ES2683012T3

ES2683012T3 - Agente activador para el receptor activado por proliferadores de peroxisomas

Info

Publication number: ES2683012T3
Application number: ES09731677.2T
Authority: ES
Inventors: Shogo Sakuma; Rie Takahashi; Hideki Nakamura
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 2008-04-15
Filing date: 2009-04-15
Publication date: 2018-09-24
Anticipated expiration: 2029-04-15
Also published as: PL2277874T3; JPWO2009128558A1; HRP20181168T1; ZA201007392B; TWI440633B; AU2009236877B2; CN104672220A; CN102083810A; NZ588612A; TW200946514A; RU2010146166A; CA2721339A1; WO2009128558A1; JP5474769B2; CY1120477T1; US20110098480A1; DK2277874T3; AU2009236877A1; EP2277874A1; EP3424917A1

Abstract

Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo seleccionado del grupo que consiste en: ácido 2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propionil]fenoxiacético, ácido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)-propionil]fenoxi]propiónico, ácido 2-metil-4-[3-[3-metil-5-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacético, ácido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-5-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]fenoxi]propiónico, ácido 2-metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacético, ácido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]fenoxi]propiónico, ácido 3-[4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-propionil]-2-metilfenil]propiónico, ácido 3-[4-[3-[3-etil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propiónico, ácido 3-[2-metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propiónico, ácido 3-[2-metil-4-[3-[3-butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propiónico, ácido 3-[2-metil-4-[3-[3-isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propiónico, ácido 3-[2-metil-4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propiónico, ácido 3-[4-[1-hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenil]propiónico, ácido 3-[4-[1-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]vinil]-2-metilfenil]propiónico, ácido 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenoxiacético, ácido 4-[1-hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacético, ácido 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-1-metoxiiminopropil]-2-metilfenoxiacético, y ácido 4-[1-benciloxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacético; ácido 5-hidroxi-2-metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacético; y ácido 5-hidroxi-4-[1-hidroxiimino-3-[3-propil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacético.

Description

DESCRIPCION

Agente activador para el receptor activado por proliferadores de peroxisomas Campo tecnico

La presente invencion se refiere a un activador del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR).

5 Tecnica anterior

Se han identificado como activador del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR) tres subtipos, concretamente PPARa, PPAPy y PPAP8 (Documento no de patente 1: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994).

Se ha informado de diversos compuestos con respecto a las funciones de activacion de la transcripcion de los 10 subtipos de PPAR, reduccion del nivel de azucar en sangre o mejora del metabolismo de los lfpidos.

Por ejemplo, el documento WO 01/000603 (Documento de patente 1) informa que GW-501516 (GSK) representado por la siguiente formula se ha desarrollado como un agente para mejorar el metabolismo de los lfpidos.

imagen1

El documento WO 2005/077926 (Documento de patente 2) desvela el siguiente compuesto, en el que el anillo de 15 tiazol de GW-501516 se sustituye por un anillo de benzotiofeno o un anillo de benzofurano.

R3

imagen2

Los presentes inventores han encontrado que el siguiente compuesto desvelado en el documento WO 2005/090920 (Documento de patente 3) y los compuestos desvelados en los Documentos de patente 4-10 tienen una funcion de activacion de la transcripcion de PPAR.

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Documento de patente 4: WO 02/014291 Documento de patente 5: WO 02/076957 Documento de patente 6: WO 03/016291 Documento de patente 7: WO 03/033493 25 Documento de patente 8: WO 2007/004733 Documento de patente 9: WO 2007/119887 Documento de patente 10: WO 2008/016175

En el compuesto desvelado en el Documento de patente 2, el conector entre el anillo de benzotiofeno y el acido fenoxiacetico es una cadena de alquileno interrumpida con atomo de azufre o de oxfgeno (X2), mientras que la 30 cadena de alquileno no se interrumpe en el compuesto de la presente invencion como se define en las reivindicaciones. A este respecto, el compuesto de la presente invencion es distinto del compuesto desvelado en Documento de patente 2.

imagen3

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El conector en el compuesto de la presente invencion tambien es diferente del de GW-501516, del mismo modo que en la diferencia entre el compuesto de la presente invencion y el compuesto desvelado en el Documento de patente 2. Ademas, el anillo condensado, concretamente el anillo de benzotiofeno, contenido en el compuesto de la presente invencion se sustituye por el anillo de tiazol en GW-501516.

Volviendo a los compuestos desvelados en los Documentos de patente 3-10, A en el compuesto desvelado en el Documento de patente 3 es un anillo monodclico tal como pirazol, tiofeno, furano, pirrol, mientras que el compuesto de la presente invencion tiene un anillo condensado, concretamente un anillo de benzotiofeno. Los compuestos desvelados en los Documentos de patente 4-10 tambien tienen un anillo monodclico correspondiente a A del compuesto desvelado en el Documento de patente 3.

Como se describe anteriormente, existen claras diferencias estructurales entre el compuesto de la presente invencion y los compuestos anteriormente mencionados desvelados en los documentos de la tecnica anterior.

Divulgacion de la invencion

La presente invencion proporciona un compuesto como se define en las reivindicaciones o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, que tiene una funcion de activacion del receptor activado por proliferadores de peroxisomas.

En el presente documento se desvela un compuesto que tiene la siguiente formula (I) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:

imagen4

en la que R1 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, carboxilo, alquilo C1-8, cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 sustituido con halogeno, acilo C2-8, arilo C6-10, un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros de anillo, aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8, o alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros de anillo;

R2 es hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8, acilo C2-8, arilo C6-10, o aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8;

cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-8, o alquilo C1.8 sustituido con halogeno;

X es oxfgeno, azufre, o NR7, en el que R7 es hidrogeno, alquilo C1-8, alquilo C1.8 sustituido con halogeno, aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1.8, acilo C2-8, o alquenilo C2-8;

Y es ox^geno, azufre, NR8, o un enlace, en el que R8 es hidrogeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, acilo C2-8, o alquenilo C2-8;

p es 0 o 1;

A es oxfgeno, CH2, N-NH2, o N-OR9, en el que R9 es hidrogeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, acilo C2-8, alquenilo C2-8, o aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8;

cuando p es 1, B es fenilo, que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo C1-8, cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 sustituido con halogeno, acilo C2-8, arilo C6- 10, o aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8;

cuando p es 0, B es un anillo condensado seleccionado del grupo que consiste en indol, benzofurano, bencisoxazol, o 1,2-bencisotiazol, cada uno de los cuales puede tener un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halogeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo C1-8, cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 sustituido con halogeno, acilo C2-8, arilo C6-10, o aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8, en el que Y se une al anillo de benceno de B, y - (C(R3)(R4))m- se une al anillo condensado en la posicion 3 de B;

m es un numero entero de 1a 4; n es un numero entero de 0 a 5; y cuando n es 0, Y es un enlace.

En el presente documento tambien se desvela un compuesto que tiene la siguiente formula (II) o una sal 5 farmacologicamente aceptable del mismo:

imagen5

en la que R11 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, carboxilo, alquilo C1-8, cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, alquilo C1-8 sustituido con alcoxi 10 C1-8, alcoxi C1-8 sustituido con halogeno, acilo C2-8, arilo C6-10, un grupo heterodclico de cinco miembros o seis

miembros de anillo, aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8, o alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros de anillo;

R12 es hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8, acilo C2-8, arilo C6-10, o 15 aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8;

cada uno de R13, R14, R15 y R16 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-8, o alquilo C1-8 sustituido con halogeno;

Y1 es oxfgeno, azufre, NR18, o un enlace, en el que R18 es hidrogeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, acilo C2-8, o alquenilo C2-8;

A1 es oxfgeno, CH2, N-NH2, o N-OR19, en el que R19 es hidrogeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, 20 acilo C2-8, alquenilo C2-8, o aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8;

Q1 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo C1-8, cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 sustituido con halogeno, acilo C2-8, arilo C6-10, o aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8;

25 r es un numero entero de 1 a 4; y

s es un numero entero de 1 a 5.

En el presente documento tambien se desvela un compuesto que tiene la siguiente formula (III) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo:

imagen6

30 en la que R21 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, nitro, amino, ciano, carboxilo, alquilo C1-8, cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 sustituido con halogeno, acilo C2-8, arilo C6-10, un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros de anillo, aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8, o alquilo C1-8 sustituido con un grupo 35 heterodclico de cinco miembros o seis miembros de anillo;

R22 es hidrogeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8, acilo C2-8, arilo C6-10, o aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8;

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Y2 es oxfgeno, azufre, NR18, o un enlace, en el que R28 es hidrogeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, acilo C2-8, o alquenilo C2-8;

Q2 es hidrogeno, halogeno, hidroxilo, nitro, amino, alquilo C1-8, cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo, alquilo C1-8 sustituido con halogeno, alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 sustituido con halogeno, acilo C2-8, arilo C6-10, o aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8;

t es un numero entero de 1 a 4; y

u es un numero entero de 1 a 5.

La invencion tambien se refiere a un activador del receptor activado por proliferadores de peroxisomas 8 que contiene como componente eficaz un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacologicamente aceptable del mismo.

La invencion se refiere ademas a un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad mediada por el receptor activado por proliferadores de peroxisomas que contiene como componente eficaz un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacologicamente aceptable del mismo.

Como se desvela en la formula (I), R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B, pueden ser alquilo C1-8. Ejemplos del alquilo C1-8 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.

R1, R2, R7, R8, R9, y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B, pueden ser alquenilo C2-8. Ejemplos del alquenilo C2-8 incluyen vinilo y alilo.

R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B pueden ser alquinilo C2-8. Ejemplos del alquinilo C2-8 incluyen propargilo.

R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B pueden ser cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo. Ejemplos del cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B pueden ser alcoxi C1-8. Ejemplos del alcoxi C1-8 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B pueden ser halogeno. Ejemplos del halogeno incluyen fluor, cloro y bromo.

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B, pueden ser alquilo C1-8 sustituido con halogeno. Ejemplos del alquilo C1-8 sustituido con halogeno incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo que estan sustituidos con 1-3 halogenos tales como fluor, cloro y bromo. Se prefieren trifluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo y 2-fluoroetilo.

R1, R2, y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B, pueden ser alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8. Ejemplos del alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1-8 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que estan sustituidos con metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t- butoxi, pentiloxi o hexiloxi. Se prefiere etoxietilo.

R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B pueden ser alcoxi C1-8 sustituido con halogeno. Ejemplos del alcoxi C1-8 sustituido con halogeno incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y t- butoxi que estan sustituidos con 1-3 atomos de halogeno tales como atomo de fluor, atomo de cloro o atomo de bromo. Se prefieren trifluorometoxi, clorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi y 2-fluoroetoxi.

R1, R2, y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B, pueden ser arilo C6-10. Ejemplos del arilo C6-10 incluyen fenilo.

R1, R2, R7, R8, R9, y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B, pueden ser acilo C2-8. Ejemplos del acilo C2-8 incluyen acetilo.

R1 y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B pueden ser un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros. Ejemplos grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros incluyen piridilo.

R1, R2, y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B, pueden ser alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo. Ejemplos del alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que estan sustituidos con ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

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R1, R2, R7, R9, y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B, pueden ser aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8. Ejemplos del aralquilo incluyen bencilo y fenetilo.

R1 puede ser alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros de anillo. Ejemplos del alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros de anillo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que estan sustituidos con piridilo.

R1 (excepto el hidrogeno) y un sustituyente de fenilo o un anillo condensado representado por B pueden estar presentes como 1 a 3 grupos, dos de los cuales pueden ser diferentes entre sl

R1 tambien puede ser dialquilamino. Ejemplos de dialquilamino incluyen dimetilamino y dietilamino. R2 tambien puede ser cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo. Ejemplos del cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

R1 es preferentemente un grupo o un atomo distinto de hidrogeno, y R2 es preferentemente alquilo C2-6.

Como se desvela en la formula (II), R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19 y Q1 pueden ser alquilo C1-8. Ejemplos del

alquilo C1-8 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.

R11, R12, R18, R19 y Q1 pueden ser alquenilo C2-8. Ejemplos del alquenilo C2-8 incluyen vinilo y alilo.

R11 y Q1 pueden ser alquinilo C2-8. Ejemplos del alquinilo C2-8 incluyen propargilo.

R11 y Q1 pueden ser cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo. Ejemplos del cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

R11 y Q1 pueden ser alcoxi C1-8. Ejemplos del alcoxi C1-8 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

R11 y Q1 pueden ser halogeno. Ejemplos del halogeno incluyen fluor, cloro y bromo.

R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19 y Q1 pueden ser alquilo C1-8 sustituido con halogeno. Ejemplos del alquilo C1-8 sustituido con halogeno incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo que estan sustituidos con 1-3 halogenos tales como fluor, cloro y bromo. Se prefieren trifluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo y 2- fluoroetilo.

R11, R12 y Q1 pueden ser alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1.8. Ejemplos del alquilo C1.8 sustituido con alcoxi C1-8 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que estan sustituidos con metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi o hexiloxi. Se prefiere etoxietilo.

R11 y Q1 pueden ser alcoxi C1-8 sustituido con halogeno. Ejemplos del alcoxi C1-8 sustituido con halogeno incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y t-butoxi que estan sustituidos con 1-3 atomos de halogeno tales como atomo de fluor, atomo de cloro o atomo de bromo. Se prefieren trifluorometoxi, clorometoxi, 2-cloroetoxi, 2- bromoetoxi y 2-fluoroetoxi.

R11, R12 y Q1 pueden ser arilo C6-10. Ejemplos del arilo C6-10 incluyen fenilo.

R11, R12, R18, R19 y Q1 pueden ser acilo C2-8. Ejemplos del acilo C2-8 incluyen acetilo.

R11 puede ser un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros. Ejemplos del grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros incluyen piridilo.

R11, R12 y Q1 pueden ser alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo. Ejemplos del alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que estan sustituidos con ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

R11, R12, R19 y Q1 pueden ser aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8. Ejemplos del aralquilo incluyen bencilo y fenetilo.

R11 puede ser alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros de anillo. Ejemplos del alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros de anillo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que estan sustituidos con piridilo.

R11 (excepto el hidrogeno) y Q1 pueden estar presentes como 1 a 3 grupos, dos de los cuales pueden ser diferentes entre sl

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R21, R22, R28 y Q2 pueden ser alquenilo C2-8. Ejemplos del alquenilo C2-8 incluyen vinilo y alilo.

R21 y Q2 pueden ser alquinilo C2-8. Ejemplos del alquinilo C2-8 incluyen propargilo.

R21 y Q2 pueden ser cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo. Ejemplos del cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

R21 y Q2 pueden ser alcoxi C1-8. Ejemplos del alcoxi C1-8 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

R21 y Q2 pueden ser halogeno. Ejemplos del halogeno incluyen fluor, cloro y bromo.

R21, R22, R23, R24, R25, R26, R28 y Q2 pueden ser alquilo C1-8 sustituido con halogeno. Ejemplos del alquilo C1-8 sustituido con halogeno incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo que estan sustituidos con 1-3 halogenos tales como fluor, cloro y bromo. Se prefieren trifluorometilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo y 2- fluoroetilo.

R21, R22 y Q2 pueden ser alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1.8. Ejemplos del alquilo C1-8 sustituido con alcoxi C1.8 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que estan sustituidos con metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi o hexiloxi. Se prefiere etoxietilo.

R21 y Q2 pueden ser alcoxi C1-8 sustituido con halogeno. Ejemplos del alcoxi C1-8 sustituido con halogeno incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y t-butoxi que estan sustituidos con 1-3 atomos de halogeno, tales como atomo de fluor, atomo de cloro o atomo de bromo. Se prefieren trifluorometoxi, clorometoxi, 2-cloroetoxi, 2- bromoetoxi y 2-fluoroetoxi.

R21, R22 y Q2 pueden ser arilo C6-10. Ejemplos del arilo C6-10 incluyen fenilo.

R21, R22, R28 y Q2 pueden ser acilo C2-8. Ejemplos del acilo C2-8 incluyen acetilo.

R21 pueden ser un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros. Ejemplos del grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros incluyen piridilo.

R21, R22 y Q2 pueden ser alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo. Ejemplos del alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo de tres miembros a siete miembros de anillo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que estan sustituidos con ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

R21, R22 y Q2 pueden ser aralquilo que consiste en arilo C6-10 y alquileno C1-8. Ejemplos del aralquilo incluyen bencilo y fenetilo.

R21 puede ser alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros de anillo. Ejemplos del alquilo C1-8 sustituido con un grupo heterodclico de cinco miembros o seis miembros de anillo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo que estan sustituidos con piridilo.

R21 (excepto el hidrogeno) y Q2 pueden estar presentes como 1 a 3 grupos, dos de los cuales pueden ser diferentes entre sl

A continuacion se muestran compuestos preferidos.

(1) Un compuesto de referencia que tiene la formula (II) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R11 es hidrogeno, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halogeno.

(2) Un compuesto de referencia que tiene la formula (II) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R12 es alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halogeno.

(3) Un compuesto de referencia que tiene la formula (II) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R13 y R14 es hidrogeno.

(4) Un compuesto de referencia que tiene la formula (II) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R15 y R16 es independientemente hidrogeno o alquilo C1-8.

(5) Un compuesto de referencia que tiene la formula (II) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que Y1 es oxfgeno, N(alquilo C1-8), o un enlace.

(6) Un compuesto de referencia que tiene la formula (II) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que A1 es oxfgeno, CH2, N-OH o N-O-bencilo.

(7) Un compuesto de referencia que tiene la formula (II) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que Q1 es alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halogeno.

(8) Un compuesto de referencia que tiene la formula (II) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que r es 2.

(9) Un compuesto de referencia que tiene la formula (II) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que s es 1 o 2.

5 (10) Un compuesto de referencia que tiene la formula (III) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el

que R21 es hidrogeno, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halogeno.

(11) Un compuesto de referencia que tiene la formula (III) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que R22 es alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halogeno.

(12) Un compuesto de referencia que tiene la formula (III) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el 10 que cada uno de R23 y R24 es hidrogeno.

(13) Un compuesto de referencia o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R25 y R26 es independientemente hidrogeno o alquilo C1-8.

(14) Un compuesto de referencia o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que Y2 es oxfgeno, N(alquilo C1-8), o un enlace.

15 (15) Un compuesto de referencia o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que Q2 es alquilo C1-8 o

alquilo C1-8 sustituido con halogeno.

(16) Un compuesto de referencia de formula (III) o una sal del mismo, en el que t es 2.

(17) Un compuesto de referencia de formula (III) o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, en el que u es 1 o 2.

20 (18) Un compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo de la presente invencion, en el que el

compuesto se selecciona del grupo que consiste en acido 2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propionil]fenoxiacetico, acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propionil]fenoxi]propionico, acido 2-metil-4-[3-[3-metil-5-

(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetico, acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-5-(trifluorometil)- benzotiofen-2-il]propionil]fenoxi]propionico, acido 2-metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-

25 il]propionil]fenoxiacetico, acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-

il]propionil]fenoxi]propionico, acido 3-[4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionico, acido 3-[4-[3-[3-etil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionico, acido 3-[2-metil-4-[3-[3-propil-6- (trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionico, acido 3-[2-metil-4-[3-[3-butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2- il]propionil]fenil]propionico, acido 3-[2-metil-4-[3-[3-isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionico, 30 acido 3-[2-metil-4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionico, acido 3-[4-[1-hidroxiimino-

3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenil]propionico, acido 3-[4-[1-[2-[3-isopropil-6- (trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]vinil]-2-metilfenil]propionico, acido 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2- il]propionil]-2-metilfenoxiacetico, acido 4-[1-hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2- metilfenoxiacetico, acido 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-1-metoxiiminopropil]-2-metilfenoxiacetico, 35 acido 4-[1-benciloxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetico, acido 5-hidroxi-2-

metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetico y acido 5-hidroxi-4-[1-hidroxiimino-3-[3- propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetico.

El compuesto que tiene la formula (I), (II), o (III) puede estar presente en forma de una sal farmacologicamente aceptable. Ejemplos de la sal incluyen una sal de metal alcalino, tal como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio.

40 El compuesto de la presente invencion tambien puede estar presente en forma de un isomero optico tal como enantiomero o cuerpo racemico, o un isomero geometrico tal como cis o trans. Estos isomeros se incluyen en el alcance de la presente invencion.

Se describen a continuacion el esquema de smtesis para preparar el compuesto de formula (I) o (II).

Proceso sintetico 1 (en el que Y es oxfgeno en la formula (I))

imagen7

En la formulas, Z1 es halogeno tal como bromo, R01 es un alquilo inferior tal como etilo, y cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, p, A, B, my n se ha descrito anteriormente.

(a) Se puede obtener el ester de formula (iii) por una reaccion del compuesto de formula (i) con el compuesto de 5 formula (ii) en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente inerte, tal como acetona.

(b) Se puede obtener el compuesto representado por la formula (iv) por una reaccion del compuesto de formula (iii) en presencia de hidroxido de litio en un disolvente inerte, tal como etanol o metanol.

Proceso sintetico 2 (en el que la combinacion de Y y (C)n(R5)(R6) es etileno en la formula (I))

5

imagen8

imagen9

1) HBr, NaN02

2) ■^^'C02R02

(C2H5)3N

Hidrolisis

Reduccion

En la formulas, R02 es un alquilo inferior tal como etilo, y cada uno de R1, R2, R3, R4, X, p, A, B y m se ha descrito anteriormente.

(a) Se puede obtener el compuesto de formula (vi) sometiendo el compuesto de formula (v) a diazotizacion, por ejemplo, usando acido brom^drico y nitrito de sodio, y una reaccion con un acrilato de alquilo.

(b) Se puede obtener el compuesto de formula (vii) sometiendo a reflujo el compuesto de formula (vi) mientras que se calienta en presencia de una base tal como trietilamina en un alcohol tal como metanol.

(c) Se puede obtener el compuesto de formula (viii) sometiendo el compuesto de formula (vii) a un proceso analogo al proceso sintetico 1(b) anteriormente mencionado.

(d) Se puede obtener el compuesto representado por la formula (ix) reduciendo el compuesto de formula (viii) usando hidrato de hidracina.

Proceso sintetico 3 (en el que Y es NR8 en la formula (I))

imagen10

imagen11

5

10

En la formulas, Z2 es halogeno tal como bromo, R03 es un alquilo inferior tal como etilo, y cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, X, p, A, B, my n se ha descrito anteriormente.

(a) Se puede obtener el compuesto de formula (xii) por una reaction del compuesto de formula (x) con el compuesto de formula (xi) en presencia de hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF.

(b) Se puede obtener el compuesto representado por la formula (xiii) sometiendo el compuesto de formula (xii) a un proceso analogo al proceso sintetico l(b) anteriormente mencionado.

Proceso sintetico 4 (en el que A1 es oxigeno, y (C)r(R13)(R14) es etileno en la formula (II))

imagen12

5

10

imagen13

En la formulas, R04 es un alquilo inferior tal como etilo, y cada uno de R11, R12, R15, R16, Y1, Q1 y s se ha descrito anteriormente.

(a) Se puede obtener el compuesto de formula (xvi) por una reaccion del compuesto de formula (xiv) con el compuesto de formula (xv) en presencia de metoxido de sodio en un disolvente inerte tal como THF.

(b) Se puede obtener el compuesto de formula (xvii) sometiendo el compuesto de formula (xvi) a reduction por hidrogenacion en presencia de paladio-carbon.

(c) Se puede obtener el compuesto representado por la formula (xviii) sometiendo el compuesto de formula (xvii) a un proceso analogo al proceso sintetico 1(b) anteriormente mencionado.

Proceso sintetico 5 (en el que A1 es N-OH en la formula (II))

5

imagen14

En la formulas, R05 es un alquilo inferior tal como etilo, y cada uno de R11, R12, R13, R14, R15, R16, Y1, Q1, r y s se ha descrito anteriormente.

(a) Se puede obtener el compuesto de formula (xx) por una reaccion del compuesto de formula (xix) con sal clor^drica de hidroxilamina.

(b) Se puede obtener el compuesto representado por la formula (xxi) sometiendo el compuesto de formula (xx) a un proceso analogo al proceso sintetico 1(b) anteriormente mencionado.

Proceso sintetico 6 (en el que A1 es CH2 en la formula (II))

imagen15

En la formulas, R06 es un alquilo inferior tal como etilo, y cada uno de R11, R12, R13, R14, R15, R16, Y1, Q1, r y s se ha descrito anteriormente.

(a) Se puede obtener el compuesto de formula (xxiii) por una reaccion del compuesto de formula (xxii) con bromuro

10

de trimetilfosfonio en presencia de amida de sodio en un disolvente, tal como THF.

(b) Se puede obtener el compuesto representado por la formula (xxiv) sometiendo el compuesto de formula (xxiii) a un proceso analogo al proceso sintetico 1(b) anteriormente mencionado.

Los compuestos de formulas (I), (II), y (III) se pueden preparar con referencia a los procesos sinteticos anteriormente mencionados, asf como los ejemplos de smtesis mencionados mas adelante, y los ejemplos de smtesis descritos en los documentos de patente 1-10 anteriormente mencionados.

Se muestran a continuacion ejemplos de los compuestos.

Compuesto representativo 1

imagen16

En la formula, R11, R12, A1, Q1, Y1, R15 y R16 se exponen en las Tablas 1 a 3.

TABLA 1

R11: R12 A1 Q1 Y1 R15/R16

H: Metilo O 2-CH3 O H/H

H: Metilo O 2-CH3 O CH3/CH3

5-CFa: Metilo O 2-CH3 O H/H

5-CF3: Metilo O 2-CH3 O CH3/CH3

6-CF3: Metilo O 2-CH3 O H/H

6-CF3: Metilo O 2-CH3 O CH3/CH3

6-CF3: Isopropilo O 2-CH3 O H/H

6-CF3: Isopropilo N-OH 2-CH3 O H/H

* = compuestos de referencia

TABLA 2

R11: R12 A1 Q1 Y1 R15/R16

6-CF3: Isopropilo N-O-Metilo 2-CH3 O H/H

6-CF3: Isopropilo N-O-Bencilo 2-CH3 O H/H

6-CF3: Propilo CH2 3-CH3 O H/H

6-CF3: Hexilo O 2,5-CH3 S H/H

6-CH3: Hexilo NOH 2-OCH3 NCH3 H/H

6-CF3: Hexilo N-NH2 2-Cl N-Etil H/H

6-CF3: Ciclopropilo O 2,5-CH3 O H/H

6-Etil: Bencilo O 2,5-CH3 S H/H

: R11 R12 A1 Q1 Y1 R15/R16

*: 6-OCF3 Fenilo O 2,5-CH3 NH H/H

*: 5,6-OCHa CH2CH2-OCH3 O 2,5-CH3 S H/H

*: 7-CF3 Ciclohexilo O 2,5-CH3 O H/H

*: 6-CN Hexilo O 2,5-CH3 O CH3/CH3

*: 6-NO2 Hexilo O 2,5-CH3 O H/H

5

Compuesto representativo 2

imagen17

En la formula, R11, R12, A1, Q1, Y1 y s se exponen en las Tablas 4 a 6. * = compuestos de referencia

TABLA 4

R11: R12 A1 Q1 Y1 s

6-CF3: Metilo O 2-CH3 Enlace 2

6-CF3: Etilo O 2-CH3 Enlace 2

6-CF3: Propilo O 2-CH3 Enlace 2

6-CF3: Isopropilo O 2-CH3 Enlace 2

6-CF3: Isopropilo N-OH 2-CH3 Enlace 2

6-CF3: Isopropilo CH2 2-CH3 Enlace 2

6-CF3: Butilo O 2-CH3 Enlace 2

TABLA 5

R11: R12 A1 Q1 Y1 s

6-CF3: Isobutilo O 2-CH3 Enlace 2

6-CF3: Propilo CH2 2-CH3 Enlace 1

6-CF3: Hexilo O 2,5-CH3 Enlace 2

6-CH3: Hexilo N-OH 2-OCH3 Enlace 2

6-CF3: Hexilo N-NH2 2-Cl Enlace 3

6-CF3: Ciclopropilo O 2,5-CH3 Enlace 1

6-Etilo: Bencilo O 2,5-CH3 Enlace 1

10

: R11 R12 A1 Q1 Y1 s

*: 6-OCF3 Fenilo O 2,5-CH3 Enlace 1

*: 5,6-OCHa CH2CH2-OCH3 O 2,5-CH3 Enlace 2

*: 7-CF3 Ciclohexilo O 2,5-CH3 Enlace 2

*: 6-CN Hexilo O 2,5-CH3 Enlace 3

*: 6-NO2 Hexilo O 2,5-CH3 Enlace 1

Compuesto representativo 3 (como referencia)

imagen18

5 En la formula, R11, R12, r, A1, Q1, Y1, R15 y R16 se exponen en las Tablas 7 y 8.

TABLA 7

R11: R12 r A1 Q1 Y1 R15/R16

5-CH3: Metilo 2 O 6-CH3 O H/H

6-CH3: Metilo 2 O 6-CH3 O CH3/CH3

5-CF3: Propilo 2 O 6-CH3 S H/H

6-CF3: Propilo 3 O H Enlace H/H

6-CF3: Isopropilo 3 O H Enlace H/H

6-OCF3: Hexilo 3 O H Enlace H/H

6-CF3: Bencilo 3 CH2 H Enlace H/H

6-CF3: Metilo 3 O 6-CH3 O H/H

TABLA 8

R11: R12 r A1 Q1 Y1 R15/R16

6-NO2: CH2CH2-OCH3 3 O 6-Etil NH H/H

6-NCH3: Bencilo 3 O 6-CH3 Enlace H/H

6-CF3: Etilo 3 O 3-Cl Enlace H/H

6-Etilo: Propilo 3 O 6-CH3 N-CH3 H/H

6-CF3: Ciclopropilo 4 O 6-CH3 Enlace H/H

6-Fenilo: Isobutilo 4 O 4-CH3 Enlace H/H

6-CF3: Etilo 4 N-OH 4-CH3 Enlace H/H

6-Cl: Propilo 4 N-OH 4-CH3 Enlace H/H

5

Compuesto representativo 4 (como referencia)

imagen19

En la formula, X, R1, R2, A, Q, Y, n, R5 y R6 se exponen en las Tablas 9 y 10.

TABLA 9

X: R1 R2 A Q Y n R5/R6

O: 6-CF3 Hexilo O 2-CH3 O 1 CH3/CH3

O: 6-CF3 Etilo O 2-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-CF3 Propilo O 2-CF3 Enlace 2 H/H

O: 6-CH3 Propilo O H N-CH3 1 H/H

O: 6-Etil Isopropilo O H NH 1 H/H

O: 6-CF3 Isopropilo CH2 2-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-OCF3 Fenilo O 2-CH3 S 1 CH3/CH3

O: 6-CF3 Isopropilo N-OH 2-Acetil Enlace 2 H/H

TABLA 10

X: R1 R2 A Q Y n R5/R6

O: 6-CF3 Isopropilo N-OCH3 2-CH3 Enlace 2 H/H

NH: 6-CF3 Propilo O 2, 5-CH3 O 1 CH3/H

NH: 6-OCF3 Ciclopropilo O 2-CH3 Enlace 2 H/Etil

NH: 5-CN Isopropilo N-OH 2-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 6-CF3 Bencilo O 2-Etil Enlace 2 H/H

NCH3: 6-CF3 Isopropilo O 2-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 5-CF3 Isopropilo N-OH 2-OCH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 6-Cl Isopropilo O 2-CH3 Enlace 2 H/H

10

Compuesto representativo 5 (como referencia)

imagen20

En la formula, X, R1, R2, A, Q, Y, n, R5 y R6 se exponen en las Tablas 11 a 13.

X: R1 R2 A Q Y n R5/R6

O: 6-CF3 Metilo O 2-CH3 O 1 H/H

O: 6-CF3 Etilo O 2-CH3 Enlace 2 H/H

S: 6-CF3 Propilo O 2-CH3 Enlace 2 H/H

S: 6-CF3 Isopropilo O 2-CH3 Enlace 2 H/H

S: 5-CF3 Isopropilo O 2-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-CF3 Propilo O 2-Alil Enlace 2 H/H

TABLA 12

X: R1 R2 A Q Y n R5/R6

S: 5,6-CH3 Hexilo O H N-CH3 1 H/H

O: 6-CF3 Hexilo O 2-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-OCF3 Isopropilo O 2-CH3 S 1 CH3/CH3

O: 6-CN Isopropilo N-OH 2-OCH3 Enlace 2 H/H

O: 6-CF3 Isopropilo N-OCH3 2-CH3 Enlace 2 H/H

NH: 6-CF3 Propilo O 2,5-CH3 NH 1 H/H

5 TABLA 13

X: R1 R2 A Q Y n R5/R6

NH: 6-Etilo Isopropilo O 2-CH3 Enlace 2 H/H

NH: 5-O-Etilo Isopropilo N-OH 2-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 6-CF3 Propilo O 2-Cl Enlace 2 H/H

NCH3: 6-CF3 Isopropilo O 2-Etil Enlace 2 H/H

NCH3: 5-CF3 Isopropilo N-OH 2-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 6-Cl Isopropilo O 2-CH3 Enlace 2 H/H

Compuesto representativo 6 (como referencia)

imagen21

En la formula, X, R1, R2, A, Q, Y, n, R5 y R6 se exponen en las Tablas 14 y 15.

10

X: R1 R2 A Q Y n R5/R6

O: 6-CF3 Metilo O 6-CH3 O 1 H/H

O: 6-CF3 Etilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

O: 5,6-CH3 Propilo O H N-CH3 1 H/H

O: 6-CF3 Propilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-CH3 Isopropilo O 6-Alilo O 1 H/H

O: 6-Etil Isopropilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-CF3 Isopropilo O 6-CH3 O 1 CH3/CH3

O: 6-OCF3 Isopropilo N-OH 6-CH3 Enlace 2 H/H

TABLA 15

X: R1 R2 A Q Y n R5/R6

O: 6-CF3 Isopropilo N-OCH3 6-CH3 Enlace 2 H/H

NH: 6-OCF3 Propilo O 2,6-CH3 O 1 H/H

NH: 6-CF3 Isopropilo O 6-CH3 Enlace 2 H/Etil

NH: 5-CF3 Isopropilo N-OH 6-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 6-CF3 Propilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 6-CF3 Isopropilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 5-CF3 Isopropilo N-OH 6-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 6-Cl Isopropilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

5 Compuesto representativo 7 (como referencia)

imagen22

En la formula, X, R1, R2, A, Q, Y, s, R5 y R6 se exponen en las Tablas 16 y 17.

TABLA 16

X: R1 R2 A Q Y s R5/R6

O: 6-CF3 Metilo O 6-CH3 O 1 H/H

O: 6-CF3 Etilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-CF2CF3 Propilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-OCF3 Isopropilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

O: 5-CH3 Hexilo O 6-CH3 NCH3 1 CH3/CH3

O: 5,6-CH3 Isopropilo N-OH 6-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-CF3 Isopropilo N-OCH3 6-CH3 Enlace 2 H/H

TABLA 17

X: R1 R2 A Q Y s R5/R6

NH: 6-CF3 Propilo O 2,6-CH3 O 1 H/H

NH: 6-CF3 Isopropilo O 6-CH3 S 1 H/Etil

NH: 5-CH3 Isopropilo N-OH 6-CH3 NCH3 1 H/H

NCH3: 6-CF3 Propilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 5,6-OCH3 Isopropilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 5-CF3 Isopropilo N-OH 6-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 6-Cl Isopropilo O 6-CH3 Enlace 2 H/H

5

Compuesto representativo 8 (como referencia)

imagen23

En la formula, R21, R22, t, Q2, Y2, u, R25 y R26 se exponen en las Tablas 18 y 19.

TABLA 18

R21: R22 t Q2 Y2 u R25/R26

6-CF3: Isopropilo 2 5-CH3 O 1 H/H

6-CF3: Isopropilo 2 5-CH3 NCH3 1 H/H

6-CF3: Isopropilo 2 5-CH3 Enlace 2 H/H

6-CF3: Isopropilo 2 H O 1 H/H

6-CF3: Isopropilo 2 H NCH3 1 H/H

6-Etil: Isopropilo 2 H Enlace 2 H/H

6-CF3: Isopropilo 3 5-CH3 Enlace 1 H/H

TABLA 19

R21: R22 t Q2 Y2 u R25/R26

6-CF3: Propilo 2 5-CH3 O 1 CH3/CH3

6-CF3: Propilo 2 5-CH3 Enlace 2 H/H

6-CH3: Isopropilo 2 5-CH3 S 1 H/H

6-CH3: Metilo 2 5-CH3 O 1 H/H

6-CH3: Metilo 2 H Enlace 1 H/H

6-Cl: Isopropilo 2 5-CH3 NCH3 1 H/H

Compuesto representativo 9 (como referencia)

imagen24

En la formula, X, R1, R2, Q, Y, u, R2 y R6 se exponen en las Tablas 20 y 21. 5 TABLA 20

X: R1 R2 Q Y u R5/R6

O: 6-CF3 Propilo 5-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-CF3 Isopropilo 5-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-CF3 Isopropilo H O 1 CH3/CH3

O: 6-CF3 Isopropilo 4-CH3 Enlace 2 H/H

O: 6-CF3 Hexilo H S 1 H/H

O: 6-CF3 Isopropilo H NCH3 1 H/H

O: 6-CF3 Isopropilo 5-CH3 Enlace 2 H/H

TABLA 21

X: R1 R2 Q Y u R5/R6

O: 5-CF3 Isopropilo 5-CH3 Enlace 2 H/H

O: 5-CF3 Hexilo 5-CH3 Enlace 2 H/H

NH: 6-CF3 Propilo 5-CH3 Enlace 2 H/H

NH: 6-CF3 Isopropilo 5-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 6-CF3 Isopropilo 5-CH3 O 1 CH3/CH3

NCH3: 6-CF3 Isopropilo H Enlace 2 H/H

Compuesto representativo 10 (como referencia)

imagen25

En la formula, X, R1, R2, m, Q, Y, n, R5 y R6 se exponen en las Tablas 22 y 23.

TABLA 22

X: R1 R2 m Q Y n R5/R6

S: 6-CF3 Isopropilo 2 5-CH3 O 1 H/H

O: 6-CF3 Isopropilo 2 5-CH3 NCH3 1 H/H

S: 6-t-Butilo Isopropilo 2 5-CH3 Enlace 2 H/H

O: 5-CF2CF3 Hexilo 2 H O 1 CH3/CH3

S: 6-CH3 Isopropilo 2 H NCH3 1 H/H

O: 6-CF3 Isopropilo 2 H Enlace 2 H/H

S: 5,6-CH3 Isopropilo 3 5-CH3 Enlace 1 H/H

5 TABLA 23

X: R1 R2 m Q Y n R5/R6

O: 5,6-OCH3 Propilo 2 5-CH3 O 1 H/H

NH: 6-CF3 Propilo 2 5-CH3 Enlace 2 H/H

NCH3: 6-CH3 Isopropilo 2 5-CH3 O 1 H/H

NCH3: 6-CH3 Metilo 2 5-CH3 S 1 H/H

NCH3: 6-CH3 Metilo 2 H Enlace 2 H/H

NCH3: 6-Cl Isopropilo 2 5-CH3 NCH3 1 H/H

Los compuestos de formulas (I), (II) y (III) se pueden preparar con referencia a los procesos sinteticos anteriormente mencionados, asf como los procesos de los Ejemplos 1-21 mencionados mas adelante, y los procesos descritos en los Documentos de patente 1-4 anteriormente mencionados.

10 Los efectos farmacologicos de la invencion se describen a continuacion.

Se determino por el siguiente procedimiento el efecto de activacion de PPAR del compuesto de la invencion:

Se transfectan en celulas CV-1 un plasmido de expresion de receptor (pSG5-GAL4-hPPARa o y o 8 (LBD)), un plasmido de expresion de luciferasa (pUC8-MH100*4-TK-Luc) y un plasmido de expresion de p-galactosidasa (pCMX-p-GAL). Despues de realizarse la transferencia genica utilizando un reactivo de transfeccion (Lipofectamine 15 2000, Invitrogen), se incuban durante aproximadamente 40 horas en presencia de un compuesto a probar. Se miden

en las celulas solubles la actividad de luciferasa y la actividad de p-GAL.

Se calibra la actividad de luciferasa con la actividad de p-GAL. Se calcula una actividad relativa de ligando en la condicion en la que la actividad de luciferasa de las celulas tratadas con GW-590735 (agonista selectivo para PPARa), rosiglitazona (agonista selectivo para PPARy) o GW-501516 (agonista selectivo para PPAR8) se establece

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al 100 % para determinar la CE50 (Ejemplo 29).

Como es evidente de la Tabla 24, los compuestos de la invencion muestran un excelente efecto de activacion para PPAR8. Como tambien es evidente de la Tabla 26, los compuestos de la presente invencion descritos en los Ejemplos 22 y 23 tiene un excelente efecto de activacion para PpAR8 (Ejemplo 31).

Como es ademas evidente de la Tabla 25, los compuestos de referencia descritos en los Ejemplos 19 y 21 muestran una alta selectividad por PPAR8 en comparacion con GW-501516 (Ejemplo 30).

Como se describe anteriormente, los compuestos de la presente invencion tienen un excelente efecto de activacion para PPAR8. Por tanto, se espera que los compuestos se usen para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades que incluyen enfermedades metabolicas, tales como diabetes, enfermedades que se van a tratar con un agente hipoglucemico, smdrome X, obesidad, hipercolesterolemia e hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, arteriosclerosis, insuficiencia cardfaca, cardiomiopatfa, hepatitis grasa no alcoholica, enfermedades del aparato cardiovascular, bulimia, enfermedades isquemicas, tumores malignos tales como cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de colon, cancer del intestino grueso y cancer de ovario, enfermedad de Alzheimer y enfermedades inflamatorias.

El compuesto de la invencion se puede administrar a seres humanos por procedimientos de administracion habituales, tales como administracion por via oral o administracion parenteral.

El compuesto se puede granular de maneras habituales para la preparacion de productos farmaceuticos. Por ejemplo, el compuesto se puede procesar para dar pellas, granulo, polvo, capsula, suspension, inyeccion y supositorio.

Para la preparacion de estos productos farmaceuticos, se pueden usar aditivos habituales, tales como vetftculos, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes y diluyentes. Como vetftculos, se pueden mencionar lactosa, D- manitol, celulosa cristalina y glucosa. Ademas, se pueden mencionar almidon y carboximetilcelulosa calcica (CMC- Ca) como disgregantes, estearato de magnesio y talco como lubricantes, e hidroxipropilcelulosa (HPC), gelatina y polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinantes.

El compuesto de la invencion se puede administrar a un adulto generalmente en una cantidad de 0,1 mg a 100 mg al dfa por administracion parenteral y 1 mg a 2.000 mg al dfa por administracion por via oral. La dosificacion se puede ajustar en vista de la edad y las condiciones del paciente.

La invencion se describe ademas por los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS

Ejemplo de referencia 1

(1) 3-Metilbenzotiofeno-2-carboxilato de metilo

A una suspension de hidruro de sodio al 55 % (390 mg, 9,69 mmoles) en THF (7 mL)-DMSO (20 mL) se anadio tioglicolato de metilo (0,64 mL) bajo atmosfera de N2. Despues del cese del burbujeo, la mezcla se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente, a la que se anadio lentamente una disolucion de 2-fluoroacetofenona (0,89 mL, 6,46 mmoles) en DMSO (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se recristalizo en acetato de etilo/hexano dando el compuesto del tftulo como un cristal blanco (533 mg, 36 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

2.78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,4-7,5 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m).

(2) 3-Metilbenzotiofeno-2-metanol

A una suspension fna en hielo de hidruro de litio y aluminio (103 mg, 2,72 mmoles) en THF (4,4 mL) se anadio gota a gota durante 15 minutos bajo atmosfera de N2 una disolucion del 3-metilbenzotiofeno-2-carboxilato de metilo (560 mg, 2,72 mmoles) anteriormente mencionada en THF (1 mL). La mezcla se agito con enfriamiento en hielo durante 45 minutos, a continuacion a temperatura ambiente durante 5 minutos, a la que se anadio gota a gota con enfriamiento en hielo disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se filtro a traves de una capa de Celite, se lavo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera saturada. Despues del secado sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se elimino a presion reducida dando el compuesto del tftulo como un cristal blanco (483 mg, rendimiento 99 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1.79 (1H, t, J=6 Hz), 2,39 (3H, s), 4,91 (2H, d, J=6 Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,81 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz).

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Acido 2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propionil]-fenoxiacetico

(1) 1-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propan-1-ona

A una disolucion fffa en hielo de 3-metilbenzotiofeno-2-metanol [Ejemplo de referencia 1] (480 mg, 2,69 mmoles) en benceno (10 mL) se anadio gota a gota una disolucion de cloruro de tionilo (0,24 mL, 3,2 mmoles) en benceno (3,5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentro a presion reducida dando 2- clorometil-3-metilbenzotiofeno como un aceite amarillo (548 mg, rendimiento >99 %).

Entonces, a una suspension de 55 % de hidruro de sodio (123 mg, 3,07 mmoles) en THF (18 mL) se anadio gota a gota durante 10 minutos bajo atmosfera de N2 una disolucion de 3-(4-benciloxi-3-metilfenil)-3-oxopropionato de etilo (870 mg, 2,79 mmoles) en THF (5 mL). Despues de 20 minutos, a la mezcla resultante se anadio gota a gota durante 10 minutos una disolucion de 2-clorometil-3-metilbenzotiofeno (548 mg, 2,79 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se calento a reflujo durante 25 horas, se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se calento en acido acetico (18 mL) y acido clorlffdrico concentrado (4 mL) a 110 °C durante 20 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua, disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera saturada, sucesivamente. Despues del secado sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 4/1), dando el compuesto del fftulo como un cristal amarillo (790 mg, rendimiento 95 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

2.27 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,31 (4H, s), 5,36 (1H, s a), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,34 (1H, dt, J=1 Hz, 8 Hz), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,8 (3H, m).

(2) 2-Metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)-propionil]fenoxiacetato de etilo

A una suspension fffa en hielo de la 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propan-1-ona anteriormente mencionada (200 mg, 0,644 mmoles) y carbonato de potasio (178 mg, 1,29 mmoles) en acetona (6,4 mL) se anadio lentamente bromoacetato de etilo (0,14 mL, 1,3 mmoles). La mezcla se calento a reflujo durante 3 horas, a la que se anadio disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo =5/1), dando el compuesto del fftulo como un aceite incoloro (223 mg, rendimiento 87 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1,29 (3H, t, J=7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,31 (4H, s), 4,26 (2H, q, J=7 Hz), 4,70 (2H, s), 6,70 (1H, d, J=8 Hz),

7.28 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,34 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 7,77 (3H, m).

(3) Acido 2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propionil]fenoxiacetico

A una disolucion de 2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propionil]fenoxiacetato de etilo en etanol (2 mL)/agua (1 mL) se anadio monohidrato de hidroxido de litio (70 mg, 1,7 mmoles). La mezcla se calento a reflujo durante 1 hora, se enfrio a temperatura ambiente. Despues de la adicion de hielo, la mezcla resultante se acidifico con acido clorhfdrico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se recristalizo en acetato de etilo/hexano dando el compuesto del fftulo como un cristal amarillo palido (120 mg, 59 %).

FAB-EM (m/e): 369 (M+1)

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

2,31 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,31 (4H, s), 4,76 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 7,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,9 (2H, m).

Ejemplo 2

Acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propionil]fenoxi]propionico

(1) 2-Metil-2-[2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propionil]fenoxi]propionato de etilo

A una suspension fffa en hielo de 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propan-1-ona [Ejemplo 1 (1)] (200 mg, 0,645 mmoles) y carbonato de potasio (445 mg, 3,22 mmoles) en 2-butanona (6,4 mL) se anadio lentamente 2-bromo-2-metilpropionato de etilo (0,48 mL, 3,2 mmoles). La mezcla se calento a reflujo durante 20 horas, a la que se anadio disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase

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organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de s^lice (hexano/acetato de etilo =7/1), dando el compuesto del tftulo como un aceite amarillo palido (198 mg, rendimiento 72 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1,21 (3H, t, J=7 Hz), 1,64 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,30 (4H, s), 4,22 (2H, q, J=7 Hz), 6,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,34 (1H, dt, J=1 Hz, 8 Hz), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 7,70 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,75 (1H, d, J=8 Hz),

7,79 (1H, d, J=2 Hz).

(2) Acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propionil]fenoxi]propi6nico

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 2-metil-2-[2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2- il)propionil]fenoxi]propionato de etilo (198 mg, 0,0466 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un amorfo amarillo palido (87 mg, rendimiento 47 %).

FAB-EM (m/e): 397 (M+1)

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1,69 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,28 (4H, m), 6,72 (1H, d, J=8 Hz), 7,25 (1H, t, J=7 Hz), 7,32 (1H, t, J=7 Hz),

7,58 (1H, d, J=8 Hz), 7,6-7,8 (2H, m), 7,78 (1H, m).

Ejemplo 3

Acido 2-metil-4-[3-[3-metil-5-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetico

(1) 1-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-3-[3-metil-5-(trifluorometil)benzotiofen-2-il)propan-1-ona

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-metil-5-(trifluorometil)benzotiofen-2-ilmetanol [documento WO 2005077926] (930 mg, 3,78 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (1) como un cristal marron (400 mg, rendimiento 31 %).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8=

2.28 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,33 (4H, s), 5,18 (1H, s a), 6,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8 Hz), 7,86 (1H, s).

(2) 2-Metil-4-[3-[3-metil-5-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetato de etilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir de la 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-[3-metil-5-(trifluorometil)benzotiofen-2- il)propan-1-ona (200 mg, 0,529 mmoles) anteriormente mencionada en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (2) como un cristal blanco (217 mg, rendimiento 88 %).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8=

1.29 (3H, t, J=7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,33 (4H, s), 4,26 (2H, q, J=7 Hz), 4,70 (2H, s), 6,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,9 (4H, m).

(3) Acido 2-metil-4-[3-[3-metil-5-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetico

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 2-metil-4-[3-[3-methy-5-(trifluorometil) benzotiofen-2- il]propionil]fenoxiacetato de etilo (217 mg, 0,467 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un cristal blanco (156 mg, rendimiento 77 %).

FAB-EM (m/e): 437 (M+1)

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8=

2,31 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,33 (4H, s), 4,77 (2H, s), 6,74 (1H, d, J=8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,9 (4H, m).

IR (KBr, cm-1): 2954, 2923, 2800, 2592, 1772, 1745, 1670, 1649, 1601, 1576, 1508, 1456, 1436, 1434, 1421, 1383, 1350, 1325, 1300, 1257, 1227, 1201, 1173, 1136, 1132, 1070, 1063, 1016, 947, 895, 891, 889, 872, 825, 808, 775, 677, 660.

Ejemplo 4

Acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-5-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]fenoxi]propionico

(1) 2-Metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-5-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxi]propionato de etilo

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El compuesto del tftulo se prepare a partir de la 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-[3-metil-5-(trifluorometil)benzotiofen-2- il)propan-1-ona [Ejemplo 3 (1)] (200 mg, 0,529 mmoles) anteriormente mencionada en un procedimiento similar al del Ejemplo 2 (1) como un aceite amarillo palido (211 mg, rendimiento 81 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1,21 (3H, t, J=7 Hz), 1,64 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,2-3,4 (4H, m), 4,21 (2H, q, J=7 Hz), 6,60 (1H, d, J=8

Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,7-7,9 (3H, m).

(2) Acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-5-(tnfluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxi]propi6nico

El compuesto del tftulo se prepare a partir del 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-5-(trftluorometil)benzotiofen-2- il]propionil]fenoxi]-propionato de etilo (211 mg, 0,428 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un aceite amarillo palido (162 mg, rendimiento 81 %) .

FAB-EM (m/e): 465 (M+1)

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1,68 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,32 (4H, s), 6,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,48 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,73 (1H, dd,

J=2 Hz, 8 Hz), 7,79 (1H, d, J=2 Hz), 7,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,85 (1H, d, J=1 Hz).

Ejemplo 5

Acido 2-metil-4-[3-[3-metil-6-(tnfluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetico

(1) 1-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il)propan-1-ona

El compuesto del tftulo se prepare a partir del 3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-ilmetanol [documento WO 2005077926] (906 mg, 3,68 mmoles) y 3-(4-benciloxi-3-metilfenil)-3-oxopropionato de etilo (1,14 g,

3,65 mmoles) anteriormente mencionados en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (1) como un polvo marron (680 mg, rendimiento 49 %).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8=

2,27 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,33 (4H, s), 5,27 (1H, s a), 6,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,57 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,9 (2H, m), 8,02 (1H, s).

(2) 2-Metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetato de etilo

El compuesto del tftulo se prepare a partir de la 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2- il)propan-1-ona (200 mg, 0,529 mmoles) anteriormente mencionada en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (2) como un cristal marron amarillento (214 mg, rendimiento 87 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

1.30 (3H, t, J=7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,34 (4H, s), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 4,71 (2H, s), 6,71 (1H, d, J=8 Hz),

7,58 (1H, d, J=8 Hz), 7,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 8,03 (1H, s).

(3) Acido 2-metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetico

El compuesto del tftulo se prepare a partir del 2-metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-

il]propionil]fenoxiacetato de etilo (214 mg, 0,461 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un cristal blanco (146 mg, rendimiento 73 %).

FAB-EM (m/e): 437 (M+1)

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

2.31 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,34 (4H, s), 4,77 (2H, s), 6,74 (1H, d, J=8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,9 (2H, m), 8,02 (1H, s).

IR (KBr, cm-1): 2913, 2592, 1772, 1745, 1676, 1643, 1601, 1578, 1506, 1425, 1421, 1408, 1385, 1352, 1331, 1277, 1257, 1203, 1161, 1130, 1114, 1099, 1080, 887, 871, 823, 815, 721.

Ejemplo 6

Acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]-fenoxi]propionico

(1) 2-Metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxi]propionato de etilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

El compuesto del tftulo se prepare a partir de la 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2- il)propan-1-ona [Ejemplo 5 (1)] (200 mg, 0,529 mmoles) anteriormente mencionada en un procedimiento similar al del Ejemplo 2 (1) como un aceite amarillo palido (252 mg, rendimiento 97 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1.21 (3H, t, J=7 Hz), 1,65 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,3-3,4 (4H, m), 4,22 (2H, q, J=7 Hz), 6,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 7,6-7,8 (2H, m), 7,78 (1H, s), 8,01 (1H, s).

(2) Acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-6-(tnfluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxi]propionico

El compuesto del tftulo se prepare a partir del 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2- il]propionil]fenoxi]propionato de etilo (252 mg, 0,512 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un cristal blanco (170 mg, rendimiento 72 %).

FAB-EM (m/e): 465 (M+1)

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1,68 (6H, s), 2,27 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,33 (4H, s), 6,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,81 (1H, d, J=2 Hz), 8,01 (1H, s).

IR (KBr, cm-1): 3072, 2997, 2927, 2563, 1712, 1672, 1603, 1581, 1502, 1413, 1406, 1385, 1352, 1323, 1279, 1257, 1159, 1120, 813.

Ejemplo 7

Acido 3-[4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionico

(1) 3-[4-[3-[3-Metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metilo

A una suspension fria en hielo de (4-acetil-2-metilfenil)acrilato de metilo [documento WO 2007119887] (89 mg, 0,41 mmoles) y tamices moleculares en polvo de 3A (250 mg) en THF (2 mL) se anadio MeONa 0,5 M en MeOH (1,0 mL, 0,49 mmoles) bajo atmosfera de N2. La mezcla se agito durante 10 minutos con enfriamiento con hielo, a la que se anadio lentamente una disolucion de 3-metil-6-(tnfluorometil)benzotiofen-2-carboxaldel'ndo (100 mg, 0,410 mmoles) en THF (1,7 mL). La mezcla se agito durante 4 horas con enfriamiento con hielo, se neutralizo con acido clortftdrico 1 N y se filtro. El filtrado se lavo con agua, y la fase organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se recristalizo en acetato de etilo/hexano dando el compuesto del tftulo como un cristal amarillo (87 mg, 48 %).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8=

2,55 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,47 (1H, d, J=16 Hz), 7,42 (1H, d, J=15 Hz), 7,62 (1H, d, J=8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8 Hz), 7,83 (1H, d, J=8 Hz), 7,8-7,9 (2H, m), 7,99 (1H, d, J=16 Hz), 8,08 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=15 Hz).

(2) 3-[4-[3-[3-Metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionato de metilo

Se hidrogeno 3-[4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metilo (85 mg, 0,19 mmoles) en MeOH (1 mL)/ THF (1 mL) durante 1 hora a temperatura ambiente usando 10 % de paladio-carbon (17 mg) como catalizador. Despues de retirar el catalizador por filtracion, el filtrado se concentre a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo =5/1), dando el compuesto del tftulo como un cristal amarillo palido (38 mg, rendimiento 44 %).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8=

2,37 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,60 (2H, t, J=8 Hz),

2,98 (2H, t, J=8 Hz), 3,35 (4H, s), 3,68 (3H, s),

7.22 (1H, d, J=8 Hz), 7,57 (1H, d, J=8 Hz), 7,68 (1H, s),

7,71 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,8 (1H, m), 8,02 (1H, s).

(3) Acido 3-[4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-propionil]-2-metilfenil]propionico

El compuesto del tftulo se prepare a partir del 3-[4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]-2- metilfenil]propionato de metilo (38 mg, 0,085 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un cristal blanco (24 mg, rendimiento 65 %).

FAB-EM (m/e): 435 (M+1)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 5=

2,37 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,66 (2H, t, J=8 Hz),

2,99 (2H, t, J=8 Hz), 3,35 (4H, s), 7,24 (1H, d, J=8 Hz), 7,57 (1H, d, J=8 Hz),7,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,74 (1H, d, J=8 Hz), 7,75 (1H, s), 8,02 (1H, s).

IR (KBr, cm-1): 3419, 3180, 2916, 2661, 1722, 1662, 1604, 1570, 1456, 1413, 1408, 1354, 1327, 1259, 1230, 1157, 1112, 1082, 1068, 1066, 962, 879, 827, 771, 721, 644, 605.

Ejemplo 8

Acido 3-[4-[3-[3-etil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionico

(1) 3-[4-[3-[3-Etil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir de 3-etil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-carboxaldel'ndo [documento WO 2005077926] (185 mg, 0,716 mmoles) y 3-(4-acetil-2-metilfenil)acrilato de metilo (156 mg, 0,715 mmoles) en un procedimiento similar al del Ejemplo 7 (1) como un cristal amarillo (186 mg, rendimiento 57 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5=

1,31 (3H, t, J=7 Hz), 2,55 (3H, s), 3,09 (2H, q, J=7 Hz), 3,84 (3H, s), 6,47 (1H, d, J=16 Hz), 7,43 (1H, d, J=15 Hz), 7,62 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,8-7,9 (3H, m), 8,00 (1H, d, J=16 Hz), 8,08 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=15 Hz).

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-[4-[3-[3-etil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propenoil]-2- metilfenil]acrilato de metilo (186 mg, 0,406 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 7 (2) como un cristal amarillo palido (100 mg, rendimiento 53 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5=

1.24 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,60 (2H, t, J=8 Hz), 2,88 (2H, q, J=7 Hz), 2,99 (2H, t, J=8 Hz), 3,36 (4H, s), 3,68 (3H, s), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,8 (3H, m), 8,03 (1H, s).

(3) Acido 3-[4-[3-[3-Etil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-propionil]-2-metilfenil]propionico

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-[4-[3-[3-etil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2- metilfenil]propionato de metilo (100 mg, 0,216 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (5) como un cristal amarillo palido (55 mg, rendimiento 57 %).

FAB-EM (m/e): 449 (M+1)

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5=

1.24 (3H, t, J=7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=7 Hz), 2,88 (2H, q, J=7 Hz), 3,00 (2H, t, J=7 Hz), 3,36 (4H, s), 7,25 (1H, d, J=7 Hz), 7,56 (1H, d, J=7 Hz), 7,7-7,8 (3H, m), 8,03 (1H, s).

IR (KBr, cm-1): 3035, 2968, 2929, 2634, 1709, 1682, 1608, 1436, 1429, 1409, 1363, 1328, 1280, 1259, 1223, 1219, 1159, 1115, 1081, 1053, 883, 815.

Ejemplo 9

Acido 3-[2-metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionico

(1) 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]butan-1-ona

A una disolucion de 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benceno (0,30 mL, 2,1 mmoles) en THF (6 mL) se anadio gota a gota butil-litio 1,5 M en THF (1,65 mL) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 15 minutos, a la que se anadio una disolucion de butiraldehftdo (0,18 mL, 2,5 mmoles) en THF (2 mL) a -78 °C. Despues de agitar a -78 °C durante 30 minutos, la mezcla se trato con acido acetico (1 mL)/THF (2 mL), y a continuacion seguido por agua a temperatura ambiente. Se separo la fase organica, y la fase acuosa se eXtrajo con eter. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera saturada. Despues del secado sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se elimino a presion reducida dando 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]butanol. A una suspension del producto y tamices moleculares en polvo de 3A (750 mg) en diclorometano se anadio clorocromato de piridinio (887 mg, 4,12 mmoles). La mezcla se agito durante 16 horas a temperatura ambiente, a la que se anadio eter (20 mL) y gel de sflice (Wakogel C-300HG, 2 g). La mezcla se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente, y se filtro. El filtrado se concentro a sequedad, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

= 6/1), dando el compuesto del tftulo como un cristal blanco (323 mg, rendimiento 67 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1.00 (3H, t, J=7 Hz), 1,7-1,8 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=7 Hz), 7,42 (1H, d, J=10 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,95 (1H, t, J=8 Hz).

(2) 3-Propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-carboxilato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir de la 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]butan-1-ona (320 mg, 1,37 mmoles) anteriormente mencionada en un procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 1 (1) como un aceite incoloro (230 mg, rendimiento 56 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1.03 (3H, t, J=7 Hz), 1,71 (2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,95 (3H, s), 7,63 (1H, d, J=8 Hz), 7,95 (1H, d, J=8 Hz), ,12 (1H, s).

(3) [3-Propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-metanol

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofeno-2-carboxilato de metilo (230 mg, 0,761 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 1 (2) (126 mg, rendimiento 60 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

0,98 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,7 (2H, m), 1,89 (1H, t, J=6 Hz), 2,84 (2H, t, J=7 Hz), 4,96 (2H, d, J=6 Hz), 7,58 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,77 (1H, d, J=8 Hz), 8,10 (1H, s).

(4) 3-Propil-6-(trifluorometil)benzotiofeno-2-carboxaldel'ndo

A una suspension de [3-propil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]metanol (126 mg, 0,459 mmoles) y tamices moleculares en polvo de 3A (250 mg) en diclorometano (2,3 mL) se anadio clorocromato de piridinio (198 mg, 0,919 mmoles). La mezcla se agito durante 40 minutos a temperatura ambiente, a la que se anadio eter (20 mL) y gel de sflice (Wakogel C-300HG, 2 g). La mezcla se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente, y se filtro. Se lavo con eter la torta filtrada. Se combinaron el filtrado y los ftquidos de lavado, y se concentraron dando el compuesto del tftulo como un cristal marron (112 mg, rendimiento 90 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

1.04 (3H, t, J=7 Hz), 1,7-1,9 (2H, m), 3,26 (2H, t, J=7 Hz), 7,65 (1H, d, J=8 Hz), 8,01 (1H, d, J=8 Hz), 8,17 (1H, s), 10,34 (1H, s).

(5) 3-[2-Metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenoil]fenil]acrilato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-carboxaldel'ndo (112 mg, 0,411 mmoles) y 3-(4-acetil-2-metilfenil) acrilato de metilo (90 mg, 0,41 mmoles) anteriormente mencionados en un procedimiento similar al del Ejemplo 7 (1) como un cristal amarillo (107 mg, rendimiento 55 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

1.01 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2,55 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=7 Hz), 3,84 (3H, s), 6,47 (1H, d, J=16 Hz), 7,42 (1H, d, J=15 Hz), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,8-7,9 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=16 Hz), 8,08 (1H, s), 8,18 (1H, d, J=15 Hz).

(6) 3-[2-Metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-[2-metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-

il]propenoil]fenil]acrilato de metilo (85 mg, 0,18 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 7 (2) como un aceite incoloro (22 mg, rendimiento 20 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

1,00 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,7 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=7 Hz), 2,83 (2H, t, J=7 Hz), 2,99 (2H, t, J=7 Hz),

3,36 (4H, s), 3,68 (3H, s), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,55 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,8 (3H, m), 8,02 (1H, s).

(7) Acido 3-[2-metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionico

il]propionil]fenil]propionato de metilo (38 mg, 0,08 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al

5

10

15

20

25

30

35

40

45

del Ejemplo 7 (3) como un cristal blanco (14 mg, rendimiento 66 %).

FAB-EM (m/e): 463 (M+1)

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 8=

1,00 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,7 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=8 Hz), 2,84 (2H, t, J=8 Hz), 3,00 (2H, t, J=8 Hz), 3,3

3,4 (4H, m), 7,25 (1H, d, J=7 Hz), 7,55 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,7-7,8 (3H, m), 8,02 (1H, s).

IR (KBr, cm-1): 2964, 2927, 1712, 1693, 1683, 1608, 1428, 1409, 1365, 1330, 1305, 1276, 1259, 1220, 1159, 1114, 1081, 883, 817, 721, 433, 422.

Ejemplo 10

Acido 3-[2-metil-4-[3-[3-butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propi6nico

(1) 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]pentan-1-ona

El compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometil)benceno (200 mg, 0,823 mmoles) y valeraldehftdo (0,05 mL, 0,8 mmoles) en un procedimiento similar al del Ejemplo 9 (1) como un aceite amarillo palido (114 mg, rendimiento 97 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,3-1,5 (2H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,99 (2H, td, J=3 Hz, 7 Hz), 7,42 (1H, d, J=10 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,94 (1H, t, J=8 Hz).

(2) 3-Butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-carboxilato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir de la 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]pentan-1-ona (246 mg, 1,05 mmoles) anteriormente mencionada en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (1) como un aceite amarillo palido (241 mg, rendimiento 38 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

0,97 (3H, t, J=7 Hz), 1,4-1,5 (2H, m), 1,6-1,7 (2H, m), 3,31 (2H, t, J=7 Hz), 3,95 (3H, s), 7,63 (1H, d, J=8 Hz), 7,95 (1H, d, J=8 Hz), 8,12 (1H, s).

(3) [3-Butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-metanol

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-carboxilato de metilo (240 mg, 0,759 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (2) (100 mg, rendimiento 46 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

0,95 (3H, t, J=8 Hz), 1,3-1,5 (2H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 1,88 (1H, t, J=5 Hz), 2,86 (2H, t, J=8 Hz), 4,96 (2H, d, J=5 Hz),

7,58 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,77 (1H, d, J=8 Hz), 8,10 (1H, s).

(4) 3-Butil-6-(trifluorometil)benzotiofeno-2-carboxaldel'ndo

El compuesto del tftulo se preparo a partir de the anteriormente mencionadas [3-butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2- il]metanol (100 mg, 0,347 mmoles) en un procedimiento similar al del Ejemplo 9 (4) as a pale aceite marron (88 mg, rendimiento 89 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

0,97 (3H, t, J=7 Hz), 1,4-1,5 (2H, m), 1,7-1,8 (2H, m), 3,28 (2H, t, J=7 Hz), 7,65 (1H, d, J=8 Hz), 8,01 (1H, d, J=8 Hz), 8,17 (1H, s), 10,34 (1H, s).

(5) 3-[4-[3-[3-Butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-carboxaldel'ndo (88 mg, 0,31 mmoles) y 3-(4-acetil-2-metilfenil)acrilato de metilo (67 mg, 0,31 mmoles) anteriormente mencionados en un procedimiento similar al del Ejemplo 7 (1) como un cristal amarillo (77 mg, rendimiento 51 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(6) 3-[4-[3-[3-Butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-[4-[3-[3-butil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propenoil]-2- metilfenil]acrilato de metilo (77 mg, 0,16 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 7 (2) como un cristal blanco (43 mg, rendimiento 55 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,3-1,5 (2H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=7 Hz), 2,85 (2H, t, J=8 Hz), 2,99 (2H, t, J=8 Hz), 3,36 (4H, s), 3,68 (3H, s), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,55 (1H, d, J=8 Hz), 7,71 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,8 (2H, m), 8,02 (1H, s).

(7) Acido 3-[4-[3-[3-butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-propionil]-2-metilfenil]propionico

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-[4-[3-[3-butil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]-2- metilfenil]propionato de metilo (43 mg, 0,088 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un cristal blanco (32 mg, rendimiento 77 %).

FAB-EM (m/e): 477 (M+1)

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,3-1,5 (2H, m), 1,5-1,7 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,66 (2H, t, J=7 Hz), 2,85 (2H, t, J=8 Hz), 3,00 (2H, t, J=8 Hz), 3,36 (4H, s), 7,25 (1H, d, J=7 Hz), 7,55 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,6-7,8 (3H, m), 8,02 (1H, s).

IR (KBr, cm-1): 2956, 2927, 2861, 2360, 2341, 1712, 1681, 1608, 1569, 1428, 1411, 1365, 1328, 1278, 1257, 1214, 1157, 1114, 1083.

Ejemplo 11

Acido 3-[2-metil-4-[3-[3-isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionico

(1) 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metilbutanol

A la disolucion mixta de bromuro de isobutilmagnesio 2 M en THF (6,25 mL) y eter (50 mL) se anadio gota a gota una disolucion de 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldel'ndo (2,0 g, 10 mmoles) en eter (18 mL) bajo atmosfera de N2. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos, a la que se anadio disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y acido clortftdrico 1 M con enfriamiento con hielo. La fase acuosa se extrajo con eter. La fase organica se lavo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, salmuera saturada sucesivamente. Despues del secado sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 10/1), dando el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (601 mg, rendimiento 23 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

0,97 (3H, d, J=7 Hz), 0,99 (3H, d, J=7 Hz), 1,4-1,6 (1H, m), 1,6-1,9 (2H, m), 1,89 (1H, d, J=4 Hz), 5,1-5,2 (1H, m),

7,28 (1H, d, J=10 Hz), 7,43 (1H, d, J=8 Hz), 7,63 (1H, d, J=8 Hz).

(2) 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metilbutan-1-ona

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metilbutanol (600 mg, 2,40 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 9 (1) como un aceite incoloro (596 mg, rendimiento >99 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

0,99 (6H, d, J=7 Hz), 2,2-2,4 (1H, m), 2,87 (2H, dd, J=3 Hz, 7 Hz), 7,41 (1H, d, J=10 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,92 (1H, t, J=8 Hz).

(3) 3-Isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofeno-2-carboxilato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir de la 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-metilbutan-1-ona (596 mg,

2,40 mmoles) anteriormente mencionada en un procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 1 (1) como un aceite incoloro (501 mg, rendimiento 66 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(4) [3-Isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-metanol

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-carboxilato de metilo (500 mg,

1,58 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 1 (2) (380 mg, rendimiento 83 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

0,95 (6H, d, J=7 Hz), 1,90 (1H, t, J=6 Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,72 (2H, d, J=7 Hz), 4,96 (2H, d, J=6 Hz), 7,57 (1H, d, J=8 Hz), 7,76 (1H, d, J=8 Hz), 8,10 (1H, s).

(5) 3-Isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-carboxaldel'ndo

El compuesto del tftulo se preparo a partir del [3-isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]metanol (280 mg, 0,971 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 9 (4) como un cristal amarillo palido (250 mg, rendimiento 90 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1,02 (6H, d, J=7 Hz), 2,0-2,2 (1H, m), 3,14 (2H, d, J=7 Hz), 7,65 (1H, d, J=8 Hz), 7,99 (1H, d, J=8 Hz), 8,17 (1H, s),

10,31 (1H, s).

(6) 3-[4-[3-[3-Isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-carboxaldel'ndo (250 mg, 0,873 mmoles) y 3-(4-acetil-2-metilfenil)acrilato de metilo (191 mg, 0,875 mmoles) anteriormente mencionados en un procedimiento similar al del Ejemplo 7 (1) como un cristal amarillo (250 mg, rendimiento 71 %).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8=

0,98 (6H, d, J=7 Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,93 (2H, d, J=7 Hz), 3,84 (3H, s), 6,47 (1H, d, J=16 Hz), 7,41 (1H, d, J=15 Hz), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8 Hz), 7,83 (1H, d, J=8 Hz), 7,8-7,9 (2H, m), 7,99 (1H, d, J=16 Hz), 8,08 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=15 Hz).

(7) 3-[4-[3-[3-isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenilpropionato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-[4-[3-[3-isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenoil]-2- metilfenil]acrilato de metilo (235 mg, 0,483 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 7 (2) como un cristal blanco (42 mg, rendimiento 14 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

0,97 (6H, d, J=7 Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=8 Hz), 2,73 (2H, d, J=7 Hz), 2,99 (2H, d, J=8 Hz),

3.36 (4H, s), 3,68 (3H, s), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,54 (1H, d, J=8 Hz), 7,6-7,8 (3H, m), 8,02 (1H, s).

(8) Acido 3-[4-[3-[3-Isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionico

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-[4-[3-[3-isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2- metilfenilpropionato de metilo (40 mg, 81 pmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 4 (5) como un cristal blanco (25 mg, rendimiento 64 %).

FAB-EM (m/e): 477 (M+1)

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

0,97 (6H, d, J=7 Hz), 1,9-2,1 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=7 Hz), 2,73 (2H, d, J=7 Hz), 3,00 (2H, t, J=7 Hz),

3.36 (4H, s), 7,25 (1H, d, J=7 Hz), 7,54 (1H, d, J=8 Hz), 7,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,77 (1H, s), 8,02 (1H, s).

Ejemplo 12

Acido 3-[2-metil-4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionico

(1) 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanol

El compuesto del tftulo se preparo usando bromuro de isopropilmagnesio 0,78 M en THF (30 mL) en un procedimiento similar al del Ejemplo 11 (1) como un aceite amarillo palido (1,46 g, rendimiento 40 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

5

10

15

20

25

30

35

40

45

J=10 Hz), 7,43 (1H, d, J=8 Hz), 7,60 (1H, t, J=8 Hz).

(2) 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-metil-propan-1-ona

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanol (1,46 g, 6,18 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 9 (1) como un aceite amarillo palido (1,1 g, rendimiento 76 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1,20 (6H, d, J=7 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=10 Hz), 7,50 (1H, d, J=8 Hz), 7,86 (1H, d, J=8 Hz).

(3) 3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofeno-2-carboxilato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir de la 1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropan-1-ona (1,1 g, 4,7 mmoles) anteriormente mencionada en un procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 1 (1) como un aceite amarillo palido (820 mg, rendimiento 58 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1,50 (6H, d, J=7 Hz), 3,94 (3H, s), 4,4-4,6 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 8,12 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=8 Hz).

(4) [3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-metanol

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofeno-2-carboxilato de metilo (720 mg, 2,38 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 1 (2) como un aceite amarillo palido (611 mg, rendimiento 94 %).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8=

1.45 (6H, d, J=7 Hz), 1,95 (1H, t, J=5 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 4,98 (2H, d, J=5 Hz), 7,55 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,95 (1H, d, J=8 Hz), 8,09 (1H, s).

(5) 3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-carboxaldel'ndo

El compuesto del tftulo se preparo a partir del [3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofeno-2-il]metanol (300 mg, 1,09 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 9 (4) como un cristal blanco (215 mg, rendimiento 72 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

1,61 (6H, d, J=7 Hz), 3,9-4,1 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 8,15 (1H, d, J=8 Hz), 8,16 (1H, s), 10,47 (1H, s).

(6) 3-[4-[3-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propenoil]-2-metilfenil]acrilato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-carboxaldel'ndo (215 mg, 0,790 mmoles) y 3-(4-acetil-2-metilfenil)-acrilato de metilo (172 mg, 0,788 mmoles) anteriormente mencionados en un procedimiento similar al del Ejemplo 7 (1) como un cristal amarillo (259 mg, rendimiento 69 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

1,53 (6H, d, J=7 Hz), 2,55 (3H, s), 3,7-3,8 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,47 (1H, d, J=16 Hz), 7,42 (1H, d, J=15 Hz), 7,58 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,8-7,9 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=16 Hz), 8,05 (1H, d, J=8 Hz), 8,07 (1H, s), 8,30 (1H, d, J=15 Hz).

(7) 3-[4-[3-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionato de metilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-[4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenoil]-2- metilfenil]acrilato de metilo (213 mg, 0,451 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 7 (2) como un cristal amarillo (151 mg, rendimiento 70 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

1.46 (6H, d, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=8 Hz), 2,99 (2H, t, J=8 Hz), 3,35 (4H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 3,68 (3H, s), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,76 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=8 Hz), 8,02 (1H, s).

(8) Acido 3-[4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 6=

1,46 (6H, d, J=7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=8 Hz), 3,00 (2H, t, J=8 Hz), 3,35 (4H, s), 3,4-3,6 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=8 Hz), 7,52 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,76 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=8 Hz), 8,02 (1H, s).

IR (KBr, cm-1): 3033, 2973, 2929, 2630, 1708, 1679, 1608, 1569, 1428, 1409, 1365, 1328, 1280, 1259, 1220, 1159, 1116, 1083, 1056, 1010, 941, 885, 838, 815, 784, 723, 673.

Ejemplo 13

Acido 3-[4-[1-hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenil]propionico

(1) 3-[4-[1-Hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenil]-propionato de metilo

A una disolucion de 3-[4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionato de metilo [Ejemplo 12 (7)] (70 mg, 0,15 mmoles) en EtOH (1,5 mL) se anadio una disolucion de clorhidrato de hidroxilamina (11 mg, 0,15 mmoles) y acetato sodico (14,5 mg, 0,176 mmoles) en agua (1 mL). La mezcla se calento a reflujo durante 1 hora, se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se recristalizo en acetato de etilo/hexano dando el compuesto del tftulo como un cristal amarillo palido (55 mg, 57 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6=

1,44 (6H, d, J=7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=8 Hz), 2,96 (2H, t, J=8 Hz), 3,1-3,3 (4H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,69 (3H, s), 7,16 (1H, d, J=8 Hz), 7,3-7,4 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,94 (1H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, s).

(2) Acido 3-[4-[1-Hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenil]propionico

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-[4-[1-hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2- il]propil]-2-metilfenil]propionato de metilo (60 mg, 0,12 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un cristal amarillo palido (41 mg, rendimiento 70 %).

FAB-EM (m/e): 478 (M+1)

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6=

1,43 (6H, d, J=7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,68 (2H, t, J=7 Hz), 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 3,1-3,2 (4H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,31 (1H, s), 1,33 (1H, d, J=8 Hz), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,94 (1H, d, J=8 Hz), 8,03 (1H, s).

IR (KBr, cm-1): 3072, 2964, 2927, 2869, 1702, 1616, 1535, 1506, 1454, 1409, 1380, 1326, 1278, 1230, 1162, 1110, 1089, 1068, 1014, 981, 892, 846, 806, 755, 730, 671,611.

Ejemplo 14

Acido 3-[4-[1-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]etil]vinil]-2-metilfenil]propionico

(1) 3-[4-[1-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]etil]vinil]-2-metilfenil]propionato de metilo

A una suspension de bromuro de trimetilfosfonio (84 mg, 0,24 mmoles) en THF (4 mL) se anadio amida sodica (12 mg, 0,31 mmoles) bajo atmosfera de N2. La mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente, a la que se anadio una disolucion de 3-[4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionato de metilo [Ejemplo 12 (7)] (75 mg, 0,16 mmoles) en THF (1 mL). La mezcla se agito durante 22 horas a temperatura ambiente, se trato con disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 7/1), dando el compuesto del tftulo como un aceite amarillo palido (27 mg, rendimiento 36 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 6= 1,41 (6H, d, J=7 Hz), 2,34 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=8 Hz), 2,86 (2H, t, J=8 Hz), 2,96 (2H, t, J=8 Hz), 3,04 (2H, t, J=8 Hz), 3,2-3,4 (1H, m), 3,70 (3H, s), 5,08 (1H, s), 5,32 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=8 Hz), 7,22 (1H, d, J=8 Hz), 7,23 (1H, s), 7,51 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,03 (1H, s).

(2) Acido 3-[4-[1-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]vinil]-2-metilfenil]propionico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 6=

1,41 (6H, d, J=7 Hz), 2,35 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=7 Hz), 2,86 (2H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 3,03 (2H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 3,2-3,4 (1H, m), 5,08 (1H, s), 5,32 (1H, s),7,15 (1H, d, J=8 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,03 (1H, s).

Ejemplo 15

Acido 4-[3-[3-Isopropil-6-(trftluorometil)benzotiofen-2-il]-propionil]-2-metilfenoxiacetico

(1) 1-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propan-1-ona

El compuesto del tftulo se preparo a partir de 3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofeno-2-metanol (1,0 g, 3,6 mmoles) en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (1) como un cristal amarillo (820 mg, rendimiento 57 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6=

1.46 (6H, d, J=7 Hz), 2,28 (3H, s), 3,2-3,4 (4H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 5,31 (1H, s a), 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=8 Hz), 8,02 (1H, s).

(2) 4-[3-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenoxiacetato de etilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir de la 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2- il]propan-1-ona (600 mg, 1,48 mmoles) anteriormente mencionada en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (2) como un aceite amarillo palido (727 mg, rendimiento >99 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6=

1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,45 (6H, d, J=7 Hz), 2,31 (3H, s), 3,2-3,4 (4H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 4,24 (2H, q, J=7 Hz), 4,69 (2H, s), 6,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,51 (1H, d, J=8 Hz), 7,78 (1H, d, J=8 Hz), 7,80 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,01 (1H, s).

(3) Acido 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-propionil]-2-metilfenoxiacetico

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]-2- metilfenoxiacetato de etilo (70 mg, 0,14 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un cristal blanco (43 mg, rendimiento 65 %).

FAB-EM (m/e): 465 (M+1)

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 6=

1.46 (6H, d, J=7 Hz), 2,32 (3H, s), 3,2-3,4 (4H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 4,77 (2H, s), 6,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,7-7,9 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=8 Hz), 8,02 (1H, s).

IR (KBr, cm-1): 2964, 2927, 2792, 2584, 1749, 1670, 1600, 1581, 1506, 1427, 1402, 1365, 1328, 1278, 1245, 1184, 1159, 1132, 1116, 1083, 1056, 1012, 887, 813, 723, 682.

Ejemplo 16

Acido 4-[1-hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propil]-2-metil-fenoxiacetico

(1) 4-[1-Hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetato de etilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2- metilfenoxiacetato de etilo [Ejemplo 15 (2)] (400 mg, 0,812 mmoles) en un procedimiento similar al del Ejemplo 13 (1) como un aceite amarillo palido (316 mg, rendimiento 77 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 6=

1,30 (3H, t, J=7 Hz), 1,44 (6H, d, J=7 Hz), 2,29 (3H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 4,66 (2H, s), 6,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,38 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,94 (1H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, s).

(2) Acido 4-[1-hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 8=

1,42 (6H, d, J=7 Hz), 2,27 (3H, s), 3,1-3,2 (4H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 4,76 (2H, s), 6,76 (1H, d, J=8 Hz), 7,2-7,4 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,94 (1H, d, J=8 Hz), 8,03 (1H, s).

IR (KBr, cm-1): 3471, 2969, 2931, 2875, 1751, 1720, 1606, 1581, 1508, 1452, 1432, 1405, 1324, 1278, 1253, 1228, 1199, 1164, 1145, 1118, 1081, 1056, 970, 883, 821, 723.

Ejemplo 17

Acido 4-[3-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-1-metoxiiminopropil]-2-metilfenoxiacetico

(1) 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-1-metoxiiminopropil]-2-metilfenoxiacetato de etilo

El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2- metilfenoxiacetato de etilo [Ejemplo 15 (2)] (70 mg, 0,14 mmoles) y clorhidrato de metoxiamina (13 mg, 0,16 mmoles) en un procedimiento similar al del Ejemplo 13 (1) como un aceite amarillo (74 mg, rendimiento >99 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1.29 (3H, t, J=7 Hz), 1,44 (6H, d, J=7 Hz), 2,29 (3H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,26 (2H, q, J=7 Hz), 4,65 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=8 Hz), 7,38 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,46 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,94 (1H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, s).

(2) Acido 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-1-metoxiiminopropil]-2-metilfenoxiacetico

El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4-[3-[3-isopropil-6-(tnfluorometil)benzotiofen-2-il]-1-metoxiiminopropil]- 2-metilfenoxiacetato de etilo (74 mg, 0,14 mmoles) en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un cristal amarillo palido (20 mg, rendimiento 29 %).

FAB-EM (m/e): 494 (M+1)

RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8=

1,44 (6H, d, J=7 Hz), 2,28 (3H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,71 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,41 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,47 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,94 (1H, d, J=8 Hz), 8,03 (1H, s).

Ejemplo 18

Acido 4-[1-Benciloxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetico

(1) 4-[1-benciloxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetato de etilo

A una disolucion fria en hielo de 4-[1-hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2- metilfenoxiacetato de etilo [Ejemplo 16 (1)] (90 mg, 0,18 mmoles) en tHf (1,8 mL) se anadio 55% de hidruro de sodio (12 mg, 0,27 mmoles). La mezcla se agito durante 10 minutos, a la que se anadio bromuro de bencilo (0,03 mL, 0,3 mmoles). La mezcla se agito durante 72 horas a temperatura ambiente, se trato con disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera saturada y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo = 7/1), dando el compuesto del tftulo como un aceite incoloro (25 mg, rendimiento 24 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

1.30 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (6H, d, J=7 Hz), 2,29 (3H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 4,65 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,3-7,4(5H,m), 7,40 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,47 (1H, d, J=2 Hz), 7,50 (1H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, d, J=8 Hz), 8,01 (1H, s).

(2) Acido 4-[1-Benciloxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetico

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 4-[1-benciloxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2- il]propil]-2-metilfenoxiacetato de etilo (25 mg, 42 pmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como una cristal blanco palido (13 mg, rendimiento 55 %).

FAB-EM (m/e): 570 (M+1)

RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 8=

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1,30 (6H, d, J=7 Hz), 2,29 (3H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 4,71 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=8 Hz), 7,3-7,4(5H,m), 7,42 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7,4-7,6 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=8 Hz), 8,01 (1H, s).

Ejemplo 19 (como referencia)

Acido [3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-etil]-5-metil-bencisoxazol-6-iloxi]acetico

(1) 2-Clorometil-3-isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofeno

A una disolucion de 3-isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofeno-2-metanol (obtenido en el Ejemplo 12(4), 878 mg,

3,20 mmoles) en benceno (27 mL) se anadio gota a gota una disolucion de cloruro de tionilo (0,28 mL, 3,8 mmoles) en benceno (5 mL) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del disolvente a presion reducida, el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo, 10:1) dando el compuesto del tftulo como un aceite amarillo palido (655 mg, rendimiento 70 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 1,50 (6H, d, J=7 Hz), 3,4-3,6 (1H, m), 4,87 (2H, s), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 8,01 (1H, d, J=8 Hz), 8,78 (1H, s)

(2) N-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]acetamida

A una suspension de N-(3,5-dimetilbencisoxazol-6-il)acetamida (381 mg, 1,87 mmoles) en THF anhidro (15 mL) se anadio gota a gota LDA 2 M (2,3 mL, 4,6 mmoles) durante 30 min a -78 °C bajo atmosfera de N2. La mezcla se agito durante 30 min a -78 °C, a la que se anadio gota a gota una disolucion de 2-clorometil-3-isopropil-6- (trifluorometil)benzotiofeno (655 mg, 2,24 mmoles) en THF(5,0 mL) durante 30 min. La mezcla se agito durante 2 h a la misma temperatura, y a continuacion se calento hasta temperatura ambiente. Se anadieron a la mezcla de reaccion un cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del disolvente a presion reducida, el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo, 1:1) dando el compuesto del tftulo como un cristal amarillo palido (426 mg, rendimiento,50 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 1,34 (6H, d, J=7 Hz), 2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s a), 3,31 (2H, t, J=8 Hz), 3,3-3,4 (1H, m),

3,46 (2H, t, J=8 Hz), 7,09 (1H, s a), 7,19 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,40 (1H, s a).

(3) 6-Amino-3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol

Se disolvio la N-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]acetamida (326 mg, 0,708 mmoles) anteriormente mencionada en HCl 1M (3,0 mL) y AcOH (7,0 mL). La disolucion se calento a reflujo durante 23 horas. Entonces, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con NaOH 4 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del disolvente a presion reducida, el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo, 2:1) dando el compuesto del fftulo como un cristal marron (201 mg, rendimiento: 68 %).

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8: 1,36 (6H, d, J=7 Hz), 2,15 (3H, s), 3,26 (2H, t, J=8 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 3,99 (2H, s a), 6,74 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, s).

(4) 3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-etil]-6-hidroxi-5-metilbencisoxazol

Se suspendio el 6-amino-3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metil-bencisoxazol (100 mg, 0,239 mmoles) anteriormente mencionado en 25 % de H2SO4 (2,0 mL). Se anadio una disolucion de nitrito de sodio (25 mg, 0,36 mmoles) en agua (1,0 mL) a la suspension con enfriamiento con hielo. Despues de agitar la mezcla durante 30 min bajo las mismas condiciones, se anadio gota a gota al 75 % de H2SO4 (1,5 mL) que se calento a 120 °C. La mezcla se calento durante 1 h a 120 °C, se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua fria en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo, 5:1) dando el compuesto del tftulo (20 mg) como un cristal amarillo (20 mg, rendimiento 20 %) .

RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 8: 1,36 (6H, d, J=7 Hz), 2,23 (3H, s), 3,2-3,5 (5H, m), 6,94 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,53 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, s).

(5) 3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-iloxiacetato de etilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (6H, d, J=7 Hz), 2,27 (3H, s), 3,2-3,5 (5H, m), 4,27 (2H, q,

J=7 Hz), 4,71 (2H, s), 6,72 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,18 (1H, s).

(6) Acido 3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-etil]-5-metilbencisoxazol-6-iloxiacetico

El compuesto del tftulo se preparo a partir del 3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]etil]-5- metilbencisoxazol-6-iloxiacetato de etilo (14 mg, 28 pmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un cristal amarillo palido (3 mg, rendimiento 23 %)

FAB-EM (m/e): 478 (M+1)

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 5: 1,36 (6H, d, J=7 Hz), 2,27 (3H, s), 3,30 (2H, dd, J=7 Hz, J=8 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,46

(2H, dd, J=7 Hz, J=8 Hz), 4,78 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz),

8,05 (1H, s) .

Ejemplo 20 (como referencia)

N-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]-N-metilglicina

(1) 3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-etil]-5-metil-6-metilaminobencisoxazol

Se disolvio la N-[3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]acetamida (100 mg, 0,217 mmoles) obtenida anteriormente en DMF anhidra (1,0 mL). A la disolucion resultante se anadio 60% de hidruro de sodio (10 mg, 0,26 mmoles) con enfriamiento con hielo. Entonces, la mezcla se agito durante 10 minutos a la misma temperatura y se anadio yoduro de metilo (0,027 mL, 0,43 mmoles). La mezcla se agito durante 3 horas a la misma temperatura, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se recogio, se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida, dando N-[3-[2-[3- isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]-N-metilacetamida como un aceite marron. El compuesto del tftulo se preparo a partir de la N-[3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metil- bencisoxazol-6-il]-N-metilacetamida anteriormente mencionada en un procedimiento similar al del Ejemplo 19-(3) como un aceite marron (39 mg, rendimiento 42 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 5: 1,37 (6H, d, J=7 Hz), 2,11 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,25 (2H, t, J=8 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 4,03 (1H, s a), 6,59 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, s).

(2) Ester etflico de N-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]-N-metilglicina

A una disolucion del 3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]etil]-5-metil-6-metilaminobencisoxazol (39 mg, 90 pmoles) obtenido anteriormente y diisopropiletilamina (80 pL, 0,45 mmoles) en DMF anhidra (0,45 mL) se anadio bromoacetato de etilo (50 pL, 0,45 mmoles). La mezcla se calento durante 21 horas a 110 °C y se enfrio hasta temperatura ambiente. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el disolvente se elimino a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/cloroformo, 5:1) dando el compuesto del tftulo como un aceite amarillo (35 mg, rendimiento 75 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 5: 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (6H, d, J=7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,29 (2H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,45 (2H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 3,77 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7 Hz), 7,19 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, s).

(3) N-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]-N-metilglicina

El compuesto del tftulo se preparo a partir del ester etflico de N-[3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]- 5-metilbencisoxazol-6-il]-N-metilglicina (35 mg, 68 pmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3) como un cristal amarillo palido (15 mg, rendimiento 45 %).

FAB-EM (m/e): 491 (M+1)

RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 5: 1,35 (6H, d, J=7 Hz), 2,30 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,31 (2H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 3,3-3,4 (1H, m), 3,46 (2H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 3,80 (2H, s), 7,2-7,3 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, s).

Ejemplo 21 (como referencia)

Acido 3-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]propionico

(1) 2-Bromo-3-[3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil-5-metilbencisoxazol-6-il]propionato de metilo

A una disolucion de 6-amino-[3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metil]bencisoxazol (150 mg, 0,358 mmoles) en metanol (1 mL)-acetona (2 mL) se anadio 48 % de HBr (0,17 mL, 1,4 mmoles) con enfriamiento

5

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25

30

35

40

45

50

con hielo, y entonces se anadio a la disolucion resultante la disolucion de nitrito de sodio (30 mg, 0,43 mmoles) en agua (1,0 mL). La mezcla se agito durante 2 horas con enfriamiento con hielo, y ascendio hasta temperatura ambiente. Se anadieron acrilato de metilo (0,23 mL, 2,5 mmoles) y oxido de cobre (I) (5,0 mg) a la mezcla. La mezcla resultante se agito a 40 °C durante 30 minutos. Despues de la eliminacion del disolvente, la disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico se anadio a la mezcla resultante, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo, 5:1) dando el compuesto del tftulo como un cristal amarillo palido (135 mg, rendimiento 66 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 1,33 (6H, dd, J=1 Hz, 7 Hz), 2,33 (3H, s), 3,3-3,4 (4H, m), 3,47 (2H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 3,57 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 3,75 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 7,23 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,92 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, s).

(2) 3-[3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]acrilato de metilo

A una disolucion del 2-bromo-3-[3-[2-[3-isopropil-6- (trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil-5-metil-bencisoxazol-6- il]propionato de metilo (135 mg, 0,238 mmoles) anteriormente mencionado en MeOH (1,2 mL) se anadio trietilamina (70 |jL, 0,48 mmoles). La mezcla se calento durante 19 horas a reflujo y se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y HCl 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se recogio, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida dando el compuesto del tftulo como un aceite marron (104 mg, rendimiento 90 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 1,35 (6H, d, J=7 Hz), 2,41 (3H, s), 3,3-3,5 (3H, m), 3,48 (2H, dd, J=5, 8 Hz), 3,83 (3H,

s), 6,44 (1H, d, J=16 Hz), 7,27 (1H, s), 7,53 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 7,99 (1H, d, J=16 Hz),

8,05 (1H, s).

(3) Acido 3-[3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]acnlico

El compuesto del tftulo (75 mg, rendimiento 72 %) se preparo a partir del 3-[3-[2-[3-isopropil-6- (trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]acrilato de metilo (104 mg, 0,213 mmoles) anteriormente mencionado en un procedimiento similar al del Ejemplo 1 (3).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 8: 1,35 (6H, d, J=7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,3-3,4 (3H, m), 3,49 (2H, dd, J=5, 8 Hz), 6,47 (1H,

d, J=16 Hz), 7,28 (1H, s), 7,53 (1H, d, J=8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=16 Hz).

(4) Acido 3-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]propionico

A una disolucion del acido 3-[3-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-5-metilbencisoxazol-6-il]acnlico (75 mg, 0,15 mmoles) anteriormente mencionado en MeOH (0,8 mL) se anadio monohidrato de hidracina (0,15 mL, 3,1 mmoles). La mezcla se calento reflujo durante 4 horas, se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua con hielo y HCl 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se recogio, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida dando el compuesto del tftulo como un aceite marron (57 mg, rendimiento 78 %).

FAB-EM (m/e): 476 (M+1)

RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 8: 1,35 (6H, d, J=7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=7 Hz), 3,07 (2H, t, J=7 Hz), 3,32 (2H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,47 (2H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 7,25 (1H, d, J=8 Hz), 7,36 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, s).

IR (KBr, cm'1) :2975, 2929, 1702, 1436, 1328, 1303, 1259, 1234, 1213, 1162, 1153, 1116, 1083, 883, 869, 815, 721, 418.

Ejemplo 22

Acido 5-hidroxi-2-metil-4[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetico

(1) 1-(2,4-Dibenciloxi-5-metilfenil)-3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenona

A una disolucion de 1-(2,4-dibenciloxi-5-metilfenil)-etanona (128 mg, 0,368 mmoles) en THF anhidro (2 mL) se anadio gota a gota MeONa 0,5 M (0,9 mL, 0,44 mmoles) con enfriamiento con hielo. La disolucion se agito durante 10 minutos a la misma temperatura, y entonces se anadio a la disolucion resultante una disolucion de 3-propil-6- (trifluorometi^benzotiofen^-carboxaldel-ndo (100 mg, 0,368 mmoles) en THF anhidro (1,7 mL). La mezcla se agito durante 2,5 horas, y se anadio MeONa 0,5 M/MeOH (2,2 mL, 1,1 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 17,5 horas y se calento reflujo durante 3 horas. Y la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se neutralizo con HCl 1 M con enfriamiento con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo se lavo con hexano dando el compuesto del tftulo como un cristal amarillo (154 mg, rendimiento 70 %).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 0,98 (3H, t, J=7 Hz), 1,67 (2H, q, J=7 Hz), 2,25 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=7 Hz), 5,13 (4H, s), 6,56 (1H, s),7,3-7,4 (4H, m), 7,4-7,5 (6H, m), 7,55 (1H, d, J=9 Hz), 7,61 (1H, d, J=15 Hz), 7,72 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=9 Hz), 7,96 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=15 Hz).

(2) 1-(2,4-Dihidroxi-5-metilfenil)-3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenona

A una disolucion de la 1-(2,4-dibenciloxi-5-metilfenil)-3-[3-propil-6- (trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenona (100 mg, 0,166 mmoles) anteriormente mencionada en AcOH (4,0 mL) se anadio HCl conc. (2,0 mL). La mezcla se calento durante 23 horas a reflujo, y a continuacion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y se anadio agua con hielo. La mezcla se neutralizo con disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del disolvente, el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo, 5:1) dando el compuesto del fftulo como un cristal amarillo palido (66 mg, rendimiento 94 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 5: 1,01 (3H, t, J=7 Hz), 1,7-1,8 (2H, m),2,27 (3H, s), 3,05 (2H, t, J=7 Hz), 6,41 (1H, s),

7,36 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=15 Hz), 7,60 (1H, d, J=9 Hz), 7,84 (1H, d, J=9 Hz), 8,08 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=15 Hz),

8,20 (1H, s).

(3) 1-(2,4-Dihidroxi-5-metilfenil)-3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propan-1-ona

Se disolvio 1-(2,4-Dihidroxi-5-metilfenil)-3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propenona en MeOH (1,6 mL), se anadio a la disolucion 5 % de Pd-C (13 mg), y la mezcla se agito durante 3 horas bajo atmosfera de H2. La mezcla resultante se filtro a traves de Celite, el filtrado se concentro a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo/metanol, 100:1) dando el cristal marron. El cristal se recristalizo en hexano- acetato de etilo, dando el compuesto del fftulo como un cristal amarillo palido (33 mg, rendimiento 51 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 5: 1,01 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,7 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,82 (2H, t, J=7 Hz), 3,34 (4H, s), 6,35 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=9 Hz), 7,71 (1H, d, J=9 Hz), 8,04 (1H, s), 12,45 (1H, s).

(4) 5-Hidroxi-2-metil-4-[3-[3-propil-6- (trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetato de etilo

Se suspendio en acetona (0,8 mL) 1-(2,4-dihidroxi-5-metilfenil)-3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propan-1- ona y carbonato de cesio (33 mg, 0,788 mmoles). Despues de la adicion de bromoacetato de etilo 1 M en acetona (79 |jL), la mezcla se agito durante 7 horas a temperatura ambiente, se diluyo con agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de la eliminacion del disolvente a presion reducida, el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano/acetato de etilo, 6:1) dando el compuesto del fftulo como un cristal amarillo palido (34 mg, rendimiento 86 %).

RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 5: 1,01 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,7 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=7 Hz), 3,34 (4H, s),4,27 (2H, q, J=7 Hz), 4,66 (2H, s), 6,25 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 7,71 (1H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, s), 12,54 (1H, s).

(5) Acido 5-hidroxi-2-metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetico

En una mezcla de etanol (0,2 mL) y agua (0,1 mL) se suspendio 5-hidroxi-2-metil-4-[1-hidroxiimino-3-[3-propil-6- (trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propil]fenoxiacetato de etilo (15 mg, 0,0295 mmoles) obtenido anteriormente. Despues de la adicion de monohidrato de hidroxido de litio (3,7 mg, 0,0885 mmoles), la suspension se calento durante 1 hora a reflujo, y a continuacion se dejo que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyo con agua con hielo. La mezcla se acidifico mediante la adicion de HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se recristalizo en acetato de etilo-hexano dando el compuesto del fftulo como un cristal amarillo palido (9,7 mg, rendimiento 69 %).

FAB-EM (m/e): 481 (M+1)

RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 5: 1,00 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,7 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=7 Hz), 3,35 (4H, s), 4,73 (2H, s), 6,29 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 7,72 (1H, d, J=8 Hz), 8,03 (1H, s), 12,53 (1H, s).

IR (KBr, cm-1):2964, 2929, 2870, 2584, 2359, 1751, 1637, 1574, 1498, 1460, 1427, 1375, 1327, 1279, 1238, 1215, 1159, 1115, 1082, 1049, 980, 910, 883, 814, 762, 719, 685, 652.

Ejemplo 23

Acido 5-Hidroxi-4-[1-hidroxiimino-3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metil-fenoxiacetico (1) 5-hidroxi-4-[1-hidroxiimino-3-[3-propil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetato de etilo A una disolucion de 5-hidroxi-2-metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-fenoxiacetato de etilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(obtenido en el Ejemplo 22-(4), 19 mg, 0,0381 mmoles) en EtOH(0,4 mL) se anadio clorhidrato de hidroxilamina (2,9 mg, 0,0419 mmoles) y acetato sodico (3,8 mg, 0,0457 mmoles) en agua (0,3 mL). La mezcla se calento durante 10 horas a reflujo y se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida, y el residuo se recristalizo en cloroformo-hexano, dando el compuesto del tftulo como un cristal blanco (7,5 mg, rendimiento 38 %).

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 0,99 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,7 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=7 Hz), 3,19 (4H, s), 4,27 (2H, q, J=7 Hz), 4,64 (2H, s), 6,34 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=9 Hz), 7,72 (1H, d, J=9 Hz), 8,06 (1H, s), 11,04 (1H, s a).

(2) Acido 5-hidroxi-4-[1-hidroxiimino-3-[3-propil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetico

En una mezcla de EtOH (0,2 mL) y H2O (0,1 mL) se suspendio el 5-hidroxi-4-[1-hidroxiimino-3-[3-propil-6- (trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetato de etilo (7,5 mg, 0,0143 mmoles) obtenido anteriormente. Despues de la adicion del monohidrato de hidroxido de litio (1,8 mg, 0,0429 mmoles), la mezcla se calento durante 1 hora a reflujo, y a continuacion se dejo que se enfriara hasta temperatura ambiente y se anadio agua con hielo. La mezcla se acidifico mediante la adicion de HCl 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con salmuera, y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a presion reducida dando el compuesto del tftulo (8,0 mg, rendimiento >99 %) como un cristal marron.

FAB-EM (m/e): 496 (M+1)

RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,00 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-1,7 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,82 (2H, t, J=7 Hz), 3,19 (4H, s),4,63 (2H, s), 6,31 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=8 Hz), 7,80 (1H, d, J=8 Hz), 8,12 (1H, s).

IR (KBr, cm-1):2958, 2931, 2871, 2353, 2322, 1732, 1628, 1581, 1504, 1404, 1350, 1325, 1267, 1194, 1171, 1153, 1117, 1080, 1057, 976, 941, 879, 818, 769, 719, 667.

Ejemplo 24 (como referencia)

N-[5-Metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]-N-metilglicina Se obtuvieron los siguientes compuestos de un modo similar a como se describe en los Ejemplos 19 y 20.

(1) N-[5-Metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]acetamida Cristal amarillo palido

Rendimiento: 38 %

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 0,94 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=7 Hz),

3,2-3,5 (4H, m), 7,09 (1H, s a), 7,16 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8 Hz), 7,67 (1H, d, J=8 Hz), 8,06 (1H, s), 8,40 (1H, s a).

(2) N-Metil-N-[5-metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]-acetamida Cristal amarillo palido

Rendimiento: 99 %

RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 8: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m),1,75 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,68 (2H, t, J=7 Hz),

3,20 (3H, s), 3,3-3,4 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 7,35 (2H, d, J=8 Hz), 7,55 (1H, d, J=8 Hz), 7,67 (1H, d, J=8 Hz), 8,06 (1H, s).

(3) 5-Metil-6-metilamino-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol Cristal purpura

Rendimiento: 82 %

RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 8: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=7 Hz), 2,95 (3H, d, J=3 Hz), 3,2-3,5 (4H, m), 4,02 (1H, s a), 6,60 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=9 Hz), 7,68 (1H, d, J=9 Hz), 8,05 (1H, s).

(4) Ester etflico de N-[5-Metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]-N-metilglicina Cristal naranja palido

Rendimiento: 78 %

5

10

15

20

25

30

35

40

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=7 Hz), 2,94 (3H, s), 3,1-3,5 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,1-4,2 (2H, m), 7,20 (2H, s), 7,55 (1H, d, J=9 Hz), 7,68 (1H, d, J=9 Hz), 8,05 (1H, s).

(5) N-[5-Metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]-N-metilglicina Cristal amarillo palido P.f.: 147-149 °C Rendimiento: 88 %

FAB-EM (m/e): 491 (M+1)

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 5: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=7 Hz), 2,92 (3H, s),

3,3-3,5 (4H, m), 3,80 (2H, s), 7,24 (2H, d, J=8 Hz), 7,56 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 8,06 (1H, s).

IR (KBr, cm-1):2958, 2931, 2873, 1738, 1622, 1516, 1489, 1466, 1441, 1406, 1369, 1322, 1257, 1171, 1105, 1078, 1061, 991, 943,876, 845, 822, 793, 719, 702, 669, 656.

Ejemplo 25 (como referencia)

Acido [5-Metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-iloxi]acetico Se obtuvieron los siguientes compuestos de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 19.

(1) 6-Amino-5-metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol Cristal naranja

Rendimiento: 87 %

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 5: 0,95 (3H, t, J=8 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,71 (2H, t, J=7 Hz), 3,2-3,5 (4H, m), 3,99 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, s).

(2) 6-Hidroxi-5-metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol Cristal naranja

Rendimiento: 16 %

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=7 Hz), 3,2-3,5 (4H, m), 5,35 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=9 Hz), 7,68 (1H, d, J=9 Hz), 8,05 (1H, s).

(3) [5-metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-iloxi]acetato de etilo Cristal amarillo palido

Rendimiento: 68 %

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 0,95 (3H, t, J=8 Hz), 1,31 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=7 Hz), 3,2-3,5 (4H, m), 4,28 (2H, q, J=7 Hz), 4,71 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, s).

(4) Acido [5-metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-iloxi]acetico Cristal amarillo palido

Rendimiento: 99 %

FAB-EM (m/e): 478 (M+1)

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=7 Hz), 3,2-3,5 (4H, m), 4,78 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, s).

Ejemplo 26 (como referencia)

Acido 3-[5-Metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]propi6nico Se obtuvieron los siguientes compuestos de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 21.

5

10

15

20

25

30

35

40

(1) 2-bromo-3-[5-metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]propionato de metilo Aceite amarillo

Rendimiento: 70 %

RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 8: 0,94 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,68 (2H, t, J=7 Hz), 3,3-3,6 (6H, m), 3,75 (3H, s), 4,42 (1H, t, J=7 Hz), 7,23 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8 Hz), 7,67 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, s).

(2) 3-[5-metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]acrilato de metilo Cristal naranja palido

Rendimiento: 94 %

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=7 Hz), 3,3-3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 6,44 (1H, d, J=16 Hz), 7,25 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=9 Hz), 7,68 (1H, d, J=9 Hz), 7,70 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=16 Hz), 8,06 (1H, s).

(3) Acido 3-[5-Metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]acnlico Cristal amarillo palido

Rendimiento: 97 %

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=8 Hz), 3,3-3,5 (4H, m), 6,47 (1H, d, J=16 Hz), 7,26 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=9 Hz), 7,68 (1H, d, J=9 Hz), 7,73 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=16 Hz).

(4) Acido 3-[5-Metil-3-[2-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]propi6nico Cristal amarillo palido

Rendimiento: 72 %

FAB-EM (m/e): 476 (M+1)

RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 8: 0,94 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=7 Hz), 2,71 (2H, t, J=7 Hz), 3,07 (2H, t, J=7 Hz), 3,3-3,5 (4H, m), 7,24 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, s).

IR (KBr, cm-1):2964, 2929, 2376, 2349, 1705, 1624, 1516, 1518, 1458, 1437, 1406, 1360, 1327, 1257, 1217, 1155, 1113, 1082, 1057, 957, 883, 843, 818, 719, 673, 648.

Ejemplo 27 (como referencia)

Acido 2-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil) benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-iloxi]propi6nico Se obtuvieron los siguientes compuestos de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 19.

(1) 2-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-iloxi]propionato de etilo Aceite amarillo palido

Rendimiento: 26 %

RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 8: 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,36 (6H, d, J=7 Hz), 1,68 (3H, d, J=7 Hz), 2,26 (3H, s), 3,1-3,2 (2H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 4,22 (2H, q, J=7 Hz), 4,81 (1H, q, J=7 Hz), 6,79 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=9 Hz), 7,93 (1H, d, J=9 Hz), 8,05 (1H, s).

(2) Acido 2-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-iloxi]propi6nico Cristal amarillo palido

Rendimiento 98 %

P.f.: 159-161°C FAB-EM (m/e): 492 (M+1)

RMN 1H (CDCls, 400 MHz) 8: 1,35 (6H, d, J=7 Hz), 1,74 (3H, d, J=7 Hz), 2,25 (3H, s),3,29 (2H, dd, J=6 Hz, 8 Hz),

5

10

15

20

25

30

35

40

3.3- 3,4 (1H, m), 3,45 (2H, dd, J=6 Hz, 8 Hz), 4,88 (1H, q, J=7 Hz), 6,85 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=8 Hz), 7,92 (1H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, s).

IR (KBr, cm-1): 2964, 2927, 2854, 2359, 1726, 1622, 1604, 1518, 1448, 1375, 1329, 1300, 1275, 1244, 1151, 1119, 1082, 1045, 1003, 931, 881, 814, 721,673.

Ejemplo 28 (como referencia)

N-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]-N-metilglicina Se obtuvieron los siguientes compuestos de un modo similar a como se describe en el Ejemplo 19.

(1) N-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]acetamida Cristal amarillo palido

Rendimiento: 37 %

RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,28 (6H, d, J=7 Hz), 2,15 (3H, s), 3,3-3,4 (1H, m), 3,37 (2H, t, J=7 Hz), 3,49 (2H, t, J=7 Hz), 7,24 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,52 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,55 (1H, dd, J=8 Hz), 8,00 (1H, d, J=8 Hz), 8,10 (2H, s).

(2) N-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]bencisoxazol-6-il]-N-metilacetamida Aceite amarillo

Rendimiento: 66 %

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 1,37 (6H, d, J=7 Hz), 1,91 (3H, s a), 3,32 (3H, s), 3,3-3,4 (1H, m), 3,39 (2H, dd, J=6,7 Hz),3,51 (2H, dd, J=6,7 Hz), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,42 (1H, d, J=1 Hz), 7,52 (1H, dd, J=1,8 Hz), 7,5 7 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, s).

(3) 3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-6-metilaminobencisoxazol Cristal marron palido

Rendimiento: 85 %

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8:

1.37 (6H, d, J=7 Hz), 2,90 (3H, s), 3,26 (2H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 3,3-3,4 (1H, m), 3,44 (2H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 4,17 (1H, s a), 6,52 (1H, dd, J=2,9 Hz), 6,57 (1H, d, J=2 Hz), 7,23 (1H, d, J=9 Hz), 7,51 (1H, d, J=9 Hz), 7,92 (1H, d, J=9 Hz), 8,04 (1H, s).

(4) Ester etilico de N-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-N-metilglicina Cristal amarillo palido

Rendimiento: 74 %

RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (6H, d, J=7 Hz),3,15 (3H, s), 3,27 (2H, dd, J=7 Hz, 8 Hz),

3.3- 3,4 (1H, m), 3,45 (2H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 4,13 (2H, s), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 6,66 (1H, dd, J=1 Hz, 9 Hz), 6,69 (1H, d, J=1 Hz), 7,34 (1H, d, J=9 Hz), 7,52 (1H, d, J=9 Hz), 7,93 (1H, d, J=9 Hz), 8,04 (1H, s).

(5) N-[3-[2-[3-Isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]-N-metilglicina Cristal amarillo palido

P.f.: 153-156 °C Rendimiento: 96 %

FAB-EM (m/e): 477 (M+1)

RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8:

1.38 (6H, d, J=7 Hz),3,15 (3H, s),3,25 (2H, dd, J=7,8 Hz), 3,3-3,4 (1H, m), 3,45 (2H, dd, J=7,8 Hz), 4,19 (2H, s), 6,67 (1H, dd, J=1,9 Hz), 6,71 (1H, d, J=1 Hz), 7,36 (1H, d, J=9 Hz), 7,51 (1H, d, J=9 Hz), 7,92 (1H, d, J=9 Hz), 8,03 (1H, s).

IR (KBr, cm'1) :2972, 2871, 2395, 2350, 1747, 1626, 1520, 1477, 1404, 1371, 1327, 1259, 1246, 1211, 1178, 1161,

5

10

15

1113, 1080, 1059, 976, 955, 881, 817, 723, 642, 615.

Ejemplo 29

Experimented farmacologicos I. Procedimientos de experimental Transfeccion

Se midieron los efectos de activacion de PPAR de los compuestos de prueba por el siguiente procedimiento.

Se transfectan en celulas CV-1 ((ATCC), Coleccion Americana de Cultivos Tipo) un plasmido de expresion de receptor (pSG5-GAL4-hPPAR a o y o 8 LBD), un plasmido de expresion de luciferasa (pUC8-MH100x4-TK-Luc) y un plasmido de expresion de p-galactosidasa (pcMx-p-GAL) (Kliewer, S.A., y col., (1992) Nature, 358: 771-774). Posteriormente, se incuban durante aproximadamente 40 horas en presencia del compuesto de prueba. Entonces, se miden en las celulas solubles la actividad de luciferasa y la actividad de p-GAL Se calibra la actividad de luciferasa por la actividad de p-GAL. Se calcula una actividad relativa de ligando en vista de una actividad de luciferasa (asignada al 100 %) de celulas tratadas con GW-590735 (agonista selectivo para PPAR a), rosiglitazona (agonista selectivo para PPAR y) o GW-501516 (agonista selectivo para PPAR 8).

Resultados experimentales

TABLA 24

Compuesto de prueba: Actividad de PPAR

a: Y 8

Ejemplo 3: Inactivo Inactivo 4,4 %

Ejemplo 4: 2,6% 9,0 % 19,2 %

Ejemplo 5: Inactivo Inactivo 23,0 %

Ejemplo 6: Inactivo Inactivo 40,8 %

Ejemplo 7: Inactivo Inactivo 51,4 %

Ejemplo 8: Inactivo Inactivo 81,0 %

Ejemplo 9: Inactivo 1,3% 83,5 %

Ejemplo 10: Inactivo 2,2% 66,1 %

Ejemplo 11: Inactivo Inactivo 60,9 %

Ejemplo 12: Inactivo Inactivo 87,3 %

Ejemplo 13: Inactivo Inactivo 90,4%

Ejemplo 14: Inactivo Inactivo 73,0 %

Ejemplo 15: Inactivo Inactivo 77,4%

Ejemplo 16: Inactivo Inactivo 51,7 %

Ejemplo 17: Inactivo Inactivo 45,9 %

*Ejemplo 19: Inactivo Inactivo 91,7 %

*Ejemplo 20: 1,1 % Inactivo 88,0 %

*Ejemplo 21: Inactivo Inactivo 94,2%

* = ejemplo de referencia

Actividad de PPAR: se calcula el valor relativo (%) del compuesto de prueba con respecto al 100 % del compuesto de control, y la actividad se muestra como CE50 (pM), es decir, la concentracion del compuesto de prueba que da el 50 % del valor relativo.

5

10

15

a: GW-590735 = 10'6 M Y: Rosiglitazona = 10-5 M 5: GW-501516 = 10-7 M

Como es evidente de la Tabla 24, los compuestos de la invencion muestran un excelente efecto de activacion de PPAR 5.

Ejemplo 30 (como referencia)

Experimentos farmacologicos (procedimientos de Experimental)

Se midio el efecto de activacion de PPAR (CE50 (pM)) en los compuestos del Ejemplo 19, 21 y GW-501516 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 29.

TABLA 25

Compuesto de prueba: Actividad de PPAR (CE50 (pM))

a: Y 5

Ejemplo 19: >10 >10 0,0048

Ejemplo 21: >10 >10 0,0013

GW-501516: 0,88 3,9 0,0013

Como es evidente de la Tabla 25, los compuestos del Ejemplo 19 y 21 muestran una selectividad del efecto de activacion de PPAR 5 superior a la de GW-501516.

Ejemplo 31

Se midio el efecto de activacion de PPAR en el compuesto de los Ejemplos por el procedimiento descrito en el Ejemplo 29.

Resultados experimentales

TABLA 26 (* = ejemplo de referencia)

Compuesto de prueba: Actividad de PPAR

a: Y 5

Ejemplo 22: Inactivo Inactivo 70,9 %

Ejemplo 23: Inactivo Inactivo 5,1 %

* Ejemplo 24: 16,4 % 5,8 % 77,2%

*Ejemplo 25: Inactivo Inactivo 87,4%

*Ejemplo 26: Inactivo Inactivo 88,8 %

*Ejemplo 27: Inactivo Inactivo 63,7 %

*Ejemplo 28: Inactivo Inactivo 81,3 %

Actividad de PPAR: valor relativo (%) del compuesto de prueba (10‘7 M) con respecto al 100% del compuesto de control

a: GW-590735 - 10-6 M Y: Rosiglitazona -10'5 M 5: GW-501516 -10'7 M

Como es evidente de la Tabla 26, el compuesto de los Ejemplos 22 y 23 segun la invencion muestra un excelente efecto de activacion de PPAR 8.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo seleccionado del grupo que consiste en:

acido 2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)propionil]fenoxiacetico,

acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-(3-metilbenzotiofen-2-il)-propionil]fenoxi]propionico,

acido 2-metil-4-[3-[3-metil-5-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetico,

acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-5-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]fenoxi]propionico,

acido 2-metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetico,

acido 2-metil-2-[2-metil-4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propionil]fenoxi]propionico,

acido 3-[4-[3-[3-metil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-propionil]-2-metilfenil]propionico,

acido 3-[4-[3-[3-etil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenil]propionico,

acido 3-[2-metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionico,

acido 3-[2-metil-4-[3-[3-butil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionico,

acido 3-[2-metil-4-[3-[3-isobutil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionico,

acido 3-[2-metil-4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenil]propionico,

acido 3-[4-[1-hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenil]propionico,

acido 3-[4-[1-[2-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]etil]vinil]-2-metilfenil]propionico,

acido 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]-2-metilfenoxiacetico,

acido 4-[1-hidroxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetico,

acido 4-[3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]-1-metoxiiminopropil]-2-metilfenoxiacetico, y

acido 4-[1-benciloxiimino-3-[3-isopropil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetico;

acido 5-hidroxi-2-metil-4-[3-[3-propil-6-(trifluorometil)benzotiofen-2-il]propionil]fenoxiacetico; y

acido 5-hidroxi-4-[1-hidroxiimino-3-[3-propil-6-(trifluorometil)-benzotiofen-2-il]propil]-2-metilfenoxiacetico.
2. Un activador del receptor activado por proliferadores de peroxisomas 8 que contiene como componente eficaz un compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo definido en la reivindicacion 1.
3. El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo definido en la reivindicacion 1 para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad mediada por el receptor activado por proliferadores de peroxisomas.
4. El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicacion 3, en el que la enfermedad es hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipo-HDL-emia, hiper- LDL-emia y/o no HLD-emia, hiper-VLDL-emia, dislipoproteinemia, hipoproteinemia de apolipoprotema A-I, aterosclerosis, enfermedad de esclerosis arterial, enfermedad de los aparatos cardiovasculares, enfermedad cerebrovascular, enfermedad circulatoria periferica, smdrome metabolico, smdrome X, obesidad que incluye tipo graso en las vfsceras, diabetes, hiperglucemia, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinismo, complicacion diabetica, insuficiencia cardfaca, infarto de miocardio, cardiomiopatfa, hipertension, hngado graso, hepatitis grasa no alcoholica, trombo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad desmielinizante, esclerosis multiple, leucodistrofia suprarrenal, dermatitis, psoriasis, acne, envejecimiento de la piel, tricosis, inflamacion, artritis, asma, smdrome del intestino hipersensible, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, pancreatitis, o cancer que incluye cancer de colon, cancer del intestino grueso, cancer de piel, cancer de mama, carcinoma de prostata, cancer de ovario o cancer de pulmon.
5. El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicacion 4, en el que la enfermedad es dislipidemia, smdrome metabolico, obesidad que incluye tipo graso en las vfsceras, aterosclerosis o enfermedad asociada a ella, o diabetes.