ES2682965T3 - Formas de rifaximina y sus usos - Google Patents

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ES2682965T3 ES12745372.8T ES12745372T ES2682965T3 ES 2682965 T3 ES2682965 T3 ES 2682965T3 ES 12745372 T ES12745372 T ES 12745372T ES 2682965 T3 ES2682965 T3 ES 2682965T3
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Abstract

Una forma polimórfica Mu de rifaximina, caracterizada por una difracción de rayos X del polvo que comprende picos, en términos de 2θ, a 4,72, 4,79, 7,84, 8,11, 8,36, 8,55, 8,70, 9,60 y 12,54.

Description

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DESCRIPCION
Formas de rifaximina y sus usos.
Antecedentes
La rifaximina (INN, vease The Merck Index, XIII Ed., 8304) es un antibiotico que pertenece a la clase rifamicina de antibioticos, p. ej., una pirido-imidazo rifamicina. La rifaximina ejerce su amplia actividad antibacteriana, por ejemplo, en el aparato digestivo contra las bacterias gastrointestinales localizadas que producen diarrea infecciosa, sfndrome del intestino irritable, sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, enfermedad de Crohn y/o insuficiencia pancreatica. Se ha publicado que la rifaximina se caracteriza por una absorcion general insignificante, debido a sus caracterfsticas qufmicas y ffsicas (Descombe J. J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 14 (2), 51-56, (1994)).
Cryst. Eng. Comm. 2008, 10, 1074-1081 describe la identificacion de cinco formas cristalinas distintas de rifaximina (a, p, y, 6 y £) y su caracterizacion por difraccion de rayos X de polvo, RMN de 13C y HATR-espectroscopia IR.
La rifaximina se describe en la patente italiana IT 1154655 y en la EP 0161534. La patente europea EP 0161534 describe un proceso para la produccion de rifaximina usando rifamicina O como material de partida (The Merck Index, XIII Ed., 8301). La patente de EE.UU. n° 7.045.620 B1 y la publicacion PCT WO 2006/094662 A1 describen formas polimorficas de rifaximina. La publicacion de la patente de Ee.UU. US 2010-0239664 y US 2010-0174064 y la publicacion PCT WO 2009/108730 tambien A1 describen formas polimorficas de rifaximina.
La forma de rifaximina descrita en la presente memoria puede usarse con ventaja como productos puros y homogeneos en la fabricacion de preparados medicinales que contienen rifaximina.
Compendio
Las realizaciones descritas en la presente memoria se refieren al descubrimiento de nuevas formas polimorficas de rifaximina y al uso de esas formas como antibioticos. En algunas realizaciones, se contemplan formas polimorficas de rifaximina del antibiotico conocido como rifaximina (INN), en la fabricacion de preparados medicinales para la via oral o topica. Las realizaciones descritas en la presente memoria tambien se refieren a la administracion de dichos preparados medicinales a un sujeto que necesita tratamiento con antibioticos.
Segun un aspecto, en la presente memoria se proporciona una forma p polimorfica de rifaximina, caracterizada por una difraccion de rayos X del polvo que comprende picos, en terminos de 20, a 4,72, 4,79, 7,84, 8,11, 8,36, 8,55, 8,70, 9,60 y 12,54.
Segun un aspecto, la forma polimorfica de la rifaximina es la forma p. En otro aspecto descrito, la rifaximina es una forma de sal. En otro aspecto, la rifaximina es una forma de hidrato.
Segun un aspecto, en la presente memoria se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden la forma p de rifaximina como se describe en la presente memoria, con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables.
Segun un aspecto, en la presente memoria se proporcionan procedimientos para producir la forma p de rifaximina como se describe en la presente memoria.
Ademas se describen metodos para tratar, prevenir o aliviar enfermedades y trastornos descritos en la presente memoria, p. ej., un trastorno intestinal administrando una forma p de rifaximina como se describe en la presente memoria.
Ademas en la presente memoria se describen composiciones envasadas que comprenden la forma p de rifaximina como se describe en la presente memoria.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra un patron de XRPD de la forma Mu de rifaximina.
La figura 2 muestra un patron de XRPD de la forma Mu rifaximina con picos observados listados.
La figura 3 muestra un patron de XRPD de la forma Mu de rifaximina con picos observados listados.
La figura 4 muestra una solucion de indizacion experimental para la forma Mu de rifaximina.
La figura 5 muestra una solucion de indizacion experimental para la forma Mu de rifaximina.
La figura 6 muestra termogramas DSC y TGA para la forma Mu de rifaximina.
La figura 7 muestra datos de absorcion de humedad (DVS) de la forma Mu de rifaximina.
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La figura 8 muestra la XRPD despues de DVS de la forma Mu de rifaximina.
La figura 9 es un patron de XRPD que ilustra la constancia del patron para la forma Pi de rifaximina (de referencia).
La figura 10 es una comparacion del patron de XRPD para la forma Pi de rifaximina en relacion con la de los otros polimorfos de rifaximina (de referencia).
La figura 11 es un esquema de como se pueden formar los diferentes polimorfos de rifaximina, incluida la forma Pi (de referencia).
La figura 12 es un patron de XRPD de diferentes muestras de la forma Pi de rifaximina.
La figura 13 es un patron de XRPD de los picos observados para la forma Pi de rifaximina.
La figura 14 es un patron de XRPD de los picos observados para la forma Pi de rifaximina.
La figura 15 muestra la variacion entre las intensidades relativas y las posiciones de pico de los dos picos de Bragg destacados de la forma Pi de rifaximina, debido a la orientacion preferida de los cristales facetados (de referencia).
La figura 16 muestra los termogramas DSC y TGA de la forma Pi de rifaximina (de referencia).
La figura 17 muestra datos de absorcion de humedad (DVS) de la forma Pi de rifaximina (de referencia).
La figura 18 muestra el espectro de RMN protonica en solucion de la forma Pi de rifaximina (de referencia).
La figura 19 muestra el espectro ATR-IR de la forma Pi de rifaximina (de referencia).
La figura 20 muestra el espectro Raman de la forma Pi de rifaximina (de referencia).
La figura 21 muestra el espectro de RMN de carbono en estado solido de la forma Pi de rifaximina (de referencia).
La figura 22 muestra un patron de XRPD de la forma Xi de rifaximina (de referencia).
La figura 23 muestra un patron de XRPD de la forma Xi de rifaximina con los picos observados listados (de referencia).
La figura 24 muestra un termograma de DSC de la forma Xi de rifaximina (de referencia).
La figura 25 muestra un termograma de TGA de la forma Xi de rifaximina (de referencia).
La figura 26 muestra los datos de absorcion de humedad (DVS) de la forma Xi de rifaximina (de referencia).
La figura 27 muestra un patron de XRPD de la forma Xi de rifaximina antes y despues del experimento DVS (de referencia).
La figura 28 muestra un espectro de RMN protonica en solucion de la forma Xi de rifaximina (de referencia).
La figura 29 muestra un espectro de RMN de carbono en estado solido de la forma Xi de rifaximina (de referencia).
La figura 30 muestra un espectro infrarrojo de la forma Xi de rifaximina (de referencia).
La figura 31 muestra un espectro Raman de la forma Xi de rifaximina (de referencia).
La figura 32 muestra una solucion de indizacion de la forma Omicron de rifaximina (de referencia).
La figura 33 muestra los parametros de la celda unitaria indizada de la forma Omicron de rifaximina (de referencia).
La figura 34 muestra un patron de XRPD de los picos observados para la forma Omicron de rifaximina (de referencia).
La figura 35 muestra termogramas de DSC y TGA de la forma Omicron de rifaximina (de referencia).
La figura 36 muestra los datos de absorcion de humedad (DVS) de la forma Omicron de rifaximina (de referencia).
La figura 37 muestra un patron de XRPD de la forma Omicron de rifaximina y la muestra despues de DVS, forma i (i)
(de referencia).
La figura 38 muestra un espectro ATR-IR de la forma Omicron de rifaximina (de referencia).
La figura 39 muestra un espectro Raman de la forma Omicron de rifaximina (de referencia).
La figura 40 muestra el espectro de RMN protonica en solucion de la forma Omicron de rifaximina (de referencia).
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La figura 41 muestra un espectro de RMN de carbono en estado solido de la forma Omicron de rifaximina (de referencia).
La figura 42 es un patron de XRPD a modo de ejemplo
La figura 43 representa un patron de XRPD a modo de
La figura 44 es un patron de XRPD a modo de ejemplo
La figura 45 representa un patron de XRPD a modo de
La figura 46 representa un patron de XRPD a modo de
La figura 47 representa un patron de XRPD a modo de referencia).
La figura 48 representa la lista de picos observados para la rifaximina, forma i. Observese que las etiquetas de los picos se entienden como una ayuda visual. Consultar la figura 49 para obtener posiciones precisas de 20 (de referencia).
La figura 49A representa los picos para la rifaximina, la forma i y la 49B representa picos destacados para la rifaximina, forma i (de referencia).
La figura 50 representa ejemplos de resultados de termogramas de DSC y TGA para la forma i de rifaximina (de referencia).
Las figuras 51A y 51B representan resultados ilustrativos de microscopfa de etapa caliente de la forma i de rifaximina (de referencia).
La figura 52 representa un espectro FT-IR de la forma i de rifaximina (de referencia).
La figura 53 muestra un proceso ilustrativo para preparar las formas i y q de rifaximina (de referencia).
Descripcion detallada
La rifaximina es un compuesto de la clase rifaximina de antibioticos. La rifaximina es un compuesto que tiene la estructura de la formula I:
de la forma zeta de rifaximina (de referencia). ejemplo de la forma zeta de rifaximina (de referencia). de la forma eta de rifaximina (de referencia). ejemplo de la forma eta de rifaximina (de referencia). ejemplo de la rifaximina forma iota (de referencia). ejemplo sustrafdo el fondo de rifaximina, forma iota (de
imagen1
Se observa que la rifaximina cristaliza en multiples formas cristalinas, muchas de las cuales son cristales variables de multiples componentes. La mayorfa de las formas se han identificado como sistemas variables y no estequiometricos, donde el volumen de la celda unitaria puede cambiar para acomodar cantidades variables de disolvente y/o agua.
La rifaximina esta aprobada para el tratamiento de patologfas causadas por cepas no invasivas de Escherichia coli, un microorganismo que no puede penetrar en la mucosa gastrointestinal y, por lo tanto, permanece en contacto con los fluidos gastrointestinales. Con respecto a los posibles episodios adversos asociados al uso terapeutico de la rifaximina, la induccion de la resistencia bacteriana a los antibioticos es de especial relevancia.
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Desde este punto de vista, cualquier diferencia encontrada en la absorcion general de las formas de rifaximina descritas en la presente memoria puede ser significativa, porque a la concentracion subinhibidora de rifaximina, tal como en el intervalo desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/ml, se ha demostrado que la seleccion de mutantes resistentes es posible (Marchese A. et al. "In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species." Chemotherapy, 46 (4), 253-266 (2000)).
Se ha encontrado que los polimorfos de rifaximina tienen diferentes propiedades de biodisponibilidad in vivo. Por lo tanto, los polimorfos descritos en la presente memoria pueden ser utiles en la preparacion de productos farmaceuticos con diferentes caracterfsticas para el tratamiento de infecciones. Esto permite la generacion de preparados de rifaximina que tienen niveles de adsorcion significativamente diferentes con valores de Cmax desde aproximadamente 0,0 ng/ml a aproximadamente 5,0 pg/ml. Esto conduce a la preparacion de composiciones de rifaximina que son de insignificante a significativamente adsorbidas por pacientes sometidos a tratamiento.
Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona un metodo para modular la accion terapeutica de la rifaximina, que comprende seleccionar la forma polimorfica apropiada, o una mezcla de formas, para el tratamiento de un paciente. Por ejemplo, en el caso de bacterias invasivas, la forma polimorfica mas biodisponible se puede seleccionar de las descritas en la presente memoria, mientras que en el caso de patogenos no invasivos, se pueden seleccionar formas menos adsorbidas de rifaximina ya que pueden ser mas seguras para el paciente sometido a tratamiento. Las formas de rifaximina pueden determinar la solubilidad, que tambien puede determinar la biodisponibilidad.
Tal como se emplea en la presente memoria, " forma x de rifaximina ", "forma x", "polimorfo x", "forma x (y)", "forma y" y "rifaximina x" y variaciones de las mismas, donde x es My, Pi, Omicron, Zeta, Eta, Xi o Iota, e y representa los caracteres griegos correspondientes (p), (n), (o), (Z), (n), (Z) e (i), se usan indistintamente para indicar las formas polimorficas de rifaximina como se describe ademas en la presente memoria mediante, por ejemplo, uno o mas picos de un difractograma de rayos X o los datos de la calorimetrfa diferencial de barrido.
Las formas de rifaximina como se describen en la presente memoria comprenden las posiciones de picos del patron de difraccion de rayos X de polvo como se indica en las tablas, ejemplos y figuras descritos en la presente memoria.
Como se emplea en la presente memoria, el termino polimorfo se usa ocasionalmente como un termino general en referencia a las formas de rifaximina e incluye dentro del contexto formas de sal, hidrato y cocristal polimorfo de rifaximina. Este uso depende del contexto y sera evidente para un experto en la materia.
Como se emplea en la presente memoria, el termino "aproximadamente" cuando se usa en referencia a las posiciones de los picos del patron de difraccion de rayos X de polvo se refiere a la variabilidad inherente de los picos dependiendo de, por ejemplo, la calibracion del equipo utilizado, el procedimiento utilizado para producir el polimorfo, la edad del material cristalizado y similares, y/o la instrumentacion utilizada. En este caso, la variabilidad de la medicion del instrumento fue de aproximadamente ±0,2 grados 2-0, lo cual es consistente con la definicion de la USP para error de posicion de pico. Una persona experta en la tecnica, que se aprovecha de esta descripcion, entenderfa el empleo de "aproximadamente" en este contexto. El termino "aproximadamente" en referencia a otros parametros definidos, p. ej., contenido de agua, Cmax, tmax, AUC, velocidades de disolucion intrfnsecas, temperatura y tiempo, indica la variabilidad inherente en, por ejemplo, la medicion del parametro o la obtencion del parametro. Una persona experta en la tecnica, que se aprovecha de esta descripcion, entenderfa la variabilidad de un parametro como se indica mediante el empleo de la palabra "aproximadamente".
Como se emplea en la presente memoria, "similar" en referencia a una forma que presenta caracterfsticas similares a, por ejemplo, un XRPD, un IR, un espectro Raman, un DSC, TGA, RMN, SSRMN, etc., indica que el polimorfo es identificable por ese metodo y podrfa variar desde similar a sustancialmente similar, siempre que el material se identifique por el metodo con las variaciones esperadas por un experto en la materia segun las variaciones experimentales, incluidos, por ejemplo, los instrumentos utilizados, la hora del dfa, la humedad, la estacion, la presion, la temperatura ambiente, etc.
Polimorfismo, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la aparicion de diferentes formas cristalinas de un solo compuesto en un estado hidrato distinto, p. ej., una propiedad de algunos compuestos y complejos. Por lo tanto, los polimorfos son solidos distintos que comparten la misma formula molecular, aunque cada polimorfo puede tener propiedades ffsicas distintas. Por lo tanto, un solo compuesto puede dar lugar a una variedad de formas polimorficas donde cada forma tiene propiedades ffsicas diferentes y distintas, tales como perfiles de solubilidad, temperaturas de punto de fusion, higroscopicidad, forma de partfcula, densidad, fluidez, compactabilidad y/o picos de difraccion de rayos X. La solubilidad de cada polimorfo puede variar, por lo tanto, es deseable identificar la existencia de polimorfos farmaceuticos para proporcionar productos farmaceuticos con curvas de solubilidad constantes y reproducibles. Es deseable investigar todas las formas de estado solido de un farmaco, incluidas todas las formas polimorficas, y determinar la estabilidad, la disolucion y las propiedades de fluido de cada forma polimorfica. Las formas polimorficas de un compuesto se pueden distinguir en un laboratorio por difractometrfa de rayos X y por otros metodos, tal como la espectroscopia infrarroja. Para un examen general de polimorfos y las aplicaciones farmaceuticas de polimorfos, vease G. M. Wall, Pharm. Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian y W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); y J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975).
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Como se emplea en la presente memoria, "sujeto" incluye organismos que son capaces de padecer un trastorno intestinal u otro trastorno tratable con rifaximina o que de otro modo podna beneficiarse de la administracion de una rifaximina como se describe en la presente memoria, tal como animales humanos y no humanos. Los animales humanos preferidos incluyen sujetos humanos. La expresion "animales no humanos" incluye todos los vertebrados, p. ej., mairnferos, p. ej., roedores, p. ej., ratones y no mairnferos, tales como primates no humanos, p. ej., ovejas, perros, vacas, pollos, anfibios, reptiles, etc. Susceptible a un trastorno intestinal significa que incluye individuos en riesgo de desarrollar una infeccion por trastorno intestinal, p. ej., sujetos que padecen una o mas supresion inmunitaria, pacientes que han sido expuestos a otros pacientes con una infeccion bacteriana, medicos, enfermeras , sujetos que viajan a areas remotas conocidas por albergar bacterias que causan diarrea del viajero, sujetos que beben cantidades de alcohol que danan el tngado, sujetos con antecedentes de disfuncion hepatica, etc.
La expresion "una cantidad profilacticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad de una forma de rifaximina descrita en la presente memoria, o de otra manera como se describe en la presente memoria, que es eficaz, tras la administracion de una o multiples dosis al sujeto, para prevenir o tratar una infeccion bacteriana.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto se refiere a la cantidad de un agente que es eficaz, tras la administracion de una sola o multiples dosis al sujeto para proporcionar un beneficio terapeutico al sujeto. En algunas realizaciones, el beneficio terapeutico consiste en inhibir un virus, o prolongar la capacidad de supervivencia de un sujeto con dicha infeccion vmca. En algunas realizaciones, el beneficio terapeutico consiste en inhibir una infeccion bacteriana o prolongar la supervivencia de un sujeto con dicha infeccion bacteriana mas alla de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Para el analisis por XRPD, la exactitud y la precision asociadas con las mediciones en muestras preparadas independientemente en diferentes instrumentos pueden conducir a una variabilidad que es mayor que ±0,2° 20.
Las formas de rifaximina descritas en la presente memoria tambien se pueden caracterizar por el volumen de la celda unitaria. Un experto en la tecnica podna determinar picos principales e identificar unicamente los picos de los polimorfos de rifaximina usando la informacion expuesta en la presente memoria, asf como las listas de picos y los patrones y datos de XPRD.
Segun la invencion la forma polimorfica p de rifaximina esta caracterizada por una difraccion de rayos X del polvo que comprende picos, en terminos de 20, a 4,72, 4,79, 7,84, 8,11, 8,36, 8,55, 8,70, 9,60 y 12,54.
En una realizacion, la forma p de rifaximina esta caracterizada por una difraccion de rayos X del polvo que comprende picos, en terminos de 20, a 4,72, 4,79, 6,29, 6,94, 7,44, 7,84, 8,11, 8,36, 8,55, 8,70, 8,88, 9,60, 10,15,
10,32, 10,88, 11,02, 11,20, 12,09, 12,54, 12,79, 12,96, 13,42, 13,63, 13,86, 14,54, 14,90, 15,25, 15,50, 16,00, 16,30,
16,62, 16,78, 16,97, 17,27, 17,47, 17,57, 17,84, 18,20, 18,57, 18,97, 19,42, 19,88, 20,78, 21,76, 22,18, 22,52, 22,83,
23,27, 23,70, 24,17, 24,47, 24,67, 25,26, 25,81, 26,53, 26,98, 27,55, 28,23, 28,50, 28,87 y 29,15.
La forma Pi de rifaximina de referencia comprende un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente similar al de la figura 9.
La forma Pi de rifaximina de referencia comprende un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente similar al de la figura 12.
La forma Pi de rifaximina de referencia comprende un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente similar al de la figura 13.
La forma Pi de rifaximina de referencia comprende un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente similar al de la figura 14.
La forma Pi de rifaximina de referencia comprende intensidades relativas y posiciones de pico de dos picos de Bragg destacados sustancialmente similares a los de la figura 15.
La forma Pi de rifaximina de referencia comprende un termograma de DSC sustancialmente similar al de la figura 16.
La forma Pi de rifaximina de referencia comprende datos de absorcion de humedad (DVS) sustancialmente similares
a los de la figura 17.
La forma Pi de rifaximina de referencia comprende un espectro de RMN de protones en solucion sustancialmente similar al de la figura 18.
La forma Pi de rifaximina de referencia comprende un espectro de ATR-IR sustancialmente similar al de la figura 19.
La forma Pi de rifaximina de referencia comprende un espectro Raman sustancialmente similar al de la figura 20.
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La forma Pi de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a aproximadamente 6,91, aproximadamente 7,16 y aproximadamente 9,15.
La forma Pi de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a aproximadamente 7,05 y aproximadamente 7,29.
La forma Pi de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a aproximadamente 7,05, aproximadamente 7,29 y aproximadamente 9,33.
La forma Pi de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a aproximadamente 6,91-7,05 y aproximadamente 7,16-7,29.
La forma Pi de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a aproximadamente 6,91-7,05, aproximadamente 7,16-7,29 y aproximadamente 9,15-9,33.
La forma Omicron de rifaximina de referencia comprende una XRPD sustancialmente similar a la figura 32.
La forma Omicron de rifaximina de referencia comprende una XRPD sustancialmente similar a la figura 34.
La forma Omicron de rifaximina de referencia comprende parametros de celda unitaria de fndice sustancialmente similares a la de la figura 33.
La forma Omicron de rifaximina de referencia comprende termogramas de DSC y TGA sustancialmente similares a los de la figura 35.
La forma Omicron de rifaximina de referencia comprende datos de absorcion de humedad (DVS) sustancialmente similares a los de la figura 36.
La forma Omicron de rifaximina de referencia comprende datos de absorcion de humedad (DVS) de la forma Omicron de rifaximina y de la muestra posterior a DVS, de la forma i sustancialmente similar a la de la figura 37.
La forma Omicron de rifaximina de referencia comprende un espectro ATR-IR sustancialmente similar al de la figura
38.
La forma Omicron de rifaximina de referencia comprende un espectro Raman sustancialmente similar al de la figura
39.
La forma Omicron de rifaximina de referencia comprende un espectro de RMN de protones en solucion sustancialmente similar al de la figura 40.
La forma Omicron de rifaximina de referencia comprende un espectro de RMN de carbono en estado solido sustancialmente similar al de la figura 41.
La forma Omicron de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99 y aproximadamente
7,77.
La forma Omicron de rifaximina de referencia muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99 y aproximadamente
8,31.
La forma Omicron de rifaximina de referencia muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados n grados 20 a dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99 y aproximadamente 8,47.
La forma Omicron de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99 y aproximadamente 9,13.
La forma Omicron de rifaximina de referencia muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99 y aproximadamente 9,58.
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La forma Omicron de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99 y aproximadamente 13,27.
La forma Omicron de rifaximina de referencia muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99 y aproximadamente 13,69.
La forma Omicron de rifaximina de referencia muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99, aproximadamente
8.31, aproximadamente 9,13 y aproximadamente 13,27.
La forma Omicron de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99, aproximadamente
8.31, aproximadamente 9,13, aproximadamente 13,27 y aproximadamente 13,69.
La forma Omicron de rifaximina de referencia muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99, aproximadamente
8.31, aproximadamente 9,13, aproximadamente 13,27, aproximadamente 13,69 y aproximadamente 17,67.
La forma Omicron de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99, aproximadamente
7,77, aproximadamente 8,31, aproximadamente 9,13, aproximadamente 13,27, aproximadamente 13,69 y aproximadamente 17,67.
La forma Omicron de rifaximina de referencia muestra un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99, aproximadamente
8.31, aproximadamente 9,13, aproximadamente 9,58, aproximadamente 9,74, aproximadamente 13,27, aproximadamente 13,69 y aproximadamente 17,67.
La forma Omicron de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a dos o mas de aproximadamente 5,87, aproximadamente 6,99, aproximadamente
7,77, aproximadamente 8,31, aproximadamente 8,47, aproximadamente 9,13, aproximadamente 9,58, aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente aproximadamente
aproximadamente 28,69, aproximadamente 28,88, aproximadamente 29,21 y aproximadamente 29,46.
9,74,
aproximadamente 10,86, aproximadamente 12,35, aproximadamente 13,27,
13,69,
aproximadamente 14,01, aproximadamente 14,44, aproximadamente 14,79,
15,19,
aproximadamente 15,33, aproximadamente 15,68, aproximadamente 15,94,
16,04,
aproximadamente 16,31, aproximadamente 16,66, aproximadamente 17,00,
17,35,
aproximadamente 17,67, aproximadamente 18,08, aproximadamente 19,04,
19,24,
aproximadamente 19,52, aproximadamente 19,85, aproximadamente 20,17,
20,42,
aproximadamente 20,76, aproximadamente 21,07, aproximadamente 21,28,
21,61,
aproximadamente 21,83, aproximadamente 22,14, aproximadamente 22,36,
22,65,
aproximadamente 22,93, aproximadamente 23,20, aproximadamente 23,46,
23,71,
aproximadamente 24,15, aproximadamente 24,35, aproximadamente 24,67,
25,07,
aproximadamente 25,40, aproximadamente 25,80, aproximadamente 26,22,
26,54,
aproximadamente 26,76, aproximadamente 27,17, aproximadamente 27,78,
28,69,
aproximadamente 28,88, aproximadamente 29,21, aproximadamente 29,46,
23,71,
aproximadamente 24,15, aproximadamente 24,35, aproximadamente 24,67,
25,07,
aproximadamente 25,40, aproximadamente 25,80, aproximadamente 26,22,
26,54,
aproximadamente 26,76, aproximadamente 27,17, aproximadamente 27,78,
La forma Zeta de rifaximina de referencia comprende un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente similar a la figura 42 y/o a la figura 43.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 a dos o mas de aproximadamente 4,7, aproximadamente 7,6, y aproximadamente 9,5; o aproximadamente 4,7, aproximadamente 7,3, y aproximadamente 8,2; o aproximadamente 7,6, aproximadamente 8,6, y aproximadamente 10,5; o aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6 y aproximadamente 9,5; o aproximadamente 10,2, aproximadamente 12,6, y aproximadamente 13,2; o aproximadamente 7,3, aproximadamente 10,5 y aproximadamente 12,9; o aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6, aproximadamente
8.2, aproximadamente 8,6; o aproximadamente 4,7, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6, aproximadamente 9,5 y aproximadamente 10,5; o aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 9,5, aproximadamente 10,2 y aproximadamente 10,5; o aproximadamente 8,6, aproximadamente 9,5, aproximadamente
10.2, aproximadamente 10,5 y aproximadamente 11,2; o aproximadamente 4,7, aproximadamente 6,3,
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aproximadamente 6,4, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6, aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 9,5, aproximadamente 10,2, aproximadamente 10,5, aproximadamente 11,2, aproximadamente
11,9, aproximadamente 12,2, aproximadamente 12,6, aproximadamente 12,9, aproximadamente 13,2.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 4,7 (doblete), aproximadamente 7,6 (doblete) y aproximadamente 9,5; o aproximadamente 4,7 (doblete), aproximadamente 7,3, y aproximadamente 8,2;o aproximadamente 7,6 (doblete), aproximadamente 8,6, y aproximadamente 10,5; o aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6 y aproximadamente 9,5; o aproximadamente 10,2 (triplete), aproximadamente 12,6 (quinteto) y aproximadamente 13,2 (doblete); o aproximadamente 7,3, aproximadamente 10,5, y aproximadamente 12.9 (doblete); o aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6 (doblete), aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6; o aproximadamente 4,7 (doblete), aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6 (doblete), aproximadamente 9,5 y aproximadamente 10,5; o aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 9,5, aproximadamente
10.2 (triplete) y aproximadamente 10,5; o aproximadamente 8,6, aproximadamente 9,5, aproximadamente 10,2
(triplete), aproximadamente 10,5 y aproximadamente 11,2 (doblete); o aproximadamente 4,7 (doblete), aproximadamente 6,3, aproximadamente 6,4, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6 (doblete),
aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 9,5, aproximadamente 10,2 (triplete),
aproximadamente 10,5, aproximadamente 11,2 (doblete), aproximadamente 11,9 (doblete ), aproximadamente 12,2 (debil), aproximadamente 12,6 (quinteto), aproximadamente 12,9 (doblete), aproximadamente 13,2 (doblete).
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 4,7, aproximadamente 7,6 y aproximadamente 9,5; o aproximadamente 4,7, aproximadamente 7,3 y aproximadamente 8,2.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 4,7 (doblete), aproximadamente 7,6 (doblete) y aproximadamente 9,5; o aproximadamente 4,7 (doblete), aproximadamente 7,3 y aproximadamente 8,2.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 7,6, aproximadamente 8,6 y aproximadamente 10,5.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 7,6 (doblete), aproximadamente 8,6 y aproximadamente 10,5.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6 y aproximadamente 9,5.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 10,2, aproximadamente 12,6 y aproximadamente 13,2.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 10,2 (triplete), aproximadamente 12,6 (quinteto) y aproximadamente 13,2 (doblete).
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 7,3, aproximadamente 10,5 y aproximadamente 12,9.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6, aproximadamente 8,2 y aproximadamente 8,6.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6 (doblete), aproximadamente
8.2 y aproximadamente 8,6.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 4,7, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6, aproximadamente 9,5 y aproximadamente 10,5.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 4,7 (doblete), aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6 (doblete), aproximadamente 9,5 y aproximadamente 10,5.
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La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 8,6, aproximadamente 9,5, aproximadamente 10,2 (triplete), aproximadamente 10,5 y aproximadamente 11,2.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 8,6, aproximadamente 9,5, aproximadamente 10,2 (triplete), aproximadamente 10,5 y aproximadamente 11,2 (doblete).
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 4,7, aproximadamente 6,3, aproximadamente 6,4, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6, aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 9,5, aproximadamente 10,2, aproximadamente 10,5 y aproximadamente 11,2, aproximadamente 11,9, aproximadamente
12,2, aproximadamente 12,6, aproximadamente 12,9 y aproximadamente 13,2.
La forma Zeta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 4,7 (doblete), aproximadamente 6,3, aproximadamente 6,4, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,6 (doblete), aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,6, aproximadamente 9,5, aproximadamente 10,2 (triplete), aproximadamente 10,5 y aproximadamente 11,2 (doblete), aproximadamente 11,9 (doblete), aproximadamente 12,2 (debil), aproximadamente 12,6 (quinteto), aproximadamente 12,9 (doblete) y aproximadamente 13,2 (doblete).
La forma eta de rifaximina de referencia comprende un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente similar a la figura 44 y/o a la figura 45.
La forma q de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3, y aproximadamente 7,5; o aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3, y aproximadamente 7,9; o aproximadamente 6,1, aproximadamente
7.3, y aproximadamente 8,8; o aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3 y aproximadamente 12,7; o aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,5, y aproximadamente 8,8; o aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,5 y aproximadamente 7,9; o aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1 y aproximadamente 7,3; o aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1; o aproximadamente 7,9, aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1, y aproximadamente 12,7; o aproximadamente 5,3; aproximadamente 6,1, y aproximadamente 7,5; o aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1 y aproximadamente 8,8; o aproximadamente 6,1, aproximadamente
7.3, aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,9, aproximadamente 8,8 y aproximadamente 12,7; o aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,9, aproximadamente 8,8 y aproximadamente 12,7; o aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1, aproximadamente
7.3, aproximadamente 7,9, aproximadamente 8,8 y aproximadamente 12,7; o aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,5, aproximadamente 8,8 y aproximadamente 12,7; o aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,9, aproximadamente 8,8, y aproximadamente 12,7.
La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3 y aproximadamente 7,5; o aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3 y aproximadamente 7,9.
La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3 y aproximadamente 8,8.
La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3 y aproximadamente 12,7.
La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,5 y aproximadamente 8,8.
La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,5 y aproximadamente 7,9.
La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1 y aproximadamente 7,3.
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La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1 y aproximadamente 7,5.
La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1 y aproximadamente 8,8; o aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,9, aproximadamente 8,8 y aproximadamente 12,7.
La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,9, aproximadamente 8,8 y aproximadamente 12,7.
La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,9, aproximadamente 8,8 y aproximadamente 12,7.
La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,5, aproximadamente 8,8 y aproximadamente 12,7.
La forma Eta de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,3, aproximadamente 6,1, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,9, aproximadamente 8,8 y aproximadamente 12,7.
La forma Iota de rifaximina de referencia comprende u patron de XRPD sustancialmente similar a la figura 46.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9 y aproximadamente 9,0; o aproximadamente 12,7; aproximadamente 13,9, y aproximadamente 14,9; o aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9, y aproximadamente 12,7; o aproximadamente 5,9, aproximadamente 9 y
aproximadamente12,7; o aproximadamente 5,9, aproximadamente 13,9, y aproximadamente 14,9 ± 0,1; o aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9 y aproximadamente 14,9; o aproximadamente 9,0, aproximadamente 12,7 y aproximadamente 14,9; o aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9, aproximadamente 9,0 y aproximadamente 14,9; o aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9, aproximadamente 9,0, aproximadamente 12,7, o aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9, aproximadamente 9,0, aproximadamente 12,7,
aproximadamente 13,9 y aproximadamente 14,9.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,4, aproximadamente 7,9 y aproximadamente 9,4.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 7,4, aproximadamente 20,0 y aproximadamente 20,9.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 13,9 y aproximadamente 14,9.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 20,0, aproximadamente 20,9 y aproximadamente 23,4.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 13,9, aproximadamente 14,9, aproximadamente 20,0 y aproximadamente 20,9.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 7,4, aproximadamente 12,7, aproximadamente 13,9 y aproximadamente 23,4.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,4, aproximadamente 7,9, aproximadamente 12,7, aproximadamente 13,9, aproximadamente 14,9, aproximadamente 20,0, aproximadamente 20,9 y aproximadamente 23,4.
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14.9, aproximadamente 20,0, aproximadamente 20,9 y aproximadamente 23,4.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 13,9, aproximadamente 14,9, aproximadamente 20,0 y aproximadamente 20,9; o aproximadamente 5,9, aproximadamente 13,9 y aproximadamente 14,9; o aproximadamente 7,4, aproximadamente 12,7, aproximadamente 13,9 y aproximadamente 23,4; o aproximadamente 20,0, aproximadamente 20,9 y aproximadamente 23,4; o aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,4, aproximadamente 7,9, aproximadamente 12,7, aproximadamente 13,9, aproximadamente
14.9, aproximadamente 20,0, aproximadamente 20,9 y aproximadamente 23,4; o aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,4, aproximadamente 7,9, aproximadamente 9,4; o aproximadamente 7,4, aproximadamente 20,0, y aproximadamente 20,9; o aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,4, aproximadamente 7,9, aproximadamente 9,0, aproximadamente 9,4, aproximadamente 12,7, aproximadamente 13,9, aproximadamente
14.9, aproximadamente 20,0, aproximadamente 20,9, y aproximadamente 23,4.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9, aproximadamente 9,0, aproximadamente 12,7, aproximadamente 13,9 y aproximadamente 14,9.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9 y aproximadamente 9,0.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 12,7, aproximadamente 13,9 y aproximadamente 14,9.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9 y aproximadamente 12,7.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 9,0 y aproximadamente 12,7.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 13,9 y aproximadamente 14,9.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9 y aproximadamente 14,9.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 9,0, aproximadamente 12,7 y aproximadamente 14,9.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9, aproximadamente 9,0 y aproximadamente 14,9.
La forma Iota de rifaximina de referencia presenta un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende picos expresados en grados 20 en dos o mas de aproximadamente 5,9, aproximadamente 7,9, aproximadamente 9,0 y aproximadamente 12,7.
La forma Iota de rifaximina de referencia comprende termogramas de DSC y TGA sustancialmente similares a los de la figura 50.
La forma Iota de rifaximina de referencia comprende un espectro de RMN de protones en solucion sustancialmente similar al de la figura 53. Por referencia en la presente memoria se proporcionan mezclas de las formas polimorficas descritas de rifaximina. Poe ejemplo, en la presente memoria se proporciona la forma Xi, que es una mezcla de la forma Omicron y la forma Pi.
En una realizacion, la forma Mu, la forma Pi de referencia, la forma Omicron de referencia, la forma Xi de referencia, la forma Zeta de referencia, la forma Eta de referencia, la forma Iota de referencia o la forma de sal de la rifaximina contienen menos del 5% en peso de las impurezas totales.
En una realizacion, la forma Mu, la forma Pi de referencia, la forma Omicron de referencia, la forma Xi de referencia, la forma Zeta de referencia, la forma Eta de referencia, la forma Iota de referencia o la forma de sal de rifaximina son al menos 50% puras, o al menos 75% puras, o al menos 80% puras, o al menos 90% puras, o al menos 95% puras, o al menos 98% puras.
En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende la forma Mu y opcionalmente una o mas de la forma Pi de referencia, la forma Omicron de referencia, forma Xi de referencia, la forma Zeta de referencia, la forma Eta de referencia, la forma Iota de referencia, o forma de sal de rifaximina y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
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En una realizacion, la composicion comprende ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Los excipientes pueden ser uno o mas de un agente diluyente, un agente aglutinante, un agente lubricante, un agente disgregador, un agente colorante, un agente aromatizante o un agente edulcorante.
En una realizacion, la composicion farmaceutica puede formularse como comprimidos recubiertos o no recubiertos, capsulas de gelatina dura o blanda, pfldoras revestidas de azucar, pastillas, obleas, granulos o polvos en un paquete sellado. En una realizacion relacionada, la composicion farmaceutica tambien puede formularse para uso topico.
La invencion ademas se refiere a la forma polimorfica Mu definida en la reivindicacion 1 para su empleo en el tratamiento, prevencion o alivio de un trastorno intestinal.
En la presente memoria se describen metodos de tratamiento, prevencion o alivio de un trastorno intestinal que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de uno o mas de la forma Mu, la forma Pi, la forma Omicron, la forma Xi, la forma Zeta, la forma Eta, la forma Iota o la forma de sal de rifaximina.
En una realizacion, en la presente memoria se proporciona la forma polimorfica p para su uso en el tratamiento del sfndrome del intestino irritable en un paciente. El sfndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno que afecta la motilidad (contracciones musculares) del colon. A veces llamado "colon espastico" o "colitis nerviosa", el SII no se caracteriza por inflamacion intestinal. El SII es un trastorno intestinal funcional caracterizado por dolor abdominal cronico, malestar, hinchazon y alteracion de los habitos intestinales. El SII puede comenzar despues de una infeccion (posinfeccioso, IBS-PI) o sin ningun otro indicador medico.
En una realizacion, el sujeto padece al menos un trastorno intestinal. Los trastornos intestinales incluyen, por ejemplo, uno o mas de entre el sfndrome de intestino irritable (SII), diarrea, diarrea microbiana, diarrea infecciosa, Clostridium, enfermedad de Clostridium difficile, diarrea del viajero, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SBID), enfermedad de Crohn, diverticulosis, pancreatitis (incluida cronica), insuficiencia pancreatica, enteritis, colitis (incluida colitis ulcerosa), colitis por antibioticos, encefalopatfa hepatica (u otras enfermedades que conducen al aumento de concentraciones de amonfaco), dispepsia gastrica, cirrosis, hepatopatfa poliqufstica, reservoritis, peritonitis, enfermedad inflamatoria intestinal, infeccion por H. pylori.
En una realizacion, el sujeto padece al menos un trastorno intestinal seleccionado del grupo que consiste en sfndrome de intestino irritable, diarrea del viajero, sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado, enfermedad de Crohn, pancreatitis cronica, insuficiencia pancreatica, enteritis y colitis.
La duracion del tratamiento para un trastorno intestinal determinado dependera en parte del trastorno. Por ejemplo, la diarrea del viajero puede requerir solo una duracion de tratamiento de aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas, mientras que la enfermedad de Crohn puede requerir duraciones de tratamiento de aproximadamente 2 dfas a 3 meses. Las dosis de rifaximina tambien variaran dependiendo del estado de la enfermedad.
La identificacion de los sujetos que necesitan un tratamiento profilactico para el trastorno intestinal esta dentro de la capacidad y el conocimiento de un experto en la tecnica. Algunos de los metodos para la identificacion de sujetos que estan en riesgo de desarrollar un trastorno intestinal que puede tratarse mediante el metodo en cuestion se aprecian en las tecnicas medicas, tales como antecedentes familiares, historial de viajes y planes de viaje previstos, la presencia de factores de riesgo asociados al desarrollo de esas condiciones patologicas en el sujeto.
Un medico experto en la tecnica puede identificar facilmente dichos candidatos, usando, por ejemplo, pruebas clfnicas, examen ffsico y antecedentes medicos/familiares/de viaje.
En una realizacion, se describe en la presente memoria el uso anterior para el tratamiento, prevencion o alivio de trastornos intestinales en un sujeto que padece insuficiencia hepatica. Dichos metodos incluyen administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una o mas de entre la forma Mu, la forma Pi de referencia, la forma Omicron de referencia, la forma Xi de referencia, la forma Zeta de referencia, la forma Pi de referencia, la forma Iota de referencia o la forma de sal, o una de sus sales, solvatos o hidratos farmaceuticamente aceptables. Un sujeto "que padece insuficiencia hepatica" como se emplea en la presente memoria incluye sujetos diagnosticados con una disminucion clfnica de la funcion hepatica, por ejemplo, debido a encefalopatfa hepatica, hepatitis o cirrosis. La insuficiencia hepatica se puede cuantificar utilizando cualquiera de varias escalas, incluida una puntuacion modelo de hepatopatfa en etapa final (MELD), una puntuacion de Child-Pugh o una puntuacion de Conn.
En una realizacion, se describe en la presente memoria el uso anterior para el tratamiento o prevencion de la diarrea del viajero en un sujeto. La diarrea del viajero se refiere a enfermedades gastrointestinales frecuentes entre los viajeros. Segun el cDc, la diarrea del viajero (DV) es la enfermedad mas frecuente que afecta a los viajeros. Cada ano, entre 20%-50% de los viajeros internacionales, unas 10 millones de personas estimadas, desarrollan diarrea. El inicio de la diarrea del viajero generalmente ocurre en la primera semana de viaje, pero puede ocurrir en cualquier momento durante el viaje, e incluso despues de regresar a casa. El riesgo a menudo depende del destino, aunque son posibles otros factores de riesgo. Para ejemplos del uso de rifaximina para tratar la diarrea del viajero, vease Infante R. M., et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004, 2:135-138 y Steffen R., M. D. et al. The American Journal of Gastroenterology. Mayo de 2003, volumen 98, numero 5.
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La enfermedad por lo general da como resultado una mayor frecuencia, volumen y peso de las heces.
La consistencia alterada de las heces tambien es frecuente. Un viajero puede experimentar, por ejemplo, cuatro a cinco deposiciones sueltas o acuosas por dfa. Otros sfntomas normalmente asociados son nauseas, vomitos, diarrea, calambres abdominales, hinchazon, fiebre, tenesmo rectal y malestar general. La mayorfa de los casos son benignos y se resuelven en 1-2 dfas sin tratamiento, y la DV rara vez pone en peligro la vida. La evolucion natural de la DV es que el 90% de los casos se resuelven en 1 semana y el 98% se resuelve en 1 mes.
Los agentes infecciosos son la causa principal de DV. La mayorfa de los casos son causados por infeccion bacteriana, vfrica o protozoaria. Los enteropatogenos bacterianos causan aproximadamente el 80% de los casos de DV. El agente patogeno mas frecuente aislado en los pafses estudiados ha sido la Escherichia coli enterotoxfgena (ETEC). ETEC produce diarrea acuosa con calambres asociados y fiebre baja o sin fiebre. Ademas de ETEC
y otros patogenos bacterianos, una variedad de patogenos entericos vfricos y parasitarios tambien son posibles agentes etiologicos. En algunas realizaciones, la diarrea del viajero es causada por la exposicion a E. coli.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe el uso anterior para tratar o prevenir la encefalopatfa hepatica en un sujeto. La encefalopatfa hepatica (encefalopatfa porto-sistemica, encefalopatfa de hfgado, coma hepatico) es un deterioro de la funcion cerebral que se produce porque las sustancias toxicas normalmente eliminadas por el hfgado se acumulan en la sangre y llegan al cerebro. Las sustancias absorbidas en el torrente sangufneo desde el intestino pasan a traves del hfgado, donde normalmente se eliminan las toxinas. En la encefalopatfa hepatica, las toxinas no se eliminan porque la funcion hepatica esta alterada. Una vez en el tejido cerebral, los compuestos producen alteraciones de neurotransmision que afectan la consciencia y el comportamiento. Hay 4 etapas progresivas de deterioro asociadas a la EH que se definen utilizando los criterios de West Haven (o la puntuacion de Conn) que van desde la etapa 0 (falta de cambios detectables en la personalidad) hasta la etapa 4 (coma, posturas de descerebracion, pupilas dilatadas). En las primeras etapas, el estado de animo de la persona puede cambiar, el juicio puede verse afectado y los patrones de sueno normales pueden verse alterados. A medida que progresa el trastorno, la persona suele sentirse somnolienta y confundida, y los movimientos se vuelven lentos. Los sfntomas de la encefalopatfa hepatica pueden incluir conocimiento alterado, disminucion del estado de alerta y confusion, un temblor de aleteo (asterixis) y una disminucion del nivel de consciencia incluido el coma (p. ej., coma hepatico), edema cerebral y, posiblemente, muerte. En la bibliograffa, la encefalopatfa hepatica se denomina frecuentemente coma hepatico o encefalopatfa porto-sistemica.
En una realizacion, en la presente memoria se describe el uso anterior para aliviar los sfntomas de hinchazon, gases o flatulencia en un sujeto. En otra realizacion, los sfntomas de hinchazon, gases o flatulencia son causados por la exposicion bacteriana. En otras realizaciones, los sfntomas de hinchazon, gases o flatulencia no son causados por la exposicion bacteriana.
En algunas realizaciones, se describe el uso anterior para tratar o prevenir una patologfa en un sujeto que se sospecha que ha estado expuesto a un agente de guerra biologica.
Un metodo para evaluar la eficacia del tratamiento en un sujeto incluye determinar el nivel de pretratamiento del sobrecrecimiento bacteriano intestinal por metodos bien conocidos en la tecnica (p. ej., prueba de hidrogeno en el aliento, biopsia, muestreo de bacterias intestinales, etc.) y a continuacion administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un polimorfo de rifaximina al sujeto. Despues de un perfodo de tiempo apropiado (p. ej., despues de un perfodo inicial de tratamiento) desde la administracion del compuesto, p. ej., aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 12 horas o aproximadamente 72 horas, se determina de nuevo el nivel sobrecrecimiento bacteriano. La modulacion del nivel bacteriano indica la eficacia del tratamiento. El nivel de sobrecrecimiento bacteriano se puede determinar periodicamente durante el tratamiento. Por ejemplo, el sobrecrecimiento bacteriano se puede verificar cada pocas horas, dfas o semanas para evaluar la eficacia adicional del tratamiento. Una disminucion en el sobrecrecimiento bacteriano indica que el tratamiento es eficaz. El metodo descrito se puede usar para seleccionar o seleccionar sujetos que puedan beneficiarse del tratamiento con un polimorfo de rifaximina.
En otro aspecto mas, se describe el uso anterior para tratar a un sujeto que padece o es sensible a un trastorno intestinal que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un polimorfo o cocristal de rifaximina como se describe en la presente memoria, para tratar de este modo al sujeto. Tras la identificacion de un sujeto que padece o es sensible a un trastorno intestinal, por ejemplo, SII, se administran uno o mas polimorfos de rifaximina.
En la presente memoria se describen metodos para usar una o mas de las formas de rifaximina descritas en la presente memoria para tratar infecciones vaginales, infecciones de ofdo, infecciones pulmonares, afecciones periodontales, rosacea y otras infecciones de la piel y/u otras afecciones relacionadas.
En la presente memoria se proporcionan composiciones farmaceuticas vaginales para tratar infecciones vaginales, particularmente la vaginosis bacteriana, que se administraran por via topica, incluidas espumas y cremas vaginales, que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de una o mas formas polimorficas de rifaximina descritas en la presente memoria, tales como entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 2.500 mg.
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Las composiciones farmaceuticas conocidas por los expertos en la tecnica para el tratamiento de afecciones vaginales por via topica se pueden usar convenientemente con una o mas de las formas de rifaximina descritas en la presente memoria. Por ejemplo, espumas, pomadas, cremas, geles, ovulos, capsulas, comprimidos y comprimidos efervescentes vaginales se pueden usar eficazmente como composiciones farmaceuticas que contienen una o mas de las formas de rifaximina descritas en la presente memoria, que se pueden administrar topicamente para el tratamiento de infecciones vaginales , incluida la vaginosis bacteriana.
Tambien se describe en la presente memoria el uso de una o mas formas mas polimorficas de rifaximina descritas en la presente memoria para tratar la dispepsia gastrica, incluidas la gastritis, gastroduodenitis, gastritis antral, erosiones antrales, duodenitis erosiva y ulceras pepticas. Estas afecciones pueden ser causadas por el microorganismo Helicobacter pylori. Se pueden usar formulaciones farmaceuticas conocidas por los expertos en la tecnica con la ventaja de esta descripcion para la administracion oral de un farmaco.
En la presente memoria se describen metodos para tratar infecciones del ofdo con una para mas formas polimorficas de rifaximina descritas en la presente memoria. Las infecciones del ofdo incluyen la infeccion del ofdo externo o una infeccion del ofdo medio e interno. Tambien se proporcionan en la presente memoria metodos para usar una o mas formas polimorficas de rifaximina descritas en la presente memoria para tratar o prevenir la neumoma por aspiracion y/o septicemia, incluida la prevencion de neumoma por aspiracion y/o septicemia en pacientes sometidos a supresion acida o alimentacion enterica artificial por gastrostoirna/yeyunostoirna o tubos naso/oro gastricos; prevencion de la neumoma por aspiracion en pacientes con deterioro del estado mental, por ejemplo, por cualquier motivo, para sujetos sometidos a anestesia o ventilacion mecanica que estan en situacion de alto riesgo de neumoma por aspiracion. En la presente memoria se proporcionan metodos para tratar o prevenir afecciones periodontales, como placa, caries y gingivitis. En la presente memoria se proporcionan metodos para tratar la rosacea, que es una afeccion cronica de la piel que implica inflamacion de las mejillas, la nariz, el menton, la frente o los parpados.
En un aspecto, los metodos para evaluar la eficacia del tratamiento con un polimorfo de rifaximina en un sujeto comprenden determinar el nivel de pretratamiento del sobrecrecimiento bacteriano, administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un polimorfo de rifaximina al sujeto y determinar el sobrecrecimiento bacteriano despues de una inicial penodo de tratamiento con un polimorfo de rifaximina, en donde la modulacion del sobrecrecimiento bacteriano indica la eficacia de un tratamiento antibacteriano.
La eficacia de un tratamiento se puede medir, por ejemplo, como reduccion del sobrecrecimiento bacteriano. La eficacia tambien se puede medir en terminos de una reduccion de los smtomas asociados con el trastorno intestinal, una estabilizacion de los smtomas o un cese de los smtomas asociados con un trastorno intestinal, por ejemplo, una reduccion de nauseas, hinchazon, diarrea y similares.
En un aspecto, los metodos para controlar la evolucion de un sujeto que esta siendo tratado con uno o mas polimorfos de rifaximina comprenden: determinar el nivel de pretratamiento del sobrecrecimiento bacteriano; administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un polimorfo de rifaximina descrito en la presente memoria al sujeto; y determinar el nivel posterior de sobrecrecimiento bacteriano despues de un penodo inicial de tratamiento con uno o mas de los polimorfos de rifaximina descritos en la presente memoria.
En una realizacion, la modulacion del sobrecrecimiento bacteriano indica la eficacia de un tratamiento antibacteriano.
En otra realizacion, una disminucion en el sobrecrecimiento bacteriano indica que el tratamiento es eficaz.
En otra realizacion, la modulacion del sobrecrecimiento bacteriano es una indicacion de que es probable que el sujeto tenga una respuesta clmica favorable al tratamiento.
En la presente memoria se describe el uso de una o mas de las formas de rifaximina descritas en la presente memoria como medicamento.
Las realizaciones tambien proporcionan composiciones farmaceuticas, que comprenden una cantidad eficaz de un polimorfo de rifaximina (p. ej., la forma Mu (invencion), la forma Pi, la forma Omicron, la forma Zeta, la forma Xi, la forma Eta, la forma Iota, o la forma de sal) descrita en la presente memoria y un vehmulo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion adicional, la cantidad eficaz es eficaz para tratar una infeccion bacteriana, p. ej., sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, enfermedad de Crohn, encefalopatfa hepatica, colitis por antibioticos y/o diverticulosis.
Para ejemplos del uso de rifaximina para tratar la diarrea del viajero, vease Infante R. M., Ericsson C. D., Zhi-Dong J., Ke S., Steffen R., Riopel L., Sack D. A., DuPont H.L. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004; 2: 135-138; y Steffen R., M. D., Sack D. A., M. D., Riopel L., Ph..D., Zhi-Dong J., Ph. D., Sturchler M., M. D., Ericsson C. D., M. D., Lowe B., M. Phil., Waiyaki P., Ph. D., White M., Ph..D., DuPont H. L., M. D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. Mayo de 2003, volumen 98, numero 5.
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Las realizaciones tambien describen composiciones farmaceuticas que comprenden una o mas de una forma Mu, una forma Pi (de referencia), una forma Omicron (de referencia), una forma Xi (de referencia), una forma Zeta (de referencia), una forma Eta (de referencia), una forma Iota (de referencia), o una forma de sal de rifaximina, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Es decir, las formulaciones pueden contener solo un polimorfo o pueden contener una mezcla de mas de un polimorfo. Las mezclas se pueden seleccionar, por ejemplo, sobre la base de las cantidades deseadas de adsorcion general, curva de disolucion, posicion deseada en el aparato digestivo a tratar, y similares. Las realizaciones de la composicion farmaceutica comprenden ademas excipientes, por ejemplo, uno o mas de entre un agente de dilucion, un agente aglutinante, un agente lubricante, un agente disgregador, un agente colorante, un agente aromatizante o un edulcorante. Una composicion puede formularse para comprimidos recubiertos y no recubiertos seleccionados, capsulas de gelatina duras y blandas, pfldoras recubiertas con azucar, pastillas, obleas, granulos y polvos en un paquete sellado. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para uso topico, por ejemplo, unguentos, pomadas, cremas, geles y lociones.
En una realizacion, el polimorfo de rifaximina se administra al sujeto usando una formulacion farmaceuticamente aceptable, p. ej., una formulacion farmaceuticamente aceptable que proporciona administracion mantenida del polimorfo de rifaximina a un sujeto durante al menos aproximadamente 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas una vez se administra al sujeto la formulacion farmaceuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, estas composiciones farmaceuticas son adecuadas para administracion topica u oral a un sujeto. En otras realizaciones, como se describe en detalle a continuacion, las composiciones farmaceuticas pueden formularse especialmente para administracion en forma solida o lfquida, incluidas las adaptadas para lo siguiente:
(1) administracion oral, por ejemplo, empapados (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, inyecciones intravenosas rapidas, polvos, granulos, pastas; (2) administracion parenteral, por ejemplo, por inyeccion subcutanea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una solucion o suspension esteril; (3) aplicacion topica, por ejemplo, como crema, pomada o aerosol aplicado a la piel; (4) por via intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un ovulo vaginal, crema o espuma; o (5) aerosol, por ejemplo, como un aerosol acuoso, preparado liposomico o partfculas solidas que contienen el compuesto.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a los polimorfos de rifaximina, a las composiciones que contienen dichos compuestos y/o a las formas farmaceuticas que estan dentro del alcance de un criterio medico sensato, adecuados para su uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.
La expresion "vehfculo farmaceuticamente aceptable" incluye material, composicion o vehfculo farmaceuticamente aceptable, tal como una carga lfquida o solida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, implicado en llevar o transportar el producto qufmico en cuestion desde un organo, o una parte del cuerpo, a otro organo, o parte del cuerpo. Cada vehfculo es preferiblemente "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el sujeto. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmaceuticamente aceptables incluyen: (1) azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidon de mafz y almidon de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa sodica, etil celulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco;
(8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar-agar;(14) agentes amortiguadores, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; (15) acido algfnico; (16) agua exenta de pirogenos; (17) solucion salina isotonica; (18) solucion de Ringer; (19) alcohol etflico; (20) soluciones amortiguadoras de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en formulaciones farmaceuticas.
Agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes tambien pueden estar presentes en las composiciones.
Los ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como acido ascorbico, hidrocloruro de cistefna, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares;
(2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (HAB), hidroxitolueno butilado (HTB), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como acido cftrico, acido etilendiamintetraacetico (EDTA), sorbitol, acido tartarico, acido fosforico y similares.
Las composiciones que contienen formas de rifaximina como se describe en la presente memoria incluyen las adecuadas para administracion oral, nasal, topica (incluida la bucal y sublingual), rectal, vaginal, en aerosol y/o parenteral. Las composiciones se pueden presentar convenientemente en forma farmaceutica unitaria y pueden prepararse por cualquier metodo bien conocido en la tecnica de la farmacia. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material de vehfculo para producir una unica forma farmaceutica variara dependiendo del huesped que se esta tratando, del modo concreto de administracion. La cantidad de principio activo que puede
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combinarse con un material de vehfculo para producir una unica forma farmaceutica generalmente sera la cantidad del compuesto que produce un efecto terapeutico. Generalmente, de cada cien por ciento, esta cantidad variara de aproximadamente 1% a aproximadamente el noventa y nueve % de principio activo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, y de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%.
Los metodos para preparar estas composiciones incluyen la etapa de poner en contacto un(os) polimorfo(s) de rifaximina con el vehfculo y, opcionalmente, uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto uniforme e fntimamente un polimorfo de rifaximina con vehfculos lfquidos, o vehfculos solidos finamente divididos, o ambos, y a continuacion, si es necesario, dando forma al producto.
Las composiciones adecuadas para administracion oral pueden estar en forma de capsulas, sellos, pfldoras, comprimidos, pastillas (utilizando una base aromatizada, generalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto), polvos, granulos, o como una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o no, o como una emulsion lfquida de aceite en agua o agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga) y/o como colutorios y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de polimorfo(s) de rifaximina como principio activo. Un compuesto tambien se puede administrar como inyeccion intravenosa rapida, electuario o pasta.
La forma p (invencion), la forma n, la forma o, forma Z, la forma Z, la forma n, la forma i, o formas de sal se pueden usar favorablemente en la produccion de preparados medicinales con actividad antibiotica, que contienen rifaximina, tanto para uso oral como topico. Los preparados medicinales para uso oral contendran la forma Mu, la forma Pi, la forma Omicron, la forma Xi, la forma Zeta, la forma Eta, la forma Iota o formas de sal de rifaximina junto con los excipientes habituales, por ejemplo, agentes diluyentes tales como manitol, lactosa y sorbitol; agentes aglutinantes tales como almidones, gelatinas, azucares, derivados de celulosa, gomas naturales y polividona; agentes lubricantes tales como talco, estearatos, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol y dioxido de silicio coloidal; agentes disgregadores tales como almidones, celulosas, alginatos, gomas y polfmeros reticulados; colorantes, aromatizantes y edulcorantes.
En una realizacion, la composicion se formula para comprimidos recubiertos y no recubiertos seleccionados, capsulas de gelatina duras y blandas, pfldoras recubiertas con azucar, pastillas, obleas, granulos y polvos en paquetes sellados.
Las realizaciones de la descripcion incluyen preparados solidos administrables por via oral, por ejemplo comprimidos recubiertos y no recubiertos, capsulas de gelatina blandas y duras, pfldoras recubiertas de azucar, pastillas, obleas, granulos y polvos en paquetes sellados u otros recipientes.
Los preparados medicinales para uso topico pueden contener la forma Mu (invencion), la forma Pi, la forma Omicron, la forma Xi, la forma Zeta, la forma Eta, la forma Iota de rifaximina o la forma de sal junto con excipientes, como vaselina blanca, cera blanca, lanolina y uno de sus derivados, alcohol estearflico, propilenglicol, lauril sulfato de sodio, eteres de alcoholes grasos de polioxietileno, esteres de acidos grasos de polioxietileno, monoestearato de sorbitan, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicoles, metilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, aluminio coloidal y silicato de magnesio o alginato de sodio.
Las realizaciones de la descripcion se refieren a todos los preparados topicos, por ejemplo unguentos, pomadas, cremas, geles y lociones.
En una realizacion, las composiciones descritas en la presente memoria estan formuladas para uso topico.
En formas farmaceuticas solidas de rifaximina para administracion oral (capsulas, comprimidos, pfldoras, grageas, polvos, granulos y similares), el principio activo se suele mezclar con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicalcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o acido silfcico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polividona, sacarosa y/o goma arabiga;
(3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregadores, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algfnico, determinados silicatos y carbonato de sodio;
(5) agentes retardantes de la solucion, tales como parafina; (6) aceleradores de absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetilo y monoestearato de glicerol;(8) absorbentes, tales como caolfn y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender agentes amortiguadores. Las composiciones solidas de un tipo similar tambien pueden emplearse como cargas en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucares de la leche, asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido se puede preparar por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa),
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lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, almidon glicolato sodico o carboximetilcelulosa sodica reticulada), tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una maquina adecuada una mezcla del principio activo en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Los comprimidos y otras formas farmaceuticas solidas de las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria, tales como grageas, capsulas, pfldoras y granulos, pueden puntuarse o prepararse opcionalmente con recubrimientos y carcasas, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la ecnica de la formulacion farmaceutica. Tambien pueden formularse para proporcionar una liberacion lenta o controlada del principio activo en el mismo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberacion deseado, otras matrices de polfmeros, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro que retiene bacterias o incorporando agentes esterilizadores en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse en agua esterilizada, o en algun otro medio inyectable esterilizado inmediatamente antes del uso. Estas composiciones tambien pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composicion en la que liberan el (los) principio(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una determinada parte del aparato digestivo opcionalmente, de forma retardada.
Los ejemplos de composiciones de inclusion que se pueden usar incluyen sustancias polimericas y ceras.
El principio activo tambien puede estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o mas de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas farmaceuticas lfquidas para administracion oral de polimorfo(s) de rifaximina incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas del principio activo, las formas farmaceuticas lfquidas pueden contener diluyentes inertes normalmente utilizados en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes disolventes y emulsionantes, tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencflico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3- butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semillas de algodon, cacahuete, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurflico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan y una de sus mezclas.
Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, ademas del polimorfo o los polimorfos de rifaximina activos, pueden contener agentes de suspension como, por ejemplo, alcoholes isoestearflicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y una de sus mezclas.
Las composiciones farmaceuticas para administracion rectal o vaginal se pueden presentar en forma de supositorios, que se pueden preparar mezclando uno o mas polimorfos de rifaximina con uno o mas excipientes o vehfculos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un supositorio de cera o un salicilato, y que es solido a temperatura ambiente, pero lfquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundira en el recto o en la cavidad vaginal y liberara el agente activo.
Las composiciones que son adecuadas para administracion vaginal tambien incluyen ovulos vaginales, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion que contienen dichos vehfculos que se sabe en la tecnica que son apropiados.
Las formas farmaceuticas para la administracion topica o transdermica de polimorfo(s) de rifaximina incluyen polvos, aerosoles, unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El o los polimorfo(s) de rifaximina activa puede(n) mezclarse en condiciones esteriles con un vehfculo farmaceuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampon o propulsor que pueda ser necesario.
Los unguentos, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de polimorfo(s) de rifaximina, excipientes, como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silfcico, talco y oxido de cinc, o una de sus mezclas.
Los polvos y aerosoles pueden contener, ademas de polimorfo(s) de rifaximina, excipientes tales como lactosa, talco, acido silfcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volatiles no sustituidos, como butano y propano.
El o los polimorfo(s) de rifaximina puede administrarse alternativamente por aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, una preparacion liposomica o partfculas solidas que contienen el compuesto. Se podrfa usar una suspension no acuosa (p. ej., propulsor de fluorocarbono). Se prefieren los nebulizadores sonicos porque minimizan la exposicion del agente al cizallamiento, lo que puede dar como resultado la degradacion del compuesto.
Se fabrica un aerosol acuoso, por ejemplo, formulando una solucion o suspension acuosa del agente junto con vehfculos y estabilizantes convencionales farmaceuticamente aceptables. Los vehfculos y estabilizantes varfan con
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los requisitos de cada compuesto, pero generalmente incluyen tensioactivos no ionicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), protemas inocuas como albumina serica, esteres de sorbitan, acido oleico, lecitina, aminoacidos tales como glicina, amortiguadores, sales, azucares o alcoholes de azucar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de soluciones isotonicas.
Los parches transdermicos tienen la ventaja anadida de proporcionar la administracion controlada de polimorfo(s) de rifaximina al cuerpo. Dichas formas farmaceuticas pueden prepararse disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. Tambien pueden usarse potenciadores de absorcion para aumentar la circulacion del principio activo a traves de la piel. La velocidad de dicha circulacion puede controlarse proporcionando una membrana controladora de la velocidad o dispersando el principio activo en una matriz o gel polimerico.
Las formulaciones oftalmicas, unguentos oculares, polvos, soluciones y similares, tambien se contemplan dentro del alcance de la invencion.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para administracion parenteral pueden comprender uno o mas polimorfos de rifaximina en combinacion con una o mas soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotonicas esteriles farmaceuticamente aceptables, o polvos esteriles que pueden redisolverse en soluciones o dispersiones inyectables esteriles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostaticos, solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor deseado o agentes de suspension o espesantes.
Los ejemplos de vehfculos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmaceuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y esteres organicos inyectables, como el oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, usando materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones, y usando tensioactivos.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevencion de la accion de microorganismos puede asegurarse mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, acido fenolsorbico y similares. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos, tales como azucares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Ademas, la absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable puede conseguirse mediante la inclusion de agentes que retrasan la absorcion, tales como el monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un farmaco, es deseable alterar la absorcion del farmaco. Esto puede conseguirse usando una suspension lfquida de material cristalino o salino que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del farmaco puede depender entonces de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma farmaceutica se consigue disolviendo o poniendo en suspension el farmaco en un vehfculo oleoso.
Las formas de liberacion lenta inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas de polimorfo(s) de rifaximina en polfmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporcion de farmaco a polfmero, y la naturaleza del polfmero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberacion del farmaco. Ejemplos de otros polfmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anfndridos). Las formulaciones inyectables de liberacion lenta tambien se preparan atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Cuando los polimorfos de rifaximina se administran como productos farmaceuticos, a personas y animales, se les puede administrar por si mismo o como una composicion farmaceutica que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 99,5% (por ejemplo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90%) de principio activo en combinacion con un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Independientemente de la via de administracion seleccionada, los polimorfos de rifaximina, que se pueden usar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmaceuticas se pueden formular en formas farmaceuticas farmaceuticamente aceptables por metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
Las cantidades de dosificacion reales y el tiempo de administracion de los principios activos en las composiciones farmaceuticas se pueden variar para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapeutica deseada para un sujeto, composicion y modo de administracion determinado, sin que sea toxico para el sujeto. Un ejemplo de intervalo de dosis es de aproximadamente 25 a aproximadamente 3.000 mg al dfa.
En una realizacion, la dosis de polimorfo de rifaximina es el maximo que un sujeto puede tolerar sin desarrollar efectos secundarios graves. En una realizacion, el polimorfo de rifaximina se administra a una concentracion de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal, aproximadamente 10 -
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En el tratamiento de politerapia, tanto los compuestos de esta invencion como los demas agentes de farmaceuticos se administran a mamfferos (p. ej., personas, hombres o mujeres) por metodos convencionales. Los agentes pueden administrarse en una sola forma farmaceutica o en formas farmaceuticas separadas. Las cantidades eficaces de los demas agentes terapeuticos son bien conocidas por los expertos en la tecnica. Sin embargo, esta dentro del alcance del experto en la tecnica determinar el intervalo optimo de cantidad eficaz de otro agente terapeutico. En una realizacion en la que se administra otro agente terapeutico a un animal, la cantidad eficaz del compuesto de esta invencion es menor que su cantidad eficaz en caso de que no se administre otro agente terapeutico. En otra realizacion, la cantidad eficaz del agente convencional es menor que su cantidad eficaz en caso de que no se administre el compuesto de esta invencion. De esta forma, se pueden minimizar efectos secundarios no deseados relacionados con altas dosis de cualquiera de los agentes. Otras ventajas potenciales (incluidos, sin limitacion, regfmenes de dosificacion mejorados y/o un menor coste del farmaco) seran evidentes para los expertos en la tecnica.
En diversas realizaciones, los tratamientos (p. ej., agentes profilacticos o terapeuticos) se administran separados menos de aproximadamente 5 minutos, separados menos de 30 minutos, separados 1 hora, separados aproximadamente 1 hora, separados aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas, separados aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas, separados aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas, separados aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas, separados aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas, separados aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas, separados aproximadamente 7 horas a aproximadamente 8 horas, separados aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas, separados aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas, separados aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas, separados aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas, separados aproximadamente 12 horas a 18 horas, separados 18 horas a 24 horas, separados 24 horas a 36 horas, separados 36 horas a 48 horas, separados 48 horas a 52 horas, separados 52 horas a 60 horas, separados 60 horas a 72 horas, separados 72 horas a 84 horas, separados 84 horas a 96 horas o separados 96 horas a 120 horas. En realizaciones preferidas, se administran dos o mas tratamientos en la misma visita del paciente.
En algunas realizaciones, uno o mas compuestos y uno o mas tratamientos diferentes (p. ej., agentes profilacticos o terapeuticos) se administran cfclicamente. El tratamiento cfclico implica la administracion de un primer tratamiento (p. ej., un primer agente profilactico o terapeutico) durante un perfodo, seguido de la administracion de un segundo tratamiento (p. ej., un segundo agente profilactico o terapeutico) durante un perfodo, opcionalmente , seguido de la administracion de un tercer tratamiento (p. ej., agente profilactico o terapeutico) durante un perfodo y asf sucesivamente, y repetir esta secuencia de administracion, es decir, el ciclo para reducir el desarrollo de resistencia a uno de los tratamientos, para evitar o reducir los efectos secundarios de uno de los tratamientos, y/o para mejorar la eficacia de los tratamientos.
En algunas realizaciones, la administracion de los mismos compuestos puede repetirse y las administraciones pueden separarse al menos aproximadamente 1 dfa, 2 dfas, 3 dfas, 5 dfas, 10 dfas, 15 dfas, 30 dfas, 45 dfas, 2 meses, 75 dfas, 3 meses o al menos aproximadamente 6 meses. En otras realizaciones, la administracion del mismo tratamiento (p. ej., agente profilactico o terapeutico) distinto de un polimorfo de rifaximina puede repetirse y la administracion puede separarse al menos aproximadamente 1 dfa, 2 dfas, 3 dfas, 5 dfas, 10 dfas, 15 dfas, 30 dfas, 45 dfas, 2 meses, 75 dfas, 3 meses o al menos aproximadamente 6 meses.
Algunas indicaciones pueden requerir tiempos de tratamiento mas largos. Por ejemplo, el tratamiento de la diarrea del viajero puede durar solo entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 72 horas, mientras que un tratamiento para la enfermedad de Crohn puede ser de aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 3 meses. Un
tratamiento para la encefalopatfa hepatica puede ser, por ejemplo, durante el resto de la vida del paciente. Un tratamiento para el SII puede ser intermitente durante semanas o meses a la vez o por el resto de la vida del paciente.
Otra realizacion incluye artfculos de fabricacion que comprenden, por ejemplo, un recipiente que contiene una composicion farmaceutica adecuada para administracion oral o topica de rifaximina junto con instrucciones impresas de etiquetado que proporcionan comentarios sobre cuando se puede administrar una forma farmaceutica concreta con alimentos y cuando debe tomarse con el estomago vacfo. Ejemplos de formas farmaceuticas y protocolos de administracion se describen a continuacion. La composicion estara contenida en cualquier recipiente adecuado capaz de contener y distribuir la forma farmaceutica y que no interaccionara significativamente con la composicion y ademas estara en relacion ffsica con el etiquetado apropiado. Las instrucciones de etiquetado seran coherentes con los metodos de tratamiento como se describe anteriormente en la presente memoria. El etiquetado puede relacionarse con el recipiente por cualquier medio que mantenga una proximidad ffsica de los dos, a modo de ejemplo no restrictivo, ambos pueden estar contenidos en un material de envase, como una caja o envoltura contrafda de plastico, o pueden estar asociados a las instrucciones que se unen al recipiente, tal como con pegamento que no oscurece las instrucciones de etiquetado u otros medios de adherencia o sujecion.
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Otro aspecto es un artfculo de fabricacion que comprende un recipiente que contiene una composicion farmaceutica que comprende rifaximina en donde el recipiente contiene preferiblemente composicion de rifaximina en forma farmaceutica unitaria y esta asociado a instrucciones de etiquetado impresas que informan de la diferente absorcion cuando la composicion farmaceutica se toma con y sin alimentos.
Tambien se proporcionan composiciones envasadas, y pueden comprender una cantidad terapeuticamente eficaz de rifaximina. Rifaximina y un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable, en donde la composicion se formula para tratar a un sujeto que padece o es propenso a un trastorno intestinal, y se envasa con instrucciones para tratar a un sujeto que padece o es propenso a un trastorno intestinal.
Tambien se proporcionan kits en la presente memoria, por ejemplo, kits para tratar un trastorno intestinal en un sujeto. Los kits pueden contener, por ejemplo, una o mas de entre la forma p, la forma n, la forma o, la forma Z, la forma Z, la forma q, la forma i o la forma de sal de rifaximina e instrucciones de uso. Las instrucciones de uso pueden contener informacion de prohibicion, informacion de dosificacion, informacion de almacenamiento y similares.
Tambien se proporcionan composiciones envasadas, y pueden comprender una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de un polimorfo de rifaximina como se describe en la presente memoria y un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable, en donde la composicion se formula para tratar un sujeto que padece o es propenso a un trastorno intestinal y se empaqueta con instrucciones para tratar a un sujeto que padece o es propenso a un trastorno intestinal.
Ejemplos de metodos para producir formas polimorficas de rifaximina se exponen a continuacion.
Las realizaciones tambien se refieren a procesos para producir una o mas de entre la forma p (invencion), la forma n, la forma o, la forma Z, la forma Z, la forma q, la forma i o la forma de sal de rifaximina. Los metodos se describen en los Ejemplos y en las Tablas mas adelante.
En algunas realizaciones, las formas de rifaximina se secan secando con aire en condiciones ambientales. En algunas realizaciones, las formas de rifaximina se secan con una purga de nitrogeno.
En algunas realizaciones, las formas de rifaximina se secan secando al vacfo a temperaturas que varfan desde la temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) hasta aproximadamente 60°C. En algunas realizaciones, las formas de rifaximina se secan con agitacion.
En algunas realizaciones, las formas de rifaximina se obtienen secando la rifaximina con etanol en diversas condiciones de secado descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones, las formas de rifaximina se obtienen por recristalizacion en etanol seguida de una o mas de las diversas condiciones de secado descritas en la presente memoria.
En algunas realizaciones, el contenido de agua del etanol descrito en los procedimientos de la presente memoria es inferior a aproximadamente 10% (p/p), tal como, menos de aproximadamente 5% (p/p), menos de aproximadamente 2% (p/p), y menos de aproximadamente 1% (p/p). En algunas realizaciones, el etanol es absoluto.
En algunas realizaciones, el metodo o procedimiento descrito en la presente memoria incluye agitacion a temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, el metodo o procedimiento descrito en la presente memoria incluye la recogida de solidos por filtracion.
En algunas realizaciones, el metodo o procedimiento descrito en la presente memoria incluye el secado de los solidos recogidos.
Otras realizaciones y aspectos se describen a continuacion.
La forma n (de referencia) de rifaximina puede prepararse secando la forma Omicron de rifaximina mojada en etanol absoluto, o mediante una mezcla de la forma Omicron y la forma Zeta.
La forma Omicron (de referencia) de rifaximina puede prepararse poniendo en suspension la forma Eta o la forma Gamma en etanol para generar una suspension, que puede agitarse y posteriormente filtrarse.
Las formas Eta (de referencia) e Iota (de referencia) de rifaximina pueden prepararse por el proceso segun la figura 53. Por ejemplo, en la presente memoria se proporciona al menos un metodo de preparacion de Eta (de referencia), que comprende:
disolver una forma de rifaximina para formar una primera mezcla; enfriar la primera mezcla a una temperatura de siembra;
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anadir una suspension de la forma Zeta de rifaximina para formar una segunda mezcla;
enfriar la segunda mezcla por debajo de la temperature ambiente; y
filtrar la segunda mezcla para obtener forma Eta, que opcionalmente se lava y se seca.
En un aspecto, la forma de rifaximina comprende una forma solida. En otro aspecto, la forma de rifaximina se selecciona entre la forma Mu (invencion), la forma Pi, la forma alfa, la forma beta, la forma Xi, la forma Nu, la forma Theta, la forma Gamma, la forma Omicron, la forma Zeta, o una sal, o una de sus mezclas. En otro aspecto, la forma de rifaximina es la forma Z (de referencia).
En un aspecto, la primera mezcla comprende etanol. En otro aspecto, el contenido de agua de la primera mezcla es mayor que aproximadamente el 3% en peso. En otro aspecto, el contenido de agua de la primera mezcla varfa de aproximadamente de 3% en peso a aproximadamente 10% en peso.
La forma p (invencion) de rifaximina puede prepararse por evaporacion rapida a partir de una solucion de etanol/heptano 1:1 (v/v) a temperatura ambiente. En una realizacion a modo de ejemplo, aproximadamente 3 gramos de material como se recibe pueden disolverse en aproximadamente 60 ml de etanol. La solucion puede diluirse luego con un volumen igual de heptano y filtrarse en un vaso abierto o una placa de cristalizacion. La solucion filtrada puede dejarse en condiciones ambientales en una campana extractora para evaporacion rapida.
La forma Mu de rifaximina tambien se puede generar por hidratacion de la forma Theta de rifaximina (que, a su vez, se genera por desolvatacion de la forma Zeta de rifaximina).
La forma Theta (de referencia) de rifaximina puede convertirse a la forma p de rifaximina al exponerse a 75% de HR. Ademas, la forma p de rifaximina puede generarse a 51% de HR. Puede generarse una forma p ligeramente desordenada (como una mezcla con la forma i) a 44% de HR. La forma p de rifaximina puede deshidratarse irreversiblemente a la forma y.
La forma Gamma (de referencia) de rifaximina puede prepararse poniendo en suspension rifaximina en un disolvente, p. ej. etanol, en un reactor o matraz adecuado que esta equipado con agitacion, mecanica o magnetica, un termometro y un condensador de reflujo. La suspension se calienta a una temperatura de entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 80°C, p. ej., entre aproximadamente 45°C y aproximadamente 70°C o entre aproximadamente 55°C y aproximadamente 65°C, con agitacion hasta la disolucion completa del solido. Mientras se mantiene esta temperatura, se agrega un segundo disolvente, por ejemplo agua, durante un perfodo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 120 minutos, por ejemplo de aproximadamente 10 minutos a
aproximadamente 60 minutos o de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 40 minutos. Al final de la
adicion del segundo disolvente, la temperatura se lleva entre aproximadamente 10°C y aproximadamente -50°C, p. ej., de aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C o de aproximadamente 25°C a aproximadamente 35°C, durante un perfodo que dura entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 120 minutos, p. ej. entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 60 minutos o entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 50 minutos, y se mantiene a este valor hasta que se observa la cristalizacion. Posteriormente, la temperatura se reduce a entre aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C, p. ej., entre aproximadamente - 7°C a aproximadamente 7°C o entre aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, durante un perfodo de tiempo que dura entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 5 horas, p. ej. aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas o aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 3 horas, y se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, p. ej., aproximadamente 2 horas a
aproximadamente 12 horas o aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas. La suspension se filtra a
continuacion y el solido se lava con el segundo disolvente, p. ej., agua. La torta de filtro se seca al vacfo a temperatura ambiente hasta que se observa un peso constante.
La forma Zeta (de referencia) de rifaximina puede prepararse poniendo en suspension rifaximina en una mezcla de disolventes, p. ej., etanol y agua, en una proporcion de aproximadamente 4:1, a temperaturas que varfan de aproximadamente 15°C a aproximadamente 35°C, p. ej., de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C o de aproximadamente 22°C a aproximadamente 27°C durante un perfodo que varfa de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, p. ej. de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas o de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas. Los solidos pueden aislarse, p. ej., por decantacion o filtracion, y los solidos pueden almacenarse en un frigorffico.
En una realizacion, el proceso para producir la forma Z (de referencia) de rifaximina comprende formar una suspension de EtOH de una forma a inicial seca de rifaximina a temperatura ambiente y cristalizar la rifaximina a partir de la suspension. En una realizacion, el metodo comprende ademas enfriar bruscamente la suspension antes de la cristalizacion. En otra realizacion, la suspension de EtOH comprende una suspension en etanol/agua en la proporcion de entre 1 a 0,02-0,45.
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rifaximina por 1H-RMN, pero el volumen estimado a partir de la solucion de indizacion XRPD experimental indica que la celda unitaria puede acomodar hasta aproximadamente 4 moles de etanol por mol de rifaximina. Los patrones por XRPD de la forma Theta 0 se indizaron satisfactoriamente. La indizacion exitosa del patron de difraccion de polvo presentado por esta forma proporciona una indicacion de que la forma o es una sola fase cristalina. La forma 0 de rifaximina se puede obtener a gran escala por secado al vacfo de la forma Zeta. En un ejemplo de realizacion, se pueden anadir aproximadamente 58,96 g de rifaximina a aproximadamente 300 ml de etanol con agitacion en condiciones ambientales. La rifaximina puede disolverse casi por completo en la agitacion inicial y producir una solucion de color rojo muy oscuro. Con agitacion continua, la solucion puede volverse de un color mas claro y la turbidez puede aumentar hasta que se forme una pasta naranja/roja. En ese punto, se puede agregar una alfcuota de aproximadamente 100 ml de etanol, produciendo un volumen total de etanol de aproximadamente 400 ml. La muestra de suspension se puede luego filtrar a vacfo a traves de un papel de filtro en atmosfera de nitrogeno (21% HR, 22°C) para producir una pasta rojo-anaranjada. Una vez que el filtrado deja de gotear desde el extremo del embudo, la torta del filtro se puede romper suelta en el papel de filtro con una espatula mientras el vacfo y el nitrogeno continuan en marcha. En el ejemplo de realizacion, el tiempo total de secado de la muestra en papel de filtro es de aproximadamente 30 minutos. El solido resultante se puede identificar como forma Z por XRpD. Esta muestra solida se puede secar despues al vacfo durante aproximadamente 6 horas a temperatura ambiente, y el patron posterior de XRPD se puede usar para confirmar que el solido se ha convertido en la forma 0 despues del secado al vacfo.
La forma Iota (de referencia) de rifaximina, puede prepararse precipitando rifaximina en etanol; secando la rifaximina precipitada bajo nitrogeno; y manteniendo la rifaximina a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la rifaximina se puede mantener al vacfo durante aproximadamente 6 o mas horas. En algunas realizaciones, la rifaximina se puede mantener entre aproximadamente 22% y 50% de humedad. En algunas realizaciones, la rifaximina se seca durante aproximadamente 10 minutos o menos.
En una realizacion, los metodos para producir la forma Eta (de referencia) de rifaximina comprenden: obtener una suspension de rifaximina en etanol absoluto; calentar la suspension a aproximadamente 60°C mientras se agita; enfriar la suspension a 40°C mientras se agita;
agregar una suspension de germen de rifaximina para hacer una mezcla de rifaximina y agitar a 40°C;
enfriar la mezcla a 0°C;
mantener la mezcla a 0°C;
filtrar al vacfo la mezcla; y
secar al vacfo en la estufa,
produciendo de este modo la forma Eta de rifaximina.
En una realizacion relacionada, la agitacion es a 300 RPM. En otra realizacion relacionada, la mezcla se enfrfa a aproximadamente 0°C durante un tiempo de aproximadamente 200 minutos. En otra realizacion relacionada, la mezcla se mantiene a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 15 horas. En otra realizacion relacionada, la masa de germen de rifaximina es 1,5% en peso de la suspension de rifaximina; la concentracion de la suspension de germenes es 3 veces menor que la suspension de rifaximina; la concentracion de suspension de germenes de aproximadamente 50 mg/ml; o la suspension de rifaximina tiene 20 veces mas etanol que la masa de rifaximina.
En aun otra realizacion relacionada, el secado al vacfo en estufa esta a aproximadamente 40°C durante aproximadamente 24 horas.
En aun otra realizacion relacionada, la suspension de germenes comprende una concentracion de aproximadamente 5 mg/ml de rifaximina.
En una realizacion de referencia, los procedimientos para producir una mezcla de polimorfos Zeta y y comprenden humidificar la forma Zeta.
En una realizacion de referencia, los procedimientos para producir la forma q de rifaximina comprenden secar la forma Zeta.
En una realizacion de referencia, las formas q e Iota se producen mediante el procedimiento descrito en la figura 11.
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En una realizacion de referencia, los procedimientos para producir forma Eta de rifaximina y mezclas de formas n y y de rifaximina comprenden precipitar las formas de rifaximina iniciales de la manera indicada en la tabla 22.
En una realizacion de referencia, los procedimientos para producir mezclas de forma Eta, forma Zeta, forma Gamma, forma Xi y forma Gamma y mezclas de forma y y forma n de rifaximina comprenden precipitar las formas iniciales de la manera indicada en las tablas 24 y 25.
En una realizacion de referencia, los procesos para producir forma i comprenden las condiciones indicadas en la tabla 28.
Algunas caracterfsticas de la forma Z polimorfa de referencia incluyen, por ejemplo: la forma Zeta se observo por analisis XRPD de solidos en solucion (figuras 42 y 43). Estos solidos se eliminaron y alteraron bajo diversas condiciones de humedad relativa (HR). El analisis de XRPD despues de tres dfas mostro la conversion a la forma y bajo 43% de HR, aunque la conversion de forma probablemente se inicio despues de la eliminacion de los solidos de la solucion.
Algunas caracterfsticas de la forma Eta polimorfa de referencia incluyen, por ejemplo: la forma n se genero secando la forma Zeta al vacfo durante un dfa (figura 44). El material de la forma Zeta (despues de la formacion) permanecio inalterado cuando se seco al vacfo a 40°C durante un dfa.
Se pueden encontrar otros protocolos a modo de ejemplo para preparar las formas polimorficas descritas de rifaximina en los Ejemplos asf como en la Patente de EE.UU. n° 7.045.620; Publicacion de Patente de EE.UU. n° 2009-0130201; Publicacion de Patente de EE.UU. n° 2011-0160449; Publicacion de Patente de EE.UU. n° 20100010028; Publicacion de Patente de EE.UU. n° 2011-0105550 y Publicacion de Patente de EE.UU. n° 20100174064.
Se describiran ahora mas realizaciones mediante los siguientes ejemplos no restrictivos.
Ejemplos
Materiales
Las muestras se almacenaron en un desecador. Los disolventes y otros reactivos usados se compraron a proveedores comerciales y se usaron tal como se recibieron. Los disolventes fueron de calidad HPLC
o ACS.
Ejemplo 1: Preparacion de la forma Xi (de referencia)
Para preparar la forma Xi de rifaximina, se seco en primer lugar 33,5 g de rifaximina a vacfo a 40°C durante 16 horas y a continuacion se disolvio en 150 ml de etanol absoluto en un reactor encamisado de 500 ml. Con agitacion, la mezcla se calento a 60°C, se mantuvo durante 15 minutos y luego se enfrio a 0,4°C/min a 40°C. La precipitacion se observo visualmente a 43°C. La muestra se volvio a calentar hasta 60°C para disolver el solido y luego se enfrio a 0,4°C/min a 45°C. La solucion se sembro con una suspension de forma n (500 mg) en 10 ml de etanol, que se puso en suspension previamente durante 4 horas. La mezcla se calento a 45°C durante 1 hora, luego se enfrio a 0°C durante 200 minutos. La suspension se mantuvo a 0°C y se continuo agitando durante 14 horas. El material se filtro, se lavo con 50 ml de etanol frfo y se dividio por partes iguales en dos lotes. Un lote se seco mediante evaporacion rotatoria durante 10 horas y el otro lote se seco al vacfo durante 20 horas.
El material se analizo por difractometrfa de rayos X de polvo (XRPD). Ademas, el material se caracterizo por calorimetrfa de barrido diferencial (DSC), analisis termogravimetrico (TGA), absorcion de humedad (tambien conocida como absorcion dinamica de vapor, DVS), valoracion de Karl-Fischer (KF), resonancia magnetica nuclear (RMN) protonica en solucion (1H) y de estado solido (SS) y espectroscopia infrarroja de reflectancia total atenuada (ATR-lR) y Raman.
El patron de XRPD de la forma Xi de rifaximina se muestra en las figuras 22 y 23. Se incluyen listas de picos observados y destacados.
Se analizo un patron de Panalytical. Los picos observados se muestran en la figura 23.
Los datos de caracterizacion adicionales para forma Xi de rifaximina por DSC, TGA, DVS y XRPD antes y despues de DVS se presentan en la figura 24 a la figura 27.
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hasta 170°C (figura 25). Los episodios termicos superiores a 230°C son probablemente debidos a la descomposicion.
La forma Xi de rifaximina contiene 0,24% en peso de agua por analisis de Karl-Fischer. La 1H-RMN en solucion demuestra que la muestra contiene aproximadamente 2,1 moles de etanol por mol de rifaximina.
Los datos de absorcion de humedad para la forma Xi de rifaximina se muestran en la figura 26. Se observa una perdida de peso inicial del 7,2% en el equilibrio a 5% de HR. El material presenta un aumento de peso del 7,9% de 5 a 95% de HR y una perdida de peso de 10,5% de 95 a 5% de HR. El patron de XRPD de la muestra despues de la absorcion de humedad (figura 27) indica que el material se volvio desordenado.
Ejemplo 2: Preparacion de forma o (de referencia)
La forma o de rifaximina se preparo por tres metodos como se describe a continuacion. La muestra generada por el metodo 1 se caracterizo ademas por DSC, TGA, DVS, espectroscopia Raman y de ATR-IR, KF, y espectrometrfa de RMN protonica en solucion y de carbono en estado solido.
Metodo 1:
Se preparo una suspension de la forma Xi de rifaximina en etanol absoluto a una concentracion de 524 mg/ml y se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente un dfa. La suspension se filtro y se caracterizo mientras se humedecfa con licor madre por XRPD como forma o.
Metodo 2:
Se preparo una suspension de masas aproximadamente iguales de la forma Xi y la forma q de rifaximina en etanol absoluto a una concentracion de 230 mg/ml. La mezcla se agito a ~ 1°C durante aproximadamente siete dfas. La suspension se filtro y se caracterizo mientras se humedecfa con licor madre por XRPD como forma o.
Metodo 3:
Se preparo una suspension de masas aproximadamente iguales de la forma Xi y la forma y de rifaximina en etanol absoluto a una concentracion de 209 mg/ml. La mezcla se agito a ~1°C durante aproximadamente siete dfas. La suspension se filtro y se caracterizo mientras se humedecfa con licor madre por XRPD como forma o.
La forma o de rifaximina se caracterizo por XRPD de alta resolucion, DSC, TGA, DVS, espectroscopia Raman y ATR-IR, analisis de KF y espectrometrfa de RMN de 1H en solucion y de 13C en estado solido. La figura 33 muestra la solucion de indizacion y los parametros de celda unidad para la forma o.
Se describe una lista de las posiciones pico de XRPD para un patron XRPD de la forma o de rifaximina. Se incluyen las listas de picos observados y destacados, mientras que las listas de picos representativos y caracterfsticos no estan incluidas. Se analizo un patron de XRPD de Panalytical. Los picos observados se muestran en la tabla 2, y los picos destacados estan listados en la tabla 3.
El termograma DSC muestra una endoterma ancha mayor a aproximadamente 81,3°C (pico maximo) y una endoterma ancha menor a 135,0°C (del pico maximo) (vease la figura 35). TGA de la misma muestra indica dos etapas de perdida de peso de aproximadamente 18,6% en peso entre 26 y 90°C y aproximadamente 4,0% en peso entre 90 y 135°C. Los episodios termicos por encima de 200°C probablemente se deben a la descomposicion.
El analisis de DVS en un equilibrio hfdrico de la forma o de rifaximina muestra una perdida de peso inicial de ~ 15% en peso a 5% de HR tras el equilibrio (vease la figura 36). El material presento un aumento de peso de 6,2% en peso de 5 a 95% de HR y una perdida de peso de 9,5% en peso de 5 a 95% de HR. La muestra despues de la DVS se caracterizo por XRPD como forma i con una cantidad significativa de desorden (vease la figura 37).
La muestra de la forma o contenfa 4,74% en peso de agua por analisis de KF lo que puede ser aproximadamente equivalente a dos moles de agua. La espectroscopia de RMN de 1H indico que la muestra contenfa un mol de etanol por mol de rifaximina. Los porcentajes en peso del contenido en agua y etanol segun lo indicado por analisis de KF y el espectro de RMN de 1H en solucion, son significativamente menores que la perdida de peso que se indica en el termograma TG. Esto puede ser el resultado de la perdida de disolvente en superficie de la muestra entre los analisis ya que la prueba TGA se realizo 14 dfas antes de la prueba de RMN de 1H.
Tabla 1. Caracterizacion de la forma o de rifaximina
ID de la muestra
Analisis Resultado
1
XRPD Forma Omicron
2
XRPD Forma Omicron
XRPD Forma Omicron
DSC Endot. ancha mayor @ 81,3°C (pico max.) Endot. ancha @ 135°C (pico max.)
TGA 18,7% de perdida de peso de 26 a 90°C (~ 4 equivalente mol EtOH) 4,0% de perdida de peso de 90 a 135°C (~ 2 equivalente mol de agua)
-15,0% de cambio de peso en equilibrio a 5% HR
DVS 6,2% de ganancia de peso de 5 a 95% HR
3
9,5% de perdida de peso de 95 a 5% HR
KF 4,74% de agua (~ 2 equivalente mol)
Despues de DVS XRPD Forma i
ATR-IR Espectro obtenido
Raman Espectro obtenido
'H RMN 6,0% en peso de EtOH (~1 equivalente mol)
SS 13C RMN Espectro obtenido
Tabla 2. Picos observados para la forma Omicron de rifaximina
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
5,87 ± 0,20
15,063 ± 0,531 100
6,99 ± 0,20
12,652 ± 0,372 39
7,77 ± 0,20
11,375 ± 0,300 8
8,31 ± 0,20
10,644± 0,262 23
8,47 ± 0,20
10,434 ± 0,252 10
9,13 ± 0,20
9,691 ± 0,217 20
9,58 ± 0,20
9,235 ± 0,197 8
9,74 ± 0,20
9,077 ± 0,190 8
10,86 ± 0,20
8,144 ± 0,152 5
12,35 ± 0,20
7,166 ± 0,117 9
13,27 ± 0,20
6,672 ± 0,102 13
13,69 ± 0,20
6,469 ± 0,095 17
14,01 ± 0,20
6,323 ± 0,091 10
14,44 ± 0,20
6,134 ± 0,086 10
14,79 ± 0,20
5,989 ± 0,082 10
15,19 ± 0,20
5,832 ± 0,077 7
15,33 ± 0,20
5,782 ± 0,076 6
15,68 ± 0,20
5,653 ± 0,073 8
15,94 ± 0,20
5,559 ± 0,070 5
16,04 ± 0,20
5,524 ± 0,069 5
16,31 ± 0,20
5,434 ± 0,067 5
16,66 ± 0,20
5,321 ± 0,064 10
17,00 ± 0,20
5,217 ± 0,062 6
17,35 ± 0,20
5,112 ± 0,059 7
17,67 ± 0,20
5,021 ± 0,057 20
18,08 ± 0,20
4,906 ± 0,054 8
19,04 ± 0,20
4,662 ± 0,049 12
19,24 ± 0,20
4,614 ± 0,048 7
19,52 ± 0,20
4,548 ± 0,047 10
19,85 ± 0,20
4,472 ± 0,045 8
20,17 ± 0,20
4,402 ± 0,044 9
20,42 ± 0,20
4,349 ± 0,043 18
20,76 ± 0,20
4,279 ± 0,041 7
21,07 ± 0,20
4,216 ± 0,040 16
21,28 ± 0,20
4,176 ± 0,039 11
21,61 ± 0,20
4,113 ± 0,038 15
21,83 ± 0,20
4,072 ± 0,037 11
22,14 ± 0,20
4,014 ± 0,036 7
22,36 ± 0,20
3,976 ± 0,035 7
22,65 ± 0,20
3,927 ± 0,035 13
22,93 ± 0,20
3,879 ± 0,034 7
23,20 ± 0,20
3,835 ± 0,033 6
23,46 ± 0,20
3,791 ± 0,032 8
23,71 ± 0,20
3,752 ± 0,031 7
24,15 ± 0,20
3,685 ± 0,030 7
24,35 ± 0,20
3,655 ± 0,030 5
24,67 ± 0,20
3,609 ± 0,029 7
25,07 ± 0,20
3,552 ± 0,028 8
25,40 ± 0,20
3,506 ± 0,027 5
25,80 ± 0,20
3,453 ± 0,027 4
26,22 ± 0,20
3,399 ± 0,026 9
26,54 ± 0,20
3,359 ± 0,025 4
26,76 ± 0,20
3,332 ± 0,025 5
27,17 ± 0,20
3,282 ± 0,024 7
27,78 ± 0,20
3,212 ± 0,023 4
28,69 ± 0,20
3,111 ± 0,021 5
28,88 ± 0,20
3,092 ± 0,021 6
29,21 ± 0,20
3,057 ± 0,021 4
29,46 ± 0,20
3,032 ± 0,020 4
23,71 ± 0,20
3,752 ± 0,031 100
24,15 ± 0,20
3,685 ± 0,030 39
24,35 ± 0,20
3,655 ± 0,030 8
24,67 ± 0,20
3,609 ± 0,029 23
25,07 ± 0,20
3,552 ± 0,028 10
25,40 ± 0,20
3,506 ± 0,027 20
25,80 ± 0,20
3,453 ± 0,027 8
26,22 ± 0,20
3,399 ± 0,026 8
26,54 ± 0,20
3,359 ± 0,025 5
26,76 ± 0,20
3,332 ± 0,025 9
27,17 ± 0,20
3,282 ± 0,024 13
27,78 ± 0,20
3,212 ± 0,023 17
28,69 ± 0,20
3,111 ± 0,021 10
28,88 ± 0,20
3,092 ± 0,021 10
29,21 ± 0,20
3,057 ± 0,021 10
29,46 ± 0,20
3,32 ± 0,020 7
Tabla 3. Picos destacados para la forma Omicron de rifaximina
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
5,87 ± 0,20
15,063 ± 0,531 100
6,99 ± 0,20
12,652 ± 0,372 39
8,31 ± 0,20
10,644± 0,262 23
9,13 ± 0,20
9,691 ± 0,217 20
13,27 ± 0,20
6,672 ± 0,102 13
13,69 ± 0,20
6,469 ± 0,095 17
17,67 ± 0,20
5,021 ± 0,057 20
Ejemplo 3: Preparacion de la forma Pi (de referencia)
5 Metodo 1:
Se cargo un reactor con una suspension de aproximadamente 8,7 g de Rifaximina en 52 ml de etanol absoluto que contiene 0,9% en peso de agua (determinada por analisis de agua de Karl Fisher), que se preparo de antemano agitando durante aproximadamente 45 minutos. Se uso etanol absoluto (9 ml) para enjuagar el recipiente de
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preparacion de la suspension y se anadio al recipiente del reactor. La suspension del germen se preparo agitando 135,7 mg de Rifaximina en 1 ml de etanol absoluto durante aproximadamente 90 minutos. La suspension del germen se anadio directamente al reactor segun se necesitaba. La suspension se calento a 55°C, se enfrio a 40°C, y luego se anadio la suspension del germen y el reactor se mantuvo en agitacion durante una hora antes de enfriar a 0°C durante 200 minutos. La suspension se mantuvo durante aproximadamente 2 horas a 0°C. Despues de la cristalizacion, la suspension se descargo del recipiente del reactor y se filtro inmediatamente por tierra seca usando un filtro Buchner y un embudo y papel de filtro de grado 1. La torta humeda se seco en una estufa de vacfo a temperatura ambiente durante cuatro dfas. Los valores de presion tfpicos para la estufa de vacfo son de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 mTorr.
Metodo 2:
Se preparo tambien la forma n secando una mezcla formas Omicron y Zeta de Rifaximin, humedas con etanol absoluto, en una estufa de vacfo a aproximadamente 40°C durante 1 dfa. Los valores de presion tfpicos para la estufa de vacfo son de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 mTorr.
Metodo 3:
La forma beta de Rifaximina se recristalizo en etanol absoluto disolviendo aproximadamente 140 mg/ml en etanol absoluto a 55°C. Los metodos detallados de formacion de p son conocidos en la tecnica y pueden encontrarse en la patente de EE.UU. n° 7.045.620, que esta incorporada por referencia en la presente memoria. La solucion se enfrio a continuacion a 40°C, se sembro con aproximadamente 1,5% en peso de germen (con respecto a la masa de aporte de Rifaximina), que se preparo disolviendo aproximadamente 140 mg/ml de forma q de Rifaximina en etanol absoluto. La suspension se enfrio a 0°C durante 200 minutos y luego se mantuvo durante aproximadamente 2 horas antes de filtrar y secar en una estufa de vacfo a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 dfas.
Los valores de presion tfpicos para la estufa de vacfo son de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 mTorr.
El solido seco se caracterizo por XRPD como forma Pi, y se muestra en las figuras 9 y 12-14.
La forma Pi de Rifaximina parecfa ser un solvato variable. Los parametros de celda unitaria pueden expandirse o contraerse para acomodarse a la composicion del solvato. Las posiciones de picos de XRPD son un resultado directo de los parametros de la celda unitaria, y por lo tanto un solo patron XRPD no sera representativo de la forma cristalina. Se proporciona una lista de las posiciones de picos de XRPD para dos patrones de XRPD que representan los extremos de los volumenes de celda unitaria para Rifaximin Pi y estos dos patrones se combinaron para proporcionar intervalos de posicion de picos, listados en la tabla 10 y la tabla 11. Se incluyen listas de picos observados y destacados, mientras que las listas de picos representativos y caracterfsticos no estan incluidas. Solo se recogio un patron XRPD de Panalytical. Los picos observados se muestran en la tabla 6 y la tabla 8, y los picos destacados se listan en las tablas 7 y 9.
Para investigar si la orientacion preferida estaba presente, se recogieron dos patrones de XRPD en la misma muestra inalterada de la fraccion de grano mas grueso de la muestra. Estos granos parecfan tener superficies facetadas por inspeccion visual a simple vista. Se recogieron patrones de XRPD en esta muestra usando la geometrfa de Bragg-Brentano y la geometrfa de transmision para determinar si la orientacion preferida estaba afectando a las intensidades relativas de los picos agudos (Bragg). La figura 15 muestra una variacion considerable intensidades relativas y las posiciones de pico de los dos picos de Bragg destacados. La variacion de la intensidad relativa de estos picos muy proximos indica la presencia de una orientacion preferida en esta muestra y sugiere que las muestras con superficies facetadas probablemente muestren una orientacion preferida porque las facetas son de monocristales de la forma Pi. Estos dos patrones tambien tenfan el fondo difuso mas bajo generado por material cristalino desordenado en comparacion con todos los otros patrones recogidos en las muestras de la forma Pi.
El termograma DSC presenta una endoterma ancha mayor con un pico maximo a 66,4°C y una endoterma menor con un pico maximo a 203,4°C (vease la figura 16). El TGA de la muestra presenta una perdida de peso de 2,49% en peso entre 26 y 80°C que probablemente este relacionada con el primer episodio endotermico amplio y la perdida de peso de 1,56% en peso entre 80 y 203°C. Los episodios termicos por encima de 203°C son debidos probablemente a descomposicion.
El analisis de DVS en un equilibrio hfdrico de la muestra de forma Pi de Rifaximina muestra una perdida de peso inicial de 1,3% en peso a 5% de HR tras el equilibrio (vease la figura 17). El material es reversiblemente higroscopico y presentaba adsorcion de 10,5% en peso de 5 a 95% de HR y desorcion de 11,3% de 95 a 5% de HR. El analisis del material despues de DVS se caracterizo por XRPD como forma Pi.
Se encontro que la muestra de la forma Pi contenfa 1,67% en peso de agua por analisis de KF lo que es equivalente a aproximadamente 0,75 moles de agua por mol de Rifaximina. La espectroscopia de RMN protonica en solucion de la misma muestra fue coherente con la estructura de Rifaximina con la presencia de aproximadamente 0,67 moles de etanol por mol de Rifaximina. Tambien se obtuvieron espectros ATR-IR, Raman y espectros 13C CP/MAS RMN en estado solido. Los picos en los espectros 13C CP/MAS RMN en estado solido eran mas anchos que los de los espectros en comparacion con las formas conocidas de rifaximina, lo que indica que la forma Pi esta desordenada.
ID de la muestra
Analisis Metodo de preparacion
1
Pi (XRPD) Metodo 1
2
Pi (XRPD) Metodo 1
3
Pi (XRPD) Metodo 3
4
Pi (XRPD) Metodo 2
5
Pi (XRPD) Metodo 4
6
Pi (XRPD) Metodo 4
7
Pi (XRPD) Metodo 4
Tabla 5. Caracterizacion de Rifaximin Pi
Analisis
Resultado
XRPD
Forma Pi
XRPDa
Forma Pi
XRPDb
Forma Pi
DSC
Endot. ancha mayor @ 66,4°C (pico max.) Endot. ancha @ 203,4°C (pico max.)
TGA
2,5% de perdida de peso de 26 a 80°C (~ 0,4 equivalente mol EtOH) 1,6% de perdida de peso de 80 a 203°C (~ 0,7 equivalente mol de agua)
DVS
-1,3% de cambio de peso en equilibrio a 5% HR 10,5% de ganancia de peso de 5 a 95% HR 11,3% de perdida de peso de 95 a 5% HR
KF
1,67% en peso, ~ 0,75 mol de agua
Despues de DVS XRPD
Forma Pi
ATR-IR
Espectro obtenido
Raman
Espectro obtenido
1H RMN
~0,67 mol EtOH)
SS 13C RMN
Espectro obtenido
a Se seleccionaron preferentemente partfculas grandes de arriba de la muestra despues de la oscilacion horizontal.
5 Geometrfa de Bragg-Brentano.
b HR vario de 24 a 27% durante la recopilacion de datos. Geometrfa de transmision. Tabla 6. Picos observados para Rifaximina Pi
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
6,91 ± 0,20
12,797 ± 0,381 93
7,16 ± 0,20
12,350 ± 0,355 100
9,15 ± 0,20
9,669 ± 0,216 44
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
6,91 ± 0,20
12,797 ± 0,381 93
7,16 ± 0,20
12,350 ± 0,355 100
Tabla 8. Picos observados para Rifaximina Pi
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
7,05 ± 0,20
12,532 ± 0,365 94
7,29 ± 0,20
12,130 ± 0,342 100
9,33 ± 0,20
9,483 ± 0,207 52
5
Tabla 9. Picos destacados para Rifaximina Pi
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
7,05 ± 0,20
12,532 ± 0,365 94
7,29 ± 0,20
12,130 ± 0,342 100
Tabla 10. Intervalos de picos observados para Rifaximina Pi
Intervalo de °20
Intervalo de espacio d (A) Intervalo de intensidad (%)
(6,91 - 7,05) ± 0,20
12,797 ± 0,381 - 12,532 ± 0,365 93 - 94
(7,16 - 7,29) ± 0,20
12,350 ± 0,355 - 12,130 ± 0,342 100
(9,15 - 9,33) ± 0,20
9,669 ± 0,216 - 9,483 ± 0,207 44 - 52
10 Tabla 11. Intervalos de picos destacados para Rifaximina Pi
Intervalo de 20
Intervalo de espacio d (A) Intervalo de intensidad (%)
(6,91 - 7,05) ± 0,20
12,797 ± 0,381 - 12,532 ± 0,365 93 - 94
(7,16 - 7,29) ± 0,20
12,350 ± 0,355 - 12,130 ± 0,342 100
Ejemplo 4: Preparacion de forma Mu (invencion)
La forma p se obtuvo por evaporacion rapida de rifaximina en etanol/heptano 1:1 (v/v) a temperatura ambiente. Tambien se demostro que la forma 0 se convertira en la forma p al exponerse al 75% de HR a temperatura 15 ambiente. Ademas, la forma Z se convierte en la forma p al exponerse al 51% de HR a temperatura ambiente. La forma p se desolvata irreversiblemente en la forma Gamma, cuando se expone a ~60°C al vacfo durante ~24 horas.
Aproximadamente 3 gramos de rifaximina se disolvieron en 60 ml de etanol. La solucion se diluyo a continuacion con un volumen igual de heptano y se filtro en un vaso abierto o una placa de cristalizacion. La solucion filtrada se dejo a temperatura ambiente en una campana extractora para su rapida evaporacion.
20 Los detalles de cada experimento se presentan en la Tabla 12. Por ejemplo, la forma Mu de Rifaximina se preparo disolviendo en primer lugar 3,2422 g de rifaximina en 60 ml de etanol. Se observo una solucion roja. La solucion se diluyo a continuacion 1:1 con 60 ml de heptano, se mezclo y se filtro a traves de un filtro de nilon de 0,2 pm en una placa de cristalizacion abierta. La placa de cristalizacion se dejo a temperatura ambiente en la campana extractora
para la rapida evaporacion del disolvente. La evaporacion del disolvente se completo durante la noche y se produjeron hojas naranjas con birrefringencia y extincion.
La forma p de rifaximina es una forma cristalina solvatada/hidratada variable. Se genera por hidratacion de la forma 0 (que, a su vez, se genera por desolvatacion de la forma Z). Su red cristalina puede expandirse o contraerse para 5 adaptarse a los cambios en el contenido de disolvente y/o agua. La estructura, con un intervalo calculado para su volumen por unidad de formula entre 1279 y 1293 A3, contiene vacfos estimados entre aproximadamente 252 y 266 A3, respectivamente, que pueden ser ocupados por disolvente y/o agua.
La caracterizacion de varias muestras de forma p es coherente con la variabilidad conocida en su contenido de disolvente/agua. Por ejemplo, se observaron aproximadamente 0,6 moles de EtOH (por mol de rifaximina) y 12,7% 10 en peso de agua en una muestra, mientras que en otra muestra se observaron aproximadamente 0,5 moles de EtOH y 14,1% en peso de agua.
La forma Theta de rifaximina se convertira en forma p al exponerse a 75% de HR. Ademas, la forma p se genero a 51% de HR. Se genero una forma Mu ligeramente desordenada (como mezcla con la forma i) a 44% de HR. La forma p de rifaximina se deshidrata irreversiblemente para formar la y.
15 La forma gamma de rifaximina se puede preparar poniendo en suspension rifaximina en un disolvente, p. ej., etanol, en un reactor o matraz adecuado que esta equipado con agitacion, mecanica o magnetica, un termometro y un condensador de reflujo. La suspension se calienta a 40-80°C, p. ej., 45°C a 70°C o 55°C a 65°C, con agitacion hasta la disolucion completa del solido. Mientras se mantiene esta temperatura, se agrega un segundo disolvente, p. ej. agua, durante 1-120 minutos, p. ej., 10-60 minutos o 20-40 minutos. Al final de la adicion del segundo disolvente, la 20 temperatura se lleva a 10-50°C, p. ej., de 20°C a 40°C o de 25°C a 35°C, en 10-120 minutos, p. ej., 20-60 minutos o 30-50 minutos, y se mantiene en este valor hasta que se observe la cristalizacion, luego la temperatura se reduce aun mas a -10-10°C, p. ej. -7°C a 7°C o -5°C a 5°C, durante 0,5-5 horas, p. ej. 1-4 horas o 1,5-3 horas, y se mantiene a esta temperatura durante 1-24 horas, p. ej. 2-12 horas o 4-8 horas. La suspension se filtra a continuacion y el solido se lava con el segundo disolvente, p. ej., agua. La torta de filtro se seca al vacfo a temperatura ambiente 25 hasta que se observa un peso constante.
La forma Zeta de rifaximina puede prepararse poniendo en suspension rifaximina en una mezcla de disolventes, p. ej., etanol y agua, con una proporcion de 4:1, a 15°C a 35°C, p. ej. 20°C a 30°C o 22°C a 27°C durante 1-10 horas, p. ej., de 2 a 8 horas o 466 horas. Los solidos se afslan, p. ej., por decantacion o filtracion, y los solidos se almacenan en un frigorffico.
30 La forma Theta de rifaximina puede prepararse secando la forma Z al vacfo a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. La forma 0 puede ser un etanolato basado en los resultados de 1H-RMN. Una muestra contiene dos moles de etanol por mol de rifaximina por 1H-RMN, pero el volumen estimado a partir de la solucion de indizacion XRPD experimental indica que la celda unitaria puede acomodar hasta 4 moles de etanol por mol de rifaximina. Los patrones XRPD de la forma 0 se indizaron satisfactoriamente. La indizacion satisfactoria del patron 35 de difraccion del polvo presentada por esta forma proporciona el apoyo de que la forma Theta es una unica fase cristalina. La forma Theta de rifaximina se obtuvo a gran escala por secado al vacfo de la forma Z. En este ejemplo, se anadieron 58,96 g de rifaximina a 300 ml de etanol con agitacion en condiciones ambientales. La rifaximina se disolvio casi completamente al principio y produjo una solucion de color rojo muy oscuro. Con agitacion continua, la solucion se volvio de un color mas claro y la turbidez aumento hasta que se formo una pasta naranja/roja. En ese 40 momento, se agregaron otros 100 ml de etanol. El volumen total de etanol fue de 400 ml. La muestra de suspension se filtro al vacfo a continuacion a traves de un papel de filtro en atmosfera de nitrogeno (21% de HR, 22°C) y se obtuvo una pasta de color rojo anaranjado. Una vez que el filtrado dejo de gotear desde el extremo del embudo, se rompio la torta del filtro sobre el papel de filtro con una espatula, mientras que el vacfo y el nitrogeno aun permanecfan conectados. El tiempo de secado total de la muestra en papel de filtro fue de aproximadamente 30 45 minutos.
El solido resultante se identifico por XRPD como forma Zeta. Esta muestra solida se seco luego al vacfo durante aproximadamente 6 horas a temperatura ambiente. El patron despues de XRPD confirma que el solido se convirtio a la forma Theta despues del secado al vacfo.
Tambien se conocen metodos adicionales para preparar la rifaximina forma Mu (como una fase pura o como 50 mezclas con otras formas), que no utilizaron etanol/heptano 1:1 (v/v). Estos experimentos se resumen en la tabla 12A. Se mostro que la forma Theta se convertira al menos parcialmente en la forma p con la exposicion al 75% de HR. Ademas, la forma Zeta se convierte en la forma Mu al exponerse al 51% de HR a temperatura ambiente. Se genero una forma Mu ligeramente desordenada (como una mezcla con la forma i) en etanol a 44% de HR y temperatura ambiente.
55 El material se analizo por difractometrfa de rayos X de polvo (XRPD) y los patrones se indizaron. Ademas, el material se caracterizo por calorimetrfa de barrido diferencial (DSC), analisis termogravimetrico (TGA), absorcion dinamica de vapor (DVS), valoracion de Karl-Fischer (KF), resonancia magnetica nuclear (RMN) de protones (1H-) en solucion y en estado solido (SS-) y espectroscopia infrarroja de reflectancia total atenuada (ATR-IR) y Raman.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los patrones de XRPD de dos muestras de forma p se muestran en la figura 1. Dado que la forma Mu es un sistema variable con una estructura de celda unitaria flexible que puede expandirse o contraerse facilmente para acomodar varias cantidades de disolvente, debe observarse que los patrones ilustrados son solo representaciones de dos ejemplos discretos de una serie de intervalos de pico que pueden ser presentados por la forma p.
La lista de posiciones de los picos para cada patron de XRPD de la forma p de rifaximina ilustrada en la tabla 13 se presenta en la figura 2 y en la figura 3, respectivamente. Las listas de picos observados y destacados se incluyen en las tablas 13-16. Las listas de picos representativos y caracterfsticos no estan incluidas. Se analizo un patron de PANalytical para cada muestra.
Los patrones XRPD de la forma Mu de rifaximina se indizaron y se ilustran en la figura 4 y la figura 5. La indizacion es el proceso de determinar el tamano y la forma de la celda unitaria dadas las posiciones de los picos en un patron de difraccion.
El acuerdo entre las posiciones de los picos permitidas, marcados con barras en la figura 4 y la figura 5, y los picos observados indica una determinacion uniforme de celda unitaria. La indizacion satisfactoria del patron indica que cada muestra se compone principalmente de una sola fase cristalina. Los grupos espaciales coherentes con el sfmbolo de extincion asignado, los parametros de celda unitaria y las cantidades derivadas se tabulan en la tabla 17.
El volumen de rifaximina (1.027 A3/molecula) se obtuvo de una estructura de hidrato de rifaximina descrita previamente. Se uso un valor tfpico de 20 A3/molecula para el agua de hidratacion. Por lo tanto, dado el volumen por unidad de formula de la solucion de indizacion para la forma p de 1293,4 A3, aproximadamente 226 A3 estan disponibles para agua. Hasta 13 moles de agua por rifaximina son posibles en el volumen disponible. Un segundo patron XRPD de la forma p tambien se indizo con un volumen por unidad de formula de 1278,5 A3, y hasta 12,5 moles de agua por rifaximina son posibles en el volumen disponible. El analisis de las muestras reales de la forma p por KF y 1H-RMN demuestra que la muestra contiene aproximadamente 0,5 moles de etanol y 7 moles de agua por mol de rifaximina, mientras que otra muestra contiene aproximadamente 0,6 mol de etanol y 6 moles de agua por mol de rifaximina (Tabla 20).
Los patrones de XRPD listados anteriormente representan una sola fase de la rifaximina, denominada forma p. Debido a que la forma p es un solvato variable, los parametros de la celda unitaria pueden cambiar por expansion o contraccion para acomodar el disolvente. Las posiciones de los picos de XRPD son un resultado directo de los parametros de la celda unidad. Se presentan listas de picos para los dos patrones anteriores y se combinan en la tabla 18 y la tabla 19 para proporcionar intervalos de posicion de picos.
Los datos de caracterizacion adicionales para la forma Mu de rifaximina por DSC, TGA, DVS y XRPD antes y despues de DVS se presentan en la figura 6 a la figura 8, y se resumen en la tabla 20.
El resultado de DSC muestra una endoterma amplia con senal maxima a aproximadamente 92°C y cambio de entalpfa de 443,1 J/g. TGA de la misma muestra indica una perdida de peso de aproximadamente 15,7% cuando se calienta hasta 100°C (figura 6).
Los datos de absorcion de humedad para la forma p de rifaximina se muestran en la figura 7. Se observo una perdida de peso inicial del 11,0% en el equilibrio a 5% de HR. El material presento un aumento de peso del 9,5% de 5 a 95% de HR y una perdida de peso de 9,3% de 95 a 5% de HR. El patron de XRPD despues de la absorcion de humedad de la muestra (figura 8) indica que el material se ha convertido a forma y. No se determino la composicion qufmica de la muestra despues de la absorcion de humedad.
Otras caracterizaciones, incluidos los resultados de analisis de RMN, KF, ATR-IR y Raman tambien se resumen en la tabla 20.
Los datos de estabilidad ffsica se resumen en la tabla 21. La forma p se desolvata irreversiblemente a la forma y, una forma muy desordenada, cuando se expone a ~60°C al vacfo durante ~24 horas; este resultado fue repetido en un experimento aparte. La forma p se convirtio en forma p cuando la muestra se expuso al 97% de HR a temperatura ambiente durante ~16 dfas.
El patron de XRPD de la forma Mu se indizo satisfactoriamente. La forma Mu se identifica como un sistema variable del cual los parametros de la celda unitaria pueden cambiar por expansion o contraccion para acomodar el disolvente. Multiples patrones de XRPD obtenidos en varias muestras sugieren que existe un intervalo para los picos de reflexion observados en la forma Mu. Las soluciones de indizacion se obtuvieron en dos patrones de XRPD representativos de la forma Mu, pero no necesariamente indican el lfmite superior e inferior del intervalo. Mas bien, se pueden considerar dos ejemplos discretos de la serie de la forma Mu.El calculo teorico de las soluciones de indizacion indica que las dos muestras pueden acomodar hasta 12,5 o 13 moles de agua por mol de rifaximina basandose en el espacio vacfo dentro de la celda unidad. El analisis de Karl-Fischer en las dos muestras de la forma p muestra que el material contiene aproximadamente de 6 a 7 moles de agua por mol de rifaximina. El analisis por 1H-RMN de las dos muestras indizadas de la forma Mu demuestra que contienen 0,5 a 0,6 moles de etanol por mol de rifaximina.
Rifaximina (g)
EtOH/Heptano (1:1 v/v, ml totales) Condicion' Observacion2 Resultado deXRPD
3,2422
120 ER, T.A., 1 dfa Hojas naranja, B/E H
3,1467
120 ER, T.A., 1 dfa Hojas naranja, B/E H
3,2548
120 ER, T.A., 1 dfa Hojas rojas, B/E H
3,2354
120 ER, T.A., 4 dfas Hojas rojas, B/E H
3,1974
120 ER, T.A., 1 dfa Hojas rojas, B/E H
3,2557
120 ER, T.A., 1 dfa Hojas rojas, B/E H
3,1361
120 ER, T.A., 1 dfa Hojas rojas, B/E H
3,2052
120 ER, T.A., 1 dfa Hojas rojas, B/E H
0,1441
6 ER, T.A., 1 dfa Hojas, B H
1 ER = evaporacion rapida; T.A. = temperature ambiente.
2 B = birrefringente; E = extincion.
5 Tabla 12A. Intentos para preparar la forma Mu de rifaximina por otros metodos
Metodo
Observaciones Resultados
Precipitacion en EtOH, Aislada a 44% HR (T.A.)
Naranja-rojizo brillante H + i desordenada
Z expuesta a 51% HR (T.A.), ~20 min
Naranja-rojizo brillante H
0 expuesta a 75% HR (T.A.), 6 h
Naranja H + i
0 expuesta a 75% HR (40°C), 6 h
Naranja H + n
Tabla 13. Picos observados para la forma Mu de Rifaximina
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
4,72 ± 0,10
18,729 ± 0,405 100
4,79 ± 0,10
18,467 ± 0,394 84
6,29 ± 0,10
14,054 ± 0,227 7
6,94 ± 0,10
12,736 ± 0,186 10
7,44 ± 0,10
11,879 ± 0,162 5
7,84 ± 0,10
11,272 ± 0,145 20
8,11 ± 0,10
10,901 ± 0,136 55
8,36 ± 0,10
10,575 ± 0,128 32
8,55 ± 0,10
10,348 ± 0,122 44
8,70 ± 0,10
10,169 ± 0,118 44
8,88 ± 0,10
9,959 ± 0,113 5
9,60 ± 0,10
9,215 ± 0,097 13
10,15 ± 0,10
8,716 ± 0,087 6
10,32 ± 0,10
8,575 ± 0,084 3
10,88 ± 0,10
8,128 ± 0,075 10
11,02 ± 0,10
8,030 ± 0,073 9
11,20 ± 0,10
7,899 ± 0,071 11
12,09 ± 0,10
7,322 ± 0,061 3
12,54 ± 0,10
7,059 ± 0,057 18
12,79 ± 0,10
6,922 ± 0,054 6
12,96 ± 0,10
6,833 ± 0,053 6
13,42 ± 0,10
6,596 ± 0,049 5
13,63 ± 0,10
6,499 ± 0,048 9
13,86 ± 0,10
6,390 ± 0,046 19
14,54 ± 0,10
6,090 ± 0,042 21
14,90 ± 0,10
5,948 ± 0,040 16
15,25 ± 0,10
5,811 ± 0,038 6
15,50 ± 0,10
5,718 ± 0,037 8
16,00 ± 0,10
5,540 ± 0,035 14
16,30 ± 0,10
5,438 ± 0,033 10
16,62 ± 0,10
5,335 ± 0,032 8
16,78 ± 0,10
5,282 ± 0,031 6
16,97 ± 0,10
5,226 ± 0,031 6
17,27 ± 0,10
5,135 ± 0,030 8
17,47 ± 0,10
5,077 ± 0,029 6
17,57 ± 0,10
5,048 ± 0,029 6
17,84 ± 0,10
4,973 ± 0,028 5
18,20 ± 0,10
4,873 ± 0,027 9
18,57 ± 0,10
4,778 ± 0,026 13
18,97 ± 0,10
4,678 ± 0,025 24
19,42 ± 0,10
4,570 ± 0,023 22
19,88 ± 0,10
4,467 ± 0,022 4
20,78 ± 0,10
4,275 ± 0,020 16
21,76 ± 0,10
4,084 ± 0,019 10
22,18 ± 0,10
4,008 ± 0,018 10
22,52 ± 0,10
3,949 ± 0,017 12
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
22,83 ± 0,10
3,895 ± 0,017 7
23,27 ± 0,10
3,823 ± 0,016 8
23,70 ± 0,10
3,754 ± 0,016 7
24,17 ± 0,10
3,682 ± 0,015 9
24,47 ± 0,10
3,638 ± 0,015 8
24,67 ± 0,10
3,609 ± 0,014 7
25,26 ± 0,10
3,526 ± 0,014 12
25,81 ± 0,10
3,452 ± 0,013 7
26,53 ± 0,10
3,360 ± 0,012 11
26,98 ± 0,10
3,305 ± 0,012 11
27,55 ± 0,10
3,238 ± 0,012 11
28,23 ± 0,10
3,161 ± 0,011 7
28,50 ± 0,10
3,132 ± 0,011 6
28,87 ± 0,10
3,093 ± 0,011 7
29,15 ± 0,10
3,064 ± 0,010 10
Tabla 14. Picos destacados para la forma Mu de rifaximina
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
4,72 ± 0,10
18,729 ± 0,405 100
4,79 ± 0,10
18,467 ± 0,394 84
7,84 ± 0,10
11,272 ± 0,145 20
8,11 ± 0,10
10,901 ± 0,136 55
8,36 ± 0,10
10,575 ± 0,128 32
8,55 ± 0,10
10,348 ± 0,122 44
8,70 ± 0,10
10,169 ± 0,118 44
9,60 ± 0,10
9,215 ± 0,097 13
12,54 ± 0,10
7,059 ± 0,057 18
Tabla 15. Picos observados para la forma Mu de Rifaximina
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
4,75 ± 0,10
18,597 ± 0,400 99
4,82 ± 0,10
18,339 ± 0,388 100
6,32 ± 0,10
13,980 ± 0,224 8
6,96 ± 0,10
12,705 ± 0,185 14
7,46 ± 0,10
11,852 ± 0,161 7
7,86 ± 0,10
11,248 ± 0,145 23
8,13 ± 0,10
10,879 ± 0,135 77
8,39 ± 0,10
10,533 ± 0,127 60
8,56 ± 0,10
10,328 ± 0,122 53
8,73 ± 0,10
10,130 ± 0,117 57
8,90 ± 0,10
9,941 ± 0,113 8
9,65 ± 0,10
9,167 ± 0,096 17
10,18 ± 0,10
8,687 ± 0,086 7
10,37 ± 0,10
8,533 ± 0,083 5
10,92 ± 0,10
8,104 ± 0,075 14
11,24 ± 0,10
7,875 ± 0,070 14
12,12 ± 0,10
7,302 ± 0,061 5
12,59 ± 0,10
7,031 ± 0,056 15
12,84 ± 0,10
6,895 ± 0,054 10
13,01 ± 0,10
6,807 ± 0,053 6
13,66 ± 0,10
6,483 ± 0,048 15
13,91 ± 0,10
6,367 ± 0,046 23
14,29 ± 0,10
6,197 ± 0,043 16
14,54 ± 0,10
6,090 ± 0,042 33
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
14,95 ± 0,10
5,928 ± 0,040 23
15,28 ± 0,10
5,799 ± 0,038 7
15,55 ± 0,10
5,700 ± 0,037 10
16,05 ± 0,10
5,523 ± 0,034 21
16,38 ± 0,10
5,411 ± 0,033 11
16,67 ± 0,10
5,319 ± 0,032 10
16,87 ± 0,10
5,256 ± 0,031 11
17,03 ± 0,10
5,205 ± 0,031 9
17,35 ± 0,10
5,111 ± 0,029 9
17,52 ± 0,10
5,062 ± 0,029 10
17,85 ± 0,10
4,968 ± 0,028 7
18,27 ± 0,10
4,856 ± 0,026 12
18,62 ± 0,10
4,765 ± 0,025 15
19,02 ± 0,10
4,665 ± 0,024 24
19,49 ± 0,10
4,554 ± 0,023 22
20,23 ± 0,10
4,390 ± 0,022 7
20,56 ± 0,10
4,320 ± 0,021 11
21,26 ± 0,10
4,179 ± 0,020 12
21,80 ± 0,10
4,077 ± 0,019 13
22,23 ± 0,10
3,999 ± 0,018 15
22,63 ± 0,10
3,929 ± 0,017 12
22,92 ± 0,10
3,881 ± 0,017 9
23,32 ± 0,10
3,815 ± 0,016 9
23,79 ± 0,10
3,741 ± 0,016 9
24,24 ± 0,10
3,672 ± 0,015 10
24,54 ± 0,10
3,628 ± 0,015 10
25,34 ± 0,10
3,515 ± 0,014 14
25,89 ± 0,10
3,441 ± 0,013 8
26,41 ± 0,10
3,375 ± 0,013 12
26,61 ± 0,10
3,350 ± 0,012 11
27,09 ± 0,10
3,291 ± 0,012 11
27,63 ± 0,10
3,229 ± 0,012 13
28,30 ± 0,10
3,154 ± 0,011 9
28,97 ± 0,10
3,083 ± 0,010 10
29,25 ± 0,10
3,053 ± 0,010 11
Tabla 16. Picos destacados para la forma Mu de Rifaximina
CD CM o
Espacio d (A) Intensidad (%)
4,75 ± 0,10
18,597 ± 0,400 99
4,82 ± 0,10
18,339 ± 0,388 100
7,86 ± 0,10
11,248 ± 0,145 23
8,13 ± 0,10
10,879 ± 0,135 77
8,39 ± 0,10
10,533 ± 0,127 60
8,56 ± 0,10
10,328 ± 0,122 53
8,73 ± 0,10
10,130 ± 0,117 57
9,65 ± 0,10
9,167 ± 0,096 17
Forma/Patron
Rifaximina, Forma p
Familia y grupo espacial
Monoclfnico
P2i n°4)
Z'/Z
4/8
a (A)
13,043 13,063
b (A)
21,040 21,144
c (A)
37,502 37,697
a (grad.)
90 90
P (grad.)
96,36 96,42
Y (grad.)
90 90
Volumen (A3/celda)
10.228,1 10.346,8
V/Z (A3/unidad de formula)
1.278,5 1.293,4
Tabla 18. Intervalos de picos observados para la forma Mu de Rifaximina
Intervalo de °20
Intervalo de espacio d (A) Intervalo de intensidad (%)
(4,72 - 4,75) ± 0,10
18,597 ± 0,400 - 18,729 ± 0,405 99 - 100
(4,79 - 4,82) ± 0,10
18,339 ± 0,388 - 18,467 ± 0,394 84 - 100
(6,29 - 6,32) ± 0,10
13,980± 0,224 - 14,054± 0,227 7 - 8
(6,94 - 6,96) ± 0,10
12,705 ± 0,185 - 12,736 ± 0,186 10 - 14
(7,44 - 7,46) ± 0,10
11,852 ± 0,161 - 11,879 ± 0,162 5 -7
(7,84 - 7,86) ± 0,10
11 ,248 ± 0,145 - 11,272 ± 0,145 20 - 23
(8,11 - 8,13) ± 0,10
10,879 ± 0,135 - 10,901 ± 0,136 55 - 77
(8,36 - 8,39) ± 0,10
10,533 ± 0,127 - 10,575 ± 0,128 32 - 60
(8,55 - 8,56) ± 0,10
10,328 ± 0,122 - 10,348 ± 0,122 44 - 53
(8,70 - 8,73) ± 0,10
10,130 ± 0,117 - 10,169 ± 0,118 44 - 57
(8,88 - 8,90) ± 0,10
9,941 ± 0,113 - 9,959 ± 0,113 5 - 8
(9,60 - 9,65) ± 0,10
9,167 ± 0,096 - 9,215 ± 0,097 13 - 17
(10,15 - 10,18) ± 0,10
8,687 ± 0,086 - 8,716 ± 0,087 6 - 7
(10,32 - 10,37) ± 0,10
8,533 ± 0,083 - 8,575 ± 0,084 3 - 5
(10,88 - 10,92) ± 0,10
8,104 ± 0,075 - 8,128± 0,075 10 - 14
(11,20 - 11,24) ± 0,10
7,875 ± 0,070 - 7,899 ± 0,071 11 - 14
(12,09 - 12,12) ± 0,10
7,302 ± 0,061 - 7,322 ± 0,061 3 - 5
(12,54 - 12,59) ± 0,10
7,031± 0,056 - 7,059 ± 0,057 15 - 18
(12,79 - 12,84) ± 0,10
6,895 ± 0,054 - 6,922 ± 0,054 6 - 10
(12,96 - 13,01) ± 0,10
6,807 ± 0,053 - 6,833 ± 0,053 6 - 6
(13,63 - 13,66) ± 0,10
6,483 ± 0,048 - 6,499 ± 0,048 9 - 15
(13,86 - 13,91) ± 0,10
6,367 ± 0,046 - 6,390 ± 0,046 19 - 23
(14,90 - 14,95) ± 0,10
5,928 ± 0,040 - 5,948 ± 0,040 16 - 23
(15,25 - 15,28) ± 0,10
5,799 ± 0,038 - 5,811 ± 0,038 6 - 7
(15,50 - 15,55) ± 0,10
5,700 ± 0,037 - 5,718 ± 0,037 8 - 10
(16,00 - 16,05) ± 0,10
5,523 ± 0,034 - 5,540 ± 0,035 14 - 21
(16,30 - 16,38) ± 0,10
5,411 ± 0,033 - 5,438± 0,033 10 - 11
(16,62 - 16,67) ± 0,10
5,319 ± 0,032 - 5,335 ± 0,032 8 - 10
(16,78 - 16,87) ± 0,10
5,256 ± 0,031 - 5,282 ± 0,031 6 - 11
(16,97 - 17,03) ± 0,10
5,205 ± 0,031 - 5,226 ± 0,031 6 - 9
(17,27 - 17,35) ± 0,10
5,111 ± 0,029 - 5,135 ± 0,030 8 - 9
(17,47 - 17,52) ± 0,10
5,062 ± 0,029 - 5,077 ± 0,029 6 - 10
(17,84 - 17,85) ± 0,10
4,968 ± 0,028 - 4,973 ± 0,028 5 - 7
(18,20 - 18,27) ± 0,10
4,856 ± 0,026 - 4,873 ± 0,027 9 - 12
(18,57 - 18,62) ± 0,10
4,765 ± 0,025 - 4,778 ± 0,026 13 - 15
(18,97 - 19,02) ± 0,10
4,665 ± 0,024 - 4,678 ± 0,025 24 - 24
(19,42 - 19,49) ± 0,10
4,554 ± 0,023 - 4,570 ± 0,023 22 - 22
(21,76 - 21,80) ± 0,10
4,077 ± 0,019 - 4,084 ± 0,019 10 - 13
(22,18 - 22,23) ± 0,10
3,999 ± 0,018 - 4,008 ± 0,018 10 - 15
(22,52 - 22,63) ± 0,10
3,929 ± 0,017 - 3,949 ± 0,017 12 - 12
(22,83 - 22,92) ± 0,10
3,881 ± 0,017 - 3,895 ± 0,017 7 - 9
(23,27 - 23,32) ± 0,10
3,815 ± 0,016 - 3,823 ± 0,016 8 - 9
(23,70 - 23,79) ± 0,10
3,741 ± 0,016 - 3,754 ± 0,016 7 - 9
(24,17 - 24,24) ± 0,10
3,672 ± 0,015 - 3,682 ± 0,015 9 - 10
(24,47 - 24,54) ± 0,10
3,628 ± 0,015 - 3,638 ± 0,015 8 - 10
(25,26 - 25,34) ± 0,10
3,515 ± 0,014 - 3,526 ± 0,014 12 - 14
(25,81 - 25,89) ± 0,10
3,441 ± 0,013 - 3,452 ± 0,013 7 - 8
(26,53 - 26,61) ± 0,10
3,350 ± 0,012 - 3,360 ± 0,012 11 - 11
(26,98 - 27,09) ± 0,10
3,291 ± 0,012 - 3,305 ± 0,012 11 - 11
(27,55 - 27,63) ± 0,10
3,229 ± 0,012 - 3,238 ± 0,012 11 - 13
(28,23 - 28,30) ± 0,10
3,154 ± 0,011 - 3,161 ± 0,011 7 - 9
(28,87 - 28,97) ± 0,10
3,083 ± 0,010 - 3,093 ± 0,011 7 - 10
(29,15 - 29,25) ± 0,10
3,053 ± 0,010 - 3,064 ± 0,010 10 - 11
Tabla 19 Intervalos de picos destacados para la forma Mu de Rifaximina
Intervalo de °20
Intervalo de espacio d (A) Intervalo de intensidad (%)
(4,72 - 4,75) ± 0,10
18,597 ± 0,400 - 18,729 ± 0,405 99 - 100
(4,79 - 4,82) ± 0,10
18,339 ± 0,388 - 18,467 ± 0,394 84 - 100
(7,84 - 7,86) ± 0,10
11,248 ± 0,145 - 11,272 ± 0,145 20 - 23
(8,11 - 8,13) ± 0,10
10,879 ± 0,135 - 10,901 ± 0,136 55 - 77
(8,36 - 8,39) ± 0,10
10,533 ± 0,127 - 10,575 ± 0,128 32 - 60
(8,55 - 8,56) ± 0,10
10,328 ± 0,122 - 10,348 ± 0,122 44 - 53
(8,70 - 8,73) ± 0,10
10,130 ± 0,117 - 10,169 ± 0,118 44 - 57
(9,60 - 9,65) ± 0,10
9,167 ± 0,096 - 9,215 ± 0,097 13 - 17
(12,54 - 12,59) ± 0,10
7,031± 0,056 - 7,059 ± 0,057 15 - 18
Tabla 20. Caracterizaciones de la forma Mu de Rifaximina
Tecnica analftica
Resultados1
1H-RMN
Estructura qufmica intacta 0,5 moles de etanol por mol de API
Estructura qufmica intacta 0,6 moles de etanol por mol de API
Karl-Fisher
14,1% en peso de agua (aproximadamente 7 moles)
12,7% en peso de agua (aproximadamente 6 moles)
DSC
Endot. 92°C (max.), AH = 443,1 J/g
TG
15,7% de perdida de peso hasta 100°C
ATR-IR
Espectro obtenido
Raman
Espectro obtenido
IJC RMN en estado solido
Espectro obtenido
Equilibrio hfdrico
Cambio de -11,0% de peso en el equilibrio a 5% de HR Ganancia de 9,5% de peso desde 5% -95% de HR Perdida de 9,3% de peso desde 95% -5% de HR
XRPD despues de BH
Forma y
1-------------------------
Endot. = endoterma
Tabla 21. Estudio de sobrecarga de la forma p de Rifaximina
Condicion
Onservaciones2 Resultado de XRPD
60°C/vacfo, ~24 horas
Hojas rojo oscuro, B/E Y
5
10
15
20
25
30
35
40
59-62°C/vacfo, ~24 horas
Solido rojo oscuro Y
97% HR (T.A.), 16 dfas
Naranja M + P
2 B = birrefringente; E = extincion.
Ejemplo 5. Preparacion de la forma y
La forma y es una mesofase cristalina higroscopica. Esta forma demuestra 1,2 - 3,8% de perdida de peso por TGA y una endoterma a aproximadamente 203°C (Tabla 4).
La forma y de Rifaximina se obtuvo a partir de la solucion en mezclas de etanol/agua. Los solidos se obtuvieron por enfriamiento acelerado de una solucion de etanol/agua (1/0,45) en un bano de hielo y secando al aire durante 45 minutos y a partir de una suspension de la forma a en etanol/agua (1/0,5). El analisis de TG demostro una perdida de peso del 1,2 al 3,8% correspondiente a una endoterma amplia a 89°C en la curva de DSC. Una endoterma menor, se observo en ambas muestras, a 203°C. La absorcion/desorcion del equilibrio hfdrico mostro una perdida de peso del 2,4% tras el equilibrado a 5% de HR. El material es higroscopico, ganando 10,8% de peso por debajo de 95% de HR. Este peso (11,7%) se perdio despues de la desorcion a 5% de HR. Los estudios de humedad relativa a largo plazo de la forma y no mostraron conversion de forma cuando se expusieron a humedades relativas del 11 al 94% durante dos dfas. La forma permanecio inalterada por analisis XRPD despues de secar al vacfo a temperatura ambiente durante un dfa. Otros metodos se describen mas adelante, por ejemplo, en las tablas mas adelante.
Forma Z
La forma Z es una mesofase cristalina. El material se genero poniendo en suspension la forma a seca en etanol/agua (1/0,45 a 0°C y 1/1 a temperatura ambiente) durante dos dfas. Los solidos recuperados se dejaron secar al aire y se almacenaron en condiciones ambientales durante tres dfas. La forma Z tambien se formo al almacenar la forma Z a 58 y 75% de HR durante tres dfas. Otros metodos se describen mas adelante, por ejemplo, en las tablas que siguen.
Ejemplo 6. Preparacion de la forma Z (de referencia)
La forma Z se observo por analisis XRPD de solidos en solucion (figura 42). Estos solidos se eliminaron y estresaron en diversas condiciones de HR. El analisis de XRPD despues de tres dfas mostro la conversion a la forma y a 43% de HR; la forma y-1 a 58 y 75% de HR y la forma p+Y-1 a 94% de HR, aunque la conversion de la forma probablemente se inicio despues de la eliminacion de los solidos de la solucion. Otros metodos se describen mas adelante, por ejemplo, en las tablas que siguen.
Ejemplo 7. Preparacion de la forma n (de referencia)
La forma n se genero segun la figura 53. Mas adelante se describen otros metodos, por ejemplo, en las Tablas siguientes. Por ejemplo, como se muestra en la figura 53, el proceso de cristalizacion de q consiste en la disolucion de rifaximina en etanol seguido de enfriamiento a una temperatura de siembra, anadiendo una suspension preparada por separado de semillas de forma Z en etanol a temperatura de siembra, manteniendo durante una hora seguido de enfriamiento a una temperatura inferior a la ambiente para generar una suspension de la forma Z. La suspension a continuacion se filtra, lava y seca.
Ejemplo 8. Preparacion de la forma i (de referencia)
La forma i se genero segun la figura 53. Otros metodos se describen mas adelante, por ejemplo, en las tablas que siguen. Se determino que el grupo espacial era P212121. El motivo del relleno de la forma i de rifaximina es diferente a la disposicion estratificada observada en las dos estructuras anteriores. La estructura cristalina contenfa densidad residual de electrones adicional, generalmente atribuida a un disolvente muy desordenado, en la red cristalina.
Tabla 22. Forma q y mezclas de forma q
Forma inicial
Condiciones Forma final
n
estufa de vacfo, 40°C, 1 dfa
n
Z
estufa de vacfo, ambiente, 1 dfa n
Z
seco a vacio Y + n
Z
estufa de vacfo, 45°C, 2 dfas n
Disolventes
Condicionesa Observacionesb Forma XRPD
EtOH
suspension, ambiente, 3 dfas naranja; fragmentos; B y E z
a) EL, 5 dfas; b) b) sembrados con £ naranja; aguja; B y E z
EtOH/H2O 1/0,02 ml
suspension, ambiente, 3 dfas naranja; irregular; fragmentos; B y E z
EtOH/H2O 1/0,1 ml
suspension, ambiente, 3 dfas naranja; fragmentos; B y E z
EtOH/H2O 1/0,25 ml
a) FL, frigorffico b) sembrados con £ naranja; aguja; B y E z
EtOH/H2O 2/0,5 ml
suspension, ambiente, 5 horas - z
EtOH/H2O
enfriamiento de control; 3°C/h, 70-20°C en solucion z
1/0,45 ml
enfriamiento acelerado en agua con hielo en solucion z
EtOH/H2O 1/0,5 ml
suspension, 0°C, 2 dfas; secado al aire y almacenado a temperatura ambiente 3 dfas naranja claro; aguja pequena; B y E (z)
suspension, temperatura ambiente, 2 dfas; secado al aire y almacenado a temperatura ambiente 3 dfas naranja; aguja pequena; B y E (z)
H2O
Suspension (p-1), t. ambiente, 1 dfa; secado al aire 7 h naranja claro; aguja pequena; B y E a + p
a. EL = evaporacion lenta; FL = enfriamiento lento.
b. B y E = birrefringencia y extincion.
c. Las muestras se determinaron en solucion en un capilar. 5
Tabla 24. Experimentos de secado de rifaximina
Material de partida
Condiciones Observacionesa Forma XRPD
z
almacenado en el frigorffico 3 semanas -
z
z
vial abierto en campana naranja; pequenos fragmentos; B y E Y
z
estufa de vacfo, t. ambiente, 1 dfa naranja; irregular; B y E n
z
estufa de vacfo, 45°C, 2 dfas naranja; fragmentos; B y E n
z
secado con aire 2329-06-02a naranja oscuro; irregular; B y E Y
secado a vacfo 2329-06-02a
naranja oscuro; irregular; B y E y + n
n
estufa de vacfo, 40°C, 1 dfa naranja; fragmentos; B y E
n
5
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20
25
30
a. B y E = birrefringencia y extincion.
Tabla 25. Sobrecarga a diversas humedades relativas
Forma inicial
Condicionesa Observaciones Forma XRPD
a
P205, 4 dfas color naranja oscuro; partfculas irregulares; B y E a seca
a seca
58% HR, 2 dfas color naranja claro; partfcula pequena irregular; B y E p
75% HR, 2 dfas
color naranja claro; pequena partfcula irregular; B y E p
94% HR, 2 dfas
color naranja claro; pequena partfcula irregular; B y E p
z
43% HR, 3 dfas color naranja; pequena partfcula; B y E Y
58% HR, 3 dfas
color naranja; pequena partfcula; B y E z
75% HR, 3 dfas
color naranja; pequena partfcula; B y E z
94% HR, 3 dfas
color naranja claro; pequena partfcula; B y E p + z
z
camara de estabilidad 75% HR @ 40°C, 1 dfa color naranja; aguja; B y E z + Y
a. Todas las muestras se almacenan a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario; HR =
humedad relativa
b. B = birrefringencia; E = extincion
Se describen a continuacion las tecnicas siguientes, pero se usan en todos los ejemplos.
Evaporacion lenta (EL)
Se anadio un disolvente a cantidades pesadas de rifaximina en viales. Las mezclas se expusieron a ultrasonidos para conseguir la completa disolucion de los solidos. Las soluciones se filtraron a continuacion en viales limpios. Los disolventes se evaporaron lentamente en condiciones ambientales.
Enfriamiento acelerado (EA)
Se preparo una muestra de rifaximina en etanol/agua 1/0,45 y se paso a traves de un filtro de nilon de 0,2 pm en un vial limpio. El vial que contenfa la solucion se enfrio rapidamente por inmersion en un bano con hielo durante varios segundos. Los solidos que precipitan se recogen por filtracion y se secan.
Experimentos de suspension
Se anadieron disolventes de prueba a la rifaximina en viales de forma que hubiera exceso de solidos no disueltos en las soluciones. Las mezclas se pusieron en suspension a continuacion en un bloque agitador o rueda giratoria a temperatura por debajo del ambiente o ambiente.
Sobrecarga a diversas humedades relativas (HR)
Se coloco un vial que contenfa rifaximina sin cubrir dentro de un frasco que contenfa pentoxido de fosforo (P2O5) o una solucion saturada de sal en agua. El recipiente se sello y se almaceno a temperatura ambiente o en una estufa a temperatura elevada.
Enfriamiento lento (FL)
Se prepararon soluciones saturadas de rifaximina poniendo en suspension el exceso de solidos en el disolvente de prueba a temperatura elevada. La solucion saturada se filtro mientras se calentaba en un vial limpio. La muestra se dejo enfriar a temperatura ambiente, y luego se enfrio a temperatura inferior a la ambiental usando un frigorffico, seguido de un congelador.
Molienda
Se cargo una muestra solida de rifaximina en un recipiente de molienda con una bola de molienda. Las muestras se molieron durante intervalos de 5 o 15 minutos (2 x 5 minutos, 2 x 15 minutos y 3 x 15 minutos) a 30 Hz usando un molino mezclador Retsch MM200. Se rasparon los solidos de los lados del vial despues de cada intervalo.
Se realizo microscopia optica utilizando un estereomicroscopio Leica MZ12.5. Se usaron varios objetivos que variaban generalmente entre 0,8 y 4x con luz cruzada polarizada para ver las muestras. Las muestras se vieron in situ.
5 Analisis termico
Calorimetrfa de barrido diferencial (DSC)
La calorimetrfa de barrido diferencial (DSC) se realizo usando un calorfmetro de barrido diferencial 2920 de TA Instruments. La muestra se coloco en una bandeja DSC de aluminio, y el peso se registro con precision. La bandeja se cubrio con una tapa y luego se engarzo o se dejo sin engarzar. La celda de muestra se equilibro a 25°C y se 10 calento bajo una purga de nitrogeno a un ritmo de 10°C/min, hasta una temperatura final de 250°C o 350°C.
Se uso metal indio como patron de calibracion. Las temperaturas indicadas estan en los maximos de transicion.
Metodo A: equilibrado inicial a 25°C, calentado a 250°C a 10°C/min.
Metodo B: equilibrado inicial a 25°C, calentado a 350°C a 10°C/min
Calorimetrfa de barrido diferencial cfclico
15 El DSC cfclico se realizo con un calorfmetro de barrido diferencial 2920 de TA Instruments. La muestra se coloco en una bandeja DSC sellada hermeticamente y el peso se registro con precision. La bandeja estaba cubierta con una tapa que contenfa un orificio estenopeico de laser. El metodo fue el siguiente:
1. Equilibrar a -50°C
2. Rampa 20°C/min a 80°C
20 3. Isoterma a 80°C durante 1 min
4. Equilibrado a -50°C
5. Rampa 20°C/min a 220°C
Se uso metal Indio como patron de calibracion. La temperatura indicada esta en el maximo de transicion.
Absorcion dinamica de vapor (DVS)
25 Se recopilaron datos automaticos de absorcion de vapor (VS) en un analizador de absorcion de vapor VTI SGA-100. Se usaron NaCl y PVP como patrones de calibracion. Las muestras no se secaron antes del analisis. Los datos de absorcion y desorcion se recopilaron en un intervalo de 5 a 95% de HR a incrementos de 10% de HR bajo una purga de nitrogeno. El criterio de equilibrio utilizado para el analisis fue menos de 0,0100% de cambio de peso en 5 minutos con un tiempo maximo de equilibrio de 3 horas. Los datos no se corrigieron por el contenido de humedad 30 inicial de las muestras.
Microscopia de fase caliente
La microscopia de fase caliente se realizo usando una fase caliente Linkam (FTIR 600) con un controlador TMS93 montado en un microscopio Leica DM LP equipado con una camara digital en color SPOT Insight™. Las calibraciones de temperatura se realizaron usando patrones de punto de fusion de USP. Las muestras se colocaron 35 sobre un cubreobjetos y se coloco un segundo cubreobjetos encima de la muestra. A medida que se calentaba la fase, cada muestra se observaba visualmente usando un objetivo de larga distancia de funcionamiento 20x0,4 N.A. con polarizadores cruzados y un compensador rojo de primer orden. Las imagenes se capturaron utilizando el programa SPOT (v. 4.5.9).
Calorimetrfa diferencial de barrido modulada (MDSC)
40 Se obtuvieron datos de calorimetrfa diferencial de barrido modulada (MDSC) en un calorfmetro de barrido diferencial 2920 de TA Instruments equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado (RCS). La muestra se coloco en una bandeja DSC de aluminio, y se registro el peso con precision. La bandeja se cubrio con una tapa perforada con un orificio estenopeico de laser para permitir la liberacion de presion, y luego se sello hermeticamente. Los datos de MDSC se obtuvieron usando una amplitud de modulacion de ± 0,8°C y un perfodo de 60 segundos con un ritmo de 45 calentamiento subyacente de 1°C/min desde 25 a 225°C. La temperatura y la capacidad calorffica se calibraron usando metal indio y zafiro como patrones de calibracion, respectivamente. Las temperaturas de transicion vftrea publicadas se obtienen a partir de la altura media/inflexion del cambio de fase en la curva de flujo termico reversible frente a temperatura.
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30
35
40
45
50
Analisis termogravimetricos (TG)
Se realizaron analisis termogravimetricos (TG) usando un analizador termogravimetrico 2950 de TA Instruments. Cada muestra se coloco en una bandeja de aluminio para la muestra y se inserto en el horno TG. El horno se equilibro en primer lugar a 25°C o se inicio directamente a partir de la temperatura ambiente, luego se calento bajo nitrogeno a un ritmo de 10°C/min, hasta una temperatura final de 350°C. Se usaron nfquel y Alumel™ como patrones de calibracion. Los metodos para muestras especfficas se mencionan como se resume a continuacion.
Metodo A: sin equilibrio inicial; el analisis comenzo directamente desde la temperatura ambiente, la muestra se calento a 350°C a 10°C/min.
Metodo B: equilibrado inicial a 25°C, muestra calentada a 350°C a 10°C/min.
Metodo C: sin equilibrado inicial; el analisis comenzo directamente desde la temperatura ambiente, la muestra se calento a 300°C a 10°C/min.
Espectroscopia
Infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR)
Los espectros IR se obtuvieron en un espectrofotometro de infrarrojo por transformada de Fourier Magna-IR 860® (Thermo Nicolet) equipado con una fuente de IR medio/lejano Ever-Glo , un divisor de haz de bromuro de potasio (KBr) de intervalo ampliado y un detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Se utilizo un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR) (Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech) con un cristal de germanio (Ge) para la adquisicion de datos. Los espectros representan 256 escaneos coagregados recogidos a una resolucion espectral de 4 cm-1. Se obtuvo un conjunto de datos de fondo con un cristal de Ge limpio. Se obtuvo un espectro Log 1/R (R = reflectancia) tomando una relacion de estos dos conjuntos de datos uno frente al otro. La calibracion de la longitud de onda se realizo usando poliestireno.
Raman de transformada de Fourier (FT-Raman)
Se obtuvieron espectros FT-Raman en un modulo accesorio Raman interconectado a un espectrofotometro de infrarrojo por transformada de Fourier Magna 860® (FT-IR) (Thermo Nicolet).
Este modulo utiliza una longitud de onda de excitacion de 1.064 nm y un detector de arseniuro de indio y galio (InGaAs). Aproximadamente 0,6-2,0 W de potencia de laser Nd: YVO4 se usaron para irradiar la muestra. Las muestras se prepararon para analisis colocando el material en un tubo de vidrio y colocando el tubo en un soporte de tubo recubierto de oro en el accesorio. Se obtuvieron un total de 256 o 1.024 escaneos de muestras de 98-3.600 cm-1 a una resolucion espectral de 4 cm-1, usando la apodizacion de Happ-Genzel. La calibracion de la longitud de onda se realizo usando azufre y ciclohexano.
Seleccion de picos de espectros IR y Raman
La seleccion de picos se realizo utilizando la version 7.2. de Omnic.
Las variabilidades de posicion de picos se dan dentro de ± 2 cm-1, en funcion de la nitidez observada de los picos seleccionados y la adquisicion de datos utilizando un espaciado de puntos de datos de 2 cm-1 (resolucion de 4 cm-1). Las mediciones de la tercera parte en muestras preparadas independientemente en diferentes instrumentos pueden dar lugar a una variabilidad mayor de 2 cm-1.
Absorcion/Desorcion automatica de humedad
Se recolectaron datos de absorcion/desorcion de humedad en un Analizador de absorcion de vapor VTI SGA-100. Los datos de absorcion y desorcion se recogieron en un intervalo de 5% a 95% de humedad relativa (HR) a intervalos de 10% de HR bajo una purga de nitrogeno. Las muestras no se secaron antes del analisis. Los criterios de equilibrio utilizados para el analisis fueron menos de 0,0100% de cambio de peso en 5 minutos, con un tiempo maximo de equilibrio de 3 horas si no se cumplfa el criterio de peso. Los datos no se corrigieron por el contenido de humedad inicial de las muestras. Se usaron NaCl y PVP como patrones de calibracion.
Valoracion de Karl-Fischer (KF)
El analisis culombimetrico de Karl Fischer (KF) para la determinacion del agua se realizo usando un valorador DL39 KF de Mettler Toledo. Se realizo una valoracion del blanco antes del analisis. La muestra se preparo bajo una atmosfera de nitrogeno anhidro, donde aproximadamente 1 gramo de la muestra se disolvio en aproximadamente 1 ml de Hydranal® Coulomat AD anhidro en un vial secado previamente. La solucion completa se anadio al
5
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Se obtuvieron espectros de RMN en solucion con un espectrometro INOVA-400 de Varian UNITY. Las muestras se prepararon disolviendo aproximadamente 5 a 10 mg de muestra en CDCI3 que contenfa TMS.
Espectroscopia de 1H RMN 1D (SDS, Inc.)
Spectral Data Services of Champaign, IL obtuvo un espectro de 1H RMN en solucion a 25°C con un espectrometro iNoVA-400 de Varian UNITY a una frecuencia 1H Larmor de 399,796 MHz. Las muestras se disolvieron en CDCh. Los espectros se obtuvieron con una amplitud de pulso 1H de 6,0 ps, un retraso de 5 segundos entre barridos, una amplitud espectral de 10 KHz con 35K puntos de datos y 40 barridos coagregados. La cafda libre de la induccion (FID) se proceso con 64K puntos y un factor de ampliacion lineal exponencial de 0,2 Hz para mejorar la relacion senal a ruido.
Resonancia Magnetica Nuclear (RMN) 13C en estado solido
Se prepararon muestras para espectroscopia de RMN en estado solido rellenandolas en rotores de circonia de tipo PENCIL de 4 mm.
Los espectros de RMN de angulo magico de polarizacion cruzada 13C (CP/MAS) en estado solido se adquirieron a temperatura ambiente en un espectrometro INOVA-400 de Varian UNITY (frecuencias de Larmor: 13C = 100,542 MHz, 1H = 399,787 MHz). La muestra se relleno en un rotor de circonia tipo PENCIL de 4 mm y se giro a 12 kHz en el angulo magico. Los desplazamientos qufmicos de los picos espectrales se referenciaron externamente a la resonancia del carbono carbonflico de la glicina a 176,5 ppm.
Ejemplo 9. Metodos de preparacion alternativos para formas de Rifaximina seleccionadas Forma Z de Rifaximina (de referencia)
Se puso en suspension Rifaximina (404,5 mg) en una mezcla de etanol/agua (2 ml/0,5 ml) a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. El disolvente se separo por decantacion y los solidos humedos se almacenaron en el frigorffico durante menos de un dfa antes del analisis por XRPD. Los solidos se humedecieron antes y despues del analisis de XRPD (figura 43).
Forma q de Rifaximina (de referencia)
Despues de eliminar una porcion de la rifaximina para el analisis de XRPD, el resto de la muestra se seco al vacfo a temperatura ambiente durante aproximadamente un dfa. Los solidos se almacenaron en un desecador antes del analisis por XRPD. (Figura 45).
El metodo para formar ETA, mostrado en la figura 54, consiste en la disolucion de Rifaximina (de cualquier forma solida) en etanol seguido de enfriamiento a una temperatura de siembra, anadir una suspension preparada aparte de germenes de forma Z en etanol a la temperatura de siembra, mantener durante una hora seguido de enfriamiento a temperatura inferior a la ambiental para generar una suspension de la forma Z. La suspension se filtra, lava y seca a continuacion. El proceso de cristalizacion incluye las etapas de filtracion y lavado. Determinadas realizaciones de los procesos de la forma q de Rifaximina son para 1) controlar la forma solida del material seco para la forma q, y 2) producir un alto rendimiento. Los siguientes parametros pueden influir en la forma solida seca y el rendimiento:
• Contenido de agua en el material de partida de Rifaximina
• Contenido de agua en etanol
• Concentracion de rifaximina
• Temperatura final
• Tiempo de retencion a temperatura final
• Composicion de lavado
• Tiempo de exposicion de la torta de filtro a la atmosfera
• Temperatura de secado
• Presion de secado
• Tiempo de secado
5
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25
Difraccion de rayos X de polvo (XRPD) Difractometro Inel XRG-3000
Los analisis de difraccion de rayos X de polvo (XRPD) se realizaron con un difractometro Inel XRG-3000 equipado con un detector CPS (Curved Position Sensitive) con un intervalo 20 de 2000 de 120°. Se recopilaron datos en tiempo real usando radiacion Cu-K a. El voltaje y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 30 mA, respectivamente. La rendija del monocromador se ajusto a 1-5 mm por 160 pm. Los patrones se presentan de 2,5 a 40 2°0. Se prepararon muestras para analisis rellenandolas en capilares de vidrio de paredes delgadas. Cada capilar se monto en un cabezal de goniometro que esta motorizada para permitir el giro del capilar durante la obtencion de datos. Las muestras se analizaron durante 300 segundos. La calibracion del instrumento se realizo utilizando un patron de referencia de silicio.
Difractometro X'Pert Pro de PANalytical
Las muestras tambien se analizaron usando un difractometro X'Pert Pro de PANalytical. La muestra se analizo utilizando radiacion de Cu producida utilizando una fuente de foco fino largo Optix. Se uso un espejo multicapa graduado elfpticamente para enfocar los rayos X Cu K a de la fuente a traves de la muestra y sobre el detector. La muestra se intercalo entre pelfculas de 3 micras de espesor, se analizo en geometrfa de transmision y se roto para optimizar las estadfsticas de orientacion. Se usaron una parada de haz y una purga de helio para minimizar el fondo generado por la dispersion de aire. Se usaron rendijas Soller para minimizar la divergencia axial de los rayos incidente y difractado. Los patrones de difraccion se recogieron usando un detector sensible a la posicion de barrido (X'Celerator) situado a 240 mm de la muestra. Para el analisis se analizo una muestra de silicio (material de referencia 640c patron NIST) para verificar la posicion del pico de silicio 111.
Tabla 26. Posiciones de picos de XRPD de la forma Z de Rifaximina
Posicion (°20)
1/10°
4,7 (doblete)
86
6,3
8
6,4
16
7,3
25
7,6 (doblete)
100
8,2
10
8,6
20
9,5
12
10,2 (triplete)
6
10,5
4
11,2 (doblete)
3
11,9 (doblete)
5
12,2 (debil)
5
12,6 (quinteto)
16
12,9 (doblete)
7
13,2 (doblete)
5
a. I/Iq = intensidad relativa.
Tabla 27. Posiciones de picos de XRPD de la Forma q de Rifaximina
Posicion (°20)
I/Ioa
5,3
28
6,1
71
7,3
24
7,5
28
7,9
100
8,8
76
12,7
34
a. I/Io = intensidad relativa.
Tabla 28. Forma i
Metodos de preparacion de la forma i de Rifaximina
Disolvente
Condiciones Observacion Resultado de XRPDb
Metanol
EA naranja rojizo, hojas, individuales y en esferulitas , birrefringentes 1
FL
rojo anaranjado, formaciones dendrfticas, birrefringentes 1
5
Ejemplo 10. Cristalizacion, aislamiento y secado. Cristalizacion para obtener la forma n (de referencia)
El proceso para la produccion de la forma n se expone en el diagrama de flujo 1 (figura 11).
Se preparo una suspension de la forma Z de Rifaximina agitando 33,4 g de Rifaximina en 150 ml de etanol absoluto durante aproximadamente 5 h. La suspension de germenes se preparo agitando 500 mg de Rifaximina en 10 ml de 10 etanol absoluto a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. La suspension de Rifaximina se cargo en un reactor de laboratorio controlado de 250 ml y se disolvio calentando a 60°C y manteniendolo en agitacion a 300 rpm durante 15 minutos. La solucion se enfrio a 40°C durante 30 minutos, luego se anadio la suspension de germenes y se mantuvo en agitacion a 40°C durante 60 minutos. La mezcla se enfrio a 0°C a -0,2°C/min (200 min) y se mantuvo durante aproximadamente 14 h. La suspension se descargo luego en un embudo Buchner para filtracion.
15 Aproximadamente 50 ml de etanol absoluto enfriado (enfriado sobre hielo) se anadieron al reactor para enjuagar las partfculas restantes y se reservaron. La suspension se filtro a vacfo hasta tierra seca, luego se anadio el aclarado del reactor y se filtro hasta tierra seca, seguido de la adicion de 1 volumen de torta de etanol absoluto enfriado. La filtracion al vacfo de la torta humeda del filtro continuo durante aproximadamente 30 minutos. La torta del filtro se transfirio a una placa de cristalizacion, se cubrio con papel poroso y se seco en una estufa de vacfo a 40°C durante 20 aproximadamente 24 h. Rendimiento = 88%, LOD = 27%, forma n (XRPD), 2.,0% de perdida de peso (TGA), 1,66% de etanol residual (H RMN). 0,82% de agua (KF).

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una forma polimorfica Mu de rifaximina, caracterizada por una difraccion de rayos X del polvo que comprende picos, en terminos de 20, a 4,72, 4,79, 7,84, 8,11, 8,36, 8,55, 8,70, 9,60 y 12,54.
  2. 2. La forma Mu de rifaximina de la reivindicacion 1, caracterizada por una difraccion de rayos X del polvo que 5 comprende picos, en terminos de 20, a 4,72, 4,79, 6,29, 6,94, 7,44, 7,84, 8,11, 8,36, 8,55, 8,7o, 8,88, 9,60, 10,15,
    10,32, 10,88, 11,02, 11,20, 12,09, 12,54, 12,79, 12,96, 13,42, 13,63, - 13,86, 14,54, 14,90, 15,25, 15,50, 16,00, 16,30, 16,62, 16,78, 16,97, 17,27, 17,47, 17,57, 17,84, 18,20, 18,57, 18,97, 19,42, 19,88, 20,78, 21,76, 22,18, 22,52, 22,83, 23,27, 23,70, 24,17, 24,47, 24,67, 25,26, 25,81, 26,53, 26,98, 27,55, 28,23, 28,50, 28,87 y 29,15.
  3. 3. La forma Mu de rifaximina de la reivindicacion 1, en donde la forma Mu contiene menos del 5% en peso de 10 impurezas.
  4. 4. La forma Mu de rifaximina de la reivindicacion 1, en donde la forma Mu es al menos 50% pura, o al menos 75% pura, al menos 80% pura, al menos 90% pura, al menos 95% pura, o al menos 98% pura.
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende la forma Mu de rifaximina segun la reivindicacion 1; y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
    15 6. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7, formulada como comprimidos recubiertos o no recubiertos,
    capsulas de gelatina dura o blanda, pfldoras revestidas de azucar, pastillas, obleas, granulos o polvos en un paquete sellado.
  6. 7. Forma polimorfica Mu de rifaximina segun la reivindicacion 1, para su empleo en el tratamiento, prevencion o alivio de un trastorno intestinal.
    20 8. Un metodo de produccion de la forma Mu polimorfica de rifaximina segun la reivindicacion 1 por evaporacion
    rapida a partir de una solucion de etanol/heptano 1:1 (v/v) a temperatura ambiente.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1698630E (pt) 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
US8486956B2 (en) * 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
GEP20135898B (en) 2008-02-25 2013-08-12 Salix Pharmaceuticals Ltd Rifaximin forms and usage
US9018684B2 (en) 2009-11-23 2015-04-28 California Institute Of Technology Chemical sensing and/or measuring devices and methods
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
EP2773205B1 (en) 2011-11-02 2024-05-22 Salix Pharmaceuticals, Inc. Rifaximin for retreating diarrhea-predominant irritable bowel syndrome
CA2876737A1 (en) * 2012-06-13 2013-12-19 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
ES2621557T3 (es) 2014-03-31 2017-07-04 Euticals S.P.A. Mezcla polimórfica de rifaximina y su uso para la preparación de formulaciones sólidas
WO2015171493A1 (en) 2014-05-04 2015-11-12 Salix Pharmaceuticals, Inc. Ibs microbiota and uses thereof
DK3546464T3 (da) 2014-05-12 2020-07-27 Alfasigma Spa Fremstilling og anvendelse af den krystallinske form tau af rifaximin solvateret med degme
WO2016204474A2 (ko) * 2015-06-18 2016-12-22 주식회사대성미생물연구소 리팍시민 결정체를 포함하는 동물 장염 치료용 수의학적 조성물
WO2020068905A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Northwestern University Stabilization of colloidal crystals engineered with nucleic acid
WO2025170483A1 (ru) * 2024-02-07 2025-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "БИННОФАРМ ГРУПП" Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7923553B2 (en) 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
US8003118B2 (en) 2005-03-02 2011-08-23 Kodsi Robert E Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis
PT1698630E (pt) * 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
WO2008035109A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Cipla Limited Rifaximin
WO2008085484A2 (en) 2006-12-28 2008-07-17 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Treatment of inflammatory bowel disease with enteric coated formulations comprising 5-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid
ITMI20071241A1 (it) 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
WO2009008005A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
JP2011500552A (ja) 2007-10-10 2011-01-06 ルピン・リミテッド 胃腸障害を処置するための医薬用組み合わせおよび組成物
GEP20135898B (en) * 2008-02-25 2013-08-12 Salix Pharmaceuticals Ltd Rifaximin forms and usage
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
AU2009292615B2 (en) 2008-09-17 2015-12-03 Mylan Inc. Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
KR101906177B1 (ko) 2008-12-10 2018-10-10 시플라 리미티드 리팍시민 복합체
GEP201706693B (en) 2009-10-27 2017-07-10 Lupin Ltd Solid dispersion of rifaximin
MX2012013945A (es) * 2010-06-03 2013-05-06 Salix Pharmaceuticals Ltd Nuevas formas de rifaximina y usos de las mismas.

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Publication number Publication date
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