ES2683716T3 - Inhibidores de MIF - Google Patents

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ES2683716T3
ES2683716T3 ES14164210.8T ES14164210T ES2683716T3 ES 2683716 T3 ES2683716 T3 ES 2683716T3 ES 14164210 T ES14164210 T ES 14164210T ES 2683716 T3 ES2683716 T3 ES 2683716T3
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aryl
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Gaël Jalce
Bernardin Akagah
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Jalce Gael
Mifcare
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Jalce Gael
Mifcare
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Abstract

Un compuesto de fórmula Ib: y enantiómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en los que: R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de hidroxilo, amino, halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alcoxi, acilo C1-C8, haloalquilo, preferiblemente R2 y R3 representan hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo, más preferiblemente hidrógeno, metilo o CF3; Z1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofén-2-il-metanona, o forman con Z2 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z1 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3; Z2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofén-2-il-metanona, o forman con Z1 o Z3 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z2 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3; Z3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofén-2-il-metanona, o forman con Z2 o Z4 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z3 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3; Z4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofén-2-il-metanona, o forman con Z3 o Z5 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z4 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3; Z5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofén-2-il-metanona, o forman con Z4 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z5 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3; siempre que ese compuesto de fórmula Ib no sea: 3-bencilbenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(4-(dimetilamino)bencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(2,4-dimetoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona; 3-(5-(tert-butil)-4-hidroxi-2-metilbencil)benzo[dltiazol-2(3H)-tiona; 3-(4-hidroxi-5-isopropil-2-metilbencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona; 3-(3-(tert-butil)-2-hidroxi-5-metilbencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona; 3-(3-alil-4-hidroxi-5-metilbencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona; 3-(4-hidroxi-3,5-diisopropilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-((2'-hidroxi-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(3-(tert-butil)-4-hidroxi-5-metilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(3,5-di-tert-butil-2-hidroxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(2-hidroxi-3,5-dimetilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-((4'-hidroxi-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de MIF Campo de invencion
La presente invencion proporciona compuestos de formula Ib:
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La presente invencion se refiere al uso de los compuestos de formula Ib como inhibidores del factor inhibidor de migracion de macrofagos (MIF). La invencion tambien se refiere al uso de compuestos de formula Ib o composiciones farmaceuticas de los mismos para tratar trastornos, enfermedades o afecciones relacionadas con MIF.
Antecedentes de la invencion
El factor inhibidor de la migracion de macrofagos (MIF) tambien conocido como factor inhibidor de la glicosilacion, L- dopacromo isomerasa o fenilpiruvato tautomerasa es una protema altamente conservada con acciones pleiotropicas. Descubierta a mediados de la decada de 1960 como una citocina de celulas T que inhibia la migracion de macrofagos, su naturaleza bioqmmica y sus funciones biologicas permanecieron enigmaticas durante mucho tiempo. Ahora es bien sabido que MIF (que exhibe actividades enzimaticas de tautomerasa y oxidorreductasa) desempena un papel en el crecimiento, la proliferacion y la supervivencia de las celulas, asf como en la activacion de integrinas leucocitarias y en la induccion de la expresion genica proinflamatoria. Ademas del MIF, un estudio muy reciente ha identificado un homologo funcional del MIF con una estructura genomica y patrones de expresion similares: la D- dopacromo tautomerasa (DDT o MIF-2).
El MIF y/o el DDT se liberan tras la estimulacion por estfmulos de estres, endotoxinas, inflamatorios e inmunes. Ademas, el MIF y/o el DDT desempenan un papel importante aguas arriba en la cascada inflamatoria promoviendo la liberacion de otras citocinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral (TNF)-a, interleucina (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-12, interferon (IFN)-y...) y son dianas terapeuticas potenciales en multiples enfermedades inflamatorias, infecciosas, metabolicas y autoinmunes, incluido el cancer. En pacientes con artritis reumatoide, MIF desempena un papel central en la activacion de sinoviocitos al aumentar la expresion de fosfolipasa A2, ciclooxigenasa 2 (COX2), IL-6, IL- 8, metaloproteinasa de matriz (MMP)-1 y MMP-3. Ademas, MIF puede modular o "contrarrestar" los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los glucocorticoides en los macrofagos y las celulas T.
El MIF y/o DDT se unen y activan CD74 y los receptores de quimiocina CXCR2 y CXCR4. La senalizacion MIF a traves de CD74 se produce a traves de dos modos diferentes: (a) en una via dependiente de CD44/Src en la que CD74 interactua con CD44. CD44 es una protema transmembrana cuya fosforilacion conduce a la activacion de la quinasa de la familia Src y la via MAPK/ERK, PI3K/Akt y NF-kB y a la resistencia apoptotica al aumentar los factores anti-apoptoticos BCL2, BCL-xL y al inhibir p53; o (b) en una via independiente de CD44 en la que la region citosolica CD74 se escinde mediante un procedimiento de dos etapas: translocacion del fragmento citosolico CD74 (CD74- ICD) al nucleo celular dando como resultado la activacion de NF-kB y la induccion de una supervivencia cascada a traves de la regulacion positiva de BCL2. Ademas, se sabe que CD74 interactua con el receptor AT1 de angiotensina y la sintasa 2 de oxido nftrico.
MIF tambien esta implicado en multiples aspectos del crecimiento incluyendo el control de la proliferacion celular y la promocion de la angiogenesis; ademas, se ha informado un papel importante de MIF en la genesis del tumor. Se ha demostrado que la inhibicion de la union de MIF-CD74 reduce el crecimiento tumoral y la angiogenesis.
Teniendo en cuenta la implicacion de MIF en diversas enfermedades importantes, esta protema representa un objetivo terapeutico interesante.
Se ha demostrado que los agentes biologicos inyectables tales como los anticuerpos anticitoquinas o los receptores de citoquinas solubles inhiben las actividades de MIF. Sin embargo, estas estrategias presentan algunos inconvenientes, tales como el alto costo y la inconveniencia de la aplicacion.
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En los ultimos anos, se han realizado esfuerzos significativos para desarrollar moleculas pequenas para inactivar la actividad de la tautomerasa de MIF, evaluadas usando el ensayo de union in vitro para MIF con CD74. Entre los productos de interes identificados, se ha descrito un inhibidor prototfpico del MIF (ISO-1) y se demostro que era activo in vitro e in vivo:
imagen2
Sin embargo, ISO-1 ha demostrado que solo se ha informado sobre la potencia micromolar y los efectos fuera de objetivo, lo que limita su utilidad (Lubetsky et al., J. Biol. Chem., 2002, 277(28), 24976-24982; Al-Abed et al., J. Biol. Chem., 2005, 280(44), 36541-36544; Meyer-Siegler et al., J. Immunol, 2006, 177(12), 8730-8739).
En 1999, Zhang and Bucala encontraron que un grupo de analogos de dopacromo podna inhibir la actividad tautomerasa de MIF a concentraciones diez veces menores que los sustratos (Zhang and Bucala, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9 (22), 3193-3198).
Los moduladores MIF tambien se describen en el documento WO2010/021693, especialmente compuestos de N- bencil-benzoxazol-2-ona de formula general (i)
imagen3
en la que R1 y R2 representan preferiblemente H, CH3, OCH3, CH2OH, F, u OH y Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan
preferiblemente H u OCH3.
Este tipo de N-bencil-benzoxazol-2-onas tambien se informa como antagonistas de MIF en Cournia et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 416-424; Hare et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 5811-5814; Xu et al., Drug Discov. Today, 2013, 18(11-12), 592-600.
Las moleculas de la tecnica anterior pueden no proporcionar una inhibicion optimizada de la actividad de la tautomerasa de MIF.
De este modo, queda mucho por hacer para proporcionar moleculas pequenas terapeuticas nuevas, mejor toleradas y mas potentes para inhibir la actividad de la tautomerasa de MIF.
El solicitante evidencio sorprendentemente que los isosteros de las N-bencil-benzoxazol-2-onas anteriores tienen efectos inhibidores de MIF superiores en comparacion con los inhibidores de MIF conocidos actuales. Especialmente, el solicitante proporciona mediante esto los compuestos de formula Ib
imagen4
en la que X, Ar, R1, R2, R3 y R4 son como se definen a continuacion.
Los compuestos de formula Ib son mas selectivos y demuestran mejoras biologicas significativas, con respecto a ISO-1 o benzoxazol-2-onas informadas anteriormente.
Definiciones
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En la presente invencion, los siguientes terminos tienen los siguientes significados:
- "alquilo" por sf mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical hidrocarbilo de formula CnH2n+1, en el que n es un numero mayor que o igual a 1. Generalmente, los grupos alquilo de esta invencion comprenden desde 1 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en este documento. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo y sus isomeros (por ejemplo, n-butilo, i-butilo y t-butilo); pentilo y sus isomeros, hexilo y sus isomeros.
- "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado, que puede ser lineal o ramificado, que comprende uno o mas dobles enlaces carbonocarbono. Los grupos alquenilo apropiados comprenden entre 2 y 6 atomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 4 atomos de carbono, aun mas preferiblemente entre 2 y 3 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y sus isomeros, 2-hexenilo y sus isomeros, 2,4-pentadienilo y similares.
- "alquinilo" se refiere a una clase de grupos hidrocarbilo insaturados monovalentes, en el que la insaturacion surge de la presencia de uno o mas triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo por lo general, y preferiblemente, tienen el mismo numero de atomos de carbono que los descritos anteriormente en relacion con los grupos alquenilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo son etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y sus isomeros, 2-hexinilo y sus isomeros, y similares.
- "alcoxi" se refiere a cualquier grupo O-alquilo.
- "arilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo aromatico poliinsaturado que tiene un unico anillo (esto es, fenilo) o multiples anillos aromaticos fusionados juntos (por ejemplo, naftilo) o unidos covalentemente, que contienen por lo general de 5 a 12 atomos; preferiblemente de 6 a 10, en el que al menos un anillo es aromatico. El anillo aromatico puede incluir opcionalmente uno o dos anillos adicionales (ya sea cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo) fusionados al mismo. Arilo tambien pretende incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbodclicos enumerados en este documento. Los ejemplos no limitantes de arilo comprenden fenilo, bifenililo, bifenilenilo, 5- o 6- tetralinilo, naftalen-1- o -2-ilo, 4-, 5-, 6 o 7-indenilo, 1- 2-, 3-, 4- o 5-acenaftilenilo, 3-, 4- o 5-acenaftenilo, 1- o 2- pentalenilo, 4- o 5-indanilo, 5-, 6-, 7- u 8-tetrahidronaftilo, 1,2,3, 4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5- pirenilo.
- "heteroarilo" como se usa en este documento por sf mismo o como parte de otro grupo se refiere, pero no se limita a, anillos aromaticos de 5 a 12 atomos de carbono o sistemas de anillo que contienen 1 a 2 anillos que estan fusionados o unidos covalentemente, que por lo general contienen 5 a 6 atomos; al menos uno de los cuales es aromatico en el que uno o mas atomos de carbono en uno o mas de estos anillos se pueden reemplazar por atomos de oxfgeno, nitrogeno o azufre donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y los heteroatomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Tales anillos se pueden fusionar a un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes de tal heteroarilo incluyen: pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo, imidazo [2,1 -b] [1,3] tiazolilo, tieno [3,2-b] furanil, tieno [3,2-b] tiofenilo, tieno [2,3-d] [ 1,3] tiazolilo, tieno [2,3-d] imidazolilo, tetrazolo [1,5-a] piridinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,2-bencisoxazolilo, 2,1-bencisoxazolilo, 1,3- benzotiazolilo, 1,2-benzoisotiazolilo, 2,1-benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3- benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, purinilo, imidazo [1,2-a] piridinilo, 6- oxo-piridazin-1 (6H) -ilo, 2-oxopiridin-1 (2H)-ilo, 6-oxo-puridazin-1(6H)-il, 2-oxopiridin-1(2H)-il, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo.
- "alquilarilo" se refiere a cualquier grupo alquil-arilo-.
- "alquilheteroarilo" se refiere a cualquier grupo alquil-heteroarilo-.
- "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo, yodo.
- "haloalquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo, grupo sustituido con uno o mas grupos halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo preferidos son CF3, CHF2 y CH2F.
- "hidroxialquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo sustituido con al menos un hidroxilo.
- "amino" se refiere a cualquier compuesto derivado de NH3 amoniacal por sustitucion de uno o mas atomos de hidrogeno por un radical organico. Amino se refiere preferiblemente a -NH2, -NHR y -NRR' en los que R y R son preferiblemente grupos alquilo. Por lo tanto, "amino" incluye grupos monoalquilamino y dialquilamino.
- "cicloalquilo" como se usa en este documento es un grupo alquilo dclico, es decir, un grupo hidrocarbilo monovalente, saturado o insaturado que tiene 1 o 2 estructuras dclicas. Cicloalquilo incluye grupos hidrocarbilo monodclicos o bidclicos. Los grupos cicloalquilo pueden comprender 3 o mas atomos de carbono en el anillo y, generalmente, segun esta invencion comprenden de 3 a 10, mas preferiblemente de 3 a 8 atomos de carbono, aun
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mas preferiblemente de 3 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
- "heterociclilo" o "heterociclo" como se usa en este documento por s^ mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos dclicos no aromaticos, completamente saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, 3 a 7 miembros monodclicos, 7 a 11 miembros bidclicos, o que contienen un total de 3 a 10 atomos en el anillo) que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo que contiene un atomo de carbono. Cada anillo del grupo heterodclico que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de atomos de nitrogeno, oxfgeno y/o azufre, donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente y los heteroatomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Cualquiera de los atomos de carbono del grupo heterodclico puede estar sustituido con oxo (por ejemplo, piperidona, pirrolidinona). El grupo heterodclico puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo o sistema de anillos, cuando lo permita la Valencia. Los anillos de heterociclos de multiples anillos se pueden fusionar, puentear y/o unir a traves de uno o mas atomos de espiro. Los grupos heterodclicos de ejemplo no limitantes incluyen oxetanilo, piperidinilo, azetidinilo, 2-imidazolinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, 3H- indolilo, indolinilo, isoindolinilo, 2-oxopiperazinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, 2,5- dioximidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolin-1-ilo, tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidroisoquinolin-3-ilo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilsulfoxido, tiomorfolin-4-ilsulfona, 1,3-dioxolanilo, 1,4- oxatiinilo, 1H-pirrolizinilo, tetrahidro-1,1-dioxotiofenilo, N-formilpiperazinilo y morfolin-4-ilo.
- "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencion y una o mas moleculas de solvente farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, etanol.
- "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente, mas preferiblemente a un humano. Preferiblemente, el sujeto es un paciente, esto es, el sujeto esta esperando la recepcion de, o esta recibiendo atencion medica o es/sera objeto de un procedimiento medico.
- "humano" se refiere a un sujeto de ambos generos y en cualquier etapa de desarrollo (esto es, neonato, infante, juvenil, adolescente, adulto).
- "Tratamiento", "tratar" y "que trata" se refiere a tratamiento terapeutico, medidas profilacticas o preventivas y aplazamiento del inicio de la enfermedad; en el que el objetivo es retrasar, prevenir o ralentizar (disminuir) la condicion o trastorno patologico espedfico. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya estan afectados con una enfermedad o afeccion, asf como aquellos que son propensos a desarrollar una enfermedad o afeccion, o aquellos en quienes una enfermedad o condicion se debe prevenir o retrasar. Un sujeto se "trata" con exito para una enfermedad o afeccion si, despues de recibir una cantidad terapeutica de una composicion segun la invencion, el sujeto muestra disminucion de la inflamacion observable y/o mensurable, y/o disminucion de la presion arterial y/o disminucion de proliferacion celular y/o mejora en los problemas de calidad de vida. Los parametros anteriores para evaluar el tratamiento y la mejora exitosos de la enfermedad se pueden medir facilmente mediante procedimientos de rutina familiares para el experto en el arte.
- El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" (o mas simplemente una "cantidad eficaz") como se usa en este documento significa la cantidad de agente activo o ingrediente activo que es suficiente para lograr el efecto terapeutico o profilactico deseado en el sujeto al que/a quien se administre.
- El termino "administracion", o una variante del mismo (por ejemplo, "administracion"), significa proporcionar el agente activo o ingrediente activo, solo o como parte de una composicion farmaceuticamente aceptable, al sujeto en quien/que la condicion, smtoma o la enfermedad debe ser tratada o prevenida.
- Por "farmaceuticamente aceptable" se entiende que los ingredientes de una composicion farmaceutica son compatibles entre sf y no son perjudiciales para el sujeto del mismo.
- Por "portador farmaceuticamente aceptable" se entiende que un portador que no produce una reaccion adversa, alergica u otra reaccion adversa cuando se administra a un animal, preferiblemente un ser humano. Incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes retardadores de la absorcion e isotonicos y similares. Para la administracion en humanos, las preparaciones deben cumplir con los estandares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza segun lo requieren los estandares de la FDA Office of Biologics standards.
- El termino "MIF" se refiere al factor inhibidor de migracion de macrofagos o fragmento activo del mismo. Un fragmento activo de MIF puede comprender un fragmento de una porcion de la protema MIF que alberga la actividad enzimatica de tautomerasa, o un fragmento que es capaz de unirse a uno de sus receptores.
- "inhibidor de MIF" se refiere a cualquier agente que atenua, inhibe, se opone, contrarresta o disminuye la actividad biologica de MIF. Un antagonista de MIF puede ser un agente que inhibe o neutraliza la actividad de MIF
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(incluyendo, sin limitacion, moleculas pequenas y anticuerpos anti-MIF); un agente que evita la union de MIF a CD74 (incluyendo, sin limitacion, un anticuerpo anti-CD74 o un anticuerpo anti-MIF o un fragmento del mismo); un agente que previene la interaccion entre CD74 y CD44 (tal como un anticuerpo anti-CD74 o un anticuerpo anti-CD44 o un fragmento del mismo); o un agente que previene la interaccion entre CD74 y CD44. En una realizacion, el inhibidor de MIF es un inhibidor del eje de cD74 de MIF, preferiblemente un inhibidor de la ruta de MIF CD74, en el que el termino ruta de MIF CD74 se refiere a una ruta bioqmmica de multiples etapas. Cada etapa en esta via, como en muchas vfas bioqmmicas, no solo pasa informacion aguas abajo, sino que tambien recibe retroalimentacion de los mensajeros producidos mas adelante en la via para ya sea mejorar o suprimir las etapas anteriores en la via. Segun una realizacion espedfica, el inhibidor de MIF de la invencion inhibe la union de MIF a CD74 y CXCR (incluyendo CXCR2, CXCR4 y/o CXCR7).
- "funcion biologica del MIF" se refiere a la capacidad del MIF para llevar a cabo una o mas de las funciones biologicas del MIF, incluyendo, pero no limitando a, el mantenimiento de la supervivencia o activacion de las celulas inmunes, la promocion de la promocion de citoquinas, la regulacion negativa de CCR5, la union a CD74, la activacion de la MAP quinasa y la senalizacion de Src (por ejemplo, senalizacion de ERK1/2, JNK y SAPK MAP quinasa), la inhibicion de p53, que actua como una tautomerasa, y/o que actua como tiol reductasa.
Descripcion detallada
Compuesto
Esta invencion se refiere a un compuesto de formula general Ib:
imagen5
y enantiomeros, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo, en los que:
R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de hidroxilo, amino, halo, nitro, ciano, acido carboxflico, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alcoxi, acilo C1-C8, haloalquilo, preferiblemente R2 y R3 representan hidrogeno, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo, mas preferiblemente hidrogeno, metilo o CF3;
Z1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofen-2-il-metanona, o forman con Z2 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z1 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3;
Z2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofen-2-il-metanona, o forman con Z1 o Z3 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z2 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3;
Z3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofen-2-il-metanona, o forman con Z2 o Z4 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z3 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3;
Z4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxiltiofen-2-il-metanona, o forman con Z3 o Z5 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo,
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nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z4 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3;
Z5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofen-2-il-metanona, o forman con Z4 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z5 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3;
siempre que ese compuesto de formula Ib no sea:
3-bencilbenzo [d] oxazol-2(3H)-tiona;
3-(4-(dimetilamino)bencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
3-(2,4-dimetoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
3-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona;
3-(5-(tert-butil)-4-hidroxi-2-metilbencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona;
3-(4-hidroxi-5-isopropil-2-metilbencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona;
3-(3-(tert-butil)-2-hidroxi-5-metilbencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona;
3-(3-alil-4-hidroxi-5-metilbencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona;
3-(4-hidroxi-3,5-diisopropilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
3-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
3-((2'-hidroxi-[1,1':3',1"-teffenil]-5-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
3-(3-(tert-butil)-4-hidroxi-5-metilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
3-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
3-(3,5-di-tert-butil-2-hidroxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
3-(2-hidroxi-3,5-dimetilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
3-((4'-hidroxi-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona.
Segun una realizacion espedfica, en los compuestos de formula Ib, R3 representa H.
Segun una realizacion espedfica, en compuestos de formula Ib, R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de hidroxilo, amino, halo, nitro, ciano, acido carboxflico, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alcoxi, acilo C1-C8, haloalquilo; siempre que R3 no sea metilo.
Segun una realizacion preferida de la invencion, los compuestos de formula Ib de la invencion son los enumerados en la tabla 1 a continuacion:
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CEn*8 Br 3-(4-bromobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
4
0s Cl 3-(4-clorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
5
03“ o’ MbO^jh 3-(3-hidroxi-4-metoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
6
co- 3-(2,6-diclorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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ex« o' O2N 3-(4-nitrobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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0 M0O \ OMe MeO 3-(2,4,6-trimetoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
10
Ojh 3-(naftalen-2-ilmetil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
11
o> d 3-(piridin-2-ilmetil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
12
o>- d OMe 3-(3-metoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
13
O^N^8 d F 3-(4-fluorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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03 d f3c 3-(4-(trifluorometil)bencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
15
03- 3-(2-fluorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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03" F 3-(3-fluorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
17
03- O’ no2 3-(3-nitrobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
18
3-(2-nitrobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
19
03- 3-(piridin-3-ilmetil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
21
»• MeO 3-(4-metoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
22
0> Vy-OH 3-(2-hidroxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
23
o> Cl 3-(3-clorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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Cc>s c£« 3-(2-clorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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Q>s p OH 3-(3-hidroxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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3-((1H-indol-2-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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ah xt 3-((1H-pyrrol-2-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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ah d HN^ 3-((1H-indol-4-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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o> & HN"N 3-((1H-indazol-4-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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00“ d HN j N 3-((1H-indazol-5-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
32
o> xd 3-((1H-indol-6-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
33
3-(quinolin-4-ilmetil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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H a:- 1-(2-hidroxibencil)-1H-benzo[d]imidazole-2(3H)-tiona
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a:- d HO 1-(4-hidroxibencil)-1H-benzo[d]imidazole-2(3H)-tiona
37
CO-° 3-(2-aminobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
38
jD> OH 3-(3-hidroxibencil)-5-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
39
jO>* o’ 3-bencil-5-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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rio 3-(2-metoxibencil)-5-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona
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o enantiomeros, sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la tabla 1 se nombraron usando ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).
Los compuestos de formula Ib pueden contener un centro asimetrico y, de este modo, pueden existir como formas estereoisomericas diferentes. De acuerdo con lo anterior, la presente invencion incluye todos los posibles estereoisomeros e incluye no solo compuestos racemicos sino tambien los enantiomeros individuales y sus mezclas no racemicas. Cuando se desea un compuesto como un enantiomero individual, tal se puede obtener por smtesis estereoespedfica, por resolucion del producto final o cualquier intermedio conveniente, o por metodos cromatograficos quirales, ya que cada uno es conocido en la tecnica. La resolucion del producto final, un intermedio o un material de partida se puede realizar mediante cualquier metodo apropiado conocido en la tecnica.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en forma de sales farmaceuticamente aceptables.
El termino "sal farmaceuticamente aceptable" pretende incluir todas las sales aceptables tales como acetato, lactobionato, bencenosulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, metilbromuro, bromuro, metilnitrato, edetato de calcio, metilsulfato, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amonio, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilariosanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato, tanato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato, trietioduro, lactato, panoato, valerato, y similares que se pueden usar como forma de dosificacion para modificar las caractensticas de solubilidad o hidrolisis o se puedes usar en formulaciones de liberacion sostenida o profarmaco.
Dependiendo de la funcionalidad particular del compuesto de la presente invencion, las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de esta invencion incluyen los formados a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, zinc, y a partir de bases tales como amomaco, etilendiamina, N-metil- glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N, N'-dibenciletilendiamina, cloroprocama, dietanolamina, procama, N- bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris (hidroximetil) aminometano, e hidroxido de tetrametilamonio.
Estas sales se pueden preparar mediante procedimientos estandar, por ejemplo, haciendo reaccionar un acido libre con una base organica o inorganica apropiada. Cuando un grupo basico esta presente, tal como amino, una sal acida, esto es, clorhidrato, bromhidrato, acetato, palmoato y similares, se puede usar como la forma de dosificacion.
Las sales de adicion de acido apropiadas se forman a partir de acidos que forman sales no toxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales de bases apropiadas se forman a partir de bases que forman sales no toxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroxietilo) morfolina y zinc. Tambien se pueden formar hemisales de acidos y bases, por ejemplo, hemisulfato y sales hemicalcio. Las sales farmaceuticamente aceptables preferidas incluyen clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, bisulfato/sulfato, nitrato, citrato y acetato.
Cuando los compuestos de la invencion contienen un grupo acido, asf como un grupo basico, los compuestos de la invencion tambien pueden formar sales internas, y tales compuestos estan dentro del alcance de la invencion. Cuando los compuestos de la invencion contienen un heteroatomo donador de hidrogeno (por ejemplo, NH), la invencion tambien cubre sales y/o isomeros formados por transferencia de dicho atomo de hidrogeno a un grupo o atomo basico dentro de la molecula.
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Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula Ib se pueden preparar mediante uno o mas de estos metodos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de formula Ib con el acido deseado;
(ii) haciendo reaccionar el compuesto de formula Ib con la base deseada;
(iii) eliminando un grupo protector labil al acido o a la base a partir de un precursor apropiado del compuesto de formula Ib o abriendo el anillo un precursor ciclico apropiado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el acido deseado; o
(iv) convirtiendo una sal del compuesto de formula Ib en otra por reaccion con un acido apropiado o por medio de una columna de intercambio ionico apropiada.
Todas estas reacciones se llevan a cabo por lo general en solucion. La sal puede precipitar de la solucion y recogerse por filtracion o recuperarse por evaporacion del solvente. El grado de ionizacion en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.
Ademas, aunque generalmente, con respecto a las sales de los compuestos de la invencion, se prefieren las sales farmaceuticamente aceptables, debe observarse que la invencion en su sentido mas amplio tambien incluye sales no farmaceuticamente aceptables, que pueden, por ejemplo, usarse en el aislamiento y/o la purificacion de los compuestos de la invencion. Por ejemplo, las sales formadas con acidos o bases opticamente activos se pueden usar para formar sales diastereoisomericas que pueden facilitar la separacion de los isomeros opticamente activos de los compuestos de formula Ib anterior.
Tambien, en el caso de que este presente un grupo alcohol, se pueden emplear esteres farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, acetato, maleato, pivaloiloximetilo y similares, y aquellos esteres conocidos en la tecnica para modificar las caractensticas de solubilidad o hidrolisis para uso como formulaciones de liberacion sostenida o profarmaco.
Todas las referencias a los compuestos de formula Ib incluyen referencias a enantiomeros, sales, solvatos, polimorfos, complejos multicomponente y cristales lfquidos de los mismos.
Los compuestos de la invencion incluyen compuestos de formula Ib como se definio anteriormente, incluyendo todos los polimorfos y habitos cristalinos de los mismos, profarmacos e isomeros de los mismos (incluyendo isomeros opticos, geometricos y tautomericos) y compuestos marcados isotopicamente de formula Ib.
La invencion tambien cubre en general todos los prefarmacos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula Ib.
Proceso de fabricacion de los compuestos de la invencion
Los compuestos de formula Ib se pueden preparar de diferentes maneras con reacciones conocidas para los expertos en el arte.
La presente invencion se refiere ademas a un procedimiento de fabricacion de los compuestos de formula Ib de la invencion.
Segun una realizacion, el procedimiento de la invencion comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de formula (i)
imagen8
en el que R2 y R3 son como se definen en la formula Ib; con un compuesto de formula (ii)
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en la que Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se definen en la formula Ib; para obtener un compuesto de formula (iv)
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b) hacer reaccionar un compuesto de formula (iv) con disulfuro de carbono para obtener un compuesto de formula Ib
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en la que R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se definen anteriormente.
Segun una realizacion, los compuestos de formula (iv) se pueden preparar por aminacion reductiva directa del 10 compuesto de formula (i) y (ii) en una reaccion de un solo recipiente segun lo informado por Abdel-Magid et al., in J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862. En esta realizacion, la aminacion reductiva se realiza preferiblemente en presencia de NaBH(OAc)3.
Segun una realizacion alternativa, el procedimiento de la invencion comprende: a1) hacer reaccionar un compuesto de formula (i)
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en la que R2 y R3 son como se definen en la formula Ib;
con un compuesto de formula (ii)
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en la que Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se definen en la formula Ib; para obtener un compuesto de formula (iii)
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en el que R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se definen anteriormente;
a2) hacer reaccionar un compuesto de formula (iii) con un agente reductor para obtener un compuesto de formula (iv)
en la que R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 b) hacer reaccionar un compuesto
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de formula (iv) con disulfuro de carbono para obtener un compuesto de formula Ib
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en la que R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se definen anteriormente.
Segun una realizacion, la etapa a1) comprende hacer reaccionar los compuestos (i) y (ii) en presencia de MgSO4 o Na2SO4, preferiblemente MgSO4 anhidro. Segun una realizacion alternativa, la etapa a) comprende la reaccion de compuestos (i) y (ii) en ausencia de MgSO4 o Na2SO4.
En la etapa a1), el solvente se selecciona preferiblemente de tetrahidrofurano, etanol, metanol, dicloroetano. Preferiblemente, la etapa a) se realiza a temperatura ambiente.
En una realizacion, el compuesto (iii) obtenido en la etapa a1) se puede usar sin purificacion adicional en la etapa a2).
Segun una realizacion, el agente reductor usado en la etapa a2) se selecciona de borohidruro de sodio, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, preferiblemente el agente reductor es borohidruro de sodio. En la etapa a2), el solvente se selecciona preferiblemente de tetrahidrofurano, dicloroetano. Preferiblemente, la etapa a2) se realiza a una temperatura que vana de 0 °C a temperatura ambiente.
En una realizacion, el compuesto (iv) obtenido en la etapa a2) se puede usar sin purificacion adicional en la etapa b).
Segun una realizacion, la etapa b) comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (iv) con disulfuro de carbono en presencia de KOH. En la etapa b), el solvente se selecciona preferiblemente de EtOH, MeOH, agua o
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una mezcla de los mismos. Preferiblemente, la etapa b) se realiza a una temperatura que vana de 0 °C a temperatura ambiente, o reflujo del solvente, preferiblemente a reflujo del solvente.
Segun una realizacion preferida, el compuesto de formula Ib se purifica por precipitacion.
En general, las rutas de smtesis para cualquier compuesto individual de formula Ib dependeran de los sustituyentes espedficos de cada molecula y de la disponibilidad inmediata de los intermedios necesarios; de nuevo, tales factores son apreciados para los expertos en el arte.
Segun un procedimiento general adicional, los compuestos de formula Ib se pueden convertir en compuestos alternativos de formula Ib, empleando tecnicas de interconversion apropiadas bien conocidas para los expertos en el arte.
Los compuestos de formula Ib y formulas relacionadas se pueden obtener ademas liberando compuestos de formula Ib a partir de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvolisis o hidrogenolisis.
Los materiales de partida preferidos para la solvolisis o hidrogenolisis son aquellos que se ajustan a la formula Ib, pero contienen grupos amino y/o hidroxilo protegidos correspondientes en lugar de uno o mas grupos amino y/o hidroxilos libres, preferiblemente aquellos que llevan un grupo protector amino en lugar de un atomo de H unido a un atomo de N, en particular los que llevan un grupo R*-N, en el que R* indica un grupo protector de amino, en lugar de un grupo HN, y/o los que llevan un grupo protector hidroxilo en lugar del atomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo aquellos que se ajustan a la formula Ib, pero llevan un grupo - COOR **, en el que R ** indica un grupo protector de hidroxilo, en lugar de un grupo -COOH .
Tambien es posible que una pluralidad de grupos amino y/o hidroxilo protegidos, identicos o diferentes, esten presentes en la molecula del material de partida. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sf, en muchos casos se pueden escindir selectivamente.
El termino "grupo protector de amino" se conoce en terminos generales y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones qmmicas, pero que son faciles de eliminar despues de que se ha llevado a cabo la reaccion qmmica deseada en otro lugar en la molecula. Tfpicos de tales grupos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores del amino se eliminan despues de la reaccion (o secuencia de reaccion) deseada, su tipo y tamano no son cruciales adicionalmente; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20, en particular 1-8, atomos de carbono. El termino "grupo acilo" se debe entender en el sentido mas amplio en relacion con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de acidos carboxflicos alifaticos, aralifaticos, aromaticos o heterodclicos o acidos sulfonicos, y, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente aralcoxicarbonilo. Los ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo, tal como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoilo, tal como fenilacetilo; aroilo, tal como benzoilo y tolilo; ariloxialcanoilo, tal como POA; alcoxicarbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2- tricloroetoxicarbonilo, BOC (tert-butoxicarbonilo) y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo, tal como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo y FMOC; y arilsulfonilo, como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, ademas CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
El termino "grupo protector de hidroxilo" tambien se conoce en terminos generales y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxilo frente a reacciones qmmicas, pero son faciles de eliminar despues de que se haya llevado a cabo la reaccion qmmica deseada en otra parte de la molecula. Tfpicos de tales grupos son los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos mencionados anteriormente, ademas tambien grupos alquilo. La naturaleza y el tamano de los grupos protectores de hidroxilo no son cruciales ya que se eliminan de nuevo despues de la reaccion qmmica o secuencia de reaccion deseada; se da preferencia a grupos que tienen 120, en particular 1 - 10, atomos de carbono. Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, tert-butilo y acetilo, donde se prefieren particularmente bencilo y tert-butilo.
Los compuestos de formula Ib se liberan de sus derivados funcionales, dependiendo del grupo protector usado, por ejemplo, acidos inorganicos fuertes, tales como acido clorhudrico, acido perclorico o acido sulfurico, acidos carboxflicos organicos fuertes, tales como acido tricloroacetico, TFA o acidos sulfonicos, tales como acido benceno o p-toluenosulfonico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre es necesario. Los solventes inertes apropiados son preferiblemente organicos, por ejemplo, acidos carboxflicos, tales como acido acetico, eteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano, amidas, tales como DMF, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, ademas tambien alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol, y agua. Las mezclas de los solventes mencionados anteriormente son ademas apropiadas. TFA se usa preferiblemente en exceso sin adicion de otro solvente, y el acido perclorico se usa preferiblemente en forma de una mezcla de acido acetico y 70% de acido perclorico en la proporcion 9: 1. Las temperaturas de reaccion para la escision estan ventajosamente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50 °C, preferiblemente entre 15 y 30 °C (temperatura ambiente).
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Los grupos BOC, OtBu y Mtr se pueden, por ejemplo, escindir preferiblemente usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HCl 3 a 5N en dioxano a 15-30 °C, y el grupo FMOC se puede escindir usando una solucion al 5 a 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en dMf a 15-30 °C.
Los grupos protectores que se pueden eliminar hidrogenolfticamente (por ejemplo, CBZ, bencilo o la liberacion del grupo amidino del derivado de oxadiazol del mismo) se pueden escindir, por ejemplo, por tratamiento con hidrogeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble, tal como paladio, ventajosamente sobre un soporte, tal como carbono). Los solventes apropiados en este documento son los indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol o etanol, o amidas, tales como DMF. La hidrogenolisis se lleva a cabo generalmente a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100 °C y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30 °C y 1-10 bar. La hidrogenolisis del grupo CBZ tiene exito, por ejemplo, con 5 a 10% de Pd/C en metanol o usando formiato de amonio (en lugar de hidrogeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30 °C.
Los esteres se pueden hidrolizar, por ejemplo, usando HCl, H2SO4, o usando LiOH, NaOH o KOH en agua, agua/THF, agua/THF/etanol o agua/dioxano, a temperaturas entre 0 y 100 °C.
Los grupos amino libres se pueden ademas acilar de manera convencional usando un cloruro o antudrido de acilo o alquilarse usando un haluro de alquilo sustituido o no sustituido, ventajosamente en un solvente inerte, tal como diclorometano o THF y/o en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a temperaturas entre -60 °C y + 30 °C.
Para todos los metodos de proteccion y desproteccion, vease Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 y, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
Los esquemas de reaccion como se describen en la seccion de ejemplo son solo ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos de la invencion de ninguna manera.
Uso de los compuestos de la invencion
La presente invencion se refiere ademas al uso de los compuestos de la invencion o enantiomeros, sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento de trastornos, enfermedades o afecciones relacionadas con MIF. En una realizacion espedfica, la invencion se refiere ademas al uso de los compuestos de la invencion o enantiomeros, sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento de trastornos, enfermedades o afecciones relacionadas con el eje MIF CD74.
La presente invencion tambien se refiere a los compuestos de la invencion o a enantiomeros, sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos para tratar, o para usar en el tratamiento de un trastorno, una enfermedad o una afeccion relacionada con el MIF.
En una realizacion, el trastorno, enfermedad o afeccion relacionada con MIF es una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno metabolico, un cancer o una enfermedad cardiovascular y/o cerebrovascular.
Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen, pero no se limitan a: inflamacion aguda, inflamacion cronica, inflamacion granulomatosa, inflamacion fibrinosa, inflamacion purulenta, inflamacion serosa, inflamacion ulcerativa, inflamacion sistemica, sepsis, acne vulgar, asma, prostatitis cronica, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria pelvica, lesion por reperfusion, sarcoidosis, rechazo de trasplantes, dolor neuropatico, fibromialgia, colitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de Castleman, espondilitis anquilosante, hepatitis, otitis, neuritis alergica experimental, rechazo de trasplante de organos, choque, espondilitis, diabetes mellitus tipo 2, sarcoidosis, meningitis, silicosis, smdrome de dificultad respiratoria aguda, degeneracion macular relacionada con la edad humeda y seca, enfermedades fibroticas, reestenosis, cistitis intersticial, malaria cerebral, meningitis, cistitis intersticial, gota, artritis traumatica, artritis por rubeola, sinovitis aguda, silicosis, degeneracion muscular, retinopatfa diabetica, degeneracion macular, infeccion por rinovirus, enfermedad peroral, tal como gingivitis y periodontitis, eccema, dermatitis por contacto, psoriasis y conjuntivitis.
Ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen, pero no se limitan a: enfermedad celfaca, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, vasculitis, psoriasis, artritis psoriasica, esclerosis multiple, uveftis autoinmune, espondilitis anquilosante, penfigo, miastenia grave, smdrome de Guillain-Barre, hepatitis, glomerulonefritis autoinmune, lupus eritematoso sistemico, nefritis lupica, diabetes mellitus tipo 1, smdrome de Reiter, polimiositis, enfermedad de injerto contra huesped.
Los ejemplos de trastornos metabolicos incluyen, pero no se limitan a: obesidad, resistencia a esteroides, intolerancia a la glucosa, smdrome metabolico.
Los ejemplos de canceres incluyen, pero no estan limitados a: angiogenesis, mieloma multiple, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, cancer de huesos, boca/faringe, esofago, laringe, estomago, intestino, colon, recto, hfgado, pancreas, nervio, cerebro, cabeza y cuello, garganta, ovario, utero, prostata, testroulo, vejiga, rinon, mama, no
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melanoma, cancer de piel, teratoma, rabdomiosarcoma, glioma, enfermedad osea metastasica y otras formas de metastasis.
Ejemplos de enfermedad cardiovascular y/o cerebrovascular incluyen, pero no se limitan a: aterosclerosis, reestenosis de una arteria coronaria aterosclerotica, smdrome coronario agudo, infarto de miocardio, vasculopatfa de aloinjerto cardfaco, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquemico y hemorragico, neurotrauma/ lesion de cabeza cerrada, lesion por reperfusion cardfaca.
Ejemplos de enfermedades relacionadas con MIF, preferiblemente enfermedades, trastornos o afecciones relacionadas con MIF/CD74 incluyen, pero no se limitan a: inflamacion aguda, inflamacion cronica, inflamacion granulomatosa, inflamacion fibrinosa, inflamacion purulenta, inflamacion serosa, inflamacion ulcerativa, inflamacion sistemica, sepsis, acne vulgar, asma, enfermedad celfaca, prostatitis cronica, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria pelvica, lesion por reperfusion, artritis reumatoide, sarcoidosis, rechazo de trasplantes, vasculitis, cistitis intersticial, miopatfas inflamatorias, esclerosis sistemica e incluyen dermatomiositis, polimiositis, miositis por cuerpos de inclusion, artritis psoriasica, smdrome de Reiter, gota, artritis traumatica, artritis por rubeola y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artnticas, choque septico, choque endotoxico, sepsis gram negativa, smdrome de choque toxico, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquemico y hemorragico, neurotrauma/lesion de cabeza cerrada, aterosclerosis, asma, smdrome de dificultad respiratoria aguda, meningitis, silicosis, reestenosis de una arteria coronaria aterosclerotica, smdrome coronario agudo, infarto de miocardio, vasculopatfa de aloinjerto cardfaco, reestenosis, lesion por reperfusion cardfaca, lesion por reperfusion cerebral y renal, insuficiencia renal cronica, trombosis, retinopatfa diabetica, degeneracion macular, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis multiple, degeneracion muscular, retinopatfa diabetica, degeneracion macular, infeccion por rinovirus, enfermedad peroral, tal como gingivitis y periodontitis, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis y conjuntivitis; angiogenesis, mieloma multiple, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, cancer de huesos, boca/faringe, esofago, laringe, estomago, intestino, colon, recto, tugado, pancreas, nervio, cerebro, cabeza y cuello, garganta, ovario, utero, prostata, testmulos, vejiga, rinon, mama, no melanoma, cancer de piel, teratoma, rabdomiosarcoma, glioma, enfermedad osea metastasica y otras formas de metastasis.
La presente invencion se refiere ademas al uso de los compuestos de la invencion o enantiomeros, sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos como inhibidores de MIF. Por consiguiente, en una realizacion particularmente preferida, la invencion se refiere al uso de compuestos de formula Ib en particular los de la tabla 1 anterior, o enantiomeros, sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, como inhibidores de MIF. De acuerdo con lo anterior, la invencion se refiere al uso de estos compuestos o enantiomeros, sales y solvatos de los mismos para la smtesis de ingredientes activos farmaceuticos, tales como inhibidores de MIF.
Segun una realizacion espedfica, la invencion se refiere al uso de los compuestos de la invencion o enantiomeros, sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos como inhibidores de MIF inhibiendo la union de MIF a CD74 y/o CXCR (incluyendo CXCR2, CXCR4)., CXCR7).
En una realizacion, los compuestos de la invencion o enantiomeros, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo son para uso en el tratamiento de trastornos, enfermedades o afecciones relacionadas con MIF.
Preferiblemente, el sujeto es un animal de sangre caliente, mas preferiblemente un ser humano.
Los compuestos de la invencion son por lo tanto utiles como medicamentos, en particular en el tratamiento de trastornos, enfermedades o afecciones relacionadas con MIF. La invencion proporciona ademas el uso de un compuesto de formula Ib o un enantiomero, sal y solvato farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para tratar y/o prevenir trastornos, enfermedades o afecciones relacionadas con el MIF.
La presente divulgacion tambien se refiere a un metodo para inhibir MIF, inhibiendo de ese modo la inflamacion (tal como, por ejemplo, inhibiendo la via de ERK/MAPK o Src o inhibiendo la liberacion de citoquinas inflamatorias IL-1, IL-2, IL -6, IL-8, IFN-y y TNFa).
La presente divulgacion tambien se refiere a un metodo para inhibir el MIF, inhibiendo de este modo la proliferacion celular y/o el crecimiento tumoral y/o la angiogenesis en un sujeto que lo necesita. La presente divulgacion tambien se refiere a un metodo para modular la actividad biologica del MIF, tal como, por ejemplo, inhibir el efecto de MIF en una celula (por ejemplo, inhibiendo asf las vfas de senalizacion intracelular asociadas con MIF y CD74).
Las tecnicas para medir las actividades biologicas de MIF son bien conocidas para los expertos en el arte. Los ejemplos de tales ensayos incluyen, pero no estan limitados a: ensayos de 4-hidroxifenilpiruvato tautomerasa, ensayos de dopacromo tautomerasa, actividad enzimatica MIF, actividades inmunorreguladoras MIF, actividad reguladora de glucocorticoides MIF, union de MIF a celulas diana, inhibicion de la liberacion o smtesis de MIF, inhibicion de inmunorreactividad de MIF con anticuerpos espedficos de MIF, alteraciones de la conformacion de MIF o la integridad estructural segun la espectroscopfa de dicndsmo circular, espectroscopfa de RMN lfquida, cristalograffa de rayos X, medicion de la estabilidad termica, inhibicion de los efectos proproliferativos del MIF en celulas quiescentes, no quiescentes e inhibicion de la activacion de ERK prolongada asociada en esta, inhibicion de
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la liberacion de acido araquidonico inducida por MIF de celulas, inhibicion de formacion de 2,6-bisfosfato fructosa inducida por MIF en miocitos L6, inhibicion de toxicidad de MIF en los animales de prueba con desaffo de MIF, TNF o LPS, inhibicion de la actividad contrarreguladora de glucocorticoides del MIF in vitro o in vivo, inhibicion de la inactivacion funcional inducida por MIF de la protema supresora de tumores p53, inhibicion de la liberacion de prostaglandina E2 inducida por MIF e inhibicion de la morbilidad o mortalidad en cualquiera de una serie de modelos animales de enfermedades humanas que se caracterizan por la liberacion, produccion y/o presencia de MIF.
Segun una realizacion espedfica, los compuestos de la invencion o los enantiomeros, sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos son utiles en el campo veterinario.
Sujeto
En una realizacion, el sujeto se ve afectado, preferiblemente se diagnostica con un trastorno, una enfermedad o una afeccion relacionada con el MIF, preferiblemente con el eje MIF CD74.
En otra realizacion, el sujeto esta en riesgo de desarrollar un trastorno, una enfermedad o una afeccion relacionada con el MIF. En una realizacion de la invencion, el sujeto presenta una predisposicion no genetica a un trastorno, una enfermedad o un estado relacionado con el eje MIF CD74. En una realizacion de la invencion, el sujeto tiene una predisposicion genetica o familiar a un trastorno, una enfermedad o una afeccion relacionada con el MIF.
Formulaciones
La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden o consisten en un compuesto de formula Ib o un enantiomero, sal y solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable. La invencion tambien cubre composiciones farmaceuticas que contienen, ademas de un compuesto de la presente invencion, un enantiomero, sal y solvato farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, agentes terapeuticos adicionales y/o ingredientes activos. Segun una realizacion, la composicion de la invencion puede comprender adicionalmente, ademas de los compuestos de la invencion, al menos un compuesto adicional, incluyendo otros inhibidores de MIF.
Otro objeto de esta invencion es un medicamento que comprende o consiste en al menos un compuesto de la invencion, o un enantiomero, sal y solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo.
Generalmente, para uso farmaceutico, los compuestos de la invencion se pueden formular como una preparacion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de la invencion o un enantiomero, sal y solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, diluyente, excipiente y/o adyuvante, farmaceuticamente aceptable y opcionalmente uno o mas compuestos farmaceuticamente activos adicionales.
En una realizacion, la composicion farmaceutica o el medicamento de la invencion comprende al menos un compuesto de la invencion o un enantiomero, sal y solvato farmaceuticamente aceptable del mismo como unico compuesto farmaceuticamente activo.
En una realizacion, una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion, la composicion farmaceutica o el medicamento de la invencion se administra o se va a administrar solo, esto es, no se administra en combinacion con otro agente terapeutico para tratar una enfermedad o trastorno. o una condicion.
En otra realizacion, la composicion, la composicion farmaceutica o el medicamento de la presente invencion se administra o se va a administrar con otros agentes activos. En una realizacion, la composicion, la composicion farmaceutica o el medicamento y el otro agente activo se pueden administrar por separado o en conjunto.
En una realizacion, la composicion, la composicion farmaceutica o el medicamento de la invencion es para curar trastornos, enfermedades o afecciones relacionadas con MIF.
En otra realizacion, la composicion, la composicion farmaceutica o el medicamento de la invencion ralentiza o detiene la progresion, el empeoramiento o el deterioro de uno o mas smtomas de trastornos, enfermedades o afecciones relacionadas con el MIF; provocando mejoras en los smtomas de trastornos, enfermedades o afecciones relacionadas con el MIF; reducir la gravedad o la incidencia de trastornos, enfermedades o afecciones relacionadas con el MIF.
Por medio de ejemplos no limitantes, dicha formulacion puede estar en una forma apropiada para administracion oral, para administracion parenteral (tal como por inyeccion intravenosa, intramuscular o subcutanea o infusion intravenosa), para administracion topica (incluso ocular), para la administracion por inhalacion, mediante un parche cutaneo, un implante, un supositorio, etc. Tales formas de administracion apropiadas, que pueden ser solidas, semisolidas o lfquidas, dependiendo de la forma de administracion, asf como los metodos y portadores, los diluyentes y excipientes para uso en la preparacion de los mismos seran claros para el experto; se hace referencia a la ultima edicion de Remington's Pharmaceutical Sciences.
Algunos ejemplos preferidos, pero no limitantes de tales preparaciones incluyen comprimidos, pfldoras, polvos, comprimidos para deshacer en la boca, sobrecitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, liposomas, nanopartmulas, jarabes, aerosoles, unguentos, cremas, lociones, capsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, gotas, soluciones inyectables esteriles y polvos envasados esteriles (que usualmente se reconstituyen 5 antes del uso) para administracion en bolo y/o para administracion continua, que se pueden formular con portadores, excipientes y diluyentes que son apropiado per se para tales formulaciones, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, celulosa, agua (esteril), metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, aceites comestibles, aceites vegetales y aceites minerales o 10 mezclas apropiadas de los mismos. Las formulaciones pueden contener opcionalmente otras sustancias que se usan comunmente en formulaciones farmaceuticas, tales como agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes dispersantes, desintegrantes, agentes de carga, cargas, agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, reguladores de flujo, agentes de liberacion, etc. Las composiciones tambien se pueden formular para proporcionar una liberacion rapida, sostenida o retardada del (de 15 los) compuesto (s) activo (s) contenido (s) en las mismas.
Las preparaciones farmaceuticas de la invencion estan preferiblemente en una forma de dosificacion unitaria, y pueden estar adecuadamente empaquetadas, por ejemplo, en una caja, blister, vial, frasco, sobrecito, ampolla o en cualquier otro portador o contenedor de dosis unica o multidosis apropiado (que puede estar debidamente etiquetado); opcionalmente con uno o mas folletos que contienen informacion del producto y/o instrucciones de uso.
20 Dependiendo de la afeccion que se va a prevenir o tratar y la ruta de administracion, el compuesto activo de la invencion se puede administrar como una unica dosis diaria, dividida en una o mas dosis diarias, o esencialmente de forma continua, por ejemplo, usando una infusion de goteo.
En otra realizacion de la invencion, la dosis de administracion de la composicion, la composicion farmaceutica o el medicamento la determina el experto en el arte y se adapta personalmente a cada sujeto y/o la gravedad de la 25 enfermedad.
Ejemplos
La presente invencion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
I. Ejemplos de qmmica
1.1. Material
30 El tetrahidrofurano se destilo a partir de sodio y benzofenona. El metanol se destilo de virutas de magnesio. La TLC analftica se realizo en placas de vidrio Merck 60 F254 prerrecubiertas y se visualizo por exposicion a luz ultravioleta (254 nm) o usando solucion de acido fosfomolfbdico al 20% en EtOH o vanillina/acido sulfurico/acido acetico en EtOH. Los espectros IR se midieron en un espectrofotometro Bruker Vector 22 (puro, cm-1). Los espectros de 1H y 13C RMN se registraron en CDCh o DMSO-d6 en un Bruker Avance 300 y los desplazamientos qrnmicos se 35 informaron en ppm. Se usan las siguientes abreviaturas para multiplicidad: m (multiplete), s (singlete), br s (singlete ancho), d (doblete), t (triplete), dd (doblete de doblete), td (triplete de doblete), q (cuadruplo).
1.2. Metodo general de smtesis
Se sintetizaron N-(metil aril)-benzoxazol-2-tionas siguiendo una ruta de smtesis en tres etapas representada en el esquema a continuacion.
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La smtesis comienza por condensacion del derivado de 2-aminofenol 1 con diversos aldelddos 2. La posterior reduccion de la imina 3 resultante con borohidruro de sodio, seguido de la ciclacion del aminoalcohol 4 resultante con disulfuro de carbono conduce al N-(metil-aril) -benzoxazol-2-tiona 5 con un buen rendimiento general (60-90%). Esta secuencia de tres etapas no requiere purificacion de los intermedios 3 y 4. Una purificacion final por precipitacion de 5 da los compuestos puros.
El derivado de benzaldeddo 2 (1 eq.) se anade a una mezcla agitada de derivado de aminofenol 1 (1 eq.) y MgSO4 anhidra (4 eq.) en THF a temperatura ambiente. Despues de 12 h de agitacion, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra para dar la imina 3 en bruto, que se usa sin purificacion adicional. Se anade borohidruro de sodio (1.3 eq.) en porciones a una solucion de la imina 3 en bruto en THF a 0 °C. Despues de completar la adicion, la mezcla de reaccion se mantiene a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentra al vado. La mezcla de reaccion se vuelve a disolver en EtOAc y se lava con H2O (x2). Los extractos acuosos combinados se extrajeron con EtOAc (x3). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (x2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el aminoalcohol 4 en bruto. Se anadieron KOH (0.5 eq.) y disulfuro de carbono (4 eq.) a una solucion del aminoalcohol 4 en bruto en una mezcla de EtOH/H2O. La mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante 16 h, luego se enfna a 0 °C. Se anade agua para precipitar N-(metil aril)-benzoxazol-2-tiona 5, que se recupera por filtracion.
I.3. Caracterizaciones de productos
Compuesto 1: 13C RMN (75 MHz, CDCh): 181.0, 157.0, 147.1, 132.0, 129.6, 129.3, 124.7, 124.1, 121.9, 120.8,
110.5, 110.3, 110.1, 55.4, 44.2. Rendimiento: 86%.
Compuesto 2: 13C RMN (75 MHz, CDCla): 180.9, 147.1, 132.9, 132.2 (2C), 131.4, 129.5 (2C), 125.0, 124.5, 122.5,
110.5, 109.7, 48.8. Rendimiento: 74%.
Compuesto 4: 13C RMN (75 MHz, CDCh): 181.0, 147.2, 134.5, 132.4, 131.5, 129.2 (2C), 129.1, (2C), 125.0, 124.5,
110.5, 109.7, 48.8. Rendimiento: 72%.
Compuesto 5: 13C RMN (75 MHz, CDCh): 180.8, 147.2, 146.6, 145.9, 131.6, 127.0, 124.8, 124.3, 119.7, 114.0, 110.8, 110.3, 110.0, 55.9, 49.1. Rendimiento: 75%.
Compuesto 6: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 7.41-7.38 (m, 2H); 7.34-7.26 (m, 2H); 7.17 (td, 1H); 7.06 (td, 1H); 6.58 (d, 1H); 5.74 (s, 2H).
Compuesto 7:13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 179.9; 147.1; 146.5; 142.1; 131.2; 128.6 (2C); 125.3; 124.7; 123.8 (2C); 110.7; 110.4; 47.7. Rendimiento: 70%.
Compuesto 9: 13C RMN (75 MHz, CDCh): 180.9, 153.6 (2C), 147.1, 138.1, 131.6, 129.5, 124.9, 124.4, 110.4, 109.9, 105.1 (2C), 60.8, 56.2 (2C), 49.7. Rendimiento: 60%.
Compuesto 10: 13C RMN (75 MHz, CDCh): 181.1; 147.2; 133.1, 133.0; 131.7; 131.3; 129.1; 127.9; 127.8; 126.8; 126.6; 126.5; 125.2; 124.9; 124.4; 110.4; 110.0; 49.8.
Compuesto 11: 13C RMN (75 MHz, CDCh): 180.8; 153.8; 149.5; 147.1; 137.2; 131.8; 125.0; 124.4; 123.3; 122.7; 110.5; 110.2; 51.2. Rendimiento: 32%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Compuesto 12: 13C RMN (75 MHz, CDCI3): 181.0, 160.0, 147.1, 135.4, 131.6, 130.0, 124.9, 124.3, 119.9, 113.7,
113.4, 110.3, 109.5, 55.2, 49.4. Rendimiento: 70%.
Compuesto 13: 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 7.43-7.35 (m, 3H); 7.26-7.19 (m, 2H); 7.08-6.96 (m, 3H); 5.40 (s, 2H).
Compuesto 14: 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 7.62 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.40-7.37 (m, 1H); 7.29-7.20 (m, 2H); 6.976.94 (m, 1H); 5.49 (s, 2H).
Compuesto 15: 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 7.51 (td, 1H); 7.38-7.20 (m, 4H); 7.14-7.07 (m, 3H); 5.50 (s, 2H).
Compuesto 16: 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 181.0. 162, 9 (d, J= 246 Hz); 147.1; 136.2 (d, J= 7,5 Hz); 131.4; 130.6 (d, J= 8.2 Hz); 125.0; 124.5; 123.3 (d, J= 2.2 Hz); 115.5 (d, J= 21.0 Hz); 114.7 (d, J= 22.5 Hz); 110.5; 109.7; 48.8.
Compuesto 17:13C RMN (75 MHz, DMSO-d6):179.9; 147.9; 146.5; 136.7; 134.1; 131.2; 130.3; 125.3; 124.7; 123.0; 122.6; 110.7; 110.4; 47.5. Rendimiento: 75%.
Compuesto 18: 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 181.3; 147.9; 147.2; 134.2; 131.6; 129.5; 129.0; 127.7; 125.7; 125.3; 124.8; 110.7; 109.5; 46.5. Rendimiento: 75%.
Compuesto 19: 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 180.9; 150.0; 149.2; 147.2; 135.7; 131.3; 129.9; 125.1; 124.6; 123.9; 110.6; 109.5; 46.9. Rendimiento: 78%.
Compuesto 21: 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 180.7, 159.6, 147.2, 131.6, 129.3 (2C), 125.9, 124.9, 124.3, 114.3(2C),
110.4, 110.0, 55.3, 49.1. Rendimiento: 70%.
Compuesto 22: 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 179.8, 155.0, 146.4, 131.5, 129.1, 128.4, 125.0, 124.3, 120.3, 119.1,
115.3, 110.8, 110.1,43.9. Rendimiento: 80%.
Compuesto 23: 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 181.0, 147.2, 135.8, 134.9, 131.4, 130.3, 128.7, 127.7, 125.8, 125.1,
124.5, 110.5, 109.7, 48.8. Rendimiento: 78%.
Compuesto 24: 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 181.3, 147.2, 132.9, 131.5, 131.3, 129.9, 129.5, 128.4, 127.4, 125.1,
124.5, 110.4, 109.9, 46.6. Rendimiento: 85%.
Compuesto 25:13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 179.8, 157.6, 146.4, 135.8, 131.3, 129.8, 125.2, 124.5, 118.1, 115.0, 114.1, 110.9, 110.3, 48.3. Rendimiento: 80%.
Compuesto 26: 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 179.6; 146.5; 136.2; 131.7; 131.3; 127.6; 125.1; 124.4; 121.4; 119.9; 119.2; 111.4; 110.8; 110.2; 101.0; 42.9 Rendimiento: 85%.
Compuesto 27: 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 179.2; 146.4; 131.1; 125.0; 124.3; 123.7; 118.4; 110.8; 110.1; 108.2; 107.9; 42.5 Rendimiento: 50%.
Compuesto 29: 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 179.6; 146.4; 135.5; 131.3; 127.6; 126.1; 125.1; 124.9, 124.4; 120.9; 119.8; 111.7; 111.1; 110.7; 101.13; 49.18.
Compuesto 30: 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 179.7; 146.5; 139.5; 133.6; 131.2; 126.5; 125.9; 125.2; 124.5; 122.7; 120.0; 111.0; 110.6; 110.3; 48.7.
Compuesto 31: 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 179.8; 146.5; 139.8; 133.4; 132.5; 131.3; 125.2; 124.6; 122.5; 121.1; 120.1; 110.9; 110.3; 109.0; 48.7.
Compuesto 32: 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 180.1; 147.3; 134.2; 131.5; 128.7; 125.2; 125.0; 124.8; 123.9; 122.1; 119.2; 116.2; 111.0; 110.5; 102.6; 49.1.
Compuesto 33: 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 180.1; 150.3; 147.6; 146.7; 139.5; 131.6; 129.7 (2C); 127.1; 125.5; 125.4; 124.8; 123.5; 117.7; 110.8; 110.5; 45.9.
Compuesto 35: 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 168.9; 154.6; 132.4; 130.8; 128.4; 127.8; 122.9; 122.2; 122.1; 119.0; 115.2; 109.7; 109.6; 40.9.
Compuesto 36: 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 168.6; 156.8; 132.2; 130.8; 129.1 (2C); 126.6; 122.9; 122.2; 115.2(2C); 109.9; 109.7; 45.7.
Compuesto 37: 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 179.7; 146.5; 146.3; 131.2; 128.7; 128.1; 125.2; 124.5; 116.6; 116.3; 115.4; 111.1; 110.3; 45.8.
Compuesto 38: 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): 179.9; 157.6; 144.7; 135.9; 135.0; 131.4; 129.8; 125.1; 119.0; 115.0; 114.0; 110.9; 109.9; 48.1; 20.9 Rendimiento: 86%.
Compuesto 39: 13C RMN (75 MHz, CDCI3): 181.1; 145.4; 135.2; 134.0; 131.7; 129.0 (2C); 128.3; 127.6 (2C); 125.0; 110.2; 109.9; 49.4; 21.5.
Compuesto 41: 13C RMN (75 MHz, CDCh): 181.2; 156.9; 145.3; 134.9; 132.0; 129.5; 128.9; 124.8; 122.0; 120.8; 110.6; 110.5; 109.7; 55.3; 44.0; 21.5.
5 Compuesto 42: 13C RMN (75 MHz, DMSO-da): 179.5; 157.6; 146.6; 135.8; 134.6; 129.7; 129.1; 125.8; 118.1; 114.9; 114.1; 110.5 (2C); 48.2; 20.8.
II. Ejemplos de biologia:
II.1. Ensayo de tautomerasa MIF usando 4-hidroxifenilpiruvato (4-HPP)
Metodo
10 La actividad de la tautomerasa se evaluo usando 4-hidroxifenilpiruvato (4-HPP) como sustrato. Se disolvio 4-HPP en acetato de amonio 50 mM a pH 6.0, se dejo equilibrar a temperatura ambiente y se almaceno a -20 °C. 300 ng/mL de MIF humano recombinante (rhMIF; RayBiotech, Le Perray en Yvelines, Francia) y los compuestos probados se preincubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. La actividad de la tautomerasa se evaluo a temperatura ambiente, anadiendo 4-HHP a una placa de 96 pocillos que contema 0.435 M de acido borico a pH 6.2 y rhMIF con o 15 sin compuestos de prueba (control positivo) y midiendo el aumento de la absorbancia a 320 nm durante 10 - 360s usando los lectores de placas Multilabel EnVision™ 2103 (PerkinElmer, Villebon-sur-Yvette, Francia). Los compuestos se probaron a 1 nM. El ensayo se repitio 3 veces de forma independiente.
Compuestos probados
Los compuestos 38, 39 y 41 de la presente invencion se ensayaron y se compararon con sus isosteros "C=O" 20 respectivos 38-O, 39-O y 41-O. Los resultados tambien se comparan con el inhibidor prototipo del MIF ISO-1.
Resultados
Los resultados se presentan en la tabla 2 a continuacion y representan el porcentaje de inhibicion de la actividad de tautomerasa del MIF en comparacion con el control positivo con MIF humano recombinante solo.
Tabla 2: Eficacias sobre la actividad de tautomerasa usando 4-hidroxifenilpiruvato (4-HPP)
compuesto probado
inhibicion de la actividad tautomerasa (%)
Comp n°
Estructura
ISO-1
21
38
o’ OH 41
38-O
/Xh 0* OH 29
41
jCO=s 36
41-O
OMe 31
39
d 35
39-O
jO> d 12
El compuesto probado de la invencion muestra un buen efecto inhibidor contra la actividad de la tautomerasa de MIF en comparacion con sus analogos de benzoxazol-2-ona correspondientes.
Los compuestos probados de la invencion presentan un efecto inhibidor mas alto o similar contra la actividad de 5 tautomerasa de MIF en comparacion con el inhibidor de MIF prototfpico ISO-1.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula Ib:
    imagen1
    y enantiomeros, sales o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo, en los que:
    R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de hidroxilo, amino, halo, nitro, ciano, acido carboxflico, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alcoxi, acilo C1-C8, haloalquilo, preferiblemente R2 y R3 representan hidrogeno, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo, mas preferiblemente hidrogeno, metilo o CF3;
    Z1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofen-2-il-metanona, o forman con Z2 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z1 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3;
    Z2 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofen-2-il-metanona, o forman con Z1 o Z3 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z2 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3;
    Z3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofen-2-il-metanona, o forman con Z2 o Z4 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z3 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3;
    Z4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofen-2-il-metanona, o forman con Z3 o Z5 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z4 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3;
    Z5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino, amido, carbamato, carbamida, sulfonamida, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 4-amino-ciclobut-3-eno-1,2- diona, 3-hidroxitiofen-2-il-metanona, o forman con Z4 un anillo de arilo, un anillo de heteroarilo, un anillo de cicloalquilo o un heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de oxo, halo, hidroxilo, nitro, amino, alcoxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo; preferiblemente Z5 representa H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3 o CF3;
    siempre que ese compuesto de formula Ib no sea:
    3-bencilbenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(4-(dimetilamino)bencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(2,4-dimetoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona;
    3-(5-(tert-butil)-4-hidroxi-2-metilbencil)benzo[dltiazol-2(3H)-tiona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    3-(4-hidroxi-5-isopropil-2-metilbencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona;
    3-(3-(tert-butil)-2-hidroxi-5-metilbencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona;
    3-(3-alil-4-hidroxi-5-metilbencil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tiona;
    3-(4-hidroxi-3,5-diisopropilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(3,5-di-tert-butil-4-hidroxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-((2'-hidroxi-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-il)iTietN)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(3-(tert-butil)-4-hidroxi-5-metilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(3,5-di-tert-butil-2-hidroxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(2-hidroxi-3,5-dimetilbencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-((4'-hidroxi-[1,1':3',1"-terfenil]-5'-il)iTietN)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R3 representa H.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, seleccionado de: 3-(2-metoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(4-bromobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(4-clorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(3-hidroxi-4-metoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(2,6-diclorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(4-nitrobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(2,4,6-trimetoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(naftalen-2-ilmetil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(3-metoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(4-fluorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(4-(trifluorometil)bencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(2-fluorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(3-fluorobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(3-nitrobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(2-nitrobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(4-metoxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-(2-hidroxibencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(3-clorobencil)benzo [d] oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(2-clorobencil)benzo [d] oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(3-hidroxibencil)benzo [d] oxazol-2(3H)-tiona; 3-((1H-indol-4-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-((1H-indazol-4-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona; 3-((1H-indazol-5-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    3-((1H-indol-6-il)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(2-aminobencil)benzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(3-hidroxibencil)-5-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-bencil-5-metilbenzo [d] oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(2-metoxibencil)-5-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona;
    3-(3-hidroxibencil)-6-metilbenzo[d]oxazol-2(3H)-tiona.
  4. 4. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y al menos un portador, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. Medicamento que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
  6. 6. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso en el tratamiento de trastornos, enfermedades o afecciones relacionadas con MIF seleccionadas de inflamacion aguda, inflamacion cronica, inflamacion granulomatosa, inflamacion fibrinosa, inflamacion purulenta, inflamacion serosa, inflamacion ulcerativa, inflamacion sistemica, sepsis, acne vulgar, asma, enfermedad celfaca, prostatitis cronica, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria pelvica, lesion por reperfusion, artritis reumatoide, sarcoidosis, rechazo de trasplantes, vasculitis, cistitis intersticial, miopatfas inflamatorias, esclerosis sistemica e incluyen dermatomiositis, polimiositis, miositis por cuerpos de inclusion, artritis psoriasica, smdrome de Reiter, gota, artritis traumatica, artritis por rubeola y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artnticas, choque septico, choque endotoxico, sepsis gram negativa, smdrome de choque toxico, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquemico y hemorragico, neurotrauma/lesion de cabeza cerrada, aterosclerosis, smdrome de dificultad respiratoria aguda, meningitis, silicosis, reestenosis de una arteria coronaria aterosclerotica, smdrome coronario agudo, infarto de miocardio, vasculopatfa de aloinjerto cardfaco, reestenosis, lesion por reperfusion cardfaca, lesion por reperfusion cerebral y renal, insuficiencia renal cronica, trombosis, retinopatfa diabetica, degeneracion macular, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis multiple, degeneracion muscular, infeccion por rinovirus, enfermedad peroral, tal como gingivitis y periodontitis, eczema, dermatitis por contacto, psoriasis y conjuntivitis; angiogenesis, mieloma multiple, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, cancer de huesos, boca/faringe, esofago, laringe, estomago, intestino, colon, recto, hugado, pancreas, nervio, cerebro, cabeza y cuello, garganta, ovario, utero, prostata, testmulos, vejiga, rinon, mama, no melanoma, cancer de piel, teratoma, rabdomiosarcoma, glioma, enfermedad osea metastasica y otras formas de metastasis.
  7. 7. Proceso de fabricacion de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque comprende:
    a) hacer reaccionar un compuesto de formula (i):
    imagen2
    en la que R2 y R3 son como se definen en la reivindicacion 1; con un compuesto de formula (ii):
    imagen3
    en la que Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se definen en la reivindicacion 1; para obtener un compuesto de formula (iv):
    5
    imagen4
    en la que R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se definen en la reivindicacion 1;
    b) hacer reaccionar un compuesto de formula (iv) con disulfuro de carbono para obtener un compuesto de formula Ib:
    imagen5
    en la que R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son como se definen en la reivindicacion 1.
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