ES2683046T3 - Derivados de benzofuran-2-sulfonamida como moduladores del receptor de quimiocinas - Google Patents

Derivados de benzofuran-2-sulfonamida como moduladores del receptor de quimiocinas Download PDF

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Xiaoxia Liu
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula, sus hidratos, solvatos, formas cristalinas, tautómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: **(Ver fórmula)**

Description

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DESCRIPCION
Derivados de benzofuran-2-sulfonamida como moduladores del receptor de quimiocinas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo derivado de la benzofuran-2-sulfonamida piridina, los procesos para su preparacion, a las composiciones farmaceuticas que contienen este mismo compuesto para usar como producto farmaceutico como modulador de receptores de quimiocinas. La invencion se refiere espedficamente a este compuesto y a sus composiciones farmaceuticas para usar en el tratamiento de trastornos asociados con la modulacion del receptor de quimiocinas.
Antecedentes de la invencion
Las quimiocinas son un grupo de peptidos de 7 a 14 kd que desempenan un papel importante en el reclutamiento y migracion de leucocitos durante la inflamacion, por lo que constituyen un blanco importante para las terapias antiinflamatorias (Wells y col., 2006). Actuan uniendose a siete receptores transmembrana acoplados a protemas G, los receptores de quimiocinas. El sistema de quimiocinas es complejo, habiendose detectado aproximadamente 50 quimiocinas y 20 receptores de quimiocinas identificados en humanos, con frecuencia actuando con redundancia, lo que hace diffcil la seleccion de antagonistas espedficos (Gerard y Rollins, 2001). Las estrategias de bloqueo genetico han confirmado la importancia de quimiocinas como reguladores de la funcion inmunitaria, pero la delecion de quimiocinas espedficas unicamente ha dado lugar a defectos espedficos y relativamente leves en la respuesta inflamatoria, resaltando aun mas la redundancia compleja del sistema. La selectividad es crucial para uso de antagonistas del receptor de quimiocinas en enfermedades sistemicas en las que este implicado un unico sistema quimiocina-receptor, tal como en la ateroscelorsis, en la que el sistema de macrofagos / monocitos desempena un papel preponderante para permitir un control sutil y especfico sobre la funcion inmunitaria (Eeisberg y col., 2006; Feria y Diaz Gonzalez y col., 2006).
Muchas condiciones oculares se caracterizan por una migracion e infiltracion inadecuada de celulas, tal como leucocitos y celulas endoteliales, al ojo, con efectos perjudiciales para las estructuras oculares (Wallace y col., 2004). En estas enfermedades se han detectado quimioquinas, siendo aparente una regulacion defectuosa del sistema de quimiocinas en el rechazo del injerto de cornea, en la retinopatfa diabetica, en la age-related macular degeneration (degeneracion macular relacionada con la edad - ARMD), en enfermedades inflamatorias cronicas como la uveitis, ojo seco, etc. Los ratones que carecen de CCR2 o MCP-1 desarrollan caractensticas de la ARMD con la edad, incluidos depositos de drusas, neovascularizacion coroidea y atrofia de fotorreceptores, lo que indica un papel crucial de la senalizacion de esta quimiocina y su receptor (Amabati y col., 2003). Por ello, un inhibidor espedfico del receptor de CCR2 podna tener un beneficio terapeutico potencial en enfermedades oculares como la ARMD. Sin embargo, varios estudios en humanos y animales han identificado varias quimiocinas en distintas formas de uveitis, producida por celulas infiltrantes y residentes, lo que sugiere fuertemente un papel destacado de estas moleculas en su patogenesis. Los estudios en los modelos de rata y raton de uveitis han demostrado el aumento de la monocyte chemoattractant protein-1 (protema quimiotactica de monocitos 1 - MCP-1), de la macrophage inflammatory protein-1 (protema inflamatoria de macrofagos 1 - MIP-1), de RANTES, el stromal derived factor-1 (factor derivado estromal-1 - SDF-1), que son potentes quimiotacticos para monocitos y celulas T (Fang y col., 2004; Keino y col., 2003). Se han obtenido resultados similares en celulas mononucleares de sangre periferica en pacientes con acute anterior uveitis (uveitis anterior aguda - AAU), la forma mas comun de uveftis humana (Klitgaard y col., 2004). Los ratones knockout de MCP-1 y los ratones knockout de CCR5 muestran uveftis inducida por endotoxinas, que es el modelo animal para AAU (Takeuchi y col., 2005; Tuailllon y col., 2002). Tambien se ha demostrado que el bloqueo del sistema de quimiocinas corriente arriba con el uso de bloqueantes de NF-Kp atenua significativamente la AAU experimental en ratas (Yang y col., 2005). El bloqueo de NF-Kp da lugar a la inhibicion transcripcional de multiples quimiocinas. Dada la complejidad de la patogenesis en la uveftis, es improbable que la inhibicion selectiva de un receptor de quimiocinas en monoterapia ofrezca un beneficio terapeutico. Se ha demostrado que un papel similar de multiples quimiocinas se correlaciona con la fase clfnica de la enfermedad en la retinopatfa diabetica y en el ojo seco (Meleth y col., 2005; Yamagami y col., 2005). En estas enfermedades oculares puede ser beneficioso el uso de inhibidores de amplio espectro del receptor que inhibe la funcion de una amplia gama de quimiocinas.
El primer broad spectrum chemokine inhibitor (inhibidor de las quimiocinas de amplio espectro - BSCI) que se comunico se denomino Peptido 3, que estaba derivado de la secuencia de la quimiocina humana mCP-1 y que se demostro bloqueaba la migracion de monocitos en respuesta a MCP-1, MIP-1, RANTEs y SDF-1 (Reckless y Grainger. 1999). Se observo que un analogo peptfdico dclico retroinvertido del Peptido 3, construido con D-aminoacidos en la secuencia inversa, denominado NR58-3.14.3, era un inhibidor mas potente de quimiocinas (Beech y col., 2001). El NR58 3.14.3 se ha utilizado para ensayar actividades antiinflamatorias en modelos animales de aterosclerosis, inflamacion pulmonar, smdrome de colon irritable etc. (Beech y col., 2001; Grainger y Reckless, 2003; Tokuyama y col., 2005). Sin embargo, hay varias desventajas para utilizar estos BSCI como estrategia terapeutica a largo plazo. Los BSCI conocidos son peptidos que tienen una potencia relativamente baja, mala farmacocinetica y son inestables in vivo. De forma adicional, el uso sistemico de inhibidores del receptor de quimiocinas de amplio espectro podna potencialmente dar lugar a efectos adversos perjudiciales debido a su actividad antiinflamatoria sistemica. Sin embargo, en enfermedades oculares, una aplicacion local o topica evitara que el inhibidor de amplio espectro se absorba sistemicamente. La identificacion de una
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molecula inhibidora pequena de varios receptores de quimiocinas podria ser muy util para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares. Dada la evidencia del papel de multiples quimiocinas en diferentes enfermedades oculares, y considerando estos resultados, proponemos que el uso de inhibidores de receptores de quimiocinas de amplio espectro de moleculas pequenas y grandes sera util en el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares locales incluidas, aunque no de forma limitativa, uveitis, ojo seco, retinopafla diabetica, enfermedad ocular alergica y retinopaflas proliferativas. La manipulacion de multiples quimiocinas supone, por tanto, un enfoque terapeutico novedoso en el tratamiento de las enfermedades oculares.
WO2008008374 describe inhibidores de CCR2 y metodos de uso de los mismos.
WO03/099773 describe de inhibidores CCR9 y metodos de uso de los mismos.
US2012014997 describe inhibidores de CCR9 y metodos de uso de los mismos.
US7622583 describe heteroaril-sulfonamidas como antagonistas del receptor de CCR2.
US20110118248 describe heteroaril-sulfonamidas como antagonistas del receptor de CCR2.
US7884110 describe inhibidores de CCR2 y metodos de uso de los mismos.
US 2008/0293720 describe moduladores de receptores de quimiocinas de piridinil-sulfonamida.
US7393873 describe derivados de arilsulfonamida.
Sumario de la invencion
Se ha descubierto recientemente un novedoso derivado benzofuran-2-sulfonamida de piridina que es un modulador potente y selectivo del receptor de quimiocinas. Como tal, el compuesto descrito en la presente memoria es util para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos asociados con la modulacion de los receptores de quimiocinas. El termino “modulador”, como se utiliza en la presente memoria, incluye aunque no de forma limitativa: agonista del receptor, antagonista, agonista inverso, antagonista inverso, agonista parcial, antagonista parcial.
Esta invencion describe un compuesto que tiene actividad biologica de receptor de quimiocina. El compuesto, segun la presente invencion tiene, por tanto, un uso medicinal, por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos con enfermedades y afecciones que se alivian mediante modulacion del receptor de quimiocinas.
En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la siguiente formula, sus hidratos, solvatos, formas cristalinas, tautomeros o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen1
El compuesto de la invencion es:
N-[2-(bencilsulfonil)cloropridin-3-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida.
Algunos compuestos descritos en la presente memoria tienen al menos un centro estereogenico en su estructura. Este centro estereogenico puede estar presente en una configuration R o S, dicha notation R y S se usa en correspondencia con las reglas descritas en Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o complejos que retienen la actividad biologica deseada del compuesto identificado anteriormente y que presentan efectos toxicologicos no deseados
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mmimos o ausentes. Las “sales farmaceuticamente aceptables” segun la invencion incluyen las formas no toxicas de sales acidas o alcalinas terapeuticamente activas que el compuesto pueda formar.
La forma de sal de adicion acida del compuesto que se produce en su forma libre como base puede obtenerse al tratar la base libre con un acido adecuado, tal como un acido inorganico; por ejemplo, acido clortudrico, acido bromtftdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido nftrico y similares; o un acido organico tal como, por ejemplo, acetico, hidroxiacetico, propanoico, lactico, piruvico, malonico, acido fumarico, acido maleico, acido oxalico, acido tartarico, acido succmico, acido malico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tanico, acido pamoico, cftrico, metilsulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, acido formico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zurich, 2002, 329-345).
La forma de sal de adicion de base del compuesto que aparece en su forma acida puede obtenerse tratando el acido con una base adecuada, tal como una base inorganica, por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de magnesio, hidroxido de potasio, hidroxido de calcio, amoniaco y similares; o una base organica, tal como por ejemplo, L-arginina, etanolamina, betama, benzatina, morfolina y similares. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zurich, 2002, 329-345).
El compuesto y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invencion. Estos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
El compuesto segun la presente invencion puede existir en distintas formas polimorficas. Aunque no se indican expftcitamente en la formula anterior, tales formas estan previstas para ser incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
El compuesto de la invencion es para usar en el tratamiento o en la prevencion de condiciones en las que es probable que sea un componente implicado en los receptores de quimiocinas.
En otra realizacion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen el compuesto de la invencion en un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion adicional de la invencion, el compuesto se proporciona para usar en un metodo para tratar trastornos asociados con la modulacion de receptores de quimiocinas. Dichos metodos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite, una composicion farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la invencion.
El compuesto es util para el tratamiento de mairnferos, incluidos los seres humanos, con una serie de condiciones y enfermedades que se alivian mediante modulacion del receptor de quimiocinas.
Las utilidades terapeuticas de los moduladores de los receptores de quimiocinas son enfermedades y condiciones inflamatorias de la piel, incluidas aunque no de forma no limitativa: rosacea (dilatacion de los vasos sangumeos justo debajo de la piel), quemaduras solares, dano cronico por el sol, eritemas discretos, psoriasis, dermatitis atopica, sofocos relacionados con la menopausia, sofocos resultantes de la orquiectomfa, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acne, dermatitis alergica, dermatitis irritante, telangiectasia (dilataciones de pequenos vasos sangumeos previamente existentes) de la cara, rhinophyma (hipertrofia de la nariz con dilatacion folicular), nariz bulbosa roja, erupciones cutaneas similares al acne (puede exudar o formar costras), sensacion de ardor o escozor de la cara, ojos irritados y enrojecidos y llorosos, hiperactividad cutanea con dilatacion de los vasos sangumeos de la piel, smdrome de Lyell, smdrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel, queratosis actmicas, queratosis arsenicas, acne inflamatorio y no inflamatorio, ictiosis y otros trastornos de la queratinizacion e hiperproliferativos de la piel, eczema, cicatrizacion de heridas.
Las utilidades terapeuticas de los moduladores de los receptores de las quimiocinas son: enfermedades inflamatorias oculares includias, aunque no de forma limitativa, uveftis, ojo seco, queratitis, enfermedad ocular alergica y condiciones que afectan a la parte posterior del ojo, tal como maculopatfas y degeneracion de la retina, incluida la degeneracion macular no exudativa asociada con la edad, degeneracion macular exudativa asociada con la edad, neovascularizacion coroidea retinopatfa diabetica, neuroretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa serosa central, edema macular cistoide, y edema macular diabetico; uveftis, retinitis, y coroiditis, tal como epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, uveftis intermedia (pars planitis) infecciosa (sffilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), coroiditis multifocal, multiple evanescent white dot syndrome (smdrome de puntos blancos evanescentes multiples - MEWDS), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, smdrome de fibrosis subretiniana y uveftis, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares / enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion venosa central de la retina, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion venosa ramificada de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemiretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de la arteria ramificada de la retina, carotid artery disease (enfermedad de la arteria carotida - CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatfa de celulas falciformes y otras hemoglobinopatfas, estnas angioides, vitreoretinopatfa familiar exudativa, y enfermedad de Eales; condiciones traumaticas
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/ quirurgicas, tales como oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uveftica, desprendimiento de la retina, trauma, condiciones causadas por laser, condiciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cio^a, retinopatfa por radiacion, y retinopatia por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa proliferativa vitreal y membranas epiretinianas, y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, presumed ocular histoplasmosis syndrome (smdrome de presunta histoplasmosis ocular - POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion de VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion de VIH, enfermedad uveftica asociada con infeccion de VIH, retinitis vinca, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sftilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa, y miasis; trastornos geneticos tales como la retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos retinianos con distrofias asociadas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti, y pseudoxantoma elasticum; agujeros / desgarres de retina, tales como desprendimiento de la retina, agujero macular y desgarre gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano, y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades varias que afectan a la parte posterior del ojo tales como coroidopatfa punctata interna, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion retiniana miopica, y epitelitis pigmentaria aguda de la retina.
En otra realizacion adicional de la invencion, el compuesto se proporciona para usar en un metodo para tratar trastornos asociados con la modulacion de receptores de quimiocinas. Estos metodos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la invencion, o sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, solvatos y formas cristalinas del mismo.
La presente descripcion se refiere al uso de un compuesto o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares incluidas, aunque no de forma limitativa, uveftis, ojo seco, queratitis, enfermedad ocular alergica y condiciones que afectan a la parte posterior del ojo, tales como maculopatfas y degeneracion de la retina, incluida la degeneracion macular no exudativa asociada con la edad, degeneracion macular exudativa asociada con la edad, neovascularizacion coroidal, retinopatfa diabetica, neuroretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa serosa central, edema macular cistoide, y edema macular diabetico; uveftis, retinitis, y coroiditis, tales como epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, uveftis intermedia (pars planitis) infecciosa (sffilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), coroiditis multifocal, multiple evanescent white dot syndrome (smdrome de puntos blancos evanescentes multiples - MEWDS), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, smdrome de fibrosis subretiniana y uveftis, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares / enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion venosa central de la retina, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion venosa ramificada de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemiretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de la arteria ramificada de la retina, carotid artery disease (enfermedad de la arteria carotida - CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatfa de celulas falciformes y otras hemoglobinopatfas, estrfas angioides, vitreoretinopatfa familiar exudativa, y enfermedad de Eales; condiciones traumaticas / quirurgicas, tales como oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uveftica, desprendimiento de la retina, trauma, condiciones causadas por laser, condiciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugfa, retinopatfa por radiacion, y retinopatfa por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa proliferativa vitreal y membranas epiretinianas, y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, ocular toxocariasis, presumed ocular histoplasmosis syndrome (smdrome de presunta histoplasmosis ocular - POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion de VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion de VIH, enfermedad uveftica asociada con infeccion de VIH, retinitis vftica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sftilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa, y miasis; trastornos geneticos tales como la retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos retinianos con distrofias asociadas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti, y pseudoxantoma elasticum; agujeros / desgarres de retina, tales como desprendimiento de la retina, agujero macular y desgarre gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano, y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades varias que afectan a la parte posterior del ojo tales como coroidopatfa punctata interna, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion retiniana miopica, y epitelitis pigmentaria aguda de la retina.
La cantidad real del compuesto a administrar en cualquier caso dado la determinara un medico teniendo en cuenta las circunstancias pertinentes, tales como la severidad de la condicion, la edad y el peso del paciente, el estado ffsico general del paciente, la causa de la condicion y la via de administracion.
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El compuesto se administrara al paciente por v^a oral en cualquier forma aceptable, tal como comprimido, Uquido, capsula, polvo y similares pudiendo ser deseables o necesarias otras rutas, en especial si el paciente experimenta nauseas. Estas otras rutas pueden incluir, sin excepcion, la administracion transdermica, parenteral, subcutanea, intranasal, a traves de un stent de implante, intratecal, intravttrea, topica al ojo, administracion ocular posterior, intramuscular, intravenosa e intrarrectal. De forma adicional, las formulaciones pueden disenarse para retrasar la liberacion del compuesto activo durante un penodo de tiempo dado o para controlar cuidadosamente la cantidad de farmaco liberada en un momento determinado durante el curso de la terapia.
En otra realizacion de la invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen el compuesto de la invencion en un vefuculo farmaceuticamente aceptable del mismo. La frase “farmaceuticamente aceptable” significa que el vefuculo, diluyente o excipiente deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el receptor de los mismos.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden utilizarse en forma de un solido, una solucion, una emulsion, una dispersion, un parche, una micela, un liposoma, y similares, en donde la composicion resultante contiene el compuesto de la presente invencion, como un ingrediente activo, en mezcla con un vefuculo o excipiente organico o inorganico adecuado para aplicaciones enterales o parenterales. El compuesto de la invencion puede combinarse, por ejemplo, con los vehfculos no toxicos habituales farmaceuticamente aceptables para comprimidos, pastillas, capsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para usar. Los vefuculos que pueden utilizarse incluyen glucosa, lactosa, goma de acacia, gelatina, manitol, pasta de almidon, trisilicato de magnesio, talco, almidon de mafz, queratina, sflice coloidal, almidon de patata, urea, trigliceridos de longitud de cadena media, dextranos y otros vehfculos adecuados para usar en preparaciones de fabricacion, en forma solida, semisolida o lfquida. De forma adicional, pueden utilizarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. El compuesto de la invencion se incluye en la composicion farmaceutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o condicion de la enfermedad.
Las composiciones farmaceuticas que contienen el compuesto de la invencion pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, gominolas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral pueden prepararse segun cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos que contengan el compuesto de la invencion en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos tambien pueden fabricarse mediante metodos conocidos. Los excipientes utilizados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sodico; (2) agentes granulantes y disgregantes tales como almidon de mafz, almidon de patata o acido algmico; (3) agentes aglutinantes tales como goma tragacanto, almidon de mafz, gelatina o acacia, y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y asf proporcionar una accion constante durante un penodo mas prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo, tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en la forma de capsulas de gelatina dura, en las que el compuesto de la invencion se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm. Tambien pueden estar en forma de capsulas de gelatina blanda, en donde el compuesto de la invencion se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspension inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segun metodos conocidos utilizando agentes dispersantes o agentes humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3- butanodiol. Los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspension. Para este proposito, puede emplearse cualquier aceite suave y fijo incluidos monogliceridos o digliceridos sinteticos, acidos grasos (incluido el acido oleico), aceites vegetales naturales, como aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de mam, aceite de semilla de algodon, etc., o vefuculos grasos sinteticos como oleato de etilo o similar. Pueden incorporarse tampones, conservantes, antioxidantes y similares segun sea necesario.
El compuesto de la invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden administrarse a traves de distintas rutas, que incluyen, aunque no de forma limitativa, colirios, inyeccion directa, aplicacion en la parte posterior del ojo o formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la duracion prolongada de las acciones tales como un granulo, suspension, gel de liberacion lenta o dispositivos de liberacion sostenida, tal como cualquier drug delivery system (sistema de suministro de farmacos - DDS) adecuado conocido en la tecnica. Aunque se prefiere la administracion topica, este compuesto puede utilizarse tambien en un implante intraocular como se describe en la patente US- 7.931.909.
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El compuesto de la invencion tambien puede administrarse en forma de supositorios para una administration rectal del farmaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el compuesto de la invencion con un excipiente adecuado no irritante, tal como la manteca de cacao, esteres de glicerido sinteticos de polietilenglicoles, que son solidos a temperatura ordinaria, pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el farmaco.
Puesto que los pacientes individuales pueden presentar una amplia variation en cuanto a la severidad de los smtomas, y cada farmaco tiene sus caracteristicas terapeuticas unicas, el modo preciso de administracion y dosificacion empleados para cada paciente se deja a la discretion del medico.
El compuesto y las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria son utiles como medicamentos en mamiferos, incluidos los seres humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o alivio de enfermedades que respondan al tratamiento por agonistas o antagonistas funcionales de los receptores de quimiocinas. Por tanto, en realizaciones adicionales de la invencion, se proporciona un compuesto para usar en un metodo para tratar un trastorno asociado a la modulation de receptores de quimiocinas. Dichos metodos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite, una composition farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la invencion. Como se utiliza en la presente memoria, el termino “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de composicion farmaceutica que lograra la respuesta biologica o medica de un paciente que lo necesite buscada por el investigador, veterinario, medico u otro profesional clmico. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un mamifero. En algunas realizaciones, el mamifero es un ser humano.
La presente invencion se refiere tambien a procesos para preparar el compuesto de la invencion. El compuesto segun la invencion puede prepararse de modo analogo a los metodos convencionales, tal como los entienden el experto en la tecnica de la qmmica organica de smtesis. Los derivados de benzofuran-2-sulfonamida descritos se prepararon mediante los metodos que se muestran en el esquema 1. Los expertos en la tecnica podran modificar y/o adaptar de forma rutinaria el esquema 1 para sintetizar el compuesto de la invencion.
Esquema 1
imagen2
Como se utiliza en la presente memoria, el uso del singular incluye el plural, salvo que se indique lo contrario de forma espetifica.
El compuesto de la invencion puede formar sales con acidos o bases farmaceuticamente aceptables, y dichas sales farmaceuticamente aceptables del compuesto descrito en la presente memoria tambien estan dentro del alcance de la invencion.
La presente invencion incluye todos los compuestos enriquecidos isotopicamente farmaceuticamente aceptables. El compuesto de la invencion puede contener uno o mas atomos isotopicos enriquecidos o en una proportion distinta a la natural, tal como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o el uso de material enriquecido con 13C en lugar de 12C, y similares. Pueden utilizarse sustituciones similares para N, O y S. El uso de isotopos puede ayudar en los aspectos analiticos y terapeuticos de la invencion. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la semivida in vivo alterando el metabolismo (tasa) del compuesto de la invencion. Estos compuestos pueden prepararse segun las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos enriquecidos isotopicamente.
Como resultara evidente para el experto en la tecnica, pueden obtenerse formas isomericas individuales mediante separation de mezclas de las mismas de un modo convencional. Por ejemplo, en el caso de los diastereoisomeros, puede emplearse una separacion cromatografica.
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Los nombres de los compuestos se generaron con ACD version 12.0, y algunos nombres de los productos intermedios y reactivos utilizados en los ejemplos se generaron con software, tal como Chem Bio Draw Ultra, version 12.0 o Auto Nom 2000 de MDL ISIS Draw 2.5 SP1. En general, la caracterizacion de los compuestos se lleva a cabo segun los siguientes metodos:
Los espectros de RMN se registran en Varian 600 o Varian 300, en el disolvente indicado a temperatura ambiente; cambios qmmicos en [ppm], constantes de acoplamiento en [Hz].
Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los que no se ha descrito la smtesis se adquieren de proveedores qmmicos tales como Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-lmpex, MIC-scientific, Ltd; sin embargo algunos productos intermedios conocidos se prepararon segun procedimientos publicados. Los disolventes se adquirieron de fuentes comerciales de suficiente calidad y se utilizaron tal como se recibieron. Las reacciones sensibles al aire y/o a la humedad se llevaron a cabo bajo una atmosfera de Ar o N2.
Normalmente los compuestos descritos en la presente memoria se purificaron mediante cromatografia: CombiFlash Companion y RediSep Rf gel de sflice 60 (0,04-0,063 mm); Cromatografia en capa fina preparativa (PTLC): Analtech (gel de sflice 60 F de 254, 500 o 1000 ^m).
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
CH2Cl2
diclorometano
AcOH
acido acetico
NaOH
hidroxido sodico
MeOH
metanol
CD3OD
metanol deuterado
HCl
acido clor^drico
DMF
dimetilformamida
EtOAc
acetato de etilo
CDCl3
cloroformo deuterado
CHCl3
cloroformo
DMSO-de
dimetilsulfoxido deuterado
THF
tetrahidrofurano
K2CO3
carbonato potasico
Et3N
trietilamina
Na2SO4
Sulfato sodico
iPr2NEt
N, N'-diisopropiletilamina
MPLC
cromatografia flquida de media presion
NH4Cl
cloruro amonico
mCPBA
acido 3-cloroperoxibenzoico
KOH
hidroxido de potasio
Et2O
dietileter
EDCI
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida)
POCl3
fosforilcloruro
TFA
acido 2,2,2-trifluoroetanoico
K2CO3
carbonato potasico
Na2S9H2O
sulfuro sodico no anhidro
Los ejemplos 7 -119 no forman parte de la presente invencion y se incluyen solamente como referencia. Ejemplo 1:
Producto intermedio 1 5-cloro-3-nitropiridina-2-tiol
d\^wN02
^n^sh
A una solucion de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (524 mg, 2,70 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se anadio Na2S9H2O y la reaction se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La reaction se extinguio con HCl 1 N y a continuation se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa organica se lavo con agua, salmuera y se seco con
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Na2SO4 anhidro y se concentro in vacuo. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia en columna de gel de silice (30 % de EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 1 (378 mg, 74 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,54 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,05 Hz, 1H).
Ejemplo 2
Producto intermedio 2 2-(benciltio)-5 cloro-3-nitropiridina
imagen3
Una mezcla de producto intermedio 1 (332 mg, 1,74 mmol), (bromometil)benceno (299 mg, 1,74 mmol) y K2CO3 (1,2 g, 8,74 mmol) en DMF (10 ml) se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia en columna (0 ~ 30 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto intermedio 2 (417 mg, 85 %).
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 8,88 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,41 - 7,52 (m, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 2H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 4,50 (s, 2H).
Ejemplo 3
Producto intermedio 3 2-(benciltio)-5 cloropiridin-3-amina
imagen4
El producto intermedio 2 (417 mg, 1,49 mmol) se disolvio en MeOH (30 ml). Se anadio Zn (2,4 g, 37,23 mmol) y NH4Cl (1 ml) a la solucion. Despues de agitar la mezcla durante 10 min a temperatura ambiente, el solido se filtro y el filtrado se concentro al vado y, a continuacion, el residuo bruto se purifico por cromatografia en columna (0 ~ 30 % EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 3 (326 mg, 88 %).
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 7,82 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 7,18 - 7,24 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,44 (s, 2H).
Ejemplo 4
Compuesto 1
imagen5
Se calento una mezcla del producto intermedio 3 (326 mg, 1,30 mmol) y cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (281 mg, 1,30 mmol) en piridina (3 ml) a 100 °C durante la noche. La piridina se elimino mediante presion reducida y el residuo se cargo en una columna de gel de sflice directamente, aislandose el compuesto 1 con 30 % EtOAc en hexano (277 mg, 50 %).
RMN 1 H (600 MHz, acetona) 5 9,25 (br. s., 1H), 8,40 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,71 - 7,79 (m, 2H), 7,50 - 7,61 (m, 2H), 7,44 (d, J = 0,88 Hz, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 1H), 7,12 - 7,19 (m, 3H), 6,98 - 7,07 (m, 2H), 4,18 (s, 2H).
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Compuesto 2
imagen6
A una solucion del compuesto 1 (219 mg, 0,509 mmol) en CH2CI2 (10 ml) a 0°C se anadio mCPBA (102 mg, 0,509 mmol). Tras agitar durante 30 min a 0 °C, la mezcla se separo en dos porciones. Una porcion (5 ml) se concentro al vado y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (0 ~ 100 % EtOAc en hexano seguido de 0 ~ 10 % MeOH en CH2Cl2) para producir el compuesto 2 en forma de solido (92 mg).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,88 (s, 1H), 7,81 (br. s., 1H), 7,62 - 7,71 (m, 1H), 7,03 - 7,45 (m, 9H), 4,52 (d, J = 12,89 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12,89 Hz, 1H).
Ejemplo 6
Compuesto 3
imagen7
A la otra porcion (5 ml) de la reaccion del ejemplo 5 se anadio mCPBA (110 mg, 0,548 mmol) y la reaction se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentro in vacuo y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna en gel de silice (0 ~ 100 % EtOAc en hexano) para producir el compuesto 3 en forma de solido (63 mg).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,18 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,63 - 7,72 (m, 2H), 7,32 - 7,45 (m, 3H), 7,23 - 7,30 (m, 1H), 7,08 - 7,15 (m, 3H), 6,95 - 7,04 (m, 2H), 4,83 (s, 2H).
Ejemplo 7
Producto intermedio 4
5-cloro-3-nitro-2-((piridin-3-ilmetil)tio)piridina
imagen8
A una solucion de producto intermedio 1 (416 mg, 2,19 mmol) en DMF (10 ml) se anadio 3-(bromometil)piridina bromhidrato (554 mg, 2,19 mmol) y K2CO3 (1,5 g, 10,95 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera y a continuation se seco sobre Na2SO4, concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia en columna flash en gel de silice (0 ~ 30 % acetato de etilo en hexano) para producir el producto intermedio 4 (462 mg, 75 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,80 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 1,32, 4,84 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J = 1,61, 1,91,8,22 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,14, 7,48 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H).
Ejemplo 8
Producto intermedio 5
5-cloro-2-((piridin-3-ilmetil)tio)piridin-3-amina
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A una solucion del producto intermedio 4 (460 mg, 1,64 mmol) en MeOH (20 ml) se anadio NH4Cl acuoso saturado (2 ml) y polvo de cinc (2,7 g, 41,07 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, el filtrado se extrajo con EtOAc (x 2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 5 bruto (314 mg, 76 %) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,47 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 1,47, 4,99 Hz, 1H), 7,81 (dt, J =
1,91,7,92 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H).
Ejemplo 9
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Al producto intermedio 5 (310 mg, 1,24 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (268 mg, 1,24 mmol) y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas, a continuacion se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (268 mg, 1,24 mmol) adicional y la mezcla se calento durante otras 24 horas y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (030 % de EtOAc en hexano) para producir el compuesto 4 (201 mg, 38 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,47 (s, 1H), 8,29 (d, J = 4,70 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 1,03, 7,85 Hz, 1H), 7,17 - 7,29 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,23 (s, 2H).
Ejemplo 10
imagen11
A una solucion del compuesto 4 (77 mg, 0,18 mmol) en CH2G2 (10 ml) a 0 °C se anadio mCPBA (36 mg, 0,18 mmol). Despues de agitarse durante 30 min a 0 °C, la mezcla se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (0 ~ 100% de EtOAc en hexano seguido de 0 ~ 10 % de MeOH en CH2Q2) para obtener el compuesto 5 (50 mg, 62 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,32 (dd, J = 1,17, 4,99 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 7,24 - 7,29 (m, J = 7,63 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 4,99, 7,63 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 13,21 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 13,50 Hz, 1H).
Ejemplo 11
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A una solucion del compuesto 4 (79 mg, 0,18 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se anadio mCPBA (92 mg, 0,46 mmol), y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de s^lice (0 ~ 100 % de EtOAC en hexano seguido de 0 ~ 10 % de MeOH en CH2Cl2) para aislar el compuesto 6 (11 mg) y el compuesto 7 (15 mg).
Compuesto 6: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,44 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 1,17, 4,99 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,92 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,23 - 7,32 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 4,99, 7,92 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H).
Compuesto 7: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,40 (s, 1H), 8,19 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,34 - 7,42 (m, 2H), 7,26 - 7,33 (m, 2H), 5,15 (s, 2H).
Ejemplo 12
Producto intermedio 6 2-(benciltio)-3-nitropiridina
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A una solucion de 3-nitropiridina-2-tiol (1,0 g, 6,41 mmol) en DMF (30 ml) se anadio (bromometil)benceno (1,10 g,
6,41 mmol) y K2CO3 (4,4 g, 32,05 mmol), y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre Na2SO4, se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia en columna flash en gel de sflice (acetato de etilo en hexano 0 ~ 30 %) para producir el producto intermedio 6 (1,49 g de, 94 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,70 - 8,79 (m, 1H), 8,55 (dd, J = 1,17, 8,22 Hz, 1H), 7,39 - 7,44 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 4,55, 8,36 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 4,48 (s, 3H).
Ejemplo 13
Producto intermedio 7 2-(benciltio)piridin-3-amina
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A una solucion del producto intermedio 6 (1,49 g, 6,06 mmol) en MeOH (100 ml) se anadio una solucion acuosa saturada de NH4Cl (4 ml) y polvo de cinc (7,8 g, 121,1 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, y el filtrado se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 7 bruto (1 g, 76 %) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,80 - 7,84 (m, 1H), 7,25 - 7,30 (m, 2H), 7,20 - 7,24 (m, 2H), 7,15 - 7,19 (m, 1H), 6,95 - 7,02 (m, 2H), 4,30 (s, 2H).
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Al producto intermedio 7 (553 mg, 2,56 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (553 mg, 2,56 mmol), y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas, anadiendose a continuation cloruro de benzofuran-2-sulfonilo adicional (553 mg, 2,56 mmol), y la reaccion se calento durante otras 24 horas, y la mezcla se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia de columna flash en gel de sflice (030 % de EtOAc en hexano) para producir el compuesto 8 (800 mg, 79 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,29 (dd, J = 1,61,4,84 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,61, 7,78 Hz, 1H), 7,41 - 7,51 (m, 2H), 7,33 (ddd, J = 2,20, 5,94, 8,00 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,01 - 7,14 (m, 4H), 6,92 (dd, J = 1,47, 7,63 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H).
Ejemplo 15
imagen17
A una solution del compuesto 8 (228 mg, 0,58 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0°C se anadio mCPBA (116 mg, 0,58 mmol). Tras agitar durante 30 min a 0 °C, la mezcla se separo en dos porciones. Una portion (5 ml) se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (0 ~ 100% de EtOAC en hexano seguido de 0 ~ 10 % de MeOH en CH2Cl2) para producir el compuesto 9 (205 mg, 86 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,42 (dd, J = 1,03, 4,55 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,03, 8,36 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,44 - 7,47 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,11 - 7,22 (m, 3H), 7,05 (d, J = 7,04 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 12,91,1H), 4,25 (d, J = 13,21, 1H).
Ejemplo 16
imagen18
A una solucion del compuesto 8 (360 mg, 0,91 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente se anadio mCPBA (365 mg, 1,82 mmol). Despues de agitarse durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (0 ~ 100 % de EtOAc en hexano) para producir el compuesto 10 (124 mg, 32 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5^ 8,13 (dd, J = 1,03, 8,95 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 0,73, 4,26 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 7,23 - 7,31 (m, 2H), 7,08 - 7,17 (m, 3H), 6,95 - 7,05 (m, 2H), 5,06 (s, 2H).
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Producto intermedio 8 terc-butil (3-(((3-nitropiridin-2-il)tio)metil)fenil)carbamato
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Al 3-nitropiridin-2-tiol (532 mg, 3,41 mmol) en DMF (10 ml) se anadio terc-butil (3-(bromometil)fenil)carbamato (976 mg,
3,41 mmol) y K2CO3 (2,35 g, 17,05 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre Na2SO4, se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia en columna flash en gel de sflice (acetato de etilo en hexano 0 ~ 30 %) para producir el producto intermedio 8 (1,22 g de, 100 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,76 (d, J = 4,70 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (ddd, J = 1,17, 4,70, 8,22 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 18
Producto intermedio 9
terc-butil (3-(((3-aminopiridin-2-il)tio)metil)fenil)carbamato
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Al producto intermedio 8 (1,18 g, 3,27 mmol) en MeOH (50 ml) y CH2G2 (5 ml) se anadio NH4G acuoso saturado (3 ml) y polvo de cinc (5,3 g, 81,72 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, el filtrado se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 9 bruto (908 mg, 84 %) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 7,86 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,59 -7,67 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 4,70, 7,92 Hz, 1H), 4,59 (br. s., 2H), 4,44 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 19
imagen21
y
imagen22
Al producto intermedio 9 (908 mg, 2,74 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (592 mg, 2,74 mmol) y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas, a continuacion se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo adicional (592 mg, 2,74 mmol) y la mezcla se calento adicionalmente durante 24 horas y se
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concentro in vacuo El producto bruto se purifico por cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-40 % de EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 10 (760 mg, 54 %) y el compuesto 11 (129 mg, 11 %).
Producto intermedio 10 RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,33 (dd, J = 1,17, 4,70 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,61, 7,78 Hz, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 - 7,22 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 4,70, 7,92 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,22 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
Compuesto 11 RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 8,37 (dd, J = 1,47, 4,70 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,48 - 7,68 (m, 3H), 7,30 - 7,44 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 4,70, 7,92 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 6,41 - 6,57 (m, 2H), 6,31 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H).
Ejemplo 20
imagen23
A una solucion del producto intermedio 10 (294 mg, 0,58 mmol) en CH2Q2 (5 ml) se anadio mCPBA (115 mg, 0,58 mmol) y la reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna en gel de silice (100 % de EtOAc) para producir el producto intermedio 11 (242 mg, 80 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,84 (br. s., 1H), 8,43 (dd, J = 1,17, 4,40 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,03, 8,07 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 4,55, 8,36 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,27 4,33 (d, J = 12,91 Hz, 1H), 4,18 -4,23 (d, J = 12,91 Hz, 1H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplo 21
imagen24
El producto intermedio 11 (240 mg, 0,455 mmol), TFA (1 ml) en CH2G2 (5 ml) se agito toda la noche. El disolvente se elimino y el bruto se purifico mediante cromatografia en columna (50 % de acetato de etilo en hexano) para producir el compuesto 12 (186 mg, 96 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5^ 8,41 (dd, J = 1,32, 4,55 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,17, 8,51 Hz, 1H), 7,71 (d, J =
7,92 Hz, 1H), 7,41 - 7,57 (m, 4H), 7,33 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,47, 7,92 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 13,21 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 13,21 Hz, 1H).
Ejemplo 22
imagen25
A una solucion del producto intermedio 10 (418 mg, 0,82 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se anadio mCPBA (426 mg, 2,13 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 13 (340 mg, 76 %).
5 RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,80 (br. s., 1H), 8,46 (br. s., 1H), 8,15 (dd, J = 1,32, 8,66 Hz, 1H), 7,73 (d, J =
7,92 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 4,40, 8,22 Hz, 1H), 7,44 - 7,57 (m, 3H), 7,35 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,65 (br. s., 2H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 23
10
imagen26
15 El compuesto 13 (287 mg, 0,53 mmol), TFA (1 ml) en CH2G2 (5 ml) se agito toda la noche. El solvente se elimino y el bruto se purifico mediante cromatografia en columna (50 % de acetato de etilo) para producir el compuesto 14 (214 mg, 91 %). RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,46 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,74 (d, J =
7,92 Hz, 1H), 7,60 - 7,67 (m, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 7,47 - 7,53 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 6,85 - 6,96 (m, 1H), 6,55 - 6,71 (m, 2H), 6,42 - 6,53 (m, 1H), 4,61 (d, J = 3,81 Hz, 2H).
20
Ejemplo 24
25
Producto intermedio 12 2-cloro-5-fluoro-3-nitropiridina
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A una solucion de 5-fluoro-3-nitro-piridin-2-ol (2,0 g, 12,65 mmol), cloruro de benciltrimetilammonio (1,2 g, 6,33 mmol) en CH3CN (20 ml) se anadio POCh (5 ml) y la mezcla se calento 80 °C toda la noche. Se anadieron otros 2 ml de POCl3 a la mezcla y la reaccion se calento a 80 °C 2 horas mas. La mezcla de reaccion se extinguio 30 con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (0~30 % de EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 12 (1,3 g, 59 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,55 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2,79, 6,60 Hz, 1H).
35 Ejemplo 25
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Producto intermedio 13 5-fluoro-3-nitropiridina-2-tiol
imagen28
A una solucion del producto intermedio 12 (460 mg, 2,61 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se anadio Na2S-9H2O y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La reaccion se extinguio con HCl 1 N y a continuacion se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa organica se lavo con agua, salmuera y se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo. El producto bruto se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
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Producto intermedio 14 2-(benciltio)-5 fluoro-3-nitropiridina
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Al producto intermedio 13 bruto en DMF (10 ml) se anadieron (bromometil)benceno (477 mg, 2,61 mmol) y K2CO3 (1,8 g, 13,07 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4, se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (0 ~ 30 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto intermedio14 (420 mg, 22 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCl3) 5 8,66 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2,64, 7,63 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 4,45 (s, 2H).
Ejemplo 27
Producto intermedio 15 2-(benciltio)-5 fluoropiridin-3-amina
imagen30
A una solucion de producto intermedio 14 (420 mg, 1,60 mmol) en MeOH (20 ml) se anadio NH4Cl acuoso saturado (2 ml) y polvo de cinc (2,5 g, 40 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, y el filtrado se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 15 bruto (288 mg, 77 %) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,69 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,11 - 7,30 (m, 5H), 6,77 (dd, J = 2,64, 10,27 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H).
Ejemplo 28
Compuesto 15
imagen31
Al producto intermedio 15 (285 mg, 1,22 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (264 mg, 1,82 mmol) y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas, a continuation se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo adicional (264 mg, 1,82 mmol) y la reaccion se calento adicionalmente durante 3 horas y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de silice (030 % de EtOAc en hexano) para producir el compuesto 15 (379 mg, 75 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,29 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,45 - 7,58 (m, 3H), 7,38 (ddd, J = 2,93, 4,99, 7,92 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,04 - 7,15 (m, 3H), 6,93 (dd, J = 1,32, 7,48 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H).
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Compuesto 16
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A una solucion del compuesto 15 (110 mg, 0,27 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se anadio mCPBA (53 mg, 0,27 mmol) y la reaccion se agito a 0 °C durante 30 min y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 16 (170 mg, 72 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,05 (br. s., 1H), 7,67 - 7,77 (m, 2H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,39 - 7,45 (m, 1H), 7,27 - 7,36 (m, 1H), 7,08 - 7,17 (m, 3H), 6,96 - 7,04 (m, 2H), 4,47 (d, J = 12,91 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,21 Hz, 1H).
Ejemplo 30
Compuesto 17
imagen33
A una solucion del compuesto 15 (167 mg, 0,40 mmol) en CH2G2 (5 ml) se anadio mCPBA (203 mg, 1,01 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 17 (127 mg, 71 %). RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,35 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,35, 10,56 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 0,88 Hz, 1H), 7,47 - 7,57 (m, 2H), 7,38 (td, J = 1,17, 7,48 Hz, 1H), 7,05 - 7,14 (m, 4H), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 4,71 (s, 2H).
Ejemplo 31
Producto intermedio 16
terc-butil (3-(((5-cloro-3-nitropiridin-2-il)tio)metil)fenil)carbamato
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Al producto intermedio 1 (590 mg, 3,10 mmol) en DMF (10 ml) se anadio terc-butil (3-(bromometil)fenil)carbamato (889 mg, 2,61 mmol) y K2CO3 (2,1 g, 15,53 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se seco sobre Na2SO4, se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia en columna flash en gel de sflice (acetato de etilo en hexano 0 ~ 30 %) para producir el producto intermedio 16 (1,06 g de, 88 %). RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 8,87 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 8,35 (br. s., 1H), 7,72 (s, 1H),
7,41 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 32
Producto intermedio 17
terc-butil (3-(((3-amino-5-cloropiridin-2-il)tio)metil)fenil)carbamato
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A una solucion de producto intermedio 16 (1,06 g, 2,68 mmol) en MeOH (30 ml) se anadio NH4CI acuoso saturado (2 ml) y polvo de cinc (4,3 g, 67 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, y el filtrado se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 17 (581 mg, 59 %) se uso en la siguiente reaccion sin purification adicional.
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,74 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,08 (t, J =
7,92 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 33
imagen36
Al producto intermedio 17 (580 mg, 1,59 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (242 mg, 1,82 mmol) y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas, a continuation se anadio mas cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (342 mg, 1,82 mmol) y la reaccion se calento adicionalmente durante 24 horas y se concentro in vacuo. El producto intermedio 18 bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna en gel de sflice (0-30 % de EtOAc en hexano) para producir 359 mg (41 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,81 - 7,90 (m, 1H), 7,66 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,61,7,78 Hz, 1H), 7,40 - 7,52 (m, 3H), 7,29 - 7,37 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,06 - 7,12 (m, 1H), 7,00 (t, J = 8,22 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 1,52 (s, 9H).
Ejemplo 34
imagen37
El producto intermedio 18 (50 mg, 0,092 mmol), TFA (0,5 ml) en CH2Cl2 (5 ml) se agito durante 2 horas. Se elimino el disolvente y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (50 % de acetato de etilo) para producir el compuesto 18 (40 mg, 97 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,34 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,46 - 7,56 (m, 2H), 7,36 (td, J = 1,03, 7,26 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,97 (dt, J = 1,03,
7,92 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H).
Ejemplo 35
imagen38
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35
40
A una solucion del producto intermedio 18 (133 mg, 0,24 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se anadio mCPBA (49 mg, 0,24 mmol) y la reaccion se agito a 0 °C durante 30 min y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el producto intermedio 19 (80 mg, 58 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,91 (d, J = 1,47 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,32 - 7,39 (m, 2H), 7,17 - 7,31 (m, 3H), 7,00 (t, J = 7,78 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,91 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 12,91 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 36
imagen39
El producto intermedio 19 (80 mg, 0,15 mmol), TFA (0,5 ml) en CH2Cl2 (5 ml) se agito durante 2 horas. El disolvente se elimino y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (50 % de acetato de etilo) para producir el compuesto 19 (60 mg, 91 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,23 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,48 - 7,53 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 7,28 - 7,37 (m, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 1H), 7,03 - 7,11 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 13,21 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 13,21 Hz, 1H).
Ejemplo 37
imagen40
A una solucion de producto intermedio 19 (167 mg, 0,31 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se anadio mCPBA (153 mg, 0,77 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100% de EtOAc) para producir el producto intermedio 20 (138 mg, 78 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,45 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 2H), 7,29 - 7,38 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,95 - 7,06 (m, 2H), 6,77 (d, J = 6,75 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 38
imagen41
El producto intermedio 19 (138 mg, 0,24 mmol), TFA (0,5 ml) en CH2CI2 (5 ml) se agito durante 2 horas. Se elimino el disolvente y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (50 % acetato de etilo) para producir el compuesto 20 (112 mg, 100 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 6^ 8,29 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,57 5 (s, 1H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 1H), 7,07 - 7,18 (m, 2H), 6,97 - 7,04 (m, 1H), 6,89
(d, J = 7,63 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H).
Ejemplo 39
10
Producto intermedio 21 5-metil-3-nitropiridina-2-tiol
Y^n°2
A una solution de 2-cloro-5-metil-3-nitropiridina (1 g, 5,80 mmol) en dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se anadio 15 Na2S-9H2O (1,39 g, 5,80 mmol) y la reaction se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La reaction se
extinguio con HCl 1 N y a continuation se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa organica se lavo con agua, salmuera y se seco con Na2SO4 anhidro y se concentro in vacuo.
Ejemplo 40
20
Producto intermedio 22 2-(benciltio)-5-metil-3-nitropiridina
imagen42
25 Al producto intermedio 21 bruto en DMF (10 ml) se anadio (bromometil)benceno (991 mg, 5,80 mmol) y K2CO3 (2,4 g, 17,39 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4, se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de silice (0 ~ 30 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto intermedio 22 (660 mg, 44 %).
30 RMN 1H de (600 MHz, acetona) 6 8,71 (d, J = 0,88 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 0,59 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,34 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 7,21 - 7,26 (m, J = 7,34 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 41
35 Producto intermedio 23
2-(benciltio)-5-metilpiridin-3-amina
imagen43
A una solucion de producto intermedio 22 (660 mg, 2,55 mmol) in MeOH (20 ml) se anadio NH4G acuoso saturado 40 (2 ml) y polvo de cinc (4,1 g, 63,71 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro,
el filtrado se extrajo con EtOAc (* 2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 23 bruto (512 mg, 88 %) se uso en la siguiente reaccion sin purification adicional. RMN 1H (600 MHz, acetona) 6 7,72 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,34 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,53 (br. s., 2H), 4,42 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
5
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imagen44
Al producto intermedio 23 (510 mg, 2,23 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (481 mg, 2,23 mmol) y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de silice (0-30 % EtOAc en hexano) para producir el compuesto 21 (466 mg, 51 %).
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 9,03 (br.s, 1H), 8,24 (d, J = 0,88 Hz, 1H), 7,73 - 7,78 (m, 1H), 7,53 - 7,62 (m, 2H), 7,49 -7,51 (m, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,11 -7,20 (m, 3H), 7,04 (dd, J = 2,79, 6,60 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 43
Compuesto 22
imagen45
A una solucion del compuesto 21 (143 mg, 0,349 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se anadio mCPBA (70 mg, 0,349 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 22 (129 mg, 85 %). RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 11,12 (br. s., 1H), 8,16 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 0,88 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47 - 7,54 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,12 - 7,26 (m, 3H), 6,98 - 7,08 (m, 2H), 4,35 (d, J = 13,21 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 13,21 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 44
imagen46
A una solucion del compuesto 21 (241 mg, 0,588 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se anadio mCPBA (291 mg, 1,47 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 23 (203 mg, 78 %). RMN 1H de (600 MHz, acetona) 5 8,34 (d, J = 0,59 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (td, J = 1,03, 7,85 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,11 - 7,24 (m, 5H), 4,75 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
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imagen47
A una solucion de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (655 mg, 3,41 mmol) en DMF (10 ml) se anadio 2-metilpiridin-3-ol (368 mg, 3,41 mmol) y K2CO3 (2,35 g, 17,05 mmol) y la reaction se agito a 90 °C durante 3 horas, se diluyo con H2O, y la solucion resultante se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2sO4 y se concentro in vacuo, seguido de purification mediante MPLC para producir el producto intermedio 24 en forma de solido amarillo (705 mg, 78 %).
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 8,61 - 8,68 (m, 1H), 8,34 - 8,46 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,14 - 7,46 (m, 1H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 46
Producto intermedio 25
5-cloro-2-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridina-3-amina
imagen48
A una solucion de producto intermedio 24 (705 mg, 2.92 mmol) en MeOH (15 ml) se anadio NH4Cl acuoso saturado (2 ml) y polvo de cinc (4,7 g, 73 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se filtro, el filtrado se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 25 bruto (476 mg, 76 %) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 8,31 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 5,26 (br. s., 2H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 47
Compuesto 24
imagen49
Al producto intermedio 25 (476 mg, 2.0 mmol) en piridina (4 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (437 mg, 2,0 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se elimino in vacuo y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-30 % EtOAc en hexano) seguido de recristalizacion a partir de 20 % de EtOAc / hexano para producir el compuesto 24 (419 mg, 50 %) en forma de solido amarillo.
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,18 (dd, J = 1,32, 4,84 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,03, 2,49 Hz, 1H), 7,79 - 7,83 (m, 1H), 7,73 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 3H), 7,33 - 7,40 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 4,99, 8,22 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,39 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H).
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Ck ^ .NO,
imagen50
A una solucion de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (1 g, 5,2 mmol) en DMF (10 ml) se anadio metil 2-hidroxibenzoato (790 mg, 5,2 mmol) y K2CO3 (3,6 g, 25,9 mmol) y la reaction se agito a 90 °C durante 3 horas, diluido con H2O, y la solucion resultante se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo, seguido de una purification mediante MPLC para obtener el producto intermedio 26 en forma de un aceite transparente (1,5 g, 93 %).
RMN 1H de (600 MHz, acetona) 5 8,59 - 8,64 (m, 1H), 8,32 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,61, 7,78 Hz, 1H), 7,72 - 7,78 (m, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H).
Ejemplo 49
Producto intermedio 27 metil 2-((3-amino-5-cloropiridin-2-il)oxi)benzoato
Ck ^ .NHo
imagen51
A una solucion de producto intermedio 26 (1,5 mg, 4,82 mmol) en MeOH (30 ml) se anadio NH4Cl acuoso saturado (2 ml) y polvo de cinc (7,8 g, 121 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, y el filtrado se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 27 bruto (1,12 g, 83 %) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. RMN 1H de (600 MHz, acetona) 5 7,92 (dd, J = 1,47, 7,92 Hz, 1H), 7,57 - 7,69 (m, 1H), 7,28 - 7,38 (m, 2H), 7,19 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 0,59, 2,35 Hz, 1H), 5,18 (br. s., 2H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 50
imagen52
Al producto intermedio 27 (413 mg, 1,5 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (320 mg, 1,5 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se elimino in vacuo y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-30 % de EtOAc en hexano) para producir el compuesto 25 (627 mg, 92 %) en forma de amarillo solido.
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,00 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,32, 7,78 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 3H), 7,35 -7,41 (m, J = 7,63 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H).
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imagen53
Al compuesto 25 (627 mg, 1,36 mmol) en MeOH (30 ml) se anadio NaOH (5 N, 2 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidifico con HCl al 10 % y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se recristalizo a partir de una cantidad mmima MeOH y CH2Cl2 para producir el compuesto 26 (485 mg, 80 %).
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 11,22 (br. s., 1H), 9,66 (br. s., 1H), 7,96 - 8,01 (m, 2H), 7,81 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 - 7,61 (m, 1H), 7,54 (ddd, J = 1,17, 7,26, 8,29 Hz, 1H), 7,49 (td, J = 1,61,7,70 Hz, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,92 Hz, 1H).
Ejemplo 52
imagen54
Se agito una solucion de clorhidrato de acido 3-amino-5-cloropicolmico (226 mg, 1,08 mmol), morfolina (94 ^l, 1,08 mmol), EDCI (308 mg, 1,61 mmol) y DMAP (394 mg, 3,23 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a temperatura ambiente toda la noche, se diluyo con H2O, y la solucion resultante se extrajo con CH2Cl2. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo, seguido de purification mediante MPLC para producir el producto intermedio 28 en forma de aceite amarillo (173 mg, 66 %).
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 7,80 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 5,78 (br. s., 2H), 3,83 - 4,04 (m, 4H), 2,51 (d, J = 4,40 Hz, 4H).
Ejemplo 53
imagen55
Al producto intermedio 28 (170 mg, 0,70 mmol) en piridina (3 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (152 mg, 0,70 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se elimino in vacuo y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-30 % EtOAc en hexano) para producir el compuesto 27 (78 mg, 26 %).
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 7,85 - 7,94 (m, 1H), 7,71 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 1,17, 7,26, 8,29 Hz, 1H), 7,20 - 7,27 (m, 1H), 7,14 (d, J = 0,59 Hz, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,47 - 3,57 (m, 2H), 3,09 -3,18 (m, 2H).
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imagen56
Se agito una solution de clorhidrato de acido 3-amino-5-cloropicolmico (303 mg, 1,44 mmol), piperidin-4-ona (220 mg, 1,44 mmol), EDCI (413 mg, 2,16 mmol) y DMAP (528 mg, 4,33 mmol) en CH2G2 (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche, diluida con H2O, y la solucion resultante se extrajo con CH2G2. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo, seguido de purification mediante MPLC para producir el producto intermedio 29 (255 mg, 79 %).
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 7,80 (s, 1H), 7,28 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 5,78 (br. s., 2H), 3,72 - 4,13 (m, 4H), 2,51 (d j = 4,40 Hz, 4H).
Ejemplo 55
imagen57
Al producto intermedio 29 (288 mg, 1,13 mmol) en piridina (3 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (245 mg, 1,13 mmol) y la reaction se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se elimino in vacuo y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-30 % EtOAc en hexano) para producir el compuesto 28 (52 mg, 10 %).
RMN 1H de (300 MHz, CDCl 3) 5 8,24 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,42 - 7,55 (m, 2H), 7,29 - 7,41 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6,15 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,15 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 5,86 Hz, 2H).
Ejemplo 56
Producto intermedio 30 acido 5-cloro-3-nitropicolmico
imagen58
A una suspension de 4-(5-cloro-3-nitropridin-2-il)-2-metilbut-3-in-2-ol (2,1 g, 8,71 mmol) en H2O (30 ml) se anadio KMnO4 (4,55 g, 28,78 mmol) en porciones a lo largo de 30 min a 75 °C. Tras la adicion, la reaccion se agito a 75 °C durante 2 horas, a continuation se enfrio a temperatura ambiente y el pH se ajusto a ~9 mediante la adicion de NaOH 1 N y filtrando los solidos. El filtrado se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc y se desecho. La portion acuosa se acidifico a pH 2~3 con HCl 1 N, la solucion resultante se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo para producir el producto intermedio 30 en forma de solido amarillo (1,23 g, 71 %). RMN 1H (300 MHz, acetona) 5 8,98 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,05 Hz, 1H).
5
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imagen59
A una solucion de producto intermedio 30 (724 mg, 3.62 mmol) in CH2CI2 (5 ml) se anadio cloruro de oxalilo (3,6 ml,7,24 mmol) a temperatura ambiente y luego una gota de DMF. Despues de agitar durante 1,5 horas, la mezcla se concentro y se seco bajo alto vado. El cloruro acido bruto se disolvio en benceno (30 ml) y AlCh (499 mg, 3,75 mmol). La mezcla resultante se calento a 80 °C durante 3,5 horas. La reaction se extinguio con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de silice (030 % EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 31 (675 mg, 72 %).
RMN 1H (300 MHz, acetona) 5 9,05 (d, J = 2,34 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 2,05 Hz, 1 H), 7,85 - 7,99 (m, 2H), 7,66 - 7,80 (m, 1H), 7,48 - 7,64 (m, 2H).
Ejemplo 58
Producto intermedio 32 (3-amino-5-cloropiridin-2-il)(fenil)metanona
imagen60
A una solucion de producto intermedio 31 (477 mg, 1,84 mmol) en EtOH (10 ml) se anadio SnCh (1,95 g, 10,28 mmol). La mezcla se agito a 80 °C 2 durante 2 dias. Se elimino el disolvente, se anadio NaOH (1 N) para ajustar el pH ~11. La mezcla turbia se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-30 % EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 32 (308 mg, 73 %).
RMN 1H (300 MHz, acetona) 5 7,89 - 7,97 (m, 1H), 7,87 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,38 - 7,61 (m, 3H), 7,04 - 7,24 (m, 2H).
Ejemplo 59
imagen61
Al producto intermedio 32 (300 mg, 1,29 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (288 mg, 1,29 mmol) y DMAP (cat.) y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas. El disolvente se elimino in vacuo y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-30 % EtOAc en hexano) y se purifico adicionalmente mediante TLC preparativa para producir el compuesto 29 (118 mg, 22 %).
RMN 1H de (300 MHz, acetona) 5 8,46 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,71 - 7,83 (m, 4H), 7,54 - 7,63 (m, 1H), 7,28 - 7,50 (m, 5H).
5
10
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25
30
35
40
imagen62
A una solucion de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (995 mg, 5,0 mmol) en MeOH (5 ml) se anadio bencenotiol (0,51 ml, 5,0 mmol) y NaOH 4 M (1,25 ml, 5,0 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyo con NaOH 1 M, y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de silice (05 % EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 33 en forma de solido amarillo (1,33 g, 100 %).
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,56 (m, 2H), 7,43 - 7,49 (m, 3H).
Ejemplo 61
Producto intermedio 34 5-cloro-2-(feniltio)piridin-3-amina
imagen63
A una solucion de producto intermedio 33 (0,65 g, 2,43 mmol) en HOAc (10 ml) se anadio polvo de hierro (0,68 g, 12,2 mmol). La suspension se agito a 70 °C durante 1,5 horas y se concentro, se diluyo con EtOAc, se lavo con NaOH 1 M, salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico por cromatografia rapida de columna en gel de sflice (10 % EtOAc en hexano) para producir el intermedio 34 en forma de solido marron claro (567 mg, 98 %).
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,18 -7,32 (m, 5H), 7,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,27 (br. s., 2H). Ejemplo 62
imagen64
Al producto intermedio 34 (551 mg, 2,32 mmol) en piridina (10 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (505 mg, 2,32 mmol) y DMAP (28 mg, 0,23 mmol). La reaccion se agito a 100 °C durante 12 horas, momento en que se anadio cloruro de benzofuran-2 sulfonilo adicional (505 mg, 2,32 mmol). La reaccion continuo a 100 °C durante 12 horas y se concentro in vacuo. El residuo se purifico por cromatografia flash de columna en gel de sflice (10-30 % EtOAc en hexano) para producir el compuesto 30 en forma de solido marron claro (271 mg, 28 %).
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 7,66 (dt, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,46 -7,50 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,31 -7,38 (m, 1H), 7,09 -7,23 (m, 5H).
5
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imagen65
A una solucion del compuesto 30 (200 mg, 0,48 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se anadio mCPBA (173 mg, ~0,72 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se anadio mCPBA adicional (58 mg, ~0,24 mmol). La reaccion continuo durante 1 hora y se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y Na2CO3 acuoso saturado hasta ~pH 8, y se extrajo con EtOAc (*3). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4, y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (50-100% de EtOAc en hexano seguido de 5 % de MeOH en EtOAc) para producir el compuesto 31 (119 mg, 55 %).
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,58 (m, 4H), 7,29 - 7,40 (m, 3H).
Ejemplo 64
imagen66
A una solucion del compuesto 30 (200 mg, 0,48 mmol) en CH2G2 (5 ml) se anadio mCPBA (173 mg, ~0,72 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se anadio mCPBA adicional (58 mg, ~0,24 mmol). La reaccion continuo durante 1 hora y se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y Na2CO3 acuoso saturado hasta ~pH8, y se extrajo con EtOAc (*3). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco con Na2SO4, y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (50-100% de EtOAc en hexano seguido de 5 % de MeOH en EtOAc) para producir el compuesto 32 (73 mg, 35 %).
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,76 (m, 2H), 7,60 (dt, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 2H), 7,21 - 7,29 (m, 4H), 7,01 (s, 1H).
Ejemplo 65
Producto intermedio 35
5-cloro-2-((2-metilpiridin-3-il)metoxi)-3-nitropiridina
imagen67
A una solucion de 5-cloro-2-fluoro-3-nitropiridina (520 mg, 2,96 mmol) en DMF (10 ml) se anadio (2-metilpiridin-3- il)metanol (364 mg, 2,96 mmol) y K2CO3 (2,00 g, 14,82 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, diluido con H2O, y la solucion resultante se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo, seguido de purificacion mediante MPLC para producir el producto intermedio 36 en forma de solido amarillo (500 mg, 61 %).
RMN 1H (600 MHz, DTM do 3) 5 8,32 - 8,44 (m, 1H), 7,87 - 7,98 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 2,64, 9,10 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,58 (s, 3H).
imagen68
A una solucion de producto intermedio 35 (490 mg, 1,76 mmol) en MeOH (20 ml) se anadio en NH4CI saturado acuoso (2 ml) y polvo de cinc (2,9 g, 44 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, y el 10 filtrado se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 36 (439 mg, 100 %) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
RMN 1H (300 MHz, acetona) 5 8,52 (d, J = 3,80, 1H), 7,88 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,64, 8,50 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,62 (s, 3H).
15 Ejemplo 67
Compuesto 33
imagen69
20
Al producto intermedio 37 (439 mg, 1,77 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (382 mg, 1,77 mmol) y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas. El disolvente se elimino in vacuo y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-100% de EtOAc en hexano) para producir el compuesto 33 (350 mg, 46 %) en forma de solido amarillo.
25 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,68 (dd, J = 1,32, 5,71 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,71, 7,77 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,33 - 7,48 (m, 4H), 7,19 - 7,31 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 68
30
Producto intermedio 37 2-bromo-5-cloropiridin-3-amina
imagen70
A una suspension de polvo de hierro (1,3 g, 23,16 mmol) en AcOH (8 ml) a 80 °C se anadio una solucion de 235 bromo-5-cloro-3-nitropiridina (1 g, 4,21 mmol) en AcOH (8 ml) por medio de un embudo de adicion, y la reaccion se agito a 80 °C durante 30 min. Posteriormente, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se filtro a traves de una almohadilla de Celtite y se concentro in vacuo. El residuo se disolvio en EtOAc, y se lavo con NaOH 1 N y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo para producir el producto intermedio 38 (861 mg, 99 %) en forma de solido amarillo, que se utilizo directamente sin purificacion adicional. 40 RMN 1 H (300 MHz, acetona) 5 7,62 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 5,40 (br. s., 2H).
5
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40
imagen71
Al producto intermedio 37 (861 mg, 4,16 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (900 mg, 4,16 mmol) y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas. El disolvente se elimino in vacuo y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-100 % EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 38 (490 mg, 31 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,32 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,73 - 7,78 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 0,88, 8,20 Hz, 1H), 7,46 - 7,56 (m, 2H), 7,32 - 7,41 (m, 1H).
Ejemplo 70
imagen72
A una solucion del producto intermedio 38 (377 mg, 0,974 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se anadio NaH (37 mg, 95 %, 1,46 mmol) y se agito posteriormente durante 30 min. Seguidamente se anadio MOMCl (81 ul, 1,07 mmol) se anadio a la mezcla a 0 °C y se agito durante 1 hora mas. Se anadio agua para extinguir la reaccion, se extrajo con EtOAc (x2), se lavo con salmuera y se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-30 % EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 39 (350 mg, 83 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,37 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 0,99, 7,70 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,73, 8,36 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 1,32, 7,19, 8,51 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 1,03, 7,56 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 0,88 Hz, 1H), 5,35 (br. s., 1H), 5,01 (br. s., 1H), 3,50 (s, 3H).
Ejemplo 71
Producto intermedio 40 N-metoxi-N-metil-2-fenilacetamida
imagen73
A una mezcla de cloruro de 2-fenilacetilo (1 g, 6,47 mmol) y N,0-dimetilhidroxilamina (757 mg, 7,76 mmol) en CH2G2 (30 ml) se anadio TEA (2,7 ml, 19,41 mmol) a 0 °C. Posteriormente, la reaccion se agito durante 15 min a 0°Cy se calento a temperatura ambiente durante 1 hora bajo N2. La mezcla se diluyo con H2O, y la solucion resultante se extrajo con EtOAc y se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo para producir el producto intermedio 40 bruto (1,03 g, 85 %), que se utilizo sin una purification adicional.
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 6,71 - 7,41 (m, 5H), 3,61 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).
Ejemplo 72
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen74
A una solution de producto intermedio 39 (300 mg, 0,69 mmol) en THF (3 ml) bajo N2 a -78 °C se anadio gota a gota /-PrMgCl (1 ml, 2,08 mmol, 2,0 M en THF). La reaction se agito a -78 °C durante 10 min, seguido de calentamiento a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se enfrio hasta 0°Cy se anadio una solucion del producto intermedio 40 (248 mg, 1,39 mmol) en THF (1 ml) y se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con H2O, y la solucion resultante se extrajo con EtOAc y se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante intermedia 41 cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-30 % de EtOAc en hexano) para producir 69 mg (21 %).
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 8,80 (t, J = 2,05 Hz, 1H), 7,94 - 7,98 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,52 - 7,62 (m, 1H), 7,37 - 7,50 (m, 2H), 7,12 - 7,27 (m, 3H), 7,02 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 5,15 (br. s., 2H), 4,29 (br. s., 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo 73
imagen75
La mezcla del producto intermedio 42 (58 mg, 0,123 mmol) y HCl 4M en dioxano (5 ml) en H2O (1 ml) se calento a 100 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y el pH se ajusto a ~ 9 con NaHCO3 (sat.), se extrajo con EtOAc (x2), la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de silice (030 % de EtOAc en hexano) para producir el compuesto 34 (28 mg, 53 %).
RMN 1H (600 MHz, acetona) 5 11,58 (br. s., 1H), 8,32 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 0,88 Hz, 1H), 7,63 - 7,68 (m, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 2H), 7,25 (ddd, J = 1,17, 6,75, 7,92 Hz, 1H), 7,10 - 7,15 (m, 4H), 7,05 -7,10 (m, 1H), 4,39 (s, 2H).
Ejemplo 74
Producto intermedio 43 metil 2-(((5-cloro-3-nitropiridin-2-il)tio)metil)benzoato
COOMe
imagen76
Al producto intermedio bruto 42 en DMF (10 ml) se anadio metil 2-(bromometil)benzoato (1,47 g, 6,44 mmol) y K2CO3 (2,7 g, 19,32 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera y posteriormente se seco sobre Na3SO4 anhidro, se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0 ~ 30 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto intermedio 43 (573 mg, 26 %).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,77 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,74 Hz, 1H), 7,42 - 7,54 (m, 1H), 7,27 - 7,39 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 75 5
Producto intermedio 44 metil 2-(((3-amino-5-cloropiridin-2-il)tio)metil)benzoato
COOMe
imagen77
10 A una solucion de producto intermedio 43 (575 mg, 1,70 mmol) en MeOH (20 ml) se anadio NH4CI acuoso saturado (2 ml) y polvo de zinc (2,8 g, 42,40 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, el filtrado se extrajo con EtOAc (* 2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 44 bruto (430 mg, 82 %) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 7,87 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,71 - 7,79 (m, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 2H), 7,30 (t, J = 15 7,34 Hz, 1H), 6,92 - 7,00 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,89 (d, J = 0,88 Hz, 3H).
Ejemplo 76
20
Compuesto 35
imagen78
Al producto intermedio 44 (430 mg, 1,40 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (300 mg, 1,40 mmol) se anadio y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas, posteriormente cloruro de 25 benzofuran-2-sulfonilo adicional (300 mg, 1,40 mmol) y la reaccion se calento durante otras 24 horas y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (030 % EtOAc en hexano) para producir el compuesto 35 (341 mg, 50 %).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,32 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,70 - 7,81 (m, 1H), 7,59 - 7,67 (m, 2H), 7,40 - 7,49 (m, 2H), 7,12 - 7,38 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
30
Ejemplo 77
35
Compuesto 36
imagen79
Al compuesto 35 (60 mg, 0,12 mmol) en MeOH (5 ml) se anadio NaOH 5 N (1 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidifico con HCl al 10 % y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se 40 recristalizo a partir de una cantidad minima de MeOH y CH2Cl2 para producir el compuesto 36 (47 mg, 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,33 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 7,74 - 7,85 (m, 1H), 7,56 - 7,69 (m, 2H), 7,46 (d, J = 3,52 Hz, 2H), 7,07 - 7,38 (m, 5H), 4,58 (s, 3H).
Ejemplo 79
Compuesto 37
imagen80
5
A una solucion del compuesto 35 (106 mg, 0,22 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se anadio mCPBA (44 mg, 0,22 mmol) y la reaccion se agito a 0°C durante 30 min y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 37 (82 mg, 75 %).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,86 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 7,62 - 10 7,72 (m, 1H), 7,41 - 7,48 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 4H), 7,16 (td, J = 1,47, 7,47 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,62 Hz, 1H),
5,17 (d, J = 12,60 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 12,60 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 80
15 Compuesto 38
imagen81
A una solucion de compuesto 35 (88 mg, 0,18 mmol) en CH2G2 (5 ml) se anadio mCPBA (90 mg, 0,45 mmol) y la 20 reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % EtOAc) para producir el compuesto 38 (55 mg, 59 %).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,18 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,83 (d, J =8,20 Hz, 1H), 7,62 - 7,73 (m, 2H), 7,20 - 7,49 (m, 5H), 6,93 - 7,09 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
25 Ejemplo 81
Compuesto 39
imagen82
30
Al compuesto 38 (55 mg, 0,11 mmol) en MeOH (5 ml) se anadio NaOH 5 N (1 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidifico con HCl al 10 % y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se recristalizo a partir de una cantidad minima MeOH y CH2G2 para producir el compuesto 39 (36 mg, 43 %).
35 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,35 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,78 - 7,78 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 - 7,59 (m, 2H), 7,28 - 7,42 (m, 2H), 7,13 - 7,27 (m, 2H), 5,40 (s, 2H).
Producto intermedio 45 5-fluoro-3-nitro-2-(feniltio)piridina
imagen83
5 A una solution de 2-bromo-5-fluoro-3-nitropiridina (1,17 g, 5,29 mmol) en DMF (10 mL) se anadio bencenotiol (0,54 ml, 5,29 mmol) y K2CO3 (2,19 g, 15,88 mmol), y la reaction se agito a temperatura ambiente durante16 horas, se diluyo con H2O, y la solucion resultante se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro in vacuo, seguido por una purification mediante MPLC para producir el producto intermedio 45 en forma de solido amarillo.
10 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,42 - 8,54 (m, 2H), 7,36 - 7,49 (m, 5H).
Ejemplo 83
15
Producto intermedio 46 5-fluoro-2-(feniltio)piridin-3-amina
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A una solucion de producto intermedio 45 (1,3 g, 5,29 mmol) en MeOH (20 ml) se anadio NH4Cl acuoso saturado (2 ml) y polvo de cinc (8,6 g, 132 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora 20 y se filtro, el filtrado se extrajo con EtOAc (* 2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 46 bruto (735 mg, 55 %, production en 2 pasos) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,72 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,06 - 7,29 (m, 5H), 6,95 (dd, J = 2,64, 10,55 Hz, 1H).
25 Ejemplo 84
imagen85
30
A producto intermedio 46 (735 mg, 3,34 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (735 mg, 3,34 mmol) y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas. El disolvente se elimino in vacuo y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-100% de EtOAc en hexano) para producir el compuesto 40 (150 mg, 11 %).
35 RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,12 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 7,62 - 7,77 (m, 2H), 7,42 - 7,58 (m, 2H), 7,28 - 7,41 (m, 2H), 7,06 - 7,23 (m, 3H), 6,90 - 7,00 (m, 2H).
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A una solucion de compuesto 40 (60 mg, 0,15 mmol) en CH2CI2 (3 ml) se anadio mCPBA (30 mg, 0,15 mmol) y la reaccion se agito a 0°C durante 20 min y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 41 (44 mg, 73 %).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,25 (br. s., 1H), 7,89 (dd, J = 1,90, 10,11 Hz, 1H) 7,68 - 7,77 (m, 1H), 7,55 - 7,64 (m, 3H), 7,41 - 7,54 (m, 3H), 7,32 - 7,40 (m, 1H), 7,21 - 7,30 (m, 3H).
Ejemplo 86
imagen87
A una solucion de compuesto 40 (57 mg, 0,13 mmol) en CH2G2 (3 ml) se anadio mCPBA (65 mg, 0,32 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante horas y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 42 (38 mg, 62 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,24 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,34, 10,26 Hz, 1H), 7,73 - 7,86 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,48 - 7,61 (m, 3H), 7,29 - 7,45 (m, 3H).
Ejemplo 87
Compuesto 43
imagen88
Al compuesto 37 (76 mg, 0,15 mmol) en MeOH (5 ml) se anadio NaOH 5 N (1 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidifico con HCl al 10 % y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se recristalizo a partir de una cantidad minima MeOH y CH2G2 para producir el compuesto 43 (67 mg, 90 %).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,29 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,76, 7,62 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,03, 7,77 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44 - 7,58 (m, 2H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 6,94 (dd, J = 1,32, 7,47 Hz, 2H), 4,94 (d, J = 12,60 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 12,60 Hz, 1H).
Ejemplo 88
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Producto intermedio 47 5-metil-3-nitro-2-(feniltio)piridina
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A una solucion de 2-cloro-5-metil-3-nitropiridina (1,05 g, 5,44 mmol) en MeOH (10 ml) se anadio bencenotiol (0,56 ml, 5,44 mmol) y NaOH (1,5 ml, 5 N) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se diluyo con H2O, y se extrajo la solucion resultante con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo, seguido de una purification mediante MPLC para producir el producto intermedio 47 (1,26 g, 88 %) en forma de solido amarillo.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 5 8,29 - 8,36 (m, 2H), 7,50 - 7,59 (m, 2H), 7,37 - 7,49 (m, 3H), 2,36 (t, J = 0,73 Hz, 3H). Ejemplo 89
Producto intermedio 48 5-metil-2-(feniltio)piridin-3-amina
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A una solucion de producto intermedio 47 (1,26 g, 4,76 mmol) en MeOH (50 ml) se anadio NH4Cl acuoso saturado (2 ml) y polvo de cinc (7,8 g, 119 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, el filtrado se extrajo con EtOAc (* 2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 49 bruto (1,0 g, 91 %) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 5 7,90 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,08 - 7,28 (m, 5H), 6,86 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 4,18 (br. s., 2H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 90
imagen91
Al producto intermedio 49 (548 mg, 2.54 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (548 mg, 2,54 mmol) y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas. El disolvente se elimino in vacuo y el producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-100 % EtOAc en hexano) para producir el compuesto 44 (691 mg, 69 %).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,02 (dd, J = 0,73, 2,20 Hz, 1H), 7,62 - 7,70 (m, 2H), 7,38 - 7,56 (m, 2H), 7,25 - 7,36 (m, 2H), 7,02 - 7,20 (m, 3H), 6,86 - 6,98 (m, 2H), 4,85 (br. s., 1H), 2,25 (s, 3H).
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A una solucion de compuesto 44 (106 mg, 0.27 mmol) in CH2CI2 (3 ml) se anadio mCPBA (54 mg, 0.27 mmol) y la reaction se agito a 0 °C durante 30 min y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en
columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 45 (59 mg, 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,19 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,62 Hz, 1H) 7,55 - 7,63 (m, 2H), 7,53 (s,
1H), 7,42 - 7,50 (m, 2H), 7,21 - 7,39 (m, 4H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 92
imagen93
A una solucion del compuesto 44 (204 mg, 0,52 mmol) en CH2G2 (5 ml) se anadio mCPBA (222 mg, 1,29 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 46 (141 mg, 64 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8,00 (d, J = 9,67 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,62 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,21 - 7,55 (m, 7H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 93
Producto intermedio 49 metil 2-((5-cloro-3-nitropiridin-2-il)tio)benzoato
imagen94
A una solucion de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (1,0 g, 5,2 mmol) en MeOH (5 ml) se anadio metil 2- mercaptobenzoato (0,71 ml, 5,2 mmol) y NaOH 4 M (1,3 ml, 5,2 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspension resultante se diluyo con H2O y se filtro para producir el producto intermedio 49 en forma de solido amarillo (1,74 g). El producto bruto se uso en la siguiente reaccion sin purification adicional.
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Producto intermedio 50
metil 2-((3-amino-5-cloropiridin-2-il)tio)benzoato
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A una solution del producto intermedio 49 (1,7 g, 5.2 mmol) en HOAc (10 ml) se anadio polvo de hierro (1,5 g, 26 mmol). La suspension se agito a 70 °C durante 1 hora y se diluyo con MeOH, se trato con Celite y se filtro. El filtrado se concentro, seguidamente se disolvio en EtOAc, se lavo con NaOH 4 M, salmuera, se seco con Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (10-40 % EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 50 en forma de solido amarillo (1,4 g, 91 %). RMN 1H (METANOL-d4) 5: 7,98 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,82 - 7,85 (m, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 1H), 7,19 - 7,27 (m, 2H), 6,74 - 6,79 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 95
Producto intermedio 51
imagen96
Al producto intermedio 50 (300 mg, 1,02 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (221 mg, 1,02 mmol) y una cantidad catafltica de DMAP. La reaction se agito a 100 °C durante un total de 42 horas, tiempo durante el cual se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo adicional (553 mg, 2,55 mmol) en tres lotes para llevar la reaccion hasta su completado. Al final la reaccion se concentro, se acidifico con HCl 6 M, se diluyo con salmuera y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (15-20% EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 51 (182 mg, 38 %).
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 8,36 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,53 (m, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 6,99 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,81 - 6,86 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 96
Compuesto 47
imagen97
A una solucion de producto intermedio 51 (60 mg, 0,13 mmol) en MeOH (5 ml) se anadio NaOH 4 M (0,16 ml, 0,64 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 horas, momento en que se anadio NaOH 4 M adicional (0,64 ml, 2,6 mmol) y la reaccion continuo durante 64 horas. Seguidamente se acidifico la reaccion con HCl, y se concentro. El producto bruto se trituro con MeOH para producir el compuesto 47 en forma de solido blanquecino (24 mg, 41 %).
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RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 1H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
Ejemplo 97
Producto intermedio 52 metil 3-((5-cloro 3-nitropiridin-2-il)tio)benzoato
imagen98
A una solucion de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (1,15 g, 5,96 mmol) en MeOH (10 ml) se anadio metil-3- mercaptobenzoato (1,0 g, 5,96 mmol) y NaOH 4M (1,5 ml, 6,0 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspension resultante se diluyo con H2O y se filtro para producir el producto intermedio 52 como un solido amarillo (1,94 g). El producto bruto se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Ejemplo 98
Producto intermedio 53
metil 3-((3-amino-5-cloropiridin-2-il)tio)benzoato
imagen99
A una solucion del producto intermedio 53 (324 mg, 1,0 mmol) en MeOH (15 ml) y THF (15 ml) se anadio NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y polvo de cinc (1,63 g, 25 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, el filtrado se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (20-30 % EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 53 (250 mg, 85 %).
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 7,82 - 7,86 (m, 1H), 7,79 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,41 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 99
Producto intermedio 54
imagen100
Al producto intermedio 53 (222 mg, 0,76 mmol) en piridina (4 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (164 mg, 0,76 mmol) y una cantidad catalitica de DMAP. La reaccion se agito a 100 °C durante un total de 42 horas, durante el cual se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo adicional (410 mg, 1,9 mmol) en tres lotes para impulsar la reaccion hacia su completado. Al final la reaccion se concentro, se acidifico con HCl 6 M, se diluyo con salmuera y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4, y se
concentro in vacuo. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de s^lice (20 % EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 54 (275 mg, 77 %).
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,90 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (dt, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,44 -7,48 (m, 2H), 7,41 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,30 -7,37 (m, 1H), 7,21 -7,25 (m, 2H), 3,87 (s, 3H).
5
Ejemplo 100
10
Compuesto 48
imagen101
A una solucion del producto intermedio 54 (96 mg, 0,20 mmol) en MeOH (8 ml) se anadio 4 M NaOH (0,25 ml, 1,0 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 horas, momento en que se anadio NaOH 4 M adicional (1,0 mL,
4,0 mmol) y la reaccion continuo durante 64 horas. A continuacion se acidifico la reaccion con HCl, concentrado. El 15 producto bruto se trituro con H2O para producir el compuesto 48 como un solido blanquecino (93 mg, 100 %).
RMN 1H (METANOL-d4) 5: 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,75 (m, 2H), 7,52 - 7,59 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,41 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
Ejemplo 101
20
Compuesto 49
imagen102
25 A una solucion de producto intermedio 51 (58 mg, 0,12 mmol) en CH2G2 (2 ml) se anadio mCPBA (29 mg, ~0,12 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir elcompuesto 49 (56 mg, 93 %).
RMN 1H (acetona) 5: 8,10 - 8,23 (m, 2H), 8,06 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,54 - 7,71 (m, 4H), 7,46 - 7,54 (m, 1H), 7,32 - 7,44 (m, 2H), 7,23 - 7,32 (m, 1H), 3,61 (s, 3H).
30
Ejemplo 102
Compuesto 50
imagen103
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A una solucion del compuesto 49 (55 mg, 0,11 mmol) en MeOH (5 ml) se anadio NaOH 4 M (0,7 ml, 2,8 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Seguidamente la reaccion se acidifico con HCl y se concentro. El producto bruto se trituro con H2O para producir el compuesto 50 como un solido amarillo (46 mg, 87 %). RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,54 (br. s., 1H), 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,61 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
Ejemplo 103
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A una solucion de producto intermedio 51 (58 mg, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se anadio mCPBA (59 mg, ~0,25 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se anadio mCPBA (30 mg, ~0,12 mmol) adicional. La reaccion continuo durante 4 horas y se diluyo con NaHCO3, acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de silice (50 % de EtOAc en hexano) para producir el compuesto 51 (45 mg, 73 %).
RMN 1H (acetona) 5: 8,13 -8,21 (m, 1H), 8,08 (br. s., 1H), 7,51 -7,74 (m, 5H), 7,11 -7,47 (m, 5H), 3,50 (br. s., 3H).
Ejemplo 104
imagen105
A una solucion del compuesto 51 (45 mg, 0,089 mmol) en MeOH (5 ml) se anadio NaOH 4 M (0,56 ml, 2,2 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 dias. Seguidamente la reaccion se acidifico con HCl y se concentro. El producto bruto se trituro con H2O y se purifico adicionalmente mediante PTLC (revelado con EtOAc) para producir el compuesto 52 en forma de solido blanco (20 mg, 45 %).
RMN 1H (CLOROFORMO-d) 5: 9,77 (s, 1H), 8,42 - 8,45 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 - 8,06 (m, 1H), 7,76 - 7,79 (m, 2H), 7,68 - 7,70 (m, 1H), 7,58 - 7,60 (m, 1H), 7,55 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 7,9, 7,0, 0,9 Hz, 1H).
Ejemplo 106
Producto intermedio 55
metil 2-(((5-metil-3-nitropiridin-2-il)tio)metil)benzoato
imagen106
Al producto intermedio 54 bruto en DMF (10 ml) se anadio metil 2-(bromometil) benzoato (1,4 g, 6,20 mmol) y K2CO3 (2,5 g, 18,11 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera y a continuacion se
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seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de s^lice (0 ~ 30 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto intermedio 55 (555 mg, 31 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 8,53 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 1,17, 7,91 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 1,32, 7,55 Hz, 1H), 7,21 - 7,35 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 107
Producto intermedio 56
metil 2-((3-amino-5-metilpiridin-2-il)tio)metil)benzoato
imagen107
A una solucion de producto intermedio 55 (555 mg, 1,94 mmol) en MeOH (20 ml) se anadio NH4Cl acuoso saturado (2 ml) y polvo de cinc (3,2 g, 63,71 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, y el filtrado se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 56 bruto (406 mg, 81 %) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,83 (dd, J = 1.47, 7,62 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 7,13 -7,38 (m, 3H), 6,83 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 108
imagen108
Al producto intermedio 56 (406 mg, 1,41 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (305 mg, 1,41 mmol), y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-30 % de EtOAc en hexano) para producir el producto intermedio 57 (270 mg, 41 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,15 (dd, J = 0,59, 2,05 Hz, 0H), 7,88 (dd, J = 1,61, 7,48 Hz, 0H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 7,63 - 7,65 (m, 0H), 7,59 (ddd, J = 0,88, 1,03, 8,07 Hz, 0H), 7,43 (dd, J = 1,17, 6,75 Hz, 0H), 7,21 - 7,31 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 1,61,7,48 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 109
imagen109
Al producto intermedio 57 (136 mg, 0,29 mmol) en MeOH (30 ml) se anadio NaOH 5 N (2 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidifico con HCl al 10% y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se recristalizo a partir de una cantidad minima MeOH y CH2G2 para producir el compuesto 53 (108 mg, 82 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCI3) 5 8,05 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 1,47, 7,63 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,52 - 7,56 (m, 1H), 7,49 (td, J = 1,32, 7,85 Hz, 1H), 7,33 - 7,37 (m, J = 7,48, 7,48 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,88 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 1,17, 7,48 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 1,47, 7,48 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,03 (br. s., 1H), 4,47 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
5 Ejemplo 110
imagen110
10
A una solucion de producto intermedio 57 (134 mg, 0,29 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se anadio mCPBA (57 mg, 0,29 mmol) y la reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 54 (82 mg, 59 %). RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 10,84 (br. s., 1H), 8,07 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,32, 7,78 Hz, 1H), 7,87 (s, 15 1H), 7,65 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,44 - 7,48 (m, 2H), 7,38 - 7,43 (m, 2H), 7,34 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 1H),
7,01 - 7,09 (m, 1H), 4,98 (d, J = 12,32 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 12,32 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 111
20
imagen111
Al compuesto 54 (505 mg, 1,04 mmol) en MeOH (30 ml) se anadio NaOH 5 N (2 ml) y la reaccion se agito a 25 temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se acidifico con HCl al 10 % y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se recristalizo a partir de una cantidad minima de MeOH y CH2G2 para producir el compuesto 55 (454 mg, 93 %). RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,05 - 8,16 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 0,73, 7,78 Hz, 1H), 7,37 - 7,52 (m, 5H), 7,33 (td, J = 1,03, 7,56 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 11,74 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 12,03 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H).
30
Ejemplo 112
35
Producto intermedio 58 metil 2-(((3-nitropiridin-2-il)tio)metil)benzoato
imagen112
A la 3-nitropiridina-2-tiol (1 g, 6,40 mmol) en DMF (10 ml) se anadio metil 2-(bromometil)benzoato (1,5 g, 6,40 mmol) y K2CO3 (2,6 g, 19,21 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera y a 40 continuacion se seco sobre Na2SO4, se concentro in vacuo y se purifico mediante cromatografia flash en columna de
gel de sflice (0 ~ 30 % de acetato de etilo en hexano) para producir el producto intermedio 58 (1,12 g, 57 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,70 (dd, J = 1,61,4,55 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,47, 8,22 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,17, 7,63 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,44 (td, J = 1,32, 7,56 Hz, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 4,55, 8,36 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 113
Producto intermedio 59 metil 2-(((3-aminopiridin-2-il)tio)metil)benzoato
imagen113
A una solucion de producto intermedio 58 (555 mg, 3,68 mmol) en MeOH (20 ml) se anadio NH4CI acuoso saturado (2 ml) y polvo de cinc (4,8 g, 73,68 mmol). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro, el filtrado se extrajo con EtOAc (* 2). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto intermedio 59 (988 mg, 98 %) se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,15 (dd, J = 0,59, 2,05 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,61, 7,48 Hz, 1H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 7,63 - 7,65 (m, 1H), 7,59 (ddd, J = 0,88, 1,03, 8,07 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,17, 6,75 Hz, 1H), 7,21 - 7,31 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 1,61,7,48 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 114
imagen114
Al producto intermedio 59 (968 mg, 3,53 mmol) en piridina (5 ml) se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo (763 mg, 1,41 mmol) y la reaccion se agito a 100 °C durante 16 horas, a continuacion se anadio cloruro de benzofuran-2-sulfonilo adicional (763 mg, 1,41 mmol) y DMAP (cat.) y la reaccion se agito adicionalmente 100 °C durante 16 horas y se concentro in vacuo. El producto bruto se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (0-30 % EtOAc en hexano) para producir el compuesto 56 (745 mg, 46 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,55 (br. s., 1H), 8,24 (dd, J = 1,47, 4,70 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,92 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 1,61, 8,07 Hz, 1H), 7,50 - 7,53 (m, 1H), 7,31 - 7,40 (m, 2H), 7,13 - 7,25 (m, 5H), 6,99 (dd, J = 4,70, 8,22 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 115
imagen115
Al compuesto 56 (170 mg, 0,37 mmol) en MeOH (30 ml) se anadio NaOH 5 N (2 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidifico con HCl al 10 % y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se recristalizo a partir de una cantidad minima de MeOH y CH2G2 para producir el compuesto 57 (165 mg, 100 %). RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,33 (br. s., 1H), 7,89 (ninguno, 1H), 7,86 - 7,91 (m, 1H), 7,78 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,92 Hz, 0H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 2H), 7,22 - 7,26 (m, 3H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,13 (br. s., 1H), 4,64 (s, 2H).
Ejemplo 116
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen116
A una solucion de compuesto 56 (180 mg, 0,40 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se anadio mCPBA (80 mg, 0,40 mmol) y la reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % de EtOAc) para producir el compuesto 58 (180 mg, 96 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 8,22 (ddd, J = 1,32, 1,47, 4,55 Hz, 1H), 8,03 - 8,08 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 1,47, 7,63 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 0,59, 7,92 Hz, 1H), 7,22 - 7,49 (m, 7H), 7,01 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 12,32 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 12,32 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 117
imagen117
Al compuesto 58 (189 mg, 0,40 mmol) en MeOH (30 ml) se anadio NaOH 5 N (2 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidifico con HCl al 10 % y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se recristalizo a partir de una cantidad minima de MeOH y CH2G2 para producir el compuesto 59 (140 mg, 76 %). RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,30 (d, J = 3,52 Hz, 1H), 7,95 -,8.02 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 2H), 7,41 - 7,49 (m, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 3H), 6,83 - 6,92 (m, 1H), 4,96 (d, J = 12,32 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 12,32 Hz, 1H).
Ejemplo 118
imagen118
A una solucion de compuesto 56 (180 mg, 0,40 mmol) en CH2G2 (5 ml) se anadio mCPBA (200 mg, 0,99 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia flash en columna de gel de sflice (100 % EtOAc) para producir el compuesto 60 (186 mg, 97 %).
RMN 1H (600 MHz, CDCh) 5 9,62 (br. s., 1H), 8,39 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,41 - 7,51 (m, 4H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 119
5
10
15
20
25
imagen119
Al compuesto 60 (119 mg, 0,24 mmol) en MeOH (30 ml) se anadio NaOH 5N (2 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se acidifico con HCl al 10 % y se extrajo con EtOAc (*2). La capa organica combinada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro in vacuo. El producto bruto se recristalizo a partir de una cantidad mmima de MeOH y CH2Cl2 para producir el compuesto 61 (98 mg, 85 %).
RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 8,41 (dd, J = 1,17, 4,40 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,32, 8,66 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,32, 7,78 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 4,40, 8,51 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 0,88 Hz, 1H), 7,53 - 7,56 (m, 1H), 7,48 - 7,53 (m, 1H), 7,36 (td, J = 1,03, 7,56 Hz, 1H), 7,29 - 7,33 (m, 1H), 7,23 (td, J = 1,47, 7,63 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 0,88, 7,63 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H).
Datos biologicos
Las celulas HEK-Gqi5 que expresaban CCR2 de forma estable se cultivaron en DMEM de alta concentracion de glucosa, 10 % FBS, 1 % PSA, 400 ^g/ml de geneticina y 50 ^g/ml de higromicina. Se utilizaron quimiocinas de control positivo adecuadas (MCP-1, MIP1a o RANTES) como agonista de control positivo para analizar la actividad del calcio inducida por el compuesto ensayada en FLIPRTetra. El farmaco se preparo en microplacas de 384 pocillos utilizando los sistemas de manipulacion robotica de liquidos EP3 y MultiPROBE. Los compuestos se sintetizaron y ensayaron para determinar la actividad de CCR2.
La tabla 1 muestra la actividad: Receptor de CCR2 (IC 50) nM
Tabla 1. La N-[2-(bencilsulfonil)cloropridin-3-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida es el compuesto de la invencion. Los datos de los otros compuestos se incluyen unicamente como referencia.
Nombre de la IUPAC
IC50 (nM) % ANTAGONISMO
N-[2-(bencilsulfanil)-5-cloropiridin-3-il]-1-benzofuran- 2-sulfonamida
252 83
N-[2-(bencilsulfjnil)cloropridin-3-il]-1-benzofuran-2- sulfonamida
31 94
N-[2-(bencilsulfonil)cloropridin-3-il]-1-benzofuran- 2-sulfonamida
19 90
N-{5-cloro-2-[piridin-3-ilmetil)sulfani]piridin-3-il}-1- benzofuran-2-sulfonamida
32 95
N-{5-cloro-2-[piridin-3-ilmetil)sulfini]piridin-3-il}-1- benzofuran-2-sulfonamida
201 99
N-{5-cloro-2-[piridin-3-ilmetil)sulfoni]piridin-3-il}-1- benzofuran-2-sulfonamida
2142 84
N-(5-cloro-2-{[(1-oxidopiridin-3-il)metil]sulfonil}piridin- 3-il)-1-benzofuran-2-sulfonamida
130 100
N-[2-(bencilsulfanil)pridin-3-il]-1-benzofuran-2- sulfonamida
3012 80
N-[2-(bencilsulfinil)pridin-3-il]-1-benzofuran-2- sulfonamida
27 100
N-[2-(bencilsulfonil)pridin-3-il]-1-benzofuran-2- sulfonamida
16 95
N-{2-[(3-aminobencil)sulfanil]piridin-3-il}-1- benzofuran-2-sulfonamida
102 99
N-{2-[(3-aminobencil)sulfinil]piridin-3-il}-1- benzofuran-2-sulfonamida
255 100
tert-butil {3-[({3-[(1-benzofuran-2- ilsulfonil)amino]piridin-2- il}sulfonil)metil]fenil}carbamato
497 102
N-{2-[(3-aminobencil)sulfonil]piridin-3-il}-1-
71 102
imagen120
2-il}sulfanil)metil]benzoico
metil 2- [({3 - [(1-benzofuran-2-ilsulfonil)amino]piridin- 2-il}sulfinil)metil]benzoato
198 102
acido 2-[({3-[(1-benzofuran-2-ilsulfonil)amino]piridin- 2-il}sulfinil)metil]benzoico
nd 58
metil 2-[({3-[(1-benzofuran-2-ilsulfonil)amino]piridin-2- il}sulfonil)metil]benzoato
86 101
acido 2-[({3-[(1-benzofuran-2-ilsulfonil)amino)piridin- 2-il}sulfonil)metil]benzoico
nd 57

Claims (2)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    Un compuesto que tiene la siguiente formula, sus hidratos, solvatos, formas cristalinas, tautomeros o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos:
    imagen1
    Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la reivindicacion 1 y un adyuvante, diluyente o vehnculo farmaceuticamente aceptables.
    Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2 para usar en un metodo para tratar un trastorno asociado con la modulacion del receptor de quimiocinas, que comprende administrar la composicion farmaceutica a un mamifero que lo necesite, en donde el trastorno asociado con la modulacion del receptor de quimiocinas se selecciona de condiciones y enfermedades inflamatorias de la piel y de enfermedades inflamatorias oculares.
    La composicion farmaceutica para usar de la reivindicacion 3 en donde las condiciones y enfermedades inflamatorias de la piel se seleccionan de rosacea, quemaduras solares, dano cronico por el sol, eritemas discretos, psoriasis, dermatitis atopica, sofocos relacionados con la menopausia, sofocos resultantes de la orquiectomia, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acne, dermatitis alergica, dermatitis irritante, telangiectasia de la cara, rinofima, nariz bulbosa roja, erupciones cutaneas similares al acne, sensacion de ardor o escozor de la cara, ojos irritados y enrojecidos y llorosos, hiperactividad cutanea con dilatacion de los vasos sangumeos de la piel, smdrome de Lyell, smdrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel, queratosis actmicas, queratosis arsenicas, acne inflamatorio y no inflamatorio, ictiosis y otros trastornos de la queratinizacion e hiperproliferativos de la piel, eczema, cicatrization de heridas;
    y en donde las enfermedades inflamatorias oculares se seleccionan de uveitis, ojo seco, queratitis, enfermedad ocular alergica y condiciones que afectan a la parte posterior del ojo, seleccionadas opcionalmente de maculopatias y degeneration de la retina, incluida la degeneration macular no exudativa asociada con la edad, degeneracion macular exudativa asociada con la edad, neovascularization coroidea, retinopatia diabetica, neuroretinopatia macular aguda, coriorretinopatia serosa central, edema macular cistoide, y edema macular diabetico;
    uveitis, retinitis, y coroiditis, opcionalmente seleccionada de epiteliopatia pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatia en perdigonada, uveitis intermedia infecciosa (sifilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), coroiditis multifocal, smdrome de puntos blancos evanescentes multiples, sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, smdrome de fibrosis subretiniana y uveitis, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada;
    enfermedades vasculares/enfermedades exudativas, seleccionadas opcionalmente de enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion venosa central de la retina, coagulopatia intravascular diseminada, oclusion venosa ramificada de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemiretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de la arteria ramificada de la retina, enfermedad de la arteria carotida, vasculitis ramificada escarchada, retinopatia de celulas falciformes y otras hemoglobinopatias, estrias angioides, vitreoretinopatia familiar exudativa, y enfermedad de Eales; condiciones traumaticas/quirurgicas seleccionadas opcionalmente de oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uvertica, desprendimiento de la retina, trauma, condiciones causadas por laser, condiciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugia, retinopatia por radiation, y retinopatia por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos seleccionados opcionalmente de retinopatia proliferativa vitreal y membranas epiretinianas, y retinopatia diabetica proliferativa;
    trastornos infecciosos seleccionados opcionalmente de histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, smdrome de presunta histoplasmosis ocular, endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion de VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion de VIH, enfermedad uveitica asociada con
    infeccion de VIH, retinitis vmca, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, s^filis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa, y miasis; trastornos geneticos seleccionados opcionalmente de retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos retinianos con distrofias asociadas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de cono, 5 enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario
    de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti, y pseudoxantoma elasticum; agujeros/desgarres de la retina, seleccionados opcionalmente de desprendimiento de la retina, agujero macular, y desgarre gigante de la retina;
    10 tumores opcionalmente seleccionados de enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita
    del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano, y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades varias que afectan a la parte posterior del ojo seleccionadas opcionalmente de 15 coroidopatfa punctata interna, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion
    retiniana miopica, y epitelitis pigmentaria retiniana aguda.
  2. 5. La composicion farmaceutica para usar de la reivindicacion 3 o de la reivindicacion 4 en donde el marnffero es un ser humano.
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