ES2206190T3 - Preparacion de iodixanol. - Google Patents
Preparacion de iodixanol.Info
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Abstract
Un proceso para la preparación de iodixanol por dimerización de 5-acetamido-N, N¿-bis(2, 3-dihidroxipropil2, 4, 6-triyodo-isoftalamida (¿Compuesto A¿) en el que tras la etapa de dimerización, se hace precipitar el compuesto A sin reaccionar desde la mezcla de reacción y se recupera para su reutilización. La etapa de dimerización se lleva a cabo utilizando epiclorohidrina, 1, 3-dicloro-2-hidroxipropano o 1, 3-dibromo-2-hidroxipropano como agente de dimerización en un disolvente no acuoso o en agua o en una mezcla de agua y uno o más alcoholes.
Description
Preparación de iodixanol.
La presente invención se refiere a la síntesis de
iodixanol.
Iodixanol
(1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihidroxipropilaminocarbonil)-2,4,6-triyodofenil]-2-hidroxipropano
es un agente de contraste de rayos X no iónico que se fabrica
actualmente en grandes cantidades. Se conocen varios métodos para su
preparación, si bien se trata de procesos en varias etapas y el
coste del producto final así formulado depende principalmente de
estos procesos. Por consiguiente, es importante optimizar estos
procesos tanto por razones económicas como por razones
ecológicas.
Se conocen tres procesos principales para la
preparación de iodixanol, que parten todos ellos de ácido
5-
nitroisoftálico. En el primero de dichos procesos (NO 161368), se aplica la siguiente ruta, a través del intermediario final 5-acetamido-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A").
nitroisoftálico. En el primero de dichos procesos (NO 161368), se aplica la siguiente ruta, a través del intermediario final 5-acetamido-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida ("Compuesto A").
El problema que conlleva este proceso es que se
registra tan sólo un rendimiento de un 18% en el ejemplo dado, y se
purifica el producto por cromatografía preparativa. Cuando los
autores de la invención han repetido el ejemplo, han observado que
el bajo rendimiento se debe a una conversión incompleta
(dimerización) del compuesto A en iodixanol. Una vez consumido un
40-60% del material de partida, la sobre alquilación
de iodixanol comienza a dominar sobre la reacción deseada, haciendo
que disminuya el contenido neto de iodixanol en la mezcla de
reacción. De hecho, parece ser que el máximo porcentaje de
conversión de iodixanol que se puede obtener es de 40 a 60%. Debido
a esta baja conversión, las técnicas de cristalización comunes no
sirven para purificar el producto hasta el nivel necesario, siendo
la cromatografía de líquidos preparativa la única vía para obtener
un producto puro. La combinación de bajos rendimientos con un método
de purificación caro, como es la cromatografía preparativa, suponen
un serio inconveniente en procesos industriales.
Priebe y cols. (Acta Radiol. 36
(1995), Suppl. 399, 21-31) describe otra vía en la
que se evita la difícil última etapa del proceso mencionado. No
obstante, dicha ruta implica ocho etapas de reacción a partir de
ácido 5-nitroisoftálico, lo que no es deseable, y
una de las etapas incluye la cloración con cloruro de tionilo, que
es enormemente corrosivo. Asimismo, la introducción de átomos de
yodo tiene lugar muy al principio de la secuencia, lo que supone un
inconveniente, ya que el yodo es el reactivo más caro de este
proceso. No se ha descrito aún el rendimiento ni el método de
purificación final para esta ruta.
La tercera ruta para obtener iodixanol implica la
síntesis de ácido
5-amino-2,4,6-triyodoisoftálico
(WO 96/37458) y después su dicloruro (WO 96/37459), seguido de la
conversión en el compuesto A (US 5705692) y, finalmente, la
dimerización como en el primer proceso mencionado. Este método, por
tanto, presenta las mismas ventajas que el primero, y en él también
se incluye una etapa de cloración de ácido no deseable.
Los autores de la invención han observado de
manera sorprendente que el compuesto A sin reaccionar derivado de la
etapa de dimerización, tal como se produce por ejemplo en los
procesos primero y tercero que se han descrito, se puede recuperar
desde la mezcla de reacción a través de un proceso muy sencillo y se
puede volver a utilizar en una etapa posterior. Esto aumenta el
rendimiento neto de etapas sucesivas a escala industrial de forma
espectacular. Adicionalmente, la eliminación de la mayor parte del
compuesto A sin reaccionar desde la mezcla de reacción permite
sustituir la purificación por cromatografía de líquidos preparativa,
que resulta cara, por métodos de cristalización convencionales, que
proporcionan iodixanol adecuado para uso farmacéutico.
La presente invención proporciona por lo tanto un
proceso para la preparación de iodixanol por dimerización del
compuesto A en el que, tras la etapa de dimerización, se hace
precipitar el compuesto A sin reaccionar de la mezcla de reacción y
se recupera para su reutilización.
La etapa de dimerización por sí misma se puede
llevar a cabo tal como se describe en NO 161368 y WO 98/23296, por
ejemplo utilizando epiclorohidrina,
1,3-dicloro-2-hidroxipropano
o
1,3-dibromo-2-hidroxipropano
como agente de dimerización. La reacción se lleva a cabo normalmente
en un disolvente no acuoso como alcohol de
C_{1-6}, preferiblemente
2-metoxietanol o metanol, y por lo general tiene
como resultado la conversión de un 40 a 60% del compuesto A en
iodixanol. La dimerización en agua pura o mezclas de agua y uno o
más alcoholes (v.g. de alcanoles de C_{1-6})
también es posible.
La precipitación del compuesto A desde una mezcla
de reacción no acuosa se puede llevar a cabo tras la adición de
agua, por ejemplo, en una cantidad de 1 a 2, preferiblemente de 1,3
a 1,8 L/kg del compuesto A utilizado como material de partida. Si
está presente agua en la mezcla de reacción, la cantidad de agua
añadida para la precipitación se puede reducir correspondientemente.
Se puede utilizar adicionalmente un co-disolvente
alcohólico (v.g. un alcanol de C_{1-6} como
metanol), por ejemplo, en una cantidad comprendida entre 0,5 y 2,
preferiblemente entre 0,8 y 1,5 L/kg del compuesto A utilizado como
material de partida. En algunos casos, quedan trazas de material sin
disolver tras la adición de agua y alcohol, que se pueden disolver
mediante la adición de un álcali, v.g., hidróxido sódico. El pH de
la solución se ajusta después a aproximadamente
10-11 mediante la adición de un ácido, v.g., ácido
clorhídrico, para provocar la precipitación del compuesto A sin
reaccionar y, si es necesario, se puede ajustar la temperatura a
15-40ºC, preferiblemente 18-30ºC.
Opcionalmente, se puede sembrar la solución con cristales del
compuesto A para iniciar la precipitación del compuesto A, al mismo
tiempo que el iodixanol formado permanece en solución.
La posterior adición de ácido a un pH de
2-5, preferiblemente de 3-4, puede
aumentar el rendimiento del proceso de recuperación al aumentar la
supersaturación del compuesto A no iónico. Tras este ajuste del pH
final, se agita ventajosamente la suspensión durante varias horas
para potenciar la precipitación del compuesto A, v.g.,
4-30 horas, preferiblemente 8-20
horas. A continuación, se deberá separar el precipitado de la mezcla
de reacción a través de una técnica convencional como por ejemplo
centrifugado o filtración y, opcionalmente, lavarse con un
disolvente adecuado, v.g., agua o metanol.
El filtrado de la separación contiene
principalmente iodixanol y fracciones pequeñas de compuestos
aromáticos yodados relacionados, además de sales y el resto de
epiclorohidrina y derivados de los mismos. Esta mezcla se puede
purificar por desalinización convencional y métodos de
cristalización para obtener iodixanol adecuado para su uso
farmacéutico. La purificación cromatográfica del iodixanol bruto en
el filtrado no es necesaria.
El Compuesto A separado del proceso de
recuperación se puede recristalizar opcionalmente, por ejemplo, en
agua/metanol u otro alcanol. Por lo tanto, se puede disolver el
material hidratado de la filtración/centrifugado en agua en
presencia de álcali. La cantidad de agua deberá estar comprendida
entre aproximadamente 2 y 7 l/kg del compuesto A, preferiblemente
entre 3 y 5 l/kg. Se deberá añadir un álcali, v.g., hidróxido sódico
acuoso, hasta eliminar todas las trazas de material sin disolver.
Opcionalmente, se puede filtrar la solución para eliminar el resto
de las trazas de materia sin disolver. Se puede añadir después un
alcohol, v.g., metanol (de 0,5 a 5 l/kg del compuesto A,
preferiblemente de 0,5 a 1,0 litros/kg), y se puede calentar la
mezcla a 40-80ºC, preferiblemente de 50 a 60ºC. El
ajuste del pH mediante un ácido, v.g., ácido clorhídrico, hace que
precipite el compuesto A puro. Opcionalmente, se puede sembrar la
mezcla con una pequeña cantidad de cristales del compuesto A. El
rendimiento máximo de la recristalización se obtiene si se ajusta el
pH finalmente entre aproximadamente 5 y 7, v.g. con ácido
clorhídrico, seguido del enfriado a 10-25ºC.
Opcionalmente, se puede agitar la suspensión espesa a esta
temperatura para potenciar la cristalización, v.g. de 2 a 18 horas.
Se separa el precipitado de la suspensión, a través de cualquier
técnica convencional, como por ejemplo centrifugado o filtración y,
opcionalmente, se lava con agua, metanol u otro alcanol adecuado.
Ventajosamente, se puede secar el compuesto A recuperado, v.g. a
presión reducida, antes de su reutilización en una nueva
dimerización.
El compuesto A recuperado, junto con más
compuesto A nuevo, si es necesario, se puede utilizar en una nueva
reacción de dimeracción tal como se ha descrito antes, seguido de la
posterior recuperación del compuesto A sin reaccionar. La invención
incluye por lo tanto también un proceso en el que se prepara
iodixanol en una serie de procesos sucesivos con arreglo a la
invención en los que se hace precipitar el compuesto A sin
reaccionar, tras la dimerización, desde la mezcla de reacción y se
recupera, opcionalmente, se cristaliza, y después se vuelve a
utilizar en un proceso posterior de la serie. Las reacciones de
dimerización en dicha serie serán por lo general sustancialmente
idénticas y el compuesto A sin reaccionar se recuperará normalmente
tras cada etapa de dimerización.
Los ejemplos que se exponen a continuación sirven
para ilustrar la invención.
Se disolvió el compuesto A (366 g) en una
solución de NaOH (23 g) en 2-metoxietanol (360 ml) a
50ºC. Se disminuyó la temperatura a 15ºC cuando se disolvieron todos
los sólidos, y se añadió HCl conc. (28 g) a la solución. Se añadió
epiclorohidrina (13 g) en una porción y se llevó un seguimiento de
la reacción por HPLC. Al cabo de 46 horas, el contenido de iodixanol
en la mezcla de reacción fue 49,6%. Se añadió agua (575 ml) y se
aumentó la temperatura a 19ºC. En este momento la solución era
transparente, de manera que no fue necesaria la adición posterior de
hidróxido sódico. Se ajustó el pH a 10,8 mediante ácido clorhídrico
al 18% y se sembró la solución con 1 g del compuesto A. Se ajustó
posteriormente el pH de la suspensión resultante con ácido
clorhídrico al 18% a un pH 4,0. Se dejó en agitación la suspensión
durante toda la noche antes de la filtración y el lavado con agua
(60 ml) sobre el filtro. A continuación, se desalinizó el filtrado y
se cristalizó a través de métodos convencionales proporcionando así
un iodixanol adecuado para uso farmacéutico. Se analizó el material
en el filtro por HPLC, que presentó un 94,3% del compuesto A y un
5,1% de iodixanol.
Se tomó el compuesto A recuperado del ejemplo 1
directamente del filtro sin secado, y se disolvió completamente en
agua (440 ml) y NaOH acuoso al 50% (15 ml). Se filtró la solución a
través de un filtro de 3 \mum para eliminar las trazas de la
materia insoluble y se añadió un poco más de agua (50 ml) al
filtrado. Se añadió metanol (95 ml) a la solución y se aumentó la
temperatura a 60ºC. Se redujo el pH de 11,5 a 9,8 con ácido
clorhídrico al 18% y se añadieron siembras de 0,8 g del compuesto A.
Al cabo de 30 minutos, se redujo el pH a 6 con ácido clorhídrico al
18%. Se redujo gradualmente la temperatura a 15ºC y se filtró el
material precipitado, se lavó con metanol (140 ml) y se secó al
vacío a 60ºC. El rendimiento del compuesto A puro (>99% por HPLC)
fue 118 g, que correspondió a 32% del material de partida del
ejemplo 1.
Se combinó el compuesto A recuperado (118 g) con
el compuesto A nuevo (248 g) en una nueva dimerización similar a la
del ejemplo 1 para dar resultados prácticamente idénticos a los del
ejemplo 1.
Claims (10)
1. Un proceso para la preparación de iodixanol
por dimerización de
5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida
("Compuesto A") en el que tras la etapa de dimerización, se
hace precipitar el compuesto A sin reaccionar desde la mezcla de
reacción y se recupera para su reutilización.
2. Un proceso según la reivindicación 1, en el
que la etapa de dimerización se lleva a cabo utilizando
epiclorohidrina,
1,3-dicloro-2-hidroxipropano
o
1,3-dibromo-2-hidroxipropano
como agente de dimerización en un disolvente no acuoso o en agua o
en una mezcla de agua y uno o más alcoholes.
3. Un proceso según la reivindicación 2, en el
que el agente de dimerización es epiclorohidrina y el disolvente es
2-metoxietanol o metanol.
4. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que la precipitación del compuesto
A se lleva a cabo con agua, opcionalmente, junto con un
co-disolvente alcohólico.
5. Un proceso según la reivindicación 4 en el que
el pH de la mezcla se ajusta en 10-11 con ácido para
provocar la precipitación, se ajusta la temperatura si es necesario
a 15-40ºC y, opcionalmente, se siembra la solución
con cristales del compuesto A.
6. Un proceso según la reivindicación 5 en el que
se añade además ácido a un pH de 2-5.
7. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que se recristaliza el compuesto A
recuperado.
8. Un proceso según la reivindicación 1 en el que
tras la separación del compuesto A, se purifica la mezcla que
contiene iodixanol sin aplicar métodos cromatográficos.
9. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en el que se vuelve a utilizar el
compuesto A recuperado en un posterior proceso para la preparación
de iodixanol.
10. Un proceso en el que se prepara iodixanol en
una serie de procesos sucesivos con arreglo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en las que, tras la dimerización, se hace
precipitar el compuesto A sin reaccionar desde la mezcla de reacción
y se recupera, se recristaliza opcionalmente y se vuelve a utilizar
en un posterior proceso de la serie.
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