ES2382068T3 - Composiciones y métodos para tratar trastornos de proliferación celular - Google Patents

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Abstract

Un compuesto según la Fórmula I o una sal, solvato o hidrato del mismo, en donde: T es ausente; Xy es CZ, CY, N o N-O; Xz es CZ; Y se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, y O-bencilo; Xa es CRa o N o N-O; Xb es CRb, N o N-O; Xc es CRc, N o N-O; Xd es CRd, N o N-O; Xe es CRe; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5 y Rb son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- o -OCH2CH2CH2-; y Z es: R7, R8, R9, R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, R1, R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6; y n es 1 o 2; y m es 1 o 2; en donde al menos uno de X8, Xb, Xc y Xd es N.

Description

Composiciones y metodos para tratar trastornos de proliferaci6n celular
Fundamento de la invenci6n
Con mas de 563.000 muertes anualmente en los Estados Unidos, el cancer es la segunda causa de muerte detras
5 de la enfermedad cardiaca (UBS Warburg "Disease Dynamics: The Cancer Market," 8 de Nov., 2000). La cirugia y la radioterapia pueden ser curativas si la enfermedad se encuentra pronto, aunque las terapias farmacol6gicas corrientes para la enfermedad metastatica son principalmente paliativas y rara vez ofrecen una cura a largo plazo. Incluso con las nuevas quimioterapias que entran en el mercado, la mejora en la supervivencia del paciente se mide en meses mas que en aios, y continua la necesidad de nuevos farmacos eficaces tanto en combinaci6n con
10 agentes existentes como terapia de primera linea como terapias de segunda y tercera linea en el tratamiento de tumores resistentes.
Permanece una necesidad en la tecnica para mejorar los tratamientos del trastorno de proliferaci6n celular y el cancer.
Resumen de la invenci6n
15 La invenci6n se refiere a compuestos y metodos de uso de los compuestos para tratar trastornos de proliferaci6n celular.
Los compuestos de la presente invenci6n son utiles como agentes farmaceuticos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser utiles como agentes anti-proliferativos, para el tratamiento de mamiferos, tales como para el tratamiento de seres humanos y animales. Los compuestos pueden usarse sin limitaci6n, por ejemplo, como agentes anti
20 cancerigenos, anti-angiogenesis, anti-metastaticos, anti-microbianos, anti-bacterianos, anti-fungicos, antiparasitarios y/o anti-virales. Los compuestos de la invenci6n son utiles, por ejemplo, en el tratamiento de cancer de pulm6n. Los compuestos de la invenci6n son utiles ademas, por ejemplo, en el tratamiento de cancer de colon. Los compuestos de la invenci6n son utiles ademas, por ejemplo, en el tratamiento de cancer de mama.
Los compuestos de la invenci6n son utiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se modulan por
25 inhibici6n de tirosina quinasa. Por ejemplo, los compuestos de la invenci6n son utiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se modulan mediante Src quinasa. Los compuestos de la invenci6n pueden tambien ser utiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se modulan mediante quinasa de adhesi6n focal (FAK).
Los compuestos de la invenci6n incluyen compuestos de F6rmula I, y sales, solvatos o hidratos de los mismos:
30 donde: T esta ausente (es decir, los anillos estan conectados mediante un enlace) Xy es CZ, CY, N o N-O; Xz es CZ; 35 Y se selecciona de hidr6geno, hidroxilo, hal6geno, alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo y O-bencilo; Xa es CRa, N o N-O; Xb es CRb, N o N-O; Xc es CN, N o N-O; 40 Xd es CRd, N o N-O;
Xe es CRe, N o N-O;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5 y R6 son, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, hal6geno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, o
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- o -OCH2CH2CH2-; Z es;
donde
R1, R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6;
nes 0, 1 o 2; y m es 1 o 2;
R7, R8, Rg, R10 y R11 son, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, hal6geno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi 15 C1,C2, C3, C4, C5 o C6,O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH,
alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6,
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; V es un enlace, -CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. Los compuestos (piridin-4-ilmetil)-amida de acido bi-fenil-4-carboxilico de Synlett; English; 6, 2003; 876-878 y
bencilamida de acido bifenil-4-carboxilico de Journal of Heterocyclic Chemistry; English; 18; 1g81; 1305-1308, se excluyen del alcance de la invenci6n. En ciertos compuestos de la invenci6n, Z es
Ciertos compuestos de la invenci6n se seleccionan de los Compuestos 1-136 y 137. Por ejemplo, el compuesto de la
10 invenci6n es el Compuesto 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, g, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 1g, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 2g, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 3g, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 4g, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 5g, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 6g, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 7g, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 8g, g0, g1, g2, g3, g4, g5, g6, g7, g8, gg, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 10g, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 11g, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 12g, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 o 137 o un
15 compuesto seleccionado de la Tabla 2.
Los compuestos de la invenci6n incluyen los Compuestos 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 y 137.
En ciertos Compuestos de F6rmula I, al menos uno de Xa, Xb, Xc, Xd y Xe es N.
Por ejemplo, en el compuesto de F6rmula I, Xa es N y cada uno de Xb, Xc, Xd y Xc es CR.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Xy es CY.
20 Por ejemplo, en ciertos compuestos de F6rmula I, Y es hidr6geno.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Rb es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, Rb es metoxi o etoxi. En ciertos compuestos de F6rmula I, Rb es hidr6geno. En otros compuestos de F6rmula I, Rb se selecciona de F, Cl, Br y I.
En otros compuestos de F6rmula I, Rb es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. Por ejemplo, V es un enlace. En ciertos compuestos de F6rmula I, W es hidr6geno. En otros compuestos de F6rmula I, W es alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Rc es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, K es metoxi o etoxi. En otros 30 compuestos de F6rmula I, Rc es hidr6geno, F, Cl, Br o I.
En otros compuestos de F6rmula I, Rc es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
Por ejemplo, V es un enlace. En ciertos compuestos de F6rmula I, W es hidr6geno. En otros compuestos de F6rmula I, W es alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Rd es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, Rd es metoxi o etoxi. En otros compuestos de F6rmula I, Rd es hidr6geno, F, Cl, Br o I.
En otros compuestos de F6rmula I, Rd es
10 donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-,-CH2CH2
, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. Por ejemplo, V es un enlace. En ciertos compuestos de F6rmula I, W es hidr6geno. En otros compuestos de F6rmula I, W es alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
La invenci6n incluye un solvato de un compuesto segun la F6rmula I. 15 La invenci6n tambien incluye un hidrato de un compuesto segun la F6rmula I.
La invenci6n incluye ademas una sal de adici6n de acido de un compuesto segun la F6rmula I. Por ejemplo, una sal de hidrocloruro. La invenci6n incluye ademas una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de F6rmula I. La invenci6n incluye ademas una composici6n de un compuesto segun la F6rmula I y al menos un excipiente
20 farmaceuticamente aceptable. La invenci6n se refiere a un compuesto de F6rmula I, que tiene una estructura segun una de las F6rmulas II-XIII:
, o una sal, solvato, hidrato o profarmaco del mismo, donde:
R5, R4, R5, R8 y R10 son, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, hal6geno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, suelo, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior,
donde W es H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo, y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
10 Por ejemplo, en el compuesto de F6rmula II-3HB, es hidr6geno, F, Cl, Br o I. Por ejemplo, R8 es F. En ciertos compuestos, R8 es H.
En ciertos compuestos de F6rmula II-XIII, Rb es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, Rbes metoxi o etoxi.
En ciertos compuestos de F6rmula II-XIII, Rb es hidr6geno, Cl, Br o I. En otros compuestos, en el compuesto de F6rmula II-XIII, Rb es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo, y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
En ciertos compuestos de F6rmula II-308, R4 es hidr6geno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I. En otros compuestos, en el compuesto de F6rmula II-XIII, R4 es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH, -OCH2CH2- o -OCH2CH2CH2-.
En ciertos compuestos de F6rmula II-XIII, R5 es hidr6geno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I. En otros compuestos, en el compuesto de F6rmula II-XIII, R5 es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
En ciertos compuestos de F6rmula II-XIII, R10 es hidr6geno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I. Por ejemplo, R10 es metoxi, etoxi o isobutoxi.
En otros compuestos de F6rmula II-XIII, R10 es
donde W es H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6; alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
Por ejemplo, en el compuesto de F6rmula II-XIII, W es hidr6geno, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
Ciertos compuestos de la invenci6n incluyen compuestos segun la F6rmula II.
La invenci6n se refiere a un solvato de un compuesto segun una de las F6rmulas II-XIII. La invenci6n se refiere ademas a un hidrato de un compuesto segun una de las F6rmulas II-XIII.
La invenci6n se refiere ademas a una sal de adici6n de acido de un compuesto segun una de las F6rmulas II-XIII. Por ejemplo, una sal de hidrocloruro.
La invenci6n se refiere ademas a una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de una de las F6rmulas II-
XIII.
La invenci6n incluye composiciones que comprenden un compuesto segun una de las F6rmulas I-XIII y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Ciertos compuestos de la invenci6n son inhibidores de quinasas no competitivos con ATP.
La invenci6n incluye ademas un compuesto segun una de las F6rmulas I-XIII, o una sal, solvato o hidrato del mismo para usar en la prevenci6n o tratamiento de una enfermedad o trastorno que esta modulado por la inhibici6n de tirosina quinasa, en donde la enfermedad o trastorno es un trastorno de proliferaci6n celular o una infecci6n microbiana.
Por ejemplo, el trastorno de proliferaci6n celular se selecciona a partir de cancer, trastorno hiperproliferativo anterior al cancer, soriasis, retinopatia diabetica, degeneraci6n macular, quistes epidermicos y dermoides, lipoma, adenoma, hemangioma capilar o cutaneo, linfangioma, lesiones de nevus, teratoma, nefroma, miofibromatosis, tumores osteoplasicos y displasia.
El trastorno de proliferaci6n celular tratado o evitado por los compuestos de la invenci6n puede ser un cancer, tal como, por ejemplo, cancer de colon, cancer de pulm6n, cancer de mama, cancer de ovario, cancer cerebral, cancer hepatico, cancer pancreatico, cancer de pr6stata, melanoma maligno, cancer de piel distinto de melanoma, leucemia infantil, linfoma, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin, leucemia aguda y cr6nica, neoplasma de celulas plasmaticas, neoplasma linfoide y cancer asociado con SIDA.
El trastorno de proliferaci6n celular tratado o evitado por los compuestos de la invenci6n puede ser una infecci6n microbiana, tal como infecci6n bacteriana, fungica, parasitaria o viral;..
Por ejemplo, el tratamiento o prevenci6n del trastorno proliferativo puede darse a traves de la inhibici6n de una tirosina quinasa. Por ejemplo, la tirosina quinasa puede ser una Src quinasa o quinasa de adhesi6n focal (FAK).
La composici6n farmaceutica de la invenci6n puede modular una ruta quinasa. Por ejemplo, la ruta quinasa es una ruta Src quinasa, o una ruta de quinasa de adhesi6n focal.
La composici6n farmaceutica de la invenci6n puede modular una quinasa directamente. Por ejemplo, la quinasa es una Src quinasa o quinasa de adhesi6n focal.
Ciertas composiciones farmaceuticas de la invenci6n son inhibidores de quinasa no competitivos con ATP.
Ciertas composiciones farmaceuticas de la invenci6n incluyen un compuesto elegido del Compuesto 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, g, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 1g, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 2g, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 3g, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 4g, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 5g, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 6g, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 7g, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 8g, g0, g1, g2, g3, g4, g5, g6, g7, g8, gg, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 10g, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 11g, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 12g, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 y 137. Por ejemplo, la composici6n farmaceutica incluye el Compuesto 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 o 137.
Ciertas composiciones farmaceuticas de la invenci6n incluyen un compuesto seleccionado a partir de los compuestos enumerados en la Tabla 2.
Un compuesto de la invenci6n puede usarse como un agente farmaceutico. Por ejemplo, un compuesto de la invenci6n se usa como un agente anti-proliferativo, para tratar seres humanos y/o animales, tal como para tratar seres humanos y/u otros mamiferos. Los compuestos pueden usarse sin limitaci6n, por ejemplo, como agentes anticancerigenos, anti-angiogenesis, anti-microbianos, anti-bacterianos, anti-fungicos, anti-parasitarios y/o anti-virales. Adicionalmente, los compuestos pueden usarse para otros trastornos relacionados con la proliferaci6n celular tales como retinopatia diabetica, degeneraci6n macular y soriasis. Los agentes anti-cancerigenos incluyen agentes antimetastaticos.
El compuesto de la invenci6n usado como un agente farmaceutico puede seleccionarse a partir de los Compuestos 1-136 y 137. Por ejemplo, el compuesto de la invenci6n usado como un agente farmaceutico es el Compuesto 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, g, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 1g, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 2g, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 3g, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 4g, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 5g, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 6g, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 7g, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 8g, g0, g1, g2, g3, g4, g5, g6, g7, g8, gg, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 10g, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 11g, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 12g, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 o 137. Por ejemplo, el compuesto de la invenci6n usado como un agente farmaceutico se selecciona de los Compuestos 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 y 137.
Ciertos agentes farmaceuticos incluyen un compuesto seleccionado a partir de los compuestos enumerados en la Tabla 2.
En un aspecto de la invenci6n, un compuesto de la invenci6n, por ejemplo, un compuesto de F6rmula I o uno de las F6rmulas II-XIII, se usa para tratar o evitar un trastorno de proliferaci6n celular en un sujeto. En un aspecto de la realizaci6n, el trastorno de proliferaci6n celular es pre-cancer o cancer. En otro aspecto de la realizaci6n, el trastorno de proliferaci6n celular es un trastorno hiperproliferativo. En otra realizaci6n, la prevenci6n o tratamiento del trastorno de proliferaci6n celular, cancer o trastorno hiperproliferativo se da a traves de la inhibici6n de una quinasa. En otra realizaci6n, la prevenci6n o tratamiento del trastorno de proliferaci6n celular, cancer o trastorno hiperproliferativo se da a traves de la inhibici6n de una tirosina quinasa. En otra realizaci6n, la prevenci6n o tratamiento del trastorno de proliferaci6n celular, cancer o trastorno hiperproliferativo se da a traves de la inhibici6n de Src quinasa o quinasa de adhesi6n focal (FAK). En otra realizaci6n, el sujeto es un mamifero. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
La descripci6n anterior presenta bastante ampliamente las caracteristicas mas importantes de la presente invenci6n para que la descripci6n detallada de la misma que sigue pueda entenderse, y para que las actuales contribuciones a la tecnica pueden apreciarse mejor. Otros objetos y caracteristicas de la presente invenci6n se haran evidentes a partir de la siguiente descripci6n detallada considerada en conjunto con los ejemplos.
Descripci6n detallada de la invenci6n
Los detalles de una o mas realizaciones de la invenci6n se presentan en al descripci6n de acompaiamiento posterior. Aunque algunos metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento pueden usarse en la practica o ensayo de la presente invenci6n, los metodos y materiales preferidos se describen ahora. Otras caracteristicas, objetos y ventajas de la invenci6n seran evidentes a partir de la descripci6n. En la memoria, las formas singulares incluyen ademas el plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en este documento tienen el mismo significado que se entiende comunmente por un experto habitual en la tecnica a la que esta invenci6n pertenece. En caso de conflicto, la presente memoria lo controlara.
La invenci6n se refiere a compuestos y metodos de uso de los compuestos para tratar los trastornos de proliferaci6n celular.
Los compuestos de la presente invenci6n son utiles como agentes farmaceuticos, particularmente como agentes anti-proliferativos, para tratar seres humanos y animales, particularmente para tratar seres humanos y otros mamiferos. Los compuestos pueden usarse sin limitaci6n, por ejemplo, como agentes anti-cancerigenos, antiangiogenesis, anti-metastaticos, anti-microbianos, anti-bacterianos, anti-fungicos, anti-parasitarios y/o anti-virales. Los compuestos pueden usarse para otros trastornos relacionados con la proliferaci6n celular tales como soriasis.
Los compuestos de la invenci6n incluyen compuestos de f6rmula I, y sales de los mismos: F6rmula I
donde: T es ausente (es decir, los anillos se conectan mediante un enlace) Xy es CZ, CY, N o N-O; Xz es CZ; Y se selecciona a partir de hidr6geno, hidroxilo, hal6geno, alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, alcoxi C1, C2, C3,
C4, C5 o C6,O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, y O-bencilo; Xa es CRa o N o N-O; Xb es CRb, N o N-O; Xc es CRc o N o N-O; Xd es CRd o N o N-O; Xe es CKe, N o N-O; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5 y R6 son, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, hal6geno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o
C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior,
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-; R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 son, independientemente, H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6;
Z es:
donde R1, R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6;
n es 0, 1 o 2 y m es 1 o 2; R7, R8, Rg, R10 y R11 son, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, hal6geno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6,
donde W es H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo;
V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. 10 En ciertos compuestos de la invenci6n, Z es
Ciertos compuestos de la invenci6n se seleccionan a partir de los Compuestos 1-136 y 137. Por ejemplo, el compuesto de la invenci6n es el Compuesto 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, g, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 1g, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 2g, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 3g, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 4g, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 5g, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 6g, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 7g, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 8g, g0, g1, g2, g3, g4, g5, g6, g7, g8, gg, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 10g, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 11g, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 12g, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 o 137 o un compuesto seleccionado de la Tabla 2.
Los compuestos de la invenci6n incluyen los Compuestos 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 y 137.
En ciertos Compuestos de F6rmula I, al menos uno de Xa, Xb, Xc, Xd y Xe es N.
Por ejemplo, en el compuesto de F6rmula I, Xa es N y cada uno de Xb, Xc, Xd y Xe es CR.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Xy es CY.
Por ejemplo, en ciertos compuestos de F6rmula I, Y es hidr6geno.
Los compuestos de la invenci6n pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales, asi que diversos materiales de partida sustituidos pueden usarse para sintetizarlos. Las sintesis descritas en este documento proporcionan generalmente el compuesto bi-arilo final deseado a o casi al final del procedimiento total, aunque puede ser deseable en ciertos casos convertir adicionalmente el compuesto a una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Rb es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, Rb es metoxi o etoxi. En ciertos compuestos de F6rmula I, Rb es hidr6geno. En otros compuestos de F6rmula I, Rb se selecciona a partir de F, Cl, Br y I. Por ejemplo, Rb es F.
En otros compuestos de F6rmula I, Ra es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 oC6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- o -OCH2CH2CH2-. Por ejemplo, V es un enlace en ciertos compuestos de F6rmula I, V es -CH2-, -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-. En otros compuestos, V es -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
En ciertos compuestos de F6rmula I, W es hidr6geno. En otros compuestos, W es alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6. En algunos compuestos, W es metilo.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Rc es hal6geno, por ejemplo, Rc es F, Cl, Br o I. En algunos compuestos, n es
F. En otros compuestos, Rc es Cl.
En algunos compuestos, Rc es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. En algunos compuestos, Rc es metoxi o etoxi. En algunas realizaciones, Rc es etoxi. En otros compuestos de F6rmula I, R es hidr6geno. En otros compuestos de F6rmula I, Rc es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6; alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. En algunos compuestos, V es un enlace. En otros compuestos, V es -CH2-, -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-. En otros compuestos, V es -O-CH2-, -OCH2CH2-o
5 OCH2CH2CH2-.
En algunos compuestos de F6rmula I, W es hidr6geno. En otros compuestos, W es alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6. En ciertos compuestos, W es metilo.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Rb es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, Rb es metoxi o etoxi. En ciertos compuestos de F6rmula I, Rb es hidr6geno. En otros compuestos de F6rmula I, Rb se selecciona de F, Cl, Br
10 y I. Por ejemplo, Rb es F.
En otros compuestos de F6rmula I, Rb es
donde W es H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2- o -OCH2CH2CH2-. Por ejemplo, V es un enlace. En ciertos compuestos de 15 F6rmula I, V es -CH2-, -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-. En otros compuestos, V es -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
En ciertos compuestos de F6rmula I, W es hidr6geno. En otros compuestos, W es alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6. En algunos compuestos, W es metilo.
En ciertos compuestos de F6rmula I, Rd es hal6geno, por ejemplo, Rd es F, Cl, Br o I. En algunos compuestos, R4 es 20 F. En otros compuestos, Rd es Cl.
En algunos compuestos, R4 es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. En algunos compuestos, Rd es metoxi o etoxi. En algunas realizaciones, Rd es etoxi.
En otros compuestos de F6rmula I, Rd es hidr6geno.
En otros compuestos de F6rmula I, Rd es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. En algunos compuestos, V es un enlace. En otros compuestos, V es -CH2-, -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-. En otros compuestos, V es -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
30 En algunos compuestos de F6rmula I, W es hidr6geno. En otros compuestos, W es alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6. En ciertos compuestos, W es metilo.
La invenci6n se refiere a un compuesto de F6rmula I, que tiene una estructura segun una de las F6rmulas II-XIII:
o una sal, solvato, hidrato o profarmaco del mismo, donde:
Rb, R4, R5, R8 y R10 son, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, hal6geno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior,
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo, y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
10 Por ejemplo, en el compuesto de F6rmula II-XIII, R8 es hidr6geno, F, Cl, Br o I. Por ejemplo, R8 es F. En ciertos compuestos, R8 es H.
En ciertos compuestos de F6rmula II-XIII, Rb es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, Rb es metoxi o etoxi. En ciertos compuestos, Rb es etoxi. En ciertos compuestos, Rb es hidr6geno.
En ciertos compuestos de F6rmula II-XIII, Rb es Cl, Br o I. Por ejemplo, Rb es F o Cl. En otros compuestos, en el 15 compuesto de F6rmula II-XIII, Rb es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo, y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CHr, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. En algunos compuestos, V es -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. En ciertos compuestos W es H. En otros compuestos, W es alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, W es metilo.
En ciertos compuestos de F6rmula II-XIII, R4 es hidr6geno, alcoxi C4, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I. En algunos compuestos, R4 es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, R4 es metoxi o etoxi. En ciertos compuestos, R4 es etoxi. En otros compuestos, en el compuesto de F6rmula n-XID, R4 es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. En ciertos compuestos, V es un enlace. En otros compuestos, V es -CH2-, -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-. En otros compuestos, V es -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
En ciertos compuestos de F6rmula II-XIII, R5 es hidr6geno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I. Por ejemplo, R5 es hidr6geno. En algunos compuestos, R6 es etoxi. En ciertos compuestos R5 es F. En otros compuestos, en el compuesto de F6rmula II-XIII, R5 es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CHXCH2CH2-, -O-CHr, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. En ciertos compuestos, V es un enlace. En otros compuestos, V es -CHr, -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-. En otros compuestos, V es -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
En ciertos compuestos de F6rmula II-XIII, R10 es hidr6geno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I. En algunos compuestos R10 es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6. Por ejemplo, R10 es metoxi o etoxi. En algunos compuestos, R10 es isobutoxi. En algunos compuestos, R10 es hidr6geno. En ciertos compuestos, R10 es hal6geno. Por ejemplo, R10 es F
o Cl.
En otros compuestos de F6rmula II-XIII, R10 es
donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-. En ciertos compuestos, V es un enlace. En otros compuestos, V es -CH2-, -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-. En otros compuestos, V es -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
Por ejemplo, en el compuesto de F6rmula II-XIII, W es hidr6geno, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6. En algunos compuestos, W es metilo.
Ciertos compuestos de la invenci6n incluyen compuestos segun la F6rmula II.
Los compuestos de la invenci6n incluyen los enumerados en la Tabla 1:
Tabla 1
Otros Compuestos se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2
La invenci6n se refiere a un solvato de un compuesto segun una de las F6rmulas I-XIII. La invenci6n se refiere ademas a un hidrato de un compuesto segun una de las F6rmulas I-XIII.
La invenci6n se refiere ademas a una sal de adici6n de acido de un compuesto segun una de las F6rmulas I-XIII. Por ejemplo, una sal de hidrocloruro.
La invenci6n se refiere ademas a una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de una de las F6rmulas I-
XIII.
La invenci6n incluye composiciones que comprenden un compuesto segun una de las F6rmulas I-XIII y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Ciertos compuestos de la invenci6n son inhibidores de quinasa no competitivos con ATP.
La invenci6n incluye ademas un metodo para evitar o tratar un trastorno de proliferaci6n celular administrando una composici6n farmaceutica que incluye un compuesto segun una de las F6rmulas I-XIII, o una sal, solvato o hidrato del mismo, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable a un sujeto que lo necesita.
Por ejemplo, el trastorno de proliferaci6n celular es pre-cancer o cancer. El trastorno de proliferaci6n celular tratado
o evitado por los compuestos de la invenci6n puede ser un cancer, tal como, por ejemplo, cancer de colon o cancer de pulm6n.
El trastorno de proliferaci6n celular tratado o evitado por los compuestos de la invenci6n puede ser un trastorno hiperproliferativo.
El trastorno de proliferaci6n celular tratado o evitado por los compuestos de la invenci6n puede ser soriasis.
Por ejemplo, el tratamiento o prevenci6n del trastorno proliferativo puede darse a traves de la inhibici6n de una tirosina quinasa. Por ejemplo, la tirosina quinasa puede ser Src quinasa o quinasa de adhesi6n focal (FAK).
La composici6n farmaceutica de la invenci6n puede modular una ruta quinasa. Por ejemplo, la ruta quinasa es una ruta Src quinasa, o ruta de quinasa de adhesi6n focal.
La composici6n farmaceutica de la invenci6n puede modular una quinasa directamente. Por ejemplo, la quinasa es Src quinasa o quinasa de adhesi6n focal.
Ciertas composiciones farmaceuticas de la invenci6n son inhibidores de quinasa no competitivos con ATP.
Por ejemplo, los compuestos de la invenci6n son utiles para tratar o evitar una infecci6n microbiana, tal como una infecci6n bacteriana, fungica, parasitaria o virica.
Ciertas composiciones farmaceuticas de la invenci6n incluyen un compuesto seleccionado del Compuesto 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, g, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 1g, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 2g, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 3g, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 4g, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 5g, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 6g, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 7g, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 8g, g0, g1, g2, g3, g4, g5, g6, g7, g8, gg, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 10g, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 11g, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 12g 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 y 137. Por ejemplo, la composici6n farmaceutica incluye el Compuesto 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 o 137.
Ciertas composiciones farmaceuticas de la invenci6n incluyen un compuesto seleccionado de los compuestos enumerados en la Tabla 2.
Un compuesto de la invenci6n puede usarse como un agente farmaceutico. Por ejemplo, un compuesto de la invenci6n se usa como un agente anti-proliferativo, para tratar seres humanos y/o animales, tal como para tratar seres humanos y/u otros mamiferos. Los compuestos pueden usarse sin limitaci6n, por ejemplo, como agentes anti
cancerigenos, anti-angiogenesis, anti-microbianos, anti-bacterianos, anti-fungicos, anti-parasitarios y/o anti-virales. Ademas, los compuestos pueden usarse para otros trastornos relacionados con la proliferaci6n celular tales como retinopatia diabetica, degeneraci6n macular y soriasis. Los agentes anti-cancerigenos incluyen agentes antimetastaticos.
El compuesto de la invenci6n usado como un agente farmaceutico puede seleccionarse a partir de los Compuestos 1-136 y 137. Por ejemplo, el compuesto de la invenci6n usado como un agente farmaceutico es el Compuesto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, g, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 1g, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 2g, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 3g, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 4g, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 5g, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 6g, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 7g, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 8g, g0, g1, g2, g3, g4, g5, g6, g7, g8, gg, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 10g, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 11g, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 12g, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 o 137. Por ejemplo, el compuesto de la invenci6n usado como un agente farmaceutico se selecciona de los Compuestos 33, 38, 40, 76, 133, 134, 136 y
137.
Ciertos agentes farmaceuticos incluyen un compuesto seleccionado de los compuestos enumerados en la Tabla 2.
En un aspecto de la invenci6n, un compuesto de la invenci6n, por ejemplo, un compuesto de F6rmula I o uno de las F6rmulas II-XIII, se usa para tratar o evitar un trastorno de proliferaci6n celular en un sujeto. En un aspecto de la realizaci6n, el trastorno de proliferaci6n celular es pre-cancer o cancer. En otros aspecto de la realizaci6n, el trastorno de proliferaci6n celular es un trastorno hiperproliferativo. En otra realizaci6n, la prevenci6n o tratamiento del trastorno de proliferaci6n celular, cancer o trastorno hiperproliferativo se da a traves de la inhibici6n de unas quinasas. En otra realizaci6n, la prevenci6n o tratamiento del trastorno de proliferaci6n celular, cancer o trastorno hiperproliferativo se da a traves de la inhibici6n de una tirosina quinasa. En otra realizaci6n, la prevenci6n o tratamiento del trastorno de proliferaci6n celular, cancer o trastorno hiperproliferativo se da a traves de la inhibici6n de Src quinasa o quinasa de adhesi6n focal (FAK). En otra realizaci6n, el sujeto es un mamifero. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
La invenci6n ha finalizado en un metodo para tratar o prevenir cancer o un trastorno de proliferaci6n celular en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invenci6n, por ejemplo, un compuesto de F6rmula I o uno de las F6rmulas II-XIII. Por ejemplo, el compuesto de la invenci6n puede ser un inhibidor de quinasa. El compuesto de la invenci6n puede ser un inhibidor de quinasa no competitivo con ATP. El compuesto de la invenci6n puede inhibir una quinasa directamente, o puede afectar a la ruta de la quinasa.
Definiciones
Por conveniencia, ciertos terminos usados en la memoria, ejemplos y reivindicaciones aiadidas, se recogen aqui.
Las proteinas quinasas son una gran clase de enzimas que catalizan la transferencia del y-fosfato del ATP al grupo hidroxilo en la cadena lateral de Ser/Thr o Tyr en proteinas y peptidos y estan intimamente implicadas en el control de diversas funciones celulares importantes, quizas las mas notables: transducci6n se seiales, diferenciaci6n y proliferaci6n. Se ha estimado que hay aproximadamente 2.000 proteina quinasas distintas en el cuerpo humano, y aunque cada una de estas fosforila sustratos particulares de proteina/peptido, todas ellas unen el mismo segundo sustrato ATP en un sitio altamente conservado. Aproximadamente el 50% de los productos oncogenicos conocidos son proteina tirosina quinasas (PTKs), y su actividad quinasa se ha mostrado que lleva a la transformaci6n celular.
Las PTKs pueden clasificarse en dos categorias, las PTKs del receptor de membrana (por ejemplo, PTKs del receptor del factor de crecimiento) y las PTKs que no son de receptores (por ejemplo, la familia Src de productos de proto-oncogen y quinasa de adhesi6n focal (FAK)). La hiperactivaci6n de Src se ha presentado en un numero de canceres humanos, incluyendo los de colon, mama, pulm6n, vejiga y piel, ademas de en cancer gastrico, leucemia de las celulas pilosas y neuroblastoma.
"Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular o eliminar, que da por resultado la mejora del proceso, enfermedad, trastorno, etc. "Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye: (1) prevenir el estado de enfermedad, es decir, provocar que los sintomas clinicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, aunque no experimente aun o presente sintomas del estado de enfermedad; (2) inhibir el estado de enfermedad, es decir, poner freno al desarrollo del estado de enfermedad o sus sintomas clinicos; o (3) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresi6n temporal o permanente del estado de enfermedad o sus sintomas clinicos.
"Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, trastorno, proceso, sintoma o indicaci6n.
Como se usa en este documento, el termino "trastorno de proliferaci6n celular" se refiere a procesos en que el crecimiento irregular y/o anormal de celulas puede llevar al desarrollo de un proceso o enfermedad indeseado, que puede ser canceroso o no canceroso, por ejemplo, un proceso soriatico. Como se usa en este documento, los terminos "proceso soriatico" o "soriasis" se refieren a trastornos que implican la hiperproliferaci6n de queratinocitos, infiltraci6n celular inflamatoria y alteraci6n de la citoquina.
En una realizaci6n preferida, el trastorno de proliferaci6n celular es cancer. Como se usa en este documento, el termino "cancer" incluye tumores s6lidos, tales como canceres de pulm6n, mama, colon, ovario, cerebro, higado, pancreas, pr6stata, melanoma maligno, de piel distinto de melanoma, ademas de tumores y/o malignidades hematol6gicas, tales como leucemia y linfomas infantiles, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocitico y cutaneo, leucemia aguda y cr6nica tal como leucemia linfoblastica aguda, mielocitica aguda o mielocitica cr6nica, neoplasma de celulas plasmaticas, neoplasma linfoide y canceres asociados con SIDA.
Ademas de procesos soriaticos, los tipos de enfermedades proliferativas que pueden tratarse usando las composiciones de la presente invenci6n son quistes epidermicos y dermoides, lipomas, adenomas, hemangiomas capilares y cutaneos, linfangiomas, lesiones de nevus, teratomas, nefromas, miofibromatosis, tumores osteoplasticos y otras masas displasicas y similares. Las enfermedades proliferativas pueden incluir displasias y trastornos similares.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto de la invenci6n descrita es la cantidad que, cuando se administra a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno, da por resultado una regresi6n de la enfermedad o trastorno en el sujeto. Asi, una cantidad eficaz de un compuesto de la invenci6n descrita es la cantidad que, cuando se administra a un sujeto que tiene un trastorno de proliferaci6n celular, da por resultado la regresi6n del crecimiento celular en el sujeto. La cantidad del compuesto descrito para administrar a un sujeto dependera del trastorno particular, el modo de administraci6n, los compuestos co-administrados, si hay alguno, y las caracteristicas del sujeto, tal como salud general, otras enfermedades, edad, sexo, genotipo, peso corporal y tolerancia a los farmacos. El experto sera capaz de determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y otros factores.
Como se usa en este documento, el termino "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, o una combinaci6n de compuestos, de la presente invenci6n, efectiva cuando se administra solo o en una combinaci6n como un agente anti-proliferativo. Por ejemplo, una cantidad efectiva se refiere a una cantidad del compuesto presente en una formulaci6n o en un dispositivo medico dado a un paciente o sujeto receptor suficiente para provocar la actividad biol6gica, por ejemplo, actividad anti-proliferativa, tal como, por ejemplo, actividad anticancerigena o actividad anti-neoplasica. La combinaci6n de compuestos es opcionalmente una combinaci6n sinergistica. La sinergia, como se describe por ejemplo, por Chou y Talalay, Adv Enzyme Regul., vol. 22, pp. 27-55 (1g84), se da cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinaci6n es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un agente solo. En general, un efecto sinergistico se demuestra mas claramente a concentraciones por debajo de las 6ptimas de los compuestos. La sinergia puede estar en terminos de menor citotoxicidad, o efecto anti-proliferativo aumentado, o algun otro efecto beneficioso de la combinaci6n comparado con los componentes individuales.
"Una cantidad terapeuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamifero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamifero a tratar.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los compuestos puede formularse con un vehiculo farmaceuticamente aceptable para la administraci6n a un ser humano o un animal. Por consiguiente, los compuestos
o las formulaciones pueden administrarse, por ejemplo, por medio de rutas oral, parenteral o t6pica, para proporcionar una cantidad eficaz del compuesto. En realizaciones alternativas, los compuestos preparados de acuerdo con la presente invenci6n pueden usarse para recubrir o impregnar un dispositivo medico, por ejemplo, una endopr6tesis coronaria.
El termino "cantidad profilacticamente eficaz" significa una cantidad eficaz de un compuesto o compuestos, de la presente invenci6n que se administra para evitar o reducir el riesgo de proliferaci6n celular no deseada.
"Efecto farmacol6gico" como se usa en este documento, abarca efectos producidos en el sujeto que alcanzan el prop6sito pretendido de una terapia. En una realizaci6n preferida, un efecto farmacol6gico significa que los indicios principales del sujeto a tratar se previenen, alivian o reducen. Por ejemplo, un efecto farmacol6gico seria uno que da por resultado la prevenci6n, alivio o reducci6n de indicios principales en un sujeto tratado. En otra realizaci6n preferida, un efecto farmacol6gico significa que los trastornos o sintomas de los indicios principales del sujeto a tratar se previenen, alivian o reducen. Por ejemplo, un efecto farmacol6gico seria uno que da por resultado la prevenci6n o reducci6n de indicios principales en un sujeto tratado.
Con respecto a los compuestos quimicos utiles en la presente invenci6n, los siguientes terminos pueden ser aplicables:
El termino "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno cualquiera o mas hidr6genos en el atomo designado se sustituye con una selecci6n del grupo indicado, con tal que la valencia normal del atomo designado no se exceda, y que la sustituci6n de por resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se sustituyen 2 hidr6genos en el atomo. Los sustituyentes ceto no estan presentes en restos aromaticos. Los dobles enlaces anulares, como se usan en este documento, son dobles enlaces que estan formados entre dos atomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
La presente invenci6n pretende incluir todos los is6topos de atomos que se dan en los actuales compuestos. Los is6topos incluyen los atomos que tienen el mismo numero at6mico pero diferentes numeros masicos. Por medio de ejemplo general y sin limitaci6n, los is6topos de hidr6geno incluyen tritio y deuterio, y los is6topos del carbono incluyen C-13 y C-14.
Los compuestos descritos en este documento pueden tener centros asimetricos. Los compuestos de la presente invenci6n que contienen un atomo asimetricamente sustituido pueden aislarse en formas 6pticamente activas o racemicas. Se conoce bien en la tecnica como preparar formas 6pticamente activas, tal como por resoluci6n de formas racemicas o por aumento de sintesis de materiales de partida 6pticamente activos. Muchos is6meros geometricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares, pueden estar tambien presentes en los compuestos descritos en este documento, y todos los is6meros estables dichos se contemplan en la presente invenci6n. Se describen los is6meros geometricos cis y trans de los compuestos de la presente invenci6n y pueden aislarse como una mezcla de is6meros o como formas isomericas separadas. Se proponen todas las formas isomericas quirales, diastereomericas, racemicas y geometricas de una estructura, a menos que se indique especificamente la estereoquimica o forma isomerica especifica. Se considera tambien que todos los taut6meros de compuestos mostrados o descritos son parte de la presente invenci6n.
Cuando se da cualquier variable (por ejemplo, R1) mas de una vez en cualquier constituyente o f6rmula para un compuesto, su definici6n en cada incidencia es independiente de su definici6n en todas las demas incidencias. Asi, por ejemplo, si se muestra que un grupo esta sustituido con 0-2 restos R1, entonces el grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta dos restos R1 y R1 en cada incidencia se selecciona independientemente de la definici6n de R1. Ademas, son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables, aunque solo si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede enlazarse a cualquier atomo en el anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el atomo por medio del cual dicho sustituyente esta unido al resto del compuesto de una f6rmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido por medio de cualquier atomo en dicho sustituyente. Son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables, aunque solo si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables.
Los compuestos de la presente invenci6n que contienen nitr6genos pueden convertirse a N-6xidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, acido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) y/o per6xidos de hidr6geno) para dar otros compuestos de la presente invenci6n. Asi, se considera que todos los compuestos que contienen nitr6geno mostrados y reivindicados, cuando se permite por valencia y estructura, incluyen tanto el compuesto como se muestra y su derivado N-6xido (que puede designarse como N→O o N+-O-). Ademas, en otros ejemplos, los nitr6genos en los compuestos de la presente invenci6n pueden convertirse a compuestos N-hidroxi o N-alcoxi. Por ejemplo, los compuestos N-hidroxi pueden prepararse por oxidaci6n de la amina parental mediante un agente oxidante tal como m-CPBA. Tambien se considera que todos los compuestos que contienen nitr6geno mostrados o reivindicados, cuando se permite por valencia y estructura, cubren tanto el compuesto como se muestra como sus derivados N-hidroxi (es decir, N-OH) y N-alcoxi (es decir, N-OR, en donde R es alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, carbociclo C3-14 o heterociclo de 3-14 miembros, sustituido o no sustituido).
Cuando un atomo o resto quimico esta seguido por un intervalo numerico en subindice (por ejemplo, C1-6), significa que la invenci6n abarca cada numero dentro del intervalo ademas de todos los intervalos intermedios. Por ejemplo, "alquilo C1-6" significa que incluye grupos alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6; 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-1, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5 y 5-6 carbonos.
Como se usa en este documento, se pretende que "alquilo" incluye grupos hidrocarbonados alifaticos saturados de cadena, tanto lineal como ramificada, que tienen el numero especificado de atomos de carbono. Por ejemplo, se pretende que alquilo C1-6 incluye grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen, aunque no estan limitados a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo. "Alquilo" ademas incluye grupos alquilo que tienen atomos de oxigeno, nitr6geno, azufre o f6sforo sustituyendo uno o mas atomos de carbono del esqueleto hidrocarbonado. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o menos atomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C1-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada), y mas preferiblemente cuatro o menos. Asimismo, los cicloalquilos preferidos tienen de tres a ocho atomos de carbono en su estructura anular, y mas preferiblemente tienen cinco o seis carbonos en la estructura anular.
A menos que el numero de carbonos se especifique de otra forma, "alquilo inferior" incluye un grupo alquilo, como se define anteriormente, pero que tiene de uno a diez, mas preferiblemente de uno a seis, atomos de carbono en su estructura esqueletica. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena de, por ejemplo, 2-5 atomos de carbono.
El termino "alquilo" incluye ademas tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", el ultimo de los cuales se refiere a restos alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidr6geno en uno o mas carbonos del esqueleto hidrocarbonado. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hal6geno,
hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sufonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromatico o heteroaromatico. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos adicionalmente, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Un resto "alquilarilo" o un "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo)).
"Alquenilo" incluye grupos alifaticos insaturados analogos en longitud y posible sustituci6n a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, el termino "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (por ejemplo, aliciclicos) (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo
o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El termino "alquenilo" incluye ademas grupos alquenilo, que incluyen atomos de oxigeno, nitr6geno, azufre o f6sforo que sustituyen uno o mas carbonos del esqueleto hidrocarbonado. En ciertas realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o menos atomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C2-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada). Asimismo, los grupos cicloalquenilo pueden tener de tres a ocho atomos de carbono en su estructura anular, y mas preferiblemente tienen cinco o seis carbonos en la estructura anular. El termino "C2-C6" incluye grupos alquenilo que contienen dos a seis atomos de carbono. El termino "C3-C6" incluye grupos alquenilo que contienen tres a seis atomos de carbono.
El termino "alquenilo" incluye ademas tanto "alquenilos no sustituidos" como "alquenilos sustituidos", el ultimo de los cuales se refiere a restos alquenilo que tienen sustituyentes reemplazando a hidr6genos en uno o mas atomos de carbono del esqueleto hidrocarbonado. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, hal6genos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromatico o heteroaromatico.
"Alquinilo" incluye grupos alifaticos insaturados analogos en longitud y posible sustituci6n a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un triple enlace. Por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo), grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El termino "alquinilo" incluye ademas grupos alquinilo que tienen atomos de oxigeno, nitr6geno, azufre o f6sforo sustituyendo uno o mas carbonos del esqueleto hidrocarbonado. En ciertas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o menos atomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C2-C6 para cadena lineal, C3-C6 para cadena ramificada). El termino "C2-C6" incluye grupos alquinilo que contienen dos a seis atomos de carbono. El termino "C3-C6" incluye grupos alquinilo que contienen tres a seis atomos de carbono.
El termino "alquinilo" incluye ademas tanto "alquinilos no sustituidos" como "alquinilos sustituidos", el ultimo de los cuales se refiere a restos alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidr6geno en uno o mas atomos de carbono del esqueleto hidrocarbonado. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, hal6genos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoiloy ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
"Arilo" incluye grupos con aromaticidad, que incluyen grupos aromaticos de 5 y 6 miembros "no conjugados", o de un unico anillo, que pueden incluir desde cero a cuatro heteroatomos, ademas de sistemas "conjugados", o multiciclicos, con al menos un anillo aromatico. Ejemplos de grupos arilo incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Ademas, el termino "arilo" incluye grupos arilo multiciclicos, por ejemplo, triciclico, biciclico, por ejemplo, naftaleno, bezoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina o indolizina. Esos grupos arilo que tienen heteroatomos en la estructura anular pueden ademas estar referidos como "heterociclos de arilo", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromaticos". El anillo aromatico puede estar sustituido en una o mas posiciones del anillo con dichos sustituyentes como se describe anteriormente, como por ejemplo, hal6geno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsufinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico. Los grupos arilo pueden ademas estar condensados o unidos con puente con anillos aliciclicos o heterociclicos, que no son aromaticos para formar asi un sistema multiciclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifenilo).
Como se usa en este documento, "halo" o "hal6geno" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo. El termino "perhalogenado" se refiere generalmente a un resto en donde todos los hidr6genos estan sustituidos por atomos de hal6geno.
"Contrai6n" se usa para representar una pequeia especie cargada de forma negativa tal como cloruro, bromuro, hidr6xido, acetato y sulfato.
El termino "sustituyente distinto de hidr6geno" se refiere a sustituyentes distintos de hidr6geno. Ejemplos no limitantes incluyen grupos alquilo, grupos alcoxi, grupos hal6geno, grupos hidroxilo, grupos arilo, etc.
Como se usa en este documento, "carbociclo" o "anillo carbociclico" pretende significar cualquier anillo estable monociclico, biciclico o triciclico, que tiene el numero especificado de carbonos, cualquiera de los cuales puede ser saturado, insaturado o aromatico. Por ejemplo, un carbociclo C3-14 pretende significar un anillo mono, bi o triciclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, g, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de carbono. Ejemplos de carbociclos incluyen, aunque no estan limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo. Los anillos con puentes se incluyen tambien en la definici6n de carbociclo, incluyendo, por ejemplo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano y [2.2.2]biciclooctano. Un anillo con puente se da cuando uno o mas atomos de carbonos unen dos atomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos atomos de carbono. Se nota que un puente siempre convierte un anillo monociclico en un anillo triciclico. Cuando un anillo se une por puente, los sustituyentes enumerados para el anillo pueden estar tambien presentes en el puente. Los anillos condensados (por ejemplo, naftilo y tetrahidronaftilo) y espiro tambien se incluyen.
Como se usa en este documento, el termino "heterociclo" o "heterociclico" pretende significar cualquier anillo estable monociclico, biciclico o triciclico que es saturado, insaturado o aromatico, y comprende atomos de carbono y uno o mas heteroatomos anulares, por ejemplo, heteroatomos o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitr6geno, oxigeno y azufre. Un heterociclo biciclico o triciclico puede tener uno o mas heteroatomos situados en un anillo, o los heteroatomos pueden situarse en mas de un anillo. Los heteroatomos de nitr6geno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N→O y S(O)p donde p = 1 o 2). Cuando un atomo de nitr6geno se incluye en el anillo es o bien N o NH, dependiendo de si esta o no unido a un doble enlace en el anillo (es decir, un hidr6geno esta presente si se necesita mantener la valencia triple del atomo de nitr6geno). El atomo de nitr6geno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, como se define). El anillo heterociclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de por resultado estructuras estables. Los anillos heterociclicos descritos en este documento pueden sustituirse en un atomo de carbono o de nitr6geno si el compuesto resultante es estable. Un nitr6geno en el heterociclo puede estar cuaternizado opcionalmente. Se prefiere que cuando el numero total de atomos S y O en el heterociclo excede de 1, entonces esos heteroatomos no son adyacentes el uno del otro. Los anillos con puente se incluyen tambien en la definici6n de heterociclo. Un anillo con puente se da cuando uno o mas atomos (es decir, C, O, N o S) unen dos atomos de carbono o nitr6geno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, aunque no estan limitados a, un atomo de carbono, dos atomos de carbono, un atomo de nitr6geno, dos atomos de nitr6geno y un grupo carbono-nitr6geno. Se nota que un puente siempre convierte un anillo monociclico en un anillo triciclico. Cuando un anillo tiene un puente, los sustituyentes enumerados para el anillo pueden estar presentes tambien en el puente. Tambien se incluyen los anillos espiro y condensados.
Como se usa en este documento, el termino "heterociclo aromatico" o "heteroarilo" pretende significar un anillo heterociclico aromatico, monociclico o biciclico, de 5, 6 o 7 miembros, estable, o un anillo heterociclico aromatico biciclico, de 7, 8, g, 10, 11 o 12 miembros, que consiste en atomos de carbono y uno o mas heteroatomos, por ejemplo, heteroatomos 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitr6geno, oxigeno y azufre. En el caso de anillos aromaticos heterociclicos biciclicos, solo uno de los dos anillos necesita ser aromatico (por ejemplo, 2,3-dihidroindol), aunque pueden serlo ambos (por ejemplo, quinolina). El segundo anillo puede estar condensado ademas o tener puente como se define anteriormente para los heterociclos. El atomo de nitr6geno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, como se define). Los heteroatomos de nitr6geno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N→O y S(O)p, donde p = 1 o 2). Se va a notar que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo aromatico no es mas que 1.
Ejemplos de heterociclos incluyen, aunque no estan limitados a, acridinilo, azocinilo, benzimida, zolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo,
isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pinolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
"Acilo" incluye compuestos y restos que contienen el radical acilo (CH3CO-) o un grupo carbonilo. "Acilo sustituido" incluye grupos acilo donde uno o mas de los atomos de hidr6geno se sustituyen por, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, hal6genos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.
"Acilamino" incluye restos en donde un resto acilo esta unido a un grupo amino. Por ejemplo, el termino incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido.
"Aroilo" incluye compuestos y restos con un resto arilo o heteroaromatico unido a un grupo carbonilo. Ejemplos de grupos aroilo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi, etc.
"Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, como se describe anteriormente, que incluyen ademas atomos oxigeno, nitr6geno o azufre que sustituyen uno o mas atomos de carbono del esqueleto hidrocarbonado, por ejemplo, atomos de oxigeno, nitr6geno o azufre.
El termino "alcoxi" o "alcoxilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, sustituidos y no sustituidos, unidos de forma covalente a un atomo de oxigeno. Ejemplos de grupos alcoxi (o radicales alcoxilo) incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden sustituirse con grupos tales como alquenilo, alquenil-hal6geno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o unos restos aromaticos o heteroaromaticos. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con hal6geno incluyen, aunque no estan limitados a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.
El termino "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y restos que contienen un carbono conectado con un doble enlace a un atomo azufre.
El termino "eter" incluye compuestos o restos que contienen un oxigeno unido a dos atomos de carbono o heteroatomos diferentes. Por ejemplo, el termino incluye "alcoxialquilo" que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido de forma covalente a un atomo de oxigeno que esta unido de forma covalente a otro grupo alquilo.
El termino "ester" incluye compuestos y restos que contienen un carbono o un heteroatomo unido a un atomo de oxigeno que esta unido al carbono de un grupo carbonilo. El termino "ester" incluye grupos alcoxicarboxi tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo
o alquinilo son como se definen anteriormente.
El termino "tioeter" incluye compuestos y restos que contienen un atomo de azufre unido a dos carbonos o heteroatomos diferentes. Ejemplos de tioeteres incluyen, aunque no estan limitados a, alc-tioalquilos, alctioalquenilos y alc-tioalquinilos. El termino "alc-tioalquilos" incluyen compuestos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un atomo de azufre que esta unido a un grupo alquilo. De forma similar, el termino "alctioalquenilos" y "alc-tioalquinilos" se refiere a compuestos o restos en donde un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo esta unido a un atomo de azufre que esta unido de forma covalente a un grupo alquinilo.
El termino "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH o -O-.
"Policiclilo" o "radical policiclico" se refiere a dos o mas anillos ciclicos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en que dos o mas carbonos son comunes a dos anillos contiguos. Los anillos que estan unidos a traves de atomos no adyacentes se denominan anillos "con puente". Cada uno de los anillos del
policiclo puede sustituirse con dichos sustituyentes como se describe anteriormente, como por ejemplo, hal6geno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo o un resto aromatico o heteroaromatico.
Un "grupo ani6nico" como se usa en este documento, se refiere a un grupo que esta cargado de forma negativa a pH fisiol6gico. Grupos ani6nicos preferidos incluyen carboxilato, sulfato, sulfonato, sulfinato, sulfamato, tetrazolilo, fosfato, fosfonato, fosfinato o fosforotioato o equivalentes funcionales de los mismos. "Equivalentes funcionales" de grupos ani6nicos pretenden incluir biois6steros, por ejemplo, biois6steros de un grupo carboxilato. Los biois6steros abarcan tanto equivalentes bioisostericos clasicos como equivalentes bioisostericos no clasicos. Se conocen biois6steros clasicos y no clasicos en la tecnica (vease, por ejemplo, Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.; San Diego, California, 1gg2, pp. 1g-23). Un grupo ani6nico particularmente preferido es un carboxilato.
En la presente memoria, la f6rmula estructural del compuesto representa un cierto is6mero por conveniencia en algunos casos, aunque la presente invenci6n incluye todos los is6meros tales como is6mero geometrico, is6mero 6ptico basado en un carbono asimetrico, estereois6mero, taut6mero y similares que se dan de forma estructural y una mezcla de is6meros y no se limita a la descripci6n de la f6rmula por conveniencia, y puede ser cualquiera de los is6meros o una mezcla. Por lo tanto, un atomo de carbono asimetrico puede estar presente en la molecula y un compuesto 6pticamente activo y un compuesto racemico puede estar presente en el compuesto actual, aunque la presente invenci6n no esta limitada a ellos e incluye cualquiera. Ademas, un polimorfismo cristalino puede estar presente aunque no es limitante, aunque cualquier forma cristalina puede estar sola o ser una mezcla de formas cristalinas, o un anhidrido o hidrato. Ademas, el llamado metabolito que se produce por degradaci6n del actual compuesto ii vivo se incluye en el alcance de la presente invenci6n.
"Isomerismo" significa compuestos que tienen f6rmulas moleculares identicas aunque difieren en la naturaleza o la secuencia de enlace de sus atomos o en la disposici6n de sus atomos en el espacio. Is6meros que difieren en la disposici6n de sus atomos en el espacio se denominan "estereois6meros". Los estereois6meros que no son imagenes especulares de alguna otra se denominan "diastereois6meros", y los estereois6meros que son imagenes especulares no superponibles se denominan "enanti6meros", o algunas veces is6meros 6pticos. Un atomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no identicos se denomina un "centro quiral".
"Is6mero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Tiene dos formas enantiomericas de quiralidad opuesta y puede existir o bien como un enanti6mero individual o como una mezcla de enanti6meros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantiomericas individuales de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racemica". Un compuesto que tiene mas de un centro quiral tiene 2n-1 pares enantiomericos, donde n es el numero de centros quirales. Los compuestos con mas de un centro quiral pueden existir como o bien un diastere6mero individual o como una mezcla de diastere6meros, denominada "mezcla diastereomerica". Cuando un centro quiral esta presente, puede caracterizarse un estereois6mero mediante la configuraci6n absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuraci6n absoluta se refiere a la disposici6n en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral bajo consideraci6n se clasifican de acuerdo con la Regla de Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Canh et al, Angew. Chem Inter. Edit. 1g66, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew Chem. 1g66, 78, 413; Canh e Ingold, J. Chem Soc. 1g51 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1g56, 12, 81; Cahn, J., Chem Educ. 1g64, 41, 116).
"Is6meros geometricos" significa los diastere6meros que deben su existencia a rotaci6n impedida por dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombre por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos estan en el mismo lado o el lado contrario del doble enlace en la molecula segun las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
Ademas, las estructuras y otros compuestos tratados en esta solicitud incluyen todos los is6meros atr6picos de los mismos. "Is6meros atr6picos" son un tipo de estereois6mero en que los atomos de dos is6meros estan dispuestos de forma diferente en el espacio. Los is6meros atr6picos deben su existencia a una rotaci6n restringida provocada por el impedimento de rotaci6n de grupos grandes sobre un enlace central. Dichos is6meros atr6picos existen tipicamente como una mezcla, sin embargo, como resultado de recientes avances en las tecnicas cromatograficas, ha sido posible separar mezclas de dos is6meros atr6picos en casos selectos.
Los terminos "polimorfos cristalinos" o "polimorfos" o "formas cristalinas" significa estructuras cristalinas en las que un compuesto (o sal o solvato del mismo) puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetado cristalino, todas las cuales tienen la misma composici6n elemental. Diferentes formas cristalinas normalmente tiene diferentes patrones de difracci6n de rayos X, espectro infrarrojo, puntos de fusi6n, densidad, dureza, forma del cristal, propiedades 6pticas y electricas, estabilidad y solubilidad. El disolvente de recristalizaci6n, grado de cristalizaci6n,
temperatura de almacenaje, y otros factores, pueden provocar que domine una forma cristalina. Los polimorfos cristalinos de los compuestos pueden prepararse por cristalizaci6n bajo condiciones diferentes.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invenci6n, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma o bien hidratada o deshidratada (la anhidra) o como solvatos con otras moleculas de disolvente. Ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dehidratos, etc. Ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
"Solvatos" significa formas de adici6n de disolvente que contienen cantidades o bien estequiometricas, o no estequiometricas, de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relaci6n molar fija de moleculas de disolvente en el estado s6lido cristalino, formando asi un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos estan formados por la combinaci6n de una o mas moleculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H2O, siendo capaz dicha combinaci6n de formar uno o mas hidratos.
"Taut6meros" se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren marcadamente en la disposici6n de los atomos, pero que existen en facil y rapido equilibrio. Se va a entender que los compuestos de F6rmula I pueden representarse como diferentes taut6meros. Deberia entenderse ademas que cuando los compuestos tienen formas tautomericas, todas las formas tautomericas pretenden estar dentro del alcance de la invenci6n, y la denominaci6n de los compuestos no excluye ninguna forma taut6mera.
Algunos compuestos de la presente invenci6n pueden existir en una forma tautomerica que se pretende que ademas este englobada dentro del alcance de la presente invenci6n.
Los compuestos, sales y profarmacos de la presente invenci6n pueden existir en varias formas tautomericas, que incluyen la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e is6meros geometricos y mezclas de los mismos. Todas las formas tautomericas dichas estan incluidas en el alcance de la presente invenci6n. Los taut6meros existen como mezclas de un conjunto tautomerico en disoluci6n. En forma s6lida, normalmente predomina un taut6mero. Incluso aunque un taut6mero pueda describirse, la presente invenci6n incluye todos los taut6meros de los actuales compuestos.
Un taut6mero es uno de dos o mas is6meros estructurales que existen en equilibrio y se convierten facilmente de una forma isomerica a otra. Esta reacci6n da por resultado en la migraci6n formal de un atomo de hidr6geno acompaiado por un cambio de dobles enlaces conjugados adyacentes. En disoluciones donde es posible la tautomerizaci6n, se alcanzara un equilibrio quimico de los taut6meros. La relaci6n exacta de los taut6meros depende de varios factores, que incluyen temperatura, disolvente y pH. El concepto de taut6meros que son interconvertibles por tautomerizaciones se denomina tautomerismo.
De los diversos tipos de tautomerismo que son posibles, dos se observan normalmente. En el tautomerismo cetoenol se da un cambio simultaneo de electrones y un atomo de hidr6geno. El tautomerismo anillo-cadena, se muestra por la glucosa. Surge como un resultado del grupo aldehido (-CHO) en una molecula de la cadena de azucar que reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molecula para darla una forma ciclica (en forma de anillo).
Las tautomerizaciones se catalizan mediante: Base: 1. desprotonaci6n; 2. formaci6n de ani6n deslocalizado (por ejemplo, un enolato); 3. protonaci6n a una posici6n diferente del ani6n; Acido: 1. protonaci6n; 2. formaci6n de un cati6n deslocalizado; 3. desprotonaci6n a una posici6n diferente adyacente al cati6n.
Los pares tautomericos comunes son: tautomerismo cetona - enol, amida -nitrilo, lactama - lactima, amida - acido imidico en anillos heterociclicos (por ejemplo, en las bases nucleicas guanina, timina y citosina), amina -enamina y enamina -enamina. Los ejemplos incluyen:
Se notara que la estructura de algunos de los compuestos de la invenci6n incluye atomos de carbono asimetricos. Se tiene que entender por consiguiente, que los is6meros que surgen de dicha asimetria (por ejemplo, todos los enanti6meros y diastereois6meros) estan incluidos en el alcance de la invenci6n, a menos que se indique otra cosa. Dichos is6meros pueden obtenerse en forma esencialmente pura mediante tecnicas clasicas de separaci6n y mediante sintesis estereoquimicamente controlada. Ademas, las estructuras y otros compuestos y restos tratados en esta solicitud incluyen tambien todos los taut6meros de los mismos. Los alquenos pueden incluir tanto la geometria E como la Z, donde sea apropiado. Los compuestos de esta invenci6n pueden existir en forma estereoisomerica, por lo tanto pueden producirse como estereois6meros individuales o como mezclas.
Como se usa en este documento, el termino "analogo" se refiere a un compuesto quimico que es estructuralmente similar a otro pero que difiere ligeramente en composici6n (como en la sustituci6n de un atomo por un atomo de un elemento diferente o en presencia de un grupo funcional particular, o la sustituci6n de un grupo funcional por otro grupo funcional). Asi, un analogo es un Compuesto que es similar o comparable en funci6n y apariencia, aunque no en estructura u origen al compuesto de referencia.
Como se define en este documento, el termino "derivado", se refiere a compuestos que tienen una estructura central comun, y estan sustituidos con diversos grupos como se describe en este documento. Por ejemplo, todos los compuestos representados por f6rmula I son derivados indol, y tiene f6rmula I como un nucleo comun.
El termino "biois6stero" se refiere a un compuesto que resulta del intercambio de un atomo o de un grupo de atomos con otro, ampliamente similar, atomo o grupo de atomos. El objetivo de una sustituci6n bioisosterica es crear un nuevo compuesto con propiedades biol6gicas similares al compuesto parental. La sustituci6n bioisosterica puede estar basada fisicoquimicamente o topol6gicamente. Ejemplos de biois6steros de acido carboxilico incluyen sulfonimidas de acilo, tetrazol, sulfonatos y fosfonatos. Vease, por ejemplo, Patani y La Voie, Chem. Rev. g6, 31473176 (1gg6).
Una "composici6n farmaceutica" es una formulaci6n que contiene los compuestos descritos en una forma adecuada para la administraci6n al sujeto. En una realizaci6n, la composici6n farmaceutica esta a granel o en forma de dosificaci6n unitaria. La forma de dosificaci6n unitaria es cualquiera de una variedad de formas, que incluyen, por ejemplo, una capsula, una bolsa IV, un comprimido, una bomba unica en un inhalador de aerosol, o un vial. La cantidad de ingrediente activo (por ejemplo, una formulaci6n del compuesto descrito o sal, hidrato, solvato o is6mero del mismo) en una dosis unitaria de composici6n es una cantidad eficaz y se varia segun el tratamiento particular implicado. Un experto en la tecnica apreciara que es a menudo necesario hacer variaciones rutinarias a la dosificaci6n dependiendo de la edad y la enfermedad del paciente. La dosificaci6n dependera ademas de la ruta de administraci6n. Una variedad de rutas se contempla, incluyendo oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdermica, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por inhalaci6n, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificaci6n para la administraci6n t6pica o transdermica de un compuesto de esta invenci6n incluyen polvos, pulverizadores, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhaladores. En una realizaci6n preferida, el compuesto activo se mezcla bajo condiciones esteriles con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tamp6n o propelente que se requiera.
El termino "dosis rapida" se refiere a formulaciones de compuesto que son formas de dosificaci6n de rapida dispersi6n.
El termino "liberaci6n inmediata" se define como una liberaci6n de compuesto a partir de una forma de dosificaci6n en un periodo de tiempo relativamente breve, generalmente hasta aproximadamente 60 minutos. El termino "liberaci6n modificada" se define por incluir liberaci6n retrasada, liberaci6n extendida, y liberaci6n en pulsos. El termino "liberaci6n en pulsos" se define como una serie de liberaciones de farmaco a partir de una forma de dosificaci6n. El termino "liberaci6n sostenida" o "liberaci6n extendida" se define como liberaci6n continua de un compuesto a partir de una forma de dosificaci6n durante un periodo prolongado.
Un "sujeto" incluye mamiferos, por ejemplo, seres humanos, animales de compaiia (por ejemplo, perros, gatos, pajaros y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves de corral y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas, pajaros y similares). Lo mas preferiblemente, el sujeto es ser humano.
Como se usa en este documento, la frase "farmaceuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, vehiculos y/o formas de dosificaci6n que son, dentro del alcance del juicio medico sano, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritaci6n, respuesta alergica, u otro problema o complicaci6n, en proporci6n a una relaci6n beneficio/riesgo razonable.
"Excipiente farmaceuticamente aceptable" significa un excipiente que es util para preparar una composici6n farmaceutica que es generalmente segura, no t6xica y ni biol6gicamente ni de otra forma indeseable, e incluye excipiente que es aceptable para uso veterinario ademas de uso farmaceutico humano. Un "excipiente farmaceuticamente aceptable" como se usa en la solicitud y reivindicaciones incluye tanto uno como mas de uno de dichos excipientes.
Los compuestos de la invenci6n son capaces de formaci6n adicional de sales. Todas estas formas se contemplan ademas en el alcance de la invenci6n reivindicada.
"Sal farmaceuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmaceuticamente aceptable y que posee la actividad farmacol6gicamente deseada de los compuestos parentales.
Como se usa en este documento, "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto parental se modifica haciendo sales de acido o base del mismo. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, aunque no estan limitados a, sales de acido mineral u organico de residuos basicos tales como aminas, sales alcalinas u organicas de residuos acidos tales como acidos carboxilicos, y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no t6xicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias del compuesto parental frustrado, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no t6xicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no t6xicas incluyen, aunque no estan limitadas a, las derivadas a partir de acidos inorganicos y organicos seleccionados de 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulf6nico, acetico, asc6rbico, bencenosulf6nico, benzoico, bicarb6nico, carb6nico, citrico, edetico, etano-disulf6nico, 1,2-etanosulf6nico, fumarico, glucohept6nico, gluc6nico, glutamico, glicolico, glicoliarsanilico, hexilresorcinico, hidrabamico, bromhidrico, clorhidrico, yodhidrico, hidroximaleico, hidroxinaft6ico, isetionico, lactico, lactobi6nico, laurilsulf6nico, maleico, malico, mandelico, metanosulf6nico, napsilico, nitrico, oxalico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fosf6rico, poligalactur6nico, propionico, salicilico, estearico, subacetico, succinico, sulfamico, sulfanilico, sulfurico, tannico, tartarico, toluensulf6nico, y loas aminoacidos que se dan normalmente, por ejemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
Otros ejemplos incluyen acido hexanoico, acido ciclopentanopropi6nico, acido piruvico, acido mal6nico, acido 3-(4hidroxi-benzoil)benzoico, acido cinamico, acido 4-clorobencenosulf6nico, acido 2-naftalensulf6nico, acido 4toluensulf6nico, acido camforsulf6nico, acido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxilico, acido 3-fenilpropi6nico, acido trimetilacetico, acido butilacetico terciario, acido muc6nico y similares. La invenci6n tambien abarca sales formadas cuando un prot6n acido presente en el compuesto parental se sustituye por un i6n metalico, por ejemplo, un i6n metalico alcalino, un i6n alcalinoterreo, o un i6n de aluminio; o se coordina con una base organica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Deberia entenderse que todas las referencias a sales farmaceuticamente aceptables incluyen formas de adici6n de disolventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se definen en este documento, de la misma sal.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invenci6n pueden sintetizarse a partir de un compuesto parental que contiene un resto acido o basico por metodos quimicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas libres de acido o base de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido apropiado en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de las dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos parecidos al eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, 1gg0). Por ejemplo, las sales pueden incluir, aunque no estar limitadas a, las sales de hidrocloruro y acetato de los compuestos que contienen amina alifatica, que contienen hidroxilamina y que contienen imina, de la presente invenci6n.
Los compuestos de la presente invenci6n pueden prepararse ademas como esteres, por ejemplo esteres farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, un grupo de funci6n acido carboxilico en un compuesto puede convertirse a su correspondiente ester, por ejemplo, un metilo, etilo u otro ester. Ademas, un grupo alcohol en un compuesto puede convertirse a su correspondiente ester, por ejemplo, un acetato, propionato u otro ester.
Los compuestos de la presente invenci6n pueden prepararse como profarmacos, por ejemplo profarmacos farmaceuticamente aceptables. Los terminos "pro-farmaco" y "profarmaco" se usan de forma intercambiable en este documento y se refiere a cualquier compuesto que libere un farmaco parental activo ii vivo. Como los profarmacos se conocen por mejorar numerosas cualidades deseables de compuestos farmaceuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricaci6n, etc.), los compuestos de la presente invenci6n pueden repartirse en forma de profarmaco. Asi, la presente invenci6n pretende cubrir los profarmacos de los compuestos actualmente reivindicados, metodos de reparto de los mismos y composiciones que contienen los mismos. Los "profarmacos" pretenden incluir cualquier vehiculo unido de forma covalente que libera un farmaco parental activo de la presente invenci6n ii vivo cuando dicho profarmaco se administra a un sujeto. Los profarmacos de la presente invenci6n se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de una forma tal que las modificaciones se parten, o bien en la manipulaci6n rutinaria o ii vivo, al compuesto parental. Los profarmacos incluyen compuestos de la presente invenci6n en donde un grupo hidroxi, amino, sulfidrilo, carboxi o carbonilo, se une a cualquier grupo que puede partirse ii vivo para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, sulfidrilo libre, carboxi libre o carbonilo libre, respectivamente.
Ejemplos de profarmacos incluyen, aunque no estan limitados a, esteres (por ejemplo, derivados de acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y benzoatos) y carbamatos (por ejemplo, N,Ndimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi, grupos esteres (por ejemplo, esteres de etilo, esteres de morfolinoetanol) de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo), bases de N-Mannich,
bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, esteres de cetales y enoles de grupos funcionales cetona y aldehido en compuestos de F6rmula I, y similares, vease Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-g2, Elesevier, Nueva York-Oxford (1g85).
"Grupo protector" se refiere a un agrupamiento de atomos que cuando se une a un grupo reactivo en una molecula enmascara, reduce o evita esa reactividad. Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en Green y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2a ed. 1gg1); Harrison y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1g71-1gg6); y Kocienski, Protecting Groups (Verlag, 3a ed. 2003).
El termino "grupo protector de amina" pretende significar un grupo funcional que convierte una amina, amida u otro resto que contiene nitr6geno en un grupo quimico diferente que es esencialmente inerte a las condiciones de una reacci6n quimica particular. Los grupos protectores de amina se eliminan preferiblemente de forma facil y selectiva con buen rendimiento bajo condiciones que no afectan a otros grupos funcionales de la molecula. Ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, aunque no estan limitados a, formilo, acetilo, bencilo, t-butildimetilsililo, tbutildifenilsililo, t-butiloxicarbonilo (Boc), p-metoxibencilo, metoximetilo, tosilo, trifluoroacetilo, trimetilsililo (TMS), fluorenil-metiloxicarbonilo, 2-trimetilsilil-etioxicarbonilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBZ), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), grupos tritilo y tritilo sustituido, gfluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Otros grupos protectores de amina adecuados se identifican directamente por los expertos en la tecnica.
Grupos protectores hidroxi representativos incluyen aquellos donde el grupo hidroxi esta o bien acilado o alquilado, tal como bencilo y eteres de tritilo ademas de alquileteres, tetrahidropiranileteres, trialquilsilileteres y alileteres.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado util de pureza a partir de una mezcla de reacci6n, y una formulaci6n en un agente terapeutico eficaz.
En la solicitud, las formas singulares incluyen ademas el plural, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. A menos que se defina de otra forma, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en este documento tienen el mismo significado que se entiende normalmente por un experto en la tecnica a la que pertenece esta invenci6n. En el caso de conflicto, la presente solicitud controlara.
Todos los porcentajes y relaciones usadas en este documento, a menos que se indique otra cosa, son en peso.
"Terapia de combinaci6n" (o "co-terapia") incluye la administraci6n de un compuesto de la invenci6n y al menos un segundo agente como parte de un regimen de tratamiento especifico que pretende proporcionar el efecto beneficioso a partir de la co-acci6n de estos agentes terapeuticos. El efecto beneficioso de la combinaci6n incluye, auque no esta limitado a, co-acci6n farmacocinetica o farmacodinamica que resulta de la combinaci6n de agentes terapeuticos. La administraci6n de estos agentes terapeuticos en combinaci6n tipicamente se lleva a cabo sobre un periodo de tiempo definido (normalmente minutos, horas, dias o semanas dependiendo de la combinaci6n seleccionada). "Terapia de combinaci6n" puede, aunque generalmente no, pretender abarcar la administraci6n de dos o mas de estos agentes terapeuticos como parte de regimenes de monoterapia separada que incidentalmente y arbitrariamente dan por resultado las combinaciones de la presente invenci6n.
"Terapia de combinaci6n" pretende abrazar la administraci6n de estos agentes terapeuticos en una manera secuencial, esto es, en donde cada agente terapeutico se administra a un tiempo diferente, ademas de la administraci6n de estos agentes terapeuticos, o al menos dos de los agentes terapeuticos, en una manera esencialmente simultanea. La administraci6n esencialmente simultanea puede conseguirse, por ejemplo, administrando al sujeto una unica capsula que tiene una relaci6n fija de cada agente terapeutico o en multiples capsulas unicas para cada uno de los agentes terapeuticos. La administraci6n secuencial o esencialmente simultanea de cada agente terapeutico puede efectuarse mediante cualquier ruta apropiada que incluye, aunque no esta limitada a, rutas orales, rutas intravenosas, rutas intramusculares y absorci6n directa a traves de tejidos de membrana mucosa. Los agentes terapeuticos pueden administrarse mediante la misma ruta o por diferentes rutas. Por ejemplo, un primer agente terapeutico de la combinaci6n seleccionada puede administrarse por inyecci6n intravenosa mientras los otros agentes terapeuticos de la combinaci6n pueden administrarse oralmente. De forma alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapeuticos pueden administrarse oralmente o todos los agentes terapeuticos pueden administrarse por inyecci6n intravenosa. La secuencia en que los agentes terapeuticos se administran no es estrechamente critica.
"Terapia de combinaci6n" abarca ademas la administraci6n de los agentes terapeuticos como se describe anteriormente en combinaci6n adicional con otros ingredientes biol6gicamente activos y terapias sin farmacos (por ejemplo, cirugia o tratamiento por radiaci6n). Donde la terapia de combinaci6n comprende adicionalmente un tratamiento sin farmacos, el tratamiento sin farmacos puede llevarse a cabo a cualquier tiempo adecuado con tal que se alcance un efecto beneficioso a partir de la co-acci6n de la combinaci6n de los agentes terapeuticos y el tratamiento sin farmacos. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso se alcanza aun cuando el tratamiento sin farmacos se quita temporalmente de la administraci6n de los agentes terapeuticos, quizas por dias o incluso semanas.
A traves de la descripci6n, donde las composiciones se describen como que tienen, incluyen o comprenden componentes especificos, se contempla que las composiciones consisten ademas esencialmente en o consisten en, los componentes enumerados. De forma similar, donde los procedimientos se describen como que tienen, incluyen o comprenden etapas especificas de procedimiento, los procedimientos consisten ademas esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesado enumeradas. Ademas, deberia entenderse que el orden de las etapas o el orden de la realizaci6n de ciertas acciones son inmateriales con tal que la invenci6n permanezca operable. Ademas, dos o mas etapas o acciones pueden llevarse a cabo simultaneamente.
Los compuestos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se administran de forma oral, nasal, transdermica, pulmonar, por inhalaci6n, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutanea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En una realizaci6n preferida, el compuesto se administra oralmente. Un experto en la tecnica reconocera las ventajas de ciertas rutas de administraci6n.
El regimen de dosificaci6n que utiliza los compuestos se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen tipo, especie, edad, peso, sexo y proceso medico del paciente; la severidad del proceso a tratar; la ruta de administraci6n, la funci6n renal y hepatica del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un medico o veterinario experto puede determinar facilmente y prescribir la cantidad eficaz del farmaco necesario para evitar, contrarrestar o frenar el progreso del proceso.
Las tecnicas para la formulaci6n y administraci6n de los compuestos descritos de la invenci6n pueden encontrarse en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 1ga edici6n, Mack Publishing Co., Easton, PA (1gg5). En una realizaci6n, los compuestos descritos en este documento, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se usan en preparados farmaceuticos en combinaci6n con un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. Vehiculos farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen rellenos s6lidos inertes o diluyentes y disoluciones acuosas u organicas esteriles. Los compuestos estaran presentes en dichas composiciones farmaceuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificaci6n deseada en el intervalo descrito en este documento.
En una realizaci6n, el compuesto se prepara para la administraci6n oral, en donde los compuestos descritos o las sales de los mismos se combinan con un vehiculo o diluyentes s6lido o liquido adecuado para formar capsulas, comprimidos, pildoras, polvos, jarabes, disoluciones, suspensiones y similares.
Los comprimidos, pildoras, capsulas, y similares contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente gg por ciento en peso del ingrediente activo y un aglutinante tal como goma arabiga, almid6n de maiz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicalcico; un agente disgregante tal como almid6n de maiz, almid6n de patata o acido alginico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y/o un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa, sacarina, xilitol y similares. Cuando una forma unitaria de dosificaci6n es una capsula, a menudo contiene, ademas de materiales del tipo anterior, un vehiculo liquido tal como un aceite graso.
En algunas realizaciones, diversos materiales distintos estan presentes como recubrimientos o para modificar la forma fisica de la unidad de dosificaci6n. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los comprimidos estan recubiertos con shellac, azucar o ambos. En algunas realizaciones, un jarabe o elixir contiene, ademas del ingrediente activo, sacarosa como un agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante tal como aroma de cereza o naranja, y similares.
Para algunas realizaciones relacionadas con la administraci6n parental, los compuestos descritos, o sales, solvatos, taut6meros o polimorfos de los mismos, pueden combinarse con medios acuosos u organicos esteriles para formar disoluciones inyectables o suspensiones. Las composiciones inyectables son preferiblemente disoluciones o suspensiones isot6nicas acuosas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de disoluci6n, sales para regular la presi6n osm6tica y/o tampones. Ademas, pueden contener ademas otras sustancias terapeuticamente valiosas. Las composiciones se preparan segun metodos convencionales de mezcla, granulado o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1 a 75%, preferiblemente aproximadamente 1 a 50% del ingrediente activo.
Por ejemplo, las disoluciones inyectables se producen usando disolventes tales como aceite de sesamo o cacahuete
o propilenglicol acuoso, ademas de disoluciones acuosas de sales solubles en agua, farmaceuticamente aceptables, de los compuestos. En algunas realizaciones, se preparan dispersiones en glicerol, polietilenglicoles liquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones normales de almacenaje y uso, estos preparados contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Los terminos "administraci6n parenteral" y "administrado de forma parenteral" como se usa en este documento significa modos de administraci6n distintos de la administraci6n enteral y t6pica, normalmente por inyecci6n, e incluye, sin limitaci6n, inyecci6n e infusi6n intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradermica; intraperitoneal, subcutanea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoideo, intraespinal e intraesternal.
Para administraci6n rectal, las composiciones farmaceuticas adecuadas son, por ejemplo, preparados t6picos, supositorios o enemas. Los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes,
humectantes o emulsionantes, promotores de disoluci6n, sales para regular la presi6n osm6tica y/o tampones. Ademas, pueden contener tambien otras sustancias terapeuticamente valiosas. Las composiciones se preparan segun metodos convencionales de mezcla, granulado o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1 a 75%, preferiblemente aproximadamente 1 a 50%, del ingrediente activo.
En algunas realizaciones, los compuestos se formulan para repartir el agente activo por administraci6n pulmonar, por ejemplo, administraci6n de una formulaci6n en aerosol que contiene el agente activo a partir de, por ejemplo, un pulverizador con bomba manual, nebulizador o inhalador presurizado de dosis medida. En algunas realizaciones, formulaciones adecuadas de este tipo incluyen ademas otros agentes, tales como agentes antiestaticos, para mantener los compuestos descritos como aerosoles eficaces.
Un dispositivo de reparto de farmacos para repartir aerosoles comprende un bote aerosol adecuado con una valvula de medida que contiene una formulaci6n farmaceutica en aerosol como se describe y un alojamiento del accionador adaptado para contener el bote y permitir el reparto de farmaco. El bote en el dispositivo de reparto de farmacos tiene una camara que representa mas que aproximadamente 15% del volumen total del bote. A menudo, el polimero pretendido para la administraci6n pulmonar se disuelve, suspende o emulsiona en una mezcla de un disolvente, tensioactivo y propelente. La mezcla se mantiene bajo presi6n en un bote que se ha sellado con una valvula de medida.
Para administraci6n nasal, puede usarse un vehiculo o bien s6lido o liquido. El vehiculo s6lido incluye un polvo basto que tiene tamaio de particula en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micras y dicha formulaci6n se administra por inhalaci6n rapida a traves de las fosas nasales. En algunas realizaciones donde se usa el vehiculo liquido, la formulaci6n se administra como un pulverizador nasal o gotas e incluye disoluciones oleosas o acuosas de los ingredientes activos.
Se contemplan ademas formulaciones que son formas de dosificaci6n rapidamente dispersables, tambien conocidas como formas de "dosis rapidas". En particular, algunas realizaciones de la presente invenci6n se formulan como composiciones que liberan sus ingredientes activos en un periodo corto de de tiempo, por ejemplo, tipicamente menos que aproximadamente cinco minutos, preferiblemente menos que aproximadamente noventa segundos, mas preferiblemente en menos que aproximadamente treinta segundos y lo mas preferiblemente en menos que aproximadamente diez o quince segundos. Dichas formulaciones son adecuadas para la administraci6n a un sujeto por medio de una variedad de rutas, por ejemplo, por inserci6n en una cavidad corporal o aplicaci6n a una superficie corporal humeda o una herida abierta.
Tipicamente, una "dosis rapida" es una forma de dosificaci6n s6lida que se administra oralmente, que dispersa rapidamente en la boca, y por lo tanto no requiere gran esfuerzo en tragar y permite que el compuesto se ingiera o absorba rapidamente a traves de membranas de mucosa oral. En algunas realizaciones, las formas de dosificaci6n rapidamente dispersables adecuadas se usan ademas en otras aplicaciones, incluyendo el tratamiento de heridas y otras ofensas corporales y estados de enfermedad en que la liberaci6n del medicamento por humedad suministrada de forma externa no es posible.
Las formas de "dosis rapidas" se conocen en la tecnica; vease por ejemplo, formas de dosificaci6n efervescente y recubrimientos de liberaci6n rapida de microparticulas insolubles en las Patentes de EE.UU. nums. 5.578.322 y 5.607.6g7; espumas secas por congelaci6n y liquidos en las Patentes de EE.UU. nums. 4.642.g03 y 5.631.023; hilado en fusi6n de formas de dosificaci6n en las Patentes de EE.UU. nums. 4.855.326, 5.380.473 y 5.518.730; fabricaci6n de forma libre, s6lida, en la Patente de EE.UU. num. 6.471.gg2; matriz de vehiculo basado en sacarido y un aglutinante liquido en las Patentes de EE.UU. nums. 5.587.172, 5.616.344, 6.277.406 y 5.622.71g; y otras formas conocidas en la tecnica.
Los compuestos de la invenci6n se formulan ademas como formulaciones de "liberaci6n pulsada", en que el compuesto se libera a partir de composiciones farmaceuticas en una serie de liberaciones (es decir, pulsos). Los compuestos se formulan ademas como formulaciones de "liberaci6n sostenida" en que el compuesto se libera continuamente a partir de la composici6n farmaceutica sobre un periodo prolongado.
Se contemplan ademas formulaciones, por ejemplo, formulaciones liquidas, que incluyen agentes encapsuladores o solvatantes, ciclicos o aciclicos, por ejemplo, ciclodextrinas, polieteres o polisacaridos (por ejemplo, metilcelulosa), o mas preferiblemente, derivados de �-ciclodextrina poliani6nicos con un grupo salino de sulfonato s6dico separado de la cavidad lipofilica mediante un grupo espaciador de alquileter o polisacaridos. En una realizaci6n preferida, el agente es metilcelulosa. En otra realizaci6n preferida, el agente es un derivado de �-polidextrina poliani6nica con una sal de sulfonato s6dico separado de la cavidad lipofilica mediante un grupo espaciador butileter, por ejemplo, CAPTISOL® (CyDex, Overland, KS). Un experto en la tecnica puede evaluar las relaciones agente adecuado/formulaci6n de compuesto descrito preparando una disoluci6n del agente en agua, por ejemplo, un 40% en peso de disoluci6n; preparando disoluciones en serie, por ejemplo, hacer disoluciones de 20%, 10%, 5%, 2,5%, 0% (control) y similares; aiadiendo un exceso (comparado con la cantidad que puede solubilizarse por el agente) del compuesto descrito; mezclando bajo condiciones apropiadas, por ejemplo, calentamiento, agitaci6n, sonicaci6n y similares; centrifugando o filtrando las mezclas resultantes para obtener disoluciones claras; y analizando las disoluciones para la concentraci6n del compuesto descrito.
Todas las publicaciones y documentos de patente citados en este documento se incorporan en este documento por referencia como si cada una de dichas publicaciones o documentos se indicara especifica e individualmente para incorporarse en este documento por referencia. La citaci6n de publicaciones y documentos de patentes no se pretende como una admisi6n de que cualquiera es una tecnica previa pertinente, ni constituye ninguna admisi6n de los contenidos o fecha de las mismas. La invenci6n que se ha descrito ahora por medio de descripci6n escrita, los expertos en la tecnica reconoceran que la invenci6n puede practicarse en una variedad de realizaciones y que la descripci6n precedente y los ejemplos posteriores son con prop6sito de ilustraci6n y no limitaci6n de las reivindicaciones que siguen.
Ejemplos
Ejemplo 1: Sintesis
Las sintesis representativas de los compuestos de la invenci6n se describen en este documento. La sintesis de los Compuestos 1 y 2 (KX1-136 y KX1-305).
A una disoluci6n de 3-cianofenol (5,00 g, 42,00 mmoles) en acetona (100 ml), carbonato de potasio (5,7g g, 42,0 mmoles), yoduro de potasio (335 mg, 21,0 mmoles) y bromuro de bencilo (4,20 ml, 42,00 mmoles) se aiadieron y la mezcla de reacci6n se puso a reflujo durante 12 horas (TLC, acetato de etilo:hexano 1:1, Rf=0,6), despues el disolvente se elimina al vacio y el residuo se reparti6 entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml), la fase organica se lav6 con agua dos veces y se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro y se evapor6 a presi6n reducida para dar el eter diana como un aceite amarillo (8,46 g) g6% de rendimiento; 1H RMN (DMSO (dimetilsulf6xido), 400 MHz): < 7,517,33 (m, gH), 5,16 (s, 2H).
A una suspensi6n de hidruro de litio y aluminio, LAH (4,314 g, 113,684 mmoles) en eter seco (200 ml), se aiadi6 una disoluci6n de 3-benciloxibenzonitrilo en eter (7,g2 g, 37,8g4 mmoles) en gotas durante 10 min a temperatura ambiente, y se deja agitar durante 4 horas (TLC, acetato de etilo:hexano 1:3, Rf=0,5), la reacci6n se apag6 con 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua y se filtr6. La fase organica se lav6 con agua, se sec6 sobre Na2SO4 y se trat6 con 10 ml de HCl concentrado para formar precipitado blanco instantaneo (6 g), 68% de rendimiento. 1H RMN (DMSO, 400 MHz): < 8,33 (s, 3H), 7,45-7,37 (m, 4H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,1g (s, 1H), 7,02 (t, J=10 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,g7 (s, 2H).
A una disoluci6n de acido 4-bifenilacetico (2,2g g, 10,45 mmoles) en dimetilformamida, DMF, (30 ml) se aiadi6 diisopropiletilamina, DIFA, (5,47 ml, 31,35 mmoles) y se agit6 a temperatura ambiente durante 15 min, despues se aiadi6 hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris[pirrolidino]-fosfonio, PyBOPTM, (5,43 g, 10,45 mmoles) y se continu6 la agitaci6n durante 30 min adicionales, despues se aiadi6 hidrocloruro de 3-benciloxibencilamina (2,6 g, 10,45
mmoles) y la agitaci6n continu6 durante 24 horas. La mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua enfriada con hielo, se acidul6 con (10 ml) de HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la fase organica se lav6 con disoluci6n saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se sec6 sobre Na2SO4 y el disolvente se elimin6 al vacio para dar un polvo blanco amarillento del compuesto deseado (2,65 g), 62% de rendimiento.
Otro procedimiento implica el uso de formaci6n de amida usando el cloruro de acido como se muestra en la siguiente reacci6n.
A un acido 4-bifenilacetico (2,5 g) en un matraz, se aiadi6 cloruro de tionilo (20 ml) y se calent6 a reflujo durante 1 h, se enfri6, y el exceso de cloruro de tionilo se elimin6 al vacio hasta sequedad, despues el cloruro de acido en bruto producido, 2,8 g, se disolvi6 en DCM seco (diclorometano) (30 ml), y se aiadi6 en gotas a 0°C a la cantidad equimolar de la disoluci6n 3-benciloxibencilamina en DCM (10 ml) con (1,5 moles) de trietilamina (TEA) y se agit6 durante 5 horas, despues se verti6 en agua fria acidulada, la fase organica se lav6 con agua, salmuera y el disolvente se elimin6 a presi6n reducida para dar la amida diana en 80% de rendimiento. -1H RMN (DMSO, 500 MHz): < 8,58 (t, J=12 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 4H), 7,44-7,2g (m, 10H), < 7,21 (t, J=16,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J=6,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,24 (d, J=6 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H).
Para eliminar el grupo bencilo de este eter (5,00 g, 13,35 mmoles) se disolvi6 en metanol (20 ml), a esta disoluci6n se aiadi6 una cantidad catalitica de Pd/C al 10% (355 mg, 2,21 mmoles) en un hidrogenador Parr (55 psi) durante 5 horas, se filtr6 a traves de celite y el disolvente se elimin6 al vacio para dar el fenol diana como polvo amarillento (3,20 g), 84% de rendimiento, que cristaliz6 a partir de metanol para dar (1,5 g) de material cristalino blanco, pf = 16g-170°C. 1H RMN (DMSO, 400 MHz): < g,34 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,63 (d, J=8 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8 Hz, 3H), 7,07 (t, J=8 Hz, 1H), 6,65-6,60 (m, 3H), 4,17 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,5 (s, 2H). FAB (bombardeo de atomo rapido) HRMS mle calculado para (M+H) C21H20NO2: 318,144g; encontrado: 318,1484.
A una disoluci6n de acido 4-bifenilacetico (2,00 g, g,42 mmoles) en DMF (20 ml) se aiadi6 DIEA (3,2g ml, 18,84 mmoles) y se agit6 a temperatura ambiente durante 15 min, despues se aiadi6 PyBOP (4,g0 g, g,42 mmoles) y la agitaci6n continu6 durante 30 minutos adicionales, despues se aiadi6 3-fluorobencilamina (1,18 g, g,42 mmoles) y la agitaci6n continu6 durante 24 horas, despues la mezcla de reacci6n se verti6 en agua enfriada con hielo acidulada con (10 ml) HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la fase organica se lav6 con disoluci6n saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se sec6 sobre Na2SO4 y el disolvente se elimin6 al vacio para dar un polvo blanco del compuesto deseado (1,00 g), 33% de rendimiento. Otro metodo implica el metodo de acoplamiento de cloruro de acido descrito debajo.
Se carg6 acido 4-bifenilacetico (2,5 g, 11,78 mmoles) en un matraz, despues se aiadi6 cloruro de tionilo (15 ml) y se calent6 a reflujo durante 1 h, se enfri6, y el exceso de cloruro de tionilo se elimin6 al vacio hasta sequedad, despues el cloruro de acido en bruto producido (2,8 g, 12,13 mmoles) se disolvi6 en DCM seco (30 ml), y se aiadi6 en gotas a 0°C a (1,38 ml, 12,13 mmoles) de la disoluci6n de 3-fluorobencilamina en DCM (10 ml) junto con (1,6g ml, 12,13 mmoles) de TEA y se agit6 durante 5 horas, despues se verti6 en agua fria acidulada, la fase organica se lav6 con agua, salmuera y el disolvente se elimin6 bajo presi6n reducida para dar la amida diana (3,1 g), 80% de rendimiento. Se recristaliz6 a partir de metanol, pf = 170-172°C. 1H RMN (DMSO, 500 MHz): < 8,62 (t, J=11 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8 Hz, 2H), 7,5g (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,44 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,08-7,01 (m, 3H), 4,28 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H). FAB HRMS mle calculado para (M+H) C21H18FNO: 320,1406; encontrado: 320,2, y el pico base encontrado: 342,1262 para (M+Na); calculado. 342,1372.
Sintesis del Compuesto 3, KX1-306
La sintesis, esbozada en el Esquema 1, comienza con la formaci6n de cloruro de acido de acido bifenilacetico seguido por acoplamiento de amida con 3,5-dibenciloxibencilamina. Un gran numero de impurezas se introdujeron mediante formaci6n de cloruro de acido. Sin embargo, otros procedimientos de acoplamiento de amida tales como, por ejemplo, PyBOP o carbodiimidas, pueden usarse tambien en esta reacci6n.
La rotura de uno de los grupos bencilo se consigui6 bajo alta presi6n de hidr6geno (50-60 psi) durante 15 horas. La reacci6n se monitoriz6 por TLC. Se us6 cromatografia en gel de silice para separar el producto del material de partida ademas del producto secundario dihidroxi.
Se disolvi6 acido bifenilacetico (220 mg, 1,00 mmoles) en DCM, se aiadieron 5 eq (0,38 mL) de cloruro de tionilo y la reacci6n se puso a reflujo durante 4 horas. Los disolventes se eliminaron al vacio y el residuo se disolvi6 en DCM. Se aiadi6 3,5-dibenciloxibencilamina (1,1 eq) seguido de TEA (1 eq). La reacci6n se agit6 entonces a temperatura ambiente toda la noche. La reacci6n se diluy6 a 45 mL (con DCM) y se lav6 con HCl 1N (3x20 L), bicarbonato s6dico saturado (3x20 mL), y salmuera (3x20 mL). La reacci6n se sec6 entonces con sulfato s6dico y se elimin6 al vacio para dar 330 mg de producto en bruto. La cromatografia en gel de silice (1:1 DCM:EtOAc (acetato de etilo)) dio 220 mg de producto puro TLC Ref=0,2 (unica mancha, 7:3 hexanos:EtOAc). LCMS 514,2 (m+H) 536,2 (m+Na). 1HRMN (300 MHz, CDCl3) < (ppm) 3,65 (s, 2H), 4,50 (d, 5,7 Hz, 2H), 4,g6 (s, 4H), 5,71 (s, 1H), 6,43 (s, 2H), 6,4g (s, 1H), 7,58-7,26 (m, 1gH).
La dibenciloxiamida (1) se disolvi6 en 15 ml de EtOAc (acetato de etilo) con ligero calentamiento en un bote parcial. Este se puso en el hidrogenador a 50 psi de hidr6geno durante 15 horas. La reacci6n se filtr6 a traves de celite y el disolvente se elimin6 al vacio para dar una mezcla en bruto de material de partida y producto. La cromatografia en gel de silice dio 50 mg de 1 y 41 mg de producto deseado KX1-306; LCMS 424,1 (m+H), 446,2 (m+Na), 847,0 (2m+H), 868,g (2m+Na). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) < (ppm) 3,66 (s, 2H), 4,38 (d, 5,6 Hz, 2H), 4,g8 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 6,43 (s, 2H), 6,4g (s, 1H), 7,30-7,45 (m, 10H), 7,54-7,57 (m, 4H).
Reactivos: i) SOCl2, DCM. ii) 3,5-dibenciloxibencilamina (1,0 eq), TEA (2,0 eq), 20% de rendimiento (dos etapas, con cromatografia). iii) Pd/C al 10% (10% en moles), H2, 55 psi, EtOAc 24 horas (53% despues de cromatografia, 80 RMS.
Sintesis del Compuesto 4. KX1-307
La sintesis se esboza en el Esquema 2. En una sintesis, la reacci6n comenz6 con formaci6n de enlace amida para dar 2, seguido por un acoplamiento de Suzuki con acido fenilbor6nico para dar el producto meta-bifenilo del
Compuesto 4, KX1-307. En la reacci6n de Suzuki, el producto bifenilo se form6 aunque la reacci6n no lleg6 a completarse (por RMN y LCMS) a pesar de tiempo, calor adicional y catalizador extra. Usando cromatografia en gel de silice, el producto no podria separarse del material de partida de bromo 2. Revirtiendo el Suzuki y el acoplamiento amida se resolvi6 el problema de separaci6n y se produjo con exito la amida de meta-bifenilo KX1-307 ademas de 2'-fluorobifenil-4-acetamida KX1-30g (compuesto 6, Esquema 3).
Se disolvieron acido 3-bromofenilacetico (250 mg, 1,163 mmoles) y 156 mg (1,1 eq) de acido fenilbor6nico en 6 mL de agua:isopropanol (6:1). Se disolvi6 carbonato s6dico (160 mg, 1,3 eq) en 0,5 mL de agua destilada y se aiadi6 a la reacci6n seguido por Pd(OH)2/C (74 mg, 3% en moles). Esta se rot6 en un baio de agua a 65°C durante 5 horas. La reacci6n se filtr6 a traves de papel de filtro. El papel de filtro se lav6 con 25 mL de isopropanol:agua:NaOH 1N (35:5:1). Los lavados se combinaron y se acidularon a pH 2 con acido sulfurico 1N. Se elimin6 el isopropanol al vacio y se aiadi6 agua (10 mL). La fase acuosa se lav6 con diclorometano (3x20 mL). Los lavados organicos se combinaron, se secaron con sulfato s6dico, y se eliminaron al vacio para dar 215 mg (87% de rendimiento) del producto de bifenilo 3. TLC Rf=0,7 (linea larga, 1:1 EtOAc:DCM). 1HRMN (300 MHz, CDCl3) < (ppm) 3,72 (s, 2H), 7,26-7,60 (m, gH).
Acido 3-bifenilacetico (3) (100 mg, 0,472 mmoles), 3-fluorobencilamina (1,1 eq), hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, EDCl (1,1 eq) y HOBT (1-hidroxibenzotriazol, 1,0 eq), se disolvieron todos en 10 mL de DCM anhidro. Despues de 10 min se aiadi6 DIEA (1,1 eq) y la reacci6n se dej6 marchar toda la noche. La reacci6n se diluy6 a 25 mL y se lav6 con HCl 1N (3x10 L), bicarbonato s6dico saturado (3x10 mL), y salmuera (2x20 mL). La reacci6n se sec6 con sulfato s6dico y se elimin6 al vacio para dar 124 mg de KX1-307 puro (83% de rendimiento). TLC Rf=0,7 (unica mancha, 1:1 EtOAc:DCM). 1HRMN (300 MHz, CDCl3) < (ppm) 3,6g (s, 2H), 4,40 (d, 6,0 Hz), 5,77 (s, 1H), 6,86-6,g6 (m, 3H), 7,10-7,26 (m, 2H), 7,32 (m, 8H).
Reactivos: i) SOCl2, DCM. ii) 3-fluorobencilamina (1,1 eq), DIEA (2,2 eq) (20% despues de cromatografia). iii) acido fenilbor6nico (1,2 eq), carbonato s6dico 2M, Pd(PPh3)4 (3% en moles), tolueno (mezcla inseparable). iv) acido fenilbor6nico (1,1 eq), Na2CO3 (1,3 eq), Pd(OH)2/C (3% en moles), 1:6 isopropanol:agua (87% de rendimiento). v) 3fluorobencilamina (1,1 eq), EDCl (1,1 eq), HOBT (1,0 eq), DIEA (1,1 eq) (83% de rendimiento).
Sintesis del Compuesto 6. KX-30g
La sintesis se esboza en el Esquema 3. Se disolvieron acido 4-bromofenilacetico (500 mg, 2,33 mmoles) y 358 mg de acido 2-fluorofenilbor6nico (1,1 eq) en 12 mL, 6:1 agua:isopropanol. Se disolvi6 carbonato s6dico (320 mg, 1,3 eq) en 1mL de agua destilada y se aiadi6 a la reacci6n seguido por Pd(OH)2/C (148 mg, 3% en moles). Esta se rot6 en un baio de agua a 65°C durante 5 horas. La reacci6n se filtr6 a traves de papel de filtro. El papel de filtro se lav6 con 50 mL de isopropanol:agua:NaOH 1N (35:5:1). Los lavados se combinaron y se acidularon a pH 2 con acido sulfurico 1N. Se elimin6 el isopropanol al vacio, se aiadi6 agua (20 mL) y se lav6 con diclorometano (3x30 mL). Los lavados organicos se combinaron, se secaron con sulfato s6dico, y se eliminaron al vacio para dar 177 mg (35% de rendimiento del producto de bifenilo 4. TLC Rf=0,7 (linea larga, 1:1 EtOAc:DCM). 1HRMN (500 MHz, CDCl3) < (ppm) 3,73 (s, 2H), 7,16 (t, 10,5 Hz, 1H), 7,22 (t, 7,5 Hz, 1H), 7,32 (qd, 1,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,44 (td, 1,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, 8,0 Hz, 2H).
Acido 2'-fluorobifenilacetico (4) (103 mg, 0,448 mmoles), 3-fluorobencilamina (1,1 eq), EDCI (1,1 eq) y HOBT (1,0 eq) se disolvieron todos en 6 mL de DCM anhidro. Despues de 10 min se aiadi6 DIEA (1,1 eq) y la reacci6n se dej6 marchar toda la noche. La reacci6n se diluy6 a 25 mL y se lav6 con HCl 1N (3x10 L), bicarbonato s6dico saturado (3x10 mL), y salmuera (2x20 mL). La reacci6n se sec6 con sulfato s6dico y se elimin6 al vacio para dar 126 mg de Compuesto 6 puro, KX1-30g (83% de rendimiento). LCMS 360,1 (m+Na), 6g6,8 (2m+Na). 1HRMN (300 MHz, CDCl3) < (ppm) 3,67 (s, 2H), 4,21 (d, 6,0 Hz, 2H), 5,7g (s, 1H), 6,87-6,g8 (m, 3H), 7,10-7,44 (m, 7H), 7,53 (dd, 1,5 Hz, 7,5 Hz, 2H).
Reactivos: i) acido fenilbor6nico (1,1 eq), Na2CO3 (1,3 eq), Pd(OH)2/C (3% en moles), 1:6 isopropanol:agua (35% de rendimiento. ii) 3-fluorobencilamina (1,1 eq), EDCl (1,1 eq), HOBT (1,0 eq), DIEA (1,1 eq), 83% de rendimiento.
Sintesis del Compuesto 5: N-(3-fluorofenil)-4-bifenilacetamida, KXI-308
Se aiadi6 cloruro de tionilo (0,38 ml, 5,0 mmoles) a una disoluci6n enfriada en agua hielo de acido 4-bifenilacetico (0,2 g, 0,g mmoles) en 5 ml de diclorometano, la disoluci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente, despues se calent6 a reflujo durante 1 hora, el disolvente y el cloruro de tionilo en exceso se evapor6 al vacio, el aceite formado se volvi6 a disolver en 5 ml de diclorometano seguido por adici6n de 4-dimetilaminopiridina (0,12 gm, 1,0 mmoles) y 3-fluoroanilina (0,11 gm, 1,0 mmoles), se agit6 a temperatura ambiente toda la noche, despues la mezcla de reacci6n se diluy6 con 10 ml de diclorometano y 20 ml de agua, la fase organica se lav6 con HCl 1N, disoluci6n saturada de NaHCO3, y disoluci6n saturada de NaCl, se sec6 usando Na2SO4, y se evapor6 hasta sequedad (0,2 gm, 72%), H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 3,805 (s, 2H), 6,815 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,068 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,2187,284 (m, 2H), 7,380-7,4gg (m, 6H), 7,620-7,664 (m, 4H). MS (ml/) 306,2 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 7: N-(3-fluorobencil)-4-(3-fluorofenil)fenilacetamida, KX1-310
Sintesis de acido (4'-fluoro-bifenil-4-il)-acetico: se aiadieron acido 4-bromo-fenilacetico (0,5 gm, 2,3 mmoles), acido 3-fluorofenilbor6nico (0,36 gm, 2,4 mmoles) y paladio al 10% en carbono humedo al 50% con agua (0,16 gm, 0,075 mmoles de Pd) a 10 ml de mezcla 5:1 de agua isopropanol, despues se aiadi6 Na2CO3 (0,32 gm, 3 mmoles) disuelto en 3 ml de agua a la mezcla anterior, la reacci6n se calent6 a 65-70°C toda la noche, la reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con 20 ml de 70:15:1 de i-PrOH/H2O/NaOH al 10%, se filtr6, el catalizador se lav6 con 20 ml x 3 usando la mezcla anterior, el filtrado se acidul6 usando H2SO4 al 20%, se filtr6 y se sec6 el acido (3'fluoro-bifenil-4-il)-acetico: (0,4 gm, 75%), H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,623 (s, 2H), 7,1g2 (m, 1H), 7,358 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,474-7,515 (m, 3H), 7,652 (d, J=8,0 Hz, 2H), 12,316 (s, 1H).
Se disolvi6 3-fluorobencilamina (0,14 ml, 1,1 mmoles), PyBOP (0,57 gm, 1,1 mmoles) y DIEA (0,36 ml, 2,2 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, se recogi6 el s6lido por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol. (0,22 gm, 76%); H1-RMN Nova-500 (DMSO d6) < 3,550 (s, 2H), 4,303 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,027-7,0g7 (m, 3H), 7,1g7 (m, 1H), 7,350 (m, 1H), 7,38g (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,477-7,518 (m, 3H), 7,657 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,652 (t, J=5,5 Hz, 1H). MS (ml/) 338,1 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 8, N-(3-fluorobencil)-4-(4-fluorofenil)fenilacetamida, KX1-311
Sintesis de acido (4'-fluoro-bifenil-4-il)-acetico: se aiadieron acido 4-bromo-fenilacetico (0,5 gm, 2,3 mmoles), acido 4-fluorofenilbor6nico (0,36 gm, 2,4 mmoles) y paladio al 10% en carbono humedo con 50% de agua (0,16 gm, 0,075 mmoles de Pd) a 10 ml de mezcla 5:1 de agua isopropanol, despues se aiadi6 Na2CO3 (0,32 gm, 3 mmoles) disuelto en 3 ml de agua a la mezcla anterior, la reacci6n se calent6 a 65-70°C toda la noche, la reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con 20 ml de 70:15:1 de i-PrOH/H2O/NaOH al 10%, se filtr6, el catalizador se lav6 con 20 ml x 3 usando la mezcla anterior, el filtrado se acidul6 usando H2SO4 al 20%, se filtr6 y se sec6 (0,4 gm, 75%) H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,621 (s, 2H), 7,2g0 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,351 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,5g3 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,6g5 (t, J=7 Hz, 2H), 12,386 (s, 1H).
Se disolvi6 acido (4'-fluoro-bifenil-4-il)-acetico (0,2 gm, 0,g mmoles), 3-fluorobencilamina (0,14 ml, 1,1 mmoles), PyBOP (0,57 gm, 1,1 mmoles) y DIEA (0,36 ml, 2,2 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 despues en agua, el s6lido se recogi6 por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol (0,26 gm, g0%); H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,541 (s, 2H), 4,304 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,027-7,0g8 (m, 3H), 7,273-7,382 (m, 5H), 7,582 (d, J=8,0, 2H), 7,6g4 (m, 2H), 8,641 (t, J=5,5 Hz, 2H), MS (ml/) 338,1 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto g, N-(3-fluorobencil)-N-metil-4-bifenilacetamida, KX1-312
Se disolvi6 acido 4-bifenilacetico (0,25 gm, 1,2 mmoles), N-metil-3-fluorobencilamina (0,16 gm, 1,2 mmoles), EDCI (0,23 gm, 1,2 mmoles) y DIEA (0,42 ml, 2,4 mmoles) en 10 ml de DCM y se agit6 toda la noche. La mezcla de reacci6n se diluy6 con 10 ml de DCM lavado con HCl al 10%, disoluci6n saturada de NaHCO3, y disoluci6n saturada de NaCl, se sec6 usando Na2SO4 y se evapor6 para producir aceite claro viscoso (160 mg, 43%), H1-RMN INOVA500 (DMSO d6) indic6 la presencia de una mezcla de is6meros cis y trans en una relaci6n de 1:2, la marcha del experimento RMN se hizo marchar a 50°C que cambia ligeramente el valor del desplazamiento quimico, pero casi no tuvo efecto en la relaci6n. Los protones se marcan Ha o Hb para indicar que pertenece a un is6mero o al otro. H1RMN INOVA-500 (DMSO d6) 2,813 (s, 3Ha), 3,000 (s, 3Hb), 3,784 (s, 2Ha), 3,841 (s, 2Hb), 4,543 (s, 2Hb), 4,681 (s, 2Ha), 6,g31-7,64g (m, 13Ha+13Hb). MS (ml/) 334,2 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 10, N-(3-fluorobencil)-4-fenil-2-fluorofenilacetamida, KX1-313
Sintesis de 4-bromo-2-fluoro-fenilacetamida: se disolvi6 bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo (5 gm, 18,7 mmoles) en 30 ml de etanol, al que se aiadi6 disoluci6n acuosa (10 ml) de KCN (2,43 gm, 37,4 mmoles), se puso a reflujo toda la noche, despues se enfri6 a temperatura ambiente, se verti6 en 200 ml de hielo picado, se filtr6, se cromatografi6 usando acetato de etilo 1:1 seguido por acetato de etilo (el ciano compuesto se hidroliz6 en el gel de silice para producir la carboxamida), que se evapor6 para producir s6lido blanco (1,3 gm, 32%) H1 RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,436 (s, 2H), 7,005 (s, 1H), 7,28g (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,361 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,478 (m, 1H), 7,517 (s, 1H).
Sintesis de acido 4-bromo-2-fluoro-fenilacetico: se suspendi6 4-bromo-2-fluoro-fenilacetamida (1,3 gm) en 100 ml de NaOH al 30%, calentando a temperatura de reflujo durante 24 horas, se enfri6 a temperatura ambiente, se lav6 con DCM y acetato de etilo. La fase acuosa se acidul6 con HCl concentrado, se extrajo con acetato de etilo, se evapor6; el residuo se cristaliz6 a partir de isopropanol-agua para dar cristales en aguja (0,5 gm, 38%). H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,61g (s, 2H), 7,316 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,37g (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,516 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 12,555 (s, 1H).
Sintesis de acido 4-fenil-2-fluorofenilacetico: se aiadieron acido 4-bromo-2-fluoro-fenilacetico (0,25 gm, 1,1 mmoles), acido fenilbor6nico (0,15 gm, 1,2 mmoles) y paladio al 10% en carbono humedo con 50% de agua (0,07 gm, 0,033 mmoles de Pd), a 10 ml de mezcla 5:1 de agua isopropanol, despues se aiadi6 Na2CO3 (0,14 gm, 1,3 mmoles) disuelto en 3 ml de agua a la mezcla anterior, la reacci6n se calent6 a 65-70°C toda la noche, la reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con 20 ml de 70:15:1 de i-PrOH/H2O/NaOH al 10%, se filtr6, el catalizador se lav6 con 20 ml x 3 usando la mezcla anterior, el filtrado se acidul6 usando H2SO4al 20%, se filtr6 y se sec6 (0,2 gm, 83%). H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,675 (s, 2H), 7,382-7,518 (m, 6H), 7,707 (d, J=7,5 Hz, 2H), 12, 4g8 (s, 1H).
Sintesis de N-(3-fluorobencil)-4-fenil-2-fluorofenilacetamida: se disolvi6 acido 4-fenil-2-fluorofenilacetico (0,2 gm, 0,g mmoles), 3-fluorobencilamina (0,14 ml, 1,1 mmoles), PyBOP (0,57 gm, 1,1 mmoles) y DIEA (0,36 ml, 2,2 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, se recogi6 el s6lido por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol. (0,20 gm, 70%); H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,612 (s, 2H), 4,318 (d, J=6 Hz, 2H), 7,064-7,117 (m, 3H), 7,345-7,503 (m, 7H), 7,6g5 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,660 (t, J=6 Hz, 1H). MS (ml/) 338,1 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 11. N-(3-fluorobencil)-2-fenilpiridin-5-acetamida, KX1-314
Sintesis de acido 2-fenilpiridin-5-acetico: se aiadieron acido 2-cloropiridin-5-acetico (0,2 gm, 1,21 mmoles), acido fenilbor6nico (0,16 gm, 1,3 mmoles) y paladio al 10% en carbono humedo con 50% de agua (0,08 gm, 0,036 mmoles de Pd), a 10 ml de mezcla 5:1 de agua isopropanol, despues se aiadi6 Na2CO3 (0,15 gm, 1,4 mmoles) disuelto en 3 ml de agua a la mezcla anterior, la reacci6n se calent6 a 65-70°C toda la noche, la reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con 20 ml o 70:15:1 de i-PrOH/H2O/NaOH al 10%, se filtr6, el catalizador se lav6 con 20 ml x 3 usando la mezcla anterior, el filtrado se sec6 al vacio y la mezcla en bruto se us6 sin ninguna purificaci6n en la siguiente etapa.
Sintesis de N-(3-fluorobencil)-2-fenilpiridin-5-acetamida: al compuesto en bruto de la reacci6n anterior, se aiadi6 3fluorobencilamina (0,15 gm, 1,2 mmoles), PyBOP (0,67 gm, 1,3 mmoles) y DIEA (0,32 gm, 2,6 mmoles) y se agit6 en DMF todo el aio. La mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua; se recogi6 el s6lido por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol (0,06 gm, 18% en dos etapas). H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 3,645 (s, 2H), 4,438 (d, J=5,5 Hz, 2H); 5,867 (s, 1H), 6,g25-7,00g (m, 3H), 7,268 (m, 1H), 7,408-7,4g3 (m, 3H), 7,735 (m, 2H), 7,g65-7,g82 (m, 2H), 8,582 (s, 1H). MS (ml/) 321,2 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 12, N-(3-fluoro-bencil)-2-(4-piridin-2-il-fenil)-acetamida, KX1-315
Sintesis de 4-(2-piridinil)bencilalcohol: se agitaron 4-(2-piridinil)benzaldehido (2 gm, 11 mmoles) y NaBH4 (0,42 gm, 11 mmoles) a temperatura ambiente durante 2 horas, se evapor6 etanol, el residuo se disolvi6 en acetato de etilo, se lav6 con disoluci6n saturada de NaHCO3 y disoluci6n saturada de NaCl, se sec6 usando Na2SO4 y se evapor6 para producir un s6lido blanco (1,5 gm, 75%).
Sintesis de acido (4-piridin-2-il-fenil)-acetico: el producto en bruto de 4-(2-piridinil)bencilalcohol se disolvi6 en 20 ml de DCM, se enfri6 usando hielo/metanol, se aiadi6 trietilamina (1,25 ml, 8,g mmoles) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,7 ml, 8,g mmoles) aiadido en gotas durante 5 minutos. La reacci6n se dej6 agitar a temperatura ambiente hasta que el TLC indic6 el consumo del material de partida (3 horas), despues de completarse la reacci6n, la mezcla de reacci6n se lav6 con agua, disoluci6n saturada de NaHCO3 y disoluci6n saturada de NaCl, se sec6 usando Na2SO4 y se evapor6 para producir aceite amarillo, el aceite producido se disolvi6 en 25 ml de etanol al g0%, se aiadi6 entonces KCN (1,05 gm, 16,2 mmoles) y se calent6 a reflujo toda la noche. Se evapor6 el etanol; el s6lido se lav6 con 50 ml de agua y se filtr6. El s6lido se disolvi6 en 30 ml de HCl concentrado, se puso a reflujo durante 48 horas; se aiadi6 carb6n, se puso a reflujo durante 1 hora, se filtr6. El HCl se evapor6, el s6lido formado se disolvi6 en 5 ml de agua, se aiadi6 NaOH 1N en gotas mientras se extraia con acetato de etilo, el extracto de acetato de etilo se sec6 con Na2SO4 y se evapor6 para producir un s6lido blanco (0,6 gm, 35% en 3 etapas). H1-RMN INOVA500 (DMSO d6) < 3,641 (s, 2H), 7,345 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,381 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,87g (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,g51 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,034 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,662 (d, J=4,0 Hz, 1H), 12,3g0 (s, 1H).
Sintesis de N-(3-fluoro-bencil)-2-(4-piridin-2-il-fenil)-acetamida: se disolvieron acido (4-piridin-2-il-fenil)-acetico (0,2 gm, 0,g mmoles), 3-fluorobencilamina (0,14 ml, 1,1 mmoles), PyBOP (0,57 gm, 1,1 mmoles) y DIEA (0,36 ml, 2,2 mmoles) en DMF, se agit6 toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, se recogi6 el s6lido por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol. (0,13 gm, 45%); H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,563 (s, 2H), 4,305 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,032-7,0g5 (m, 3H), 7,332-7,360 (m, 2H), 7,404 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,874 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,g48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,034 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,65g (d, J=4 Hz, 2H). MS (m/z) 321,2 (M+H)+.
Sintesis del Compuestos 13 y 24
Las sintesis de los derivados de piridilo, Compuesto 13, KX1-316, y Compuesto 24, KX1-327, se muestran en el Esquema 4. La amida se hizo primero con un acoplamiento EDCI para dar la amida 5. Se llev6 a cabo entonces el Suzuki con los acidos 3-o 4-piridilbor6nicos. La naturaleza basica del anillo de piridina se explot6 para purificar el producto procedente de y restante del material de partida. El producto se llev6 a la fase acuosa separandolo del material de partida usando HCl 1N. Despues de varios lavados organicos, la fase acuosa se basific6 y el producto se extrajo con acetato de etilo. Este procedimiento de purificaci6n funcion6 bien y elimin6 la necesidad de cromatografia.
KX1-316 (Compuesto 13)
Un matraz de fondo redondo de 50 mL seco por llama, con dos condensadores, se carg6 con arg6n. Se calent6 dimetoxietano, 15 mL y 1 mL de carbonato de potasio 2M, a 45°C mientras se burbujeaba arg6n a traves de la disoluci6n. Despues de 1 hora se aiadieron la bromoamida (240 mg, 0,7475 mmoles) y acido 3-piridilbor6nico (g2 mg, 1,1 eq). Despues de una hora, se aiadi6 Pd(PPh3)4 solo (43 mg, 5% en moles). La reacci6n se calent6 a 6575°C durante 48 horas. El disolvente se verti6 en un matraz de fondo redondo, el residuo restante se lav6 con acetato de etilo. Los disolventes se combinaron y eliminaron al vacio. El residuo se ech6 en 20 ml de HCl 1N y se lav6 con acetato de etilo (3x10 mL). La fase acida se basific6 entonces con una combinaci6n de NaOH 2N y bicarbonato s6dico saturado a pH 8-g. La fase acuosa se lav6 entonces con acetato de etilo (3x20 mL). Los extractos de disolvente se combinaron, se secaron con sulfato s6dico y se eliminaron al vacio. El residuo se purific6 en columna de gel de silice (1:1 DCM:EtOAc) para dar g0 mg del producto deseado (38% de rendimiento). TLC, Rf 0,2 (1:1 DCM:EtOAc). LCMS 321,3 (m+H) 640,8 (2m+Na) 662,g (2M+Na). 1HRMN (500 MHz, DMSO) 3,54 (s, 2H), 4,2g (d, 6,0 Hz, 2H), 7,00-7,08 (m, 3H), 7,34 (q, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, 10,0 Hz, 2H), 7,47 (dd, 6,0 Hz, 10,0 Hz, 1H), 7,66 (d, 10,0 Hz, 2H), 8,05 (dt, 2,5 Hz, 10,0 Hz, 1H), 8,55 (dd, 2,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,40 (t, 7,0 Hz, 1H), 8,78 (d, 2,5 Hz, 1H).
KX1-327 (Compuesto 24)
Un matraz de fondo redondo de 50 mL seco por llama, con dos condensadores, se carg6 con arg6n. Se calent6 dimetoxietano, 15 mL y 1 mL de carbonato de potasio 2M, a 45°C mientras se burbujeaba arg6n a traves de la disoluci6n. Despues de 1 hora se aiadi6 bromoamida (150 mg, 0,4672 mmoles) y acido 4-piridilbor6nico (57 mg, 1 eq). Despues de una hora se aiadi6 Pd(PPh3)4 s6lo. La reacci6n se calent6 a 65-75°C durante 72 horas. El disolvente se verti6 en un matraz de fondo redondo, el residuo restante se lav6 con acetato de etilo. Los disolventes se combinaron y se eliminaron al vacio. El residuo se ech6 en 20 mL de HCl 1N y se lav6 con acetato de etilo (3x10 mL). La fase acida se basific6 entonces con una combinaci6n de NaOH 2N y bicarbonato s6dico saturado a pH 8-g. La fase acuosa se lav6 entonces con acetato de etilo (3x20 mL). Los extractos de disolvente de combinaron, se secaron con sulfato s6dico y se eliminaron al vacio para dar 71 mg del producto deseado (48% de rendimiento). TLC, Rf 0,2 (1:1 DCM:EtOAc). LCMS 321,3 (m+H). 1HRMN (500 MHz, DMSO) 3,56 (s, 2H), 4,2g (d, 6,0 Hz, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,34 (q, 6,5 Hz, 1H), 7,42 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,6g (d, 6,0 Hz, 2H), 7,75 (d, 8,5 Hz, 2H), 8,61 (d, 6,0 Hz, 2H), 8,64 (t, 5,5 Hz, 1H).
Reactivos: i) 3-fluorobencilamina (1,1 eq), EDCI (1,1 eq), HOBT (1,0 eq), DIEA (1,1 eq), 88% de rendimiento. ii) acido 3 (o 4)-piridilbor6nico (1,1 eq), Na2CO3 (1,3 eq), Pd(PPh3)4 (5% en moles), dimetoxietano, Na2CO3 2M (2 eq). KX1-316 (X1=N, X2=C) 38%, KX1-327 (X1=C, X2=N) 47%.
Sintesis del Compuesto 14, 2-[6-(3-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida, KX1-317
Sintesis de acido 2-(3-cloro-fenil)-piridin-5-acetico: se aiadieron acido 2-cloropiridin-5-acetico (0,2 gm, 1,21, mmoles), acido 3-clorofenilbor6nico (0,2 gm, 1,3 mmoles) y paladio al 10% en carbono humedo con 50% de agua (0,08 gm, 0,036 mmoles de Pd) a 10 ml de mezcla 5:1 de agua isopropanol, despues se aiadi6 Na2CO3 (0,15 gm, 1,4 mmoles) disueltos en 3 ml de agua a la mezcla anterior, la reacci6n se calent6 a 65-70°C toda la noche, la reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente, se diluy6 con 20 ml de 70:15:1 de i-PrOH/H2O/NaOH al 10%, se filtr6, el catalizador se lav6 con 20 ml x 3 usando la mezcla anterior, el filtrado se sec6 al vacio y la mezcla en bruto se us6 sin ninguna purificaci6n en la siguiente etapa.
Sintesis de 2-[6-(3-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: al compuesto en bruto de la reacci6n anterior, se aiadi6 3-fluorobencilamina (0,15 gm, 1,2 mmoles), PyBOP (0,67 gm, 1,3 mmoles) y DIEA (0,32 gm, 2,6 mmoles), y se agit6 en DMF toda la noche. La mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua; el s6lido se recogi6 por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol (0,02 gm, 6% en dos etapas). H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,611 (s, 2H), 4,314 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,048-7,106 (m, 3H), 7,364 (m, 1H), 7,500-7,545 (m, 2H), 7,808 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,gg7 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,046 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,126 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,578 (s, 1H), 8,6gg (bs, 1H). MS (ml/) 355,2 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 14, 2-[6-(4-etil-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida, KX1-318
Sintesis de 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: se disolvi6 acido 2-cloropiridina-5-acetico (0,2 gm, 1,21 mmoles), 3-fluorobencilamina (0,15 ml, 1,2 mmoles), PyBOP (0,67 gm, 1,3 mmoles) y DIEA (0,43 ml, 2,6 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, el s6lido se recogi6 por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol. (0,3 gm, 85%); H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 3,562 (s, 2H), 4,42g (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,868 (s, 1H), 6,g2g-7,015 (m, 3H), 7,300-7,333 (m, 2H), 7,668 (dd, J=8, 2,5 Hz, 1H), 8,280 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Sintesis de 2-[6-(4-etil-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: se disolvi6 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluorobencil)-acetamida (0,125 gm, 0,5 mmoles) y acido 4-etilbencenobor6nico (0,083 gm, 0,55 mmoles) en dimetoximetano (DME), se aiadi6 Na2CO3 (0,11 gm, 1 mmol) en 5 ml de agua a la disoluci6n de DME, la disoluci6n se desgasific6 entonces durante 30 min (Ar a traves de la disoluci6n y vacio aplicado durante los primeros 5 min), se aiadi6 tetrakistrifenilfosfina paladio (0,02g gm, 0,025 mmoles), se desgasific6 durante 15 min adicionales, se puso a reflujo durante 24 horas. La reacci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se filtr6, el s6lido se lav6 con acetato de etilo; la fase organica se sec6, se evapor6. El residuo se cromatografi6 usando acetato de etilo/hexano 3:2. El producto es s6lido blanco (0,08 gm, 47%). H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 1,228 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,66g (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,5g0 (s, 2H), 4,321 (d, J=6 Hz, 2H), 7,053-7,113 (m, 3H), 7,324-7,375 (m, 3H), 7,766 (dd, J=g,0, 2,0 Hz, 1H), 7,887 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,gg4 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,548 (s, 1H), 8,6g6 (t, J=5,5 Hz, 1H). MS(ml/) 34g,3 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 16, N-(3-fluoro-bencil)-2-(2-fluoro-bifenil-4-il)-acetamida, KX1-31g
Sintesis de 2-fluoro-bifenil-4-carbaldehido: se disolvi6 4-bromo-2-fluoro-bifenilo (2 gm, 8 mmoles) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, THF, se enfri6 a -78°C en arg6n (Ar), se aiadi6 n-butil-litio 2,5M (3,5 ml, 8,8 mmoles) en gotas durante 10 min, y se agit6 durante 1 hora adicional, se aiadi6 despues DMF anhidro (0,68 ml, 8,8 mmoles), se agit6 durante 1 hora adicional, despues se calent6 a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues se apag6 con agua, se extrajo con eter, el eter se sec6, se evapor6, el compuesto producido se purific6 usando g:1 hexano/acetato de etilo, para producir un s6lido blanco (1 gm, 62,5%); H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 7,416-7,4g5 (m, 3H), 7,5817,661 (m, 4H), 7,723 (d, J=8,0 Hz, 1H), g,gg1 (s, 1H).
Sintesis de (2-fluoro-bifenil-4-il)-metanol: se disolvieron 2-fluoro-bifenil-4-carbaldehido (1 gm, 5 mmoles), NaBH4 en etanol agitado durante 2 horas, se aiadi6 NaOH al 10%, se evapor6 el etanol, la mezcla de reacci6n se extrajo con acetato de etilo, el extracto de acetato de etilo se sec6 con Na2SO4 y se evapor6 para producir un s6lido blanco (0,8 gm, 80%). H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 2,266 (s, 1H), 4,683 (s, 2H), 7,142-7,168 (m, 2H), 7,33g-7,442 (m, 4H), 7,51g-7,535 (m, 2H).
Sintesis de acido (2-fluoro-bifenil-4-il)-acetico: se disolvi6 (2-fluoro-bifenil-4-il)-metanol (0,75 gm, 3,7 mmoles) en 20 ml de DCM, se enfri6 usando hielo/metanol, se aiadi6 trietilamina (0,55 ml, 4,0 mmoles) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,3 ml, 4,0 mmoles) aiadido en gotas durante 5 minutos. La reacci6n se dej6 agitar a temperatura ambiente hasta que el TLC indic6 el consumo del material de partida (2 horas), despues de completarse la reacci6n, la mezcla de reacci6n se lav6 con agua, disoluci6n saturada de NaHCO3 y disoluci6n saturada de NaCl, se sec6 usando Na2SO4 y se evapor6 para producir aceite amarillo, el aceite producido se disolvi6 en 25 ml de etanol al 70%, se aiadi6 despues KCN (0,4 gm, 6 mmoles) y se calent6 a reflujo toda la noche. Se evapor6 el etanol; se lav6 el s6lido con 50 ml de agua y se filtr6. El s6lido se disolvi6 en 20 ml de etanol, despues se aiadieron 20 ml de H2SO4 concentrado, y se puso a reflujo toda la noche; la disoluci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se verti6 a 200 ml de hielo picado, el s6lido se recogi6 por filtraci6n al vacio, se suspendi6 en 25 ml de NaOH al 30%, se calent6 a temperatura de reflujo durante 24 horas, se enfri6 a temperatura ambiente, se lav6 con DCM y acetato de etilo. La fase acuosa se acidul6 con HCl concentrado, se extrajo con acetato de etilo, se evapor6; el residuo se cristaliz6 a partir de isopropanol-agua para dar el s6lido blanco (0,15 gm, 18% en 3 etapas) H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,672 (s, 2H), 7,1g1-7,254 (m, 2H), 7,38g-7,560 (m, 6H), 12,4g4 (s, 1H).
Sintesis de N-(3-fluoro-bencil)-2-(2-fluoro-bifenil-4-il)-acetamida: se disolvi6 acido (2-fluoro-bifenil-4-il)-acetico (0,12 gm, 0,5 mmoles), 3-fluorobencilamina (0,08 ml, 0,6 mmoles), PyBOP (0,34 gm, 0,6 mmoles) y DIEA (0,22 ml, 1,3 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, se recogi6 el s6lido por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol. (0,140 gm, 83%); H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,580 (s, 2H), 4,316 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,037-7,110 (m, 3H), 7,210-7,247 (m, 2H), 7,343-7,372 (m, 2H), 7,457-7,501 (m, 3H), 7,544 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,660 (t, J=6,0 Hz, 1H). MS (ml/) 338,1 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 17, N-(3-fluoro-bencil)-2-[6-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-acetamida; KX1-320
Sintesis de 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-3-fluoro-bencil)-acetamida: se disolvi6 acido 2-cloropiridin-5-acetico (0,2 gm, 1,21 mmoles), 3-fluorobencilamina (0,15 ml, 1,2 moles), PyBOP (0,67 gm, 1,3 moles) y DIEA (0,43 ml, 2,6 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, se recogi6 el s6lido por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol (0,3 gm, 85%); H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 3,562 (s, 2H), 4,42g (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,868 (s, 1H), 6,g2g-7,015 (m, 3H), 7,300-7,333 (m, 2H), 7,668 (dd, J=8, 2,5 Hz, 1H), 8,280 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Sintesis de N-(3-fluoro-bencil)-2-[6(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-acetamida: se disolvi6 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluorobencil)-acetamida (0,0g3 gm, 0,33 mmoles) y acido 4-fluorobencenobor6nico (0,052 gm, 0,37 mmoles) en DME, se aiadi6 Na2CO3 (0,07 gm, 0,66 mmoles) en 5 ml de agua a la disoluci6n de DME, la disoluci6n se desgasific6 despues durante 30 min (Ar a traves de la disoluci6n y vacio aplicado durante los primeros 5 min), se aiadi6 tetrakistrifenilfosfina paladio (0,016 gm, 0,015 mmoles), se desgasific6 durante 15 min adicionales, se puso a reflujo durante 24 horas. La reacci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se filtr6, el s6lido se lav6 con acetato de etilo; la fase organica se sec6, se evapor6. El residuo se cromatografi6 usando acetato de etilo/hexano 3:2, despues se cristaliz6 a partir de metanol-agua para producir un s6lido blanco (0,013 gm, 12%). H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,587 (s, 2H), 4,306 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,041-7,0gg (m, 3H), 7,2g5-7,363 (m, 3H), 7,777 (d, J=7,5, 1H), 7,g13 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,11g (s, 2H), 8,546 (s, 1H), 8,702 (s, 1H). MS (ml/) 33g,2 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 18, N-(3-fluoro-bencil)-2-[6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-acetamida, KX1-321
Sintesis de 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: se disolvi6 acido 2-cloropiridin-5-acetico (0,2 gm, 1,21 mmoles), 3-fluorobencilamina (0,15 ml, 1,2 mmoles), PyBOP (0,67 gm, 1,3 moles) y DIEA (0,43 ml, 2,6 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, el s6lido se recogi6 por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol. (0,3 gm, 85%); H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 3,562 (s, 2H), 4,42g (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,868 (s, 1H), 6,g2g-7,015 (m, 3H), 7,300-7,333 (m, 2H), 7,668 (dd, J=8, 2,5 Hz, 1H), 8,280 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Sintesis de N-(3-fluoro-bencil)-2-[6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-acetamida: se disolvi6 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3fluoro-bencil)-acetamida (0,125 gm, 0,5 mmoles) y acido 3-fluorobencenobor6nico (0,08 gm, 0,55 mmoles) en DME, se aiadi6 Na2CO3 (0,11 gm, 1,0 mmoles) en 5 ml de agua a la disoluci6n de DME, la disoluci6n se desgasific6 entonces durante 30 min (Ar a traves de la disoluci6n y vacio aplicado durante los primeros 5 min), se aiadi6 tetrakistrifenilfosfina paladio (0,02g gm, 0,025 mmoles), se desgasific6 durante 15 min adicionales, se puso a reflujo durante 24 horas. La reacci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se filtr6, el s6lido se lav6 con acetato de etilo; la fase organica se sec6, se evapor6. El residuo se cromatografi6 usando acetato de etilo/hexano 3:2, entonces se cristaliz6 a partir de metanol-agua para producir un s6lido blanco (0,075 gm, 45%). H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,614 (s, 2H), 4,318 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,053-7,0gg (m, 3H), 7,273 (t, J=g,0 Hz, 1H), 7,367 (q, J=7,0 Hz, 1H), 7,542 (q, J=7,0 Hz, 1H), 7,812 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,8g1 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,g42 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,gg2 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,583 (s, 1H), 8,717 (s, 1H). MS 33g,2 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 1g. 2-[6-(3-etoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida, KX1-322
Sintesis de 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: se disolvi6 acido 2-cloropiridin-5-acetico (0,2 gm, 1,21 mmoles), 3-fluorobencilamina (0,15 ml, 1,2 mmoles), PyBOP (0,67 gm, 1,3 mmoles) y DIEA (0,43 ml, 2,6 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, el s6lido se recogi6 por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol. (0,3 gm, 85%); H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 3,562 (s, 2H), 4,42g (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,868 (s, 1H), 6,g2g-7,015 (m, 3H), 7,300-7,333 (m, 2H), 7,668 (dd, J=8, 2,5 Hz, 1H), 8,280 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Sintesis de N-(3-fluoro-bencil)-2-[6(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-acetamida: se disolvi6 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluorobencil)-acetamida (0,15 gm, 0,54 mmoles) y acido 3-etoxibencenobor6nico (0,0g6 gm, 0,6 mmoles) en DME, se aiadi6 Na2CO3 (0,11 gm, 1,08 mmoles) en 5 ml de agua a la disoluci6n de DME, la disoluci6n se desgasific6 entonces durante 30 min (Ar a traves de la disoluci6n y vacio aplicado durante los primeros 5 min), se aiadi6 tetrakistrifenilfosfina paladio (0,031 gm, 0,027 mmoles), se desgasific6 durante 15 min adicionales, se puso a reflujo durante 24 horas. La reacci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se filtr6, el s6lido se lav6 con acetato de etilo; la fase organica se sec6, se evapor6. El residuo se cromatografi6 usando acetato de etilo/hexano 3:2, despues se cristaliz6 a partir de metanol-agua para producir un s6lido blanco (0,03 gm, 17%). H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 1,366 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,5g1 (s, 2H), 4,110 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,312 (d, J=5,5 Hz, 2H), 6,g85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,048-7,105 (m, 3H), 7,342-7,402 (m, 2H), 7,621 (m, 2H), 7,770 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,826 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,g42 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,550 (s, 1H), 8,701 (s, 1H). MS (ml/) 365,2 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 20, acido 4-{5-[(3-fluoro-bencilcarbamoil)-metil]-piridin-2-ill-benzoico, KX1-323
Sintesis de 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: se disolvi6 acido 2-cloropiridin-5-acetico (0,2 gm, 1,21 mmoles), 3-fluorobencilamina (0,15 ml, 1,2 mmoles), PyBOP (0,67 gm, 1,3 mmoles) y DIEA (0,43 ml, 2,6 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, el s6lido se recogi6 por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol. (0,3 gm, 85%); H1-RMN NOVA-500 (CDCl3) < 3,562 (s, 2H), 4,42g (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,868 (s, 1H), 6,g2g-7,015 (m, 3H), 7,300-7,333 (m, 2H), 7,668 (dd, J=8, 2,5 Hz, 1H), 8,280 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Sintesis de N-(3-fluoro-bencil)-2-[6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-acetamida: se disolvi6 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3fluoro-bencil)-acetamida (0,15 gm, 0,54 moles) y acido 4-carboxibencenobor6nico (0,0g6 gm, 0,6 mmoles) en DME, se aiadi6 Na2CO3 (0,11 gm, 1,08 mmoles) en 5 ml de agua a la disoluci6n de DME, la disoluci6n se desgasific6 entonces durante 30 min (Ar a traves de la disoluci6n y vacio aplicado durante los primeros 5 min), se aiadi6 tetrakistrifenilfosfina paladio (0,031 gm, 0,027 mmoles), se desgasific6 durante 15 min adicionales, se puso a reflujo durante 24 horas. La reacci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se filtr6, el s6lido se lav6 con acetato de etilo, NaOH al 10%, la fase acuosa se lav6 varias veces con acetato de etilo, se neutraliz6 por adici6n en gotas de HClal 1% teniendo acetato de etilo en el medio con agitaci6n despues de cada adici6n del HCl, se evapor6 el acetato de etilo y el s6lido formado se cristaliz6 a partir de metanol-agua para producir un s6lido blanco (0,07 gm, 40%). H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,625 (s, 2H), 4,318 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,053-7,111 (m, 3H), 7,376 (q, J=7,0 Hz, 1H), 7,8341 (d, J=8,0, 1H), 8,015-8,063 (m, 3H), 8,206 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,613 (s, 1H), 8,724 (t, J=5,5, 1H). MS (ml/) 365,3 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 21, 2-[6-(2-etoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida, KX1-324
Sintesis de 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: se disolvi6 acido 2-cloropiridin-5-acetico (0,2 gm, 1,21 mmoles), 3-fluorobencilamina (0,15 ml, 1,2 mmoles), PyBOP (0,67 gm, 1,3 mmoles) y DIEA (0,43 ml, 2,6 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, se recogi6 el s6lido por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol. (0,3 gm, 85%); H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 3,562 (s, 2H), 4,42g (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,868 (s, 1H), 6,g2g-7,015 (m, 3H), 7,300-7,333 (m, 2H), 7,668 (dd, J=8, 2,5 Hz, 1H), 8,280 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Sintesis de 2-[6-(2-etoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: se disolvi6 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluorobencil)-acetamida (0,15 gm, 0,54 mmoles) y acido 2-etoxibencenobor6nico (0,0g6 gm, 0,6 mmoles) en DME, se aiadi6 Na2CO3 (0,11 gm, 1,08 mmoles) en 5 ml de agua a la disoluci6n de DME, la disoluci6n se desgasific6 entonces durante 30 min (Ar a traves de la disoluci6n y vacio aplicado durante los primeros 5 min), se aiadi6 tetrakistrifenilfosfina paladio (0,031 gm, 0,027 mmoles), se desgasific6 durante 15 min adicionales, se puso a reflujo durante 24 horas. La reacci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se filtr6, el s6lido se lav6 con acetato de etilo; la fase organica se sec6, se evapor6. El residuo se cromatografi6 usando acetato de etilo/hexano 2:1, entonces se cristaliz6 a partir de metanol-agua para producir un s6lido blanco (0,075 gm, 40%). H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 1,33g (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,581 (s, 2H), 4,112 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,322 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,032-7,135 (m, 5H), 7,358-7,387 (m, 2H), 7,703 (d, J=7,0, 1H), 7,748 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,871 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,548 (s, 1H), 8,725 (s, 1H). MS (ml/) 365,2 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 22, 2-[6-(4-etoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida, KX1-325
Sintesis de 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: se disolvi6 acido 2-cloropiridin-5-acetico (0,2 gm, 1,21 mmoles), 3-fluorobencilamina (0,15 ml, 1,2 mmoles), PyBOP (0,67 gm, 1,3 mmoles) y DIEA (0,43 ml, 2,6 mmoles), en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, el s6lido se recogi6 por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol. (0,3 gm, 85%); H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 3,562 (s, 2H), 4,42g (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,868 (s, 1H), 6,g2g-7,015 (m, 3H), 7,300-7,333 (m, 2H), 7,668 (dd, J=8, 2,5 Hz, 1H), 8,280 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Sintesis de 2-[6-(4-etoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: se disolvi6 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluorobencil)-acetamida (0,15 gm, 0,54 mmoles) y acido 4-etoxibencenobor6nico (0,0g6 gm, 0,6 mmoles) en DME, se aiadi6 Na2CO3 (0,11 gm, 1,08 mmoles) en 5 ml de agua a la disoluci6n de DME, la disoluci6n se desgasific6 despues durante 30 min (Ar a traves de la disoluci6n y vacio aplicado durante los primeros 5 min), se aiadi6 tetrakistrifenilfosfina paladio (0,031 gm, 0,027 mmoles), se desgasific6 durante 15 min adicionales, se puso a reflujo durante 24 horas. La reacci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se filtr6, el s6lido se lav6 con acetato de etilo; la fase organica se sec6, se evapor6. El residuo se cromatografi6 usando acetato de etilo/hexano 2:1, despues cristaliz6 a partir de metanol-agua para producir un s6lido blanco (0,08 gm, 42%). H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 1,357 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,564 (s, 2H), 4,0g0 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,30g (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,012-7,103 (m, 5H), 7,361 (q, J=7,0 Hz, 1H), 7,726 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,842 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,012 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,503 (s, 1H), 8,686 (s, 1H). MS (ml/) 365,2 (M+H)+.
Sintesis de ampliaci6n del Compuesto 22 HCl, 2-[6-(4-etoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida HCl, KX1325 HCl
Sintesis de 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida HCl: se disolvi6 acido 2-cloropiridin-5-acetico (6,0 gm, 34 mmoles), 3-fluorobencilamina (4,5 ml, 34 mmoles), PyBOP (18 gm, 36 mmoles) y DIEA (12,5 ml, 75 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, se recogi6 el s6lido por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol (6,3 gm, 70%); H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 3,562 (s, 2H), 4,42g (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,868 (s, 1H), 6,g2g-7,015 (m, 3H), 7,300-7,333 (m, 2H), 7,668 (dd, J=8, 2,5 Hz, 1H), 8,280 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Sintesis de 2-[6-(4-etoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: se suspendi6 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3fluoro-bencil)-acetamida (4,8 gm, 17,2 mmoles) y acido 4-etoxibencenobor6nico (3,14 gm, 18,g mmoles) en DME (100 ml), se aiadi6 Na2CO3 (3,6 gm, 34,4 mmoles) en 15 ml de agua a la disoluci6n de DME, la disoluci6n se desgasific6 entonces durante 30 min (Ar a traves de la disoluci6n y vacio aplicado durante los primeros 5 min), se aiadi6 tetrakistrifenilfosfina paladio (0,gg gm, 0,86 mmoles), se desgasific6 durante 15 min adicionales, se puso a reflujo toda la noche. La reacci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se filtr6, el s6lido se lav6 con acetato de etilo frio y disoluci6n de NaHCO3 saturado, el s6lido se recristaliz6 entonces a partir de metanol para producir un s6lido blanco (4,8 gm).
Se disolvieron 4,6 gm de la amina libre en 50 ml de etanol con calentamiento suave, despues se aiadieron 25 ml de HCl 4N en acetato de etilo, la disoluci6n se concentr6 a 20 ml, despues se diluy6 con 100 ml de acetato de etilo frio, el s6lido formado se filtr6, se lav6 con mas acetato de etilo (50x2) y se sec6 (4,3 gm, 65%); H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 1,386 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,822 (s, 2H), 4,17g (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,33g (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,074-7,182 (m, 5H), 7,374 (m, 1H), 8,106 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,263 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,312 (s, 2H), 8,718 (s, 1H), 8,g81 (s, 1H). MS (ml/) 365,2 (M+H)+.
Punto de Fusi6n de la base libre: 0,1 gm de la sal de HCl se agit6 en 10 ml de NaOH al 20% durante 10 min, se filtr6; el s6lido se cristaliz6 a partir de etanol agua, se sec6 en el horno a 100°C durante 2 horas. Se encontr6 que el punto de fusi6n era 173-176°C.
Sintesis del Compuesto 23, N-(3-fluoro-bencil)-2-[6-(4-metanosulfonil-fenil)-piridin-3-il-acetamida. KX1-326
Sintesis de 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida: se disolvi6 acido 2-cloropiridin-5-acetico (0,2 gm, 1,21 mmoles), 3-fluorobencilamina (0,15 ml, 1,2 mmoles), PyBOP (0,67 gm, 1,3 mmoles) y DIEA (0,43 ml, 2,6 mmoles) en DMF agitado toda la noche, la mezcla de reacci6n se verti6 entonces en agua, se recogi6 el s6lido por filtraci6n, se recristaliz6 usando agua-metanol (0,3 gm, 85%); H1-RMN INOVA-500 (CDCl3) < 3,562 (s, 2H), 4,42g (d, J=6,5 Hz, 2H), 5,868 (s, 1H), 6,g2g-7,015 (m, 3H), 7,300-7,333 (m, 2H), 7,668 (dd, J=8, 2,5 Hz, 1H), 8,280 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Sintesis de N-(3-fluoro-bencil)-2-[6-(4-metanosulfonil-fenil)-piridin-3-il]-acetamida: se disolvi6 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N(3-fluoro-bencil)-acetamida (0,15 gm, 0,54 mmoles) y acido 4-metanosulfonilbencenobor6nico (0,12 gm, 0,6 mmoles) en DME, se aiadi6 Na2CO3 (0,11 gm, 1,08 mmoles) en 5 ml de agua a la disoluci6n de DME, la disoluci6n se desgasific6 entonces durante 30 min (Ar a traves de la disoluci6n y vacio aplicado durante los primeros 5 min), se aiadi6 tetrakistrifenilfosfina paladio (0,031 gm, 0,027 mmoles), se desgasific6 durante 15 min adicionales, se puso a reflujo durante 24 horas. La reacci6n se dej6 enfriar a temperatura ambiente, se filtr6, el s6lido se lav6 con acetato de etilo; la fase organica se sec6, se evapor6. El residuo se cromatografi6 usando acetato de etilo/hexano 2:1, entonces cristaliz6 a partir de metanol-agua para producir un s6lido blanco (0,02 gm, 10%); H1-RMN INOVA-500 (DMSO d6) < 3,341 (s, 3H), 3,635 (s, 2H), 4,315 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,047-7,110 (m, 3H), 7,366 (q, J=g,0 Hz, 1H), 7,857 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,027-8,081 (m, 3H), 8,343 (d, J=10,5 Hz, 2H), 8,631 (s, 1H), 8,731 (s, 1H). MS (ml/) 3gg,2 (M+H)+.
Sintesis del Compuesto 24, KX1-327 y Compuesto 26, KX1-357
Las sintesis se muestran en el Esquema 5.
Compuesto 24, KX1-327 HCl
Una disoluci6n de 75 mL de 1,2-dimetoxietano y 16 mL de carbonato s6dico 2M se desgasific6 totalmente por calentamiento a 50°C con una corriente de arg6n a traves del disolvente. Se aiadieron 5,00 g de la 4-bromofenilacetamida (5, 15,6 mmoles) y 1,g5 gramos de acido 4-piridilbor6nico (1,00 eq) y la desgasificaci6n continu6 durante 1 hora. La reacci6n se enfri6 y verti6 en 300 mL de agua destilada y se filtr6 para dar 5,014 g de producto en bruto. Este producto en bruto se llev6 a 1 L de una mezcla 1 a 1 de HCl 1N y acetato de etilo. La fase organica se descarg6 y la fase acuosa se lav6 dos veces mas con EtOAc. La fase acuosa se basific6 despues con bicarbonato s6dico s6lido a pH 7,5. Esta se extrajo despues 3 x 300 mL de EtOAc para dar aproximadamente 3,25 g de producto semi-puro. Los cristales puros de la base libre se hicieron disolviendo 200 mg en una cantidad minima de acetato de etilo con calentamiento ligero y sonicaci6n. Se aiadieron hexanos a esta disoluci6n hasta que se volvi6 turbia. Esta
se calent6 hasta que se aclar6. La adici6n de mas hexanos seguido por calentamiento se repiti6 dos veces mas. La disoluci6n clara se dej6 estar toda la noche en un recipiente sellado. Se formaron cristales blancos que se lavaron con hexanos y se secaron para dar aproximadamente 50 mg (pf 145-146°C). El resto del producto se disolvi6 en etanol y se aiadieron dos equivalentes de acido clorhidrico (1,1M en EtOAc). Despues de 1 hora el etanol se elimin6 y se volvi6 a disolver en la menor cantidad de etanol a 40°C. Se aiadi6 EtOAc hasta que la disoluci6n se volvi6 turbia. La disoluci6n se dej6 estar y el producto deseado cristaliz6 como cristales blancos puros. Los cristales se filtraron, se lavaron con EtOAc y se secaron para dar 2,4 gramos (48% de rendimiento total); LCMS 321,3 (m+H). 1HRMN (500 MHz, DMSO) 3,61 (s, 2H), 4,2g (d, 7,5 Hz, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,34 (q, g,5 Hz, 1H), 7,50 (d, 10,5 Hz, 2H), 7,g5 (d, 10,5 Hz, 2H), 8,24 (d, 8,0 Hz, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,87 (d, 8,0 Hz, 2H).
Compuesto 26, KX1-357
47,0 mg de KX1-327 se disolvieron en 5 mL de DCM. Se aiadi6 acido meta-cloroperoxibenzoico (35,0 mg, 1,4 eq) y la reacci6n se dej6 agitar durante 13 horas. La reacci6n se lav6 3 x 5 mL de bicarbonato s6dico saturado, se sec6 con sulfato s6dico y se concentr6 para dar 45 mg de un s6lido amarillo. El RMN revel6 que el producto contenia aproximadamente 15% de impurezas, que podia haber sido acido m-clorobenzoico (o el per6xido). El s6lido se redisolvi6 en 5 mL de DCM y se lav6 3 x 5 mL de bicarbonato s6dico saturado, se sec6 con sulfato s6dico y se concentr6 para dar 26 mg del producto deseado como un s6lido amarillo; LCMS 337,2 (M+H), 672,g (2M+H), 6g4,8 (2M+Na). 1HRMN (400 MHz, DMSO) 3,54 (s, 2H), 4,28 (d, 6,0 Hz, 2H), 7,00-7,08 (m, 3H), 7,34 (q, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, 7,2 Hz, 2H), 8,24 (d, 8,4 Hz, 2H), 8,63 (t, 5,6 Hz, 1H).
Se disolvi6 acido 4-bromofenilacetico (6,00 g, 47,g mmoles) en 40 mL de diclorometano anhidro bajo una atm6sfera de arg6n y se enfri6 en un baio de hielo. Se aiadi6 3-fluorobencilamina (1,00 eq) y se dio precipitaci6n no pretendida de la sal de acido acetico/bencilamina. Se aiadi6 mas diclorometano (20 mL) seguido por DIEA (2,2 eq), HOBT (1,0 eq) y EDCI (1,1 eq). Despues de aproximadamente 2 horas el s6lido se rompi6, 4 horas despues de que la reacci6n se acabara por TLC. La reacci6n se diluy6 con 200 mL de diclorometano y 200 mL de acido clorhidrico 1N. Por agitaci6n en un embudo de separaci6n se form6 una emulsi6n. La emulsi6n se dividi6 por la mitad y se elimin6 el diclorometano. Se aiadieron 500 mL de acetato de etilo y otros 300 mL de HCl 1N a cada mitad. La fase organica se lav6 2 veces mas con HCl 1N, 3 x 300 mL de bicarbonato s6dico saturado, y 3 x 200 mL con cloruro s6dico saturado. Las fases organicas de cada extracci6n se combinaron y se secaron con sulfato s6dico, y el disolvente se elimin6 para dar 13,12 g (85% de rendimiento) del producto deseado; 1HRMN (500 MHz, CDCl3) < (ppm) 3,58 (s, 2H), 4,45 (d, 6,0 Hz, 2H), 5,70 (bs, 1H), 6,g3 (m, 3H), 7,16 (d, 8,1 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,48 (d, 8,1 Hz, 2H).
Sintesis del Compuesto 25. KX1-32g
Como se muestra en el Esquema 6, se convirti6 5-hidroxi-2-metilpiridina al triflato, 6, seguido por reacci6n de Suzuld para dar el 5-fenil-2-metilpiridina. La metilpiridina, 7, se desproton6 con n-butil-litio y se aiadi6 a una disoluci6n de carbonato de etilo. La saponificaci6n seguida pro acoplamiento de amida con PyBOP dio el producto deseado.
Se disolvi6 5-hidroxi-2-metilpiridina (3,00 g, 27,5 mmoles) en 15 mL de piridina anhidra y se enfri6 a 0°C. Se aiadi6 anhidrido triflico (7,76 g, 1,1 eq) en gotas durante 3 minutos. Despues de la adici6n la reacci6n se elimin6 del baio de hielo y se dej6 agitar durante 6 horas. El volumen se redujo entonces a 8 mL al vacio, se diluy6 con 50 mL de agua destilada, y se extrajo despues con 75 mL de EtOAc. La fase organica se lav6 entonces con HCl 1N (3x50 mL), se sec6 con sulfato s6dico, y se elimin6 al vacio para dar 2,78 g (42%) de un aceite ambar (6); LCMS 242,1 (m+H). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) 2,58 (s, 3H), 7,26 (d, 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, 2,8 Hz, 8,4 Hz, 1H), 8,47 (d, 2,8 Hz, 1H).
Un matraz de fondo redondo de 50 mL seco en llama, con dos condensadores, se carg6 con arg6n. Se calent6 dimetoxietano, 25 mL, y 6 mL de carbonato s6dico 2M a 45°C, mientras se burbuje6 arg6n a traves de la disoluci6n. Despues de 1 hora, se aiadieron triflato de piridilo (6) (1,538 g, 6,382 mmoles) y acido fenilbor6nico (856 mg, 1,1 eq). Despues de una hora se aiadi6 Pd(PPh3)4 (370 mg, 5% en moles), la reacci6n se calent6 a 65-75°C durante 48 horas. El disolvente se verti6 en un matraz de fondo redondo, el residuo restante se lav6 con acetato de etilo. Los disolventes se combinaron y eliminaron al vacio. El residuo se purific6 por cromatografia de gel de silice (hexanos:EtOAc) para dar 702 mg del producto deseado 7 (65% de rendimiento); LCMS 170,2 (m+H). 1HRMN (400
MHz, CDCl3) 3,60 (s, 3H), 7,22 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, 7,2 Hz, 2H), 7,56 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,77 (dd, 2,4 Hz, 8,0 Hz, 1H), 8,73 (d, 2,4 Hz, 1H).
Se disolvi6 5-fenil-2-metilpiridina (7,205 mg, 1,223 mmoles) en THF recien destilado en cristaleria seca en llama bajo arg6n. Se enfri6 a -78°C en un baio de hielo seco/acetona durante 20 minutos. Se aiadi6 N-butil-litio (0,485 mL, 1,0 eq) en gotas durante 5 minutos. Esta disoluci6n se aiadi6 a una disoluci6n 1HF de carbonato de etilo (1,5 eq) por medio de una canula. La disoluci6n se agit6 durante 2 horas antes de apagarse con metanol aiadido en gotas. Se aiadi6 hidr6xido s6dico 1N (1 mL) antes de eliminar los disolventes organicos al vacio. La disoluci6n acuosa restante se extrajo con eter (3x15 mL). Las fases organicas se combinaron y secaron con sulfato s6dico y se eliminaron al vacio para dar 208 mg 8 (71% de rendimiento) 1HRMN (500 MHz, CDCl3) 1,30 (m, 3H), 2,61 (s, 2H), 4,20 (m, 3H), 7,22 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, 7,5 Hz, 1H), 7,48 (t, 7,5 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,78 (dd, 2,5 Hz, 8,0 Hz, 1H), 8,73 (d, 2,5 Hz, 1H).
Se disolvi6 ester etilico 8 (208 mg, 0,86 mmoles) en 5 mL de THF. Se aiadi6 NaOH 1N (aproximadamente 1 mL) y la reacci6n se puso en un baio de agua a 35°C toda la noche. El volumen de la reacci6n se redujo a aproximadamente 1 mL y despues de acidul6 con HCl 1N para precipitar el producto deseado. El precipitado se aisl6 decantando y secando al vacio para dar 54 mg (30% de rendimiento) de g; LCMS 214,1 (m+H) 236,0 (m+Na). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) 3,64 (s, 2H), 7,24-7,28 (m, 4H), 7,25 (t, 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,87 (dd, 2,0 Hz, 1H), 8,53 (d, 2,0 Hz, 1H).
Se disolvieron acido carboxilico g (54 mg, 0,232 mmoles), 3-fluorobencilamina (1,1 eq) y PyBOP (1,1 eq) en 3 ml de DMF anhidro. Despues de 10 minutos se aiadi6 DIEA (1,1 eq) y la reacci6n se dej6 agitar toda la noche. El DMF se elimin6 al vacio y el residuo se llev6 con metanol y cristaliz6 a partir de metanol/agua para dar 44 mg de Compuesto 25, KX1-32g (55%) como cristales claras en aguja; TLC, Rf 0,2 (1:1 DCM:EtOAc). LCMS 321,2 (m+H), 343,1 (m+Na), 662,g (2m+Na). 1HRMN (400 MHz, CDCl3) 3,82 (s, 2H), 4,46 (d, 8,8 Hz, 2H), 6,g1 (t, g,2 Hz, 2H), 6,gg (d, 7,6 Hz, 1H), 7,25 (t, 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, 8,0 Hz, 2H), 7,40 (tt, 1,2 Hz, 7,2 Hz, 2H), 7,55 (d, 7,6 Hz, 2H), 7,80 (b, 1H), 7,86 (dd, 2,0 Hz, 7,6 Hz, 1H), 8,73 (d, 2,0 Hz, 1H).
Reactivos: i) Ti2O, piridina (43%). ii) acido fenilbor6nico (1,1 eq), Na2CO3 (1,3 eq), Pd(PPh3)4 (5% en moles), dimetoxietano, Na2CO3 2M (2 eq) (65% despues de cromatografia). iii) n-butil-litio (1,0 eq), carbonato de dietilo (1,5 eq), THF anhidro. iv) LiOH, THF 30C (18% despues de cristalizaci6n). v) 3-fluorobencilamina (1,1 eq), PyBOP (1,1 eq), DIEA (1,1 eq), DMF (55% de rendimiento).
Sintesis del Compuesto 27, 2-[6-(4-etoxi-fenil)-1-oxo-piridin-3-il]-N-(3-fluorobencil)-acetamida, KX1-358
A una disoluci6n enfriada con hielo de 0,2 gm de 2-[6-(4-etoxi-fenil)piridin-3-il]-N-(3-fluoro-bencil)-acetamida en 80 ml de DCM, se aiadieron 0,13 gm de acido m-cloroperbenzoico como s6lido. Despues de agitar toda la noche, la reacci6n se lav6 con disoluci6n saturada de bicarbonato s6dico, se sec6 con sulfato s6dico, se evapor6 hasta sequedad al vacio, despues se cromatografi6 (gel de silice) usando acetato de etilo seguido por metanol al 10% en acetato de etilo para producir 0,16 gm (78%); H1-RMN INOVA-400 (DMSO d6) < 1,357 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,564 (s, 2H), 4,0g0 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,30g (d, J=5,60 Hz, 2H), 7,012-7,103 (m, 5H), 7,245 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,72g (m, 1H), 7,52g (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,800 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,225 (s, 1H), 8,663 (t, J=5,6 Hz, 1H). MS (ml/) 380 (M+H)+.
Para las siguientes sintesis, a menos que se anote otra cosa, se usaron reactivos y disolventes como recibidos de suministradores comerciales. Los espectros de resonancia magnetica nuclear de protones y carbono se obtuvieron en un espectr6metro Bruker AC 300 o un Bruker AV 300 a 300 MHz para protones y 75 MHz para carbono. Los espectros se dan en ppm (<) y las constantes de acoplamiento, J, se presentan en Hercios. Se us6 tetrametilsilano como un patr6n interno para los espectros de protones y el pico de disolvente se us6 como el pico de referencia para los espectros de carbono. Los espectros de masa y los datos de masas LC-MS se obtuvieron en un espectr6metro de masas (APCI) de ionizaci6n a presi6n atmosferica Perkin Elmer Sciex 100. Los analisis LC-MS se obtuvieron usando una Columna Luna C8(2) (100 x 4,6 mm, Phenomenex) con detecci6n UV a 254 nm usando un programa de gradiente de disolvente patr6n (Metodo B). La cromatografia en capa fina (TLC) se realiz6 usando placas de gel de silice Analtech y se visualiz6 por luz ultravioleta (UV), yodo, o acido fosfomolibdico al 20% en peso en etanol. Los analisis HPLC se obtuvieron usando una columna Prevail C18 (53 x 7 mm, Alltech) con detecci6n UV a 254 nm usando un programa de gradiente de disolvente patr6n (Metodo A).
Metodo A:
Tiempo (min)
Caudal (mL/min) % A % B
0,0
3,0 g5,0 5,0
10,0
3,0 0,0 100,0
11,0
3,0 0,0 100,0
A = Agua con 0,1 v/v de acido trifluoroacetico B = Acetonitrilo con 0,1 v/v de acido trifluoroacetico
Metodo B:
Tiempo (min)
Caudal (mL/min) % A % B
0,0
2,0 g5,0 5,0
4,0
2,0 5,0 g5,0
A = Agua con 0,02 v/v de acido trifluoroacetico B = Acetonitrilo con 0,02 v/v de acido trifluoroacetico
Sintesis de N-beicil-2-(5-bromopiridii-2-il)acetamida:
Un matraz se carg6 con 5-(5-bromopiridin-2(1H)-iliden)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,03g g, 3,46 mmoles), bencilamina (0,50 mL, 4,58 mmoles) y tolueno (20 mL). La reacci6n se llev6 a reflujo en nitr6geno durante 18 horas, despues se enfri6 y se coloc6 en un congelador hasta que estuvo frio. El producto se recogi6 por filtraci6n y se lav6
10 con hexanos para dar una masa de cristales blancos brillantes (1,018 g, g6%).
Sintesis de 4-(2-(4-(4,4,5,5,-tetrametil[1,3,2Jdiaxaborolai-2-il)-feioxi)etil)morfoliia:
A una disoluci6n en agitaci6n de 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (2,55 g, 11,58 mmoles), 2morfolin-4-iletanol (1,60 mL, 1,73 g, 13,2 mmoles) y trifenilfosfina (3,64 g, 13,g mmoles) en cloruro de metileno (60
15 mL) a 0°C se aiadi6 en gotas DIAD (2,82 g, 13,g mmoles). La reacci6n se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 toda la noche. Despues de 18 horas, se aiadieron porciones adicionales de trifenilfosfina (1,51 g, 5,8 mmoles), 2-morfolin-4-iletanol (0,70 mL, 5,8 mmoles) y DIAD (1,17 g, 5,8 mmoles). Despues de agitar unas 2 horas adicionales a temperatura ambiente, la reacci6n se concentr6 y el residuo se purific6 por cromatografia de columna rapida (5% a 25% de EtOAc en CHCl3) para proporcionar el producto como un s6lido blanco (2,855 g, 74%).
Sintesis de Compuesto 134. KX2-3g1:
Un tubo de reacci6n de 10 mL con un cierre de membrana y una barra de agitaci6n se carg6 con N-bencil-2-(5bromopiridin-2-il)acetamida (123 mg, 0,403 mmoles), 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi)etil)morfolina (171 mg, 0,513 mmoles) y FibreCat 10071 (30 mg, 0,015 mmoles). Se aiadi6 etanol (3 mL), seguido por disoluci6n acuosa de carbonato de potasio (0,60 mL, 1,0 M, 0,60 mmoles). El tubo se sell6 y se calent6 en condiciones microondas a 150°C durante 10 minutos. La reacci6n se enfri6 y concentr6 para eliminar la mayoria del etanol, y despues se llev6 a 10 mL de acetato de etilo y se lav6 sucesivamente con agua y disoluci6n saturada de cloruro s6dico. La fase organica se sec6 con MgSO4, se filtr6 y se concentr6 a un s6lido blanco. Este s6lido blanco se tritur6 con etileter para dar ALB 3034g como un s6lido blanco (137 mg, 7g%): pf 135-137°C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) < 8,70 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,81 (dd, 1H, J=2,4 Hz, J=8,0 Hz), 7,65 (br s, 1H), 7,4g (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,37-7,20 (m, 6H), 7,01 (d, 2H, J=8,8 di(acetato)diciclohexilfenilfosfina paladio (II) unido a 1Polimero, fabricado por Johnson Matthey, Inc. y disponible por Aldrich (catalogo n° 5g0231) Hz), 4,4g (d, 2H, J=5,8 Hz), 4,16 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,78-3,72 (m, 4H), 2,84 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,62-2,58 (m, 4M; HPLC (Metodo B) g8,0% (AUC), tR = 1,834 min; APCI MS ml/ 432 [M+H]+.
(4-bromo-3-fl�orofeiil)(morfoliio)metaioia:
Un matraz de 500 mL se carg6 con acido 4-bromo-3-fluorobenzoico (5,00 g, 22,83 mmoles), 100 mL de DMF, morfolina (2,4 ml, 27,5 mmoles) y 4-etilmorfolina (8,6 ml, 67,g mmoles). Se aiadi6 HOBt (4,32 g, 32,0 mmoles) seguido por EDC (5,25 g, 27,4 mmoles) y la reacci6n se dej6 agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacci6n se concentr6 y el jarabe naranja resultante se llev6 en 100 mL de EtOAc y 100 mL de agua. La fase organica se lav6 con 100 mL de HCl 2N, 100 mL de bicarbonato s6dico saturado y 100 mL de cloruro s6dico saturado. La fase organica se sec6 entonces con MgSO4, se filtr6, y se concentr6 para dar 6,476 g (g8%) de un aceite amarillo viscoso. Este material se us6 sin purificaci6n adicional.
4-(4-bromo-3-fl�orobeicil)morfoliia:
Un matraz de 250 ml se carg6 con (4-bromo-3-fluorofenil)(morfolino)metanona (4,56g g, 15,86 mmoles) y se disolvi6 en 16 mL de THF. Se aiadi6 difenilsilano (6,2 ml, 33,4 mmoles) seguido por hidruro de carboniltris(trifenilfosfina) rodio (I) (100 mg, 0,10g mmoles) y la reacci6n se agit6 a temperatura ambiente durante 20 horas.
La reacci6n se diluy6 con 200 mL de eter y se extrajo con HCl 1N (2 x 150 mL). Esto result6 en la formaci6n de un precipitado blanco en el embudo de separaci6n. La fase acida y el precipitado blanco resultante se lavaron con eter (2 x 100 mL), y despues se basificaron con lentejas de NaOH s6lido (23 g). La fase acuosa se extrajo entonces con eter (3 x 125 mL), se sec6 sobre MgSO4, se filtr6, y se concentr6 para dar 1,35 g (31%) de un aceite incoloro. Este material se us6 sin purificaci6n adicional.
4-(3-fl�oro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolai-2-il)beicil)morfoliia:
Un tubo de reacci6n de microondas de 10 mL con cierre de membrana se carg6 con 4-(4-bromo-3-fluorobencil)morfolina (405 mg, 1,48 mmoles), bis(pinacolato)diboro (516 mg, 2,03 mmoles), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (62 mg, 0,076 mmoles), acetato de potasio (65g mg, 6,72 mmoles) y DMF (3,6 mL). El vial se coloc6 en nitr6geno mediante evacuaci6n/relleno (5 ciclos) y se agit6 a 80°C durante 8 horas. La reacci6n se enfri6, se diluy6 con acetato de etilo (25 mL) y se filtr6. Los compuestos organicos se lavaron con agua (25 mL) y cloruro s6dico saturado (25 mL). La fase organica se sec6 entonces sobre MgSO4 y se concentr6 a un aceite oscuro. El producto se purific6 por cromatografia en gel de silice eluyendo con MeOH al 2% en CHCl3 para dar 310 mg (65%) de un s6lido de color crudo.
Sintesis de Compuesto 136. KX2-3g3:
Un tubo de reacci6n de microondas de 10 mL con cierre de membrana se carg6 con 4-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)morfolina (307 mg, 0,g6 mmoles), 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-(3-fluorobencil)acetamida (247 mg, 0,77 mmoles) y FibreCat 1007 (60 mg, 0,03 mmoles). Se aiadi6 etanol (3 mL) seguido por disoluci6n acuosa de carbonato de potasio (1,2 mL, 1,0 M, 1,2 mmoles). El tubo se sell6 y se calent6 en condiciones microondas a 150°C durante 10 minutos. La reacci6n se enfri6 y se concentr6 para eliminar la mayoria del etanol, y despues se llev6 en 10 mL de acetato de etilo y se lav6 sucesivamente con agua y disoluci6n saturada de cloruro s6dico. La fase organica se sec6 con MgSO4, se filtr6 y se concentr6. El material se purific6 por cromatografia en columna (gel de silice, 100:0 CHCl3/MeOH a g5:5 CHCl3/MeOH) para dar ALB 30351 como un s6lido blanco (240 mg, 74%): pf g1-g2°C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) < 8,71 (br s, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,37 (t, 2H, J=7,5 Hz), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,02 (dd,1 1H, J=0,6 Hz, J=7,7 Hz), 6,g8-6,g0 (m, 2H), 4,4g (d, 2H, J=5,g Hz), 3,84 (s, 2H), 3,72-3,75 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,47-2,50 (m, 4H); HPLC (Metodo A) g8,7% (AUC), tR = 3,866 min; APCI MS ml/ 438 [M+H]+.
4-(2-(4-bromo-3-fl�orofeioxi)etil)morfoliia:
Un matraz se carg6 con 4-bromo-3-fluorofenol (4,ggg g, 26,2 mmoles) y trifenilfosfina (10,2g8 g, 3g,3 mmoles). Se aiadi6 cloruro de metileno (120 mL) seguido por 2-morfolinoetanol (4 mL, 33,0 mmoles) y la disoluci6n se agit6 en un baio de hielo agua para enfriarla. Despues de 5 minutos, se aiadi6 azodicarboxilato de diisopropilo (7,6 ml, 3g,1 mmoles) durante 6 a 8 minutos. La reacci6n se dej6 agitando en el baio frio para calentar lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacci6n se concentr6 y el residuo se purific6 por cromatografia en columna rapida (25% a 100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto como un aceite incoloro (2,621 g, 33%).
4-(2-(3-fl�oro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolai-2-il)feioxi)etil)morfoliia:
Un tubo de reacci6n por microondas de 40 mL con un cierre de membrana y barra de agitaci6n se carg6 con 4-(2-(4bromo-3-fluorofenoxi)etil)morfolina (307 mg, 1,0 mmoles), bis(pinacolato)diboro (318 mg, 1,25 mmoles), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (68 mg, 83 �moles) y acetato de potasio (316 mg, 3,22 mmoles). Se aiadi6 DME (20 ml) y el tubo se sell6. El tubo se evacu6/rellen6 con N2 (5 ciclos) y se trat6 con microondas a 125°C durante 30 minutos. La reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente, se concentr6 y el residuo se purific6 por cromatografia en columna (gel de silice, MeOH al 2% en CHCl3) para proporcionar el producto como un aceite incoloro (356 mg, �gg%). El espectro 1H RMN muestra que el producto contiene una pequeia cantidad de impureza parecida a pinacol. El material se us6 como esta.
Sintesis del Compuesto 133. KX3-3g2
Un tubo de reacci6n con microondas de 10 mL con cierre de membrana se carg6 con 4-(2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxabotolan-2-il)fenoxi)etil)morfolina (175 mg, 0,50 mmoles), 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-(3fluorobencil)acetamida (121 mg, 0,37 mmoles) y FibreCat 1007 (30 mg, 0,03 mmoles). Se aiadi6 etanol (3 mL) seguido por disoluci6n acuosa de carbonato de potasio (0,600 mL, 1,0M, 0,60 mmoles). El tubo se sell6 y se calent6 bajo condiciones microondas a 150°C durante 10 minutos. La reacci6n se enfri6, se filtr6, y se concentr6 para eliminar la mayoria del etanol. El residuo se llev6 entonces a 10 mL de acetato de etilo y se lav6 sucesivamente con agua y disoluci6n saturada de cloruro s6dico. La fase organica se sec6 con MgSO4, se filtr6 y se concentr6. El material se purific6 por cromatografia en columna (gel de silice, 100:0 CHCl3/MeOH a g5:5 CHCl3/MeOH) para dar ALB 30350 como un s6lido blanco (70 mg, 40%); pf 126-127°C; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) < 8,67 (br s, 1H), 7,777,85 (m, 2H), 7,21-7,37 (m, 3H), 7,02 (d, 1H, J=7,7 Hz), 6,g0-6,g7 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J=2,5 Hz, J=8,6 Hz), 6,76 (dd, 1H, J=2,4 Hz, J=12,4 Hz), 4,4g (d, 2H, J=5,g Hz), 4,15 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,83 (s, 2H), 3,71-3,78 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J=5,7 Hz), 2,56-2,63 (m, 4H); HPLC (Metodo A) �gg% (AUC), tR = 4,026 min.; APCI MS ml/ 468 [M+H]+.
1-(2-(4-bromo-3-fl�orofeioxi)etil-4-metilpipera/iia:
Un matraz se carg6 con 4-bromo-3-fluorofenol (5,00 g, 26 mmoles) y trifenilfosfina (10,30 g, 3g mmoles). Se aiadi6 cloruro de metileno (120 mL) seguido por 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (4,61 g, 32 mmoles) y la disoluci6n se agit6 en un baio de hielo agua hasta enfriamiento. Despues de 5 minutos, se aiadi6 azodicarboxilato de diisopropilo (7,6 ml, 3g,1 mmoles) durante 6 a 8 minutos. La reacci6n se dej6 agitar en el baio frio hasta calentar lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacci6n se concentr6 y el residuo se purific6 por cromatografia en matraz (25% a 100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto como un aceite incoloro (2,62 g, 33%).
1-(2-(3-fl�oro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolai-2-il)feioxi)etil)-4-metilpipera/iia:
Un tubo de reacci6n por microondas de 40 mL con un cierre de membrana y barra de agitaci6n se carg6 con 1-(2-(4bromo-3-fluorofenoxi)etil)-4-metilpiperazina (428 mg, 1,35 mmoles), bis(pinacolato)diboro (375 mg, 1,48 mmoles), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (63 mg, 77 �moles) y acetato de potasio (410 mg, 4,18 mmoles). Se aiadi6 DME (10 ml) y se sell6 el tubo. El tubo se evacu6/rellen6 con N2 (5 ciclos) y se trat6 por microondas a 100°C durante 30 minutos. Se aiadi6 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (63 mg, 77 �moles) adicional y la reacci6n se trat6 con microondas a 100°C durante 60 minutos. La reacci6n se enfri6 a temperatura ambiente, se concentr6 y el residuo se purific6 por cromatografia en columna (gel de silice, 1% a 2% de MeOH en CHCl3) para proporcionar el producto como un aceite oscuro (354 mg, 72%).
Sintesis del Compuesto 137, KX2-3g4
Un tubo de reacci6n por microondas de 10 mL con cierre de membrana se carg6 con 1-(2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)-4-metilpiperazina (340 mg, 0,g3 mmoles), 2-(5-bromopiridin-2-il)-N-(3
fluorobencil)acetamida (201 mg, 0,62 mmoles) y FibreCat 1007 (125 mg, 0,06 mmoles). Se aiadi6 etanol (3 mL) seguido por disoluci6n acuosa de carbonato de potasio (1,00 mL, 1,0 M, 1,00 mmol). El tubo se sell6 y se calent6 bajo condiciones microondas a 150°C durante 10 minutos. La reacci6n se enfri6, se filtr6 y se concentr6 para eliminar la mayoria del etanol. El residuo se llev6 entonces a 10 mL de acetato de etilo y se lav6 sucesivamente con agua y disoluci6n saturada de cloruro s6dico. La fase organica se sec6 con MgSO4, se filtr6 y se concentr6. El material se purific6 por cromatografia en columna (gel de silice, g8:2 CHCl3/MeOH a g0:10 CHCl3/MeOH) para proporcionar ALB 30352-2 como una goma tostada (28 mg, g%): es RMN (300 MHz, CDCl3) < 8,66 (br s, 1H), 7,787,g4 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 3H), 6,88-7,06 (m, 3H), 6,70-6,85 (m, 2H), 4,47 (d, 2H, J=5,g Hz), 4,14 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,83 (s, 2H), 2,85 (t, 2H, J=5,1 Hz), 2,41-2,77 (m, 8H), 2,34 (s, 3H); HPLC (Metodo A) � gg% (AUC), tR = 3,778 min.; APCI MS ml/ 481 [M+H]+.
Ejemplo 2: Inhibici6n del Crecimiento Celular
La concentraci6n de farmaco necesario para bloquear el crecimiento celular neto al 50% respecto a la muestra de control se mide como el GI50. Los GI50 para varios de los compuestos de la invenci6n se ensayaron como se describe en este documento.
La linea celular HT2g es una linea celular de carcinoma de colon humano patr6n NCl. Las celulas HT-2g se obtuvieron a partir de ATCC en el pasaje 125 y se usaron para estudios de inhibici6n entre el pasaje 126-151. Las celulas HT2g se cultivaron de forma rutinaria en medio de McCoy 5A suplementado con Suero Bovino Fetal (1,5% v/v) y L-glutamina (2 mM).
La c-Src 3T3 es una linea celular normal NIH 3T3 de fibroblasto de rat6n que se ha transfectado con un mutante puntual de c-Src humano en donde la tirosina 527 se ha convertido a una fenilalanina. Esta mutaci6n da por resultado c-Src "constitutivamente activo" porque la fosforilaci6n en la tirosina 527 da por resultado la auto-inhibici6n de Src teniendolo integrado en su propio dominio SH2. Con un Phe ahi, esta fosforilaci6n puede darse y por lo tanto, no puede darse la auto-inhibici6n. Asi, el Src mutante siempre totalmente activo, convierte entonces los fibroblastos de rat6n normal en celulas tumorales que crecen rapidamente. Ya que el Src hiperactivo es el principal factor que conduce al crecimiento en estas celulas (particularmente cuando se cultivan bajo condiciones de suero de bajo crecimiento), los compuestos activos en el bloqueo de este crecimiento se cree que trabajan bloqueando la seializaci6n de Src (por ejemplo, como un inhibidor directo de Src quinasa o como un inhibidor que actua de alguna otra forma en la cascada de seializaci6n de Src). Las celulas se cultivaron de forma rutinaria en DMEM suplementado con Suero Bovino Fetal (2,0% v/v), L-glutamina (2 mum) y piruvato s6dico (1 mM).
En el Ensayo BrdU para la inhibici6n del crecimiento celular, la cuantificaci6n de la proliferaci6n celular se bas6 en la medida de la incorporaci6n de BrdU durante la sintesis de ADN. El equipo de ensayo de BrdU, ELISA de Proliferaci6n Celular (colorimetrico), se obtuvo de Roche Applied Science y se realiz6 segun las instrucciones del proveedor.
La inhibici6n de crecimiento se expres6 como un GI50 en donde el GI50 es la dosis de muestra que inhibe el 50% del crecimiento celular. La inhibici6n de crecimiento (GI) se determina a partir de la f6rmula GI = (T0-Tn x 100/T0-CONn), donde T0 es el crecimiento de BrdU de celulas no tratadas en el tiempo "0", Tn es el crecimiento de BrdU de celulas tratadas en el dia "n" y CON es el crecimiento BrdU de control de celulas control en el dia "n". El GI50 se extrapol6 y los datos se representaron usando software XL-Fit 4.0.
Los cultivos que crecian activamente se tripsinizaron y las celulas se volvieron a suspender en 1g0 �L de medio de cultivo apropiado suplementado con 1,05% de FBS en cada pocillo de una placa de cultivo de g6 pocillos (1000 celulas HT-2g, 2500 celulas c-Src 3T3). Para los experimentos de la placa de cultivo de g6 pocillos, el medio c-Src 3T3 se suplement6 con tamp6n HEPES 10 mM. Las celulas HT-2g se sembraron en placas de g6 pocillos de cultivo de tejido patr6n y las celulas c-Src 3T3 se sembraron en placas de g6 pocillos recubiertos con Poli-D-lisina (BIOCOATTM). Para aumentar la difusi6n de CO2, las placas de g6 pocillos de c-Src 3T3 se incubaron con sus cubiertas elevadas en 2 mm usando tapones de caucho esteril.
Las placas de g6 pocillos sembradas se dejaron atacar toda la noche durante 18-24 horas, o bien a 37°C y 5% de CO2 para HT-2g o a 37°C y 10% de CO2 para c-Src 3T3. Aproximadamente 18-24 horas despues de la siembra, el crecimiento inicial de las celulas (T0) se determin6 para las celulas no tratadas usando el ensayo BrdU. Las muestras se reconstituyeron en DMSO a 20 mM y se hicieron diluciones intermedias usando DMEM que contenia FBS al 10%. Las concentraciones finales del ensayo fueron 1,5% para FBS y 0,05% para DMSO. Las muestras se aiadieron como alicuotas de 10 �L por triplicado y las placas se incubaron como anteriormente durante �72 horas. Los controles negativo (vehiculo) y positivo (por ejemplo, AZ (KX-328)) se incluyeron. Las placas se ensayaron para BrdU y los datos se analizaron como anteriormente por GI50.
Los resultados se muestran en la Tabla 3. En esta tabla, los datos se enumeran como % de Crecimiento del Control, de manera que un numero menor a una concentraci6n indicada, indica una mayor potencia del compuesto en el bloqueo del crecimiento de esa linea celular tumoral. Todos los compuestos se prepararon inicialmente como disoluciones madre de DMSO 20 mM y despues se diluyeron en tamp6n para los ensayos de crecimiento tumoral ii vitro. NG significa sin crecimiento celular mas alla del control y T significa que el numero de celulas en los pocillos tratados con farmaco fue menor que en el control (es decir, perdida global de celulas). NT indica que el ensayo no se realiz6. El compuesto AZ (KX-328) es un inhibidor de tirosina quinasa competitivo con ATP, como se describe en Ple et al., J. Med. Chem, 47:871-887 (2004).
Como se muestra en la Tabla 3, los GI50 se obtuvieron para un numero de los compuestos en otras lineas celulares. Estos GI50 se determinaron usando los ensayos de inhibici6n de crecimiento tumoral estandar, similar al descrito en detalle para la linea celular HT2g anterior, y las siguientes lineas celulares: lineas celulares de tumor de colon KM12, linea celular de cancer de pulm6n H460 y linea celular de cancer de pulm6n A54g (todas son lineas celulares tumorales estandar NCI).
Tabla 3:
Crecimiento de HT-2g; % de Media de Control, i=3
Crecimiento de cSrc 3T3. % de Media de Control, i=3
IOC n°
CMPD 5 uM 500 nM 50 nM GI50 10 uM 1,0 uM 100 nM
KX2-328
AZ T 10,0 73,0 gg nM (c-Src 3T3), 7g4 nM (HT2g) T T 13,0
KX1-136
T T 83,1 53 nM (c-Src 3T3), 484 nM (HT2g) 105 nM (KM12) 280 NM (H460) 330 nM (A54g) T T 48,3
KX1-305
2 T T 107,7 34g nM (c-Src 373), 877 nM (HT2g), 410 nM (KM12) 8g0 nM (H460) 1,03 uM (A54g) T T 35,0
KX1-307
4 3g,4 g3,8 85,g 4,2 45,3 65,7
KX1-308
5 32,3 76,1 87,g 67,1 77,7 g4,5
KX1-312
g 33,7 67,6 g3,7 12,1 g4,5 g8,5
KX1-306
3 T T 124,4 T T 47,0
KX1-313
10 T T 802 T T g1,6
KX1-31g
16 T T 101,2 T T 88,2
KX1-30g
6 T T 2g,5 T T T
KX1-310
7 T T g3,3 T T 101,8
I0C1-311
8 T T 60,4 T T 81,3
KX1-327
24 T T 31,6 �200 nM (c-Src 3T3), 680 nM (HT2g) T T 81,3
Crecimiento de HT-2g; % de Media de Control, i=3
Crecimiento de cSrc 3T3. % de Media de Control, i=3
KX1-316
13 T 45,1 77,8 �200 nM (c-Src 3T3) T T 88,2
KX1-315
12 T 50,3 66,0 T 88,1 8g,3
KX1-314
11 14,4 83,7 53,21 3g,3 88,4 g3,6
KX1-317
14 T 64,0 83,5 T 85,6 g42
KX1-318
15 T g32 164,7 T 71,0 g1,4
KX1-320
17 86,2 1320 111,2 73,1 88,5 g0,4
KX1-321
18 23,7 118,1 127,2 55,8 g8,2 g5,5
KX1-322
1g T 872 114,1 3,730 Nm (Src 3T3) T T g4,6
KX1-323
20 60,8 108,g 105,8 g3,2 g7,3 g6,8
KX1-324
21 NG g5,7 g1,0 T g0,0 g6,0
KX1-325
22 T T 85,0 207 nM (c-Src 3T3), 215 nM T 54,2 g7,8
KX1-326
23 43,7 73,2 65,4 55,7 87,3 g2,2
KX1-32g
25 T T 101 26g nM (c-Src 3T3), 338 nM (HT2g) T T g6,0
KX1-357
28 NT NT NT g,0 g5,4 101,3
KX1-358
27 NT NT NT 82,7 g1,4 g2,2
KX2-35g
28 T T T 34 nM (c-Src 3T3), 45 Nm (HT2g) T T T
KX2-360
54 T T g1 T T 106,0
KX2-361
76 T T T 11 nM (c-Src 3T3), 10 nM (HT2g) T T T
KX2-362
78 T T 86 56 nM (c-Src 3T3), 56 nM (HT2g) T T 101
KX2-363
7g T 67 g2 100 70 g2
KX2-364
82 T 80 105 T 81 g2
KX2-365
40 T T 88 133 nM (c-Src 3T3), g3 nM (HT2g) T T 88
Crecimiento de HT-2g; % de Media de Control, i=3
Crecimiento de cSrc 3T3. % de Media de Control, i=3
KX2-366
75 T 54 8g T 183 103
KX2-367
41 T 6 64 T T 102
KX2-368 ligeramente insoluble
2g T 70 107 27 101 gg
KX2-36g
55 T 72 87 T 101 100
KX2-370
77 81 g3 112 108 105 104
KX2-371
81 18 33 g8 18 72 75
KX2-372
80 T T T 58 nM (c-Src 3T3); 67 nM (HT-2g) T T T
KX2-373
72 T T 64 g6 nM (c-Src 3T3); 63g nM (HT-2g) T T g7
KX2-374
115 T 57 74 T 84 110
KX2-375
38 T T gg 206 nM (c-Src 3T3); 354 nM (HT2g) T T T
KX2-376
74 T g3 g6 �1.600 nM (c-Src 3T3); �400 nM (HT-2g) T T T
KX2-377
38 T T T 118 nM (c-Src 3T3); 111 nM (HT2g) T T T
KX2-378
31 T 61 88 48 107 122
KX2-37g
70 T 88 8g T 104 106
KX2-380
30 T 50 100 T 11g 124
KX2-381
33 T T 58 g14 nM (c-Src 3T3); 375 Nm (HT2g) T T 116
KX2-382
68 50 g7 80 103 114 117
KX2-383
116 327 nM (c-Src 3T3); 248 nM (HT2g)
Crecimiento de HT-2g; % de Media de Control, i=3
Crecimiento de cSrc 3T3. % de Media de Control, i=3
KX2-384
64 1.430 nM (c-Src 3T3); inactivo (KT-2g)
KX2-385
83 232 nM (c-Src 3T3)
KX2-386
37 8g7 nM (c-Src 3T3); inactivo (HT-2g)
KX2-387
38 Inactivo (c-Src 3T3); 1,860 nM (HT-2g)
KX2-388
66 � 1.600 nM (c-Src 3T3); g08 nM (HT2g)
KX2-Wg
60 Inactivo (c-Src 3T3); inactivo (HT-2g)
KX1-32g N-6xido
135 Inactivo (c-Src 3T3); inactivo (HT-2g)
KX2-380
114 7g7 nM (c-Src 3T3); 868 nM (Kr2g)
KX2-3g1
133 13 nM (c-Src 3T3); 23 nM (HT-2g)
KX2-3g2
134 13 nM (c-Src 3T3); 21 nM (HT-2g)
KX2-3g3
138 24 nM (c-Src 3T3); 52 nM (HT-2g)
Crecimiento de HT-2g; % de Media de Control, i=3
Crecimiento de cSrc 3T3. % de Media de Control, i=3
KX2-3g4
137 13 nM (c-Src 3T3); 26 nM (HT-2g)
NG = Sin crecimiento, inhibici6n de crecimiento total; T = Cyt Efecto Citot6xico en Celulas, crecimiento negativo; NT = no ensayado
Otras realizaciones
Mientras la invenci6n se ha descrito en conjunto con la descripci6n detallada de la misma, la descripci6n previa pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invenci6n, que se define por el alcance de las reivindicaciones aiadidas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones estan en el alcance de las siguientes reivindicaciones. Se entendera por los expertos en la tecnica que pueden hacerse diversos cambios en la forma y detalles en este documento sin separarse del alcance de la invenci6n, incluidos por las reivindicaciones aiadidas.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto segun la F6rmula I
    o una sal, solvato o hidrato del mismo,
    5 en donde: T es ausente; Xy es CZ, CY, N o N-O; Xz es CZ; Y se selecciona de hidr6geno, hidroxilo, hal6geno, alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o
    C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, y O-bencilo;
    10 Xa esCRa o N o N-O; Xb es CRb, N o N-O; Xc es CRc, N o N-O; Xd es CRd, N o N-O; Xe es CRe;
    15 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5 y Rbson, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, hal6geno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior,
    20 donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; V es un enlace, -CH2-,-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-,-OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-; y Z es:
    R7, R8, Rg, R10 y R11 son, independientemente, hidr6geno, hidroxilo, hal6geno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5 o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-O-alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6,
    R1, R2 y R3son independientemente H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6; y n es 1 o 2; y m es 1 o 2; en donde al menos uno de X8, Xb, Xc y Xd es N.
  2. 2.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 1, en donde Xy es CY.
  3. 3.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 1, en donde Y es hidr6geno.
    10 4. El compuesto segun la reivindicaci6n 1, en donde Z es
  4. 5.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 1, en donde Rb es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
  5. 6.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 1, en donde Rb es hidr6geno.
  6. 7.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 1, en donde Rb es
    donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
  7. 8. El compuesto segun la reivindicaci6n 7, en donde V es un enlace.
    g. El compuesto segun la reivindicaci6n 1, en donde Xa es N y cada uno de Xb, Xc y Xd es CR.
    10 10. Una composici6n que comprende un compuesto segun la reivindicaci6n 1 y a menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  8. 11. El compuesto segun la reivindicaci6n 1, en donde el compuesto es
  9. 12. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en donde el compuesto es un compuesto segun la f6rmula II:
    o una sal, solvato o hidrato del mismo, en donde: Rb, R4, R5, R8 y R10 son como se definen en la reivindicaci6n 1.
  10. 13.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 12, en donde R8 es hidr6geno, F, Cl, Br o I.
  11. 14.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 12, en donde Rb es alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6.
  12. 15.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 12, en donde Rb es
    donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo, y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
  13. 16.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 12, en donde R4 es hidr6geno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I.
  14. 17.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 12, en donde R4 es
    donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
  15. 18. El compuesto segun la reivindicaci6n 12, en donde R5 es hidr6geno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I. 1g. El compuesto segun la reivindicaci6n 12, en donde R5 es
    donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
  16. 20.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 12, en donde R10 es hidr6geno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 o C6, F, Cl, Br o I.
  17. 21.
    El compuesto segun la reivindicaci6n 12, en donde R10 es
    donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5 o C6-arilo; y V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-o -OCH2CH2CH2-.
  18. 22. Un compuesto segun la reivindicaci6n 1, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en
    20 23. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
  19. 24.
    Un compuesto segun la F6rmula I o F6rmula II, reivindicaci6n 22 o 23 o una sal, solvato o hidrato, para usar en el tratamiento o prevenci6n de un trastorno proliferativo celular o infecci6n microbiana.
  20. 25.
    Un compuesto para usar segun la reivindicaci6n 24, en donde el trastorno proliferativo celular seleccionado de
    5 cancer, pre-cancer, trastorno hiperproliferativo, soriasis, retinopatia diabetica, degeneraci6n macular, quistes epidermicos y dermoides, lipoma, adenoma, hemangioma capilar y cutaneo, linfangioma, lesiones nevus, teratoma, nefroma, miofibromatosis, tumores osteoplasicos y displasia.
  21. 26. Un compuesto para usar segun la reivindicaci6n 25, en donde el cancer se selecciona del grupo que consiste en cancer de colon, cancer de pulm6n, cancer de mama, cancer de ovario, cancer cerebral, cancer hepatico, cancer de
    10 pancreas, cancer de pr6stata, melanoma maligno, cancer de piel distinto de melanoma, leucemia infantil, linfoma, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin, leucemia aguda y cr6nica, neoplasma de celulas plasmaticas, neoplasma linfoide y cancer asociado con SIDA.
  22. 27. Un compuesto para usar segun la reivindicaci6n 24, en donde la infecci6n microbiana se selecciona a partir del grupo que consiste en infecci6n bacteriana, fungica, parasitaria o virica.
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