RS57569B1 - Postupci za pripremanje agensa koji uzrokuje apoptozu - Google Patents

Postupci za pripremanje agensa koji uzrokuje apoptozu

Info

Publication number
RS57569B1
RS57569B1 RS20180939A RSP20180939A RS57569B1 RS 57569 B1 RS57569 B1 RS 57569B1 RS 20180939 A RS20180939 A RS 20180939A RS P20180939 A RSP20180939 A RS P20180939A RS 57569 B1 RS57569 B1 RS 57569B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
tert
organic solvent
combining
Prior art date
Application number
RS20180939A
Other languages
English (en)
Inventor
Jufang Barkalow
Jean-Christophe Califano
Vincent S Chan
Alan C Christensen
Timothy A Grieme
Yi-Yin Ku
Mathew M Mulhern
Yu-Ming M Pu
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of RS57569B1 publication Critical patent/RS57569B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/457—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova patentna prijava zahteva koristi provizorne patentne prijave SAD br.61/780,621, podnete 13. marta, 2013., i provizorne patentne prijave SAD br.61/947,850, podnete 4. marta, 2014.
POLJE
[0002] Ovde su dati postupci za pripremanje agensa koji uzrokuje apoptozu, i njihovih hemijskih međujedinjenja. Takođe su ovde data nova hemijska međujedinjenja povezana sa ovde datim postupkom.
POZADINA
[0003] 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid (ovde, "Jedinjenje 1") i 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1R,4R)-[4-hidroksi-4-metilcikloheksil]metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid (ovde, "Jedinjenje 2") su potentni i selektivni inhibitori Bcl-2 koji imaju, između ostalog, antitumorsku aktivnost kao agensi koji uzorkuju apoptozu.
[0004] Jedinjenje 1 ima formulu:
[0005] Jedinjenje 2 ima formulu:
[0006] Jedinjenje 1 je trenutno predmet kliničkih ispitivanja koja su u toku za tretiranje hronične limfocitne leukemije. Patentna prijava SAD br.2010/0305122 opisuje Jedinjenje 1, Jedinjenje 2 i druga jedinjenja koja pokazuju potentno vezivanje za protein Bcl-2 porodice, i farmaceutski prihvatljive soli navedenog. WO2011/150016 obelodanjuje jedinjenja koja inhibiraju aktivnost anti-apoptotičkih Bcl-2 proteina, sastave koji sadrže jedinjenja i metode za tretiranje bolesti kod kojih se ispoljava anti-apoptotički Bcl-2 protein. WO2012/071336 obelodanjuje soli i kristalne oblike 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}-sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamida koji su pogodni aktivni farmaceutski sastojci za farmaceutske sastave koji su od koristi pri tretiranju bolesti okarakterisane prekomernim ispoljavanjem jedne ili više anti-apoptotičke Bcl-2 porodice proteina, na primer kancer.
Objava patentna SAD br.2012/0108590 i 2012/0277210 opisuju farmaceutske sastave koji sadrže takva jedinjenja i metode za tretiranje neoplastičnih, imunih ili autoimunih bolesti koje sadrže ta jedinjenja. Objava patenta SAD be. 2012/0129853 opisuje metode za tretiranje sistemskog lupus nefritisa ili Sjogren-ovog sindroma koje sadrže ta jedinjenja. Objava patenta SAD br.2012/0157470 opisuje farmaceutski prihvatljive soli i kristalne oblike Jedinjenja 1.
REZIME
[0007] Ovde su dati postupci za pripremanje jedinjenja prema formuli A 1:
koje sadrži:
(a) kombinovanje jedinjenja prema formuli (K):
gde R je C1do C12alkil,
sa terc-butoksid soli, aprotičkim organskim rastvaračem i vodom kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (L):
i
(b") kombinovanje jedinjenja prema formuli (L) sa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohloridom, 4-dimetilaminopiridinom i organskim rastvaračem i ili jedinjenjem prema formuli (N) kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (A1) gde R2 je
ili jedinjenjem prema formuli (P) kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (A1) gde R2 je
čime se dobija jedinjenje prema formuli (A1);
gde se jedinjenje prema formuli (K) priprema:
(d) kombinovanjem jedinjenja prema formuli (D):
sa jedinjenjem prema formuli (I):
izvorom paladijuma, terc-butoksid soli i fosfin ligandom u aprotičkom organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (K).
DETALJNI OPIS
[0008] Ovde je dat postupak za pripremanje jedinjenja prema formuli A1:
koji sadrži:
(a) kombinovanje jedinjenja prema formuli (K):
gde R je C1do C12alkil,
sa terc-butoksid soli, aprotičkim organskim rastvaračem i vodom kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (L):
i
(b") kombinovanje jedinjenja prema formuli (L) sa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohloridom (EDAC), 4-dimetilaminopiridinom (DMAP) i organskim rastvaračem i ili jedinjenjem prema formuli (N) kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (A1) gde R2 je
ili jedinjenjem prema formuli (P) kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (A1) gde R2 je
čime se dobija jedinjenje prema formuli (A1);
gde se jedinjenje prema formuli (K) priprema:
(d) kombinovanjem jedinjenja prema formuli (D):
sa jedinjenjem prema formuli (I):
izvorom paladijuma, terc-butoksid soli i fosfin ligandom u aprotičkom organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (K).
[0009] U jednom otelotvorenju, R2 je
i korak (b") sadrži:
(b") kombinovanje jedinjenja prema formuli (L) sa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida, 4-dimetilaminopiridina, organskog rastvarača i jedinjenja prema formuli (N):
kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (A1).
[0010] U drugom otelotvorenju, R2 je
[0011] U nekim otelotvorenjima, R je C1do C6alkil. U nekim otelotvorenjima R je C1do C4alkil. U nekim otelotvorenjima, R je izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izo-butil i neo-butil. U nekim otelotvorenjima, R je terc-butil.
[0012] U jednom otelotvorenju, ovde datog postupka, R2 je
i postupak dalje sadrži:
(c") kombinovanje jedinjenja prema formuli (M):
sa tercijarnom bazom amina, organskim rastvaračem i (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilcikloheksanolom ili soli navedenog, kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (P).
[0013] U jednom otelotvorenju, (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilcikloheksanol so iz koraka (c") je so p-toluensulfonske kiseline.
[0014] U nekim otelotvorenjima, fosfin ligand je jedinjenje prema formuli (J):
[0015] U drugim otelotvorenjima, fosfin ligand je izabran iz:
[0016] U drugom otelotvorenju, ovde dat postupak dalje sadrži:
(e) kombinovanje jedinjenja prema formuli (B) sa jedinjenjem prema formuli (C):
gde R je C1do C12alkil,
sa terc-butoksid soli u organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (D).
[0017] U drugom otelotvorenju, ovde dat postupak dalje sadrži:
(f) kombinovanje jedinjenja prema formuli (A):
aprotičkom organskom rastvaraču;
gde R1 je C1do C6alkil; i X je Cl, Br ili I; i
(g) kombinovanje C1do C12alkil hloroformata ili di-(C1do C12alkil)dikarbonata sa proizvodom iz koraka (f), kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (C).
[0018] U drugom otelotvorenju, ovde dat postupak dalje sadrži:
(h) kombinovanje jedinjenja prema formuli (E):
Cl3kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (F):
(i) kombinovanje jedinjenje prema formuli (F) sa izvorom paladijuma i 4-hlorofenilboronske kiseline u organskom rastvarač kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (G):
(i) kombinovanje jedinjenje prema formuli (G) sa BOC-piperazinom i natrijum triacetoksiborohidridom u organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (H):
i
(k) kombinovanje jedinjenje prema formuli (H) sa hlorovodoničnom kiselinom kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (I).
[0019] U jednom otelotvorenju, postupak sadrži korak (a), korak (b"), korak (c") i korak (d). U jednom otelotvorenju, postupak sadrži korak (a), korak (b"), korak (c"), korak (d) i korak (e). U jednom otelotvorenju, postupak sadrži korak (a), korak (b"), korak (c"), korak (d) i korak (e), korak (f) i korak (g). U jednom otelotvorenju, postupak sadrži korak (a), korak (b"), korak (c"), korak (d) i korak (e), korak (f) i korak (g), korak (h), korak (i), korak (j) i korak (k).
[0020] U jednom otelotvorenju, koje je predstavljeno u patentnom zahtevu 1, postupak sadrži korake (a), (b") i (d). U drugom otelotvorenju, postupak sadrži korake (a), (b"), (d) i (e). U drugom otelotvorenju, postupak sadrži korake (a), (b"), (d), (h), (i), (j) i (k). U drugom otelotvorenju, postupak sadrži korake (a), (b"), (c"), (d), (h), (i), (j) i (k). U drugom otelotvorenju, postupak sadrži korake (a), (b"), (d), (f), (g), (h), (i), (j) i (k). U drugom otelotvorenju, postupak sadrži korake (a), (b"), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) i (k).
[0021] Takođe je ovde dat postupak za pripremanje Jedinjenja 1, koje je otelotvorenje Jedinjenja (A1) kao što je opisano iznad, -prema formuli:
koji sadrži:
(a) kombinovanje jedinjenja prema formuli (K):
gde R je C1do C12alkil,
sa terc-butoksid soli, aprotičkim organskim rastvaračem i vodom kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (L):
enja prema formuli (L) sa jedinjenjem prema formuli (N):
i
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (EDAC), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) i organskog rastvarači kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (1), gde se jedinjenje prema formuli (K) priprema:
(d) kombinovanjem jedinjenja prema formuli (D):
sa jedinjenjem prema formuli (I):
izvorom paladijuma, terc-butoksid soli i fosfin ligandom u aprotičkom organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (K).
[0022] U nekim otelotvorenjima, R je C1do C6alkil. U nekim otelotvorenjima R je C1do C4alkil. U nekim otelotvorenjima, R je izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izo-butil i neo-butil. U nekim otelotvorenjima, R je terc-butil.
[0023] U jednom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 dalje sadrži:
(c) kombinovanje jedinjenja prema formuli (M):
sa (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina ili soli navedenog, tercijarnom bazom amina i organskim rastvaračem kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (N).
[0024] U nekim otelotvorenjima, fosfin ligand je jedinjenje prema formuli (J):
[0025] U drugim otelotvorenjima, fosfin ligand je izabran iz:
[0026] U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 dalje sadrži:
(e) kombinovanje jedinjenja prema formuli (B) sa jedinjenjem prema formuli (C):
gde R je C1do C12alkil,
sa terc-butoksid soli u organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (D).
[0027] U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 dalje sadrži:
(f) kombinovanje jedinjenja prema formuli (A):
aprotičkom organskom rastvaraču;
gde R1 je C1do C6alkil; i X je Cl, Br ili I; i
(g) kombinovanje C1do C12alkil hloroformata ili di-(C1do C12alkil)dikarbonata sa proizvodom iz koraka (f), kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (C).
[0028] U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 dalje sadrži:
(h) kombinovanje jedinjenja prema formuli (E):
Cl3kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (F):
(i) kombinovanje jedinjenje prema formuli (F) sa izvorom paladijuma i 4-hlorofenilboronske kiseline u organskom rastvarač kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (G):
(i) kombinovanje jedinjenje prema formuli (G) sa BOC-piperazinom i natrijum triacetoksiborohidridom u organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (H):
i
(k) kombinovanje jedinjenje prema formuli (H) sa hlorovodoničnom kiselinom kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (I).
[0029] U jednom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 dalje sadrži korake (a) do (d). U jednom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 dalje sadrži korake (a) do (e). U jednom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 dalje sadrži korake (a) do (g). U jednom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 dalje sadrži korake (a) do (k).
[0030] U jednom otelotvorenju, koje je predstavljeno u patentnom zahtevu 1, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 sadrži korake (a), (b) i (d). U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 sadrži korake (a), (b), (d) i (e). U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 sadrži korake (a), (b), (d), (h), (i), (j) i (k). U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 sadrži korake (a), (b), (c), (d), (h), (i), (j) i (k). U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 sadrži korake (a), (b), (d), (f), (g), (h), (i), (j) i (k). U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 1 sadrži korake (a), (b), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) i (k).
[0031] Takođe je ovde dat postupak za pripremanje Jedinjenja 2, koje je otelotvorenje Jedinjenja (A1) kao što je opisano iznad, prema formuli:
koje sadrži:
(a) kombinovanje jedinjenja prema formuli (K):
gde R je C1do C12alkil,
sa terc-butoksid soli, aprotičkim organskim rastvaračem i vodom kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (L):
(b') kombinovanje jedinjenja prema formuli (L) sa jedinjenjem prema formuli (P):
i
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (EDAC), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) i organskog rastvarači kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (2), gde se jedinjenje prema formuli (K) priprema:
(d) kombinovanjem jedinjenja prema formuli (D):
sa jedinjenjem prema formuli (I):
izvorom paladijuma, terc-butoksid soli i fosfin ligandom u aprotičkom organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (K).
[0032] U nekim otelotvorenjima, R je C1do C6alkil. U nekim otelotvorenjima R je C1do C4alkil. U nekim otelotvorenjima, R je izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izo-butil i neo-butil. U nekim otelotvorenjima, R je terc-butil.
[0033] U jednom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 2 dalje sadrži:
(c') kombinovanje jedinjenja prema formuli (M):
sa (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilcikloheksanolom ili soli navedenog, tercijarnom bazom amina i organskim rastvaračem kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (P).
[0034] U jednom otelotvorenju, (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilcikloheksanol so iz koraka (c) je so p-toluensulfonske kiseline.
[0035] U nekim otelotvorenjima, metoda za pripremanje Jedinjenja 2 dalje sadrži korak (e) kao što je opisano iznad za pripremanje Jedinjenja 1.
[0036] U nekim otelotvorenjima, metoda za pripremanje Jedinjenja 2 dalje sadrži korak (f) i korak (g) kao što je opisano iznad za pripremanje Jedinjenja 1.
[0037] U nekim otelotvorenjima, metoda za pripremanje Jedinjenja 2 dalje sadrži korak (h), korak (i), korak (j) i korak (k) kao što je opisano iznad za pripremanje Jedinjenja 1.
[0038] U jednom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 2 sadrži korak (a), korak (b'), korak (c') i korak (d). U jednom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 2 sadrži korak (a), korak (b'), korak (c'), korak (d) i korak (e). U jednom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 2 sadrži korak (a), korak (b'), korak (c'), korak (d) i korak (e), korak (f) i korak (g). U jednom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 2 sadrži korak (a), korak (b'), korak (c'), korak (d) i korak (e), korak (f) i korak (g), korak (h), korak (i), korak (j) i korak (k).
[0039] U jednom otelotvorenju, koje je predstavljeno u patentnom zahtevu 1, postupak za pripremanje Jedinjenja 2 sadrži korake (a), (b) i (d). U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 2 sadrži korake (a), (b'), (d) i (e). U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 2 sadrži korake (a), (b'), (d), (h), (i), (j) i (k). U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 2 sadrži korake (a), (b'), (c'), (d), (h), (i), (j) i (k). U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 2 sadrži korake (a), (b'), (d), (f), (g), (h), (i), (j) i (k). U drugom otelotvorenju, postupak za pripremanje Jedinjenja 2 sadrži korake (a), (b'), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j) i (k).
[0040] U nekim otelotvorenjima, u koraku (a) terc-butoksid so je izabrana iz grupe koju čine natrijum terc-butoksid i kalijum terc- butoksid. U nekim otelotvorenjima, u koraku (a) tercbutoksida so je natrijum terc-butoksid. U nekim otelotvorenjima, u koraku (a) terc-butoksida so je kalijum terc-butoksid.
[0041] U nekim otelotvorenjima, u koraku (a) aprotički organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, hloroform, aceton, acetonitril, THF, DMF, NMP, HMPA, dioksan, nitrometan, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (a) aprotički organski rastvarač je 2-metiltetrahidrofuran.
[0042] U nekim otelotvorenjima, u koraku (b), koraku (b') i/ili koraku (b") organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol, terc-butanol, 2-butanon, dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometan, aceton, sirćetna kiselina, acetonitril, etil acetat, dietil eter, dietilen glikol, glim, diglim, petrolej eter, dioksan, MTBE, benzen, toluen, ksilen, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (b), koraku (b') i/ili koraku (b") organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, hloroform, aceton, acetonitril, THF, DMF, NMP, HMPA, dioksan, nitrometan, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (b), koraku (b') i/ili koraku (b") organski rastvarač je dihlorometan.
[0043] U nekim otelotvorenjima, u koraku (c), koraku (c') i/ili koraku (c") tercijarna baza amina je N,N-diizopropiletilamin.
[0044] U nekim otelotvorenjima, u koraku (c), koraku (c') i/ili koraku (c") organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol, terc-butanol, 2-butanon, dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometan, aceton, sirćetna kiselina, acetonitril, etil acetat, dietil eter, dietilen glikol, glim, diglim, petrolej eter, dioksan, MTBE, benzen, toluen, ksilen, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (c), koraku (c') i/ili koraku (c") organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, hloroform, aceton, acetonitril, THF, DMF, NMP, HMPA, dioksan, nitrometan, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (c), koraku (c') i/ili koraku (c") organski rastvarač je acetonitril.
[0045] U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) jedinjenje prema formuli (I) je prvo kombinovano sa bazom pre kombinovanja iz koraka (d). U nekim otelotvorenjima, baza je neorganska baza. U nekim otelotvorenjima, baza je organska baza. U nekim otelotvorenjima, baza je izabrana iz grupe koju čine K3PO4, Na3PO4, NaOH, KOH, K2CO3ili Na2CO3. U nekim otelotvorenjima, baza je K3PO4. U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) jedinjenje prema formuli (I) je prvo kombinovano sa bazom u jednom ili više rastvarača pre kombinovanja iz koraka (d).
[0046] U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) izvor paladijuma je Pd2dba3ili [(cinamil)PdCl]2. [0046] U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) izvor paladijuma je Pd2dba3.
[0047] U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) terc-butoksid so je izabrana iz grupe koju čine natrijum terc-butoksid i kalijum terc- butoksid.
[0048] U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) terc-butoksid so je bezvodna. U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) terc-butoksid so je bezvodni natrijum terc-butoksid.
[0049] U nekim otelotvorenjima, u koraku (c) organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol, terc-butanol, 2-butanon, dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometan, aceton, sirćetna kiselina, acetonitril, etil acetat, dietil eter, dietilen glikol, glim, diglim, petrolej eter, dioksan, MTBE, benzen, toluen, ksilen, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, hloroform, aceton, acetonitril, THF, DMF, NMP, HMPA, dioksan, nitrometan, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) aprotički organski rastvarač je smeša THF i toluena.
[0050] U nekim otelotvorenjima, korak (d) dalje sadrži sledeće korake:
(1) kombinovanje terc-butoksid soli sa jedinjenje prema formuli (I) u aprotičkom organskom rastvaraču;
(2) kombinovanje izvora paladijuma, jedinjenje prema formuli (J) i jedinjenje prema formuli (D) u aprotičkom organskom rastvaraču; i
(3) dodavanje smeše iz koraka (1) u smešu iz koraka (2).
[0051] U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) smeša koja se dobija iz koraka (2) je filtrirana pre koraka (3).
[0052] U nekim otelotvorenjima, korak (d) se vrši pod okruženjem azota ili argona.
[0053] U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) katalitička količina izvora paladijuma se koristi relativno u odnosu na količinu jedinjenja (I). U nekim otelotvorenjima, izvor paladijuma je Pd2dba3i katalitička količina Pd2dba3je od 0.5 molskog udela do oko 2 molskog udela. U jednom otelotvorenju, katalitička količina Pd2dba3je oko 0.75 molskog udela.
[0054] U nekim otelotvorenjima, u koraku (d) katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) se koristi relativno u odnosu na količinu jedinjenja (I). U nekim otelotvorenjima, katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) je od 1 molskog udela do oko 5 molskog udela. U nekim otelotvorenjima, katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) je od 1 molskog udela do oko 4 molskog udela. U nekim otelotvorenjima, katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) je od 2 molskog udela do oko 4 molskog udela. U nekim otelotvorenjima, katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) je od 1 molskog udela do oko 2 molskog udela. U nekim otelotvorenjima, katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) je od 1 molskog udela do oko 2 molskog udela.
[0055] U nekim otelotvorenjima, u koraku (e) terc-butoksid so je izabrana iz grupe koju čine natrijum terc-butoksid i kalijum terc- butoksid. U nekim otelotvorenjima, u koraku (e) tercbutoksida so je natrijum terc-butoksid. U nekim otelotvorenjima, u koraku (e) terc-butoksida so je kalijum terc-butoksid.
[0056] U nekim otelotvorenjima, u koraku (e) organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol, terc-butanol, 2-butanon, dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometan, aceton, sirćetna kiselina, acetonitril, etil acetat, dietil eter, dietilen glikol, glim, diglim, petrolej eter, dioksan, MTBE, benzen, toluen, ksilen, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (e) organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, hloroform, aceton, acetonitril, THF, DMF, NMP, HMPA, dioksan, nitrometan, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (e) organski rastvarač je DMF.
[0057] U nekim otelotvorenjima, u koraku (f), R1 je C1do C4alkil. U nekim otelotvorenjima, R1 je izopropil.
[0058] U nekim otelotvorenjima, u koraku (f), R je metil i C1doC12alkil hloroformat je metil hloroformat. U nekim otelotvorenjima, R je etil i C1do C12alkil hloroformat je etilhloroformat. U nekim otelotvorenjima, R je terc-butil i di-(C1do C12alkil)dikarbonat je diterc-butil dikarbonat.
[0059] U nekim otelotvorenjima, u koraku (f) organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, hloroform, aceton, acetonitril, THF, DMF, NMP, HMPA, dioksan, nitrometan, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (f) aprotički organski rastvarač je THF.
[0046] U nekim otelotvorenjima, u koraku (i) izvor paladijuma je Pd(OAc)2.
[0061] U nekim otelotvorenjima, u koraku (i) organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol, terc-butanol, 2-butanon, dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometan, aceton, sirćetna kiselina, acetonitril, etil acetat, dietil eter, dietilen glikol, glim, diglim, petrolej eter, dioksan, MTBE, benzen, toluen, ksilen, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (i) organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, hloroform, aceton, acetonitril, THF, DMF, NMP, HMPA, dioksan, nitrometan, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (i) organski rastvarač je acetonitril.
[0062] U nekim otelotvorenjima, korak (i) sadrži kombinovanje tetrabutilamonijum bromida sa jedinjenje prema formuli (F), izvora paladijuma i 4-hlorofenilboronske kiseline u organskom rastvaraču.
[0063] U nekim otelotvorenjima, u koraku (j) organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol, terc-butanol, 2-butanon, dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometan, aceton, sirćetna kiselina, acetonitril, etil acetat, dietil eter, dietilen glikol, glim, diglim, petrolej eter, dioksan, MTBE, benzen, toluen, ksilen, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (j) organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, hloroform, aceton, acetonitril, THF, DMF, NMP, HMPA, dioksan, nitrometan, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (j) organski rastvarač je smeša THF i toluena. U nekim otelotvorenjima, smeša THF i toluen je 1:1 po zapremini.
[0064] U nekim otelotvorenjima, korak (j) dalje sadrži proizvodnju jedinjenje prema formuli (H) kao kristalnu čvrstu supstancu. U nekim otelotvorenjima, korak (j) dalje sadrži:
(1) dodavanje vodenog rastvora u smešu iz koraka (j) kako bi se proizvele vodena i organska faza;
(2) odvajanje organske faze iz smeše iz koraka (1);
(3) koncentrovanje organske faze; i
(4) dodavanje organskog rastvarača u smešu iz koraka (3) kako bi se proizvelo jedinjenje prema formuli (H) kao kristalna čvrsta supstanca.
[0065] U nekim otelotvorenjima koraka (4) u koraku (j), organski rastvarač je acetonitril. U nekim otelotvorenjima koraka (4) u koraku (j), organski rastvarač je acetonitril i smeša je zagrejana do oko 80 °C.
[0066] U nekim otelotvorenjima, korak (4) iz koraka (j) dalje sadrži hlađenje smeše do oko od 10 °C do oko -10 °C. U nekim otelotvorenjima, korak (4) iz koraka (j) dalje sadrži hlađenje smeše do oko -10 °C i izolovanje jedinjenje prema formuli (H) kao kristalna čvrsta supstanca filtriranjem smeše.
[0067] U nekim otelotvorenjima, kombinovanje iz koraka (k) je u organskom rastvaraču. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol, terc-butanol, 2-butanon, dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometan, aceton, sirćetna kiselina, acetonitril, etil acetat, dietil eter, dietilen glikol, glim, diglim, petrolej eter, dioksan, MTBE, benzen, toluen, ksilen, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač je izopropanol.
[0068] U nekim otelotvorenjima, korak (k) dalje sadrži proizvodnju jedinjenja prema formuli (I) kao kristalnu čvrstu supstancu. U nekim otelotvorenjima, kombinovanje iz koraka (k) je u organskom rastvaraču, i korak (k) dalje sadrži izolovanje jedinjenje prema formuli (I) kao kristalna čvrsta supstanca filtriranjem smeše.
[0069] U nekim otelotvorenjima, kombinovanje iz koraka (k) je u organskom rastvaraču i korak (k) dalje sadrži hlađenje smeše do oko od 10 °C do oko -10 °C kako bi se proizvelo jedinjenje prema formuli (I) kao kristalna čvrsta supstanca.
[0070] U nekim otelotvorenjima, kombinovanje iz koraka (k) je u izopropanolu i korak (k) dalje sadrži hlađenje smeše do oko od 10 °C do oko -10 °C kako bi se proizvelo jedinjenje prema formuli (I) kao kristalna čvrsta supstanca. U nekim otelotvorenjima, kombinovanje iz koraka (k) je u izopropanolu i korak (k) dalje sadrži hlađenje smeše do oko od -5 °C kako bi se proizvelo jedinjenje prema formuli (I) kao kristalna čvrsta supstanca i izolovanje jedinjenje prema formuli (I) kao kristalna čvrsta supstanca filtriranjem smeše.
[0071] Takođe je ovde obelodanjen postupak pripremanja jedinjenje prema formuli (C):
gde R je C1do C12alkil,
koji sadrži:
(a) kombinovanje jedinjenja prema formuli (A):
aprotičkom organskom rastvaraču; gde R<1>je C1do C6alkil; i X je Cl, Br ili I;
i
(b) kombinovanje C1do C12alkil hloroformata ili di-(C1do C12alkil)dikarbonata sa proizvodom iz koraka (a), kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (C).
[0072] U nekim aspektima, R je C1do C6alkil. U nekim aspektima, R je C1do C4alkil. U nekim aspektima, R je izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, tercbutil, izo-butil i neo-butil. U nekim aspektima, R je terc-butil.
[0073] U nekim aspektima, R1 je C1do C4alkil. U nekim aspektima, R1 je izopropil.
[0074] U nekim aspektima postupka za pripremanje jedinjenja prema formuli (C), organski rastvarač iz koraka (a) je izabran iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol, terc-butanol, 2-butanon, dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometan, aceton, sirćetna kiselina, acetonitril, etil acetat, dietil eter, dietilen glikol, glim, diglim, petrolej eter, dioksan, MTBE, benzen, toluen, ksilen, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim aspektima, organski rastvarač iz koraka (a) je THF.
[0075] U jednom aspektu, R je C1do C6alkil.
[0076] U jednom aspektu, R je izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, terc-butil, izo-butil i neo-butil.
[0077] U jednom aspektu, R je izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, izopropil, nbutil, terc-butil, izo-butil i neo-butil; i R1 je izopropil
[0078] U jednom aspektu, R je terc-butil i R1 je izopropil.
[0079] U nekim aspektima postupka za pripremanje jedinjenja prema formuli (C), u koraku (b), R je metil i C1do C12alkil hloroformat je metil hloroformat. U nekim aspektima, R je etil i C1to C12alkil hloroformat je etil hloroformat. U nekim otelotvorenjima, R je terc-butil i di-(C1do C12alkil)dikarbonat je di-terc-butil dikarbonat.
[0080] Takođe je ovde je dat postupak za pripremanje jedinjenja prema formuli (D):
gde R je C1do C12alkil, koji sadrži:
(x) kombinovanje jedinjenja prema formuli (B):
sa jedinjenjem prema formuli (C):
sa terc-butoksid soli u organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (D).
[0081] U jednom aspektu, R je terc-butil.
[0082] U nekim aspektima, postupak za pripremanje jedinjenja prema formuli (D) dalje sadrži korake (x') i (x"):
(x') kombinovanje jedinjenja prema formuli (A):
aprotičkom organskom rastvaraču; gde R<1>je C1do C6alkil; i X je Cl, Br ili I; i
(x'') kombinovanje C1do C12alkil hloroformata ili di-(C1do C12alkil)dikarbonata sa proizvodom iz koraka (x'), kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (C).
[0083] U nekim aspektima, u koraku (x) terc-butoksid so je izabrana iz grupe koju čine natrijum terc-butoksid i kalijum terc- butoksid.
[0084] U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač iz koraka (x) je izabran iz grupe koju čine pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol, terc-butanol, 2-butanon, dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, THF, DMF, HMPA, NMP, nitrometan, aceton, sirćetna kiselina, acetonitril, etil acetat, dietil eter, dietilen glikol, glim, diglim, petrolej eter, dioksan, MTBE, benzen, toluen, ksilen, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim aspektima, organski rastvarač iz koraka (x) je DMF.
[0085] U nekim aspektima, u koraku (x'), R1 je C1do C4alkil. U nekim otelotvorenjima, R1 je izopropil.
[0086] U nekim otelotvorenjima, u koraku (x''), C1do C12alkil hloroformat je metil hloroformat. U nekim otelotvorenjima, C1do C12alkil hloroformat je etil hloroformat. U nekim otelotvorenjima, di-(C1do C12alkil)dikarbonat je di-terc-butil dikarbonat.
[0087] U nekim aspektima, u koraku (x') aprotički organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, hloroform, aceton, acetonitril, THF, DMF, NMP, HMPA, dioksan, nitrometan, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, u koraku (x' aprotički organski rastvarač je THF.
[0088] Takođe je ovde dato jedinjenje prema formuli (3):
[0089] U jednom aspektu, jedinjenje prema formuli (3) je pripremljeno sa sledećim koracima: (y) kombinovanje jedinjenja prema formuli (B):
sa jedinjenjem prema formuli (C):
gde R je terc-butil i terc-butoksid so u organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (D):
gde R je terc-butil; i
(z) kombinovanje jedinjenje prema formuli (D), gde R je terc-butil; sa jedinjenjem prema formuli (I):
izvorom paladijuma, terc-butoksidom soli i fosfin liganda u aprotičkom organskom rastvaraču.
[0090] U jednom aspektu, fosfin ligand iz koraka (z) je jedinjenje prema formuli (J):
[0091] U drugim aspektima, fosfin ligand je izabran iz:
[0092] U jednom aspektu, u koraku (z) izvor paladijuma je Pd2dba3.
[0093] U nekim aspektima, u koraku (z) aprotički organski rastvarač je izabran iz grupe koju čine dihlorometan, hloroform, aceton, acetonitril, THF, DMF, NMP, HMPA, dioksan, nitrometan, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, aprotički organski rastvarač je smeša THF i toluena.
[0094] U nekim aspektima, u koraku (z) terc-butoksid so je izabrana iz grupe koju čine natrijum terc-butoksid i kalijum terc- butoksid.
[0095] U nekim aspektima, u koraku (z) terc-butoksid so je izabrana iz grupe koju čine natrijum terc-butoksid i kalijum terc- butoksid.
[0096] U nekim aspektima, korak (z) dalje sadrži sledeće korake:
(1) kombinovanje terc-butoksid soli sa jedinjenje prema formuli (I) u aprotičkom organskom rastvaraču;
(2) kombinovanje izvora paladijuma, jedinjenje prema formuli (J) i jedinjenje prema formuli (D) u aprotičkom organskom rastvaraču; i
(3) dodavanje smeše iz koraka (1) u smešu iz koraka (2).
[0097] U nekim aspektima, u koraku (z) smeša koja se dobija iz koraka (2) je filtrirana pre koraka (3).
[0098] U nekim aspektima, korak (z) se vrši pod okruženjem azota ili argona.
[0099] U nekim otelotvorenjima, u koraku (z) katalitička količina izvora paladijuma se koristi relativno u odnosu na količinu jedinjenja (I). U nekim aspektima, izvor paladijuma je Pd2dba3i katalitička količina Pd2dba3je od 0.5 molskog udela do oko 2 molskog udela. U jednom aspektu, katalitička količina Pd2dba3je oko 0.75 molskog udela.
[0100] U nekim aspektima, kada je fosfin ligand iz koraka (z) jedinjenje prema formuli (J), katalitička količina jedinjenja prema formuli (J) se koristi relativno u odnosu na količinu jedinjenja (I). U nekim aspektima, katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) je od 1 molskog udela do oko 5 molskog udela. U nekim aspektima, katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) je od 1 molskog udela do oko 4 molskog udela. U nekim aspektima, katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) je od 2 molskog udela do oko 4 molskog udela. U nekim aspektima, katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) je od 1 molskog udela do oko 2 molskog udela. U nekim aspektima, katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) je od 1 molskog udela do oko 2 molskog udela.
[0101] U drugom aspektu predmetnog obelodanjivanja, ovde su data jedinjenja prema formulama:
[0102] Ovde opisani postupak je usmeren na poboljšane metode za komercijalnu hemijsku proizvodnju Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2. Bez vezivanja za određenu teoriju ili mehanizam rada, postupci ovde opisani značajno poboljšavanju opštu efikasnost i prinos proizvedenog Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2. Prethodni postupci (npr., objava patenta SAD br.2010/0305122 i 2012/0157470, i međunarodna objava patenta br. WO 2011/15096 i WO 2012/071336) su pronađeni da imaju nedostatak izvodljivosti pri proizvodnji Jedinjenja 1 na komercijalnom nivou. Stoga, ovde dat postupak predstavlja poboljšane metode za sintezu jedinjenja u količinama potrebnim za kliničko i/ili komercijalno razvijanje. Poboljšanja povezana sa ovim prethodnim postupcima obuhvataju, ali nisu ograničena na, opši prinos Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2, opšta efikasnost postupka i ekonomičnost, blagi uslovi reakcija, praktični postupci izolovanja/prečišćavanja i održivost komercijalizacije.
[0103] Ovde dat poboljšani postupak obuhvata selektivnu nukleofilnu aromatičku reakciju supstituisanja ("SnAr reakcija") jedinjenja (B) i (C), koja može biti izvršena pod blažim uslovima sa kraćim vremenom reakcije kada se poredi sa prethodno opisanim postupcima kao što se mogu pronaći, na primer, u objavi patenta SAD br.2010/0305122 i 2012/0157470, i međunarodnoj objavi patenta br. WO 2011/15096 i WO 2012/071336. Bez ograničavanja sa teorijom, poboljšana SnAr reakcija jedinjenja (B) i (C) ne stvara regioizomerne nus produkte koji zahtevaju dalje prečišćavanje kako bi se uklonili nus produkti, kao što je slučaj u prethodno opisanim postupcima. SnAr reakcija u prethodnim postupcima takođe zahteva duže vreme reakcije i teže uslove reakcije što se ispoljava u lošem opštem prinos u odnosu na ovde opisani postupak. U nastavku, prethodni postupci takođe zahtevaju iscrpno prečišćavanje međujedinjenja što nije praktično na velikim, komercijalnim nivoima postupka. Ovde opisani postupci su konvergentniji od prethodnih postupka, što se ispoljava u visoko efikasnoj reakciji unakrsnog spajanja jedinjenja (D) i slobodne baze jedinjenja (I) u visokom prinosu. Prema nekim aspektima, ovde opisani postupci koriste kristalna čvrsta međujedinjenja (H) i (J), što omogućava efikasno prečišćavanje kristalizacijom kako bi se uklonile primese - prednost koja nije dostupna u prethodno opisanim postupcima.
[0104] Sledeće šeme prikazuju jedno ili više otelotvorenjima ovde datog postupka. Prema nekim aspektima, jedinjenje prema formuli (D) priprema se iz jedinjenja (B) i jedinjenja (C) kao što je prikazano na Šemi 1 ispod. Jedinjenje prema formuli (B) može biti pripremljeno sa tehnikama poznatim u struci, npr., kao što je prikazano u WO 2000/047212 i J. Am. Chem. Soc., 1959, 81: 743-747. Jedinjenje prema formuli (C) može biti pripremljeno sa tehnikama poznatim u struci, npr., kao što je prikazano u WO 2006/059801 i Tetrahedron Letters, 2008, 49(12), 2034-2037; ili kao što je prikazano na Šemi 2.
Šema 1
[0105] jedinjenje prema formuli (C) sa Šeme 1 može biti pripremljeno iz komercijalno dostupnog jedinjenja (A) kao što je prikazano na Šemi 2 ispod, gde "R<1>MgX" predstavlja Grignard-ov reagens gde R1 je alkil grupa i X je Cl, Br ili I. Reagens za elektrofilnu acetilaciju sa Šeme 2 može biti, ali nije ograničen na, metil ili etil hloroformat ili BOC2O.
[0106] Primerna reakcija prema Šemi 2 je prikazana ispod.
[0107] U drugom otelotvorenju, jedinjenje prema formuli (I) je pripremljeno iz jedinjenja (E) kao što je prikazano na Šemi 3 ispod. Jedinjenje (E) je komercijalno dostupno ili može biti pripremljeno sa tehnikama poznatim u struci, npr., kao što je prikazano u U.S.3,813,443 i Proceedings of the Chemical Society, London, 1907, 22, 302.
[0108] U drugom otelotvorenju, jedinjenje prema formuli (N) je pripremljeno iz jedinjenja (M) kao što je prikazano na Šemi 4 ispod. Jedinjenje (M) je komercijalno dostupno ili može biti pripremljeno sa tehnikama poznatim u struci, npr., kao što je prikazano in GB 585940 and J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1215-1218.
[0109] U drugom otelotvorenju, jedinjenje prema formuli (P) je pripremljeno iz jedinjenja (M) kao što je prikazano na Šemi 4' ispod.
[0110] U drugom otelotvorenju, jedinjenje prema formuli (1) je pripremljeno iz jedinjenja (D) i jedinjenja (I) kao što je prikazano na Šemi 5 ispod. Jedinjenje (J) može biti pripremljeno sa tehnikama poznatim u struci, npr., kao što je prikazano u WO 2009/117626 i Organometallics, 2008, 27(21), 5605-5611.
[0111] U drugom otelotvorenju, jedinjenje prema formuli (2) je pripremljeno iz jedinjenja (L) i jedinjenja (P) kao što je prikazano na Šemi 6 ispod, gde je pripremanje jedinjenja (P) kao što je prikazano na Šemi 4' i pripremanje jedinjenja (L) je kao što je prikazano na Šemi 5.
[0112] U nekim otelotvorenjima, pripremanje jedinjenje prema formuli (K) iz jedinjenja (D) i jedinjenja (I) je osetljivo na vazduh i/ili vlagu, i stoga se vrši pod inertnim okruženjem, npr., upotrebom azota ili argona.
[0113] Bez vezivanja za određenu teoriju, upotreba jedinjenja (D) kao međujedinjenja pri pripremanju jedinjenja prema formuli (1) i jedinjenje prema formuli (2) kao što je prikazano iznad na Šemama 1 do 6 je poboljšanje u odnosu na prethodno opisani postupak za pripremanje jedinjenja prema formuli (1) i jedinjenja prema formuli (2). U nekim otelotvorenjima, poboljšanja obuhvataju veće prinose proizvoda, kraća vremena reakcije. u nekim otelotvorenjima, poboljšanja su dobijena kada je R terc-butil u jedinjenju (D),
[0114] Šeme 1 do 6 su neograničavajući primeri ovde datog postupka. Rastvarači i/ili su poznata jedinjenja i mogu biti naizmenično upotrebljena u skladu sa znanjem stručnih u ovoj oblasti.
[0115] Skraćenice korišćene u Šemama 1 do 6 su kao što sledi:
[0116] Ukoliko nije drugačije ukazano, temperature pri kojima su reakcije sa Šema 1 do 6 sprovedene nisu kritične. U određenim otelotvorenjima, kada je temperatura ukazana u reakciji, temperatura može biti menjana od oko plus ili minus 0.1 °C, 0.5 °C, 1 °C, 5 °C, ili 10 °C. U zavisnosti od toga koji se rastvarač koristi u naročitoj reakciji, optimalna temperatura može biti promenljiva. U nekim otelotvorenjima, reakcije su sprovedene u prisustvu energičnog mešanja dovoljnog za održavanje suštinski uniformno raspoređene smeše reaktanata.
[0117] Pri sprovođenju ovde date reakcije, ni brzina, ni redosled, dodavanja reaktanata nije kritičan ukoliko nije drugačije ukazano. Ukoliko nije drugačije ukazano, reakcije su sprovedene pri atmosferskom pritisku okruženja. Ukoliko nije drugačije ukazano, tačna količina reaktanata nije kritična. U nekim otelotvorenjima, količina reaktanata može biti promenljiva za oko 10 molskog udela ili oko 10% po masi.
[0118] Ukoliko nije drugačije ukazano, organski rastvarači korišćeni u ovde datom postupku mogu biti izabrani iz onih komercijalno dostupnih ili drugačije poznatih stručnima u ovoj oblasti. Pogodni rastvarači za datu reakciju su u okviru znanja stručne osobe i obuhvataju smeše i rastvarače. Primeri ovde datih organskih rastvarača za upotrebu obuhvataju ali nisu ograničeni na pentan, heksan, heptan, cikloheksan, metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol, 1-butanol, terc-butanol, 2-butanon, dihlorometan, hloroform, ugljenik tetrahlorid, 1,2-dihloroetan, tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF), heksametilfosforamid (HMPA), N-metil-2-pirolidinon (NMP), nitrometan, aceton, sirćetna kiselina, acetonitril, etil acetat, dietil eter, dietilen glikol, glim, diglim, petrolej eter, dioksan, metil-terc-butil eter (MTBE), benzen, toluen, ksilen, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog.
[0119] U nekim otelotvorenjima, organski rastvarač korišćen u ovde datim postupcima je aprotički organski rastvarač. Kao što je ovde dato, aprotički rastvarač je rastvarač koji ne sadrži kiseli atom vodonika ili atom vodonika koji je u stanju za vodonično vezivanje (npr., nije vezan za atom kiseonika ili azota). Aprotički organski rastvarač može biti izabran iz grupe koju čine dihlorometan, hloroform, aceton, acetonitril, THF, DMF, NMP, HMPA, dioksan, nitrometan, piridin, 2-metiltetrahidrofuran i smeše navedenog. U nekim otelotvorenjima, aprotički organski rastvarač je THF. U nekim otelotvorenjima, aprotički organski rastvarač je DMF. U nekim otelotvorenjima, aprotički organski rastvarač je acetonitril.
[0120] Kao što je ovde dato, "tercijarna baza amina" odnosi se na amine koji su supstituisani sa tri alkil grupe, npr., trietilaminom ili N,N-diizopropiletilaminom.
[0121] Kao što je ovde dato, "katalitička količina" odnosi se na ne manje od molarnog ekviv.alenta reagensa ili reaktanta u datoj reakciji, kao što je određeno relativno u odnosu na drugi reagens ili reaktant u reakcionoj smeši. U nekim otelotvorenjima, katalitička količina je opisana kao molski udeo relativno u odnosu na drugi reagens ili reaktant u reakcionoj smeši.
[0122] Kao što je ovde dati, "izvor paladijuma" odnosi se na izvor paladijuma u stabilnom oksidacionom stanju, tj., Pd(0), Pd(I), Pd(II) i/ili Pd(IV). Paladijum može biti slobodni metal, kao što je u formi praha ili može biti vezan za jedan ili više liganda, npr., PdCl2, Pd2dba3, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2ili [(cinamil)PdCl]2.
[0123] Kao što je ovde dato, "fosfin ligand" se odnosi na jedinjenje prema formuli PR'3, gde je svaki R' nezavisno izabran iz C1do C6alkila ili fenila, gde je aril grupa opciono supstituisana sa C1do C6alkilom, fenilom, trialkilamino, alkoksi ili halo.
[0124] Kao što je ovde dato, ukoliko nije drugačije definisano, termin "oko" označava da vrednost ili količina na koju se odnosi može varirati za 5%, ± 2%, ili ± 1%.
[0125] Proizvodi dobijeni sa bilo kojim ovde datim postupkom mogu biti dobijeni konvencionalnim načinima, kao što je isparavanje ili vađenje i mogu biti prečišćeni standardnim procedurama, kao što su destilacija, rekristalizacija ili hromatografija
PRIMERI
[0126] Jedinjenja iz sledećih primera prikazana su na Šemama od 1 do 6 iznad i imenovana su upotrebom softvera Chemdraw® Ultra. Kao dodatak skraćenicama koje su opisane iznad u vezi sa ovde datim šemama, sledeće skraćenice su korišćene u Primerima:
[0127] "HPLC" = tečna hromatografija sa visokim pritiskom; "IP" = u postupku; "ML" = matična tečnost; "NLT" = nije manje od; "NMT" = nije veće od; "RB" = okruglo dno; "R" = sobna temperatura; "sm" = početni materijal; "DCM" = dihlorometan.
[0128] Ukoliko nije drugačije ukazano, jedinjenja su okarakterisana sa HPLC i<1>H NMR analizom i korišćena su u kasnijim reakcijama sa ili bez prečišćavanja.<1>H NMR analiza je izvršena pri 400 MHz ukoliko nije drugačije ukazano. Ukoliko nije drugačije naznačeno, prinos/prečišćenost proizvoda je određena masenom, qNMR i/ili HPLC analizom.
PRIMER 1: Sinteza terc-butil 4-bromo-2-fluorobenzoata (Jedinjenje (C))
[0129] U reaktor sa dvostrukim zidom od 100 ml opremljen sa mehaničkom mešalicom je napunjen sa 4-bromo-2-fluorol-jodobenzenom, "Jedinjenje (A)" (5 g, 1.0 ekviv.) i THF (25 ml). Rastvor je ohlađen do -5°C.2M izopropil magnezijum hlorid u THF (10.8 ml, 1.3 ekviv.) je polako dodat održavanjem unutrašnje temperature ispod 0°C. Smeša je mešana pri 0°C u trajanju od 1 h. Di-terc-butil dikarbonat (5.44 g, 1.5 ekviv.) u THF (10 ml) je dodat. Nakon 1 h, rastvor je ugašen sa 10% limunskom kiselinom (10 ml) i razblažen sa 25% NaCl (10 ml).
Slojevi su odvojeni i organski sloj je koncentrovan skoro tok nije bio suv i razblažen sa THF (3 x 10 ml). Sirovo ulje je razblaženo sa THF (5 ml), filtrirano kako bi se uklonile neorganske materije, i koncentrovano je dok nije bilo suvo. Sirovo ulje (6.1 g, potentnost = 67%, prinos sa podešenom potentnošću = 88%) korišćeno je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.53 (s, 9H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.68 (dd, J=10.5, 1.9 Hz, 1H),7.74 (t, J= 8.2 Hz, 1H).
PRIMER 2: Sinteza terc-butil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-bromobenzoata (Jedinjenje (D))
[0130] Morton boca sa tri grla od 3 L je napunjena sa 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-ol (80.0 g, 1.00 ekviv.), terc-butil 4-bromo-2-fluorobenzoatom (193 g, 1.15 eq.), i bezvodnim DMF (800 mL). Smeša je mešana pri 20°C u trajanju od 15 minuta. Dobijeni rastvor je ohlađen do oko ok nule do 5 °C. Rastvor natrijum terc-butoksida (62.0 g) u DMF (420 mL) je polako dodat u trajanju od 30 minuta dok je održavana ista temperatura pri NMT 10 °C i ispran sa DMF (30 mL). Reakciona smeša je mešana pri 10 °C u trajanju od 1 sata (prljavo beli mulj) i podešena mu je unutrašnja temperatura do ~ 45 °C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je mešana pri 45-50 °C u trajanju od 7 sati i reakcioni progres je praćen sa HPLC (IP uzorci: 92% konverzija sa HPLC). Rastvor je ohlađen do ~ 20 °C. Rastvor je mešan pri 20 °C preko noći.
[0131] Voda (1200 mL) je polako dodata u reakcionu smešu pri <30 °C u trajanju od 1 sata (blago egzotermno). Proizvedeni mulj je podešen do ~ 20 °C i mešan NLT 2 sata. Sirovi proizvod je sakupljen filtracijom i ispran sa vodom (400 mL). Vlažni kolač je ispran sa heptanom (400 mL) i osušen pod vakuumom pri 50 °C preko noći kako bi se dobio sirovi proizvod (236.7g).
[0132] Ponovna kristalizacija ili ponovno pravljenje mulja: 230.7 g sirovog proizvoda (podešena potentnost: 200.7 g) je napunjeno nazad u Morton boca sa tri grla od 3L. Etil acetat (700 mL) je dodat i mulj je polako zagrejan do temperature za polivanje u trajanju od 1 sata (mala količina čvrstih supstanci je ostala). Heptan (1400 mL) je polako dodat i smeša je podešena do temperature za polivanje (78 °C). Mulj je mešan pri temperaturi za polivanje u trajanju od 30 minuta i polako ohlađen do ~ -10 °C pri brzini približno od 10 °C/sat, i mešan u trajanju od 2 sata. Proizvod je sakupljen filtracijom i ispran sa heptanom (200 ml).
[0133] Proizvod je osušen pod vakuumom pri ∼ 50 °C preko noći kako bi se dobilo 194.8 g, 86% izolovani prinos proizvoda kao prljavo bela čvrsta supstanca. MS-ESI 389.0 (M+1); mp: 190-191°C (neispravljeno). 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.40 (s, 9H), 6.41 (dd, J= 3.4, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 3.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.7 Hz, 1H), 11.72 (s, 1H, NH).
PRIMER 3: Sinteza 2-hloro-4,4-dimetilcikloheksankarbaldehid (Jedinjenje (F))
[0134] RB boca od 500 mL je napunjena sa bezvodnim DMF (33.4 g, 0.456mol) i CH2Cl2(80 mL). Rastvor je ohlađen do <-5 °C i POCl3(64.7 g, 0.422 mol) je polako dodat u trajanju od 20 minuta @ <20 °C (egzotermno), ispran sa CH2Cl2(6 mL). Blago braon rastvor je podešen do 20 °C u trajanju od 30 minuta i mešan pri 20 °C u trajanju od 1 sata. Rastvor je ohlađen nazad do < 5 °C.3,3-Dimetilcikloheksanon (41.0 g, 90%, ∼0.292 mol) je dodat, i ispran sa CH2Cl2(10 mL) (blago egzotermno) pri <20 °C. Rastvor je zagrejan do temperature polivanja i mešan preko noći (21 sat).
[0135] RB boca sa tri grla od 1000 mL sa mehaničkom mešalicom napunjena je sa 130 g 13.6 wt % vodenim rastvorom natrijum acetat trihidrata, 130 g 12% slanog rastvora i 130 mL CH2Cl2. Smeša je mešana i ohlađena do <5 °C. Reakciona smeša od iznad (bistra i braon) je premeštena, i polako sipana u nju dok je održavana unutrašnja temperatura <10 °C. Reakcioni sud je ispran sa CH2Cl2(10 mL). Ugašena reakciona smeša je mešana pri <10 °C u trajanju od 15 minuta i ostavljena je da poraste do 20 °C. Smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od 15 minuta i ostavljena je da stoji u trajanju od 30 minuta (određena količina emulzije). Donja organska faza je odvojena. Gornja vod. faza je izvađena sa CH2Cl2(50 mL). Kombinovane organske materije su isprane sa smešom 12% slanog rastvora (150g)-20% K3PO4vod. rastvora (40 g). Organske materije su osušene preko MgSO4, filtrirane i isprane sa CH2Cl2(30 ml). Filtrat je koncentrovan dok nije bio suv pod vakuumom kako bi se dobilo braon ulje (57.0 g, potentnost=90.9wt% sa qNMR, ~100%).1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (s, 6H), 1.43 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.31 (tt, J =6.4, 2.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J =2.2 Hz, 2H), 10.19 (s, 1H).
PRIMER 4: Sinteza 2- (4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-enekarbaldehida (Jedinjenje (G))
[0136] Flaša pod pritiskom od 250 mL je napunjena sa 2-hloro-4,4-dimetilcikloheks-1-enekarbaldehidom (10.00 g), tetrabutilamonijum bromidom (18.67 g), i acetonitrilom (10 mL). Smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od 5 min.21.0 wt% vod. rastvor K2CO3(76.0 g) je dodat. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi (rt) u trajanju od NLT 5 min. što je praćeno dodavanjem 4-hlorofenilboronske kiseline (9.53 g) odjednom. Smeša je evakuisana i površinski prečišćena sa N2tri puta. Paladijum acetat (66 mg, 0.5 mol %) je dodat odjednom pod N2. Smeša je evakuisana i površinski prečišćena sa N2tri puta (smeša narandžaste boje). Flaša je opet napunjena sa N2i zagrejana do ~ 35 °C u uljanoj kupci (temperatura kupke ~35 °C). Smeša je mešana pri 30 °C preko noći (15 sati). Reakciona smeša je ohlađena do RT, i izvučen je IP uzorak iz gornje organske faze za završavanje reakcije, obično početni materijal < 2% (smeša narandžaste boje). Toluen (100 mL) i 5% NaHCO3-2% L-Cistein vod. rastvor (100 mL) su dodati. Smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od 60 min. Smeša je filtrirana kroz sloj Celita kako bi se uklonile crne čvrste supstance, ispiranjem boce i sloja sa toulenom (10 mL). Gornja organska faza je isprana sa 5% NaHCO3vod. rastvorom-2% L-Cistein (100 mL) još jednom. Gornja organska faza je isprana sa 25% slanim rastvorom (100 mL). Organski sloj (105.0 g) je ispitan (118.8 mg/g, 12.47 g ispitanog proizvoda, 87% ispitani prinos), i koncentrovan do ~1/3 zapremine (~ 35 mL). Proizvedeni rastvor je neposredno korišćen u sledećem koraku bez izolovanja. Međutim, analitički uzorak je dobijen uklanjanjem rastvarača kako bi se dobilo braon ulje.<1>HNMR (CDCl3) δ 1.00 (s, 6H), 1.49 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.28 (t, J=2.1 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 9.47 (s, 1H).
PRIMER 5: Sinteza terc-butil 4-((4'-hloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-karboksilata (Jedinjenje (H))
[0137] RB boca sa tri grla od 3L sa mehaničkom mešalicom je napunjena sa rastvorom 4'-hloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-karbaldehida (50.0g) u toluenu (250 mL), BOC-piperazinu (48.2 g) i bezvodnom THF (250 mL). Žuti rastvor je mešan pri 20 °C u trajanju od 5 min. Natrijum triacetoksiborohidrid (52.7 g) je dodat u delovima (beleška: unutrašnja temperatura se podigla do ~ 29.5 °C u trajanju od 15 minuta hlađenje može biti potrebno). Žuta smeša je mešana pri ~25 °C u trajanju od NLT 4 sata. Konverzija početnog materijala u proizvod od 99.5% je praćen sa HPLC nakon 3 sata reakcionog vremena.
[0138] 12.5 wt % slani rastvor (500 g) je polako dodat kako bi se ugasila reakcija. Smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od NLT 30 minuta i ostavljena je da stoji NLT 15 min. Donja vod. faza (~560 mL) je odvojena (beleška: ostaviti bilo koju emulziju u gornjoj organskoj fazi). Organska faza je isprana sa 10% rastvorom limunske kiseline (500 g x2).500 g 5% NaHCO3vod. rastvora je polako napunjeno u bocu. Smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od NLT 30 min., i ostavljena je da stoji NLT 15 min. Gornja organska faza je odvojena. 500 g 25% slanog vod. rastvora je napunjeno. Smeša je mešana pri 20 °C u trajanju od NLT 15 min., i ostavljena je da stoji NLT 15 min. Gornja organska faza je koncentrovana do zapremine od ~ 200 mL pod vakuumom. Rastvor je podešen do ~ 30 °C i filtriran od neorganskih soli. Toluen (50 mL) je korišćen kao sredstvo za ispiranje. Kombinovani filtrat je koncentrovan do zapremine od ~100 mL. Acetonitril (400 mL) je dodat i smeša je zagrejana do ~ 80°C kako bi se postigao bistri rastvor. Rastvor je polako ohlađen do 20 °C pri brzini od 10 °C/sat, i mešan pri 20 °C preko noći (proizvod je kristalizovan pri ~45-50 °C, ukoliko je potrebno, materijal za kristalizaciju može biti dodat pri 50 °C) Mulj je nastavljen da se hladi polako do ~ -10 °C pri brzini od 10 °C/sat. Mulj je pomešan pri ~ -10 °C u trajanju od NLT 6 sati. Proizvod je sakupljen filtracijom i ispran sa prethodno ohlađenim acetonitrilom (100 ml). Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom pri 50 °C preko noći (72.0 g, 85%). MS-ESI: 419 (M+1); mp: 109-110 °C (neispravljeno); 1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.48 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.07 (s, br, 2H), 2.18 (m, 4H), 2.24 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.38 (m, 4H), 6.98 (m, 2H), 7.29 (m, 2H).
PRIMER 6: Sinteza 1-((4'-hloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin dihidrohlorida (Jedinjenje (I))
[0139] RB boca sa tri grla od 2.0 L sa mehaničkom mešalicom je napunjena sa Boc proizvodom reduktivne aminacije (Jedinjenje (H), 72.0 g) i IPA (720 mL). Smeša je mešana pri rt u trajanju od 5 min, i 59.3g koncentrovanog vod. rastvora hidrohlorida je dodato u mulj. Reakciona smeša je podešena do unutrašnje temperature od ~ 65 °C (bistri i bezbojni rastvor je dobijen). Reakciona smeša je mešana pri ~ 65 °C u trajanju od NLT 12 sati.
[0140] Proizvedeni mulj je polako ohlađen do -5 °C (10 °C/sat). Proizvedeni mulj je mešan pri ~ -5°C u trajanju od NLT 2 sata, sakupljen sa filtracijom. Vlažni kolač je ispran sa IPA (72 mL) i osušen pri 50 °C pod vakuumom preko noći kako bi se dobilo 73.8 g (95%) željenog proizvoda kao bis-hidrohlorid IPA solvat (prečišćenost <99.5% maksimalna površina pri 210 nm). MS-ESI: 319 (M+1); 1HNMR (D2O): δ 1.00 (s, 6H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 6H, IPA), 1.65 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.14 (s, br, 2H), 2.26 (m, 2H), 3.36 (br, 4H), 3.55 (s, br, 4H), 3.82 (s, 2H), 4.02 (septet, J=6.0 Hz, 1H, IPA), 7.16 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 2H); 1HNMR (CDCl3) δ 0.86 (s, 6H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 6H, IPA), 1.42 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.02 (s, br, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 3.4 (s, br, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.89 (septet, J=6.0 Hz, 1H, IPA), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 2H).
PRIMER 7: Sinteza of 3-nitro-4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-benzensulfonamida (Jedinjenje (N))
[0141] RB boca sa tri grla od 500 mL sa mehaničkom mešalicom je napunjena sa 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamidim, Jedinjenjem M (10.0 g), diizopropiletilaminom (17.5 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanaminom (7.0 g) i acetonitrilom (150 mL). Reakciona smeša je podešena do unutrašnje temperature od 80°C i mešana u trajanju ne manje od 12 sati.
[0142] Proizvedeni rastvor je ohlađen do 40 °C i mešan u trajanju ne manje od 1 sata dok se nije uočio talog. Proizvedeni mulj je dalje ohlađen do 20 °C. Voda je polako (75 mL) je napunjena u trajanju od ne manje od 1 sata i smeša je ohlađena do 10 °C i mešana u trajanju od ne manje od 2 sata pre sakupljanja sa filtracijom. Vlažni kolač je ispran sa 1:11 smešom acetonitril:voda (40 mL). Vlažni kolač je zatim opet napravljen da bude mulj u vodi (80 mL) pri 40 °C u trajanju od ne manje od 1 sata pre sakupljanja sa filtracijom. Vlažni kolač je ispran sa vodom (20 mL) i osušen pri 75°C pod vakuumom kako bi se dobilo 12.7 g željenog proizvoda sa 99.9% čistoće i 91% prinosom sa podešenom masom.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 7.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.32 (s, NH2, 2H), 7.81(dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.54 (t, J=5.9 Hz, 1H, NH).
PRIMER 8: Sinteza terc-butil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4'-hloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoata (Jedinjenje (K))
[0143] Uopštena razmatranja: ova hemija se smatra da je osetljiva na vazduh i vlagu. Dok polazne katalitičke supstance u svojem čvrstom, suvom obliku može biti korišćena i skladištena u vazduhu bez naročitih predostrožnosti, kontakt čak i sa najmanjom količinom rastvarača može ih načiniti pogodnom za raspadanje. Kao rezultat, tragovi kiseonika ili drugih kompetentnih oksidanata (npr., peroksidi rastvarača) moraju biti uklonjeni pre kombinovanja polazne katalitičke supstance sa rastvaračem i mora se voditi računa o sprečavanju ulaza kiseonika za vreme trajanja reakciju. Takođe, mora se voditi računa da se koristi suva oprema, rastvarači i reagensi kako bi se sprečilo formiranje neželjenih nus produkta. Natrijum tbutoksid korišćen u ovoj reakciji je higroskopski i trebalo bi ispravno upravljati sa njim i skladištiti ga pre ili za vreme trajanja upotrebe.
[0144] RB boca sa tri grla od 2.0 L sa mehaničkom mešalicom je napunjena sa bis-hidrohlorid soli (Jedinjenje (I), 42.5 g) i toluenom (285 ml).20% K3PO4(285 ml) je dodat i višefazna smeša je mešana u trajanju od 30 minuta. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa 25 % NaCl (145 ml). Organski sloj koncentrovan do 120 g i korišćen u reakciji za spajanje bez daljeg prečišćavanja.
[0145] NaOtBu (45.2 g) i Jedinjenje (I) u toluen rastvoru (120 g rastvor-30 g podešena potentnost) su kombinovani u THF (180 ml) u pogodnom reaktoru su poliveni sa azotom u trajanju od NLT 45 minuta. Pd2dba3(0.646 g), Jedinjenje (J) (0.399 g), i Jedinjenje (D) (40.3 g) su kombinovani u drugom pogodnom reaktoru i površinski prečišćeni sa azotom dok nivo kiseonika nije bio NMT 40 ppm. Upotrebom pritiska sa azotom, rastvor koji sadrži Jedinjenje (I) i NaOtBu u toluenu/THF je dodat kroz 0.45 µm linijski filter u drugi reaktor (katalizator, Jedinjenje (J) i Jedinjenje (D)) i ispran sa THF polivenim sa azotom (30 ml.).
[0146] Dobijena smeša je zagrejana do 55 °C iz mešanje u trajanju NLT 16 h, zatim ohlađena do 22 °C. Smeša je razblažena sa 12% NaCl (300 g) što je praćeno sa THF (300 ml). Slojevi su odvojeni.
[0147] Organski sloj je mešan sa sveže pripremljenim rastvorom L-cisteina (15 g), NaHCO3(23 g) i vodom (262 ml). Nakon 1 h slojevi su odvojeni.
[0148] Organski sloj je mešan sa drugim sveže pripremljenim rastvorom L-cisteina (15 g), NaHCO3(23 g) i vodom (262 ml). Nakon 1 h slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa 12 % NaCl (300 g) zatim je filtriran kroz 0.45 µm linijski filter. Filtrirani rastvor je koncentrovan u vakuumu do ~ 300 mL i razblažen tri puta sa heptanom (600 mL svaki) kako bi se uklonio THF.
[0149] Sirova smeša je koncentrovana do 6 zapremina i razblažena sa cikloheksanom (720 ml). Smeša je zagrejana do 75 °C, držana u trajanju od 15 minuta i zatim ohlađena do 60 °C u trajanju od NLT 15 minuta. Materijal za kristalizaciju je napunjen i smeša je držana pri 65 °C u trajanju od 4 sata. Suspenzija je ohlađena do 25 °C u trajanju od NLT 8 h, zatim je držana pri 25 °C u trajanju od 4 sata. Čvrste supstance su filtrirane i isprane sa cikloheksanom (90 ml) i osušene pri 50 °C pod vakuumom.
[0150] Izolovano 52.5 g (88.9% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Tačka topljenja (neispravljeno) 154-155 °C.1H NMR (DMSO-d6): δ 0.93 (s, 6H), 1.27 (s, 9H), 1.38 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 2H), 2.08-2.28 (m, 6H), 2.74 (s, 2H), 3.02 - 3.19 (m, 4H), 6.33 (dd, J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 7.29 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.44 (m, 1H), 7.64 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 11.53 (s, 1H).
PRIMER 9: Sinteza terc-butil 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4'-hloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzojeve kiseline (Jedinjenje (L))
[0151] Pripremanje rastvora: 10% KH2PO4(vod): KH2PO4(6 g) u vodi (56 g); 2:1 heptan/ 2-MeTHF : heptan (16 mL) u 2-MeTHF (8 mL).
[0152] Jedinjenje (K) (5.79 g), kalijum terc-butoksid (4.89 g), 2-metiltetrahidrofuran (87 mL) i voda (0.45 mL) su kombinovani u pogodnom reaktoru pod azotom i zagrejani do 55 °C dok se reakcija nije završila. Reakciona smeša je ohlađena do 22 °C, isprana sa 10% KH2PO4rastvorom (31 g) dva puta. Organski sloj je ispran sa vodom (30 g).
[0153] Nakon uklanjanja vodenog sloja, organski sloj je koncentrovan do 4 zapremina (~19 mL) i zagrejan do ne manje od 50 °C. Heptan (23 ml) je polako dodat. Alternativno, nakon uklanjanja vodenog sloja, organski sloj je koncentrovan do 5 zapremina i zagrejan do ne manje od 70 °C i 5 zapremina heptana su polako dodate. Dobijena suspenzija je ohlađena do 10 °C. Čvrste supstance su zatim sakupljene vakuumskom filtracijom sa recirkulacijom rastvora i ispiranjem filterskog kolača sa 2:1 heptan / 2-MeTHF (24 ml). Sušenje čvrstih supstanci pri 80 °C pod vakuumom je dalo 4.0 g Jedinjenja (L) u približno 85% prinosu sa podešavanjem mase.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 0.91 (s, 6H), 1.37 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.94 (s, br, 2H), 2.15 (m, 6H), 2.71 (s, br, 2H), 3.09 (m, 4H), 6.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.7 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.37 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.7 Hz, 1H) & 11.59 (m, 1H).
PRIMER 10: Sinteza 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamida (Jedinjenje (1))
[0154] Pripremanje rastvora pre reakcije: 10% Sirćetna kiselina: Sirćetna kiselina (37 mL) u vodi (333 g); 5% NaHCO3: NaHCO3(9 g) u vodi (176 g); 5% NaCl : NaCl (9 g) u vodi (176 g).
[0155] Jedinjenje (N) (13.5 g), DMAP (10.5 g), EDAC (10.7 g) i dihlorometan (300 mL) su kombinovani u pogodnom reaktoru i mešani pri 25 °C. Drugi pogodni reaktor je napunjen sa kiselinom (Jedinjenje (L), 25 g), Et3N (8.7 g) i dihlorometanom (120 mL). Rastvor dobijene kiseline (Jedinjenje (L)) je polako napunjen u početnu suspenziju Jedinjenja (N) i mešan dok reakcija nije bila gotova. N,N-dimetiletilendiamin (9.4 g) je napunjen u reakcionu smešu uz nastavljeno mešanje. Reakciona smeša je zagrejana do 35 °C i isprana sa 10% rastvorom sirćetne kiseline (185 mL) dva puta. Donji organski sloj je razblažen sa još dihlorometana (75 mL) i metanolom (12.5 mL). Organski, proizvedeni sloj je zatim ispran sa 5% NaHCO3rastvorom (185 mL) i zatim ispran sa 5% NaCl rastvorom (185 mL) pri 35 °C. Donji, organski sloj je odvojen i zatim koncentrovan do 8 vol (~256 mL) razblažen sa metanolom (26 mL) i zagrejan do 38 °C. Etil acetat (230 mL) je polako napunjen. Dobijena suspenzija je polako ohlađena do 10 °C i zatim filtrirana. Vlažni kolač je ispran dva puta sa 1:1 smešom dihlorometana i etil acetata (~2 vol, 64 mL). Nakon sušenja vlažnog kolača pri 90 °C, 32 g (84%) Jedinjenje (1) je izolovano.1H NMR (DMSO-d6): δ 0.90 (s, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.93 (s, br, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.74 (s, br, 2H), 3.06 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 6.17 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.37 (dd, J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.78 (dd, J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.61 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.33 Hz, 1H), 8.58 (t, J=5.9 Hz, 1H, NH), 11.65 (m, 1H).
PRIMER 11: Sinteza ((1R,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-metanaminijum 4-metilbenzensulfonat
[0156] Korak A: 1.49 g cikloheksandion monoetilen acetala (1.9 ekviv.) i 15 mL toluena je napunjeno u pogodni reaktor. Smeša je mešana u trajanju od 30 minuta pri 10 °C.1.4M metilmagnezijum bromid rastvor (2.32 ekviv.) u Toluen-THF (75-25) su napunjeni u drugi reaktor i mešani pri 15°C. Rastvor početnog materijala je dodat u Grignard rastvor u vidu kapi pri oko 10 do 20°C u trajanju od 4 sata (brzina dodavanja = 0.1mL/min). Napredovanje reakcije je praćeno sa TLC. Nakon završavanja reakcije, reakciona smeša je napunjena u 24% rastvor amonijum hlorida (20 mL) polako pri temperaturi od 25°C. Reakciona smeša je mešana i umirena, organski sloj je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su filtrirani preko sloja natrijum sulfata i filtrat je koncentrovan destilovanjem dok nije bio suv. 1.57 g sirovih čvrstih supstanci je izolovano (95% prinos) i dovedeno u sledeći korak.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d1) δ ppm 3.88-4.01 (m, 4H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.08-1.64 (m, 7H). LCMS- (MS 310 i 292). Rf = 0.074 sa TLC (heksan-EtOAc = 1-1).
[0157] Korak B: 18 mL 0.005 N rastvora hlorovodonične kiseline (0.02 ekviv.) je napunjeno u destilacioni ostatak iz Koraka A. Reakciona smeša je mešana pri 70°C u trajanju od 3 sata i praćena sa TLC. Nakon završavanja reakcije, reakciona smeša je ohlađena do 25°C i napunjena u drugi pogodni reaktor koji sadrži 22 mL 5% rastvora natrijum hlorida. Reakciona smeša je mešana dok se sve soli nisu rastvorile što je praćeno vađenjem sa etil acetatom (8x200 mL). Kombinovani organski slojevi su filtrirani preko sloja natrijum sulfata i filtrat je koncentrovan destilovanjem dok nije bio suv. Proizvod je izolovan (99.38% prinos) i iskorišćen je direktno u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d1) δ ppm 2.68-2.80 (m, 2H), 2.16-2.39 (m, 3H), 1.77-2.04 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 1H).
[0158] Korak C: Proizvod iz Koraka B (0.25 g) je rastvoren sa toluenom (5 ml) u boci sa tri grla od 25 mL opremljenoj sa Dean-Stark separatorom. Azot je dodat u vidu mehurova kroz reaktor kako bi se vazduh uklonio.0.585 g nitrometana (5 ekviv.) je napunjeno u reaktor što je praćeno sa 0.052 g N,N-dimetiletilendiaminom (0.3 ekviv.). Reakciona smeša je zagrejana do polivanja, voda je uklonjena sa dean-Stark separatorom. Reakciona smeša je mešana uz polivanje u trajanju od 1 h i praćena sa HPLC testom. Reakciona smeša je ohlađena do 20°C kada se HPLC test proizvoda stabilizovao, koncentrovana a zatim razblažen sa EtOAc i heptanom dok nije bila suva. Ostatak je prečišćen na CombiFlash koloni (12 g kolona) sa Heksan/EtOAc 80-20 do 60-40. Frakcije su analizirane sa HPLC i TLC, proizvod koji je sadržao frakcije je destilovan dok nije bio suv. Koncentrovano ulje 0.23 g je dobijeno (68.09 % prinos) i korišćeno u Koraku D.<1>H NMR (400 MHz, Chloroform-d1) δ 5.88-5.90 (bs, 1H), 4.88-4.89 (bs, 2H), 2.16-2.40 (m, 4H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.33 (s, 3H).
[0159] Korak D: Crabtree-ov katalizator (0.471 g; 0.585 mmol) je dodat pod azotom u SS Parr reaktor od 450 mL sa mešanjem. Reaktor je površinski prečišćen sa azotom i rastvorom S)-1-metil-4-(nitrometil)cikloheks-3-enolom (34.88 g; 58.5 mmol) u DCM (100 mL). Dodatni poliveni DCM (80 mL) je dodat, reaktor je površinski prečišćen sa argonom, pritisak vodonika i azota 100 psig. Smeša je mešana u trajanju od 4 sata pri 30°C. Napredovanje reakcije je praćeno sa NMR, koncentrovana do ulja, razblažena 2 x sa THF (50 mL) i razblažena sa THF (50 mL). Proizvod je izvršen dalje za sledeću RaNi redukovanje u Koraku E. 1H NMR (Hloroform-d1): δ 4.33 (dJ = 7.3Hz, 2H), 4.32 (J=6.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 1H).
[0160] Korak E: RaNi (* d / (d-1) ili * 7/6) = 2.04 g (20 wt%) proceđen 3 puta sa THF. RaNi rastvor (1R,4R)-1-metil-4-(nitrometil)cikloheksanola i THF (50 mL) su dodati pod azotom u SS Parr reaktor od 450 mL sa mešanjem. Reaktor je površinski prečišćen sa azotom, vodonik i hidrogenisanje su izvršeni pri 40 psi u trajanju od 4 sata pri 50°C. Reakcija je praćena sa GC i nakon završetka, filtrirana je kroz propilen filterski levak sa filter diskom od dijatomejske zemlje/polipropilena kako bi se uklonio katalizator. THF je korišćen za ispiranje proizvedenog izvađenog ostatka iz filterskog kolača. Kombinovani filtrat je dao ćilibarski rastvor koji je neposredno prenesen u sledećem koraku.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d1) δ 2.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.25-1.50 (m, 12H), 0.80-1.17 (m, 3H).
[0161] Korak F: 9.86 g rastvora iz Koraka E je dodato u flašu sa ravnim dnom od 500 mL i destilovano dok nije bilo suvo, razblaženo dva puta sa acetonitrilom i zatim rastvoreno u acetonitrilu (100 mL). U rastvor je dodat hidrat 4-metilbenzensulfonske kiseline (11.68 g) nakon čega je taložena čvrsta supstanca i temperatura je podignuta do 40°C. Mulj je pomešan pri 50°C u trajanju od 2 sata i ohlađen do 20°C u trajanju od 12 sati. čvrste supstance su filtrirane i isprane sa 40 mL acetonitrila. Vlažni kolač je osušen pod vakuumom kako bi se dobilo 14.24 g proizvoda (77% prinos).1H NMR (400 MHz, Deuterijum oksid-d2) δ 2.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48-1.68 (m, 5H), 1.31-1.46 (m, 2H), 0.90-1.29 (m, 5H).
PRIMER 12: Sinteza 4-({[(1R,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil]metil}-amino)-3-nitrobenzensulfonamida (Jedinjenje (P))
[0162] 4-hloro-3-nitrobenzensulfonamid (6.5 g, 27.5 mmol) i ((1R,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metanaminijum 4-metilbenzensulfonat (11.26 g, 35.7 mmol) su kombinovani u 35 mL acetonitrila i mešani. N,N-diizopropiletilamin (8.88 g, 68.7 mmol) je dodat u mulj na temperaturi okoline što će se ispoljiti u endotermi (200 do 17.5°C). Nakon 10 minuta, reakciona smeša je zagrejana do 80°C i održavana na toj temperaturi u trajanju od 24 sata. Reakcija je praćena za završavanje sa HPLC. Nakon što je reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena do 40°C. Voda (32.5 mL) je dodata u trajanju od 15 minuta i držana u trajanju od 30 minuta. Dodavanje 74.5 mL vode je dodato u trajanju od 30 minuta. Proizvedena čvrsta supstanca se taložila brzo nakon što je drugi deo vode dodat. Nakon mešanja u trajanju od 1 sata pri 40°C, proizvedena smeša je ostavljena da se hladi do 20°C u trajanju od 12 sati i zatim je ohlađena do 0°C uz mešanje u trajanju od 2 dodatna sata. Proizvod je filtriran i osušen pod vakuumom kako bi se dobilo 8.8 g proizvoda (Prinos 93%; prečišćenost >99 pa%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 4.23 (s, 1H), 1.60-1.74 (m, 3H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 2H), 1.06-1.25 (m, 5H).
PRIMER 13: Sinteza 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1R,4R)-[4-hidroksi-4-metilcikloheksil]metil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamida (Jedinjenje (2))
[0163] Sulfonamid 4-((((1R,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksi)metil)amino)-3-nitrobenzensulfonamid (8.00 g, 23.29 mmol), EDAC-HCl (5.80 g, 30.3 mmol) i DMAP (8.54 g, 69.9 mmol) su mešani u DCM (186 mL, 14 vol) do zlatnog mulja. Rastvor kiseline, 2-((1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)oksi)-4-(4-((4'-hloro-5,5-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperazin-1-il)benzojeve kiseline (13.3 g, 23.29 mmol) i TEA (6.49 mL, 46.6 mmol) u DCM (80mL, 6 vol) su dodati u trajanju od 2.5 sata levkom za dodavanja što je praćeno ispiranjem sa 10 mL DCM. Nakon mešanja u trajanju od 12 sati N1,N1-dimetiletan-1,2-diamin (5.09 mL, 46.6 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno pri 20°C u trajanju od 5 sati. Reakciona smeša je isprana sa 10% HOAc (130mL, 3x). Organski sloj je ispran sa 5% NaHCO3 (140mL) i 5% NaCl (140mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4. i koncentrovan do 7 zapremina DCM rastvora. Metanol (10 vol, 140 mL) je dodat u vidu kapi u trajanju od 2 sata i rastvor je ohlađen do 15°C nakon čega je proizvod taložen. Proizvedena smeša je ohlađena do ~ 5°C i mešana u trajanju od 2 sata. Nakon filtriranja čvrste supstance i sušenja duvanjem sa azotom u trajanju od 2 sata, 17.35 g proizvoda je dobijeno (Prinos 83%; prečišćenost >99.5 pa %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.57-11.59 (bs, 1H), 8.48-8.52 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.29-7.31 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 3H), 6.65 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.41-4.44 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 2H), 2.98-3.51 (m, 11H), 2.74-2.76 (m, 3H), 2.02-2.26 (m, 6H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.47-1.70 (m, 5H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.08 (s, 5H), 0.89 (s, 6H).
[0164] Otelotvorenja opisana iznad namenjena su da budu samo primerna, i oni stručni u ovoj oblasti će prepoznati, ili će biti u stanju da utvrde upotrebom ne više od rutinskih eksperimenata, brojne ekvivalentne specifičnih jedinjenja, materijala i procedura.

Claims (24)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za pripremanje jedinjenja prema formuli A1:
    koji sadrži: (a) kombinovanje jedinjenja prema formuli (K):
    gde R je C1do C12alkil, sa terc-butoksid soli, aprotičkim organskim rastvaračem i vodom kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (L):
    (b") kombinovanje jedinjenja prema formuli (L) sa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohloridom, 4-dimetilaminopiridinom i organskim rastvaračem i ili jedinjenjem prema formuli (N) kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (A1) gde R2 je ormuli (P) kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (A1) gde R2 je čime se dobija jedinjenje prema formuli (A1); gde se jedinjenje prema formuli (K) priprema: (d) kombinovanjem jedinjenja prema formuli (D):
    sa jedinjenjem prema formuli (I):
    izvorom paladijuma, terc-butoksid soli i fosfin ligandom u aprotičkom organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (K).
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1 gde R2 je
    i korak (b") sadrži: (b") kombinovanje jedinjenja prema formuli (L) sa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida, 4-dimetilaminopiridina, organskog rastvarača i jedinjenja prema formuli (N):
    kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (A1).
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 gde R2 je
    i postupak dalje sadrži: (c") kombinovanje jedinjenja prema formuli (M):
    sa tercijarnom bazom amina, organskim rastvaračem i (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanaminom ili soli navedenog, kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (N).
  4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 1 gde R2 je
    i postupak dalje sadrži: (c") kombinovanje jedinjenja prema formuli (M):
    sa tercijarnom bazom amina, organskim rastvaračem i (1R,4R)-4-(aminometil)-1-metilcikloheksanolom ili soli navedenog, kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (P).
  5. 5. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, gde u koraku (a) terc-butoksid so je izabrana iz grupe koju čine natrijum terc-butoksid i kalijum terc- butoksid.
  6. 6. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 3-5, gde u koraku (c'') tercijarna baza amina je N,N-diizopropiletilamin.
  7. 7. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde je jedinjenje prema formuli (I) kombinovano sa bazom pre kombinovanja iz koraka (d).
  8. 8. postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 i patentnom zahtevu 7, gde je u koraku (d) izvor paladijuma Pd2dba3ili [(cinamil)PdCl]2.
  9. 9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, 7 i 8, gde je fosfin ligand iz koraka (d) jedinjenje prema formuli (J):
  10. 10. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, 7, 8 i 9, gde je izvor paladijuma Pd2dba3, katalitička količina Pd2dba3se koristi relativno u odnosu na količinu jedinjenja (I), i gde je katalitička količina Pd2dba3od oko 0.5 molskih udela do oko 2 molska udela.
  11. 11. Postupak prema patentnom zahtevu 10, gde se katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) koristi relativno u odnosu na jedinjenje (I), i gde je katalitička količina jedinjenje prema formuli (J) od 1 molskog udela do oko 5 molskih udela.
  12. 12. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, gde je u koraku (d) terc-butoksid so je izabrana grupe koju čine natrijum terc-butoksid i kalijum terc- butoksid.
  13. 13. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-12, gde postupak dalje sadrži: (e) kombinovanje jedinjenja prema formuli (B) sa jedinjenjem prema formuli (C):
    sa terc-butoksid soli u organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (D).
  14. 14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, gde je u koraku (e) terc-butoksid so je izabrana grupe koju čine natrijum terc-butoksid i kalijum terc- butoksid.
  15. 15. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 13 ili 14, gde postupak dalje sadrži: (f) kombinovanje jedinjenja prema formuli (A):
    sa R<1>MgX u aprotičkom organskom rastvaraču; gde R<1>je C1do C6alkil; i X je Cl, Br ili I; i (g) kombinovanje C1do C12alkil hloroformata ili di-(C1do C12alkil)dikarbonata sa proizvodom iz koraka (f), kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (C).
  16. 16. Postupak prema patentnom zahtevu 15 gde je u koraku (f), R1 izopropil.
  17. 17. Postupak prema patentnom zahtevu 15 ili 16, gde u koraku (f) R je terc-butil i di-(C1do C12alkil)dikarbonat je di-terc-butil dikarbonat.
  18. 18. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-17, gde postupak dalje sadrži: (h) kombinovanje jedinjenja prema formuli (E):
    sa dimetilformamidom i POCl3kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (F):
    (i) kombinovanje jedinjenje prema formuli (F) sa izvorom paladijuma i 4-hlorofenilboronske kiseline u organskom rastvarač kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (G):
    (i) kombinovanje jedinjenje prema formuli (G) sa BOC-piperazinom i natrijum triacetoksiborohidridom u organskom rastvaraču kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli
    i (k) kombinovanje jedinjenje prema formuli (H) sa hlorovodoničnom kiselinom kako bi se dobilo jedinjenje prema formuli (I).
  19. 19. Postupak prema patentnom zahtevu 18, gde je u koraku (i) izvor paladijuma Pd(OAc)2.
  20. 20. Postupak prema patentnom zahtevu 18 ili 19 gde korak (i) sadrži kombinovanje tetrabutilamonijum bromida sa jedinjenje prema formuli (F), izvora paladijuma i 4-hlorofenilboronske kiseline u organskom rastvaraču.
  21. 21. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 18-20, gde korak (j) dalje sadrži proizvodnju jedinjenje prema formuli (H) kao kristalnu čvrstu supstancu.
  22. 22. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 18-21, gde korak (k) dalje sadrži proizvodnju jedinjenja prema formuli (I) kao kristalnu čvrstu supstancu.
  23. 23. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1-22, gde R je izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, terc-butil, izo-butil i neo-butil.
  24. 24. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 23, gde je R terc-butil. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180939A 2013-03-13 2014-03-12 Postupci za pripremanje agensa koji uzrokuje apoptozu RS57569B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361780621P 2013-03-13 2013-03-13
US201461947850P 2014-03-04 2014-03-04
PCT/US2014/024224 WO2014165044A1 (en) 2013-03-13 2014-03-12 Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
EP14715501.4A EP2970263B1 (en) 2013-03-13 2014-03-12 Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57569B1 true RS57569B1 (sr) 2018-10-31

Family

ID=50439506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180939A RS57569B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-12 Postupci za pripremanje agensa koji uzrokuje apoptozu

Country Status (31)

Country Link
EP (5) EP3954687A1 (sr)
JP (2) JP6357220B2 (sr)
KR (1) KR102230339B1 (sr)
CN (3) CN105164128B (sr)
AU (2) AU2014248742B2 (sr)
BR (3) BR122021025053B1 (sr)
CA (3) CA3090936C (sr)
CL (1) CL2015002548A1 (sr)
CR (1) CR20150495A (sr)
CY (1) CY1120576T1 (sr)
DK (1) DK2970263T3 (sr)
ES (1) ES2683378T3 (sr)
HK (1) HK1251231A1 (sr)
HR (1) HRP20181273T1 (sr)
HU (1) HUE039046T2 (sr)
IL (2) IL240779B (sr)
LT (1) LT2970263T (sr)
MX (2) MX365343B (sr)
MY (1) MY192466A (sr)
PE (2) PE20191685A1 (sr)
PH (2) PH12015501960A1 (sr)
PL (1) PL2970263T3 (sr)
PT (1) PT2970263T (sr)
RS (1) RS57569B1 (sr)
RU (1) RU2660424C2 (sr)
SG (2) SG10201701680YA (sr)
SI (1) SI2970263T1 (sr)
TW (2) TWI735759B (sr)
UA (1) UA118667C2 (sr)
UY (3) UY35394A (sr)
WO (1) WO2014165044A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104370905B (zh) * 2014-10-22 2016-06-01 南京友杰医药科技有限公司 Bcl-2抑制剂ABT-199的合成
US11001582B2 (en) 2016-03-10 2021-05-11 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of Venetoclax and processes for preparation of Venetoclax
CN107089981A (zh) * 2017-04-24 2017-08-25 杭州科耀医药科技有限公司 一种BCL‑2抑制剂Venetoclax的合成方法
SG11202001553UA (en) 2017-08-23 2020-03-30 Newave Pharmaceutical Inc Condensed heterocyclic derivatives as bcl-2 inhibitors for the treatment of neoplastic diseases
CN108037196B (zh) * 2017-11-23 2020-06-23 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺的检测方法
CA3087261A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Recurium Ip Holdings, Llc Benzamide compounds
WO2020003272A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of venetoclax
CN108997333A (zh) * 2018-07-04 2018-12-14 江苏中邦制药有限公司 一种b细胞淋巴瘤因子-2抑制剂abt-199的制备方法
WO2020023435A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Albany Molecular Research, Inc. Venetoclax basic salts and processes for the purification of venetoclax
US12220419B2 (en) 2018-08-22 2025-02-11 Newave Pharmaceutical Inc. BCL-2 inhibitors
WO2020049599A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of 4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1- yl]methyl}piperazin-1-yl)-n-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2h-pyran-4-ylmethyl)amino] phenyl}sulfonyl)-2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide)
WO2020140005A2 (en) 2018-12-29 2020-07-02 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
US12552784B2 (en) 2019-12-27 2026-02-17 Newave Pharmaceutical Inc. 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as BCL-2 inhibitors for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
CN112079795B (zh) * 2020-09-16 2022-12-09 广东莱佛士制药技术有限公司 一种维奈托克中间体及其类似物的合成方法
IT202100025976A1 (it) 2021-10-06 2023-04-06 Univ Degli Studi Di Perugia Combinazione di principi attivi per il trattamento della leucemia acuta mieloide (LAM) con mutazione della nucleofosmina (NPM1)
CN114163369A (zh) * 2021-12-17 2022-03-11 武汉工程大学 一种含硫/氧酯基芳烃化合物的制备方法
CN116496239A (zh) * 2022-12-14 2023-07-28 南京哈柏医药科技有限公司 一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法
EP4421075A1 (en) 2023-02-27 2024-08-28 KRKA, d.d., Novo mesto Process for the preparation of venetoclax and intermediates used therein
WO2026003773A1 (en) 2024-06-27 2026-01-02 Olon S.P.A. Process for preparing venetoclax, and method for preparing an amorphous form of venetoclax

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB585940A (en) 1944-09-01 1947-02-28 Kodak Ltd Bicyclic compounds containing the diphenylamine grouping, process of making them and their use in the colouration of textile materials other than cellulose
US3813443A (en) 1970-11-18 1974-05-28 Us Agriculture Boll weevil sex attractant
BRPI0017548B8 (pt) 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
AU2005310490B2 (en) 2004-12-02 2012-01-19 Daiichi Sankyo Company, Limited 7-membered ring compound, process for producing the same, and medicinal use thereof
CN1827582A (zh) * 2006-04-18 2006-09-06 江苏中丹化工集团公司 6－[3－(1－金刚烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制备方法
MX2009011754A (es) * 2007-04-30 2009-12-01 Abbott Lab Inhibidores de enzima de diacilglicerol o-aciltransferasa tipo 1.
MX2010010262A (es) 2008-03-20 2010-12-06 Abbott Lab Metodos para la elaboracion de agentes para el sistema nervioso central que son antagonistas del trpv1.
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
SG172391A1 (en) * 2009-01-19 2011-07-28 Abbott Lab Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN101990094B (zh) 2009-08-05 2012-11-21 炬力集成电路设计有限公司 一种码流分析方法和装置
CN102030651A (zh) * 2009-09-28 2011-04-27 莱阳市盛华科技有限公司 2-氟-4-溴联苯基甲酸乙酯的合成方法
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
DE102010027213A1 (de) * 2010-07-15 2012-01-19 Continental Automotive Gmbh Verfahren und Steuergerät zum Steuern einer Brennkraftmaschine
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
SG10201801794WA (en) 2010-10-29 2018-04-27 Abbvie Inc Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
MY165884A (en) 2010-11-23 2018-05-18 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
KR101923364B1 (ko) 2010-11-23 2018-11-30 애브비 인코포레이티드 아폽토시스­유도제의 염 및 결정형

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016514137A (ja) 2016-05-19
HUE039046T2 (hu) 2018-12-28
CN111960944A (zh) 2020-11-20
CN105164128B (zh) 2017-12-12
SG10201701680YA (en) 2017-04-27
JP6357220B2 (ja) 2018-07-11
MX2015012000A (es) 2015-12-01
CA2903797A1 (en) 2014-10-09
TW201522334A (zh) 2015-06-16
CA3090936A1 (en) 2014-10-09
SI2970263T1 (sl) 2018-09-28
PE20151809A1 (es) 2015-12-25
PH12015501960B1 (en) 2016-01-11
KR102230339B1 (ko) 2021-03-23
MX365343B (es) 2019-05-30
EP4019491A1 (en) 2022-06-29
IL240779A0 (en) 2015-10-29
BR112015021540A2 (pt) 2017-07-18
PH12015501960A1 (en) 2016-01-11
ES2683378T3 (es) 2018-09-26
RU2660424C2 (ru) 2018-07-06
HK1251231A1 (en) 2019-01-25
JP2018138571A (ja) 2018-09-06
WO2014165044A1 (en) 2014-10-09
AU2014248742A1 (en) 2015-09-10
AU2018203977B2 (en) 2019-07-11
AU2014248742B2 (en) 2018-04-05
RU2015143637A (ru) 2017-04-19
PH12018501094A1 (en) 2019-11-25
AU2018203977A1 (en) 2018-06-21
CN105164128A (zh) 2015-12-16
MX381065B (es) 2025-03-12
HK1216644A1 (en) 2016-11-25
PE20191685A1 (es) 2019-11-19
BR112015021540B1 (pt) 2022-04-19
CN107721851B (zh) 2021-06-25
UY39848A (es) 2022-09-30
HRP20181273T1 (hr) 2018-11-16
UY35394A (es) 2014-09-30
UA118667C2 (uk) 2019-02-25
CN107721851A (zh) 2018-02-23
MY192466A (en) 2022-08-22
EP3954687A1 (en) 2022-02-16
CY1120576T1 (el) 2019-07-10
TWI631121B (zh) 2018-08-01
CA3183040A1 (en) 2014-10-09
IL257109B (en) 2019-01-31
PL2970263T3 (pl) 2018-10-31
CL2015002548A1 (es) 2016-03-18
NZ751139A (en) 2020-10-30
IL240779B (en) 2018-04-30
BR122021025053B1 (pt) 2022-09-06
UY39847A (es) 2022-09-30
NZ711315A (en) 2020-10-30
CA2903797C (en) 2022-06-21
PT2970263T (pt) 2018-10-03
JP6578037B2 (ja) 2019-09-18
EP3569588A1 (en) 2019-11-20
DK2970263T3 (en) 2018-08-13
EP2970263B1 (en) 2018-05-09
CR20150495A (es) 2015-12-03
LT2970263T (lt) 2018-08-27
EP3293185A1 (en) 2018-03-14
CA3090936C (en) 2023-02-07
TW201825491A (zh) 2018-07-16
SG11201507360XA (en) 2015-10-29
BR122021025062B1 (pt) 2022-04-19
KR20150128994A (ko) 2015-11-18
EP2970263A1 (en) 2016-01-20
TWI735759B (zh) 2021-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6578037B2 (ja) アポトーシス誘導剤の調製のための方法
US9199992B2 (en) Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
KR20170102887A (ko) 브루톤 티로신 키나제 저해제의 합성
US9238652B2 (en) Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
HK1216644B (en) Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
HK40068766A (en) Processes and intermediates useful in the preparation of an apoptosis-inducing agent
HK40079042A (en) Process for preparing a synthetic intermediate useful in the preparation of an apoptosis-inducing agent
HK40016957A (en) Process for preparing a synthetic intermediate useful in the preparation of an apoptosis-inducing agent
NZ711315B2 (en) Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent