RS57649B1 - Mif inhibitori - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule Ib:

[0002] Predmetni pronalazak odnosi se na upotrebu jedinjenja Formule Ib kao inhibitora inhibitornog faktora migracije makrofaga (MIF). Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja Formule Ib ili njegovih farmaceutskih kompozicija za tretiranje poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa MIF.

OSNOVA PRONALASKA

[0003] Inhibitorni faktor migracije makrofaga (MIF) takođe poznat kao faktor inhibicije glikozilacije, L-dopahrom izomeraza, ili fenilpiruvat tautomeraza je visoko konzervativan protein sa plejotropskim dejstvima. Otkriven sredinom 1960-tih kao T ćelijski citokin koji je inhibirao migraciju makrofaga, njegova biohemijska priroda i njegove biološke funkcije ostale su dugo vremena enigma. Sada je dobro poznato da MIF (koji pokazuje enzimske aktivnosti tautomeraze i oksidoreduktaze) ima uloge u rastu ćelija, proliferaciji, i preživljavanju, kao i u aktivaciji leukocitnog integrina, i indukciji pro-inflamatorne genske ekspresije. Kao dodatak MIF, nedavna studija identifikovala je funkcionalni homolog MIF sa sličnom genomskom strukturom i obrascima ekspresije: D-dopahrom tautomeraza (DDT ili MIF-2).

[0004] MIF i/ili DDT se oslobađaju nakon stimulacije stresnim, endotoksin, inflamatornim i autoimunim stimulusima. Dodatno MIF i/ili DDT imaju važnu, ushodnu ulogu u inflamatornoj kaskadi promovisanjem oslobađanja drugih inflamatornih citokina (faktora nekroze tumora (TNF)-α, interleukina (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-12, interferona (IFN)-γ...) i potencijalne su terapeutske ciljne strukture u više inflamatornih, infektivnih, metaboličkih i autoimunih bolesti uključujući kancer. Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, MIF ima centralnu ulogu u aktivaciji sinoviocita povećanjem ekspresije fosfolipaze A2, ciklooksigenaze 2 (COX2), IL-6, IL-8, matriksne metaloproteinaze (MMP)-1 i MMP-3. Dodatno, MIF može modulirati ili "biti protivteža" anti-inflamatornim i imunosupresivnim efektima glukokortikoida na makrofage i T ćelije.

[0005] MIF i/ili DDT se vezuju i aktiviraju CD74 i receptore hemokina CXCR2 i CXCR4. MIF signalizacija preko CD74 dešava se preko dva različita načina: (a) u CD44/Src zavisnom putu u kojem CD74 interaguje sa CD44. CD44 je transmembranski protein čija fosforilacija dovodi do aktivacije kinaze Src-familije i MAPK/ERK, PI3K/Akt i NF-κB puta i apoptoske rezistenzije povećavanjem anti-apoptotskih faktora BCL2, BCL-xL i inhibicijom p53; ili (b) u CD44 nezavisnom putu u kojem CD74 citosolni region je isečen procesom iz dva koraka: translokacija CD74 citosolnog fragmenta (CD74-ICD) u jedro ćelije što rezultuje u NF-κB aktivaciji, i indukcija kaskade preživljavanja preko ushodne regulacije BCL2. Dodatno, poznato je da CD74 interaguje sa AT1-receptorom angiotenzina i azot monoksid sintazom 2.

[0006] MIF je takođe uključen u više aspekata rasta uključujući kontrolu proliferacije ćelija i promociju angiogeneze; dodatno, važna uloga MIF je objavljena u genezi tumora. Pokazano je da inhibicija MIF-CD74 vezivanja smanjuje rast tumora i angiogenezu.

[0007] Uzimajući u obzir implikaciju MIF u različitim važnim bolestima, ovaj protein predstavlja interesantnu terapeutsku ciljnu strukturu.

[0008] Pokazano je da injektabilna biološka sredstva kao što su anti-citokin antitela ili rastvorljivi receptori citokina inhibiraju MIF aktivnosti. Međutim, ove strategije imaju neke nedostatke kao što je visoka cena i neprijatnost primene.

[0009] Nekoliko prošlih godina, načinjeni su značajni napori da se razviju mali molekuli za inaktiviranje aktivnosti MIF tautomeraze, procenjene korišćenjem in vitro testa vezivanja MIF sa CD74. Među identifikovanim proizvodima od interesa, opisan je prototipski MIF inhibitor (ISO-1) i pokazano je da je aktivan in vitro i in vivo:

[0010] Međutim, ISO-1 je pokazao samo mikromolarnu potenciju i efekti van ciljnih struktura su takođe registrovani, što ograničava njegovu upotrebljivost (Lubetsky et al., J. Biol. Chem., 2002, 277(28), 24976-24982; Al-Abed et al., J. Biol. Chem., 2005, 280(44), 36541-36544; Meyer-Siegler et al., J. Immunol, 2006, 177(12), 8730-8739).

[0011] U 1999, Zhang and Bucala su pronašli da grupa dopahrom analoga može inhibirati tautomeraznu aktivnost MIF u koncentracijama desetostruko manjim od supstrata (Zhang and Bucala, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(22), 3193-3198).

[0012] MIF modulatori su takođe opisani u WO2010/021693, naročito N-benzil-benzoksazol-2-on jedinjenja opšte formule (i)

gde R1i R2poželjno predstavljaju H, CH3, OCH3, CH2OH, F, ili OH i Z1, Z2, Z3, Z4i Z5predstavlja poželjno H ili OCH3.

[0013] Ovaj tip N-benzil-benzoksazol-2-ona je takođe registrovan kao MIF antagonist u Cournia et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 416-424; Hare et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 5811-5814; Xu et al., Drug Discov. Today, 2013, 18(11-12), 592-600.

[0014] Molekuli iz pretodne tehnike ne obezbeđuju optimizovanu inhibiciju MIF tautomerazne aktivnosti.

[0015] Stoga, značajan deo posla treba uraditi da bi se obezbedili novi, bolje tolerisani i moćniji terapeutski mali molekuli za inhibiciju MIF tautomerazne aktivnosti.

[0016] Prijavilac je iznenađujuće dokazao da izosteri prethodno pomenutih N-benzilbenzoksazol-2-ona imaju superiorne MIF inhibitorne efekte u poređenju sa trenutno poznatim MIF inhibitorima. Naročito, Prijavilac ovde obezbeđuje jedinjenja Formule Ib

gde X, Ar, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su kao što su definisani u nastavku.

[0017] Jedinjenja Formule Ib su selektivnija i pokazuju značajna biološka poboljšanja, u odnosu na ISO-1 ili benzoksazol-2-one objavljene prethodno.

DEFINICIJE

[0018] U predmetnom ponalasku, sledeći termini imaju sledeća značenja:

- "alkil" zasebno ili kao deo drugog supstituenta odnosi se na ugljovodonični radikal Formule CnH2n+1, gde n je broj veći ili jednak 1. Generalno, alkil grupe ovog pronalaska sadrže od 1 do 6 atoma ugljenika. Alkil grupe mogu biti linearne ili granate i mogu biti supstituisane kao što je ovde naznačeno. Primeri alkil grupa su metil, etil, n-propil, i-propil, butil i njihovi izomeri (npr. n-butil, i-butil and t-butil); pentil i njihovi izomeri, heksil i njihovi izomeri.

- "alkenil" se odnosi na nezasićenu ugljovodoničnu grupu, koja može biti linearna ili granata, koja sadrži jednu ili više ugljenik-ugljenik dvogubih veza. Pogodne alkenil grupe sadrže između 2 i 6 ugljenikovih atoma, poželjno između 2 i 4 atoma ugljenika, poželjnije između 2 i 3 atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa su etenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil i njihovi izomeri, 2-heksenil i njeni izomeri, 2,4-pentadienil i slično.

- "alkinil" se odnosi na klasu monovalentnih nezasićenih ugljovodoničnih grupa, gde nezasićenost potiče od prisustva jedne ili više ugljenik-ugljenik trogubih veza. Alkinil grupe tipično, i poželjno, imaju isti broj ugljenikovih atoma kao što je prethodno opisano u odnosu na alkenil grupe. Neograničavajući primeri alkinil grupa su etinil, 2-propinil, 2-butinil, 3-butinil, 2-pentinil i njihovi izomeri, 2-heksinil i njeni izomeri-i slično.

- "alkoksi" se odnosi na bilo koju O-alkil grupu.

- "aril" se odnosi na polinezasićenu, aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima jedan prsten (tj. fenil) ili više aromatičnih prstenova fuzionisanih zajedno (npr. naftil) ili kovalentno vezanih, koji tipično sadrže 5 do 12 atoma; poželjno 6 do 10, gde je najmanje jedan prsten aromatičan. Aromatični prsten može izborno uključivati jedan ili dva dodatna prstena (bilo cikloalkil, heterociklil ili heteroaril) fuzionisana sa njim. Namera je da aril takođe uključuje delimično hidrogenovane derivate karbocikličnih sistema nabrojanih ovde. Neograničavajući primeri arila sadrže fenil, bifenilil, bifenilenil, 5- ili 6- tetralinil, naftalen-1- ili -2-il, 4-, 5-, 6 ili 7-indenil, 1- 2-, 3-, 4- ili 5-acenaftilenil, 3-, 4- ili 5-acenaftenil, 1- ili 2-pentalenil, 4- ili 5-indanil, 5-, 6- , 7- ili 8-tetrahidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, 1,4-dihidronaftil, 1-, 2-, 3-, 4-ili 5-pirenil.

- "heteroaril" kao što je ovde korišćeno zasebno ili kao deo druge grupe odnosi se na ali nije ograničen na aromatične prstenove ili sisteme prstenova sa 5 do 12 ugljenikovih atoma koji sadrže 1 do 2 prstena koji su međusobno fuzionisani ili kovalentno vezani, koji tipično sadrže 5 do 6 atoma; od kojih je najmanje jedan aromatični u kojima jedan ili više ugljenikovih atoma u jednom ili više ovih prstenova može biti zamenjen sa atomom kiseonika, azota ili sumpora gde heteroatomi azota i sumpora mogu biti izborno oksidovani i heteroatomi azota mogu izborno biti kvaternizovani. Takvi prsteni mogu biti fuzionisani sa aril, cikloalkil, heteroaril ili heterociklil prstenom. Neograničavajući primeri takvih heteroaril, uključuju: pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, oksatriazolil, tiatriazolil, piridinil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, oksazinil, dioksinil, tiazinil, triazinil, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolil, tieno[3,2-b]furanil, tieno[3,2-b]tiofenil, tieno[2,3-d][1,3]tiazolil, tieno[2,3-d]imidazolil, tetrazolo[1,5-a]piridinil, indolil, indolizinil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, 1,3-benzoksazolil, 1,2-benzizoksazolil, 2,1-benzizoksazolil, 1,3-benzotiazolil, 1 ,2-benzoizotiazolil, 2,1-benzoizotiazolil, benzotriazolil, 1,2,3-benzoksadiazolil, 2,1,3-benzoksadiazolil, 1,2,3-benzotiadiazolil, 2,1,3-benzotiadiazolil, tienopiridinil, purinil, imidazo[1,2-a]piridinil, 6-oksapiridazin-1(6H)-il, 2-oksapiridin-1(2H)-il, 6-oksa-pirudazin-1(6H)-il, 2-oksapiridin-1(2H)-il, 1,3-benzodioksalil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil.

- "alkilaril" odnosi se na bilo koju grupu alkil-aril-.

- "alkilheteroaril" odnosi se na bilo koju grupu alkil-heteroaril-.

- "halo" odnosi se na fluoro, hloro, bromo, jodo.

- "haloalkil" odnosi se na bilo koju alkil grupu supstituisanu sa jednom ili više halo grupa. Primeri poželjnih haloalkil grupa su CF3, CHF2i CH2F.

- "hidroksialkil" odnosi se na bilo koju alkil grupu supstituisanu sa najmanje jednom hidroksil grupom.

- "amino" se odnosi na bilo koje jedinjenje izvedeno iz amonijaka NH3supstitucijom jednog ili više atoma vodonika sa organskim radikalom. Amino se poželjno odnosi na -NH2,-NHR i -NR’ gde R i R su poželjno alkil grupe. Stoga, "amino" uključuje monoalkilamino i dialkilamino grupe.

- "cikloalkil" kao što je ovde korišćeno označava cikličnu alkil grupu, odnosno, monovalentnu, zasićenu, ili nezasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 1 ili 2 ciklične strukture. Cikloalkil uključuje monociklične ili biciklične ugljvodonične grupe. Cikloalkil grupe mogu sadržati 3 ili više ugljenikovih atoma u prstenu i generalno, prema ovom pronalasku sadrže od 3 do 10, poželjnije od 3 do 8 ugljenikovih atoma, još poželjnije od 3 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri cikloalkil grupa uključuju ali nisu ograničeni na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.

- "heterociklil" ili "heterocikl" kao što je ovde korišćeno zasebno ili kao deo druge grupe odnosi se na nearomatične, potpuno zasićene ili delimično nezasićene ciklične grupe (na primer, 3 do 7 člani monociklik, 7 do 11 člani biciklik, ili koji sadrži ukupno 3 do 10 atoma prstena) koji ima najmanje jedan heteroatom u prstenu koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može imati 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabran od atoma azota, kiseonika i/ili sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu biti izborno oksidovani, heteroatomi azota mogu biti izborno kvaternizovani. Bilo koji od atoma ugljenika heterociklične grupe može biti supstituisan sa oksa (na primer piperidon, pirolidinon). Heterociklična grupa može biti vezana za bilo koji heteroatom ili ugljenikov atom prstena ili sistema prstena, gde to dozvoljava valenca. Prstenovi heterociklusa od više prstenova mogu biti fuzionisani, premošćeni i/ili spojeni preko jednog ili više spiro atoma. Neograničavajući primeri heterocikličnih grupa uključuju oksetanil, piperidinil, azetidinil, 2-imidazolinil, pirazolidinil imidazolidinil, izoksazolinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, piperidinil, 3H-indolil, indolinil, izoindolinil, 2-oksapiperazinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-pirazolinil, 3-pirazolinil, tetrahidro-2H-piranil, 2H-piranil, 4H-piranil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 3-dioksalanil, 1,4-dioksanil, 2,5-dioksimidazolidinil, 2-oksapiperidinil, 2-oksapirolodinil, indolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolin- 1-il, tetrahidroizohinolin-2-il, tetrahidroizohinolin-3-il, tetrahidroizohinolin-4-il, tiomorfolin-4-il, tiomorfolin-4-ilsulf oksid, tiomorfolin-4-ilsulfon, 1,3- dioksalanil, 1,4-oksatianil, 1H-pirolizinil, tetrahidro-1,1-dioksatiofenil, N-formilpiperazinil, i morfolin-4-il.

- "solvat" je ovde korišćen za opisivanje molekulskog kompleksa koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i jedan ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer, etanola.

- "subjekt" se odnosi na toplokrvnu životinju, poželjnije čoveka. Poželjno, subjekat je pacijent, tj. subjekat čeka primanje, ili prima medicinsku pomoć ili je/biće objekat medicinske procedure.

- "čovek" se odnosi na subjekta oba pola u bilo kom stadijumu razvića (tj. novorođeni, dete, juvenilni, adolescent, adult).

- "Tretman", "tretirati" i "tretiranje" se odnosi na terapeutski tretman, profilaktičke ili preventivne mere i odlaganje početka bolesti; gde je cilj odložiti, sprečiti ili usporiti (umanjiti) ciljano patološko stanje ili poremećaj. Oni kojima je potreban tretman uključuju one koji su već pogođeni sa bolešću ili stanjem, kao i one koji su skoni da razviju bolest ili stanje, ili oni kod kojih treba sprečiti ili odložiti bolest ili stanje. Subjekt je uspešno "tretiran" u odnosu na bolest ili stanje ukoliko, nakon primanja terapeutske količine kompozicije prema pronalasku, subjekat prikazuje uočljivo i/ili merljivo smanjenje inflamacije, i/ili smanjenje arterijskog pritiska i/ili smanjenje proliferacije ćelija i/ili poboljšanje kvaliteta života. Prethodno pomenuti parametri za procenu uspešnog tretmana i poboljšanja u odnosu na bolest su lako merljivi preko rutinskih procedura poznatih stručnjaku.

- Termin "terapeutski efikasna količina" (ili jednostavnije "efikasna količina") kao što je ovde korišćeno označava količinu aktivnog sredstva ili aktivnog sredstva koja je dovoljna da se postigne željeni terapeutski ili profilaktički efekat kod subjekta na koga/kojeg je primenjena.

- Termin "primena", ili njegova varijanta (npr. "primenjivanje"), označava obezbeđivanje aktivnog sredstva ili aktivnog sastojka, zasebno ili kao deo farmaceutski prihvatljive kompozicije, na subjekta kod koga/kojeg treba tretirati ili sprečiti stanje, simptom, ili bolest.

- Pod "farmaceutski prihvatljivim" podrazumeva se da su sastojci farmaceutske kompozicije međusobno kompatibilni i nisu štetni za njihovog subjekta.

- Pod "farmaceutski prihvatljivim nosačem" podrazumeva se da nosač ne proizvodi štetne, alergijske ili druge nepovoljne reakcije kada se primenjuje na životinju, poželjno čoveka. Uključuje bilo koje i sve rastvarače, medijume disperzije, obloge, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonična i sredstva koja odlažu apsorpciju i slično. Za primenu na čoveka, preparati treba da ispunjavaju standarde u odnosu na sterilnost, pirogenost, opštu bezbednost i čistoću kao što je zahtevano od strane FDA Office of Biologics standards.

- Termin "MIF" se odnosi na inhibitorni faktor migracije makrofaga ili njegov aktivni fragment. Aktivni fragment MIF može sadržati fragment dela MIF proteina koji ima tautomeraznu enzimsku aktivnost, ili fragment koji je sposoban da se veže za jedan od njegovih receptora.

- "inhibitor MIF" se odnosi na bilo koje sredstvo koje ublažava, inhibira, oponira, deluje suprotno, ili smanjuje biološku aktivnost MIF. Antagonist MIF može biti sredstvo koje inhibira ili neutralizuje MIF aktivnost (uključujući, bez ograničavanja, male molekule i anti-MIF antitela); sredstvo koje sprečava vezivanje MIF sa CD74 (uključujući, bez ograničenja, anti-CD74 antitelo ili anti-MIF antitelo ili njegov fragment); sredstvo koje sprečava interakciju između CD74 i CD44 (kao što je anti-CD74 antitelo ili anti-CD44 antitelo ili njihov fragment); ili sredstvo koje sprečava interakciju između CD74 i CD44. U jednom primeru izvođenja, inhibitor MIF je inhibitor MIF CD74 osovine, poželjno inhibitor MIF CD74 puta, gde se termin MIF CD74 put odnosi na biohemijski put koji se sastoji iz više koraka. Svaki korak u ovom putu, kao u mnogim biohemijskim putevima, ne samo da prenosi informaciju nishodno već takođe dobija povratne informacije od glasnika proizvedenih kasnije u okviru puta da bi se ili pojačali ili suprimirali raniji koraci puta. Prema specifičnom primeru izvođenja, inhibitor MIF prema pronalasku inhibira MIF vezivanje za CD74 i CXCRs (uključujući CXCR2, CXCR4 i/ili CXCR7).

- "biološka funkcija MIF" odnosi se na sposobnost MIF da izvede jednu ili više bioloških funkcija MIF uključujući, ali se ne ograničavajući na, produžavanje preživljavanja ili aktivacije imunskih ćelija, promovisanje citokina, nishodna regulacija CCR5, vezivanje za CD74, aktivacija MAP kinaze i Src signalizacija (npr., signalizacija ERK1/2, JNK i SAPK MAP kinaze), inhibicija p53, delovanje kao tautomeraza, i/ili delovanje kao tiol reduktaza.

DETALJAN OPIS

Jedinjenje

[0019] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje opšte Formule Ib:

i njegove farmaceutski prihvatljive enantiomere, soli ili solvate, gde:

R<2>i R<3>su isti ili različiti i predstavljaju atom vodonika ili grupu izabranu od hidroksil, amino, halo, nitro, cijano, karboksilna kiselina, alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, hidroksialkil, alkoksi, C1-C8 acil, haloalkil, poželjno R<2>i R predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil ili haloalkil, poželjnije vodonik, metil ili CF3;

Z<1>predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu od halo, hidroksil, nitro, amino, amido, karbamat, karbamid, sulfonamid, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, 4-amino-ciklobut-3-en-1,2-dion, 3-hidroksitiofen-2-il-metanon, ili formiraju sa Z<2>aril prsten, heteroaril prsten, cikloalkil prsten ili heterociklil, izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od oksa, halo, hidroksil, nitro, amino, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril; poželjno Z<1>predstavlja H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3ili CF3; Z<2>predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu iz halo, hidroksil, nitro, amino, amido, karbamat, karbamid, sulfonamid, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, 4-amino-ciklobut-3-en-1,2-dion, 3-hidroksitiofen-2-il-metanon, ili formiraju sa Z<1>ili Z<3>aril prsten, heteroaril prsten, cikloalkil prsten ili heterociklil, izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od oksa, halo, hidroksil, nitro, amino, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril; poželjno Z<2>predstavlja H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3ili CF3;

Z<3>predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu od halo, hidroksil, nitro, amino, amido, karbamat, karbamid, sulfonamid, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, 4amino-ciklobut-3-en-1,2-dion, 3-hidroksitiofen-2-il-metanon, ili formiraju sa Z<2>ili Z<4>aril prsten, heteroaril prsten, cikloalkil prsten ili heterociklil, izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od oksa, halo, hidroksil, nitro, amino, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril; poželjno Z<3>predstavlja H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3ili CF3;

Z<4>predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu od halo, hidroksil, nitro, amino, amido, karbamat, karbamid, sulfonamid, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, 4-amino-ciklobut-3-en-1,2-dion, 3-hidroitiofen-2-il-metanon, ili formiraju sa Z<3>ili Z<5>aril prsten, heteroaril prsten, cikloalkil prsten ili heterociklil, izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od oksa, halo, hidroksil, nitro, amino, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril; poželjno Z<4>predstavlja H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3ili CF3;

Z<5>predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu od halo, hidroksil, nitro, amino, amido, karbamat, karbamid, sulfonamid, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, 4-amino-ciklobut-3-en-1,2-dion, 3-hidroksitiofen-2-il-metanon, ili formira sa Z4 aril prsten, heteroaril prsten, cikloalkil prsten ili heterociklil, izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od oksa, halo, hidroksil, nitro, amino, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril; poželjno Z<5>predstavlja H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3ili CF3;

uz uslov da jedinjenje Formule Ib nije:

3-benzilbenzo [d] oksazol-2(3H)-tion;

3-(4-(dimetilamino)benzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion;

3-(2,4-dimetoksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion;

3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroksibenzil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tion;

3-(5-(terc-butil)-4-hidroksi-2-metilbenzil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tion;

3-(4-hidroksi-5-izopropil-2-metilbenzil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tion;

3-(3-(terc-butil)-2-hidroksi-5-metilbenzil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tion;

3-(3-allil-4-hidroksi-5-metilbenzil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tion;

3-(4-hidroksi-3,5-diizopropilbenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion;

3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion;

3-((2’-hidroksi-[1,1’:3’,1"-teffenil]-5’-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion;

3-(3-(terc-butil)-4-hidroksi-5-metilbenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion;

3-(4-hidroksi-2,3,5-trimetilbenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion;

3-(3,5-di-terc-butil-2-hidroksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion;

3-(2-hidroksi-3,5-dimetilbenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion;

3-((4’-hidroksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-5’-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion.

[0020] Prema specifičnom primeru izvođenja, u jedinjenjima Formule Ib, R<3>predstavlja H.

[0021] Prema specifičnom primeru izvođenja, u jedinjenjima Formule Ib, R<3>predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu od hidroksil, amino, halo, nitro, cijano, karboksilna kiselina, alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, hidroksialkil, alkoksi, C1-C8 acil, haloalkil; uz uslov da R<3>nije metil.

[0022] Prema poželjnom primeru izvođenja pronalaska, jedinjenja Formule Ib prema pronalasku su ona navedena u Tabeli 1 u nastavku:

ili njihovi farmaceutski prihvatljivi enantiomeri, soli i solvati.

[0023] Jedinjenja iz Tabele 1 imenovana su upotrebom ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).

[0024] Jedinjenja Formule Ib mogu sadržati asimetrični centar i stoga mogu postojati kao različiti steeoizomerni oblici. Shodno tome, predmetni pronalazak uključuje sve moguće stereoizomere i uključuje ne samo racemska jedinjenja već takođe pojedinačne enantiomere i njihove ne-racemske smeše. Kada je jedinjenje poželjno kao pojedinačni enantiomer, takav se može dobiti stereospecifičnom sintezom, razdvajanjem finalnog proizvoda ili bilo kog pogodnog intermedijera, ili hiralnim hromatografskim postupcima kao što je svaki poznat u tehnici. Razdvajanje finalnog proizvoda, intermedijera, ili početnog materijala može se izvesti bilo kojim pogodnim postupkom u tehnici.

[0025] Jedinjenjea predmetnog pronalaska mogu se primeniti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli.

[0026] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" treba da uključuje sve prihvatljive soli kao što su acetat, laktobionat, benzensulfonat, laurat, benzoat, malat, bikarbonat, maleat, bisulfat, mandelat, bitartarat, mezilat, borat, metilbromid, bromid, metilnitrat, kalcijum edetat, metilsulfat, kamsilat, mucat, karbonat, napsilat, hlorid, nitrat, klavulanat, N-metilglukamin, citrat, amonijum so, dihidrohlorid, oleat, edetat, oksalat, edisilat, pamoat (embonat), estolat, palmitat, esilat, pantotenat, fumarat, fosfat/difosfat, gluceptat, poligalakturonat, glukonat, salicilat, glutamat, stearat, glikolilarsanilat, sulfat, heksilrezorcinat, subacetat, hidrabamin, sukcinat, hidrobromid, tanat, hidrohlorid, tartarat, hidroksinaftoat, teoklat, jodid, tozilat, izotionat, trietiodid, laktat, panoat, valerat, i slično koji se mogu koristi kao dozni oblik za modifikovanje rastvorljivosti ili karakteristika hidrolize ili se mogu koristiti u formulacijama sa produženim oslobađanjem ili proleka.

[0027] U zavisnosti od određene funkcionalnosti jedinjenja predmetnog pronalaska, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku uključuju one formirane od katjona kao što su natrijum, kalijum, aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, cink, i od baza kao što su amonijak, etilenediamin, N-metil-glutamin, lizin, arginin, ornitin, holin, N,N’-dibenziletilen-diamin, hloroprokain, dietanolamin, prokain, N-benzilfenetil-amin, dietilamin, piperazin, tris(hidroksimetil)aminometan, i tetrametilamonijum hidroksid.

[0028] Ove soli se mogu pripremiti standardnim procedurama, npr. reagovanjem slobodne kiseline sa pogodnom organskom ili neorganskom bazom. Gde je prisutna bazna grupa, kao što je amino, kisela so, tj. hidrohlorid, hidrobromid, acetat, palmoat, i slično, može se koristiti kao dozni oblik.

[0029] Pogodne kisele adicione soli su formirane od kiselina koje formiraju netoksične soli. Primeri uključuju acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsilat, citrat, ciklamat, edisilat, esilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogenfosfat/dihidrogenfosfat, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, tartarat, tozilat, trifluoroacetat i ksinofoat soli. Pogodne bazne soli su formirane od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri uključuju aluminijum, arginin, benzatin, kalcijum, holin, dietilamin, diolamin, glicin, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, natrijum, trometamin, 2-(dietilamino)etanol, etanolamin, morfolin, 4-(2-hidroksietil)morfolin i cink soli. Hemisoli kiselina i baza mogu se takođe formirati, na primer, hemisulfat i hemikalcijum soli. Poželjno, farmaceutski prihvatljive soli uključuju hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, bisulfat/sulfat, nitrat, citrat, i acetat.

[0030] Kada jedinjenja pronalaska sadrže kiselu grupu kao i baznu grupu jedinjenja pronalaska mogu takođe formirati interne soli, i takva jedinjenja su unutar obima pronalaska. Kada jedinjenja pronalaska sadrže heteroatom donor vodonika (npr. NH), pronalazak takođe pokriva soli i/ili izomere formirane prenosom pomenutog vodonikovog atoma na baznu grupu ili atom unutar molekula.

[0031] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule Ib mogu se pripremiti jednim ili više ovih postupaka:

(i) reakcijom jedinjenja Formule Ib sa željenom kiselinom;

(ii) reakcijom jedinjenja Formule Ib sa željenom bazom;

(iii) uklanjanjem kiselo- ili bazno-labilne zaštitne grupe sa pogodnog prekursora jedinjenja Formule Ib ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, korišćenjem željene kiseline; ili

(iv) pretvaranjem jedne soli jedinjenja Formule Ib u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili preko pogodne jonoizmenjivačke kolone.

[0032] Sve ove reakcije su tipično izvedene u rastvoru. So se može istaložiti iz rastvora i može se sakupiti filtracijom ili se može rekuperovati uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u soli može varirati od kompletno jonizovane do skoro nejonizovane.

[0033] Dodatno, iako generalno, u odnosu na soli jedinjenja prema pronalasku, farmaceutski prihvatljive soli su poželjne, treba napomenuti da pronalazak u svom najširem smislu takođe uključuje ne-farmaceutski prihvatljive soli, koje se na primer mogu koristiti za izolaciju i/ili prečišćavanje jedinjenja prema pronalasku. Na primer, soli formirane sa optički aktivnim kiselinama ili bazama mogu se koristiti da formiraju dijastereomerne soli koje mogu olakšati razdvajanje optički aktivnih izomera jedinjenja Formule Ib pomenutih prethodno.

[0034] Takođe, u slučaju da je alkoholna grupa prisutna, mogu se upotrebiti farmaceutski prihvatljvi estri, npr. acetat, maleat, pivaloiloksimetil, i slično, i oni estri poznati u tehnici za modifikovanje karakteristika rastvorljivosti ili hidrolize za upotrebu u formulacijama sa produženim oslobađanjem ili proleka.

[0035] Sve reference na jedinjenja Formule Ib uključuju reference na njihove enantiomere, soli, solvate, polimorfe, multi-komponentne komplekse i tečne kristale.

[0036] Jedinjenja prema pronalasku uključuju jedinjenja Formule Ib kao što je ovde definisano, uključujući sve njihove polimorfe i kristalne oblike, njihove prolekove i izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) i izotopski obeležena jedinjenja Formule Ib.

[0037] Pronalazak takođe generalno pokriva sve farmaceutski prihvatljive prolekove i prolekove jedinjenja Formula Ib.

Postupak za proizvodnju jedinjenja prema pronalasku

[0038] Jedinjenja Formule Ib mogu se pripremiti na različite načine sa reakcijama poznatim stručnjaku.

[0039] Predmetni pronalazak se dodatno odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja Formule Ib prema pronalasku.

[0040] Prema jednom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku sadrži:

a) reakciju jedinjenja formule (i)

gde R<2>i R<3>su kao što su definisani u Formuli Ib;

sa jedinjenjem formule (ii)

gde Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>su kao što je definisano u Formuli Ib;

da bi se dobilo jedinjenje formule (iv)

gde R<2>, R<3>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>su kao što je definisano prethodno;

b) reakciju jedinjenja formule (iv) sa ugljen disulfidom da bi se dobilo jedinjenje Formula Ib

gde R<2>, R<3>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>su kao što su definisani prethodno.

[0041] Prema jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (iv) mogu se pripremiti direktnom reduktivnom aminacijom jedinjenja formule (i) i (ii) u „one-pot“ reakciji kao što je objavljeno od strane Abdel-Magid et al., in J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862. U ovom primeru izvođenja, reduktivna aminacija je poželjno izvedena u prisustvu NaBH(OAc)3.

[0042] Prema alternativnom primeru izvođenja, postupak prema pronalasku obuhvata:

a1) reakciju jedinjenja formule (i)

gde R<2>i R<3>su kao što je definisano u Formuli Ib;

sa jedinjenjem formule (ii)

gde Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>su kao što je definisano u Formuli Ib;

da bi se dobilo jedinjenje formule (iii)

gde R<2>, R<3>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>su kao što je prethodno definisano;

a2) reakciju jedinjenja formule (iii) sa redukujućim sredstvom da bi se dobilo jedinjenje formule (iv)

gde R<2>, R<3>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>su kao što je definisano prethodno;

b) reakciju jedinjenja formule (iv) sa ugljen disulfidom da bi se dobilo jedinjenje Formule Ib

gde R<2>, R<3>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>su kao što je definisano prethodno.

[0043] Prema jednom primeru izvođenja, korak a1) sadrži reakciju jedinjenja (i) i (ii) u prisustvu MgSO4ili Na2SO4, poželjno anhidrovanog MgSO4. Prema alternativnom primeru izvođenja, korak a) sadrži reakciju jedinjenja (i) i (ii) u odsustvu MgSO4ili Na2SO4.

[0044] U koraku a1) rastvarač je poželjno izabran od tetrahidrofurana, etanola, metanola, dihloroetana. Poželjno, korak a) je izveden na soboj temperaturi.

[0045] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje (iii) dobijeno u koraku a1) može se koristiti bez dodatnog prečišćavanja u koraku a2).

[0046] Prema jednom primeru izvođenja, redukujuće sredstvo u koraku a2) je izabrano od natrijum borohidrida, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, poželjno redukujuće sredstvo je natrijum borohidrid. U koraku a2) rastvarač je poželjno izabran od tetrahidrofurana, dihloroetana. Poželjno, korak a2) je izveden na temperaturi u opsegu od 0°C do sobne temperature.

[0047] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje (iv) dobijeno u koraku a2) može se koristiti bez dodatnog prečišćavanja u koraku step b).

[0048] Prema jednom primeru izvođenja, korak b) sadrži reakciju jedinjenja formule (iv) sa ugljen disulfidom u prisustvu KOH. U koraku b) rastvarač je poželjno izabran od EtOH, MeOH, vode ili njihove smeše. Poželjno, korak b) je izveden na temperaturi u opsegu od 0°C do sobne temperature, ili refluksa rastvarača, poželjno na refluksu rastvarača.

[0049] Prema poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje Formule Ib je prečišćeno taloženjem.

[0050] Generalno, put sinteze za bilo koje pojedinačno jedinjenje Formule Ib zavisiće od specifičnih supstituenata na svakom molekulu i od lako dostupnih neophodnih intermedijera; ponovo takvi faktori su uzeti u obzir od strane stručnjaka.

[0051] Prema sledećem opštem postupku, jedinjenja Formule Ib mogu se pretvoriti u alternativna jedinjenja Formule Ib, upotrebom pogodne tehnike interkonverzije dobro poznate stručnjaku.

[0052] Jedinjenja Formule Ib i povezane formule mogu se dodatno dobiti oslobađanjem jedinjenja Formule Ib od jedne od njihovih funkcionalnih derivata tretmanom sa solvolizujućim ili hidrogenolizujućim sredstvom.

[0053] Poželjni početni materijali za solvolizu ili hidrogenolizu su oni koji odgovaraju Formuli Ib, ali sadrže odgovarajuće zaštitne amino i/ili hidroksilne grupe umesto jedne ili više slobodnih amino i/ili hidroksilnih grupa, poželjno one koje nose amino-zaštitnu grupu umesto H atoma vezanog za N atom, naročito onih koji nose R*-N grupu, u kojoj R* označava amino-zaštitnu grupu, umesto HN grupe, i/ili onih koje nose hidroksil-zaštitnu grupu umesto H atoma hidroksilne grupe, na primer one koje odgovaraju Formuli Ib, ali nose - COOR** grupu, u kojoj R** označava hidroksil-zaštitnu grupu, umesto -COOH grupe.

[0054] Takođe je moguće da više – identičnih ili različitih – zaštiićenih amino i/ili hidroksilnih grupa bude prisutno u molekulu početnog materijala. Ukoliko su prisutne zaštitne grupe međusobno različite, u mnogim slučajevima mogu biti selektivno odstranjene.

[0055] Termin "amino-zaštitna grupa" je poznat u opštim terminima i odnosi se na grupe koje su pogodne za zaštitu (blokiranje) amino grupe protiv hemijskih reakcija, ali koje je lako ukloniti nakon izvođenja željene hemijske reakcije na drugom mestu u molekulu. Tipične takve grupe su, naročito, nesupstituisane ili supstituisane acil, aril, aralkoksimetil ili aralkil grupe. Kako su amino-zaštitne grupe uklonjene nakon željene reakcije (ili reakcione sekvence), njihov tip i veličina više nije ključan; međutim, prednost je data onima koje imaju 1-20, naročito 1-8, atoma ugljenika. Termin "acil grupa" trebe shvatiti u najširem smislu u vezi sa predmetnim postupkom. On uključuje acil grupe izvedene od alifatičnih, aralifatičnih, aromatičnih ili heterocikličnih karboksilnih ili sulfo kiselina, i, naročito, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil i naročito aralkoksikarbonil grupa. Primeri takvih acil grupa su alkanoil, kao što je acetil, propionil i butiril; aralkanoil, kao što je fenilacetil; aroil, kao što je benzoil i tolil; ariloksialkanoil, kao što je POA; alkoksikarbonil, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, BOC (terc-butoksikarbonil) i 2-jodoetoksikarbonil; aralkoksikarbonil, kao što je CBZ ("karbobenzoksi"), 4-metoksibenziloksikarbonil i FMOC; i arilsulfonil, kao što je Mtr. Poželjne amino-zaštitne grupe su BOC i Mtr, dodatno CBZ, Fmoc, benzil i acetil.

[0056] Termin "hidroksil-zaštitna grupa" je takođe poznat u opštim terminima i odnosi se na grupe koje su pogodne za zaštitu hidroksil grupe od hemijskih reakcija, ali koje je lako ukloniti nakon izvođenja željene hemijske reakcije na drugom mestu u molekulu. Tipične takve grupe su prethodno pomenute nesupstituisane ili supstituisane aril, aralkil ili acil grupe, dodatno takođe alkil grupe. Priroda i veličina hidroksil-zaštitnih grupa nije ključna jer se ponovo uklanjaju nakon željene hemijske reakcije ili reakcione sekvence; prednost je data grupama koje imaju 1-20, naročito 1-10, atoma ugljenika. Primeri hidroksil-zaštitnih grupa su, između ostalih, benzil, 4-metoksibenzil, p-nitrobenzoil, p-toluenesulfonil, terc-butil i acetil, pri čemu su benzil i terc-butil naročito poželjne.

[0057] Jedinjenja Formule Ib su oslobođena od njihovih funkcionalnih derivata - u zavisnosti od korišćene zaštitne grupe - na primer jakih neorganskih kiselina, kao što je hlorovodonična kiselina, perhlorna kiselina ili sumporna kiselina, jakih organskih karboksilnih kiselina, kao što je trihlorosirćetna kiselina, TFA ili sulfo kiseline, kao što je benzen- ili ptoluensulfokiselina. Prisustvo dodatnog inertnog rastvarača je moguće, ali nije uvek neophodno. Pogodni inertni rastvarači su poželjno organski, na primer karboksilne kiseline, kao što je sirćetna kiselina, etri, kao što je tetrahidrofuran ili dioksan, amidi, kao što je DMF, halogenovani ugljovodonici, kao što je dihlorometan, dodatno takođe alkoholi, kao što je metanol, etanol ili izopropanol, i voda. Smeše prethodno pomenutih rastvarača su dodatno pogodni. TFA je poželjno korišćen u višku bez dodavanja dodatnog rastvarača, i perhlorna kiselina je poželjno korišćena u obliku smeše sirćetne kiseline i 70% perhlorne kiseline u odnosu 9:1. Reakcione temperature za isecanje su pogodno između oko 0 i oko 50°C, poželjno između 15 i 30°C (sobna temperatura).

[0058] BOC, OtBu i Mtr grupe mogu, na primer, poželjno biti isečene korišćenjem TFA u dihlorometanu ili korišćenjem približno 3 do 5N HCl u dioksanu na 15-30°C, i FMOC grupa može se iseći korišćenjem približno 5 do 50% rastvora dimetilamina, dietilamina ili piperidina u DMF na 15-30°C.

[0059] Zaštitne grupe koje se mogu ukloniti hidrogenolitički (na primer CBZ, benzil ili oslobađanje amidino grupe iz njegovog oksadiazol derivata) mogu se iseći, na primer, tretmanom sa vodonikom u prisustvu katalizatora (na primer katalizator plemeniti metal, kao što je paladijum, pogodno na podlozi, kao što je ugljenik). Pogodni rastvarači ovde su oni naznačeni prethodno, naročito, na primer, alkoholi, kao što je metanol ili etanol, ili amidi, kao što je DMF. Hidrogenoliza je generalno izvedena na temperaturama između oko 0 i 100°C i pritiscima između oko 1 i 200 bara, poželjno na 20-30°C i 1-10 bar. Hidrogenoliza CBZ grupe uspeva dobro, na primer, na 5 do 10% Pd/C u metanolu ili korišćenjem amonijum formijata (umesto vodonika) na Pd/C u metanol/DMF na 20-30°C.

[0060] Estri mogu biti hidrolizovani, na primer, korišćenjem HCl, H2SO4, ili korišćenjem LiOH, NaOH ili KOH u vodi, voda/THF, voda/THF/etanol ili voda/dioksan, na temperaturama između 0 i 100°C.

[0061] Slobodne amino grupe mogu biti dodatno acilovane na konvencionalni način korišćenjem acil hlorida ili anhidrida ili alkilovane korišćenjem nesupstituisanog ili supstituisanog alkil halida, pogodno u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili THF i/ili u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili piridin, na temperaturama između -60°C i 30°C.

[0062] Za sve postupke zaštite i deprotekcije, videti Filip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.

[0063]Reakcione šeme kao što su opisane u odeljku sa primerima su samo ilustrativne i ne treba ih shvatati kao ograničavajuće za pronalazak na bilo koji način.

Upotreba jedinjenja prema pronalasku

[0064] Predmetni pronalazak se dodatno odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih enantiomera, soli i solvata za tretman poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa MIF. U specifičnom primeru izvođenja, pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku ili njihovih farmaceutski proihvatljivih enantiomera, soli i solvata za tretman poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa MIF CD74 osovinom.

[0065] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmacutski prihvatljive enantiomere, soli i solvate za tretiranje, ili za upotrebu u tretmanu poremećaju, bolesti ili stanju povezanim sa MIF.

[0066] U jednom primeru izvođenja, poremećaj, bolest ili stanje povezano sa MIF je inflamatorna bolest, autoimuna bolest, metabolički poremećaj, kancer ili kardiovaskularna i/ili cerebrovaskularna bolest.

[0067] Primeri inflamatornih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na: akutna inflamacija, hronična inflamacija, granulomatozna inflamacija, fibrinska inflamacija, purulentna inflamacija, serozna inflamacija, ulcerozna inflamacija, sistemska inflamacija, sepsa, acne vulgaris, astma, hronični prostatitis, glomerulonefritis, pelvisna inflamatorna bolest, reperfuziona povreda, sarkoidoza, odbacivanje transplanta, neuropatski bol, fibromijalgija, kolitis, inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, Castleman-ova bolest, ankilozni spondilitis, hepatitis, otitis, eksperimentalni alergijski neuritis, odbacivanje transplanta organa, šok, spondilitis, dijabetes melitus tipa 2, sarkoidoza, meningitis, silikoza, akutni respiratorni distres sindrom, vlažna i suva makularna degeneracija povezana sa starošću, fibrozne bolesti, restenoza, intersticijalni cistitis, cerebralna malarija, meningitis, intersticijalni cistitis, giht, traumatski artritis, rubeolni artritis, akutni sinovitis, silikoza, degeneracija mišića, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, infekcija rinovirusom, peroralna bolest, kao što je gingivitis i perjodontitis, ekcem, kontaktni dermatitis, psorijaza, i konjuktivitis.

[0068] Primeri autoimunih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na: celijakija, reumatoidni artritis, juvenilni reumatoidni artritis, vaskulitis, psorijazu, psorijaički artritis, multiplu sklerozu, autoimuni uveitis, ankilozni spondilitis, pemfigus, mijastenija gravis, Guillain-Bare sindrom, hepatitis, autoimuni glomerulonefritis, sistemski eritemski lupus, lupus nefritis, dijabetes melitus tipa 1, Reiter-ov sindrom, polimiozitis, bolest graft protiv domaćina.

[0069] Primeri metaboiličkih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na: gojaznost, steroidna-rezistencija, intolerancija glukoze, metabolički sindrom.

[0070] Primeri kancera uključuju, ali nisu ograničeni na: angiogeneza, multipli mijelom, leukemija, limfom, Hodgkin-ova bolest, kancer kosti, usta/ždrela, jednjaka, dušnika, želudca, creva, debelog creva, rektuma, jetre, pankreasa, nerva, mozga, glave i vrata, grla, jajnika, materice, prostate, testisa, mokraćne bešike, bubrega, dojke, ne-melanom, kancer kože, teratom, rabdomiosarkom, gliom, metastatska bolest kosti i drugi oblici metastaze.

[0071] Primeri kardiovaskularne i/ili cerebrovaskularne bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na: ateroskleroza, restenoza aterosklerotične koronarne arterije, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, vaskulopatija srčanog alografta, šlog, ishemijski i hemoragički šlog, neurotrauma/zatvorena povreda glave, srčana reperfuziona povreda.

[0072] Primeri MIF povezanih bolesti, poželjno MIF/CD74 povezanih bolesti, poremećaja ili stanja uključuju, ali nisu ograničeni na: akutna inflamacija, hronična inflamacija, granulomatozna inflamacija, fibrinska inflamacija, purulentna inflamacija, serozna inflamacija, ulcerozna inflamacija, sistemska inflamacija, sepsa, acne vulgaris, astma, celijakija, hronični prostatitis, glomerulonefritis, pelvisna inflamatorna bolest, reperfuziona povreda, reumatoidni artritis, sarkoidoza, odbacivanje transplanta, vaskulitis, intersticijalni sititis, inflamatorne miopatije, sistemska skleroza, i uključuju dermatomiozitis, polimiozitis, miozitis sa inkluzionim telima, psorijatični artritis Reiter-ov sindrom, giht, traumatski artritis, rubeolni artritis i akutni sinovitis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, gihtni artritis i druga artritična stanja, septički šok, endotoksični šok, gram negativna sepsa, sindrom toksičnog šoka, Alzheimer-ova bolest, šlog, ishemijski i hemoragični šlog, neurotrauma/zatvorena povreda glave, ateroskleroza, astma, akutni respiratorni distres sindrom, meningitis, silikoza, restenoza aterosklerotične koronarne arterije, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, vaskulopatija srčanog alografta, restenoza, srčana reperfuziona povreda, reperfuziona povreda mozga i bubrega, hronični zastoj bubrega, tromboza, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, multipla skleroza, degeneracija mišića, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, infekcija rinovirusom, peroralna bolest, kao što je gingivitis i perjodontitis, ekcem, kontaktni dermatitis, psorijaza, i konjuktivitis; angiogeneza, multipli mijelom, leukemija, limfom, Hodgkin-ova bolest, kancer kosti, usta/ždrela, jednjaka, dušnika, želudca, creva, debelog creva, rektuma, jetre, pankreasa, nerva, mozga, glave i vrata, grla, jajnika, materice, prostate, testisa, mokraćne bešike, bubrega, dojke, ne-melanom, kancer kože, teratom, rabdomiosarkom, gliom, metastatska bolest kosti i drugi oblici metastaze.

[0073] Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu jedinjenja prema pronalasku ili njihovih farmaceutski prihvatljivih enantiomera, soli i solvata kao inhibitora MIF. Shodno tome, u naročito poželjnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule Ib naročito onih iz Tabele 1 u prethodnom tekstu, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih enantiomera, soli i solvata, kao inhibitora MIF. Shodno tome, pronalazak se odnosi na upotrebu ovih jedinjenja ili njhovih enantiomera, soli i solvata za sintezu farmaceutski aktivnih sastojaka, kao što su inhibitori MIF.

[0074] Prema specifičnom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska ili njihovih farmaceutski prihvatljivih enantiomera, soli i solvata kao inhibitora MIF preko inhibicije vezivanja MIF sa CD74, i/ili CXCRs (uključujući CXCR2, CXCR4, CXCR7).

[0075] U jednom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ili njihovi farmaceutski prihvatljivi enantiomeri, soli i solvati su za upotrebu u tretmanu poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa MIF.

[0076] Poželjno, subjekt je toplokrvna životinja, poželjnije čovek.

[0077] Jedinjenja prema pronalasku su stoga korisna kao medikamenti, naročito u tretmanu poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa MIF. Pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule Ib ili njihovih farmaceutski prihvatljivih enantiomera, soli i solvata za proizvodnju medikamenta za tretiranje i/ili prevenciju poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa MIF.

[0078] Predmetno otkriće se takođe odnosi na postupak za inhibiranje MIF, čime se inhibira inflamacija (kao što je, na primer, inhibicija ERK/MAPK ili Src puta ili preko inhibicije oslobađanja inflamatornih citokina IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IFN-γ i TNFα).

[0079] Predmetno otkriće se takođe odnosi na postupak za inhibiciju MIF, čime se inhibira proliferacija ćelija i/ili rast tumora i/ili angiogeneza kod subjekta kome je to potrebno. Predmetno otkriće se takođe odnosi na postupak za moduliranje biološke aktivnosti MIF, kao što je, na primer, inhibicija efekta MIF na ćeliju (na primer čime se inhibiraju intracelularni signalni putevi povezani sa MIF i CD74).

[0080] Tehnike za merenje MIF bioloških aktivnosti su dobro poznate stručnjaku. Primeri takvih testova uključuju, ali nisu ograničeni na: testovi 4-hidroksifenilpiruvat tautomeraze, testovi dopahrom tautomeraze, MIF enzimske aktivnosti, MIF imunoregulatorne aktivnosti, MIF glukokortikoid regulatorne aktivnosti, MIF vezivanja za ciljne ćelije, inhibicija MIF oslobađanja ili sinteze, inhibicija MIF imunoreaktivnosti sa MIF-specifičnim antitelima, izmene MIF konformacije ili strukturnog integriteta kao što je procenjeno spektroskopijom cirkularnog dihroizma, tečna NMR-spektroskopija, rentgenska kristalografija, merenje termalne stabilnosti, inhibicija pro-proliferativnih efekata MIF na neaktivne, aktivne ćelije i inhibiciju povezane ERK aktivacije u njima, inhibicije MIF-indukovanog oslobađanja arahidonske kiseline iz ćelija, inhibicije MIF-indukovanog formiranja fruktoza 2,6 bisfosfata u L6 miocitima, inhibicija MIF toksičnosti u MIF, TNF, ili LPS-imunizovanim test životinjama, inhibicija glukokortikoidne kontra-regulatorne aktivnosti MIF in vitro ili in vivo, inhibicija MIF-indukovane funkcionalne inaktivacije p53 tumor supresor proteina, inhibicija MIF-indukovanog oslobađanja prostaglandina E2, i inhibicija morbiditeta ili mortaliteta u bilo kom od brojnih životinjskih modela humanih bolesti koje se karakterišu oslobađanjem, proizvodnjom i/ili pojavom MIF.

[0081] Prema specifičnom primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku ili njihovi farmaceutski prihvatljivi enantiomeri, soli i solvati su korisni u veterinarskoj oblasti.

Subjekt

[0082] U jednom primeru izvođenja, subjekt je pogođen sa, poželjno je dijagnostifikovan sa poremećajem, bolešću ili stanjem povezanim sa MIF, poželjno sa MIF CD74 osovinom.

[0083] U sledećem primeru izvođenja, subjekt je u riziku od razvoja poremećaja, bolesti ili stanja povezanog sa MIF. U jednom primeru izvođenja pronalaska, subjekt ima ne-genetičku predispoziciju za poremećaj, bolest ili stanje vezano sa MIF CD74 osovinom. U jednom primeru izvođenja pronalaska, subjekt ima genetičku ili porodičnu predispoziciju za poremećaj, bolest ili stanje povezano sa MIF.

Formulacije

[0084] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže ili se sastoje od jedinjenja Formule Ib ili njegovog farmaceutski prihvatljivog enantiomera, soli i solvata i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača, razblaživača, ekscipijensa i/ili ađuvansa. Pronalazak takođe pokriva farmaceutske kompozicije koje sadrže, dodatno jedinjenju prema predmetnom pronalasku, njegov farmaceutski prihvatljiv enantiomer, so i solvat kao aktivni sastojak, dodatna terapeutska sredstva i/ili aktivne sastojke. Prema jednom primeru izvođenja, kompozicija prema pronalasku može dodatno sadržati, dodatno jedinjenjima prema pronalasku, najmanje jedno dodatno jedinjenje, uključujući druge MIF inhibitore.

[0085] Sledeći cilj ovog pronalaska je medikament koji sadrži ili se sastoji od najmanje jednog jedinjenja pronalaska, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog enantiomera, soli i solvata, kao aktivnog sastojka.

[0086] Generalno, za farmaceutsku upotrebu, jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana kao farmaceutski preparati koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku ili njegov farmaceutski prihvatljiv enantiomer, so i solvat i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ekscipijens i/ili ađuvans, i izborno jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja.

[0087] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija ili medikament prema pronalasku sadrži najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku ili njegov farmaceutski prihvatljivi enantiomer, so i solvat kao jedinstveno farmaceutski aktivno jedinjenje.

[0088] U jednom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina kompozicije, farmaceutska kompozicija ili medikament prema pronalasku je primenjen ili se primenjuje zasebno, tj. nije primenjen u kombinaciji sa drugim teraputskim sredstvom za tretiranje bolesti, ili poremećaja ili stanja.

[0089] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili medikament prema predmetnom pronalasku je primenjen ili će se primeniti sa drugim aktivnim sredstvima. U jenom primeru izvođenja, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili medikament ili drugo aktino sredstvo može se primeniti zasebno ili zajedno.

[0090] U jednom primeru izvođenja, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili medikament prema pronalasku je za lečenje poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa MIF.

[0091] U sledećem primeru izvođenja, kompozicija, farmaceutska kompozicija ili medikament prema pronalasku usporava ili zaustavlja napredovanje, otežavanje, ili pogoršanje jednog ili više simptoma poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa MIF; dovodeći do ublažavanja simptoma poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa MIF; smanjenje težine ili incidence poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa MIF.

[0092] Putem neograničavajućih primera, takva formulacija može biti u obliku pogodnom za oralnu primenu, za parenteralnu primenu (kao što je intravenska, intramuskularna ili subkutana injekcija ili intravenska infuzija), za topikalnu primenu (uključujući okularnu), za primenu inhalacijom, preko flastera za kožu, preko implanta, preko supozitorije, itd. Takvi pogodni oblici primene – koji mogu biti čvrsti, polu čvrsti, ili tečni, u zavisnosti od načina primene – kao i postupci i nosači, razblaživači, i ekscipijenski za upotrebu u njihovoj pripremi, biće jasni stručnjaku; referenca je poslednje izdanje Remington’s Farmaceutical Sciences.

[0093] Neki poželjni, ali neograničavajući primeri takvih preparata uključuju tablete, pilule, praškove, lozenge, kesice, pilule sa oznakom, eliksire, suspenzije, emulzije, rastvore, lipozome, nanočestice, sirupe, aerosole, masti, kreme, losione, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, kapi, sterilne injektabilne rastvore i sterilne spakovane praškove (koji se obično rekonstituišu pre upotrebe) za primenu kao bolus i/ili za kontinuiranu primenu, koij mogu biti formulisani sa nosačima, ekscipijensima, i razblaživačima koji su pogodni per se za takve formulacije, kao što je laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, skrobovi, guma akacija, kalcijum fosfat, alginati, tragant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon, polietilen glikol, celuloza, (sterilna) voda, metilceluloza, metil- i propilhidroksibenzoati, talk, magnezijum stearat, jestiva ulja, biljna ulja i mineralna ulja ili njihove pogodne smeše. Formulacije mogu izborno sadržati druge supstance koje su uobičajeno korišćene u formulacijama, kao što su lubrikanti, sredstva za vlaženje, sredstva za emulziju i suspenziju, sredstva za disperziju, sredstva za raspadanje, sredstva za povećanje mase, punioci, konzervansi, zaslađivači, aromatizeri, regulatori protoka, sredstva za oslobađanje, itd. Kompozicije takođe mogu biti formulisane tako da se obezbedi rapidno, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog jedinjenja (ili više njih) koji su sadržani u njima.

[0094] Farmaceutski preparati prema pronalasku su poželjno u obliku jedinične doze, i mogu se pogodno pakovati, na primer u kutiji, blister pakovanju, vijalici, boci, kesici, ampuli ili u bilo kom drugom pogodnom držaču ili spremniku za pojedinačnu ili višestruke doze (koje se mogu propisno obeležiti); izborno sa jednim ili više pamfleta koji sadrže informaciju o proizvodu i/ili uputstva za upotrebu.

[0095] U zavisnosti od stanja koje treba sprečiti ili tretirati i puta primene, aktivno jedinjenje prema pronlasku može se primeniti kao pojedinačna dnevna doza, podeljena u jednu ili više dnevnih doza, ili suštinski neprekidno, npr. korišćenjem infuzije sa ukapavanjem.

[0096] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, doza primene kompozicije, farmaceutske kompozicije ili medikamenta određena je od strane stručnjaka i prilagođena svakom subjektu lično i/ili prilagođena težini bolesti.

PRIMERI

[0097] Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima.

I. HEMIJSKI PRIMERI

I.1. Materijal

[0098] Tetrahidrofuran je destilovan iz natrijuma i benzofenona. Metanol je destilovan iz magenzijuma u obliku piljevine. Analitički TLC je izveden na prethodno obloženim Merck 60 F254staklenim pločama i vizuelizovan preko izlaganja ultraljubičastoj svetlosti (254 nm) ili korišćenjem rastvora od 20% fosfomolibdenske kiseline u EtOH ili vanillin/sulfinska kiselina/sirćetna kiselina u EtOH. IR spektri su mereni na Bruker Vector 22 spektrofotometru (neat, cm<-1>).<1>H i<13>C NMR spektri su zabeleženi u CDCl3ili DMSO-d6na Bruker Avance 300 i hemijska pomeranja su registrovana u ppm. Sledeće skraćenice za multiplicitet su korišćene: m (multiplet), s (singlet), br s (široki singlet), d (dublet), t (triplet), dd (dublet dubleta), td (triplet dubleta), q (kvadruplet).

I.2. Opšti postupak sinteze

[0099] N-(metil aril)-benzoksazol-2-tioni su sintetisani prateći sintetski put iz tri koraka predstavljen na šemi u nastavku.

[0100] Sinteza počinje kondenzacijom 2-aminofenol derivativa 1 sa različitim aldehidima 2.

Naknadna redukcija rezultujućeg imina 3 sa natrijum borohidridom, praćena ciklizacijom rezultujućeg amino alkohola 4 sa ugljen disulfidom dovodi do N-(metil aril)-benzoksazol-2-tiona 5 u ukupno dobrom prinosu (60-90%). Ova sekvenca od tri koraka ne zahteva prečišćavanje intermedijera 3 i 4. Finalno prečišćavanje taloženjem 5 daje čista jedinjenja.

[0101] Benzaldehid derivat 2 (1 ekv.) je dodat mešanoj smeši aminofenol derivata 1 (1 ekv.) i anhidrovanog MgSO4(4 ekv.) u THF na sobnoj temperaturi. Nakon 12h mešanja, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi imin 3, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Natrijum borohidrid (1.3 ekv.) je dodat u delovima rastvoru sirovog imina 3 u THF na 0°C. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je održavana na sobnoj temperaturi 30 min i zatim koncentrovana in vacuo. Reakciona smeša je ponovo rastvorena u EtOAc i isprana sa H2O (x2). Kombinovani vodeni esktrakti su ekstrahovani sa EtOAc (x3). Kombinovane organske faze su isprane sa fiziološkim rastvorom (x2), osušene preko Na2SO4i koncentrovane da bi se dobio sirovi amino alkohol 4. KOH (0.5 ekv.) i ugljen disulfid (4 ekv.) su dodati rastvoru sirovog amino alkohola 4 u smeši EtOH/H2O. Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 16h, zatim ohlađena do 0°C. Voda je dodata da bi se istaložio N-(metil aril)-benzoksazol-2-tion 5, koji je rekuperovan filtracijom.

I.3. Karakterizacije proizvoda

[0102] Jedinjenje 1:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 181.0, 157.0, 147.1, 132.0, 129.6, 129.3, 124.7, 124.1, 121.9, 120.8, 110.5, 110.3, 110.1, 55.4, 44.2. Prinos: 86%.

[0103] Jedinjenje 2:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 180.9, 147.1, 132.9, 132.2 (2C), 131.4, 129.5 (2C), 125.0, 124.5, 122.5, 110.5, 109.7, 48.8. Prinos: 74%.

[0104] Jedinjenje 4:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 181.0, 147.2, 134.5, 132.4, 131.5, 129.2 (2C), 129.1, (2C), 125.0, 124.5, 110.5, 109.7, 48.8. Prinos: 72%.

[0105] Jedinjenje 5:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 180.8, 147.2, 146.6, 145.9, 131.6, 127.0, 124.8, 124.3, 119.7, 114.0, 110.8, 110.3, 110.0, 55.9, 49.1. Prinos: 75%.

[0106] Jedinjenje 6:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.41-7.38 (m, 2H); 7.34-7.26 (m, 2H); 7.17 (td, 1H); 7.06 (td, 1H); 6.58 (d, 1H); 5.74 (s, 2H).

[0107] Jedinjenje 7:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 179.9; 147.1; 146.5; 142.1; 131.2; 128.6 (2C); 125.3; 124.7; 123.8 (2C); 110.7; 110.4; 47.7. Prinos: 70%.

[0108] Jedinjenje 9:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 180.9, 153.6 (2C), 147.1, 138.1, 131.6, 129.5, 124.9, 124.4, 110.4, 109.9, 105.1 (2C), 60.8, 56.2 (2C), 49.7. Prinos: 60%.

[0109] Jedinjenje 10:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 181.1; 147.2; 133.1, 133.0; 131.7; 131.3; 129.1; 127.9; 127.8; 126.8; 126.6; 126.5; 125.2; 124.9; 124.4; 110.4; 110.0; 49.8.

[0110] Jedinjenje 11:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 180.8; 153.8; 149.5; 147.1; 137.2; 131.8; 125.0; 124.4; 123.3; 122.7; 110.5; 110.2; 51.2. Prinos: 32%.

[0111] Jedinjenje 12:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 181.0, 160.0, 147.1, 135.4, 131.6, 130.0, 124.9, 124.3, 119.9, 113.7, 113.4, 110.3, 109.5, 55.2, 49.4. Prinos: 70%.

[0112] Jedinjenje 13:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.43-7.35 (m, 3H); 7.26-7.19 (m, 2H); 7.08-6.96 (m, 3H); 5.40 (s, 2H).

[0113] Jedinjenje 14: 13C NMR (75 MHz, CDCl3): 7.62 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.40-7.37 (m, 1H); 7.29-7.20 (m, 2H); 6.97-6.94 (m, 1H); 5.49 (s, 2H).

[0114] Jedinjenje 15:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.51 (td, 1H); 7.38-7.20 (m, 4H); 7.14-7.07 (m, 3H); 5.50 (s, 2H).

[0115] Jedinjenje 16:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 181.0. 162, 9 (d, J= 246 Hz); 147.1; 136.2 (d, J= 7,5 Hz); 131.4; 130.6 (d, J= 8.2 Hz); 125.0; 124.5; 123.3 (d, J= 2.2 Hz); 115.5 (d, J= 21.0 Hz); 114.7 (d, J= 22.5 Hz); 110.5; 109.7; 48.8.

[0116] Jedinjenje 17:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6):179.9; 147.9; 146.5; 136.7; 134.1; 131.2; 130.3; 125.3; 124.7; 123.0; 122.6; 110.7; 110.4; 47.5. Prinos: 75%.

[0117] Jedinjenje 18:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 181.3; 147.9; 147.2; 134.2; 131.6; 129.5; 129.0; 127.7; 125.7; 125.3; 124.8; 110.7; 109.5; 46.5. Prinos: 75%.

[0118] Jedinjenje 19:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 180.9; 150.0; 149.2; 147.2; 135.7; 131.3; 129.9; 125.1; 124.6; 123.9; 110.6; 109.5; 46.9. Prinos: 78%.

[0119] Jedinjenje 21:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 180.7, 159.6, 147.2, 131.6, 129.3 (2C), 125.9, 124.9, 124.3, 114.3(2C), 110.4, 110.0, 55.3, 49.1. Prinos: 70%.

[0120] Jedinjenje 22:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 179.8, 155.0, 146.4, 131.5, 129.1, 128.4, 125.0, 124.3, 120.3, 119.1, 115.3, 110.8, 110.1, 43.9. Prinos: 80%.

[0121] Jedinjenje 23:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 181.0, 147.2, 135.8, 134.9, 131.4, 130.3, 128.7, 127.7, 125.8, 125.1, 124.5, 110.5, 109.7, 48.8. Prinos: 78%.

[0122] Jedinjenje 24:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 181.3, 147.2, 132.9, 131.5, 131.3, 129.9, 129.5, 128.4, 127.4, 125.1, 124.5, 110.4, 109.9, 46.6. Prinos: 85%.

[0123] Jedinjenje 25:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 179.8, 157.6, 146.4, 135.8, 131.3, 129.8, 125.2, 124.5, 118.1, 115.0, 114.1, 110.9, 110.3, 48.3. Prinos: 80%.

[0124] Jedinjenje 26:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 179.6; 146.5; 136.2; 131.7; 131.3; 127.6; 125.1; 124.4; 121.4; 119.9; 119.2; 111.4; 110.8; 110.2; 101.0; 42.9 Prinos: 85%.

[0125] Jedinjenje 27:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 179.2; 146.4; 131.1; 125.0; 124.3; 123.7; 118.4; 110.8; 110.1; 108.2; 107.9; 42.5 Prinos: 50%.

[0126] Jedinjenje 29:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 179.6; 146.4; 135.5; 131.3; 127.6; 126.1; 125.1; 124.9, 124.4; 120.9; 119.8; 111.7; 111.1; 110.7; 101.13; 49.18.

[0127] Jedinjenje 30:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 179.7; 146.5; 139.5; 133.6; 131.2; 126.5; 125.9; 125.2; 124.5; 122.7; 120.0; 111.0; 110.6; 110.3; 48.7.

[0128] Jedinjenje 31:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 179.8; 146.5; 139.8; 133.4; 132.5; 131.3; 125.2; 124.6; 122.5; 121.1; 120.1; 110.9; 110.3; 109.0; 48.7.

[0129] Jedinjenje 32:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 180.1; 147.3; 134.2; 131.5; 128.7; 125.2; 125.0; 124.8; 123.9; 122.1; 119.2; 116.2; 111.0; 110.5; 102.6; 49.1.

[0130] Jedinjenje 33:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 180.1; 150.3; 147.6; 146.7; 139.5; 131.6; 129.7 (2C); 127.1; 125.5; 125.4; 124.8; 123.5; 117.7; 110.8; 110.5; 45.9.

[0131] Jedinjenje 35:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 168.9; 154.6; 132.4; 130.8; 128.4; 127.8; 122.9; 122.2; 122.1; 119.0; 115.2; 109.7; 109.6; 40.9.

[0132] Jedinjenje 36:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 168.6; 156.8; 132.2; 130.8; 129.1 (2C); 126.6; 122.9; 122.2; 115.2(2C); 109.9; 109.7; 45.7.

[0133] Jedinjenje 37:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 179.7; 146.5; 146.3; 131.2; 128.7; 128.1; 125.2; 124.5; 116.6; 116.3; 115.4; 111.1; 110.3; 45.8.

[0134] Jedinjenje 38:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 179.9; 157.6; 144.7; 135.9; 135.0; 131.4; 129.8; 125.1; 119.0; 115.0; 114.0; 110.9; 109.9; 48.1; 20.9 Prinos: 86%.

[0135] Jedinjenje 39:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 181.1; 145.4; 135.2; 134.0; 131.7; 129.0 (2C); 128.3; 127.6 (2C); 125.0; 110.2; 109.9; 49.4; 21.5.

[0136] Jedinjenje 41:<13>C NMR (75 MHz, CDCl3): 181.2; 156.9; 145.3; 134.9; 132.0; 129.5; 128.9; 124.8; 122.0; 120.8; 110.6; 110.5; 109.7; 55.3; 44.0; 21.5.

[0137] Jedinjenje 42:<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6): 179.5; 157.6; 146.6; 135.8; 134.6; 129.7; 129.1; 125.8; 118.1; 114.9; 114.1; 110.5 (2C); 48.2; 20.8.

II. BIOLOŠKI PRIMERI:

II.1. Test MIF tautomeraze korišćenjem 4-hidroksifenilpiruvata (4-HPP)

Postupak

[0138] Aktivnost tautomeraze je procenjena korišćenjem 4-hidroksifenilpiruvata (4-HPP) kao supstrata. 4-HPP je rastvoren u 50 mM amonijum acetatu na pH 6.0, dozvoljeno je da se uravnoteži do sobne temperature i uskladišten na -20°C. 300 ng/mL rekombinantnog humanog MIF (rhMIF; RayBiotech, Le Peray en Yvelines, France) i testirana jedinjenja su pre-inkubirana na sobnoj temperaturi 15 min. Aktivnost tautomeraze je procenjena na sobnoj temperaturi, dodavanjem 4-HHP u ploče sa 96 bunarčića koji sadrže 0.435 M bornu kiselinu na pH 6.2 i rhMIF sa ili bez (pozitivna kontrola) testiranih jedinjenja, i merenjem povećanja u apsorbanci na 320 nm tokom 10 - 360s korišćenjem 2103 EnVision™ Multilabel Plate Readers (PerkinElmer, Villebon-sur-Yvette, France). Jedinjenja su testirana na 1 nM. Test je repliciran 3 put anezavisno.

Testirana jedinjenja

[0139] Jedinjenja 38, 39 i 41 predmetnog pronalaska su testirana i upoređena sa njihovim respektivnim "C=O" izosterima 38-O, 39-O i 41-O. Rezultati su takođe upoređeni sa prototipskim MIF inhibitorom ISO-1.

Rezultati

[0140] Rezultati su predstavljeni u Tabeli 2 u nastavku i predstavljaju procenat inhibicije tautomerazne aktivnosti MIF u poređenju sa pozitivnom kontrolom samo sa rekombinantnim humanim MIF.

Tabela 2: Efikasnosti tautomerazne aktivnosti korišćenjem 4-hidroksifenilpiruvata (4-HPP)

[0141] Testirana jedinjenja prema pronalasku pokazuju dobar inhibitorni efekt protiv MIF tautomerazne aktivnosti u poređenju sa njima odgovarajućim benzoksazol-2-on analozima.

[0142] Testirana jedinjenja prema pronalasku pokazuju najviši ili sličan inhibitorni efekt protiv MIF tautomerazne aktivnosti u poređenju sa prototipskim MIF inhibitorom ISO-1.

Claims (7)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule Ib:

   i njegovi farmaceutski prihvatljivi enantiomeri, soli ili solvati, gde: R<2>i R<3>su isti ili različiti i predstavljaju atom vodonika ili grupu izabranu od hidroksil, amino, halo, nitro, cijano, karboksilna kiselina, alkil, cikloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, hidroksialkil, alkoksi, C1-C8 acil, haloalkil, poželjno R<2>i R<3>predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil ili haloalkil, poželjnije vodonik, metil ili CF3; Z<1>predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu od halo, hidroksil, nitro, amino, amido, karbamat, karbamid, sulfonamid, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, 4-amino-ciklobut-3-en-1,2-dion, 3-hidroksitiofen-2-il-metanon, ili formiraju sa Z<2>aril prsten, heteroaril prsten, cikloalkil prsten ili heterociklil, izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od oksa, halo, hidroksil, nitro, amino, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril; poželjno Z<1>predstavlja H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3ili CF3; Z<2>predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu od halo, hidroksil, nitro, amino, amido, karbamat, karbamid, sulfonamid, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, 4-amino-ciklobut-3-en-1,2-dion, 3-hidroksitiofen-2-il-metanon, ili formiraju sa Z<1>ili Z<3>aril prsten, heteroaril prsten, cikloalkil prsten ili heterociklil, izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od oksa, halo, hidroksil, nitro, amino, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril; poželjno Z<2>predstavlja H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3ili CF3; Z<3>predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu od halo, hidroksil, nitro, amino, amido, karbamat, karbamid, sulfonamid, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, 4-amino-ciklobut-3-en-1,2-dion, 3-hidroksitiofen-2-il-metanon, ili formira sa Z<2>ili Z<4>aril prsten, heteroaril prsten, cikloalkil prsten ili heterociklil, izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od oksa, halo, hidroksil, nitro, amino, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril; poželjno Z<3>predstavlja H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3ili CF3; Z<4>predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu od halo, hidroksil, nitro, amino, amido, karbamat, karbamid, sulfonamid, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, 4-amino-ciklobut-3-en-1,2-dion, 3-hidroksitiofen-2-il-metanon, ili formira sa Z<3>ili Z<5>aril prsten, heteroaril prsten, cikloalkil prsten ili heterociklil, izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od oksa, halo, hidroksil, nitro, amino, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril; poželjno Z<4>predstavlja H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3ili CF3; Z<5>predstavlja atom vodonika ili grupu izabranu od halo, hidroksil, nitro, amino, amido, karbamat, karbamid, sulfonamid, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril, 4-amino-ciklobut-3-en-1,2-dion, 3-hidroksitiofen-2-il-metanon, ili formira sa Z<4>aril prsten, heteroaril prsten, cikloalkil prsten ili heterociklil, izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranom od oksa, halo, hidroksil, nitro, amino, alkoksi, alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril; poželjno Z<5>predstavlja H, F, Cl, Br, NO2, NH2, NMe2, OH, OMe, CH3ili CF3; uz uslov da jedinjenje Formule Ib nije: 3-benzilbenzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(4-(dimetilamino)benzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(2,4-dimetoksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroksibenzil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tion; 3-(5-(terc-butil)-4-hidroksi-2-metilbenzil)benzo[dltiazol-2(3H)-tion; 3-(4-hidroksi-5-izopropil-2-metilbenzil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tion; 3-(3-(terc-butil)-2-hidroksi-5-metilbenzil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tion; 3-(3-allil-4-hidroksi-5-metilbenzil)benzo[d]tiazol-2(3H)-tion; 3-(4-hidroksi-3,5-diizopropilbenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-((2’-hidroksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-5’-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(3-(terc-butil)-4-hidroksi-5-metilbenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(4-hidroksi-2,3,5-trimetilbenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(3,5-di-terc-butil-2-hidroksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(2-hidroksi-3,5-dimetilbenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-((4’-hidroksi-[1,1’:3’,1"-terfenil]-5’-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde R<3>predstavlja H.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahetvu 2, izabrano od: 3-(2-metoksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(4-bromobenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(4-hlorobenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(3-hidroksi-4-metoksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(2,6-dihlorobenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(4-nitrobenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(2,4,6-trimetoksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(naftalen-2-ilmetil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(3-metoksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(4-fluorobenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(4-(trifluorometil)benzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(2-fluorobenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(3-fluorobenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(3-nitrobenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(2-nitrobenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(4-metoksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(2-hidroksibenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(3-hlorobenzil)benzo [d] oksazol-2(3H)-tion; 3-(2-hlorobenzil)benzo [d] oksazol-2(3H)-tion; 3-(3-hidroksibenzil)benzo [d] oksazol-2(3H)-tion; 3-((1H-indol-4-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-((1H-indazol-4-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-((1H-indazol-5-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-((1H-indol-6-il)metil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(2-aminobenzil)benzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(3-hidroksibenzil)-5-metilbenzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-benzil-5-metilbenzo [d] oksazol-2(3H)-tion; 3-(2-metoksibenzil)-5-metilbenzo[d]oksazol-2(3H)-tion; 3-(3-hidroksibenzil)-6-metilbenzo[d]oksazol-2(3H)-tion.
4. 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač, ekscipijens i/ili ađuvans.
5. 5. Medikament koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, za upotrebu u tretmanu poremećaja, bolesti ili stanja povezanih sa MIF izabranih od akutna inhlamacija, hronična inflamacija, granulomatozna inflamacija, fibrinska inflamacija, purulentna inflamacija, serozna inflamacija, ulcerozna inflamacija, sistemska inflamacija, sepsa, acne vulgaris, astma, celijakija, hronični prostatitis, glomerulonefritis, inflamatorna bolest pelvisa, reperfuziona povreda, reumatoidni artritis, sarkoidoza, odbacivanje transplanta, vaskulitis, intersticijalni cistitis, inflamatorne miopatije, sistemska skleroza, i uključuju dermatomiozitis, polimiozitis, miozitis sa inkluzionim telima, psorijatički artritis, Reiter-ov sindrom, giht, traumatični artritis, rebeola artritis i akutni sinovitis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, gihtni artritis i druga artritična stanja, septički šok, endotoksični šok, gram negativna sepsa, sindrom toksičnog šoka, Alzheimer-ova bolest, šlog, ishemijski i hemoragički šlog, neurotrauma/zatvorena povrena glave, ateroskleroza, akutni respiratorni distres sindrom, meningitis, silikoza, restenoza aterosklerotične koronarne arterije, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda, vaskulopatija srčanog alografta, restenoza, srčana reperfuziona povreda, reperfuziona povreda mozga i bubrega, hronični zastoj bubrega, tromboza, dijabetička retinopatija, makularna degeneracija, inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, multipla skleroza, degeneracija mišića, infekcija rinovirusom, peroralna bolest, kao što je gingivitis i perjodontitis, ekcem, kontaktni dermatitis, psorijaza, i konjuktivitis; angiogeneza, multipli mijelom, leukemjia, limfom, Hodgkin-ova bolest, kancer kosti, usta/ždrela, jednjaka, dušnika, želudca, creva, debelog creva, rektuma, jetre, pankreasa, nerva, mozga, glave i vrata, grla, jajnika, uterusa, prostate, testisa, mokraćne bešike, bubrega, dojke, ne-melanom, kancer kože, teratom, rabdomiosarkom, gliom, metastatska bolest kostiju i drugi oblici metastaze.
7. 7. Postupak proizvodnje jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time da sadrži: a) reakciju jedinjenja formule (i):

   gde R<2>i R<3>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; sa jedinjenjem formule (ii):

   gde Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; da bi se dobilo jedinjenje formule (iv):

   gde R<2>, R<3>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1; b) reakciju jedinjenja formule (iv) sa ugljen disulfidom da bi se dobilo jedinjenje Formula Ib:

   gde R<2>, R<3>, Z<1>, Z<2>, Z<3>, Z<4>i Z<5>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5