmente libre de componentes que lo acompañan normalmente tal como se encuentra en su estado nativo. La pureza y homogeneidad se determinan normalmente usando técnicas de química analítica tales como electroforesis en gel de poliacrilamida o cromatografía de líquidos de alta resolución. VWF es la especie predominante presente en una preparación que está sustancialmente purificada. El término "purificado" en algunas realizaciones indica que un ácido nucleico o proteína da lugar a esencialmente una banda en un gel electroforético. En otras realizaciones, significa que el ácido nucleico o la proteína es al menos el 50 % puro, más preferiblemente al menos el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 96 %, el 97 %, el 98 %, el 99 % o más puro. "Purificar" o "purificación" en otras realizaciones significa eliminar al menos un contaminante de la composición que va a purificarse. En este sentido, la purificación no requiere que el compuesto purificado sea homogéneo, por ejemplo, el 100 % puro.
Tal como se usa en el presente documento, "administrar" (y todos los equivalentes gramaticales) incluye administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración oral, administración como un supositorio, contacto tópico, administración intraperitoneal, intralesional o intranasal, o el implante de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una bomba miniosmótica, a un sujeto. La administración es mediante cualquier vía incluyendo parenteral y transmucosa (por ejemplo, oral, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de administración incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc.
Los términos "cantidad o dosis terapéuticamente eficaz" o "cantidad o dosis terapéuticamente suficiente" o "cantidad o dosis eficaz o suficiente" se refieren a una dosis que produce efectos terapéuticos por los que se administra. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco útil para tratar la hemofilia puede ser la cantidad que puede prevenir o aliviar uno o más síntomas asociados con hemofilia. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y podrá determinarla un experto en la técnica usando técnicas conocidas (véanse, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vol., 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculation (1999); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20.a edición, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
Tal como se usan en el presente documento, los términos "paciente" y "sujeto" se usan de manera intercambiable y se refieren a un mamífero (preferiblemente humano) que tiene una enfermedad o tiene el potencial de contraer una enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" indica un intervalo aproximado de más o menos el 10 % de un valor especificado. Por ejemplo, la expresión "aproximadamente el 20 %" abarca un intervalo del 18-22 %.
Tal como se usa en el presente documento, el término "semivida" se refiere al periodo de tiempo que tarda la cantidad de una sustancia que experimenta descomposición (o aclaramiento de una muestra o de un paciente) en disminuir a la mitad.
Composiciones de la invención
La presente descripción utiliza composiciones que comprenden factor de von Willebrand recombinante (rVWF) para el tratamiento de una enfermedad de la coagulación, tal como VWD y hemofilia A. En algunas realizaciones, la presente descripción utiliza rVWF en combinación con factor VIII (FVIII). El FVIII coadministrado puede ser recombinante (rFVIII) o derivado de plasma (pdFVIII). En aspectos preferidos, las composiciones de la presente descripción estabilizan la actividad del factor VIII in vivo (también denominada en el presente documento actividad del factor VIII en plasma) de manera que la semivida in vivo del factor VIII se prolonga en comparación con la de sujetos a los que no se les ha administrado rVWF o que se les ha administrado pdVWF. La medición del grado en el que rVWF estabiliza la actividad de FVIII (incluyendo la prolongación de la semivida de FVIII) puede llevarse a cabo usando métodos conocidos en la técnica. El nivel de actividad de FVIII puede medirse mediante, por ejemplo, ensayos de coagulación de una fase, ensayos cromogénicos e inmunoensayos (véanse, por ejemplo, Lippi et al., Blood Coagulation & Fibrinolysis, 2009, 20(1):1-3, European Pharmacopoeia (Farm. Eur., 3.a ed. 1997:2.7.4), y Chandler et al., Am J. Clin. Pathol., 2003, 120:34-39).
En determinadas realizaciones, las proteínas VWF de la descripción pueden comprender una construcción, por ejemplo, preparada como en el documento WO 1986/06096 publicado el 23 de octubre de 1986 y la solicitud de patente estadounidense con n.° de serie 07/559.509, presentada el 23 de julio de 1990, a nombre de Ginsburg et al. El VWF útil para la presente invención incluye todas las posibles formas, incluyendo las formas monoméricas y multiméricas. Una forma particularmente útil de VWF son homomultímeros de al menos dos VWF. Las proteínas VWF pueden ser o bien un derivado biológicamente activo, o bien cuando van a usarse únicamente como estabilizador para FVIII el VWF puede ser de una forma no biológicamente activa. Debe entenderse también que la presente descripción abarca diferentes formas de VWF que van a usarse en combinación. Por ejemplo, una composición útil para la presente descripción puede incluir diferentes multímeros, diferentes derivados y tanto derivados biológicamente activos como derivados no biológicamente activos.
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En hemostasia primaria, VWF sirve como puente entre las plaquetas y componentes específicos de la matriz extracelular, tales como colágeno. La actividad biológica de vWf en este proceso puede medirse mediante diferentes ensayos in vitro (Turecek et al., Semin. Thromb. Hemost. 28: 149-160, 2002). El ensayo de cofactor de ristocetina se basa en la aglutinación de plaquetas recientes o fijadas con formalina inducida por el antibiótico ristocetina en presencia de VWF. El grado de aglutinación plaquetaria depende de la concentración de VWF y puede medirse mediante el método turbidimétrico, por ejemplo, mediante el uso de agregómetro (Weiss et al., J. Clin. Invest. 52: 2708-2716, 1973; Macfarlane et al., Thromb. Diath. Haemorrh. 34: 306-308, 1975). El segundo método es el ensayo de unión a colágeno, que se basa en tecnología de ELISA (Brown y Bosak, Thromb. Res. 43: 303-311, 1986; Favaloro, Thromb. Haemost. 83: 127-135. 2000). Se recubre una placa de microtitulación con colágeno de tipo I o III. Entonces se une el VWF a la superficie de colágeno y posteriormente se detecta con un anticuerpo policlonal marcado con enzima. La última etapa es la reacción del sustrato, que puede monitorizarse fotométricamente con un lector de ELISA. Tal como se proporciona en el presente documento, la actividad del cofactor de ristocetina específica del VWF (VWF:RCo) de la presente invención se describe generalmente en cuanto a mU/pg de VWF, tal como se mide usando ensayos in vitro.
Una ventaja de las composiciones de rVWF de la presente invención con respecto a pdVWF es que rVWF presenta una mayor actividad específica que pdVWF. En algunas realizaciones, el rVWF de la invención tiene una actividad específica de al menos aproximadamente 20, 22,5, 25, 27,5, 30, 32,5, 35, 37,5, 40, 42,5, 45, 47,5, 50, 52,5, 55, 57,5, 60, 62,5, 65, 67,5, 70, 72,5, 75, 77,5, 80, 82,5, 85, 87,5, 90, 92,5, 95, 97,5, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150 o más mU/pg. En una realización, el rVWF usado en los métodos descritos en el presente documento tiene una actividad específica de 20 mU/pg hasta 150 mU/pg. En otra realización, el VWF tiene una actividad específica de 30 mU/pg hasta 120 mU/pg. En otra realización, el rVWF tiene una actividad específica de 40 mU/pg hasta 90 mU/pg. En aún otra realización, el rVWF tiene una actividad específica seleccionada de las variaciones 1 a 133 encontradas en la tabla 1.
Tabla 1. Realizaciones a modo de ejemplo para la actividad específica de rVWF encontrado en las composiciones y usado en los métodos proporcionados en el presente documento.
- (mü/p.g)
- (mU/'gg) (raU/fig) (mU/iig)
- 20
- Var, 1 110 Var, 35 40-150 Var. 68 70-120 Var. 101
- o?
- Var. 2 115 Var. 36 40-140 Var. 69 70-110 Var, 102
- 25
- Var. 3 120 Var. 37 40-130 Var. 70 70-100 Var. 103
- 27,5
- Var, 4 125 Var. 38 40-120 Var. 71 70-90 Var, 104
- 30
- Var. 5 130 Var. 39 40-110 Var. 72 70-80 Var. 105
- 32.5
- Var. 6 135 Var. 40 40-100 Var. 73 80-150 Var. 106
- 35
- Var, 7 140 Var. 41 40-90 Var. 74 80-140 Var, 107
- 37.5
- Var. 8 345 Var. 42 40-80 Var. 75 80-130 Var, 308
- 40
- Var. 9 150 Var. 43 40-70 Var. 76 80-120 Var. 109
- 42,5
- Var. 10 20-150 Var, 44 40-60 Var. 77 80-110 Var. 110
- 45
- V ar. 11 20-140 Var. 45 40-50 Var. 78 80-100 Var. 311
- 47.5
- Var. 12 20-130 Var. 46 50-150 Var. 79 80-90 Var. 112
- 50
- Var. 13 20-120 Var. 47 50-140 Var. 80 90-150 Var. 113
- 52,5
- Var, 14 20-110 Var. 48 50-130 Var. 81 90-140 Var. 114
- 55
- Var, 15 20-100 Var. 49 50-120 Var. 82 90-130 Var, 115
- 57,5
- Var. 16 20-90 Var. 50 50-110 Var. 83 90-120 Var. 116
- 60
- Var. 17 20-80 Var. 51 50-100 Var. 84 90-110 Var. 117
- 62.5
- Var. 18 20-70 Var. 52 50-90 Var. 85 90-100 Var, 118
- 65
- Var. 19 20-60 Var. 53 50-80 Var. 86 100-150 Var. 119
- 67.5
- Var. 20 20-50 Var. 54 50-70 Var. 87 100-140 Var. 120
- 70
- Var. 21 20-40 Var. 55 50-60 Var. 88 100-130 Var, 121
- 72,5
- Var. 22 30-150 Var. 56 60-150 Var. 89 100-120 Var. 122
- 75
- Var. 23 30-140 Var. 57 60-140 Var. 90 100-110 Var. 123
- 77.5
- Var. 24 30-130 Var. 58 60-130 Var. 91 110-150 Var. 124
- 80
- Var. 25 30-120 Var. 59 60-120 Var. 92 110-140 Var. 125
- 82,5
- Var. 26 30-110 Var. 60 60-110 Var. 93 110-130 Var, 126
- 85
- Var. 27 30-100 Var. 61 60-100 Var. 94 110-120 Var. 127
- 87.5
- Var, 28 30-90 Var. 62 60-90 Var. 95 120-150 Var, 128
- 90
- Var. 29 30-80 Var. 63 60-80 Var. 96 120-140 Var. 129
- 92.5
- Var. 30 30-70 Var. 64 60-70 Var. 97 120-130 Var. 130
- 95
- Var, 31 30-60 Var. 65 70-150 Var. 98 130-150 Var, 131
- 97.5
- Var. 32 30-50 Var. 66 70-140 Var. 99 130-140 Var. 132
- 100
- Var. 33 30-40 Var. 67 70-130 Var. 100 140-150 Var. 133
- 105
- Var, 34
Var. = Variación
5 El rVWF de la presente descripción es altamente multimérico comprendiendo de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 subunidades. En realizaciones adicionales, el rVWF multimérico producido usando métodos de la presente invención comprende aproximadamente 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, 18-22, 20-21 subunidades. En realizaciones adicionales, el rVWF está presente en multímeros variables en tamaño de dímeros a multímeros de más de 40 subunidades (> 10 millones de Daltons). Los multímeros más grandes proporcionan múltiples sitios de 10 unión que pueden interactuar con tanto receptores de plaquetas como sitios de la matriz y subendotelial de lesión, y son la forma más hemostásicamente activa de VWF. Tal como se muestra en el análisis de multímeros de la figura 2 (panel inferior), la aplicación de ADAMTS13 escindirá los multímeros de rVWF ultragrandes a lo largo del tiempo, pero durante la producción (generalmente a través de la expresión en cultivo celular), las composiciones de rVWF de la presente descripción generalmente no se exponen a ADAMTS13 y conservan su estructura altamente
multimérica.
En una realización, una composición de rVWF usada en los métodos descritos en el presente documento tiene una distribución de oligómeros de rVWF caracterizada porque el 95 % de los oligómeros tienen entre 6 subunidades y 20 5 subunidades. En otras realizaciones, la composición de rVWF tiene una distribución de oligómeros de rVWF caracterizada porque el 95 % de los oligómeros tienen una gama de subunidades seleccionadas de las variaciones 458 a 641 encontradas en la tabla 2.
Tabla 2. Realizaciones a modo de ejemplo para la distribución de oligómeros de rVWF encontrados en las 10 composiciones y usados en los métodos proporcionados en el presente documento.
- Subunidades
- ..................... Subunidades ................i Subunidades Subunidades ' “1
- 2-40
- Var. 458 6-16 Var. 504 12-20 Var. 550 20-28 Var. 596 j
- 2-38
- Var. 459 6-14 Var. 505 12-18 Var. 55 i 20-26 Var. 597 i
- 2-36
- Var. 460 6-12 Var. 506 12-16 Var. 552 20-24 Var. 598 j
- 2-34
- Var. 461 6-10 Var. 507 12-14 Var. 553 20-22 Var. 599 |
- 2-32
- Var. 462 6-8 Var. 508 14-40 Var. 554 22-40 Var. 600
- 2-30
- Var. 463 8-40 Var. 509 14-38 Var. 555 22-38 Var. 601
- 2-28
- Var. 464 8-38 Var. 510 14-36 Var. 556 22-36 Var. 602
- 2-26
- Var. 465 8-36 Var. 511 14-34 Var. 557 22-34 Var. 603
- 2-24
- Var. 466 8-34 Var. 512 14-32 Var. 558 22-32 Var. 604
- 2-22
- Var. 467 8-32 Var. 513 14-30 Var. 559 22-30 Var. 605
- 2-20
- Var. 468 8-30 Var. 514 14-28 Var. 560 22-28 Var. 606 j
- 2-18
- Var. 469 8-28 Var. 515 14-26 Var, 56 í 22-26 Var. 607 |
- 2-16
- Var. 470 8-26 Var. 516 14-24 Var. 562 22-24 Var. 608
- 2-14
- Var. 471 8-24 Var. 517 14-22 Var. 563 24-40 Var. 609
- 2-12
- Var. 472 8-22 Var. 518 14-20 Van 564 24-38 Var. 610
- 2-10
- Var. 473 8-20 Var. 519 14-18 Var. 565 24-36 Van 611
- 2-8
- Var. 474 8-18 Var. 520 14-16 Var. 566 24-34 Var. 612
- 4-40
- Var. 475 8-16 Var. 521 16-40 Var. 567 24-32 Var. 613
- 4-38
- Var. 476 8-14 Var. 522 16-38 Var. 568 24-30 Var, ó 14
- 4-36
- Var. 477 8-12 Var. 523 16-36 Var. 569 24-2 S Var. 615
- 4-34
- Var. 478 8-10 Var. 524 16-34 Var. 570 24-26 Var. 616
- 4-32
- Var. 479 10-40 Var. 525 16-32 Var. 571 26-40 Van 617
- 4-30
- Var. 480 10-38 Var. 526 16-30 Var. 572 26-38 Var. 618
- 4-28
- Var. 481 10-36 Var. 527 16-28 Var. 573 26-36 Var. 619
- 4-26
- Var. 482 Í 0-34 Var. 528 16-26 Var. 574 26-34 Var. 620
- 4-24
- Var. 483 10-32 Var. 529 16-24 Var. 575 26-32 Van 621
- 4-22
- Var. 484 10-30 Var. 530 16-22 Var, 576 26-30 Var. 622
- 4-20
- Var. 485 10-28 Var. 531 16-20 Van 577 26-28 Var. 623
- 4-18
- Var. 486 i 0-26 Var. 532 16-18 Var. 578 28-40 Var. 624
- 4-16
- Var. 487 10-24 Var. 533 18-40 Var. 579 28-38 Var. 625
- 4-14
- Var. 4SS 10-22 Var. 534 18-38 Van 580 28-36 Var. 626
- 4-12
- Var. 489 10-20 Var. 535 18-36 Var. 581 28-34 Var. 627
- 4-10
- Var. 490 10-18 Var. 536 18-34 Var. 582 28-32 Var. 628
- 4-8
- Var. 491 10-16 Var. 537 18-32 Van 583 28-30 Var. 629
- 6-40
- Var. 492 10-14 Var. 538 18-30 Var. 584 30-40 Var. 630
- 6-38
- Var. 493 10-12 Var, 539 18-28 Var. 585 30-38 Var. 631
- 6-36
- Var. 494 12-40 Var. 540 18-26 Van 586 30-36 Var. 632
- 6-34
- Var. 495 12-38 Var. 541 18-24 Var. 587 30-34 Var. 633
- 6-32
- Var. 496 12-36 Var. 542 18-22 Var. 588 30-32 Var. 634
- 6-30
- Var. 497 12-34 Var. 543 18-20 Van 589 32-40 Var. 635
- 6-28
- Var. 498 12-32 Var. 544 20-40 Var, 590 32-38 Var. 636
- 6-26
- Var. 499 12-30 Var. 54 5 20-38 Var. 591 32-36 Var. 637
- 6-24
- Var. 500 12-28 Var. 546 20-36 Van 592 32-34 Var. 638
- 6-22
- Var. 501 12-26 Var. 547 20-34 Var, 593 34-40 Var. 639
- 6-20
- Var. 502 12-24 Var. 548 20-32 Var. 594 36-3 S Var. 640
- 6-18
- Var. 503 12-22 Var. 549 20-30 Van 595 38-40 Var. 641
Var. = Variación
En una realización, una composición de rVWF puede caracterizarse según el porcentaje de moléculas de rVWF que 5 están presentes en un multímero de rVWF de orden superior o multímero más grande particular. Por ejemplo, en una realización, al menos el 20 % de las moléculas de rVWF en una composición de rVWF usada en los métodos descritos en el presente documento están presentes en un complejo oligomérico de al menos 10 subunidades. En otra realización, al menos el 20 % de las moléculas de rVWF en una composición de rVWF usada en los métodos descritos en el presente documento están presentes en un complejo oligomérico de al menos 12 subunidades. En 10 aún otras realizaciones, una composición de rVWF usada en los métodos proporcionados en el presente documento tiene un porcentaje mínimo (por ejemplo, tiene al menos el X %) de moléculas de rVWF presentes en un multímero de rVWF de orden superior o multímero más grande particular (por ejemplo, un multímero de al menos Y subunidades) según una cualquiera de las variaciones 134 a 457 encontradas en la tabla 2 a la tabla 5.
15 Tabla 3. Realizaciones a modo de ejemplo para el porcentaje de moléculas de rVWF que están presentes en un
multímero de rVWF de orden superior o multímero más grande particular encontrado en las composiciones y usado en los métodos proporcionados en el presente documento.
- Número mínimo de subunidades en multímero de rVWF
- 6 8 10 12 14 16
- 10% Var, 134 Var. 152 Var. 170 Var. 188 Var, 206 Var. 224
- LL.
- 15% Var. 135 Var. 153 Var. 171 Var. 189 Var. 207 Var. 225
- 20% Var. 136 Var, 154 Var, 172 Var. 190 Var. 208 Var, 226
- o>
- 25% Var, 137 Var. 155 Var, 173 Var. 191 Var, 209 Var. 227
- tí) «J □
- 39% Var. 13S Var, 156 Var. 174 Var. 192 Var. 210 Var. 228
- 35%
- Var. 139 Var, 157 Var. 175 Var. 193 Var. 211 Var, 229
- '<D O E
- 40% Var. 140 Var. 158 Var. 176 Var. 194 Var. 212 Var. 230
- 45%
- Var. 141 Var. 159 Var. 177 Var. 195 Var. 213 Var. 231
- <1) "O
- 50% Var. 142 Var, 160 Var. 178 Var. 196 Var. 214 Var, 232
- O E
- 55% Var. 143 Var. 161 Var. 179 Var. 197 Var. 215 Var. 233
- "c S»
- 69% Var. 144 Var, 162 Var. 180 Var. 198 Var. 216 Var, 234
- E a>
- 65% Var. 145 Var. 163 Var. 181 Var. 199 Var. 217 Var, 235
- 70%
- Var. 146 Var. 164 Var, 182 Var. 200 Var, 218 Var. 236
- c o
- 75% Var. 147 Var. 165 Var. 183 Var. 201 Var, 219 Var. 237
- 1— o
- 89% Var. 148 Var, 166 Var. 184 Var. 202 Var. 220 Var, 238
- Ü_
- 85% Var. 149 Var, 167 Var. 185 Var. 203 'Var. 221 Var. 239
- 99% Var. 150 Var. 168 Var. 186 Var. 204 Var, 222 Var. 240
- 95% Var, 151 Var. 169 Var. 187 Var. 205 Var. 223 Var. 241
5 Var. = Variación
Tabla 4. Realizaciones a modo de ejemplo para el porcentaje de moléculas de rVWF que están presentes en un multímero de rVWF de orden superior o multímero más grande particular encontrado en las composiciones y usado en los métodos proporcionados en el presente documento.
10
- Número mínimo de subunidades en multímero de rVWF
- 18 20 22 24 26 28
- Porcentaje mínimo de moléculas de rVWF
- 10% Var. 242 Var, 260 Var. 278 Var, 296 Var. 314 Var, 332
- 15%
- Var. 243 Var. 26 í Var. 279 Var. 297 Var. 315 Var. 333
- 20%
- Var. 244 Var. 262 Var. 280 Var. 298 Var, 316 Var. 334
- 25%
- Var. 245 Var, 263 Var. 281 Var, 299 Var. 317 Var, 335
- 30%
- Var. 246 Var. 264 Var, 282 Var. 300 Var, 318 Var. 336
- 35%
- Var. 247 Var. 265 Var. 283 Var. 301 Var, 319 Var. 337
- 40%
- Var. 248 Var, 266 Var. 284 Var, 302 Var. 320 Var, 338
- 45%
- Var. 249 Var. 267 Var. 285 Var. 303 Var. 321 Var. 339
- 50%
- Var. 250 Var. 268 Var. 286 Var. 304 Var, 322 Var. 340
- 55%
- Var. 251 Var, 269 Var. 287 Var, 305 Var. 323 Var, 341
- 60%
- Var. 252 Var. 270 Var. 288 Var. 306 Var. 324 Var. 342
- 65%
- Var. 253 Var. 271 Var. 289 Var. 307 Var, 325 Var. 343
- 70% Var. 254 Var. 272 Var, 290 Var. 308 Var. 326 Var. 344
- 75%
- Var. 255 Var. 273 Var. 291 Var, 309 Var, 327 Var. 345
- 80%
- Var. 256 Var, 274 Var. 292 Var. 310 Var. 328 Var. 346
- 85%
- Var. 257 Var. 275 Var, 293 Var. 311 Var. 329 Var, 347
- 90%
- Var. 258 Var. 276 Var. 294 Var, 312 Var, 330 Var. 348
- 95%
- Var. 259 Var, 277 Var. 295 Var, 313 Var. 331 Var, 349
Var. = Variación
5 Tabla 5. Realizaciones a modo de ejemplo para el porcentaje de moléculas de rVWF que están presentes en un multímero de rVWF de orden superior o multímero más grande particular encontrado en las composiciones y usado en los métodos proporcionados en el presente documento.
5
10
15
20
25
30
- r—.................
- Número mínimo de subunidades en multímero de rVWF
- 30 32 34 36 38 40
- Porcentaje mínimo de moléculas de rVWF
- 10% Var. 350 Var. 368 Var. 386 Var. 404 Var, 422 Var. 440
- 15%
- Var. 351 Van 369 Var. 387 V ar, 405 Var, 423 Var. 441
- 20%
- Var. 352 Var, 370 Var. 388 Var, 406 Var. 424 Var. 442
- 25%
- Var. 353 Var. 371 Var. 389 Var. 407 Var, 425 Var. 443
- 30%
- Var. 354 Var. 372 Var. 390 Var. 408 Var, 426 V ar. 444
- 35%
- Var. 355 Var. 373 Var. 391 Var. 409 Var. 427 Var. 445
- 40%
- Var. 356 Var. 374 Var. 392 Var. 410 'Var. 428 Var. 446
- 45%
- Var. 357 Var. 375 Var. 393 Var. 411 Var, 429 Var. 447
- 50%
- Var. 358 Var. 376 Var. 394 Var. 412 Var. 430 Var. 448
- 55%
- Var. 359 Var, 377 Var, 395 Var. 4.13 Var, 431 Var, 449
- 60%
- Var. 360 Var. 378 Var, 396 Var, 414 Var, 432 Var. 450
- 65%
- Var. 361 Var. 379 Var. 397 Var, 415 Var. 433 Var, 451
- 70%
- Var. 362 Var, 380 Var, 398 Var. 4.16 Var. 434 Var, 452
- 75%
- Var, 363 Var. 381 Var. 399 Var. 417 Var. 435 Var. 453
- 80%
- Var, 364 Var, .382 Var. 400 Var, 418 Var, 436 Var. 454
- 85%
- Var. 365 Var, 383 Var. 401 Var. 419 Var. 437 Var, 455
- 90%
- Var. 366 Var. 384 Var. 402 Var. 420 Var. 438 Var. 456
- 95%
- Var, 367 Var, 385 Var. 403 Var, 421 Var, 439 Var. 457
Var. = Variación
Según lo anterior, la composición de rVWF administrada al sujeto (con o sin FVIII) comprende generalmente un porcentaje significativo de multímeros de rVWF de alto peso molecular (HMW). En realizaciones adicionales, la composición de multímeros de rVWF de HMW comprende al menos el 10% - 80% de decámeros de rVWF o multímeros de orden superior. En realizaciones adicionales, la composición comprende aproximadamente el 1095 %, el 20-90 %, el 30-85 %, el 40-80 %, el 50-75 %, el 60-70 % de decámeros o multímeros de orden superior. En realizaciones adicionales, la composición de multímeros de rVWF de HMW comprende al menos aproximadamente el 10 %, el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 % de decámeros o multímeros de orden superior.
La evaluación del número y porcentaje de multímeros de rVWF puede realizarse usando métodos conocidos en la técnica, incluyendo sin limitación métodos que usan métodos de electroforesis y cromatografía de exclusión molecular para separar multímeros de VWF por tamaño, por ejemplo, tal como comentan Cumming et al, (J Clin Pathol. Mayo de 1993; 46(5): 470-473). Tales técnicas pueden incluir además técnicas de inmunotransferencia (tales como inmunotransferencia de tipo Western), en el que el gel se somete a inmunotransferencia con un anticuerpo radiomarcado contra VWF seguido por detección de quimioluminiscencia (véase, por ejemplo, Wen et al., (1993), J. Clin. Lab. Anal., 7: 317-323). Ensayos adicionales para VWD incluyen ensayos de actividad de unión de VWF:antígeno (VWF:Ag), VWF:cofactor de ristocetina (VWF:RCof) y VWF:colágeno (VWF:CBA), que se usan a menudo para el diagnóstico y la clasificación de la enfermedad de von Willebrand, (véase, por ejemplo, Favaloro et al., Pathology, 1997, 29(4): 341-456).
En realizaciones adicionales, los multímeros de rVWF de orden superior de la descripción son estables durante aproximadamente 1 a aproximadamente 90 horas tras la administración. En todavía realizaciones adicionales, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante aproximadamente 5-80, 10-70, 15-60, 20-50, 25-40, 3035 horas tras la administración. En aún realizaciones adicionales, los multímeros de rVWF de orden superior son estables durante al menos 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 horas tras la administración. En determinadas realizaciones la estabilidad de los multímeros de rVWF se evalúa in vitro.
En una realización, los multímeros de rVWF de orden superior usados en las composiciones y los métodos proporcionados en el presente documento tienen una semivida de al menos 12 horas tras la administración. En otra
5 Tabla 6. Realizaciones a modo de ejemplo para la semivida de multímeros de rVWF de orden superior encontrados en las composiciones y usados en los métodos proporcionados en el presente documento.
- Horas
- Horas Horas Horas
- al menos 1
- Var. 642 4-22 Var. 743 14-78 Var. 844 24-30 Var. 945
- al menos 2
- Var. 643 4-20 Var, 744 14-72 Var. 845 24-27 Var. 946
- al menos 3
- Var. 644 4-18 Var. 745 14-66 Var. 846 27-90 Var. 947
- al menos 4
- Var. 645 4-16 Var, 746 14-60 Var. 847 27-84 Var, 948
- al menos 5
- Var. 646 4-14 Var, 747 14-54 Var. 848 27-78 Var. 949
- al menos 6
- Var. 647 4-12 Var. 748 14-48 Var. 849 27-72 Var. 950
- al menos 7
- Var. 648 4-10 Var. 749 14-45 Var. 850 27-66 Var. 951
- al menos 8
- Var. 649 4-8 Var, 750 14-42 Var. 851 27-60 Var. 952
- al menos 9
- Var. 650 4-6 Var. 751 14-39 Var. 852 27-54 Var. 953
- al menos 10
- Var. 651 6-90 Var. 752 14-36 Var. 853 27-48 Var. 954
- al menos 11
- Var. 652 6-84 Var. 753 14-33 Var. 854 30-90 Var. 955
Claims (47)
10
2.
15 3.
20
4.
25
30 5.
35
6.
7.
40
45
8.
50
9. 55
10.
60 11.
Factor de von Willebrand recombinante (rVWF) y factor VIII recombinante (rFVIII) para su uso en un método para tratar la enfermedad de von Willebrand, en el que el rVWF es una composición de multímeros de VWF de alto peso molecular que comprende al menos el 40 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior, en el que el rVWF se hace madurar in vitro mediante tratamiento con furina, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) que va a administrarse al sujeto es entre 2:1 y 1:4, y en el que el rVWF y rFVIII se administran juntos en una dosis inicial y luego posteriormente se realiza una redosificación con rVWF solo.
El rVWF y el rFVIII según la reivindicación 1 para el uso según la reivindicación 1, en el que el rVWF tiene una actividad específica de aproximadamente 20 a 150 mU/pg, opcionalmente de aproximadamente 30 a 120 mU/pg.
El rVWF y el rFVIII según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 50 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior, más preferiblemente en el que la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 60 % de decámeros de vWf o multímeros de orden superior, lo más preferiblemente en el que la composición de multímeros de VWF de alto peso molecular comprende al menos el 70 % de decámeros de VWF o multímeros de orden superior.
El rVWF y el rFVIII según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que al sujeto va a administrársele entre 1,0 UI/kg de VWF:RCo y 150 UI/kg de VWF:RCo por dosis, preferiblemente en el que al sujeto se le administra entre 2 UI/kg de VWF:RCo y 50 UI/kg de VWF:RCo por dosis, más preferido en el que al sujeto se le administra entre 5 UI/kg de VWF:RCo y 40 UI/kg de VWF:RCo por dosis, muy preferido en el que al sujeto se le administra entre 10 UI/kg de VWF:RCo y 20 UI/kg de VWF:RCo por dosis.
El rVWF y el rFVIII según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el rVWF se administra no más de una vez al día, no más de una vez cada dos días, no más de una vez cada tres días, no más de una vez cada cuatro días, no más de una vez cada cinco días, no más de dos veces a la semana, no más de una vez a la semana, no más de una vez cada dos semanas o no más de una vez al mes.
El rVWF y el rFVIII según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el rVWF se administra en administraciones múltiples.
El rVWF y el rFVIII según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) que va a administrarse al sujeto es entre 3:2 y 1:3, preferiblemente en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) que va a administrarse al sujeto es entre 1:1 y 1:2, más preferiblemente en el que la razón de actividad procoagulante de rFVIII (UI de FVIII:C) con respecto a actividad de cofactor de ristocetina de rVWF (UI de rVWF:RCo) que va a administrarse al sujeto es de aproximadamente 3:4.
El rVWF y el rFVIII según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el rVWF se produce a través de expresión en un ovario de hámster chino (cultivo de células CHO), preferiblemente en el que el rFVIII y rVWF se producen a través de expresión en el mismo cultivo celular.
El rVWF y el rFVIII según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el rVWF y rFVIII se administran juntos en una única composición.
El rVWF y el rFVIII según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el rVWF y/o el rFVIII no se modifican con ninguna conjugación, modificación postraduccional o covalente.
El rVWF y el rFVIII según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el uso es para un método para tratar la enfermedad de von Willebrand de tipo 3.
109
FIG. 1
COHORTE 1 COHORTE 2 COHORTE 3
110
Ul/dl
100 VWF:RCo
o m
o
20
40
- r pd
- Ti* [horas]
- 19.3 (11) 14.6 (6.4)
- IR [<U/dt)/(U VWF:RCo/kg)]
- 1.7 (0,62) 1.6 (0.62)
- MRT [horas]
- 26.8 (13,6) 18.7 (5-5)
- AUC ^ [h*U/dq
- 1542 (554) 1180 (500)
- r = rVWF/rFVIII -----■------ pd = pdVWF/pdFVIII —+-------
alto
> „o
V ^
Análisis de multímeros de VWF*
dimero
de 176 kDa’
#/
£
1S
rn riv
3ft
miífi
72
h
Sí
h
rH
112
100
ur/di FVIII:C
o
20
40
F!G. 3
- r pd
- [horas]
- 24.3 (6.5) 19(5.1)
- IR [(U/dl)/U VWF;RCo/kg)}
- 2.1 (0.8) 1.3 (0.3)
- MRT [horas]
- 38.9 (12.4) 32,7 (7.5)
- AÜC ^ (h*U/dl]
- 5376 (2380) 3361 (1350)
- r = rVWF/rFVIll ___m___ pd = pdVWF/pdFVIll __X
* A
60 SO
h Iras la inf.
113
FIG.4
- COHORTE N.^de pacientes Género (Fem./masc.) Edad (años) Mediana (interv.) Mediana de peso (kg) Origen étnico
- 1 (Tipo 3)
- 3 1/2 38 (26-44) 130 Blanco
- a (Tipo 3)
- 5 2/3 26 (21-39) 86.2 Blanco
- 3 (Tipo 3)
- 5 0/5 34 (19-55) 79 4 blancos 1 asiático
- 4A (Tipo 3) SÜUltogdeWYFiRCo}
- 22 11/11 33 (18-60) 74.8 Blanco
- 4B (Tipo 1 grave) 3 2/1 25 (19-47) 82.1 Blanco
- Total
- 32* 15/17 33 (18-60) 81.1 31 blancos 1 asiático
*Seis sujetos de las cohortes 1-3 volvieron a incluirse en la cohorte 4A
114
100 i
ui/di vWF:RCo
150 -i
uimi l VWF:Ag
r= rVWF/rFVJll pd * pdVWF/pdFVIIl
- tR KU/dWU VWF:RCo;kg)J
- 1,7 (0.62) 1.8 (0,62)
- [horas]
- "fl'lfc&X? (10-9) . 14.6 (M)
- fflRT[horas]
- 4 26,e - (13.6) 10,7 (5.5)
- AUC 0_ [tí'U/dl]
- ■1642 (554) 11S0 (500)
;) desviación estándar
- ]R[(U/diyJU WVF:RCo/kg)] 1.7 (0^5) 2.3 (0.67)
- T1Ja [horas] , , 25.3 (6.3) 1B,2 (3.3)
- MRT [horas] (10-7) 22.4 (5.2)
- fncd¡as:i
- AJC ^ 2245 2254
- [h*li/dl]
- (663) (1012)
115
alto
Análisis de multímeros de VWF*
Dímero . de 176 kDzi
15
// m,n
& &
30
m¡n
£ Productos de escisión de subunidades por ADMTS13*
VWD tipo 2A
// // T ¿tt
*Agarosa de baja resolución (Seakem al 1%) i muestras ajustadas al contenido de VWF:Ag **SDS-PAGE / inmunotransfer encía con Ac policlonal anti-VWF / muestras sin diluir
116
FViir.c
FVIII:C
- ¡R t(ü/dl)/{U VWF:RCo/kg)]
- 2.1 (0.8) 1.3 (0.3)
- [horas]
- 24,3 <e.5) 19 (5.1)
- MRT [horas]
- 39,9 (12.4) 32.7 (7-5)
- AUC^ [h*U/dl]
- S376 (2380) 3351 (1350)
ao 96 h tras la inf.
r “ rWWVrFVJIi pd - pdVWF/pdFVtlI
Todos los valores son '‘medias” () Desviación estándar
117
fig. a
Cohorte 1 (tipo 3) n=3
Hipertensión**
Cohorte 2 (tipo 3) n=5
Cohorte 4A (tipo 3) n=22
Temblor, prurito generalizado
Náuseas, aumento de sP-selectina, mareo, hiperactividad psicomotora, hipertensión**
Ac anti-VWF de bajo título, mareo (n=2) cefalea
*Todos los acontecimientos adversos relacionados notificados eran leves, no se notificaron acontecimientos adversos relacionados para las cohortes 3 y 4B **Mismo paciente
118
Paciente 1
02-0001
- Tiempo (horas)
- "■ "■ — -----— VWFiRC* (Ul/ml) VWF:Ag (Ullml) Activi, de FVIII (Ul/ml) VWFiCOA
- examen
- <0.007 <0,01 0.03 <0.01
- 0
- <0.007 <0.01 0.03 <C,Q1
- ass
- 0.043 0.05 0.10 0.04
- 0.5
- 0.030 0.06 0,08 0.04
- 1
- A.036 0.05 0.00 0,04
- 3
- 0.030 0.05 0.11 0.03
- 6
- 0,028 0.04 0.13 0.03
- 9
- 0.021 0.03 0.13 0.02
- 12
- 0,020 0.04 0.13 0.02
- 2A
- <0,007 0.03 0.13 <0.01
- 28
- <0007 0.02 0,12 <0.01
- 32
- <0007 0,03 0,09 <0JÜ1
- 48
- <0.007 0.02 0,07 <0.01
- 72
- <0.007 0.01 0,05 <0.01
- M
- <0.007 0.01 0.04 <0.01
- Prueba
- 1 ■ — ¡
manual,
Baxter
Datos i laboratorio central
FÍG.9
Paciente 2
Paciente 3
02-0002
07-0001
- Tiempo (horas)
- VWF:RCo (Ul/ml) VAF:Ag (Ul/ml) Actlvi. de FVIII (Ul/ml) VWrtCBA (Ul/ml)
- examen
- <0.007 <0.01 0.03 <0.01
- 0
- <0,007 <0.01 0.03 <0.01
- 6.25
- 0.044 8.04 0.12 0.04
- 0,5
- 0.041 0.04 0.13 0.04
- 1
- 0.041 0.03 0.14 0.05
- 2
- 0.031 0.03 0.10 0.03
- S
- 0.022 0.02 013 0.02
- 9
- 0.015 0.02 0.16 0,02
- 12
- 0.007 0.02 0.14 6,01
- 24
- <0.007 0.01 0.08 <0.01
- 28
- <0,007 0.01 0.09 <0.01
- 32
- <0.007 0.02 0.07 <0.01
- 48
- <0.007 0.01 0.05 <0.01
- 72
- .<0.007 0.01 0.03 o.ot
- 9£
- <0.007
- Prueba
- I_________________ —
r
Datos del
laboratorio central
- Tiempo (horas)
- VWFtRCo (Ul/ml) WffiAg (Ul/ml) Activi. de FVIII (Ul/ml) VWFiCBA (Ul/ml)
- examen
- <0.007 <001 0.02 <001
- 0
- <0.007 <o.oT1 0,02 <0,01
- 025
- 0.044 0.05 0.08 0.04
- 05
- 0.037 0.05 0.0$ 0.04
- 1
- 0.033 0.05 0.00 0.04
- 3
- 0X29 0.05 0.11 0.04
- 6
- 0.026 0.04 0.13 0.04
- 9
- 0.022 0.03 0.12 0.03
- 1!
- 0015 003 0.12 0.02
- 24
- 0007 003 0.04 <0.01
- 23
- <0.007 0.02 0.12 <0.01
- 32
- <0.007 (LM 0.06 <0.01
- 40
- <0.007 002 0.06 <0.01
- 72
- <0.007 <0.01 0.04 <0.01
- 98
- <0.007 <0.01 0,02 <0.01
- Prueba
- I_______________ ■ ___
manual, 1
Baxter Datos del
laboratorio central
119
Ul/ml
0,06 -¡
VWRRCú
Ul/ml
-
122
FfG. 13
O 12 24 36 4S 00 .*72 34 86
Tiempo tras la infusión (horas)
123
120,00
Fmcr/í
0-13 6 9 12
24 28 32
Media de cohorte 1 (1,5 Ul/kg de VFIIH'C) 2 Uiykg de VWFiRCo
—»-Med ¡ara de ce horte 1 (1,5 U Ukg de V Flll;C} 2 Uiykg de WVF:RCo
-*-Metfia de cohorte 2 <5,8 Ul/kg de VFIIikC) 7,5 Ul/kg de VWF RCú -•-Mediara de cohorte 2 (5,0 Ul/kg de VFIII:C}
horas
NJ
4^
0.00*
- 0*26 ■
- 0.29
- e 5
- 1
- o,id :[
- >
- 0.06 ■ <i
- 0,00 Je o
JS-WC2
—*—27-0001
ÚT-WM
zr-oott
—01-0002
-------L0Q.8CÍ
Lau-müikni
tí 14 3§ « « T2 t4 Bí
Tiempo tras la infusión (horas}
12 24 3G 43 60 72 84 66
Tiempo tras la infusión (horas}
|
«
t>
|
h_
£
O
>
LL
O
"D
"O
T3
O
<
12 24 36 48 ‘ 60 72 84 96
Tiempo tras la infusión (horas}
-*»-2*0002 -*-27-0031
--
L I ----r“—-1“——r —i"
tí W 36*. «72 w 96
Tiempo tras la infusión (horas}
125
Cohorte 2 rVFW/FVIII AMC»* lh*U/dl]
AUCo-inf fh*U/dl] AUMCo-¡nf(h7*u;dl|
T1/2 [horas] MRT [horas]
Cl [mi /kg/ horas]
V«Eml/ksl
Cmí, lu/d l]
Tms* [horas]
IR [(U/dI )/(U VWF: RCo/k£)]
Tj*» [horas]
Ttwü (horas)
IC del 90% para CV
- N
- Mediana la mediana Media DE {%) GM
- S
- 1330-01 983.16; 3010.63 1860.05 942,5 50.67 1677,47
- 5
- 1508.83 1056,99; 3072.84 1950.47 965-19 49-49 1766.01
- 5
- G4518.47 33186,37; 12&40&.6 72917,08 11521,23 S6.94 63274.8
- 5
- 22 .86 17,81; 24,48 21.93 2.54 11-56 21 3
- 5
- 35,91 27,Si; 42.73 36.22 6.08 16.70 35,79
- 5
- 0-53 0 24; 0,71 0.47 0,21 44-92 0.43
- 5
- 17.12 9-26; 24 16.63 6.91 41.52 15.4
- 5
- 34 32; 98 51.B 20.99 55.96 46.39
- 5
- 12,12 6,03; 48-07 21.15 17,1 30.37 16.27
- 5
- 4.53 3.98; 13.11 6-SG 3.93 57.33 6.11
- 1
- 32-57 HA 32-57 HA NA 32.57
- 1
- 3207.33 HA 3207.83 HA NA 3207.83
Ul/dl Ul/dl
FÍG. 17
12 24 W 48 « 72 u
Tiempo tras la infusión (horas)
Actividad de FVIII
-♦“23-0001
“*-27-0003
-«-24-0001
-'*-09-0002
-*(-03-0001
12 24 t« 4Í eO 72 t4
Tiempo tras la infusión (horas)
0 1224 35 4*607284 98
Tiempo tras la infusión (horas)
_ ÍS
1“
16
10
í
0
VWF^BA
-*-23-0001 -*“27X03 24-0001 **-09-0003 -W 03-0001
VWF:RC0
-*—23-0001
■*—27-0003
-■-24-0001
09-0002
*(-03-0001
12 £4 48 60 72 54 S0
Tiempo tras la infusión (horas)
VWFíAg
-♦"23*0001
—*“27-0003
—■—24*0001
-*-09-0002
-*-03-0001
Parámetro
N
Cohorte 3 rVFW/FVIII AUC0.S6h ih*U/dl] 4
AUQj-inF [h*U/dl] 4
AU MCo-íní [h3 * U/d I ] 4
ti/í [horas] 4
MRT [horas] 4
0 fml/kg/horas] 4
Vas (m> /kg] 4
Cm4í |U/dl| 4
Tmáx (horas) 4
IR [(U/dU/(U VWF: RCo/kg})
Ta(D [horas] 0
Tb*ta (horas)
0
- Mediana
- Cl del 90% para la mediana Medie DE cv (%i GM
- 2745.17
- 2053,52; 3639,65 2805,91 635.0S 22.$3 2702.3
- 2858-66
- 2172.08; 3947.87 2959,32 740.27 25.01 2892-1
- 1ÜWS9-S3
- 71254.38; 163025.02 109864.62 47247.29 43.01 102450.3 3
- 20.72
- 14.43; 25.93 20.45 5 19 25.36 19.94
- 37,53
- 25.97; 43.16 35.05 S-21 22.77 35.3
- 0-7
- 0.51; 0 95 0.72 0.18 25,34 0.7
- 25-32
- 13.9; 31.12 2516 5.82 23.11 24.65
- 57
- 42; 66 55.5 11.09 19.9B 54.63
- 16.45
- 6.1; 23.40 16-87 10 9 64.6 13.95
- 2.84
- 2.04; 3.31 2.75 0.5 S 20.9 2 71
NA
WA
Actividad de VWF:CB <U/dl} Actividad de VWF:RCo (UP/dl)
Tiempo tras la infusión (horas) Datos Drovisionales
129
Cohorte
Cohorte
4A
rVFW^FVlll
pdWF/fVIII
ParámeiQ_____ H
- AUC>S6h [h'U/df]
- 19
- AUCo-ln<[Íl*U/dt]
- 19
- AUMÍWlh^U/dO
- 19
- Ti/z [horas)
- 13
- MRT [horas]
- 19
- Cl fml /kg/lhoras)
- 19
- Vss[m!/kg]
- 19
- Cni [U/ctl]
- 19
- Tmi* [horas)
- 19
- IR ((u/dl )/{U VWF: BCoAg)]
- T„rj [horas]
- 1
- Tbtu [horas)
- 1
- AUGmoi [h*U/dl]
- 17
- AUQ>*f[h*U/dl]
- 17
- AU MCo-inr [h!* U/dl ]
- 17
- Ti/i [horas]
- 17
- MRT [horas]
- 17
- Cl [mi /kg/horas]
- 17
- VSg [ml/kg)
- 17
- Cnh fU/dl]
- 17
- Trtü'ü [horas]
- 17
- IR [(IJ/dl )/[U VWF: PCo/kg)]
- TBri] [horas]
- S
- Ti[hora S)
- 5
- IC del 9D% pana cv
- Mediara
- Fa mediana Media DE 041 GM
- 4895.54
- 4049.13; 5239.53 4882.21 1993.76 40.84 4162.04
- 5287.34
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