ES2683446T3 - Antagonistas de la progesterona imidazolilo - Google Patents

Antagonistas de la progesterona imidazolilo Download PDF

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ES2683446T3
ES2683446T3 ES14807137.6T ES14807137T ES2683446T3 ES 2683446 T3 ES2683446 T3 ES 2683446T3 ES 14807137 T ES14807137 T ES 14807137T ES 2683446 T3 ES2683446 T3 ES 2683446T3
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Walter Elger
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I):**Fórmula** en la que: X es O ó H2; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un átomo de halógeno; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un átomo de halógeno; o R1 y R2 juntos son un grupo metileno; R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un átomo de halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un átomo de halógeno; o R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno; R5 un grupo N imidazolilo que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo; R6 representa un grupo hidroxilo eterificado o esterificado libre; R7 representa un radical de fórmula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 ó 6 con m>=1 y m+o >= 2n+1 o 2n-1 o 2n-3;

Description

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DESCRIPCION
Antagonistas de la progesterona imidazolilo Antecedentes de la invencion
1. Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos que exhiben antagonismo de la progesterona sin ningun signo de actividad agonista parcial. Dichos compuestos tienen aplicacion en el control de la fertilidad y en el tratamiento del cancer de mama dependiente de hormonas. La presente invencion tambien se refiere a procedimientos de preparacion y al uso en terapia de tales compuestos novedosos.
2. Descripcion de la tecnica relevante
En el pasado, se ha postulado que los antagonistas de la progesterona son un beneficio potencial en el tratamiento de una variedad de enfermedades que incluyen el cancer de mama y diferentes formas de control de la fertilidad.
Hasta ahora, solo dos compuestos pertenecientes a esta clase han sido aprobados para uso clinico. El prototipo de antagonista, mifepristona (vease la Figura 1), esta indicado para la induccion del aborto y Ulipristal esta aprobado para el control de la fertilidad poscoital.
Ambos compuestos se caracterizan como moduladores de los receptores de la progesterona, lo que indica que podna haber un componente agonista parcial que contribuye a su actividad global.
Los compuestos que carecen de actividad agonista parcial de cualquier tipo deben exhibir una mayor actividad en las indicaciones aprobadas y potencialmente tambien en el tratamiento del cancer de mama.
imagen1
Existe la comprension general de que el sustituyente en la posicion 11' es responsable del perfil del receptor de la progesterona (Nickisch et al. Steroids Vol 78, 255-267, 2013). Mientras que el grupo dimetilamino como se encuentra en Mifepristona y Ulipristal conduce a compuestos con una actividad antagonista predominante, los sustituyentes aromaticos como los furanos o piridinas conducen a compuestos con un fuerte componente agonista parcial (EP000002417148) que tienen potencial en el tratamiento de indicaciones ginecologicas como la endometriosis, pero no para el control de la fertilidad poscoital y el cancer de mama.
Los sustituyentes en la posicion 17 tienen una influencia sobre la selectividad del enlace al receptor de la progesterona y de los glucocorticoides. Se ha informado que los restos 17 conducen a una alta selectividad por el receptor de la progesterona, p. ej., el grupo perfluoroalquilo tal como se describio originalmente en el documento DE 197 06061.
Posteriormente se ha informado de 11 diferentes sustituyentes que llevan el grupo perfluoralquilo en la posicion 17, p. ej., los documentos WO 2008058767, WO 2011005929, WO 2011009530, WO 2011009531, WO 2011009534, WO 2011098436 y WO 2011098437.
Otros 17 sustituyentes con buena especificidad por el receptor de la progesterona incluyen 17-espirofuran-3'-ilideno que se describe en el documento Ep 549041, 17 espirolactonas que se describen en el documento EP 558416 y difluoro-17-espirofuran-3'-ilideno que se describe en el documento Wo 20100118025.
En esas patentes, se ha descrito una gran variedad de sustituyentes 11' que incluyen diferentes heterociclos, pero sorprendentemente no se ha informado de 11'N imidazoles, perdida probablemente causada por el hecho de que tales moleculas necesitan metodos especiales para su smtesis, aunque la estructura general ha sido reivindicada por Cook et al. En el documento WO99/45022.
Por lo tanto, fue aun mas sorprendente que los 11'N imidazoles descritos exhiban una actividad antiprogestagena muy potente que carece de cualquier componente agonista, lo que los hace candidatos ideales para la induccion del parto, el control de la fertilidad poscoital, la interrupcion del embarazo y el cancer de mama.
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Sumario de la invencion
En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I):
imagen2
en la que:
X es Oo H2;
R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno;
R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno; o
R1 y R2 juntos son un grupo metileno;
R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno;
R4 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno; o
R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno;
R5 un grupo N imidazolilo que podna estar opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo;
R6 representa un grupo hidroxilo eterificado o esterificado, libre;
R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m>1 y m+o = 2n+1 o 2n-1 o 2n-3;
En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I): donde X es O;
R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
R5 es un grupo N imidazolilo;
R6 es un grupo hidroxilo;
R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m>1 y m+o=2n+1 o 2n-1 o 2n-3;
En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I): donde X es O;
R1 y R2 juntos son un grupo metileno;
R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno;
R5 es un grupo N imidazolilo;
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R6 es un grupo hidroxilo;
R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m>1 y m+o = 2n+1 o 2n-1 o 2n-3; En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I): donde X es O;
R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
R5 es un grupo N imidazolilo;
R6 es un grupo hidroxilo;
R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m > 1 y m+o = 2n+1;
En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I): donde X es O;
R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
R5 es un grupo N imidazolilo;
R6 es un grupo hidroxilo;
R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m > 1 y m+o = 2n-1;
En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I): donde X es O;
R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
R5 es un grupo N imidazolilo;
R6 es un grupo hidroxilo;
R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m > 1 y m+o = 2n-3;
En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura:
En
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En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura:
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En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura:
imagen6
En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I):
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donde:
X esOo H2;
R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5o un atomo de halogeno;
R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno; o
R1 y R2 juntos son un grupo metileno;
R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno;
R4 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno; o
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R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno;
R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
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Las lmeas onduladas representan que el sustituyente en cuestion puede estar en posicion a o p. En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I): donde X es O;
R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
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En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I): donde X es O;
R1 y R2 juntos son un grupo metileno;
R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno;
R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
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En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I): donde X es O;
R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
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O
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En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I): donde X es O;
R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura de formula (I): donde X es O;
R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
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En una realizacion, un antagonista de la progesterona tiene la estructura:
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Breve descripcion de los dibujos
Las ventajas de la presente invencion resultaran evidentes para los expertos en la tecnica con el beneficio de la siguiente descripcion detallada de realizaciones y con referencia a los dibujos adjuntos en los que:
La FIG. 1 es un grafico de la tasa acumulativa de abortos cuando se ensayan 3 mg/a/d de un compuesto de estructura 1 usando el modelo de conejillo de indias prenado; y
La FIG. 2 es un grafico de la tasa acumulada de abortos cuando se ensayan 10 mg/a/d de un compuesto de estructura 1 usando el modelo de conejillo de indias prenado.
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Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
Debe entenderse que la presente invencion no esta limitada a dispositivos particulares o sistemas biologicos, que pueden, por supuesto, variar. Tambien debe entenderse que la terminologfa utilizada en este documento tiene el proposito de describir realizaciones particulares solamente, y no pretende ser limitante. Tal como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un(a)" y "el(la)" incluyen referentes singulares y plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente de enlace" incluye uno o mas agentes de enlace.
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comunmente un experto en la tecnica.
El termino "alquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere en general a un sustituyente qrnmico que contiene el grupo monovalente CnH2n, donde n es un numero entero mayor que cero. En algunas realizaciones, n es 1 a 12. El termino "alquilo" incluye un radical hidrocarburo monovalente ramificado o no ramificado. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no estan limitados a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo. Cuando el grupo alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, se lo denomina "alquilo inferior". Radicales tipo alquilo inferior adecuados incluyen, pero no estan limitados a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2-propenilo (o alilo), n-butilo, t-butilo, y i-butilo (o 2-metilpropil).
La expresion "alquilos sustituidos", como se usa en la presente memoria, se refiere en general a radicales alquilo que incluyen uno o mas grupos funcionales unidos a cualquier atomo de carbono del radical alquilo. Los grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a, arilo, aralquilo, acilo, halogenos, hidroxilo, amino, alquilamino, acilamino, aciloxi, alcoxi y mercapto. Como se usa en el presente documento, la expresion "alquilo inferior sustituido" se refiere a un resto alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono y uno o mas grupos funcionales unidos a cualquier atomo de carbono del radical alquilo.
El termino "alcoxi" generalmente se refiere a un grupo -OR, donde R es un alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo sustituido o aralquilo. Los radicales alcoxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, fenoxi, t-butoxi, metoxietoxi y metoximetoxi.
El termino "aciloxi" se usa en la presente memoria para referirse a un radical organico derivado de un acido organico mediante la eliminacion de un atomo de hidrogeno. El radical organico puede estar sustituido adicionalmente con uno o mas grupos funcionales que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, arilo, aralquilo, acilo, halogeno, amino, tiol, hidroxilo, alcoxi, etc. Los grupos aciloxi adecuados incluyen, por ejemplo, acetoxi, es decir, CH3COO-, que se deriva de acido acetico.
El termino "halogeno" se usa en este documento para referirse a atomos de fluor, bromo, cloro y yodo.
El termino "hidroxilo" se usa en este documento para referirse al grupo -OH.
El termino "alquilacilo" denota grupos -C(O)R donde R es alquilo o alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido como se define en la presente memoria.
El termino "cicloalquilacilo" indica grupos -C(O)R donde R es un cicloalquilo o cicloalquilo sustituido tal como, por ejemplo, ciclopropilacilo, ciclopentilacilo y ciclohexilacilo.
El termino "arilo" se usa para referirse a un sustituyente aromatico que puede ser un unico anillo o anillos multiples que estan condensados entre sf, unidos covalentemente, o unidos a un grupo comun tal como un resto de etileno. El o los anillos aromaticos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, difenilmetilo y 2,2-difenil-1 -etilo. El grupo arilo tambien puede estar sustituido con sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, atomos de halogeno, grupos nitro, grupos carboxilo, alcoxi y fenoxi para dar un "grupo arilo sustituido". Los sustituyentes pueden estar unidos en cualquier posicion en el radical arilo que de lo contrario estana ocupado por un atomo de hidrogeno.
La expresion "alquinilo fluorado", como se usa en la presente memoria, se refiere en general a radicales alquinilo que incluyen uno o mas atomos de fluor unidos a cualquier atomo de carbono del radical alquinilo en lugar de un atomo de hidrogeno.
La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" incluye sales preparadas a partir de la reaccion de bases o acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, que incluyen bases inorganicas u organicas, acidos inorganicos u organicos. Las sales farmaceuticamente aceptables pueden incluir sales derivadas de bases inorganicas que incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, ferrico, ferroso, litio, magnesio, sales manganicas, manganeso, potasio, sodio, zinc, etc. Ejemplos incluyen las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases organicas no toxicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de forma natural, aminas dclicas y resinas basicas de intercambio ionico, tales como arginina, betama, cafema, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dibenciletilendiamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina,
glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina , piperidina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, etc.
Seccion experimental:
Ejemplos espedficos de compuestos que tienen la formula (I) incluyen los siguientes compuestos:
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La smtesis de los compuestos la, Ib, Ic, Id, le puede realizarse de acuerdo con los siguientes esquemas. El compuesto I puede sintetizarse siguiendo el esquema descrito a continuacion.
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10 El intermedio 2 puede sintetizarse siguiendo el procedimiento descrito en Steroids, 1998, 63, 523, El intermedio 3 se prepara mediante una adicion de arilcuprato sobre 2 generado por la reaccion de 1,4-diyodo-benceno, cloruro de isopropilmagnesio y cantidades catalfticas de cloruro cuproso. El derivado de aril-yodo 3 asf obtenido se condenso con imidazol siguiendo las condiciones de reaccion de Ullman empleando yoduro cuproso como catalizador de cobre y N, N-dimetil-glicina como ligando. La adicion de pentafluorolitio al grupo 17-ceto del compuesto 4 seguido de hidrolisis 15 proporciono el compuesto Ia.
Los compuestos Ia y Ib pueden sintetizarse de acuerdo con el siguiente esquema.
imagen17
Se anadio 3,3,3-trifluoropropMil-litio, generado por tratamiento de 2-bromo-3,3,3-trifluoropropeno con LDA a -78°C, a la 17-cetona del intermedio 3 para formar el compuesto 6 que en la hidrolisis acida proporciono el compuesto Ib. La reduccion de Red-Al del intermedio 6 dio el compuesto 7, que tras hidrolisis usando acido clorhndrico 4N proporciono 5 el compuesto Ic.
El compuesto Id puede prepararse siguiendo el esquema que se detalla a continuacion.
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El intermedio 3 se deshidrato en la posicion 5 usando exceso de anhfdrido acetico y piridina. El material bruto resultante se uso como tal para la adicion de difluoroalil-litio a -100°C para generar el compuesto 9, que tras hidrolisis acida 10 proporciono el compuesto IV.
La smtesis del compuesto Ie puede realizarse siguiendo el procedimiento delineado en el Esquema 4.
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El intermedio 10 se prepare siguiendo el procedimiento informado por Jiang, et al. en Bioorg Med Chem (2006) 14: 6726-6732. Una adicion de aril-cuprato sobre el epoxido 10 usando 1,4-diyodo-benceno, cloruro de isopropilmagnesio y cloruro cuproso dio el compuesto 11.
Un acoplamiento de Ullman del intermedio 11 con imidazol usando yoduro cuproso como catalizador, N,N-dimetil- glicina como ligando y carbonato de potasio como la base proporciono el intermedio 12 que tras hidrolisis acida proporciono el compuesto le.
imagen20
3,3-Etilenedioxi-5a-hidroxi-11p-[4'-yodofenil]-estr-9-eno-17-ona (3)
Una disolucion de 1,4-diyodobenceno (13,2 g, 40 mmol) en THF anhidro (80 mL) se enfrio a -10°C cuando se anadio gota a gota en un periodo de 15 min una disolucion 2 M de cloruro de isopropilmagnesio (20 mL, 40 mmol). Despues de agitar durante 20 min, se anadio cloruro cuproso (898 mg, 9,07 mmol) como un solido y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. Se anadio gota a gota una disolucion del epoxido 2 (6 g, 18 mmol) en 60 mL de THF y se agito durante 2 h calentando lentamente a 10°C. La reaccion se inactivo con una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa organica combinada se lavo adicionalmente con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a vado para dar el producto bruto. El producto bruto se trituro con di-isopropil eter (120 mL) para precipitar el producto puro que se filtro, se lavo con di-isopropil eter (30 mL) enfriado con hielo y se seco a vado para dar 6,9 g (72%) de 3 como un solido blanco apagado.
1H RMN (5, CDCla, 300 MHz): 0,49 (s, 3H), 3,88-4,04 (m, 4H), 4,26 (d, J=7,1 Hz), 4,39 (s, 1H), 6,98 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H).
imagen21
3,3-EtNenodioxi-5a-hidroxi-11p-[4'-(1-imidazolN) fenil]-estr-9-eno-17-ona (4)
Una mezcla del compuesto 3 (9,7 g, 18 mmol), imidazol (1,4 g, 20 mmol), yoduro cuproso (346 mg, 1,8 mmol), N,N- dimetil-glicina (374 mg, 3,6 mmol) y carbonato de potasio (5 g, 36 mmol) en DMSO anhidro (10 mL) se desgasifico tres veces aplicando vado y nitrogeno y se sumergio en un bano de aceite precalentado a 110°C. La mezcla de reaccion se calento durante 60 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (150 mL) y se filtro a traves de un lecho de Celite. El filtrado se transfirio a un embudo de decantacion y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a vado para dar el producto bruto, el cual tras purificacion por cromatograffa sobre columna de SiO2 eluyendo con acetona al 30% en diclorometano dio 7,6 g (91%) del producto requerido 4 como un solido amarillo palido.
1H RMN (5, CDCla, 300 MHz): 0,51 (s, 3H), 3,92-4,04 (m, 4H), 4,37-4,39 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 7,84 (s, 1H).
imagen22
3,3-EtNenodioxi-5a,17p-dihidroxM7-(1,1,2,2,2-pentafluoroetN)-11 p-(4'-(1 -imidazolil) fenil)-estr-9-eno (5)
Se condenso pentafluoroyodoetano (3,9 g, 16 mmol) en una disolucion del compuesto 4 (1,3 g, 2,7 mmol) en tolueno (45 mL) mantenida a -78°C. Se anadio gota a gota una disolucion 1,5 M de complejo de metillitio-bromuro de litio (8,9 mL, 13,5 mmol) durante un penodo de 15 minutos. La mezcla de reaccion resultante se agito a -78°C durante una 5 hora y se dejo agitar a 0°C durante 1 h mas. La reaccion se inactivo mediante la adicion de una disolucion saturada de bicarbonato sodico (30 mL). Se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y las capas organicas combinadas se lavaron una vez con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimino a vado para obtener el producto bruto, el cual tras la purificacion por cromatograffa sobre columna de SiO2 eluyendo con acetona al 10% en diclorometano dio 1,28 g (80%) del producto requerido 5 como un solido amarillo palido.
10 1H RMN (5, CDCla, 300 MHz): 0,60 (s, 3H), 3,89-4,04 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,27-7,32 (m, 5H), 7,67 (s,
1H).
imagen23
1ip-(4'-(1-ImidazolM) fenil)-17p-hidroxi-17-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-estra-4,9-dieno-3-ona (la)
Una disolucion del compuesto 5 (1 g, 1,68 mmol) en metanol (10 mL) se enfrio a 0°C cuando se anadio gota a gota 15 acido clorhffdrico 5 N (1,6 mL, 8,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una hora calentando a temperatura
ambiente. Se inactivo mediante la adicion cuidadosa de una disolucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separo a vado para obtener el producto bruto, el cual tras la purificacion por cromatograffa sobre columna de SO2 eluyendo con acetona al 10% en diclorometano dio 0,8 g (90%) del compuesto 20 requerido Ia como un solido blanco apagado.
1H RMN (5, CDCla, 300 MHz): 0,68 (s, 3H), 4,48 (d, J=6,6Hz, 1H), 5,79 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,23-7,30 (m, 5H), 7,62 (s, 1H).
imagen24
3,3-Etilenodioxi-5a,17p-dihidroxi-17-(3,3,3-trifluoro-1-propinil)-11 p-{4'-[1'-imidazolil) fenil}-estr-9-eno (6)
25 Se anadio una disolucion de diisopropilamida de litio, preparada recientemente mediante la adicion de n-BuLi (6,4 mL, 2,5 M, 16 mmol) a diisopropilamina (1,6 g, 16 mmol) en THF (20 mL) a -78°C, a una disolucion de 2-bromo-3,3,3- trifluoropropeno (2,4 g, 14 mmol) en THF (15 mL) a -78°C. La disolucion purpura resultante se agito a esta temperatura durante 20 min. Se introdujo una disolucion del compuesto 4 (1,09 g, 2,3 mmol) en THF (10 mL) en la mezcla de reaccion durante un penodo de 20 min y se agito durante 1 hora a -78°C y se dejo calentar a temperatura ambiente
30 durante un penodo de 16 h. La mezcla de reaccion se inactivo con cloruro de amonio acuoso (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporo a vado para proporcionar el producto bruto. La purificacion se realizo en una columna de gel de sflice usando acetona al 10% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto 6 (1,55 g, 88%) como un solido amorfo marron.
35 1H RMN (5, CDCh, 300 MHz): 0,52 (s, 3H), 3,75-4,10 (m, 4H), 4,35-4,50 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H), 7,84
(s, 1H).
5
10
15
20
25
30
imagen25
1ip-(4'-(1-Imidazolil) fenil)-17p-hidroxi-17-(3,3,3-trifluoro-1-propinil)-estra-4,9-dieno-3-ona (Ib)
A una disolucion del compuesto 6 (800 mg, 1,4 mmol) en metanol (10 mL) a 0°C se anadio acido sulfurico al 50% (0,5 mL). Despues de agitar durante 90 min, la mezcla de reaccion se inactivo cuidadosamente mediante la adicion de una disolucion saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se separo a vado para obtener el producto bruto que se purifico en una columna de sflice eluyendo con acetona al 20% en cloruro de metileno para dar el compuesto Ib (600 mg, 84%) como un solido amorfo marron claro.
1H RMN (5, CDCla, 300 MHz): 0,58 (s, 3H), 4,51 (d, J=6,5Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,27-7,34 (m, 5H), 7,83 (s, 1H).
imagen26
3,3-Etilenodioxi-5a,17p-dihidroxi-17-(3,3,3-trifluoroprop-1(£)-enil)-1ip-{4'-[1'imidazolil) fenil}-estr-9-eno (7)
Una disolucion del compuesto 6 (1,8 g, 3,1 mmol) en tolueno anhidro (30 mL) se enfrio a -78°C cuando se anadio gota a gota una disolucion al 65% de Red-Al (2,14 mL, 11 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h a -78°C. La reaccion se inactivo mediante la adicion de cloruro de amonio saturado. La capa organica separada se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a vado para dar el producto bruto, el cual tras la purificacion por cromatograffa sobre columna de sflice eluyendo con acetona al 20% en cloruro de metileno dio el compuesto 7 (1,5 g, 85%) como una espuma marron.
1H RMN (5, CDCla, 300 MHz): 0,57 (s, 3H), 3,92-4,03 (m, 4H), 4,30 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 5,90-5,98 (m, 1H), 6,52 (dd, Ji=15,4 Hz, J2=1,8 Hz 1H) 7,16-7,34 (m, 6H), 7,83 (s, 1H).
imagen27
1ip-(4'-(1-Imidazolil) fenil)-17p-hidroxi-17-(3,3,3-trifluoroprop-1(£)-enil)-estra-4,9-dieno-3-ona (Ic)
Una disolucion del compuesto 7 (1 g, 1,5 mmol) en metanol (15 mL) se enfrio a 0°C cuando se anadio gota a gota acido clorlddrico 5 N (1,2 mL, 6,22 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante una hora calentando a temperatura ambiente. Se inactivo mediante la adicion cuidadosa de una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a vado para obtener el producto bruto, el cual tras la purificacion por cromatograffa sobre columna de SiO2 eluyendo con acetona al 10% en diclorometano dio 1,06 g (67%) del compuesto Ic requerido como un solido marron palido. 1
1H RMN (5, CDCl3, 300 MHz): 0,64 (s, 3H), 4,42 (d, J=6,8Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,98-6,05 (m, 1H), 6,59 (dd, Ji=15,5Hz, J2=1,8Hz 1H) 7,17-7,30 (m, 6H), 7,77 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
imagen28
11P-(4'-(1-Imidazolil) feml)-17p-hidroxM7-(1,1-difluoroprop-2-enM)-estra-4,9-dieno-3-ona (Id)
A una disolucion del compuesto 4 (1,9 g, 4 mmol) en piridina (15 mL) se anadio DMAP (98 mg, 0,8 mmol) seguida de anhndrido acetico (2,86 g, 28 mmol) y la mezcla resultante se calento a 60°C durante 30 h. Los disolventes se separaron a vado y el producto bruto se paso rapidamente a traves de un lecho corto de sflice y se concentro para obtener el compuesto 8 (1,82 g, 3,9 mmol), que se disolvio en la mezcla THF-eter-pentano (4:1:1, 80 mL) y se enfrio a -100°C. Se anadio n-BuLi (8 mL, 2,5 M, 20 mmol) gota a gota y la mezcla de reaccion se dejo en agitacion durante 90 min a - 95°C y se dejo calentar a temperatura ambiente durante 3 h. Se inactivo con disolucion de cloruro de amonio (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa organica combinada se concentro a vado y el producto bruto obtenido se disolvio en metanol (20 mL) y se trato con acido clorddrico 5N (1,7 mL) a 0°C. La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 2 h y se inactivo cuidadosamente con una disolucion saturada de bicarbonato de sodio (25 mL). Los materiales organicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 30 mL) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vado. La purificacion se efectuo en una columna de gel de sflice usando acetona al 10% en cloruro de metileno para dar Id (400 mg, 20%) en forma de un solido amorfo amarillo palido.
1H RMN (5, CDCla, 300 MHz): 0,62 (s, 3H), 4,44-4,46 (m, 1H), 5,56 (5,80 (s, 1H), 5,98-6,05 (m, 1H), 6,59 (dd, Ji=15,5Hz, J2=1,8Hz 1H) 7,17-7,30 (m, 6H), 7,77 (s, 1H).
imagen29
3,3-EtNenodioxi-5a-hidroxMip-(4'-[yodofenM)-17,23-epoxM9,24-dmor-17a-cola-9,20-diene (11)
Se enfrio a -10°C una disolucion de 1,4-diyodobenceno (5,14 g, 15,6 mmol) en THF anhidro (50 mL) cuando se anadio gota a gota una disolucion 2 M de cloruro de isopropilmagnesio (7,8 mL, 15,6 mmol) durante un penodo de 15 min. Despues de agitar durante 20 min, se anadio cloruro cuproso (257 mg, 2,6 mmol) como un solido y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. Se anadio gota a gota una disolucion del epoxido 10 (2 g, 5,2 mmol) en 20 mL de THF y se agito durante 2 h calentando lentamente a 10°C. Se inactivo con una disolucion acuosa de cloruro de amonio (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron adicionalmente con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vado para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purifico en una columna de sflice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para dar 2,81 g (92%) de 11 como un solido blanco apagado.
1H RMN (5, CDCla, 300 MHz) 0,58 (s, 3H), 3,74 (s, 4H), 3,81-3,94 (m, 4H), 4,13 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,91 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2H).
imagen30
3,3-Etilenodioxi-5a-hidroxi-1ip-(4'-[1-imidazolil) fenil)-17,23-epoxi-19,24-dinor-17a-cola-9,20-dieno (11)
Una mezcla de compuesto 11 (2,7 g, 4,6 mmol), imidazol (531 mg, 4,6 mmol), yoduro cuproso (87 mg, 0,5 mmol), N,N- dimetil-glicina (94 mg, 0,9 mmol) y carbonato de potasio (1,3 g, 9,2 mmol) en DMSO anhidro (5 mL) se desgasifico tres veces aplicando vado y nitrogeno y se sumergio en un bano de aceite precalentado a 110°C. La mezcla de 5 reaccion se calento durante 60 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (100 mL) y se filtro a traves de un lecho de Celite. El filtrado se transfirio a un embudo de decantacion y se lavo con agua, salmuera y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se separo al vado para dar el producto bruto, que tras la purificacion por cromatograffa sobre columna de SiO2 eluyendo con acetona al 10% en acetato de etilo dio 2,4 g (98%) del producto requerido 12 como un solido amorfo amarillo palido.
10 1H RMN (5, CDCl3, 300 MHz) 0,54 (s, 3H), 3,74-4,04 (m, 8H), 4,24 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 7,19
(s, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H), 7,84 (s, 1H).
imagen31
11P-(4'-[1-ImidazolN]feml)-17,23-epoxM9,24-dmor-17a-cola-4,9,20-tneno-3-ona (le)
Una disolucion del compuesto 12 (2,29 g, 4,33 mmol) en metanol (20 mL) se enfrio a 0°C cuando se anadio gota a 15 gota acido clorddrico 5 N (1,7 mL, 8,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h calentando a temperatura
ambiente. Se inactivo mediante la adicion cuidadosa de una disolucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimino a vado para obtener el producto bruto, el cual tras la purificacion por cromatograffa sobre columna de SO2 eluyendo con acetona al 10% en diclorometano dio 1,63 g (81%) 20 del compuesto le requerido como un solido blanco.
1H RMN (5, CDCla, 300 MHz) 0,60 (s, 3H), 4,35 (d, J=7 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,22-7,36 (m, 5H), 7,84 (s, 1H).
Ejemplo 1
Perfil del receptor nuclear
25 La determinacion de la naturaleza agonista/antagonista de los compuestos de ensayo se llevo a cabo utilizando el servicio de perfilado de receptores nucleares basado en celulas SelectScreen™ de Invitrogen, que usa la tecnologfa GeneBLAzer® del reportero beta-lactamasa. Basicamente, este ensayo utiliza un cDNA de beta-lactamasa bajo control transcripcional de una Secuencia Activadora Aguas Arriba (UAS). La UAS se activa mediante el dominio de enlace al DNA (DBD) del factor de transcripcion GAL4, que se expresa como una protema de fusion con el dominio 30 de enlace al ligando (LBD) del receptor diana. Tras el enlace del ligando, el GAL4(DBD)-NR(LDB) se enlaza al UAS, lo cual controla la transcripcion de beta-lactamasa. La beta-lactamasa escinde un sustrato fluorescente de diseno especial que da como resultado un cambio en la longitud de onda de fluorescencia medida.
El protocolo generalizado utilizado para la Seleccion de Antagonistas de la Progesterona, activado por el control Agonista R5020 es el siguiente:
35 Se descongelaron celulas HEK 293T de receptor de progesterona-LBD-UAS-bla y se prepararon como se describio anteriormente para la seleccion de agonistas. Se anaden 4 pL de una dilucion en serie 10X del antagonista testigo RU486 (concentracion de partida, 100 nM) o compuestos de ensayo a pocillos apropiados de una placa de ensayo tratada con TC. Se anaden a los pocillos 32 pL de suspension celular, que luego se preincuban a 37°C/CO2 al 5% en una incubadora humidificada con compuestos de ensayo y titulacion del antagonista testigo durante 30 min. Se anaden 40 4 pL de un agonista testigo 10X (vease mas arriba) a la concentracion de EC80 predeterminada a los pocillos que
contienen el antagonista testigo o los compuestos de ensayo. La placa se incuba durante 16-24 h a 37°C/CO2 al 5% en una incubadora humidificada. Se agregan 8 pL de Disolucion de Carga de Sustrato 1 pM a cada pocillo y la placa se incuba durante 2 ha temperatura ambiente. La placa se lee a continuacion en un lector de placas de fluorescencia (Tecan Safire).
45 El protocolo generalizado para la Seleccion de Antagonistas de Glucocorticoides activada por el testigo Agonista Dexametasona se llevo a cabo como se describio para la Seleccion de Antagonistas de Progesterona con la excepcion
de que se usaron celulas HEK 293T de receptor de glucocorticoides-LBD-UAS-bla. El antagonista testigo utilizado para el ensayo de glucocorticoides tambien fue RU486.
Los resultados de estos ensayos para los compuestos de ensayo indicados se muestran en la Tabla I.
Compuestos
Antagonista de progesterona (%) Antagonista de glucocorticoides (%)
ZK230211
81 6
Ia
267 9
lb
34 83
le
54 31
Id
90 13
le
163 5
Los valores se dan como relativos a RU486, el cual es 100%
5 Ejemplo 2
Modelo de conejillos de indias prenados como describieron Walter Elger et. al., J. Steroid Biochem, Vol 25, No. 5B, pp 835-845, 1986:
Se alojaron y analizaron conejillos de indias adultos que pesaban alrededor de 500 g para verificar su estado de ciclo verificando la apertura vaginal todos los dfas.
10 En el segundo ciclo, tres hembras seran alojadas juntas con un macho el dfa 15 despues del primer dfa que se detecto la apertura vaginal. El dfa 16 del ciclo se considerara el primer dfa del embarazo. Las hembras prenadas son aleatorizadas en los diferentes grupos de tratamiento y seran tratadas por via subcutanea el dfa 43 y 44 del embarazo con las sustancias de ensayo disueltas en 0,2 mL de benzoato de bencilo/aceites de ricino. Los animales son revisados para detectar hemorragia vaginal y el numero y el momento de fetos abortados. La FIG. 1 muestra los resultados del 15 ensayo para 3 mg/a/d, mientras que la FIG. 2 muestra los resultados del ensayo para 10 mg/a/d.

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la estructura de formula (I):
    imagen1
    en la que:
    X esOo H2;
    R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno;
    R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno; o
    R1 y R2 juntos son un grupo metileno;
    R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno;
    R4 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno; o
    R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno;
    R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo;
    R6 representa un grupo hidroxilo eterificado o esterificado libre;
    R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m>1 y m+o = 2n+1 o 2n-1 o 2n-3;
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde:
    X es O;
    R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
    R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
    R5 es un grupo N imidazolilo;
    R6 es un grupo hidroxilo;
    R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m>1 y m+o = 2n+1 o 2n-1 o 2n-3.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde:
    X es O;
    R1 y R2 juntos son un grupo metileno;
    R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno;
    R5 es un grupo N imidazolilo;
    R6 es un grupo hidroxilo;
    R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m>1 y m+o = 2n+1 o 2n-1 o 2n-3.
    5
    10
    15
    20
    25
  4. 4. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde:
    X es O;
    R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
    R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
    R5 es un grupo N imidazolilo;
    R6 es un grupo hidroxilo;
    R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m>1 y m+o = 2n+1.
  5. 5. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde:
    X es O;
    R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
    R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
    R5 es un grupo N imidazolilo;
    R6 es un grupo hidroxilo;
    R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m>1 y m+o = 2n-1.
  6. 6. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde:
    X es O;
    R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
    R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
    R5 es un grupo N imidazolilo;
    R6 es un grupo hidroxilo:
    R7 representa un radical de formula CnFmHo en el cual n es 2,3,4,5 o 6 con m>1 y m+o = 2n-3.
  7. 7. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde el compuesto tiene la estructura:
    imagen2
  8. 8. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde el compuesto tiene la estructura:
    imagen3
    5
    10
    15
  9. 9. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde el compuesto tiene la estructura:
    imagen4
  10. 10. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde el compuesto tiene la estructura:
    imagen5
  11. 11. Un compuesto que tiene la estructura de formula (I):
    imagen6
    donde:
    X esOo H2;
    R1 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno;
    R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno; o
    R1 y R2 juntos son un grupo metileno;
    R3 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno;
    R4 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C5 de cadena lineal, un grupo alquilo de C1-C5 ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C5 o un atomo de halogeno; o
    R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno;
    R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
    imagen7
  12. 12. El compuesto segun la reivindicacion 11, donde:
    X es O;
    R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
    5 R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
    R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
    imagen8
  13. 13. El compuesto segun la reivindicacion 11, donde:
    10 X esO;
    R1 y R2 juntos son un grupo metileno;
    R3 y R4 juntos son un enlace adicional o un grupo metileno;
    R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
    15
    imagen9
  14. 14. El compuesto segun la reivindicacion 11, donde:
    X es O;
    R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
    R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
    R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
    imagen10
  15. 15. El compuesto segun la reivindicacion 11, donde: X es O;
    5
    10
    15
    R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
    R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
    R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
    imagen11
  16. 16. El compuesto segun la reivindicacion 11, donde:
    X es O;
    R1 y R2 son atomos de hidrogeno;
    R3 y R4 son atomos de hidrogeno;
    R5 un grupo N imidazolilo que esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos alquilo; y R6 y R7 son
    imagen12
  17. 17. El compuesto segun la reivindicacion 11, donde el compuesto tiene la estructura:
    imagen13
  18. 18. Un compuesto segun las reivindicaciones 1-17, para uso como un antagonista de la progesterona.
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