ES2683143T3 - Proceso alternativo para la purificación de un intermedio en la síntesis de agentes de contraste de rayos X no iónicos - Google Patents

Proceso alternativo para la purificación de un intermedio en la síntesis de agentes de contraste de rayos X no iónicos Download PDF

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ES2683143T3
ES2683143T3 ES14814793.7T ES14814793T ES2683143T3 ES 2683143 T3 ES2683143 T3 ES 2683143T3 ES 14814793 T ES14814793 T ES 14814793T ES 2683143 T3 ES2683143 T3 ES 2683143T3
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Torfinn Haaland
Arne Askildsen
Rita KALLEBERG
Sumihar SILALAHI
Alf Martin FARBROT
Inger Dagny Saanum
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

Un proceso que comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto B") con una mezcla de anhídrido acético/ácido acético para formar una primera suspensión; (ii) calentar dicha primera suspensión a 60 °C; (iii) añadir un catalizador ácido a dicha suspensión a un ritmo tal que la temperatura de reacción se mantiene en un intervalo de temperatura de 65-85 °C; (iv) añadir un agente desacetilante a la mezcla de reacción de la etapa (iii) para formar una mezcla de reacción que comprende el Compuesto A, en el que el agente desacetilante es una base inorgánica acuosa seleccionada de un carbonato de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalino; (v) purificar la mezcla de reacción de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A, en la que dicha etapa de purificación comprende las etapas de: (vi) hacer pasar dicha mezcla de reacción de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A a través de un sistema de separación para formar una segunda suspensión y líquido; (vii) recoger la segunda suspensión de la etapa (vi) y repetir la etapa (v); (viii) recoger el líquido de la etapa (vi) y hacerlo pasar a través de un sistema de filtración de membrana; (ix) recoger la fracción retenida de la etapa (viii) y repetir la etapa (v); y (x) repetir continuamente las etapas (v)-(ix).

Description

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DESCRIPCION
Proceso alternativo para la purificacion de un intermedio en la smtesis de agentes de contraste de rayos X no ionicos Campo tecnico
Esta invencion se refiere en general a agentes de contraste de rayos X no ionicos. Ademas se refiere a un proceso alternativo para la produccion de un intermedio usado en la smtesis de agentes de contraste de rayos X no ionicos. En particular, se refiere a un proceso posterior alternativo para la produccion de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3- dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A"), un intermedio clave en la produccion de yodixanol y iohexol, que son dos de los agentes de medios de contraste de rayos X no ionicos disponibles comercialmente mas importantes.
Antecedentes de la invencion
Los agentes de contraste de rayos X no ionicos constituyen una clase muy importante de compuestos farmaceuticos producidos en grandes cantidades. 5-[N-(2,3-dihidroxipropil)-acetamido]-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo- isoftalamida ("iohexol"), 5-[N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)acetamido]-N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo- isoftalamida ("iopentol") y 1,3-bis(acetamido)-N,N-bis[3,5-bis(2,3-dihidroxipropil-aminocarbonil)-2,4,6-triyodofenil]-2- hidroxipropano ("yodixanol") son ejemplos importantes de tales compuestos. En general contienen uno o dos anillos de benceno triyodados.
La produccion industrial de agentes de contraste de rayos X no ionicos implica una smtesis qrnmica de multiples etapas. Para reducir el coste del producto final, es crucial optimizar el rendimiento en cada etapa. Incluso un pequeno incremento del rendimiento puede conducir a un ahorro significativo en una produccion a gran escala. En particular, el yodo es uno de los reactivos mas caros del proceso. Por tanto, es especialmente importante obtener un rendimiento elevado con pocos subproductos y perdidas mmimas para cada intermedio sintetico que implique un compuesto yodado. Ademas, la pureza mejorada de un intermedio de reaccion, especialmente en la ultima etapa de smtesis, es esencial para proporcionar una sustancia farmacologica final que cumpla las especificaciones normativas, tales como las expresadas en la Farmacopea de EE.UU. Ademas de las cuestiones economicas y normativas, el impacto ambiental de un proceso industrial se esta convirtiendo en una consideracion cada vez mas importante en el diseno y la optimizacion de los procedimientos sinteticos.
Un proceso mediante el cual se puede preparar yodixanol (1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3- dihidroxipropilaminocarbonil)-2,4,6-triyodofenil]-2-hidroxipropano) es segun el Esquema 1 siguiente partiendo de acido 5-nitroisoftalico. Vease tambien la patente de eE.UU. n° 6.974.882. Como parte del proceso de acetilacion establecido, el intermedio 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida) ("Compuesto B") se acetila para proporcionar la 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida sobreacetilada ("Compuesto A"). Vease tambien el documento EP 2281811 A1, que describe la reaccion del Compuesto B con antudrido acetico en presencia de acido p-tolueno sulfonico para obtener el Compuesto A acetilado. Posteriormente el Compuesto A sobreacetilado se desacetila para eliminar los grupos O-acetilo formados durante la reaccion de acetilacion previa para proporcionar el Compuesto A. Despues de la desacetilacion, el Compuesto A se puede purificar (p.ej., mediante cristalizacion). Despues se puede aislar el Compuesto A purificado. El Compuesto A aislado se puede secar despues para su almacenamiento, o se puede usar directamente en la produccion de yodixanol (p.ej., la dimerizacion del Compuesto A en presencia de epiclorhidrina da como resultado la formacion de yodixanol).
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Por lo tanto, la conversion del Compuesto B en el Compuesto A es una etapa clave e importante en la production tanto a pequena escala como a escala industrial de yodixanol.
Existe la necesidad de procesos efectivos y eficientes para la produccion a escala industrial de intermedios tales como 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A"). La presente invention, como se describe mas adelante, satisface tal necesidad proporcionando procesos semicontinuos posteriores alternativos para la produccion del Compuesto A que proporcionan un incremento significativo del rendimiento y una reduction significativa de consumo de energia y de tiempo de proceso.
Breve descripcion de los dibujos
La FIG. 1 ilustra el procesamiento continuo posterior de la disolucion que comprende el Compuesto A bruto que resulta del proceso de acetilacion alternativo descrito en la presente memoria y la cristalizacion simple de 5- acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A").
La FIG. 2 ilustra el procesamiento continuo posterior de la disolucion tras la desacetilacion con acetilacion alternativa y sin cristalizacion, y el secado de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A").
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un proceso alternativo para la acetilacion de 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-
2.4.6- triyodo-1,3-bencenodicarboxamida) ("Compuesto B") para formar el Compuesto A, seguido de un proceso
posterior continuo alternativo para la produccion de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-
triyodoisoftalamida ("Compuesto A") que comprende la precipitation, purification (p.ej., un sistema de separation tal como microfiltracion o centrifuga, un sistema de filtration de membrana (p.ej., sistema de nanofiltracion)), y secado.
La presente invencion proporciona un proceso alternativo para la acetilacion de 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-
2.4.6- triyodo-1,3-bencenodicarboxamida) ("Compuesto B") para formar el Compuesto A seguido de un proceso
posterior continuo alternativo para la produccion de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-
triyodoisoftalamida ("Compuesto A") que comprende un sistema de filtracion de membrana (p.ej., sistema de nanofiltracion) sin la necesidad de cristalizacion y secado.
La presente invencion proporciona un proceso posterior continuo alternativo para la produccion de 5-acetamido-N,N'- bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") que comprende la precipitacion, purificacion (p.ej., un sistema de separacion tal como microfiltracion o centrifuga, un sistema de filtracion de membrana (p.ej., sistema de nanofiltracion)), y secado.
La presente invencion proporciona un proceso posterior continuo alternativo para la produccion de 5-acetamido-N,N'-
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bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") que comprende un sistema de filtracion de membrana (p.ej., sistema de nanofiltracion) sin la necesidad de cristalizacion y secado.
La presente invencion proporciona un proceso que comprende las etapas de:
(i) hacer reaccionar 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto B") con una mezcla de anhfdrido acetico/acido acetico para formar una primera suspension;
(ii) calentar dicha primera suspension a alrededor de 60 °C;
(iii) anadir un catalizador acido (preferiblemente, acido para-toluensulfonico (APTS)) a dicha suspension a un ritmo tal que la temperatura de reaccion se mantiene en un intervalo de temperatura de alrededor de 65-85 °C;
(iv) anadir un agente desacetilante a la mezcla de reaccion de la etapa (iii) para formar una mezcla de reaccion que comprende el Compuesto A;
(v) purificar la mezcla de reaccion de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A, en la que dicha etapa de purificacion comprende las etapas de:
(vi) hacer pasar dicha mezcla de reaccion de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A a traves de un sistema de separacion para crear una segunda suspension y un lfquido;
(vii) recoger la segunda suspension de la etapa (vi) y repetir la etapa (v);
(viii) recoger el lfquido de la etapa (vi) y hacerlo pasar a traves de un sistema de filtracion de membrana;
(ix) recoger la fraccion retenida de la etapa (viii) y repetir la etapa (v); y
(x) repetir continuamente las etapas (v)-(ix).
Segun el proceso de la invencion, el proceso puede comprender ademas la etapa de: (xii) secar la mezcla de reaccion de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A.
La presente invencion proporciona un proceso que comprende las etapas de:
(i) hacer reaccionar 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto B") con una mezcla de anhfdrido acetico/acido acetico para formar una suspension;
(ii) calentar dicha suspension a alrededor de 60 °C;
(iii) anadir un catalizador acido (preferiblemente, acido para-toluensulfonico (APTS)) a dicha suspension a un ritmo tal que la temperatura de reaccion se mantiene en un intervalo de temperatura de alrededor de 65-85 °C;
(iv) anadir un agente desacetilante a la mezcla de reaccion de la etapa (iii) para formar una mezcla de reaccion que comprende el Compuesto A;
(v) purificar la mezcla de reaccion de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A, en la que dicha etapa de purificacion comprende las etapas de:
(vi) hacer pasar dicha mezcla de reaccion de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A a traves de un sistema de filtracion de membrana;
(vii) recoger la fraccion retenida de la etapa (vi) y repetir la etapa (v); y
(viii) repetir continuamente las etapas (v)-(vii).
Segun el proceso de la invencion, el sistema de filtracion de membrana comprende un sistema de nanofiltracion como se describe en la presente memoria.
Segun el proceso de la invencion, el proceso puede comprender ademas la etapa de: alquilar la mezcla de reaccion de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A.
Segun el proceso de la invencion, el proceso puede comprender ademas la etapa de: bis-alquilar o dimerizar la mezcla de reaccion de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A.
Descripcion detallada de la invencion
En el proceso establecido a escala industrial, el Compuesto B se anade a una mezcla de anhfdrido acetico y acido acetico. La suspension resultante se calienta despues a aproximadamente 60 °C. Cuando se alcanza la temperatura, se anade un catalizador acido (p.ej., acido para-toluensulfonico (APTS)(s)) en una porcion en cantidades catalfticas. A pesar de la refrigeracion maxima en la camisa del reactor, la temperatura de la mezcla de reaccion se incrementa
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rapidamente hasta alrededor de 120-125 °C debido a la reaccion de acetilacion exotermica. La parte principal de la reaccion de acetilacion se dara, por lo tanto, a 120-125 °C. Debido a la temperatura de reaccion elevada, se forman niveles considerables de los siguientes subproductos I, II, y III, ademas del Compuesto A:
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5 Segun la presente invencion, se proporciona un proceso de acetilacion alternativo. Segun la presente invencion, se anade el Compuesto B a una mezcla de an^drido acetico y acido acetico. La suspension resultante se calienta despues a aproximadamente 60 °C. A esta temperatura, se anade una cantidad catalrtica de un catalizador acido. Los ejemplos de catalizador acido adecuado incluyen, por ejemplo, un acido sulfonico tal como acido metanosulfonico, acido para-toluensulfonico (APTS) y acido sulfurico. De estos, se prefiere el acido para- 10 toluensulfonico (APTS). Segun la invencion, el catalizador acido se puede anadir en forma de un solido o en forma de una disolucion. Los ejemplos de disolventes adecuados para formar tal disolucion incluyen acido acetico, anhfdrido acetico o una mezcla de acido acetico y anhfdrido acetico. La adicion se lleva a cabo con cuidado mientras se controla la temperatura. En una realizacion, el APTS se anade en forma de un solido en varias porciones. En una realizacion, el APTS se anade en forma de una disolucion en la que APTS esta disuelto en un pequeno volumen de
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acido acetico. En una realizacion, el APTS se anade en forma de una disolucion en la que APTS esta disuelto en un pequeno volumen de antndrido acetico. En una realizacion, el APTS se anade en forma de una disolucion en la que APTs esta disuelto en un pequeno volumen de una mezcla de acido acetico y antndrido acetico. El ritmo/velocidad de la adicion del catalizador acido, preferiblemente APTS, es tal que la temperatura de reaccion maxima se mantiene a alrededor de 65-85 °C.
En una realizacion preferida, el ritmo/velocidad de la adicion del catalizador acido, preferiblemente APTS, es tal que la temperatura de reaccion maxima se mantiene a alrededor de 70-80 °C.
Segun la presente invencion, la adicion del catalizador acido, preferiblemente APTS, a lo largo del tiempo para controlar la temperatura produce una mezcla de reaccion que comprende el Compuesto A sobreacetilado con niveles inferiores de subproductos como se describe en la presente memoria, en comparacion con el proceso de acetilacion establecido. La mezcla de reaccion que comprende el Compuesto A sobreacetilado se puede desacetilar despues mediante el uso de un agente desacetilante. No hay una limitacion particular sobre la naturaleza del agente desacetilante usado, y en la presente memoria se puede usar igualmente cualquier agente desacetilante usado habitualmente en las reacciones convencionales. Los ejemplos de agentes desacetilantes adecuados incluyen las bases inorganicas acuosas que incluyen carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato sodico, carbonato potasico o carbonato de litio; e hidroxidos de metales alcalinos, tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico o hidroxido de litio. De estas, se prefieren los hidroxidos de metales alcalinos, en particular hidroxido sodico o hidroxido potasico, y lo mas preferiblemente hidroxido sodico. Por ejemplo, la mezcla de reaccion que comprende el Compuesto A sobreacetilado se puede desacetilar mediante la adicion de una base, tal como hidroxido sodico, para formar el Compuesto A, que a su vez se puede purificar despues (p.ej., cristalizacion) y aislarlo mediante metodos conocidos en la tecnica.
Segun la invencion, como resultado del proceso de acetilacion alternativo descrito en la presente memoria, se mejora el perfil de subproductos, lo que hace posible simplificar la purificacion tras la desacetilacion de la 5- acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") y aislar el Compuesto A purificado con mayor rendimiento.
Como se describio anteriormente, se forman subproductos durante la acetilacion de 5-amino-N,N'-bis(2,3- dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida) ("Compuesto B"). En el proceso de acetilacion establecido, los subproductos que se forman estan a tal nivel que es necesaria una etapa de cristalizacion para eliminarlos de 5- acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") antes del uso del Compuesto A en la smtesis de agentes de medios de contraste de rayos X tales como yodixanol y iohexol. Si no se lleva a cabo la etapa de cristalizacion, es necesario incluir etapas de purificacion adicionales mas tarde en el proceso, lo que da como resultado mayores costes de produccion, lo cual no es ideal para la produccion a escala industrial.
Ahora se ha descubierto que la pureza de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") antes de la cristalizacion, medida como el [%area] de HPLC con la acetilacion original es del 97,7%, y con el proceso de acetilacion alternativo descrito en la presente memoria es del 99,2%. El proceso de acetilacion alternativo reduce la formacion de subproductos.
En el proceso de acetilacion alternativo, se disminuye la temperatura del proceso desde alrededor de 115-125 °C hasta alrededor de 65-85 °C, y la proporcion entre antndrido acetico y acido acetico en la disolucion del proceso tambien se reduce significativamente. La Tabla 1 resume el cambio en el perfil de subproductos y el [area%] de HPLC correspondiente entre el proceso de acetilacion original y alternativo.
Tabla 1: Subproductos antes de la cristalizacion con la acetilacion original y alternativa
Compuesto
Proceso de acetilacion original [%area de HPLC] Proceso de acetilacion alternativo [%area de HPLC]
Pureza del Compuesto A
97,7 99,2
Compuesto B restante tras la acetilacion
0,13 0,03
Subproductos I y II
1,25 0,25
Subproducto III
0,33 0,01
En el proceso de acetilacion establecido, los subproductos salinos (p.ej. cloruro sodico y acetato sodico) se eliminan de la 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") durante una etapa de cristalizacion y filtracion. El pH y la temperatura en la disolucion estan bajo control estricto. La siembra para controlar la cristalizacion se lleva a cabo a un cierto pH y temperatura. El pH se ajusta a alrededor de 2,0-8,0, preferiblemente alrededor de 5,0-8,0 y lo mas preferiblemente alrededor de 7. La temperatura se mantiene a alrededor de 10-25 °C, preferiblemente alrededor de 20 °C. Despues el proceso de cristalizacion se deja desarrollar durante aprox. 24 horas antes de transferir con cuidado la suspension a un filtro de presion. En el filtro de presion, se elimina el licor madre. Despues, la torta de filtracion se agita con cuidado antes de aplicar un lfquido de lavado. La torta de filtracion se seca parcialmente en el filtro haciendo pasar una gran cantidad de gas caliente a traves de la torta. El tiempo de
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permanencia total en el filtro de presion es aprox. 24 horas. La torta de filtracion parcialmente seca se transfiere despues a un secador indirecto por cargas. La 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") seca se muele despues para deshacer los grumos generados durante el secado.
La presente invencion proporciona a continuacion dos procesos de purificacion continuos alternativos que eliminan la necesidad de la etapa de cristalizacion establecida. Cada uno de los procesos de purificacion de la presente invencion se usa despues del proceso de acetilacion alternativo descrito en la presente memoria.
Se ha descubierto que la purificacion del Compuesto A se puede conseguir mediante el uso de filtracion de membrana, en la que los subproductos de peso molecular bajo y las sales se recogen en la fraccion filtrada, y la 5- acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") se recoge en la fraccion retenida.
Segun un proceso de la invencion, el sistema de separacion puede ser cualquier sistema de separacion capaz de proporcionar un lfquido con la menor cantidad posible de partfculas antes de hacer pasar el lfquido a traves del sistema de filtracion de membrana, como se describe en la presente memoria. En una realizacion de la invencion, el sistema de separacion comprende un sistema de microfiltracion (p.ej., microfiltracion de flujo cruzado). En una realizacion de la invencion, el sistema de separacion comprende una centnfuga. Segun la invencion, se puede usar cualquier sistema de microfiltracion conocido en la tecnica. Segun la invencion, se puede usar cualquier centnfuga capaz de separar partfculas del lfquido (p.ej., una centnfuga de decantacion).
Segun la invencion, un "sistema de filtracion de membrana" adecuado incluye cualquier metodo de filtracion de membrana conocido en la tecnica. En una realizacion de la invencion, el sistema de filtracion de membrana comprende un sistema de nanofiltracion. Se puede usar cualquier sistema de nanofiltracion conocido en la tecnica.
Los procesos posteriores continuos alternativos de la invencion posibilitan un incremento del rendimiento total de 5- acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A"), lo que reduce el tiempo de proceso y los costes laborales. Los procesos posteriores continuos alternativos de la invencion ofrecen ademas la ventaja de proporcionar un proceso estabilizado eliminando una etapa de cristalizacion y aislamiento compleja y manual usada en el proceso de acetilacion establecido para formar el Compuesto A como se describio anteriormente.
Proceso alternativo 1:
El proceso alternativo 1, ejemplificado en la Figura 1, incluye una etapa de precipitacion simple para reducir el pH y la viscosidad en la disolucion, que comprende el Compuesto A deseado. El tamano y la distribucion de partfculas de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") no es crucial, como lo es en el proceso de acetilacion establecido, porque no se va a manipular ninguna torta de filtracion.
Tras la precipitacion, la suspension se puede filtrar, si es necesario, mediante el uso de un metodo de separacion adecuado de partfculas-lfquido conocido en la tecnica (p.ej. microfiltracion de flujo cruzado o centnfuga de decantacion) para separar la mezcla de reaccion hasta los solidos de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6- triyodoisoftalamida ("Compuesto A") (es decir, la suspension) y el lfquido. Los solidos retirados (es decir, la suspension) se devuelven al reactor. La retirada de la suspension se lleva a cabo para proteger el sistema de filtracion de membrana (p.ej., la membrana de nanofiltracion) a traves del cual se hace pasar el lfquido, y para incrementar su capacidad.
El lfquido del sistema de separacion contiene disuelta 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6- triyodoisoftalamida ("Compuesto A"), sales y subproductos. El lfquido se hace pasar despues a traves de un sistema de filtracion de membrana (p.ej., membrana de nanofiltracion de flujo cruzado) que es resistente al metanol a un pH de neutro a acido, y tiene un umbral que permite el paso de subproductos de peso molecular bajo (< aprox. 300 dalton) o moleculas pequenas como sales para recogerlas en la fraccion filtrada junto con solamente cantidades pequenas de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A"). El sistema de filtracion de membrana (p.ej., membrana de nanofiltracion) reduce la perdida de rendimiento de 5-acetamido-N,N'- bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") al mmimo, ya que se separa en la fraccion retenida mientras se eliminan de manera eficaz los subproductos en la fraccion filtrada. La fraccion retenida producida por el sistema de filtracion de membrana contiene la mayona de la 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6- triyodoisoftalamida ("Compuesto A"), y se alimenta de vuelta al reactor.
Cualquier sal restante y otros subproductos de peso molecular bajo de la fraccion retenida se pueden eliminar con metanol, agua, o una mezcla de los mismos. Se anade metanol, agua, o una mezcla de los mismos al reactor durante la circulacion de la disolucion a traves del sistema de separacion y del sistema de filtracion de membrana, cada uno como se describe en la presente memoria. Se monitoriza el volumen y el pH en el reactor para mantener las condiciones adecuadas para la filtracion de membrana optimizada. Para reducir adicionalmente la cantidad de subproductos, las partes del lfquido en las que se concentran los subproductos se pueden eliminar opcionalmente en forma del licor madre del sistema, vease la Figura 1.
Cuando se han alcanzado los niveles de sales y subproductos, la suspension del producto se puede concentrar aun mas deteniendo la adicion de metanol al reactor mientras todavfa se da la circulacion de la disolucion a traves del
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sistema de separacion y del sistema de filtracion de membrana. Este proceso posterior alternativo se lleva a cabo continuamente hasta que el nivel de sales no es mayor de (NMT, por sus siglas en ingles) 1,5 %p y el nivel de subproductos NMT 2,0 %area en el Compuesto A seco obtenido.
Una vez que el Compuesto A ha alcanzado tal perfil de pureza, se puede secar mediante el uso de un secador continuo, directo para proporcionar un polvo sin grumos de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6- triyodoisoftalamida ("Compuesto A") que se puede almacenar posteriormente. Segun la invencion, este proceso alternativo 1 se puede automatizar.
Proceso alternativo 2:
En el proceso alternativo 2, como se ilustra en la Figura 2, la disolucion de reaccion bruta tras la desacetilacion se alimenta en un reactor y se mantiene a pH>11 para mantener la 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6- triyodoisoftalamida ("Compuesto A") disuelta. Para preparar la disolucion para el uso directamente en las smtesis de iohexol y yodixanol, el agua de la disolucion se tiene que sustituir por disolventes tales como metanol, que a su vez se pueden sustituir opcionalmente por 2-metoxietanol en un sistema de nanofiltracion con una membrana con un umbral adecuado que resiste los disolventes y el pH elevado. Las sales y los subproductos de peso molecular bajo se recogen en la fraccion filtrada. La 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") se recoge en la fraccion retenida. El uso de un sistema de nanofiltracion permite el ajuste de la concentracion de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A") antes de alimentarla de vuelta al reactor. Mediante el ajuste de la concentracion y del tiempo de proceso, se puede optimizar la capacidad de produccion y los costes de inversion/costes operativos. El proceso alternativo 2 es continuo hasta que el nivel de sales NMT 1,5 %p y el nivel de subproductos NMT 2,0 %area en la disolucion de Compuesto A.
Una vez que se alcanza tal perfil de pureza del Compuesto A, el Compuesto A se puede usar directamente para sintetizar agentes de medios de contraste de rayos X tales como iohexol y yodixanol por medio de alquilacion y bis- alquilacion (dimerizacion), respectivamente. El proceso alternativo 2 elimina la necesidad de una etapa de secado tal como se usa en el proceso establecido y en el proceso alternativo 1. Debido a que se puede eliminar la etapa de secado, el proceso alternativo 2 tambien ofrece la ventaja de eliminar la necesidad de almacenamiento del Compuesto A. Segun la invencion, este proceso alternativo 2 se puede automatizar.
Como se ilustra en la Tabla 2, el proceso alternativo 1 y el proceso alternativo 2 proporcionan una calidad y rendimiento comparables con el proceso original establecido. Ademas, los procesos ofrecen la ventaja de un ahorro de energfa mejorado y una reduccion del tiempo de produccion total.
Tabla 2: Cambios en parametros clave en los procesos modificados
Proceso original Proceso alternativo 1 Proceso alternativo 2
Pureza del Compuesto A
99,5% 99,2-99,5 % Aprox. 99,2 %
Rendimiento
96,2% 97-99% 99,2%
Ahorro de energfa*
- Grande Muy grande
Reduccion del tiempo de proceso*
- Aprox. 25% >60%
* en comparacion con el proceso ya establecido.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso que comprende las etapas de:
    (i) hacer reaccionar 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto B") con una mezcla de anhudrido acetico/acido acetico para formar una primera suspension;
    (ii) calentar dicha primera suspension a 60 °C;
    (iii) anadir un catalizador acido a dicha suspension a un ritmo tal que la temperatura de reaccion se mantiene en un intervalo de temperatura de 65-85 °C;
    (iv) anadir un agente desacetilante a la mezcla de reaccion de la etapa (iii) para formar una mezcla de reaccion que comprende el Compuesto A, en el que el agente desacetilante es una base inorganica acuosa seleccionada de un carbonato de metal alcalino o un hidroxido de metal alcalino;
    (v) purificar la mezcla de reaccion de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A, en la que dicha etapa de purificacion comprende las etapas de:
    (vi) hacer pasar dicha mezcla de reaccion de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A a traves de un sistema de separacion para formar una segunda suspension y lfquido;
    (vii) recoger la segunda suspension de la etapa (vi) y repetir la etapa (v);
    (viii) recoger el lfquido de la etapa (vi) y hacerlo pasar a traves de un sistema de filtracion de membrana;
    (ix) recoger la fraccion retenida de la etapa (viii) y repetir la etapa (v); y
    (x) repetir continuamente las etapas (v)-(ix).
  2. 2. El proceso segun la Reivindicacion 1, en el que dicho sistema de separacion comprende microfiltracion o una centnfuga de decantacion.
  3. 3. El proceso segun la Reivindicacion 1, en el que dicho sistema de filtracion de membrana sistema de nanofiltracion.
  4. 4. El proceso segun la Reivindicacion 1, en el que dicho sistema de separacion comprende filtracion o una centnfuga de decantacion y dicho sistema de filtracion de membrana comprende nanofiltracion.
  5. 5. El proceso segun una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en el que la etapa (x) se repite hasta que el nivel
    de sales no es mayor de (NMT) 1,5 %p, y el nivel de subproductos NMT 2,0 %area en el Compuesto A seco
    obtenido.
  6. 6. El proceso segun una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, que comprende ademas la etapa de: secar la mezcla de reaccion de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A.
  7. 7. El proceso segun la Reivindicacion 5, que comprende ademas la etapa de: secar la mezcla de reaccion de la etapa (iv) que comprende el Compuesto A.
  8. 8. El proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicho catalizador acido es un acido sulfonico.
  9. 9. El proceso segun la reivindicacion 8, en el que dicho catalizador acido es un acido para-toluensulfonico (APTS).
  10. 10. El proceso segun la reivindicacion 9, en el que dicho APTS se anade en una cantidad catalttica en forma de un
    solido.
  11. 11. El proceso segun la reivindicacion 9, en el que dicho APTS se anade en una cantidad catalftica en forma de una disolucion de APTS disuelto en un pequeno volumen de anhfdrido acetico.
    un sistema de
    comprende un
    un sistema de un sistema de
    imagen1
    FIG. 1
    imagen2
    FIG. 2
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