ES2683703T3 - Derivados de 6-aminopiridina-3-ol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y composición farmacéutica que los contiene como principios activos para prevenir o tratar enfermedades provocadas por angiogénesis - Google Patents

Derivados de 6-aminopiridina-3-ol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y composición farmacéutica que los contiene como principios activos para prevenir o tratar enfermedades provocadas por angiogénesis Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad, comprendiendo la composición farmacéutica un derivado de 6-aminopiridin-3-ol representado por la Fórmula 1, dada a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo:**Fórmula** en la que R1 es un hidrógeno, un alquilo C1 a C4, o un fenilo, R2 es un hidrógeno, un alquilo C1 a C16, un hidroxialquilo C1 a C16, un (5-hidroxi-trimetilpiridin-2-il)alcoxi C2 a C4, un cicloalquilo C3 a C7, bencilo, un fenilo, un alquilfenilo C1 a C4, un nitrofenilo, un halofenilo, un benzo[d][1,3]-dioxol-5-ilo o un piridin-2-ilo; o R1 y R2 se unen entre sí para formar un anillo de 5 miembros o un anillo de 6 miembros, formando así un compuesto heterocíclico, y son uno cualquiera seleccionado de pirrolidina-1-ilo, 4-metilpiperazina-1-ilo, 6-morfolinos y 1H-pirrol-1-ilo, y R3 a R5 son idénticos o diferentes, y son cada uno hidrógeno o un alquilo C1 a C4.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 6-aminopiridina-3-ol o sales farmaceuticamente aceptables del mismo y composicion farmaceutica que los contiene como principios activos para prevenir o tratar enfermedades provocadas por angiogenesis
rCampo tecnicol
La presente invencion se refiere a derivados de 6-aminopiridin-3-ol o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmaceuticas para la prevencion o el tratamiento de enfermedad provocada por angiogenesis que contiene enfermedad provocada por angiogenesis incluyendo los mismos como un principio activo.
ITecnica anterior]
La angiogenesis es el procedimiento mediante el cual se forman nuevos vasos capilares a partir de microvasos existentes. Se produce normalmente angiogenesis durante el desarrollo embrionario, la regeneracion tisular, la curacion de heridas y el desarrollo del cuerpo luteo que es un cambio cfclico del sistema reproductor femenino e, incluso en estos casos, se produce angiogenesis con control riguroso (Folkman J y col., Int. Rev. Exp. Pathol., 16, pag. 207-248, 1976).
Para adultos, las celulas endoteliales crecen muy lentamente y, en comparacion con otros tipos de celulas, no se dividen bien. Se produce angiogenesis de modo que, en general, debido al estfmulo de un factor de promocion para angiogenesis, la membrana basal vascular se descompone por proteasa, y las celulas endoteliales se mueven, proliferan y se diferencia, lo que conduce a la formacion de luz y reconstruccion de vasos, formando nuevos vasos capilares.
Sin embargo, en algunos casos, la angiogenesis puede no estar controlada de forma autonoma sino que crece de forma patologica lo que provoca enfermedad. Son ejemplos de enfermedad asociada a angiogenesis que se produce en un estado patologico hemangioma, angiofibroma, malformacion vascular y enfermedad cardiovascular, tal como arterioesclerosis, adhesion vascular o escleroedema, y son ejemplos de enfermedad oftalmica asociada a angiogenesis angiogenesis por queratoplastia, glaucoma angiogenico, retinopatfa diabetica, enfermedad corneana neovascular, degeneracion macular, pterigion, degeneracion retiniana, fibroplasia retrolental y tracoma. La enfermedad inflamatoria cronica, tal como artritis, enfermedad dermatologica, tal como acne, psoriasis, capilarectasia, granuloma piogeno o dermatitis seborreica, enfermedad de Alzheimer y obesidad tambien estan asociadas con la angiogenesis, y el crecimiento y la metastasis del cancer dependen necesariamente de la angiogenesis (D'Amato RJ y col., Ophthalmology, 102(9), pag. 1261-1262, 1995; Arbiser JL, J. Am. Acad. Dermatol., 34(3), pag. 486-497, 1996; O'Brien KD y col. Circulation, 93(4), pag. 672-682, 1996; Hanahan D y col., Cell, 86, pag. 353-364, 1996).
En particular, en el caso del cancer, la angiogenesis desempena un papel cntico en el crecimiento y la metastasis de celulas cancerosas. Los tumores se alimentan con nutricion y oxfgeno necesarios para el crecimiento y la proliferacion a traves de nuevos vasos sangumeos, y nuevos vasos sangumeos que permean en el tumor permiten que celulas cancerosas metastatizantes entren en un sistema de circulacion sangumea, provocando metastasis de celulas cancerosas (Folkman y Tyler, Cancer Invasion and metastasis, Biologic mechanisms and Therapy(S.B. Day ed.) Raven press, Nueva York, pag. 94-103, 1977; Polverini PJ, Crit. Rev. Oral. Biol. Med., 6(3), pag. 230-247, 1995). La principal causa de muerte de enfermos de cancer es la metastasis, que conduce con frecuencia al fracaso de la quimioterapia o inmunoterapia clmica realizadas para aumentar la tasa de supervivencia de enfermos de cancer.
La artritis, que es una enfermedad inflamatoria representativa, esta provocada por el sistema autoinmunitario anomalo. Sin embargo, cuando la enfermedad progresa, la inflamacion cronica desarrollada en la cavidad sinovial entre las articulaciones induce angiogenesis y destruye el cartflago. Es decir, las citocinas que inducen inflamacion ayudan a la proliferacion de celulas sinoviales y celulas endoteliales vasculares en la cavidad sinovial, y mientras progresa la angiogenesis, se forma un pano en la articulacion, que es un tejido conectivo que aparece en un sitio de cartflago, que destruye el cartflago que actua como un cojm (Koch AE y col., Arthritis. Rheum., 29, pag. 471-479, 1986; Stupack DG y col., Braz J. Med. Biol. Res., 32(5), pag. 578-581, 1999; Koch AE, Atrhritis. Rheum., 41(6), pag. 951-962, 1998).
Cada ano, muchas enfermedades oftalmicas provocan ceguera en cientos de personas en todo el mundo e inducen angiogenesis (Jeffrey MI y col., J. Clin. Invest., 103, pag. 1231-1236, 1999). Son ejemplos representativos de dichas enfermedades degeneracion macular, que se produce en ancianos, retinopatfa diabetica, retinopatfa infantil prematura, glaucoma neovascular y enfermedad corneana provocada por neovascularizacion que provocan angiogenesis (Adamis AP y col., Angiogenesis, 3, pag. 9-14, 1999). Entre estas enfermedades, la retinopatfa diabetica es una complicacion de diabetes que provoca ceguera por invasividad de vasos capilares retinianos en hialoide.
La psoriasis caracterizada por puntos rojos y piel escamada tambien es una enfermedad proliferativa cronica que se desarrolla en la piel. La psoriasis no es tratable y esta acompanada de dolores y malformacion. En un caso normal, las celulas corneales proliferan una vez al mes. Sin embargo, en el caso de enfermos de psoriasis, las celulas corneales proliferan al menos una vez a la semana. Esta proliferacion rapida necesita mucha sangre, que es la razon
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por la que se produce angiogenesis de forma activa (Folkman J, J. Invest. Dermatol., 59, pag. 40-48, 1972).
Pueden usarse inhibidores de la angiogenesis como un agente terapeutico para estas enfermedades asociadas con la angiogenesis. Por consiguiente, se realiza de forma activa investigacion acerca de como tratar estas enfermedades inhibiendo la angiogenesis. El documento US 2008/227776 A1 se ocupa de procedimientos y compuestos para el tratamiento o la prevencion de dano oxidativo en un sujeto mairnfero. El tratamiento y/o la prevencion pueden estar en la inhibicion de la peroxidacion de Upidos inducida por hemo. Tambien se desvelan procedimientos y compuestos para tratar o prevenir dano tisular mediado por isoprostano. Omata y col., Free Rad. Biol. Med., 2010, 48, 1358-65 se ocupa de la accion de 6-amino-3-piridinoles como antioxidantes novedosos contra radicales libres y tension oxidativa en solucion, plasma y celulas cultivadas. Beatty y col., Survey Ophthal., 200, 45(2), 115-34 se ocupa del papel de la tension oxidativa en la patogenia de la degeneracion macular relacionada con la edad.
En general, se administran inhibidores de la angiogenesis a pacientes durante un periodo de tiempo largo, de modo que convenientemente es necesario que no sean toxicos y sean administrables por via oral. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar como un inhibidor de la angiogenesis un farmaco cuya toxicidad es insignificante.
[Descripcion detallada de la invencion]
rCampo tecnico]
En respuesta, los inventores de la presente solicitud confirmaron que los derivados de 6-aminopiridin-3-ol que tienen cada uno una estructura particular o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tienen efectos inhibidores de la angiogenesis excelentes, completando de este modo la presente invencion.
Por consiguiente, el fin de la presente invencion es proporcionar composiciones farmaceuticas para su uso en la prevencion o el tratamiento de enfermedad provocada por angiogenesis incluyendo derivados de 6-aminopiridin-3-ol o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como un principio activo.
[Solucion tecnica]
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion o el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad como se define en la reivindicacion 1.
rEfectos ventaiososl
Los derivados de 6-aminopiridin-3-ol o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos inhiben un aumento de la angiogenesis provocado por el tratamiento con un material inductor de la angiogenesis, tal como un factor de crecimiento endotelial vascular, en modelo de membrana corioalantoidea de pollo y, en consecuencia, pueden ser adecuados para su uso como un farmaco para la prevencion o el tratamiento de enfermedad provocada por angiogenesis.
[Breve descripcion de los dibuiosl
La FIG. 1 muestra formulas de compuestos intermedios usados para preparar un derivado de 6-aminopiridin-3-ol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una realizacion de la presente invencion.
La FIG. 2 muestra formulas de derivados de 6-aminopiridin-3-ol o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos segun una realizacion de la presente invencion.
La FIG. 3 muestra CI50 con respecto a inhibicion de la angiogenesis de los Compuestos 6a y 6i.
La FIG. 4 muestra efectos de inhibicion de la angiogenesis provocada por oncogenesis y del crecimiento tumoral de los Compuestos 6a y 6i despues de inocularse CAM con celulas de cancer de pulmon A549.
La FIG. 5 muestra resultados de la capacidad de eliminacion de ROS derivadas de VEGF de los Compuestos 6a y 6i.
La FIG. 6 muestra resultados de la capacidad de eliminacion de ROS del Compuesto 6a obtenido tratando la lmea celular ARPE-19 con angiotensina II (Ang II) que es un factor de riesgo de degeneracion macular.
La FIG. 7 muestra resultados de la capacidad de eliminacion de ROS del Compuesto 6a obtenido tratando la lmea celular ARPE-19 con 4-hidroxinonenal (4-HNE) que es un factor de riesgo de degeneracion macular.
[Mejor modo]
La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas para su uso en la prevencion o el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad que incluye derivados de 6-aminopiridin-3-ol representados por la Formula 1 a continuacion o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como principio activo:
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en la que
R1 puede ser un hidrogeno, un alquilo C1 a C4, o un fenilo, R2 puede ser un hidrogeno, un alquilo C1 a C16, un hidroxialquilo C1 a C16, un (5-hidroxi-trimetilpiridin-2-il)alcoxi C2 a C4, un cicloalquilo C3 a C7, bencilo, un fenilo, un alquilfenilo C1 a C4, un nitrofenilo, un halofenilo, un benzo[d][1,3]-dioxol-5-ilo o un piridin-2-ilo; o R1 y R2 pueden unirse entre sf para formar un anillo de 5 miembros o un anillo de 6 miembros, formando as^ un compuesto heterodclico, y pueden ser uno cualquiera seleccionado de pirrolidina-1-ilo, 4-metilpiperazina-1-ilo, 6- morfolinos y 1 H-pirrol-1 -ilo, y R3 a R5 pueden ser identicos o diferentes, y pueden ser un hidrogeno o un alquilo C1 a C4.
En algunas realizaciones, en la formula que representa el derivado, R1 puede ser un hidrogeno, un alquilo C1 a C4, o un fenilo, R2 puede ser un hidrogeno, un alquilo C6 a C16, un hidroxialquilo C1 a C6, (5-hidroxi-3,4,6-trimetilpiridin-
2- il)propoxi, un cicloalquilo C5 a C6, un bencilo, un fenilo, un alquilfenilo C1 a C4, un nitrofenilo, un halofenilo, o un benzo[d][1,3]-dioxol-5-ilo o piridina-2-ilo; o R1 y R2 se unen entre sf para formar un anillo de 5 miembros a un anillo de 6 miembros, formando asf un compuesto heterodclico, y pueden ser pirrolidina-1-ilo, 4-metilpiperazina-1-ilo, 6- morfolinos o 1H-pirrol-1-ilo y R3 a R5 son todos un metilo.
La sal farmaceuticamente aceptable puede ser una sal de acido anadido formada a partir de un acido organico seleccionado del grupo que consiste en un acido oxalico, un acido maleico, un acido fumarico, un acido malico, un acido tartarico, un acido dtrico y un acido benzoico o un acido inorganico seleccionado entre el grupo que consiste en un acido clorhndrico, un acido sulfurico, un acido fosforico y un acido bromhndrico.
En detalle, el derivado o sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede seleccionarse entre 6-amino-2,4,5- trimetilpiridin-3-ol; 6-(hexilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6-(hexadecilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6-((3- hidroxipropil)amino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6-(3-((5-hidroxi-3,4,6-trimetilpiridin-2-il)amino)propoxi)-2,4,5-
trimetilpiridin-3-ol; 6-(ciclohexilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6-(bencilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 2,4,5-trimetil- 6-(fenilamino)piridin-3-ol; 6-((2-isopropilfenil)amino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 2,4,5-trimetil-6-((4-
nitrofenil)amino)piridin-3-ol; 6-((4-bromofenil)amino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; bromhidrato de 2,4,5-trimetil-6- (fenilamino)piridin-3-ol; 6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6-(difenilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-
3- ol; 2,4,5-trimetil-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-ol; 2,4,5-trimetil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ol; 2,4,5-trimetil-6- morfolinospiridin-3-ol; 2,4,5-trimetil-6-(1H-pirrol-1-il)piridin-3-ol; y 2,4,5-trimetil-6-(metil(piridin-2-il)amino)piridin-3-ol.
La enfermedad causada por la angiogenesis es la degeneracion macular relacionada con la edad. Los derivados de 6-aminopiridin-3-ol o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos usados en composiciones de acuerdo con la presente invencion inhiben un aumento en la angiogenesis causada por el tratamiento con un material que induce la angiogenesis, tal como un factor de crecimiento endotelial vascular, en el modelo de membrana corioalantoidea de pollo, y en consecuencia, pueden ser adecuados para su uso como un principio activo para la prevencion o el tratamiento de enfermedades causadas por la angiogenesis.
La cantidad y el procedimiento de uso de la composicion farmaceutica pueden variar de acuerdo con la formulacion y el proposito.
La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede incluir el derivado de 6-aminopiridin-3-ol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una cantidad del 0,1 al 50 % en peso basado en el peso total de la composicion.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede incluir ademas un vehfculo, un excipiente y un diluyente que son usados convencionalmente en la preparacion de una composicion farmaceutica.
Son ejemplos del vehfculo, del excipiente y del diluyente, la lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidon, goma acacia, alginato, gelatina, fosfato calcico, silicato calcico, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua, metilhidroxibenzoato, propilhidroxilbenzoato, talco, estearato de magnesio y aceite mineral.
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La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede prepararse en diversas formulaciones de acuerdo con diversos procedimientos convencionales. Por ejemplo, la composicion farmaceutica puede prepararse en una formulacion oral, una formulacion de uso externo, una formulacion de supositorio, o una formulacion de inyeccion esteril. La formulacion oral puede ser polvo, granulo, comprimido, capsula, suspension, emulsion, jarabe o aerosoles.
Durante la preparacion, se puede usar un diluyente o un excipiente, tal como cargas, espesantes, aglutinantes, agentes humectantes, disgregantes o tensioactivos. Para su uso como una preparacion solida para la administracion oral, comprimidos, pfldoras, polvos, granulos, se incluyen capsulas, y estas preparaciones solidas se pueden preparar mezclando con al menos uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, almidon, carbonato calcico, sacarosa, o lactosa o gelatina.
Ademas del excipiente simple, tambien pueden usarse en el presente documento, lubricantes tales como estearato de magnesio y talco. Una preparacion lfquida para administracion oral puede ser una suspension, un lfquido para uso interno, una emulsion, o un jarabe, e incluye varios excipientes, tales como, por ejemplo, un agente humectante, un agente edulcorante, un aromatico y un conservante, ademas de diluyentes simples tales como agua y parafina lfquida ampliamente usados en la tecnica. Una preparacion para administracion no oral incluye una solucion acuosa esteril, un disolvente no acuoso, una suspension, una emulsion, una preparacion liofilizada o un supositorio. Puede usarse un aceite vegetal, tal como, propilenglicol, polietilenglicol o aceite de oliva, o un ester inyectable, tal como, oleato de etilo como el disolvente o suspension no acuosa. Una base del supositorio que puede usarse en el presente documento puede incluir witepsol, macrogol, Tween 61, manteca de cacao, manteca de laurina o glicerogelatina.
La dosificacion del derivado de 6-aminopiridin-3-ol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo usada en composiciones de acuerdo con la presente invencion puede variar segun la edad, el sexo o el peso corporal de un paciente, y puede estar en un intervalo de 0,001 a 100 mg/kg, por ejemplo, 0,01 a 10 mg/kg, y estos intervalos de cantidad se pueden administrar una vez al dfa o se pueden dividir en varias porciones que despues se administran por separado dentro de un dfa. La dosificacion del derivado de 6-aminopiridin-3-ol o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma puede variar de acuerdo con el paso de administracion, la gravedad de la enfermedad, el sexo, el peso corporal, la edad o similares. Por consiguiente, a dosificacion, en cualquier aspecto, no se limita al ambito de la presente invencion.
La composicion farmaceutica puede administrarse a ratas, ratones, ganado, seres humanos, o similares a traves de varias rutas de administracion. Todas estas rutas de administracion son esperables y, por ejemplo, la composicion puede administrarse por via oral, rectal, intravenosa, muscular, subcutanea, intrauterina-subdural o intracerebroventricular.
El derivado de 6-aminopiridin-3-ol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo usado en las composiciones de acuerdo con la presente invencion tiene una cantidad letal del 50 % (CL50) de 2 g/kg o mas, teniendo seguridad de este modo.
[Realizaciones]
En lo sucesivo en el presente documento, las realizaciones la presente invencion se describiran en el presente documento. Sin embargo, las realizaciones no se limitan a la presente invencion.
<Ejemplo 1> Smtesis de clorhidrato de 4,5-bis(clorometil)-2-metilpiridin-3-ol; 1
Se anadieron SOCl2 (30 ml) y DMF (0,2 ml, 2,583 mmol) a piridoxina^HCl (5 g, 24,31 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 80 °C durante 3 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y despues, se anadio Et2O (70 ml) a la misma, y el resultado se agito durante 1 hora en enfriamiento con hielo. El solido precipitado se filtro a presion reducida, y el solido filtrado se lavo con Et2O y despues se seco para obtener el Compuesto 1 (5,5 g, 93 %) en la forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-da) 8 8,42 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 2,63 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 2> Smtesis de 2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 2
Se anadio por separado polvo de zinc (8,08 g, 123,69 mmol) en porciones pequenas a una suspension de acido acetico (50 ml) del Compuesto 1 (10 g, 41,23 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 130 °C durante 2 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y despues se filtro a presion reducida, y se controlo un pH del residuo para ser 6 usando una solucion de NaOH 10 M. Despues, el residuo se saturo con sal y se extrajo con EtOAc (100 ml X 6). La solucion de EtOAc se lavo con el agua salina saturada, seguido del secado con MgSO4, filtracion y concentracion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (CHCl3:MeOH=20:1) para obtener el Compuesto 2 (5,2 g, 92 %) en la forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 8,49 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 3H) ppm.
Se anadio 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (DBDMH, 2,5 g, 9,11 mmol) a una suspension de THF (30 ml) del Compuesto 2 (2,5 g, 18,22 mmol) y despues, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La solucion de reaccion se concentro y despues, el residuo se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (20 ml) y se extrajo 5 una capa acuosa usando EtOAc (100 ml X 3). La solucion de EtOAc se lavo con el agua salina saturada, seguido del secado con MgSO4, filtracion y concentracion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:4) para obtener el Compuesto 3 (3,22 g, 80 %) en la forma de un solido de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, CHCls-d) 8 5,56 (s a, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) ppm.
10 <Ejemplo 4> Smtesis de 3-(benciloxi)-6-bromo-2,4,5-trimetilpiridina; 4
Se anadieron secuencialmente K2CO3 (20,78 g, 150,04 mmol) y cloruro de bencilo (5,2 ml, 45,12 mmol) a una solucion de DMF (15 ml) del Compuesto 3 (6,5 g, 30,08 mmol) y despues, el resultado se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La solucion de reaccion se diluyo con EtOAc (700 ml) y se lavo con agua (20 ml X 10). La solucion de EtOAc se lavo con el agua salina saturada, seguido del secado con MgSO4, filtracion y concentracion 15 a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:20) para obtener el Compuesto 4 (8,9 g, 97 %) en la forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (250 MHz, CHCls-d) 8 7,387,43 (m, 5H), 4,77 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 5> Smtesis de 5-(benciloxi)-N-(difenilmetileno)-3,4,6-trimetilpiridin-2-amina; 5a-1
Se anadio benzofenona imina (1,73 ml, 9,80 mmol) a una solucion de tolueno (30 ml) del Compuesto 4 (3 g, 9,80 20 mmol), NaO*Bu (1,36 g, 13,71 mmol), tri(dibencilidenoacetona)dipaladio [(Pd2(DBA)3, 203 mg, 0,20 mmol] y 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP, 249 mg, 0,39 mmol) y despues, el resultado se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 12 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (700 ml) y agua (10 ml) y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (30 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por 25 cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:4) para obtener el Compuesto 5a-1 (3,28 g, 83 %) en la forma de un solido
de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, CHCh-d) 8 7,80 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,177,48 (m, 13H), 4,69 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,91 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 6> Smtesis de 5-(benciloxi)-3,4,6-trimetilpiridin-2-amina; 5a-2
30 Se anadio gota a gota acetilcloruro (2 ml) a metanol (50 ml) en enfriamiento con hielo para disolverse, y la solucion resultante se anadio a una solucion mezcla del Compuesto 5a-1 (2 g, 4,920 mmol) que incluye metanol (50 ml) y THF (5 ml) y el resultado se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida, y despues, se diluyo con EtOAc (300 ml) y se lavo con una solucion de NaHCO3 saturada (20 ml X 4). La solucion de EtOAc se lavo con el agua salina saturada (20 ml), seguido del secado con MgSO4, filtracion y 35 concentracion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (CHCh:MeOH=20:1) para obtener el Compuesto 5a-2 (992 mg, 83 %) en la forma de un solido de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, CHCh-d) 8 7,317,45 (m, 5H), 4,68 (s, 2H), 4,25 (s a, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,99 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 7> Smtesis de 6-amino-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6a
40 Se anadio Pd al 10%/C (10 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5a-2 (50 mg, 0,206 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida, y despues el residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6a (31 mg, 100 %) en la forma de un solido de color naranja.
45 RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 7,44 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 8> Smtesis de 5-(benciloxi)-N-hexil-3,4,6-trimetilpiridin-2-amina; 5b
Se anadio hexilamina (0,97 ml, 7,35 mmol) a una solucion de tolueno (25 ml) del Compuesto 4 (1,5 g, 4,90 mmol), NaOtBu (680 mg, 6,86 mmol), Pd=DBA)3 (101 mg, 0,10 mmol) y BINAp (125 mg, 0,20 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 100 °C durante 2 horas. La solucion de reaccion 50 se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:15) para obtener el Compuesto 5b (1,58 g, 97 %) en la forma de un lfquido de color amarillo.
RMN rH (250 MHz, CHCh-d) 8 7,347,48 (m, 5H), 4,69 (s, 2H), 3,47 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99 55 (s, 3H), 1,571,65 (m, 2H), 1,251,35 (m, 6H), 0,870,92 (m, 3H) ppm.
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Se anadio Pd al 10%/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5b (100 mg, 0,306 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperature ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6b (72 mg, 99 %) en la forma de un ffquido de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-da) 8 7,47 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,23 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,501,52 (m, 2H), 1,27 (m, 6H), 0,830,86 (m, 3H) ppm.
<Ejemplo 10> Smtesis de 5-(benciloxi)-N-hexadecil-3,4,6-trimetilpiridin-2-amina; 5c
Se anadio 1-hexadecilamina (1,96 g, 7,35 mmol) a una solucion de tolueno (25 ml) del Compuesto 4 (1,5 g, 4,90 mmol), NaO*Bu (680 mg, 6,86 mmol), Pd2(DBA)3 (101 mg, 0,10 mmol) y BINAP (125 mg, 0,20 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 2 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (CHCl3:MeOH=9:1) para obtener el Compuesto 5c (1,42 g, 63 %) en la forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, CHCla-d) 8 7,247,49 (m, 5H), 4,69 (s, 2H), 3,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,561,65 (m, 2H), 1,131,36 (m, 26H), 0,850,91 (m, 3H) ppm.
<Ejemplo 11> Smtesis de 6-(hexadecilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6c
Se anadio Pd al 10%/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5c (100 mg, 0,214 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6c (73 mg, 90%) en la forma de un ffquido de color pardo claro.
RMN 1H (250 MHz, CHCla-d) 8 8,98 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,36 3,45 (m 2H), 2,48 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,521,65 (m, 2H), 1,151,37 (m, 26H), 0,790,86 (m, 3H) ppm.
<Ejemplos 12 y 13> Smtesis de 3-((5-(benciloxi)-3,4,6-trimetilpiridin-2-il)amino)propan-1-ol; (5d-1)] y 5-(benciloxi)-N- (3-((5-(benciloxi)-3,4,6-trimetilpiridin-2-il)oxi)propil)-3,4,6-trimetilpiridin-2-amina; 5d-2
Se anadio 3-amino-1-propanol (0,6 ml, 7,83 mmol) a una solucion de tolueno (30 ml) del Compuesto 4 (2 g, 6,53 mmol), NaO*Bu (906 mg, 9,14 mmol), Pd2(DBA)3 (135 mg, 0,13 mmol) y BINAP (166 mg, 0,26 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 4 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:4) para obtener el Compuesto 5d-1 (550 mg) en la forma de un solido de color amarillo y el Compuesto 5d-2 (630 mg) en la forma de un solido de color amarillo claro.
5d-1: RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 7,317,48 (m, 5H), 5,47 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,47 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,303,40 (m 2H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,641,74 (m, 2H) ppm.
5d-2: RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 7,307,47 (m, 10H), 5,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,29 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,443,51 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 14> Smtesis de 6-((3-hidroxipropil)amino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6d-1
Se anadio Pd al 10 %/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5d-1 (100 mg, 0,333 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6d-1 (70 mg, 100%) en la forma de un ffquido de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 7,42 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 3,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,701,60 (m, 2H) ppm.
<Ejemplo 15> Smtesis de 6-(3-((5-hidroxi-3,4,6-trimetilpiridin-2-il)amino)propoxi)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6d-2
Se anadio Pd al 10 %/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5d-2 (100 mg, 0,190 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6d-2 (64 mg, 97%) en la forma de un ffquido de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (s a, 1H), 7,43 (s a, 1H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,85 (s, 3H) ppm.
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Se anadio ciclohexilamina (0,81 g, 7,10 mmol) a una solucion de tolueno (25 ml) del Compuesto 4 (1,8 g, 5,91 mmol), NaO*Bu (820 mg, 8,27 mmol), Pd2(DBA)3 (122 mg, 0,12 mmol) y BINAP (150 mg, 0,23 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 2 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:19) para obtener el Compuesto 5e (1,73 g, 90 %) en la forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, CHCl3-d) 8 7,297,48 (m, 5H), 4,68 (s, 2H), 3,924,01 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,042,11 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,091,77 (m, 8H) ppm.
<Ejemplo 17> Smtesis de 6-(ciclohexilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6e
Se anadio Pd al 10%/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5e (100 mg, 0,308 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6e (71 mg, 98%) en la forma de un lfquido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-da) 8 7,41 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,101,66 (m, 10H) ppm.
<Ejemplo 18> Smtesis de N-bencil-5-(benciloxi)-3,4,6-trimetilpiridin-2-amina; 5f
Se anadio bencilamina (0,8 ml, 7,35 mmol) a una solucion de tolueno (25 ml) del Compuesto 4 (1,5 g, 4,90 mmol), NaO*Bu (680 mg, 6,86 mmol), Pd2(DBA)3 (101 mg, 0,10 mmol) y BINAP (125 mg, 0,20 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 4 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:15) para obtener el Compuesto 5f (1,6 g, 97%) en la forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, CHCh-d) 8 7,247,52 (m, 10H), 4,74 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 19> Smtesis de 6-(bencilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6f
Se anadio Pd al 10 %/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5f (100 mg, 0,301 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6f (66 mg, 90 %) en la forma de un lfquido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 7,157,34 (m, 5H), 5,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,97 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 20> Smtesis de 5-(benciloxi)-3,4,6-trimetil-N-fenilpiridin-2-amina; 5g
Se anadio anilina (0,71 ml, 7,838 mmol) a una solucion de tolueno (30 ml) del Compuesto 4 (2 g, 6,53 mmol), NaO*Bu (906 mg, 9,14 mmol), Pd=DBA)3 (135 mg, 0,13 mmol) y BINaP (166 mg, 0,26 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 2 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:20) para obtener el Compuesto 5g (1,94 g, 93%) en la forma de un lfquido de color amarillo.
RMN TH (250 MHz, CHCh-d) 8 7,257,51 (m, 9H), 6,936,99 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 21> Smtesis de 2,4,5-trimetil-6-(fenilamino)piridin-3-ol; 6g
Se anadio Pd al 10%/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5g (100 mg, 0,314 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6g (70 mg, 98%) en la forma de un lfquido de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 8,07 (s a, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,257,28 (m, 2H), 7,107,16 (m, 2H), 6,686,73 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (s, 3H) ppm.
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Se anadio 2-isopropilanilina (1,03 ml, 7,35 mmol) a una solucion de tolueno (25 ml) del Compuesto 4 (1,5 g, 4,90 mmol), NaO*Bu (680 mg, 6,86 mmol), Pd=DBA)3 (101 mg, 0,10 mmol) y BINAP (125 mg, 0,20 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 2 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (CHCh:MeOH=99:1) para obtener el Compuesto 5h (1,78 g, 99%) en la forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (250 MHz, CHCl3-d) 8 7,257,49 (m, 7H), 7,067,13 (m, 1H), 6,947,01 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,77 (s, 2H),
3.133.24 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,29 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 23> Smtesis de 6-((2-isopropilfenil)amino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6h
Se anadio Pd al 10%/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5h (100 mg, 0,277 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6h (72 mg, 96%) en la forma de un lfquido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 7,19 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,777,01 (m, 4H), 3,113,22 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 24> Smtesis de 5-(benciloxi)-3,4,6-trimetil-N-(4-nitrofenil)piridin-2-amina; 5i
Se anadio 4-nitroanilina (1,03 ml, 7,35 mmol) a una solucion de a tolueno (25 ml) del Compuesto 4 (2,18 g, 7,12 mmol), NaO*Bu (987 mg, 9,96 mmol), Pd=DBA)3 (147 mg, 0,14 mmol) y BINAP (177 mg, 0,28 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 6 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (CHCh solo) para obtener el Compuesto 5i (2,36 g, 91 %) en la forma de un solido de color amarillo.
RMN rH (250 MHz, CHCh-d) 8 8,12 (dd, J=7,2, 1,9 Hz, 2H), 7,357,46 (m, 7H), 6,50 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,46 (s, 3H),
2.24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 25> Smtesis de 2,4,5-trimetil-6-((4-nitrofenil)amino)piridin-3-ol; 6i
Se anadio gota a gota una solucion BCh 1 M (0,55 ml, 0,55 mmol) a una solucion de CH2Cl2 (3 ml) del Compuesto 5i (100 mg, 0,275 mmol) y pentametilbenceno (122,4 mg, 0,825 mmol) en enfriamiento con hielo y despues la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio una solucion de CHCl3:MeOH = 9:1 (1 ml) a la solucion de reaccion y despues, el resultado se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion resultante se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (CHCl3:MeOH=9:1) para obtener el Compuesto 6i (56 mg, 74 %) en la forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 8,86 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 26> Smtesis de 5-(benciloxi)-N-(4-bromofenil)-3,4,6-trimetilpiridin-2-amina; 5j
Se anadio 4-bromoamina (869 mg, 4,90 mmol) a una solucion de tolueno (25 ml) del Compuesto 4 (1,5 g, 4,90 mmol), NaO*Bu (680 mg, 6,86 mmol), Pd2(DBA)3 (101 mg, 0,10 mmol) y BInAp (125 mg, 0,20 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 6 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:9) para obtener el compuesto diana 5j (1,23 g, 63 %) en la forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, CHCla-d) 8 7,257,48 (m, 9H), 6,02 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 27> Smtesis de 6-((4-bromofenil)amino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6j
Se anadio gota a gota una solucion BCh 1 M (0,5 ml, 0,503 mmol) a una solucion de CH2Cl2 (3 ml) del Compuesto 5j (100 mg, 0,251 mmol) y pentametilbenceno (112 mg, 0,755 mmol) en enfriamiento con hielo y despues la mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio una solucion de CHCh:MeOH = 9:1 (1 ml) a la solucion de reaccion y despues, el resultado se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion resultante se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (CHCh:MeOH=9:1) para obtener el Compuesto 6j (75 mg, 97%) en la forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 8,44 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) ppm.
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Se anadio Pd al 10 %/C (20 mg) a una solucion de MeOH y THF (1:1) (2 ml) del Compuesto 5j (100 mg, 0,251 mmol) y en una corriente de hidrogeno, la mezcla se agito a temperature ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6g- HBr (76 mg, 98%) en la forma de un ffquido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-da) 8 9,63 (s a, 1H), 8,82 (s a, 1H), 7,257,31 (m, 2H), 6,927,02 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 29> Smtesis de N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-5-(benciloxi)-3,4,6-trimetilpiridin-2-amina; 5k
Se anadio 3,4-(metilenodioxi)anilina (1,01 g, 7,35 mmol) a una solucion de tolueno (25 ml) del Compuesto 4 (1,5 g,
4.90 mmol), NaO*Bu (680 mg, 6,86 mmol), Pd2(DBA)3 (101 mg, 0,10 mmol) y BINAP (125 mg, 0,20 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 2 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:9) para obtener el Compuesto 5k (1,57 g, 88 %) en la forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (250 MHz, CHCh-d) 8 7,337,47 (m, 5H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,616,72 (m, 2H), 5,89 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 30> Smtesis de 6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6k
Se anadio Pd al 10 %/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5k (100 mg, 0,276 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6k (75 mg, 100%) en la forma de un ffquido de color pardo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 7,33 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 31> Smtesis de 5-(benciloxi)-3,4,6-trimetil-N,N-difenilpiridin-2-amina; 5I
Se anadio difenilamina (829 mg, 4,90 mmol) se anadio a una solucion de tolueno (25 ml) del Compuesto 4 (1,5 g,
4.90 mmol), NaO*Bu (680 mg, 6,86 mmol), pd2(DBA)3 (101 mg, 0,10 mmol) y BINAP (125 mg, 0,20 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 6 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:9) para obtener el Compuesto 5l (695 mg, 36 %) en la forma de un ffquido de color pardo.
RMN 1H (250 MHz, CHCh-d) 8 7,357,49 (m, 5H), 7,177,23 (m, 5H), 6,896,96 (m, 5H), 4,83 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,94 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 32> Smtesis de 6-(difenilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6l
Se anadio Pd al 10 %/C (20 mg) a una solucion de MeOH y THF (1:1) (2 ml) del Compuesto 5l (100 mg, 0,253 mmol) y en una corriente de hidrogeno, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6l (68 mg, 87%) en la forma de un ffquido de color amarillo.
RMN rH (250 MHz, DMSO-d6) 8 7,167,22 (m, 4H), 6,796,98 (m, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,91 (s, 3H) ppm. <Ejemplo 33> Smtesis de 3-(benciloxi)-2,4,5-trimetil-6-(pirrolidin-1-il)piridina; 5m
Se anadio pirrolidina (0,40 ml, 4,90 mmol) a una solucion de tolueno (25 ml) del Compuesto 4 (1,5 g, 4,90 mmol), NaO*Bu (680 mg, 6,86 mmol), Pd2(DBA)3 (101 mg, 0,10 mmol) y BINAP (125 mg, 0,20 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 4 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:9) para obtener el Compuesto 5m (1,04 g, 71 %) en la forma de un ffquido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, CHCh-d) 8 7,337,48 (m, 5H), 4,71 (s, 2H), 3,36 (t, J = 6,7 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,851,93 (m, 4H) ppm.
<Ejemplo 34> Smtesis de 2,4,5-trimetil-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-ol; 6m
Se anadio Pd al 10 %/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5m (100 mg, 0,337 mmol) y
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55
despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 10 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6m (70 mg, 100%) en la forma de un ffquido de color rosa.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-da) 8 8,04 (s a, 1H), 3,23 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,781,84 (m, 4H) ppm.
<Ejemplo 35> Smtesis de 1-(5-(benciloxi)-3,4,6-trimetilpiridin-2-il)-4-metilpiperazina; 5n
Se anadio N-metilpiperazina (0,73 ml, 6,53 mmol) a una solucion de tolueno (30 ml) del Compuesto 4 (2 g, 6,53 mmol), NaO*Bu (906 mg, 9,14 mmol), Pd2(DBA)3 (135 mg, 0,13 mmol) y BINAP (166 mg, 0,26 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 6 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (CHCl3:MeOH=20:1) para obtener el Compuesto 5n (918 mg, 43%) en la forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, CHCla-d) 8 7,327,47 (m, 5H), 4,71 (s, 2H), 3,07 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,55 (s a, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 36> Smtesis de 2,4,5-trimetil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-ol; 6n
Se anadio Pd al 10%/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5n (100 mg, 0,307 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6n (72 mg, 99%) en la forma de un ffquido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 2,87 (t, J=4,7 Hz, 4H), 2,50 (t, J = 1,9 Hz, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 6H) ppm.
<Ejemplo 37> Smtesis de 4-(5-(benciloxi)-3,4,6-trimetilpiridin-2-il)morfolina; 5o
Se anadio morfolina (0,59 ml, 6,53 mmol) a una solucion de tolueno (30 ml) del Compuesto 4 (2 g, 6,53 mmol), NaO*Bu (906 mg, 9,14 mmol), Pd2(DBA)3 (135 mg, 0,13 mmol) y BINAp (166 mg, 0,26 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 5 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:9) para obtener el compuesto diana 5o (1,38 g, 67%) en la forma de un solido de color amarillo.
RMN rH (250 MHz, CHCh-d) 8 7,337,47 (m, 5H), 4,72 (s, 2H), 3,83 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,16 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 38> Smtesis de 2,4,5-trimetil-6-morfolinpiridin-3-ol; 6o
Se anadio Pd al 10%/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5o (100 mg, 0,320 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6o (71 mg, 99%) en la forma de un ffquido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 3,69 (t, J=4,5 Hz, 4H), 2,83 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 39> Smtesis de 3-(benciloxi)-2,4,5-trimetil-6-(1H-pirrol-1-il)piridina; 5p
Se anadio pirrol (0,45 ml, 6,53 mmol) a una solucion de tolueno (30 ml) del Compuesto 4 (2 g, 6,53 mmol), NaO*Bu (906 mg, 9,14 mmol), Pd2(DBA)3 (135 mg, 0,13 mmol) y BINAP (166 mg, 0,26 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 12 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (EtOAc:Hex=1:9) para obtener el compuesto diana 5p (1,43 g, 75 %) en la forma de un solido de color amarillo claro.
RMN 1H (250 MHz, CHCh-d) 8 7,367,50 (m, 5H), 6,96 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 6,30 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 40> Smtesis de 2,4,5-trimetil-6-(1H-pirrol-1-il)piridin-3-ol; 6p
Se anadio Pd al 10%/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5p (100 mg, 0,342 mmol) y despues el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante una noche. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues
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la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6p (69 mg, 100%) en la forma de un lfquido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-da) 8 8,79 (s, 1H), 6,90 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,15 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 41> Smtesis de 5-(benciloxi)-N,3,4,6-tetrametil-N-(piridin-2-il)piridin-2-amina; 5q
Se anadio 2-(metilamino)piridina (0,68 ml, 6,53 mmol) a una solucion de tolueno (30 ml) del Compuesto 4 (2 g, 6,53 mmol), NaO‘Bu (906 mg, 9,14 mmol), Pd2(DBA)3 (135 mg, 0,13 mmol) y BINAP (166 mg, 0,26 mmol) y despues, la mezcla se calento a reflujo mientras que se agitaba a una temperatura de 120 °C durante 12 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc (500 ml) y agua (10 ml), y la solucion de EtOAc se lavo con agua salina saturada (20 ml X 5). El resultado se seco con MgSO4, se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (CHCl3:MeOH=50:1) para obtener el Compuesto 5q (1,78 g, 81%) en la forma de un lfquido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, CHCla-d) 8 8,178,20 (m, 1H), 7,307,48 (m, 6H), 6,55 6,58 (m, 1H), 6,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo 42> Smtesis de 2,4,5-trimetil-6-(metil(piridin-2-il)amino)piridin-3-ol; 6q
Se anadio Pd al 10%/C (20 mg) a una solucion de metanol (2 ml) del Compuesto 5q (100 mg, 0,299 mmol) y despues, el resultado se agito en una corriente de hidrogeno a temperatura ambiente durante 10 horas. La solucion de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metanol (2 ml) y despues la solucion resultante se filtro a traves de un filtro de jeringa (Advantec JP050AN) y se concentro para obtener el Compuesto 6q (72 mg, 98%) en la forma de un lfquido de color amarillo.
RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8 9,48 (s a, 1H), 8,07 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,567,66 (m, 1H), 6,80 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ppm.
<Ejemplo experimental 1> Examen de efectos inhibidores de la angiogenesis mediante ensayo de membrana corioalantoidea (CAM)
Para examinar los efectos inhibidores de la angiogenesis in vivo, se realizo un ensayo CAM (Nguyen M y col., Microvascular Res., 47, pag. 31-40, 1994).
Se incubaron huevos fertiles de gallina a una temperatura de 37 °C y en humedad relativa de 55 % y el 10° dfa despues de la incubacion, se perforo un sitio de saco aereo usando un aguja hipodermica (Greencross Medical Science Corp, Corea) para formar un primer orificio y, despues, se perforo un sitio plano del huevo fertil en el que se iba a formar una ventana para formar un segundo orificio.
Se retiro aire a traves del primer poro del sitio de saco aereo para permitir que la membrana corioalantoidea (CAM) se separara de la cascara del huevo fertil y este sitio se corto usando una rueda de molienda (Multipro 395JA, Dremel, Mexico) para formar una ventana.
Despues, se trato un disco de filtro whatman (n.° 1, whatman Co., EE.UU.) con 3 mg/ml de acetato de cortisona y despues se seco, y a continuacion, se humedecio con factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que tiene una concentracion de 20 ng/CAM.
A traves de la ventana, se coloco el disco de filtro en vasos sangumeos, que despues se trataron con los compuestos cada uno disuelto en dimetilsulfoxido (DMSO) y diluido con solucion de tampon de fosfato (PBS) a diversas concentraciones.
3 dfas despues del tratamiento con los compuestos, el sitio de CAM con el disco de filtro colocado en el mismo se separo, y despues se lavo con una solucion de tampon de fosfato y se obtuvo una imagen del mismo usando un estereomicroscopio (estereomicroscopio Stemi SV6, Carl Zeiss, Alemania) y software image-Pro Plus (Media Cybernetics; Silver Spring, MD, EE.uU.) para contar el numero de ramas de vasos sangumeos, y se ensayaron los resultados obtenidos.
Como resultado, como se muestra en la Tabla 1 posterior, se confirmo que el aumento de la neoangiogenesis derivada de VEGF se redujo de forma dependiente de la concentracion debido al tratamiento con los compuestos segun la presente invencion. En particular, se compararon efectos inhibidores de la angiogenesis del Compuesto 6a con SU4312, batimastat y a-tocoferol, y los resultados de comparacion muestran que el Compuesto 6a mostraba excelentes efectos inhibidores de la angiogenesis incluso a concentracion baja en comparacion con los otros compuestos. Los compuestos 6d-2, 6g, 6k, 61 y 6m tambien mostraron excelentes efectos inhibidores de la angiogenesis.
[Tabla 1]
imagen2
Se trato la CAM con diversas concentraciones de los Compuestos 6a y 6i y se midio la CI50 de los mismos. Los resultados fueron 2 nM y 1,8 nM como se muestra en la FIG. 3.
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30
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40
45
50
<Ejemplo experimental 2> Efectos de inhibicion de la angiogenesis derivada de oncogenesis y del crecimiento tumoral
Se incubaron huevos fertiles de gallina y, el 9° dfa, se formo una ventana de la misma manera que en el Ejemplo experimental 1 y, en lugar de un disco, se mezclaron celula de cancer de pulmon con A549 matrigel a una relacion 1:1, y despues las celulas se trataron con los Compuestos 6a y 6i y se inocularon a una concentracion de 1,5X106 celulas/cAM. Cinco d^as despues de la inoculacion, el sitio de CAM en el que se desarrollaron tumores se separo y se lavo con una solucion de tampon de fosfato y, despues, se obtuvo una imagen del mismo usan un estereomicroscopio (estereomicroscopio Stemi SV6, Carl Zeiss, Alemania) y software Image-Pro Plus (Media Cybernetics; Silver Spring, MD, EE.uU.) para contar el numero de ramas de vasos sangumeos, y se ensayaron los resultados.
Como resultado, se confirmo que como se muestra en la FIG. 4, debido al tratamiento con diversas concentraciones de los Compuestos 6a y 6i, se inhibio la angiogenesis derivada de oncogenesis y tambien se inhibio el crecimiento tumoral.
<Ejemplo experimental 3> Medicion de la capacidad de eliminacion de especies reactivas de oxfgeno (ROS) derivadas de VEGF en celulas HUVEC
Se uso DCF-DA (diacetato de 2’,7’-diclorofluorescema) para medir una capacidad de eliminacion de ROS derivadas de VEGF en celulas HUVEC. Cuando existen ROS en celulas, DCF-DA se oxida a DCF fluorescente, emitiendo de este modo luz verde fluorescente. Se extendio una concentracion de 1X105 de HUVEC en una placa de 8 pocillos recubierta con gelatina 0,2 %, y despues se incubo durante 24 horas. Las celulas se pretrataron con los Compuestos 6a o 6i durante 3 horas y despues se trataron con VEGF durante 15 minutos, y despues se lavaron tres veces con PBS (pH 7,4), y despues, se anadieron 10 pM de DCF-DA a medio EBM-2, que despues se coloco en condicion oscura durante 30 minutos. Despues, las celulas se lavaron tres veces con PBS y se midio un grado de fluorescencia intracelular usando un microscopio fluorescente.
Como resultado, como se muestra en la FIG. 5, cuando se tratan con los Compuestos 6a o 6i, en comparacion con VEGF, las celulas mostraron una reduccion sustancial del grado de fluorescencia intracelular.
<Ejemplo experimental 4> Medicion de la capacidad de eliminacion de ROS derivados del factor de riesgo de degeneracion macular
Se realizo el mismo experimento como se usa en el ejemplo experimental 3, excepto que la lmea celular ARPE-19 (epitelio de pigmento retiniano adulto-19) se trato con 4-hidroxinonenal (4-HNE) o angiotensina II (Ang II), que son factores de riesgo de degeneracion macular, para identificar la capacidad de eliminacion de ROS del Compuesto 6a.
Como resultado, como se muestra en las FIG. 6 y 7, cuando se tratan con el Compuesto 6a, en comparacion con un control, un grado de fluorescencia intracelular se redujo sustancialmente. 4-HNE o Ang II, que son factores de riesgo de degeneracion macular, provocan lesion celular debido a la generacion de ROS en celulas ARPE, en ultima instancia, dano a la membrana de Bruch y angiogenesis que induce degeneracion macular y ceguera. Estos resultados experimentales muestran que el Compuesto 6a inhibio fuertemente la generacion de ROS de 4-HNE y Ang II para tratar eficazmente la degeneracion macular.
<Ejemplo experimental 5> Ensayo de toxicidad
Se administro por via oral a ratones Balb/c una vez Compuesto 6a suspendido en una solucion de metilcelulosa 0,5 %, en una dosificacion de cada uno de 0,5 g/kg, 1g/kg y 2 g/kg, y despues, durante 7 dfas, se midio la tasa de supervivencia y el peso corporal de los ratones.
Despues de la administracion, se analizo la muerte, los smtomas clmicos y el cambio de peso corporal de los ratones, y se realizaron un examen hematologico y un examen bioqmmico de la sangre. Despues, se realizo la autopsia de los ratones y se examino la anomalfa de organos de la cavidad abdominal y organos de la cavidad toracica.
Los resultados del examen muestran que todos los animales no teman smtomas clmicos distintivos o no murieron, e incluso el cambio de peso corporal, el examen de la sangre, el examen bioqmmico de la sangre y los resultados de la autopsia no mostraron cambio de la toxicidad.
Como se ha descrito anteriormente, los compuestos segun la presente invencion no mostraron ningun cambio de toxicidad en ratones hasta la dosificacion de 2 g/kg y, en consecuencia, ya que los compuestos tienen una dosis letal (DL50) de administracion de 2 g/kg o mas, los compuestos se consideran un material seguro.
En lo sucesivo en el presente documento, se describiran ejemplos de preparacion para la preparacion de una composicion que incluye el Compuesto 6a. Sin embargo, los ejemplos de preparacion no limitan la presente invencion y se presentan en el presente documento solamente para fines ilustrativos.
<Ejemplo de preparacion 1> Preparacion de formulacion en polvo
Se mezclaron 20 mg del Compuesto 6a, 100 mg de lactosa y 10 mg de talco, y se lleno una bolsa sellada con la mezcla para preparar una formulacion en polvo.
<Ejemplo de preparacion 2> Preparacion de formulacion en comprimidos
5 Se mezclaron 20 mg del Compuesto 6a, 100 mg de almidon de mafz, 100 mg de lactosa y 2 mg de estearato de magnesio, y despues, la mezcla se comprimio segun un procedimiento de preparacion de comprimidos convencional para formar una formulacion de comprimidos.
<Ejemplo de preparacion 3> Preparacion de formulacion en capsulas
Se mezclaron 10 mg del Compuesto 6a, 100 mg de almidon de mafz, 100 mg de lactosa y 2 mg de estearato de 10 magnesio, y despues, los componentes se mezclaron segun un procedimiento de preparacion de capsulas convencional. Se cargo una capsula de gelatina con el resultado para preparar una formulacion de capsula.
<Ejemplo de preparacion 4> Preparacion de formulacion lfquida inyectable
Se mezclaron 10 mg del Compuesto 6a, una cantidad apropiada de agua destilada esterilizada inyectable y una cantidad apropiada de un controlador de pH, y despues, segun un procedimiento de preparacion inyectable 15 convencional, se preparo una formulacion lfquida inyectable incluyendo la dosificacion descrita anteriormente por cada muestra (2 ml).
<Ejemplo de preparacion 5> Preparacion de formulacion en pomada
Se mezclaron 10 mg del Compuesto 6a, 250 mg de PEG-4000, 650 mg de PEG-400, 10 mg de vaselina blanca, 1,44 mg de metil p-hidroxibenzoato, 0,18 mg de propil p-hidroxibenzoato y el equilibrio de agua purificada, y despues, se 20 preparo una formulacion en pomada segun un procedimiento de preparacion de pomada convencional.
Debena entenderse que las realizaciones ejemplares descritas en el presente documento debenan considerarse solamente en un sentido descriptivo y no para fines de limitacion, y no limitan el ambito de la presente invencion.

Claims (4)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion o tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad, comprendiendo la composicion farmaceutica un derivado de 6-aminopiridin-3-ol representado por la Formula 1, dada a continuacion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como principio activo:
    imagen1
    en la que
    1 1 2
    R es un hidrogeno, un alquilo C1 a C4, o un fenilo, R es un hidrogeno, un alquilo C1 a C16, un hidroxialquilo C1 a C16, un (5-hidroxi-trimetilpiridin-2-il)alcoxi C2 a C4, un cicloalquilo C3 a C7, bencilo, un fenilo, un alquilfenilo C1 a C4, un nitrofenilo, un halofenilo, un benzo[d][1,3]-dioxol-5-ilo o un piridin-2-ilo; o R1 y R2 se unen entre sf para formar un anillo de 5 miembros o un anillo de 6 miembros, formando asf un compuesto heterodclico, y son uno cualquiera seleccionado de pirrolidina-1-ilo, 4-metilpiperazina-1-ilo, 6-morfolinos y 1H-pirrol-1-ilo, y R3 a R4 5 son identicos o diferentes, y son cada uno hidrogeno o un alquilo C1 a C4.
  2. 2. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que en la formula que representa el derivado, R1 es un hidrogeno, un alquilo C1 a C4, o un fenilo, R2 es un hidrogeno, un alquilo C6 a C16, un hidroxialquilo C1 a C6, (5-hidroxi-3,4,6-trimetilpiridin-2-il)propoxi, un cicloalquilo C5 a C6, un bencilo, un fenilo, un alquilfenilo C1 a C4, un nitrofenilo, un halofenilo, o un benzo[d][1,3]-dioxol-5-ilo o piridina-2-ilo; o R1 y R2 se unen entre sf para formar un anillo de 5 miembros a un anillo de 6 miembros, formando asf un compuesto heterodclico, y cada uno es pirrolidina-1-ilo, 4-metilpiperazina-1-ilo, 6-morfolinos o 1 H-pirrol-1-ilo, y R3 a R5 son todos un metilo.
  3. 3. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de acido anadido de un acido organico seleccionado del grupo que consiste en un acido oxalico, un acido maleico, un acido fumarico, un acido malico, un acido tartarico, un acido dtrico y un acido benzoico o un acido inorganico seleccionado entre el grupo que consiste en un acido clorfndrico, un acido sulfurico, un acido fosforico y un acido bromlddrico.
  4. 4. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el derivado o sal
    farmaceuticamente aceptable del mismo se selecciona entre 6-amino-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6-(hexilamino)-2,4,5- trimetilpiridin-3-ol; 6-(hexadecilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6-((3-hidroxipropil)amino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6- (3-((5-hidroxi-3,4,6-trimetilpiridin-2-il)amino)propoxi)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; (6-(ciclohexilamino)-2,4,5-trimetilpiridin- 3-ol; 6-(bencilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 2,4,5-trimetil-6-(fenilamino)piridin-3-ol; 6-((2-isopropilfenil)amino)-2,4,5- trimetilpiridin-3-ol; 2,4,5-trimetil-6-((4-nitrofenil)amino)piridin-3-ol; 6-((4-bromofenil)amino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; bromhidrato de 2,4,5-trimetil-6-(fenilamino)piridin-3-ol; 6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 6- (difenilamino)-2,4,5-trimetilpiridin-3-ol; 2,4,5-trimetil-6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-ol; 2,4,5-trimetil-6-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-3-ol; 2,4,5-trimetil-6-morfolinpiridin-3-ol; 2,4,5-trimetil-6-(1H-pirrol-1-il)piridin-3-ol; y 2,4,5-trimetil-6- (metil(piridin-2-il)amino)piridin-3-ol.
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