ES2683098T3 - Composiciones granulares de liberación controlada que contienen mesalazina y procedimiento para la fabricación de las mismas - Google Patents

Composiciones granulares de liberación controlada que contienen mesalazina y procedimiento para la fabricación de las mismas Download PDF

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Abstract

Composición granular de liberación controlada de mesalazina que comprende: a) un núcleo central que consiste en un sustrato inerte; b) una capa intermedia que comprende mesalazina, al menos un plastificante, al menos un agente de suspensión y/o agente deslizante y al menos un agente formador de película; c) un recubrimiento gastrorresistente seleccionado entre polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, ftalato de acetato de polivinilo o una mezcla de los mismos, en la que dicho sustrato inerte es un diluyente seleccionado entre celulosa microcristalina, almidón de maíz o una mezcla de los mismos, en la que dicho al menos un plastificante se selecciona entre polialquilenglicoles, glicoles, preferentemente polietilenglicol 400, polietilenglicol 6000, propilenglicol o una mezcla de los mismos, y en la que dicho al menos un agente de suspensión y/o agente deslizante se selecciona entre dióxido de silicio coloidal, talco o una mezcla de los mismos, y en la que dicho al menos un agente formador de película se selecciona entre hidroxialquilcelulosa, alcohol polivinílico, povidona, preferentemente entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona o una mezcla de las mismas.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones granulares de liberacion controlada que contienen mesalazina y procedimiento para la fabricacion de las mismas
La mesalazina, o acido 5-aminosalidlico (5-ASA), es una molecula con actividad antiinflamatoria, ampliamente utilizada para el tratamiento de enfermedades inflamatorias cronicas del tracto intestinal. Las enfermedades inflamatorias intestinales cronicas son un grupo de enfermedades inflamatorias, de inicio agudo o insidioso, que afectan principalmente, pero no exclusivamente, al intestino; tienen un curso cronico y actividades y progresiones fluctuantes a lo largo del tiempo. En este grupo de enfermedades, las mas importantes son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, enfermedades graves e incapacitantes que afectan negativamente a la calidad de vida de los pacientes ademas de a su salud.
La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria del colon que implica principalmente ulceraciones y sangrado de la mucosa intestinal, fuerte dolor abdominal y diarrea. La enfermedad suele tener un curso cronico, con exacerbaciones agudas de los smtomas (dolor abdominal, diarrea, hematoquecia, urgencia fecal, anemia, perdida de peso, enfermedad general). A veces, el curso es fulminante. La incidencia de colitis ulcerosa vana entre 3 y 20 casos nuevos/100.000 habitantes cada ano. La franja de edad mas afectada es la comprendida entre los 20 y los 40 anos. Entre las complicaciones de la enfermedad, tambien hay estenosis o perforacion intestinal, hemorragia masiva, megacolon toxico, cancer. Las complicaciones son responsables de la muerte, dentro del ano de aparicion de la enfermedad, en el 4-6 % de los sujetos mayores de 60 anos.
La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria cronica que puede localizarse a cualquier nivel del canal oral-digestivo. La edad de inicio suele ser entre los 15 y los 40 anos, pero tambien puede aparecer en ninos. La incidencia en Italia es de 4-5 casos/100.000 habitantes por ano (mucho mayor en el norte de Europa y en los Estados Unidos) con una prevalencia de alrededor de 52 casos/100.000 habitantes. El tracto mas frecuentemente afectado es el fleon terminal y el primer tracto del colon. El proceso inflamatorio afecta a toda la pared intestinal; tambien puede causar complicaciones en los organos adyacentes. Tambien se pueden asociar efectos remotos, de tipo autoinmune, por ejemplo, en la piel, los ojos y las articulaciones. La complicacion local mas comun esta representada por la oclusion intestinal; en algunos casos, es necesaria la reseccion del tracto intestinal. En general, la enfermedad conduce a una mortalidad que es aproximadamente el doble de la de la poblacion de referencia.
Aunque el mecanismo de accion de la mesalazina aun no se conoce por completo, se sabe que actua localmente, reduciendo los procesos inflamatorios.
La mesalazina se administra normalmente por via oral o rectal; en particular, la mayona de las composiciones orales actualmente presentes en el mercado estan formuladas en comprimidos o granulos. Las formas orales actualmente presentes en el mercado estan formuladas principalmente de tal manera que el principio activo va mas alla del estomago, y a menudo tambien mas alla del intestino delgado, para ser esencialmente liberado de manera espedfica en el sitio de la inflamacion, donde actua de manera topica en contacto directo con la mucosa.
Con el fin de obtener tal especificidad de sitio, y la eficacia topica relativa, se sabe que las formas orales de mesalazina estan recubiertas por una o mas capas que permiten controlar su liberacion.
Los comprimidos o granulos actualmente presentes en el mercado se preparan, por lo tanto, a partir de un nucleo central de mesalazina, sobre el que se aplica el recubrimiento externo que garantiza el control de la liberacion y/o la resistencia gastrointestinal. Por lo tanto, el principio activo constituye, hasta ahora, el nucleo de las formulaciones, que posteriormente se recubre.
La solicitud internacional WO01/68058 desvela un producto farmaceutico multicapa que comprende sustancialmente
a) un nucleo que contiene una sustancia farmaceuticamente activa, que puede ser mesalazina, b) un recubrimiento interno y c) un recubrimiento externo. El documento WO01/68058 no menciona la presencia de mesalazina y plastificante en combinacion con agentes de suspension o agentes deslizantes o agentes formadores de pelfcula en la capa intermedia, es decir, en la capa que contiene el farmaco. Es extremadamente importante garantizar el maximo cumplimiento del paciente con el tratamiento con mesalazina ya que, por ejemplo, los pacientes con colitis ulcerosa que no se adhieran al tratamiento tienen un riesgo de recafda de mas de cinco veces el de los pacientes con mayor cumplimiento. El aumento de la actividad de la enfermedad tiene un impacto negativo no solo en la salud de los pacientes enfermos y en su calidad de vida, sino que tambien conduce a un aumento de las hospitalizaciones, de las visitas medicas y de los gastos en farmacos, para recurrir posteriormente a tratamientos alternativos que sin duda son mas caros y que se caracterizan por un perfil de tolerabilidad reducido (por ejemplo, esteroides sistemicos, inmunosupresores, farmacos biologicos).
Las formulaciones orales de mesalazina presentes en el mercado requieren el consumo de un gran numero de comprimidos/granulos varias veces al dfa, para alcanzar una dosificacion diaria optima para el tratamiento. Esto se debe a que las tecnicas de formulacion actualmente conocidas no permiten la introduccion de grandes cantidades de
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mesalazina en las formulaciones unicas (comprimidos o granulos) y, en consecuencia, es necesaria una ingesta repetida para alcanzar la dosis diaria efectiva de tratamiento.
Para lograr la remision en pacientes que tienen localizaciones distales de la enfermedad, tambien es necesario administrar formulaciones rectales de mesalazina (espumas, enemas Kquidos, geles, supositorios) en asociacion con los comprimidos/granulos. Todo lo anterior se traduce en complejos esquemas de tratamiento y dosificacion que, ademas de interferir fuertemente en las actividades diarias normales de los pacientes, inducen al incumplimiento de las dosis prescritas, por ejemplo, en aplicaciones dirigidas a la “poblacion pediatrica”, definicion con la que se identifica al segmento de poblacion desde el nacimiento hasta los dieciocho anos.
El incumplimiento por parte de los pacientes de los esquemas de tratamiento de las enfermedades cronicas ya esta ampliamente documentado y confirmado por la recurrencia de los smtomas, sobre todo en pacientes con colitis ulcerosa.
Por lo tanto, existe la necesidad de una administracion oral simplificada de mesalazina, que prevea la adaptabilidad de la dosificacion a cada paciente y/o la posible reduccion del numero de tomas diarias, a modular en funcion del paciente a tratar y del nivel inflamatorio presente en la patologfa.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que, a traves de una tecnica de formulacion espedfica, es posible obtener formas granulares para la administracion oral de mesalazina capaces de liberar una gran cantidad de principio activo en la mucosa intestinal, asegurando la simplicidad de la ingesta y una mayor superficie de contacto entre el principio activo y la mucosa alterada.
El objeto de la presente invencion comprende, por lo tanto, composiciones orales granulares de liberacion controlada de mesalazina que de preferencia comprenden y esencialmente consisten en:
a) un nucleo central que consiste en un sustrato inerte, en el que dicho sustrato inerte es un diluyente seleccionado entre celulosa microcristalina, almidon de mafz o una mezcla de los mismos;
b) una capa intermedia que comprende mesalazina, al menos un plastificante, al menos un agente de suspension y/o agente deslizante y al menos un agente formador de pelfcula, en la que dicho al menos un plastificante se selecciona entre polialquilenglicoles, glicoles, preferentemente polietilenglicol 400, polietilenglicol 6000, propilenglicol o una mezcla de los mismos, y en la que dicho al menos un agente de suspension y/o agente deslizante se selecciona entre dioxido de silicio coloidal, talco o una mezcla de los mismos, y en la que dicho al menos un agente formador de pelfcula se selecciona entre hidroxialquilcelulosa, alcohol polivimlico, povidona o una mezcla de los mismos, preferentemente entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona o una mezcla de las mismas;
c) un recubrimiento gastrorresistente seleccionado entre polfmeros y copolfmeros de acido acnlico y metacnlico, ftalato de acetato de polivinilo o una mezcla de los mismos.
Las composiciones granulares de la presente invencion comprenden, por lo tanto, un nucleo central que consiste en un sustrato adecuado, sobre el que se aplica el principio activo mesalazina, a su vez recubierto con una pelfcula gastrorresistente, preferentemente dependiente del pH.
Los sustratos adecuados para el nucleo de las composiciones de acuerdo con la presente invencion son sustratos inertes, concretamente diluyentes, opcionalmente con propiedades de desagregacion. Tales diluyentes de acuerdo con la invencion se seleccionan del grupo que consiste en celulosa microcristalina, almidon de mafz o una mezcla de los mismos.
Con el termino “inerte” de acuerdo con la invencion, se designa un sustrato o nucleo sin principio activo.
Los agentes formadores de pelfcula utiles de acuerdo con la invencion se seleccionan entre hidroxialquilcelulosa, alcohol polivimlico, povidona o una mezcla de los mismos. Mas preferentemente, dichos agentes formadores de pelfcula se seleccionan entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona (por ejemplo, povidona K30) o una mezcla de los mismos.
Los plastificantes utiles de acuerdo con la invencion se seleccionan entre polialquilenglicoles, glicoles o una mezcla de los mismos. Preferentemente, dichos plastificantes se seleccionan entre polietilenglicol 400, polietilenglicol 6000, propilenglicol o una mezcla de los mismos.
Los agentes de suspension y/o agentes deslizantes utiles de acuerdo con la invencion se seleccionan entre sflice coloidal anhidra, talco o una mezcla de los mismos.
Los recubrimientos gastrorresistentes utiles de acuerdo con la presente invencion se seleccionan del grupo que consiste en polfmeros y copolfmeros de acido acnlico y metacnlico, ftalato de acetato de polivinilo o una mezcla de los mismos. El ftalato de acetato de polivinilo de acuerdo con la invencion es preferentemente de tipo dependiente del pH.
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Los poKmeros y copoUmeros de acido acnlico y metacnlico son, por ejemplo, los comunmente disponibles en el mercado como Eudragit®, Kollicoat MAE o una mezcla de los mismos. Preferentemente, dicho recubrimiento gastrorresistente es el copolfmero de acido metacnlico tipo B (Eudragit S100), el copolfmero de acido metacnlico tipo C (Eudragit L100-55) o una mezcla de los mismos.
Debido a la presente formulacion espedfica, que preve la presencia del principio activo mesalazina en una capa intermedia con respecto al nucleo central, que comprende un sustrato y uno o mas excipientes fisiologicamente aceptables, y al recubrimiento gastrorresistente externo, se obtiene una liberacion continua y homogenea del principio activo a traves de todo el tracto intestinal, asegurando una mejor respuesta farmacologica.
En particular, la eficacia de las composiciones de la presente invencion viene dada por el hecho de que el principio activo mesalazina se aplica sobre un nucleo inerte inicial, mientras que, en los productos conocidos en la tecnica, el principio activo mesalazina esta contenido dentro del nucleo inicial, lo que conduce a una liberacion no homogenea y no asegura la liberacion completa del farmaco.
La forma granular de las composiciones de la invencion tambien asegura una mayor superficie de contacto entre el ingrediente activo mesalazina y los tejidos objetivo, contribuyendo significativamente a la obtencion de una respuesta farmacologica mejorada.
El efecto topico antiinflamatorio de la mesalazina se amplifica de hecho por el aumento de la superficie de contacto.
Las composiciones granulares de la invencion se formulan preferentemente en microgranulos, mas preferentemente en microgranulos con dimensiones comprendidas entre 0,3 y 2,5 mm.
La mesalazina esta contenida en las composiciones de la invencion en una cantidad que vana de 20 a 50 % en peso con respecto al peso total de la composicion, preferentemente de 30 a 35 %.
El sustrato del nucleo de acuerdo con la presente invencion esta contenido en las composiciones en una cantidad que vana de 10 a 20 % con respecto al peso total de la composicion, de preferencia aproximadamente 15 %.
El polfmero de recubrimiento gastrorresistente de acuerdo con la presente invencion esta presente en las composiciones en una cantidad que vana de 20 a 40 % con respecto al peso total de la composicion, preferentemente de 25 a 35 %.
El perfil de disolucion de las composiciones granulares de liberacion controlada de la invencion muestra una liberacion del principio activo inferior al 5 % (media del 2,6 %) en las primeras dos horas a pH 1, y una liberacion igual o superior al 75 % (media del 104 %) a pH 7,5 despues de 45 minutos.
Debido a su formulacion espedfica, las composiciones de acuerdo con la presente invencion pueden llegar a contener grandes cantidades de mesalazina, asegurando un cumplimiento de administracion mejorado, en el que la modulacion o division de la dosificacion es posible, como la administracion diaria. El termino “cumplimiento” de acuerdo con la presente invencion se refiere a la facilidad de adhesion por parte de los sujetos a ser tratados a la dosificacion de tratamiento, y al consiguiente mayor efecto del tratamiento en sf mismo.
Las composiciones granulares de la presente invencion se obtienen preferentemente por medio de un procedimiento que comprende una o mas etapas de ampliacion (I) y una etapa de recubrimiento (II).
Por lo tanto, el objeto de la presente invencion es tambien un procedimiento para la preparacion de las composiciones granulares anteriormente mencionadas que comprende las siguientes etapas:
I) etapa de ampliacion:
a) calentamiento del sustrato en lecho fluido;
b) preparacion de una suspension que contiene el principio activo y uno o mas excipientes fisiologicamente aceptables;
c) nebulizacion de la suspension sobre el sustrato en un lecho fluido, llamada etapa de pulverizacion;
d) secado del producto obtenido en el lecho fluido;
e) enfriamiento del producto;
f) calibracion opcional de los microgranulos.
La suspension a la que se hace referencia en la etapa b) mencionada anteriormente contiene mesalazina en asociacion con al menos un plastificante, al menos un agente de suspension y/o agente deslizante, al menos un agente formador de pelfcula y al menos un disolvente hidrofflico, preferentemente agua. El disolvente hidrofflico se elimina durante el tratamiento.
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Los agentes formadores de peKcula utiles de acuerdo con la invencion se seleccionan entre hidroxialquilcelulosa, alcohol polivimlico, povidona (por ejemplo, povidona K30) o una mezcla de los mismos. Preferentemente, se seleccionan entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona (por ejemplo, povidona K30) o una mezcla de los mismos.
Los plastificantes utiles de acuerdo con la invencion se seleccionan entre polialquilenglicoles, glicoles o una mezcla de los mismos. Mas preferentemente, dichos plastificantes se seleccionan entre polietilenglicol 400, polietilenglicol 6000, propilenglicol o una mezcla de los mismos.
Los agentes de suspension y/o agentes deslizantes utiles de acuerdo con la invencion se seleccionan entre sflice coloidal anhidra, talco o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, se emplean polietilenglicol 400 (plastificante), sflice coloidal anhidra (agente de suspension), hidroxipropilmetilcelulosa (agente formador de pelfcula) y agua purificada (disolvente).
Despues de la posible etapa de calibracion f), se preve la posibilidad de repetir la etapa de ampliacion para alcanzar la granulometna y el porcentaje del principio activo deseados.
Una vez que se han obtenido los microgranulos deseados, el procedimiento de la presente invencion preve la etapa de revestimiento que, a su vez, comprende las siguientes etapas:
II) etapa de recubrimiento:
g) calentamiento en lecho fluido de los granulos o microgranulos obtenidos en la etapa de ampliacion (I);
h) preparacion de una suspension que contiene al menos un agente de recubrimiento gastrorresistente y uno o mas excipientes fisiologicamente aceptables adicionales;
i) nebulizacion de la suspension sobre los microgranulos en el lecho fluido (etapa de pulverizacion);
j) secado del producto en el lecho fluido;
k) enfriamiento del producto.
En particular, la suspension a la que se hace referencia en la etapa h) mencionada anteriormente contiene al menos un agente de recubrimiento gastrorresistente y al menos un plastificante, al menos un agente de suspension y/o agente deslizante, al menos un neutralizador y al menos un disolvente hidrofflico, preferentemente agua.
El disolvente y el neutralizador se eliminan durante el procesamiento.
Los recubrimientos gastrorresistentes utiles de acuerdo con la presente invencion son dependientes del pH, y se seleccionan entre polfmeros y copolfmeros de acido acnlico y metacnlico, ftalato de acetato de polivinilo o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con la invencion, se usan polfmeros y copolfmeros de acido acnlico y metacnlico tales como, por ejemplo, los comunmente disponibles en el mercado Eudragit®, Kollicoat, tipo de ftalato de acetato de polivinilo dependiente del pH o una mezcla de los mismos. Preferentemente, dicho recubrimiento gastrorresistente es el copolfmero de acido metacnlico tipo B (Eudragit S100), el copolfmero de acido metacnlico tipo C (Eudragit L100-55) o una mezcla de los mismos.
Los plastificantes utiles de acuerdo con la invencion se seleccionan preferentemente entre polialquilenglicoles, glicoles o una mezcla de los mismos. Mas preferentemente, polietilenglicol 400, polietilenglicol 6000, propilenglicol, citrato de trietilo, triacetina o una mezcla de los mismos.
Los agentes de suspension y/o agentes deslizantes utiles de acuerdo con la invencion se seleccionan preferentemente entre sflice coloidal anhidra, talco o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, se emplean copolfmeros de acido metacrilato (recubrimiento gastrorresistente), citrato de trietilo (plastificante), sflice coloidal anhidra (agente de suspension), una solucion de amomaco al 30 % (neutralizador) y agua purificada.
Al final de la etapa de enfriamiento k) antes mencionada, la composicion granular se controla analfticamente y se divide en sobres de peso preferentemente igual a, aproximadamente, 4 gramos en total, que contienen una cantidad de mesalazina preferentemente igual a, aproximadamente, 1,2 gramos.
El control analttico se dirige preferentemente a la evaluacion del tttulo del principio activo, perfil de disolucion y perdida por secado (LOD).
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En particular, el tftulo del principio activo esta comprendido preferentemente entre 90 y 100 %, un valor de LOD < 5 %.
Cada una de las etapas descritas anteriormente se lleva a cabo de acuerdo con la invencion utilizando un lecho fluido, por ejemplo, un lecho fluido Innojet Ventilus.
De acuerdo con una realizacion de la presente invencion a escala de laboratorio, el calentamiento al que se hace referencia en la etapa a) de la etapa de ampliacion (I) anteriormente mencionada se produce a una temperatura comprendida preferentemente entre 32 y 36 °C, durante un intervalo de tiempo comprendido preferentemente entre 10 y 60 minutos.
La etapa de pulverizacion a la que se hace referencia en la etapa c) de la etapa (I) tiene lugar a una temperatura del producto preferentemente comprendida entre 32 y 36 °C durante un intervalo de tiempo suficiente para suministrar la suspension completa que contiene el principio activo.
El secado al que se hace referencia en la etapa d) de la etapa (I) se produce preferentemente a una temperatura de aproximadamente 40 °C, durante un tiempo suficiente para obtener una humedad inferior al 5 % aproximadamente, preferentemente del 2 %.
El enfriamiento al que se hace referencia en la etapa e) de la etapa (I) se lleva a cabo preferentemente hasta alcanzar una temperatura del producto que es menor o igual a 30 °C.
La posible calibracion de la granulometna a la que se hace referencia en la etapa f) de la etapa (I) se lleva a cabo preferentemente con una red de aproximadamente 0,5 mm.
Con respecto a la etapa de recubrimiento (II) anteriormente mencionada, el calentamiento al que se hace referencia en la etapa g) tiene lugar a una temperatura del producto preferentemente comprendida entre 29 y 32 °C durante un intervalo de tiempo preferentemente comprendido entre 10 y 60 minutos.
La etapa de pulverizacion a la que se hace referencia en la etapa i) de la etapa (II) preferentemente se produce a una temperatura comprendida entre 29 y 32 °C durante el tiempo necesario para consumir la suspension gastrorresistente.
El secado al que se hace referencia en la etapa j) de la etapa (II) se produce preferentemente a una temperatura del producto de aproximadamente 40 °C, durante unos 60 minutos, hasta que se haya obtenido una humedad inferior al 5 % aproximadamente, preferentemente del 2 %.
El enfriamiento al que se hace referencia en la etapa k) de la etapa (II) se lleva a cabo preferentemente hasta la obtencion de una temperatura del producto inferior o igual a 30 °C.
El procedimiento de la presente invencion se basa esencialmente en la nebulizacion (pulverizacion) de una suspension, que contiene el principio activo en la etapa (I) anteriormente mencionada, o el polfmero de recubrimiento en la etapa (II) anteriormente mencionada, en un lecho fluido de polvo orbitante (sustrato o nucleo), mantenido por un flujo de aire constante, termostatizado a una temperatura capaz de permitir la formacion de la composicion granular de mesalazina a traves del equilibrio simultaneo de humectacion y secado.
Dicha nebulizacion se produce debido a una tobera giratoria de tamano particular que aprovecha el aire presurizado formando microgotas (atomizacion) que entran en contacto con el sustrato anteriormente mencionado.
De acuerdo con la realizacion de la invencion a escala de laboratorio, la presion de nebulizacion esta comprendida preferentemente entre 1 y 2 bares, mientras que la cantidad de aire entrante (IN) en las diferentes etapas del procedimiento vana de 25 a 65 m3/hora. Preferentemente, aproximadamente 30 m3/hora en la etapa de calentamiento, aproximadamente de 30 a 45 m3/hora en la etapa de pulverizacion y aproximadamente de 50 a 60 m3/hora en el secado.
El calentamiento en las etapas iniciales de las etapas I (a) y II (g) es, por lo tanto, necesario para el acondicionamiento previo del sustrato, y de la suspension, a la etapa de nebulizacion posterior, para la cual debe alcanzarse preferentemente una temperatura del producto de al menos 34-35 °C para la etapa I, y preferentemente 29-30 °C para la etapa II; en cualquier caso, es importante que el valor de la temperatura del aire (saliente) sea lo mas cercano posible al del producto antes de comenzar el suministro atomizado (pulverizacion) de la suspension dentro del lecho, que se realiza por medio de una bomba peristaltica. Dicha bomba peristaltica funciona a una velocidad comprendida entre 22 y 50 %.
Dicha nebulizacion (pulverizacion) se produce con un caudal o flujo de aire comprendido entre 30 y 45 m3/h.
Por lo tanto, el objeto de la presente invencion tambien comprende las composiciones granulares de liberacion controlada que se pueden obtener a traves del procedimiento descrito anteriormente.
Otro objeto de la presente invencion son las composiciones granulares anteriormente mencionadas para uso en el 5 tratamiento de las patologfas inflamatorias del tracto intestinal.
Las patologfas anteriormente mencionadas se seleccionan preferentemente entre la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y la flogosis intestinal aguda y cronica, localizadas en el fleon y en el colon.
10 Debido a la posibilidad de dividir la dosificacion y a la facilidad de deglucion, las composiciones de la invencion tambien se dirigen al uso en el tratamiento geriatrico y el tratamiento de la “poblacion pediatrica”, identificandose con la definicion de “poblacion pediatrica” el segmento de poblacion desde el nacimiento hasta los dieciocho anos, por ejemplo, en el caso de la enfermedad de Crohn de inicio infantil.
15 Los siguientes ejemplos ilustran la invencion con mayor detalle sin limitarla en modo alguno. Los valores cuantitativos expresados en los siguientes ejemplos se expresan como porcentaje con respecto al peso total de la composicion.
Ejemplos
20
Ejemplo 1
Composicion microgranular de mesalazina
Nucleo: %

• celulosa microcristalina (sustrato) 14,88
25
Capa intermedia: %

• mesalazina (API) 30

• polietilenglicol 400 (plastificante) 3,26

• sflice coloidal anhidra (agente de suspension) 0,79

• hidroxipropilmetilcelulosa (agente formador de pelfcula) 3,26
Recubrimiento gastrorresistente: %

• Eudragit S100 + Eudragit L100-55 (recubrimiento) 31,38

• Citrato de trietilo (plastificante) 15,68

• Sflice coloidal anhidra (agente de suspension) 0,75
Ejemplo 2
30 Composicion microgranular de mesalazina
Nucleo: %

• celulosa microcristalina (sustrato) 16,46
Capa intermedia: %

• mesalazina (API) 35,57

• polietilenglicol 400 (plastificante) 3,56

• sflice coloidal anhidra (agente de suspension) 0,75

• hidroxipropilmetilcelulosa (agente formador de pelfcula) 3,56
Recubrimiento gastrorresistente: %

• Eudragit S100 + Eudragit L100-55 (recubrimiento) 26,27

• Citrato de trietilo (plastificante) 13,12

• Sflice coloidal anhidra (agente de suspension) 0,71
35 Ejemplo 3
Procedimiento de obtencion
Etapa de ampliacion (I)
Usando el lecho fluido Innojet ventilus 1, se procede a la etapa de ampliacion del granulo, a partir de la celulosa microcristalina (Vivapur 12, sustrato central) que se inserta en el lecho fluido mediante una funcion de carga de succion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Luego, se procede al calentamiento, que prepara el lecho de polvo del sustrato para la posterior etapa de pulverizacion (suministro atomizado) a una temperatura entre 32 y 36 °C durante aproximadamente 10 minutos; una vez que el producto y el aire saliente alcanzan una temperatura de aproximadamente 35 °C, se procede con la pulverizacion de la suspension que contiene la mesalazina dentro del lecho, mediante el accionamiento de una bomba peristaltica.
La bomba peristaltica se emplea en el presente procedimiento a una velocidad comprendida entre 22 y 50 %, mientras que la presion de nebulizacion esta comprendida entre 1 y 1,5 bares.
La pulverizacion se produce con un caudal o flujo de aire comprendido entre 30 y 45 m3/h.
Una vez que se consume la suspension a pulverizar, se procede con el secado del producto a una temperatura de aproximadamente 40 °C durante 15 minutos, con el fin de reducir la humedad del producto final a un mmimo (% LOD).
Por ultimo, esta la etapa de enfriamiento del producto a aproximadamente 25-30 °C, que consiste esencialmente en excluir el calentamiento y la recirculacion de aire.
Al final de la etapa de ampliacion, se puede proceder con una repeticion de la misma etapa para alcanzar el tamano granular preestablecido y/o el tftulo del principio activo.
La suspension utilizada en la etapa de ampliacion del ejemplo 2^ contiene:
sustancia
% en suspension funcion
Mesalazina
18,15 API
Polietilenglicol 400
1,18 Plastificante
Sflice coloidal anhidra-Aerosil 200
0,37 agente de suspension
Hidroxipropilmetilcelulosa -pharmacoat 615
1,18 agente formador de pelmula
Agua purificada*
c.s. hasta 100 Disolvente
*se elimina durante el procesamiento
Para la preparacion de la suspension anterior, la hidroxipropilmetilcelulosa se dispersa en el 50 % del agua purificada total hasta su completa disolucion.
En un recipiente separado, se vierte el agua purificada restante y se anaden la sflice coloidal y la mesalazina bajo agitacion mecanica durante un tiempo de 20 a 40 minutos. Lo anterior se homogeniza a maxima velocidad hasta que se obtiene una suspension homogenea.
A continuacion, se procede a combinar la suspension homogenea con la solucion de agua e hidroxipropilmetilcelulosa anteriormente mencionada, sin dejar de agitar. Se continua agregando polietilenglicol 400, siempre bajo agitacion.
Finalmente, la solucion obtenida se pasa a traves de una red de aproximadamente 500 pm.
La suspension asf obtenida esta lista para ser suministrada dentro del lecho fluido, como se describio anteriormente. Etapa de recubrimiento (II)
La etapa de recubrimiento se produce en una sola etapa, a fin de obtener una pelmula lo mas homogenea posible.
Todavfa utilizando el lecho fluido Innojet ventilus, se procede a la etapa final de recubrimiento gastrorresistente de los microgranulos obtenidos en la anterior etapa de ampliacion (I). Luego se procede a cargar el lecho fluido mediante succion con el 59,63 % de los granulos obtenidos en la etapa anterior.
A continuacion, se procede al calentamiento de los granulos y a la posterior etapa de pulverizacion de la suspension que contiene el polfmero gastrorresistente.
En la etapa de recubrimiento, la temperatura del producto no supera 32 °C y la presion de nebulizacion es igual a aproximadamente 1 bar.
Tambien en esta etapa, se procede al secado a una temperatura del producto de aproximadamente 40 °C durante 60 minutos, con el fin de reducir la humedad del producto final a un mmimo (% LOD).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Finalmente esta la etapa de enfriamiento del producto a temperatura ambiente, que consiste en excluir el calentamiento y la recirculacion de aire.
Al final de todo el procedimiento, se lleva a cabo el control analftico del producto obtenido, evaluando el tftulo del principio activo, el perfil de disolucion relativo, la densidad y la perdida por secado (LOD).
La suspension utilizada en la etapa de recubrimiento del ejemplo 2 contiene:___________________________
sustancia
% en suspension funcion
Copolfmero de acido metacnlico- Eudragit S100
12,52 Agente gastrorresistente
Copolfmero de acido metacnlico- Eudragit L100-55
4,60 Agente gastrorresistente
Citrato de trietilo
6,48 plastificante
Sflice coloidal anhidra-Aerosil 200
0,37 agente de suspension
30 % de amoniaco*
0,47 neutralizador
Agua purificada*
c.s. hasta 100 disolvente
*se elimina durante el procesamiento
Para la preparacion de la suspension anterior, se procede con la solubilizacion de la solucion de amoniaco en el 10 % del agua purificada total hasta su completa disolucion.
En un recipiente separado, se vierte 55 % del agua purificada total y se dispersa Eudragit S100 durante aproximadamente 10 minutos.
A continuacion, se agrega 97,5 % de la solucion de amoniaco anterior a la solucion que contiene Eudragit S100 y se continua la agitacion durante al menos 60 minutos.
En un recipiente adecuado, Eudragit L100-55 se dispersa en el 2,5 % del agua purificada y se agrega la parte restante de la solucion de amoniaco anterior. La agitacion continua durante al menos 60 minutos.
En otro recipiente, la sflice coloidal anhidra se dispersa en el 32,5 % del agua purificada total y se homogeniza durante aproximadamente 2 minutos.
Finalmente, las fases que contienen Eudragit S100 y Eudragit L100-55 se anaden bajo agitacion, combinando la dispersion que contiene sflice coloidal.
El citrato de trietilo se agrega lentamente al total, lejos del agitador. La agitacion continua durante al menos otra hora.
La suspension obtenida se pasa a continuacion a traves de una red de aproximadamente 500 pm.
La suspension asf obtenida esta lista para ser suministrada dentro del lecho fluido, como se describio anteriormente. PARTE EXPERIMENTAL
Se verifico la bioequivalencia entre la composicion granular del ejemplo 1 y los comprimidos de liberacion controlada de mesalazina de 400 mg disponibles en el mercado (formulacion de referencia).
En primer lugar, por lo tanto, se llevo a cabo una prueba in vitro para evaluar la cinetica de disolucion de la composicion de la invencion con respecto a la composicion de referencia, esta ultima representada por 3 comprimidos de mesalazina de 400 mg (1200 mg en total) disponibles en el mercado.
El porcentaje de liberacion del principio activo de la composicion de referencia fue 0 % a pH 1 despues de 2 horas y 70 % ± 5 % a pH 7,5 despues de 45 minutos.
El porcentaje de liberacion del principio activo de la composicion de la invencion (ejemplo 1) fue 0 % a pH 1 despues de 2 horas y 78 % ± 3 % a pH 7,5 despues de 45 minutos.
Por lo tanto, tales datos muestran que la relacion de disolucion in vitro de la mesalazina para la composicion de la invencion es mayor que la de la composicion de referencia (comprimidos).
Se realizo un estudio de 23 voluntarios sanos para verificar los niveles plasmaticos de mesalazina no modificada (5- ASA) y del metabolito relativo N-acetil-5-ASA.
El estudio prevefa la administracion aleatoria de tres comprimidos de 400 mg de mesalazina en una sola 5 administracion (para un total de 1200 mg de principio activo) a 11 pacientes, evaluados con respecto a la administracion a 13 pacientes de un sobre de microgranulos que conteman 1200 mg de mesalazina (ejemplo 1) de acuerdo con la presente invencion (ejemplo 1).
La dosis de la formulacion de referencia se adapto de tal manera que se probara la misma dosificacion que la 10 composicion de la invencion.
Todos los pacientes se sometieron a extraccion de 8 ml de sangre en el tiempo 0 (inmediatamente antes de la administracion del farmaco), 1 h, 2 h, 4 h, 6, 8 h, 12, 18 h, 24 h, 32 h y 48 h despues de la administracion. Las muestras se centrifugaron a 2000 revoluciones durante 10 minutos y las fracciones de plasma resultantes se 15 congelaron a -80 °C hasta el momento del analisis.
Los resultados del estudio demostraron la bioequivalencia de las dos formulaciones de mesalazina, medidas en terminos de variables primarias con respecto al valor de concentracion plasmatica de mesalazina y/o su metabolito N-acetil-5-ASA en el tiempo ABC (0-t) (0-~), y la concentracion maxima del principio activo y/o su metabolito N- 20 acetil-5-ASA en el plasma (Cmax) mediante el metodo ANOVA (tablas 1 y 2). La bioequivalencia de las dos formulaciones se evaluo finalmente por medio de la prueba “t” de Schuirmann.
Tabla 1: Estadisticas de resumen de los parametros farmacocineticos de 5-ASA para el tratamiento (poblacion)
Microgranulos (n=23) Comprimidos (n=23)
Cmax
Media (±D.E.)(ng/ml) 795 (±363) 835 (± 557)
Mm-Max (mg/ml)
265-1350 240-1480
Coeficiente de variacion (%)
45,6 66,7
Media geometrica (ng/ml)
700 689
tmax
Media (±D.E.)(h) 8,1 (±1,4) 10,6 (±4,3)
Mm-Max (h)
6,0-12,0 6,0-18,0
Coeficiente de variacion (%)
17,5 40,4
Media geometrica (h)
8,0 9,9
ABC0-t
Media (±D.E.)(ng.h/ml) 9060 (±4170) 9180 (±4040)
Mm-Max (ng.h/ml)
3570-23120 3490-27340
Coeficiente de variacion (%)
46,1 53,9
Media geometrica (h)
8070 8070
ABCO-~
Media (±D.E.)(ng.h/ml) 9490 (±4120) 9380 (±4950)
Mm-Max (ng.h/ml)
4250-22040 4370-25990
Coeficiente de variacion (%)
43,4 52,7
Media geometrica (h)
8550 8260
t1/2
Media (±D.E.)(h) 8,0 (±6,0) 6,0 (±3,8)
Mm-Max (ng.h/ml)
2,3-18,2 2,4-15,3
Coeficiente de variacion (%)
74,9 63,9
Media geometrica (h)
6,5 5,1
Tabla 2: Estadisticas de resumen de los parametros farmacocineticos de N-Acetil-5-ASA para el tratamiento _____________________________________(poblacion)._____________________________________
Microgranulos (n=23) Comprimidos (n=23)
Cmax
Media (±D.E.)(ng/ml) 1554(±612) 1471 (±585)
Mm-Max (mg/ml)
762-3290 802-3110
Coeficiente de variacion (%)
39,4 39,8
Media geometrica (ng/ml)
1460 1378
Tmax
Media (±D.E.)(h) 8,0 (±1,5) 11,5 (±4,5)
Mm-Max (h)
6,0-12,0 6,0-24,0
Coeficiente de variacion (%)
18,5 39,4
Media geometrica (h)
7,9 10,7
ABC0-t
Media (±D.E.)(ng.h/ml) 28120 (±7820) 28770 (±9770)
Mm-Max (ng.h/ml)
13430-48170 13550-56650
Coeficiente de variacion (%)
27,8 34,0
Media geometrica (h)
27030 27246
ABCO-~
Media (±D.E.)(ng.h/ml) 33190 (±8830) 34500 (±13730)
Mm-Max (ng.h/ml)
15270-50980 13550-74600
Coeficiente de variacion (%)
26,6 39,8
Media geometrica (h)
31950 32060
t1/2
Media (±D.E.)(h) 15,6 (±7,2) 14,2 (±6,9)
Mm-Max (ng.h/ml)
2,4-36,1 2,4-24,8
Coeficiente de variacion (%)
46,5 48,4
Media geometrica (h)
13,9 12,2
Los graficos A y B, respectivamente, presentados en la Figura 1 y en la Figura 2, muestran los resultados obtenidos 5 con mayor detalle.
Ademas, el estudio farmacocinetico ha mostrado una aparicion plasmatica mas precoz de la mesalazina (5-ASA) despues de la administracion granular de la invencion (tmax de 8,1 horas), con respecto a la mostrada despues de la administracion de mesalazina en los comprimidos de referencia (tmax 10,6 horas). Los valores de Cmax y ABC 10 resultaron similares para ambas formulaciones y la cinetica de desaparicion plasmatica de la composicion ensayada fue ligeramente mas rapida.
Se demostro que la variabilidad entre los sujetos era menor despues de la administracion de la composicion de la invencion, con un CV % de aproximadamente el 17,5 %, con respecto al 40,4 % de los comprimidos de referencia; 15 esto se debe a la liberacion controlada mas homogenea de la forma granular de acuerdo con la invencion.
El metabolito N-acetil-5-ASA tiene un perfil plasmatico similar a la mesalazina en ambas composiciones.
El uso de la composicion granular de la invencion es por lo tanto seguro y permite reducir las dosis diarias, 20 mejorando el cumplimiento del tratamiento.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion granular de liberacion controlada de mesalazina que comprende:
    a) un nucleo central que consiste en un sustrato inerte;
    b) una capa intermedia que comprende mesalazina, al menos un plastificante, al menos un agente de suspension y/o agente deslizante y al menos un agente formador de pelfcula;
    c) un recubrimiento gastrorresistente seleccionado entre polfmeros y copolfmeros de acido acnlico y metacnlico, ftalato de acetato de polivinilo o una mezcla de los mismos, en la que dicho sustrato inerte es un diluyente seleccionado entre celulosa microcristalina, almidon de mafz o una mezcla de los mismos,
    en la que dicho al menos un plastificante se selecciona entre polialquilenglicoles, glicoles, preferentemente polietilenglicol 400, polietilenglicol 6000, propilenglicol o una mezcla de los mismos, y
    en la que dicho al menos un agente de suspension y/o agente deslizante se selecciona entre dioxido de silicio coloidal, talco o una mezcla de los mismos, y
    en la que dicho al menos un agente formador de pelfcula se selecciona entre hidroxialquilcelulosa, alcohol polivimlico, povidona, preferentemente entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona o una mezcla de las mismas.
  2. 2. Composicion granular de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho recubrimiento gastrorresistente es un copolfmero de acido metacnlico tipo B, copolfmero de acido metacnlico tipo C o una mezcla de los mismos.
  3. 3. Composicion granular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la mesalazina esta contenida en una cantidad que vana de 20 a 50 % en peso, preferentemente de 30 a 35 % en peso, con respecto al peso total de la composicion.
  4. 4. Composicion granular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene dimensiones de partfcula comprendidas entre 0,3 y 2,5 mm.
  5. 5. Composicion granular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma microgranular.
  6. 6. Composicion granular de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho sustrato inerte esta presente en una cantidad que vana de 10 a 20 % en peso, de preferencia aproximadamente 15 % en peso, dicha mesalazina esta presente en una cantidad que vana de 20 a 50 % en peso, preferentemente de 30 a 35 % en peso y dicho recubrimiento gastrorresistente esta presente en una cantidad que vana de 20 a 40 % en peso, preferentemente de 25 a 35 % en peso, con respecto al peso total de la composicion.
  7. 7. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque dicho nucleo a) contiene 14,88 % en peso de celulosa microcristalina, dicha capa intermedia b) contiene 30 % en peso de mesalazina, 3,26 % en peso de polietilenglicol 400, 0,79 % en peso de dioxido de silicio coloidal, 3,26 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y dicho recubrimiento gastrorresistente c) contiene 31,38 % en peso de copolfmero de acido metacnlico, 15,68 % en peso de citrato de trietilo y 0,75 % en peso de dioxido de silicio coloidal, con respecto al peso total de la composicion.
  8. 8. Composicion granular de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque dicho nucleo a) contiene 16,46 % en peso de celulosa microcristalina, dicha capa intermedia b) contiene 35,57 % en peso de mesalazina, 3,56 % en peso de polietilenglicol 400, 0,75 % en peso de dioxido de silicio coloidal, 3,56 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y dicho recubrimiento gastrorresistente c) contiene 26,27 % en peso de copolfmero de acido metacnlico, 13,12 % en peso de citrato de trietilo y 0,71 % en peso de dioxido de silicio coloidal, con respecto al peso total de la composicion.
  9. 9. Composicion granular de acuerdo con las reivindicaciones 7 y 8, en la que dicho copolfmero de acido metacnlico es una mezcla de copolfmero de acido metacnlico tipo B y copolfmero de acido metacnlico tipo C.
  10. 10. Composicion granular de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, para uso en el tratamiento de patologfas inflamatorias del tracto intestinal.
  11. 11. Composicion granular de acuerdo con la reivindicacion 10, para uso en el tratamiento de la colitis ulcerosa, de la enfermedad de Crohn y de la flogosis aguda o cronica.
  12. 12. Composicion granular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para uso en el tratamiento de la poblacion pediatrica.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  13. 13. Procedimiento para la preparacion de la composicion granular de las reivindicaciones 1-12 que comprende las siguientes etapas:
    a) calentamiento de un sustrato inerte en lecho fluido, en el que dicho sustrato inerte es un diluyente seleccionado entre celulosa microcristalina, almidon de ir^z o una mezcla de los mismos,
    b) preparacion de una suspension que contiene mesalazina, al menos un plastificante, al menos un agente de suspension y/o agente deslizante, al menos un agente formador de pelfcula y al menos un disolvente hidrofflico, en la que dicho al menos un plastificante se selecciona entre polialquilenglicoles, glicoles, preferentemente polietilenglicol 400, polietilenglicol 6000, propilenglicol o una mezcla de los mismos, y en la que dicho al menos un agente de suspension y/o agente deslizante se selecciona entre dioxido de silicio coloidal, talco o una mezcla de los mismos, y en la que dicho al menos un agente formador de pelfcula se selecciona entre hidroxialquilcelulosa, alcohol polivimlico, povidona, preferentemente entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona o una mezcla de las mismas;
    c) nebulizacion de la suspension sobre el sustrato en el lecho fluido;
    d) secado del producto obtenido en el lecho fluido;
    e) enfriamiento del producto;
    f) calibracion opcional de los granulos o microgranulos;
    g) aplicacion de un recubrimiento gastrorresistente.
  14. 14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que dicha etapa g) comprende los siguientes pasos:
    h) calentamiento en lecho fluido de los granulos o microgranulos obtenidos en las etapas a) - f);
    i) preparacion de una suspension que contiene al menos un agente de recubrimiento y uno o mas excipientes fisiologicamente aceptables, en la que el agente de recubrimiento gastrorresistente se selecciona entre polfmeros y copolfmeros de acido acnlico y metacnlico, ftalato de acetato de polivinilo o una mezcla de los mismos;
    j) nebulizacion de la suspension sobre los granulos o microgranulos en el lecho fluido;
    k) secado del producto en el lecho fluido;
    l) enfriamiento del producto.
  15. 15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que dicha suspension segun la etapa i) contiene al menos un agente de recubrimiento gastrorresistente, al menos un plastificante, al menos un agente de suspension y/o agente deslizante, al menos un neutralizador y/o a al menos un disolvente hidrofflico.
  16. 16. Composicion granular de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 que se puede obtener de acuerdo con un procedimiento de las reivindicaciones 13-15.
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