ES2683860T3 - Compuestos de succinato con permeabilidad celular novedosos - Google Patents

Compuestos de succinato con permeabilidad celular novedosos Download PDF

Info

Publication number
ES2683860T3
ES2683860T3 ES15714820.6T ES15714820T ES2683860T3 ES 2683860 T3 ES2683860 T3 ES 2683860T3 ES 15714820 T ES15714820 T ES 15714820T ES 2683860 T3 ES2683860 T3 ES 2683860T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
butyl
propyl
acyl
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15714820.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Eskil Elmér
Magnus Joakim HANSSON
Karl Henrik Johannes EHINGER
Steven Moss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abliva AB
Original Assignee
Neurovive Pharmaceutical AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=58804197&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2683860(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Neurovive Pharmaceutical AB filed Critical Neurovive Pharmaceutical AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2683860T3 publication Critical patent/ES2683860T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/28—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/18—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/10—General cosmetic use
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

Compuesto según la invención que viene dado por la fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el enlace discontinuo entre A y B indica un enlace opcional para formar una estructura cerrada de anillo, y en el que Z se selecciona de -CH2-CH2- o >CH(CH3), A se selecciona de -SR, -OR y NHR, y R es**Fórmula** o B se selecciona de -O-R', -NHR", -SR"' u -OH; y R' se selecciona de las fórmulas (II) a (IX) a continuación: R', R" y R"' son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de las fórmulas (IV25 VIII) a continuación:**Fórmula** o R1 y R3 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, ipropilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, O-acilo, O-alquilo, N-acilo, N-alquilo, X-acilo, CH2X-alquilo, CH2Xacilo, F, CH2COOH, CH2CO2-alquilo, X se selecciona de O, NH, NR6, S, R2 se selecciona de Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, C(O)CH3, C(O)CH2C(O)CH3, C(O)CH2CH(OH)CH3, p es un número entero y es 1 ó 2 R6 se selecciona de H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, acetilo, acilo, propionilo, benzoílo, o la fórmula (II), o la fórmula (VIII) X5 se selecciona de -H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, -COOH, -C(>=O)XR6, CONR1R3 o es la fórmula**Fórmula** X7 se selecciona de R1, -NR1R3, R9 se selecciona de H, Me, Et u O2CCH2CH2COXR8 R10 se selecciona de O-acilo, NH-alquilo, NH-acilo u O2CCH2CH2COX6R8 X6 se selecciona de O, NR8, NR6R8, en los que R6 y R8 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, alquilo, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, acetilo, acilo, propionilo, benzoílo, o la fórmula (II), o la fórmula (VIII), R11 y R12 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, ipropilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, acetilo, propionilo, benzoílo, -CH2X-alquilo, -CH2X-acilo, en los que X es O, NR6 o S, Rc y Rd son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de CH2X-alquilo, CH2Xacilo, en los que X >= O, NR6 o S, R13, R14 y R15 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, -COOH, O-acilo, O-alquilo, N-acilo, N-alquilo, X-acilo, CH2X-alquilo; los sustituyentes en R13 y R14 o R13 y R15 pueden unirse en puente para formar un sistema cíclico, Rf, Rg y Rh son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de X-acilo, -CH2Xalquilo, -CH2X-acilo y R9, alquilo se selecciona de Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, acilo se selecciona de formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo, butirilo, terc-butirilo, pentanoílo, benzoílo, acilo y/o alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, y cuando está presente el enlace discontinuo entre A y B, el compuesto según la fórmula (I) es**Fórmula** en la que X4 se selecciona de -COOH, -C(>=O)XR6,**Fórmula** con la condición de que el compuesto no es**Fórmula**

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCIÓN
Compuestos de succinato con permeabilidad celular novedosos Campo de la invención
La presente invención proporciona succinatos con permeabilidad celular novedosos y precursores de succinato con permeabilidad celular que tienen como objetivo aumentar la producción de ATP en las mitocondrias. La parte principal del ATP producido y utilizado en la célula eucariota se origina a partir de la fosforilación oxidativa mitocondrial, un proceso al que el ciclo de Krebs proporciona electrones de alta energía. No todos los productos intermedios de ciclo de Krebs presentan una inmediata permeabilidad a través de la membrana celular, siendo uno de ellos el succinato. La provisión de los succinatos con permeabilidad celular novedosos se prevé para permitir el paso por la membrana celular y, por tanto, los succinatos con permeabilidad celular pueden usarse para potenciar la producción de ATP mitocondrial.
Además, la presente invención también proporciona succinatos con permeabilidad celular o equivalentes a los succinatos que además de presentar permeabilidad celular y liberar succinato en el citosol también son capaces potencialmente de proporcionar energía al organismo mediante los productos hidrolíticos que resultan de la hidrólisis o bien química o bien enzimática de los derivados de succinato.
La presente invención también proporciona métodos para preparar compuestos de la invención que tienen propiedades mejoradas para su uso en medicina y/o en cosméticos. Particularmente, los compuestos de la invención son útiles en la prevención o el tratamiento de los trastornos relacionados con las mitocondrias, en el mantenimiento de la función mitocondrial normal, la potenciación de la función mitocondrial, es decir producir más ATP que normalmente, o en la restauración de defectos en el sistema respiratorio mitocondrial.
Antecedentes de la invención
Las mitocondrias son orgánulos de las células eucariotas. Generan la mayor parte del suministro de adenosina trifosfato (ATP) de la célula, que se usa como fuente de energía. Por tanto, las mitocondrias son indispensables para la producción de energía, para la supervivencia de células eucariotas y para la función celular correcta. Además de suministrar energía, las mitocondrias están implicadas en otros procesos varios tales como señalización celular, diferenciación celular, muerte celular así como el control del ciclo celular y crecimiento celular. En particular, las mitocondrias son reguladores cruciales de la apoptosis celular y también desempeñan un importante papel en múltiples formas de muerte celular no apoptótica tal como necrosis.
En los últimos años se han publicado muchos artículos que describen las contribuciones mitocondriales a una variedad de enfermedades. Algunas enfermedades pueden estar provocadas por mutaciones o deleciones en el genoma mitocondrial o nuclear, mientras que otras pueden estar provocadas por una afectación primaria o secundaria del sistema respiratorio mitocondrial u otros mecanismos relacionados con la disfunción mitocondrial. En la actualidad, no se dispone de ningún tratamiento que pueda curar las enfermedades mitocondriales.
En vista de la importancia reconocida del mantenimiento o la restauración de una función mitocondrial normal o de la potenciación de la producción de energía (ATP) de la célula, existe la necesidad de desarrollar compuestos que tengan las siguientes propiedades: permeabilidad celular del compuesto original, la capacidad para liberar succinato o un precursor de succinato intracelular, baja toxicidad del compuesto original y los productos liberados, y propiedades fisicoquímicas acordes con la administración a un paciente.
Se han preparado compuestos de succinato como profármacos de otros agentes activos, por ejemplo el documento WO 2002/28345 describe éster bis(2,2-dimetilpropioniloximetílico) del ácido succínico, éster dibutiriloximetílico del ácido succínico y éster bis-(1 -butiriloxietílico) del ácido succínico. Estos compuestos se preparan como agentes para suministrar formaldehído, y tienen como objetivo diferentes usos médicos para los presentes compuestos. El formaldehído puede formar aductos con ADN, que pueden detectarse tanto por el ADN nuclear como por el mitocondrial en células expuestas a los compuestos del documento WO 2002/28345. Esto documenta un suministro del compuesto a las mitocondrias.
Los compuestos de la técnica anterior incluyen los del documento WO9747584, que describe una gama de succinatos de poliol.
5
10
15
20
25
30
imagen1
En el ejemplo facilitado en ese documento, Y es H o un grupo alquilo. Cada compuesto de succinato contiene múltiples restos succinato unidos por un grupo de estructura C(Y)-C(Q), y cada éster-ácido se une por tanto directamente a un resto que contiene al menos dos átomos de carbono en forma de un grupo etilo O-C-C. Cada compuesto dado a conocer contiene más de un resto succinato, y el resto succinato no está protegido mediante un resto del tipo O-C-X en el que X es un heteroátomo.
Se conocen en la técnica diversos compuestos de éster de succinato. Se muestra que el succinato de dietilo, succinato de monometilo y succinato de dimetilo son inactivos en los ensayos ejemplificados a continuación, y se encuentran fuera de alcance de la invención.
Además, el documento US 5.871.755 se refiere a derivados de deshidroalanina de succinamidas para su uso como agentes contra el estrés oxidativo y para fines cosméticos.
Descripción de la invención
Un compuesto según la invención viene dado por la fórmula (I)
imagen2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el enlace discontinuo entre A y B indica un enlace opcional para formar una estructura cerrada de anillo, y en el que
Z se selecciona de -CH2-CH2- o >CH(CH3),
A se selecciona de -SR, -OR y NHR, y R es
o
B se selecciona de -O-R’, -NHR”, -SR”’ u -OH; y R’ se selecciona de las fórmulas (II) a (IX) a continuación:
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen6
R’, R” y R”’ son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de las fórmulas (IV-VIII) a continuación:
imagen7
Ri y R3 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso- butilo, t-butilo, O-acilo, O-alquilo, N-acilo, N-alquilo, X-acilo, CH2X-alquilo, C^X-acilo, F, CH2COOH, CH2CO2- alquilo,
X se selecciona de O, NH, NR6, S,
R2 se selecciona de Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, C(O)CH3, C(O)CH2C(O)CH3, C(O)CH2CH(OH)CH3,
p es un número entero y es 1 ó 2
R6 se selecciona de H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, acetilo, acilo, propionilo, benzoílo, o la fórmula (II), o la fórmula (VIII)
X5 se selecciona de -H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, -COOH, -C(=O)XR6, CONR1R3 o es la fórmula
imagen8
X7 se selecciona de R1, -NR1R3,
R9 se selecciona de H, Me, Et u O2CCH2CH2COXR8
R10 se selecciona de O-acilo, NH-alquilo, NH-acilo u O2CCH2CH2COX6R8
X6 se selecciona de O, NR8, NR6R8, en los que R6 y R8 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, alquilo, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, acetilo, acilo, propionilo, benzoílo, o la fórmula (II), o la fórmula (VIII),
R11 y R12 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso- butilo, t-butilo, acetilo, propionilo, benzoílo, -CH2X-alquilo, -CH2X-acilo, en los que X es O, NR6 o S,
Rc y Rd son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de CH2X-alquilo, CH2X-acilo, en los que X = O, NR6 o S,
5
10
15
20
25
30
35
40
R13, R14 y R15 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, -COOH, O-acilo, O-alquilo, N-acilo, N-alquilo, X-acilo, CH2X-alquilo;
los sustituyentes en R13 y R14 o R13 y R15 pueden unirse en puente para formar un sistema cíclico para formar cicloalquilo, heterocicloalquilo, lactona o lactamas.
Rf Rg y Rh son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de X-acilo, -CH2X-alquilo, -CH2X-acilo y R9,
alquilo se selecciona de Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo,
acilo se selecciona de formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo, butirilo, terc-butirilo, pentanoílo, benzoílo, succinilo. acilo y/o alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, y
cuando está presente el enlace discontinuo entre A y B, el compuesto según la fórmula (I) es
imagen9
en la que X4 se selecciona de -COOH, -C(=O)XR6, con la condición de que el compuesto no es
imagen10
imagen11
o
imagen12
Los compuestos de fórmula (I) (y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) se denominan a continuación en el presente documento “compuesto de la invención”, “compuestos de la invención” o “los compuestos de la invención”.
Compuestos de la invención de particular interés son aquellos compuestos en los que Z es -CH2CH2- y A es -SR.
Compuestos de la invención de particular interés son aquellos compuestos en los que Z es -CH2CH2-, A es SR y B es OH o B es SR”’.
Compuestos de la invención de particular interés son aquellos compuestos en los que Z es -CH2CH2-, A es SR, B es OH o B es SR”’, en los que R”’ es
imagen13
Compuestos de la invención de particular interés son aquellos compuestos en los que Z es -CH2CH2- y A es SR y B
5
10
15
20
25
30
es OH.
Compuestos de la invención de particular interés son aquellos compuestos en los que Z es -CH2CH2-, A es SR, B es OH o B es SR, en los que R es
imagen14
Compuestos de la invención de particular interés son aquellos compuestos en los que Z es -CH2CH2-, A es NR, B es OH y R es
O
imagen15
Preferiblemente,
y X es S.
y con respecto a la fórmula (II), al menos uno de R1 y R3 es -H, de tal manera que la fórmula II es:
imagen16
Preferiblemente, y con respecto a la fórmula (VII), p=1 y X5 es -H de tal manera que la fórmula (VII) es
imagen17
Preferiblemente, y con respecto a la fórmula (VII), p=1 y X5 es COXR6 de tal manera que la fórmula (VII) es
imagen18
Preferiblemente, y con respecto a la fórmula (VII), p=1 y X5 es CONR1R3 de tal manera que la fórmula (VII) es
imagen19
Un compuesto según la fórmula (I) puede ser
5
10
15
20
25
30
35
imagen20
en el que X4 se selecciona de -COOH, -C(=O)XR6, Particularmente, un compuesto según la invención
H
-N
I,N
b'Ri
H 1
viene dado por la fórmula (IA)
O O
aAzAb
(IA)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es -CH2-CH2-,
A se selecciona de -SR, -OR y NHR, y R es
o
B se selecciona de -O-R’, -NHR”, -SR”’ u -OH; y
R’, R” y R”’ son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de una de las fórmulas a continuación:
o
Ri y R3 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, O-Me, O-Et, O-propilo, X se selecciona de O, NH, S, p es un número entero y es 1,
R6 se selecciona de H, Me, Et,
X5 se selecciona de -H, Me, Et, -COOH, -C(=O)XR6, CONR1R3 X7 se selecciona de R1, -NR1R3,
R13, R14 y R15 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, -COOH, O-acilo, O-alquilo, N-acilo, N-alquilo, X-acilo, CH2X-alquilo, en el que alquilo y acilo son tal como se definieron anteriormente en el presente documento.
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
5
10
15
20
25
30
35
40
Un compuesto de particular interés viene dado por la fórmula (IA)
O O
(IA)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es -CH2-CH2-,
A se selecciona de -SR, -OR y NHR, y R es
imagen25
imagen26
B se selecciona de -O-R’, -NHR”, -SR”’ u -OH; y
R’, R” y R”’ son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de una de las fórmulas a continuación:
imagen27
imagen28
Ri y R3 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, O-Me, O-Et, O-propilo, X se selecciona de O, NH, S, p es un número entero y es 1,
R6 se selecciona de H, Me, Et,
X5 se selecciona de -H, Me, Et, -COOH, -C(=O)OR6, CONR1R3,
X7 se selecciona de R1, -NR1R3,
R13, R14 y R15 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, -COOH.
El siguiente compuesto se conoce a partir de Moore et al. J. Biol. Chem., 1982, 257, págs. 10882-10892
imagen29
Sin embargo, la invención puede incluir o no estos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con las mitocondrias tal como se comenta en el presente documento o para la fabricación de un medicamento para/en el tratamiento de enfermedades relacionadas con las mitocondrias tal como se comenta en el presente documento.
Compuestos específicos según la invención son:

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    Compuesto según la invención que viene dado por la fórmula (I)
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el enlace discontinuo entre A y B indica un enlace opcional para formar una estructura cerrada de anillo, y en el que
    Z se selecciona de -CH2-CH2- o >CH(CH3),
    A se selecciona de -SR, -OR y NHR, y R es
    imagen2
    imagen3
    B se selecciona de -O-R’, -NHR”, -SR”’ u -OH; y R’ se selecciona de las fórmulas (II) a (IX) a continuación:
    imagen4
    imagen5
    R’, R” y R”’ son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de las fórmulas (IV- VIII) a continuación:
    imagen6
    Rd R-1-1
    Rr
    V9
    o
    o
    A
    R#14
    R-12
    (VIII)
    Ri y R3 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, i- propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, O-acilo, O-alquilo, N-acilo, N-alquilo, X-acilo, CH2X-alquilo, CH2X- acilo, F, CH2COOH, CH2CO2-alquilo,
    X se selecciona de O, NH, NR6, S,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    R2 se selecciona de Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, C(O)CH3, C(O)CH2C(O)CH3,
    C(O)CH2CH(OH)CH3,
    p es un número entero y es 1 ó 2
    R6 se selecciona de H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, acetilo, acilo, propionilo, benzoílo, o la fórmula (II), o la fórmula (VIII)
    X5 se selecciona de -H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, -COOH, -C(=O)XR6, CONR1R3 o es la fórmula
    imagen7
    X7 se selecciona de R1, -NR1R3,
    R9 se selecciona de H, Me, Et u O2CCH2CH2COXR8
    R10 se selecciona de O-acilo, NH-alquilo, NH-acilo u O2CCH2CH2COX6R8
    X6 se selecciona de O, NR8, NR6R8, en los que R6 y R8 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, alquilo, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, acetilo, acilo, propionilo, benzoílo, o la fórmula (II), o la fórmula (VIII),
    R11 y R12 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, i- propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, acetilo, propionilo, benzoílo, -CH2X-alquilo, -CH2X-acilo, en los que X es O, NR6 o S,
    Rc y Rd son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de CH2X-alquilo, CH2X- acilo, en los que X = O, NR6 o S,
    R13, R14 y R15 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, -COOH, O-acilo, O-alquilo, N-acilo, N-alquilo, X-acilo, CH2X-alquilo;
    los sustituyentes en R13 y R14 o R13 y R15 pueden unirse en puente para formar un sistema cíclico, Rf, Rg y Rh son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de X-acilo, -CH2X- alquilo, -CH2X-acilo y R9,
    alquilo se selecciona de Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo,
    acilo se selecciona de formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo, butirilo, terc-butirilo, pentanoílo, benzoílo,
    acilo y/o alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos, y
    cuando está presente el enlace discontinuo entre A y B, el compuesto según la fórmula (I) es
    imagen8
    con la condición de que el compuesto no es
    imagen9
    Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (IA)
    10
    15
    20
    25
    30 3.
    35
    O O
    a^b (IA)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que del mismo, en el que
    Z es -CH2-CH2-,
    A se selecciona de -SR, -OR y NHR, y R es
    o
    B se selecciona de -O-R’, -NHR”, -SR”’ u -OH; y
    R’, R” y R”’ son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de una de las fórmulas a continuación:
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    Ri y R3 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, O- Me, O-Et, O-propilo,
    X se selecciona de O, NH, S, p es un número entero y es 1,
    R6 se selecciona de H, Me, Et,
    X5 se selecciona de -H, Me, Et, -COOH, -C(=O)XR6, CONR1R3 X7 se selecciona de R1, -NR1R3,
    R13, R14 y R15 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, i-propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, -COOH, O-acilo, O-alquilo, N-acilo, N-alquilo, X-acilo, CH2X-alquilo, en el que alquilo y acilo son tal como se definieron anteriormente en el presente documento.
    Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la fórmula (IA)
    O O
    a^b (IA)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    Z es -CH2-CH2-,
    A se selecciona de -SR, -OR y NHR, y R es
    imagen14
    imagen15
    B se selecciona de -O-R’, -NHR”, -SR”’ u -OH; y
    R’, R” y R”’ son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de una de las fórmulas a continuación:
    5
    10
    15
  2. 4.
    imagen16
    imagen17
    R1 y R3 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, propilo, O- Me, O-Et, O-propilo,
    X se selecciona de O, NH, S, p es un número entero y es 1,
    R6 se selecciona de H, Me, Et,
    X5 se selecciona de -H, Me, Et, -COOH, -C(=O)OR6, CONR1R3,
    X7 se selecciona de R1, -NR1R3,
    R13, R14 y R15 son independientemente diferentes o idénticos y se seleccionan de H, Me, Et, - COOH.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es -CH2CH2- y A es -SR.
  3. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es -CH2CH2-, A es -SR, y B es OH o SR”’.
    20
  4. 6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es -CH2CH2-, A es -SR, B es OH o SR”’, en el que R”’ es
    imagen18
    25
  5. 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es -CH2CH2- y A es SR y B es OH.
  6. 8.
    30
    35
  7. 9.
    40
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el que Z es -CH2CH2-, A es NR, B es OH y R es
    O
    imagen19
    y X es S.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R y/o R”’ es
    imagen20
    y p=1 y X5 es -H de tal manera que la fórmula (VII) es
    imagen21
    Rl3R?4 (Vil)
  8. 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el que R y/o R”’ es
    imagen22
    y p=1 y X5 es COXR6 de tal manera que la fórmula (VII) es
    imagen23
    10
  9. 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el que R y/o R”’ es
    imagen24
    5
    15
    y p=1 y X5 es CONR1R3 de tal manera que la fórmula (VII) es
    imagen25
  10. 12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto se selecciona 20 de:
    imagen26
    imagen27
    5
    5
  11. 13.
    imagen28
  12. 14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, para su uso en cosméticos.
    10 15.
    Composición que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y uno o más excipientes farmacéutica o cosméticamente aceptables.
    Respiración mitocondrial [flujo de 02 por unidad]
    Figura 1
    imagen29
    Fármaco candidato
    Fármaco de referencia, sustrato endógeno
    Respiración mitocondrial [flujo de 02 por unidad]
    Figura 2
    imagen30
    — Fármaco candidato
    .. Fármaco de referencia, sustrato endógeno
    imagen31
    (|/|OUIlU) eOlBJOB“l
    imagen32
    imagen33
    Contri
    Metrormma 1 mivi
    THulaíiííi de FC-CP
    Sustrato: ___Cl _____
    Estado rsse«fatar>o.FOSOXl us*
    PB MC - pcrme abi In adas
    4
    . ActmiLMddeCiv <-**
    : E
    -
    FOSO**, .
    Metformlna ímM
    Plaquetas - permeatulizadas
    60
    4C
    20 -1
    ......
    --------Actividad de CIV
    QuiH
    O ------FOSOX
    Metformina mM
    Respiración (FOSOXcl)
    (pmol O * s1 * 108 plaquetas)
    imagen34
    Respiración (STE) Respiración (rutina)
    imagen35
    imagen36
    [_m Metformina (1 mM)
    Figura 8
    Plaquetas - intactas
    n Control
    Metformina (10 mM) X -
    — i...i Fenformina (0,5 mM)
    ♦----- Rotenona (2 uM)
    nñi
    C
    i > •
    * * *
    * * +
    Tiempo íh
    Lactato (mmol/1) -n Lactato (mmol/l)
    imagen37
    imagen38
    Figura 11
    Trombocitos (20010*/mi)
    V 1.5-,
    media con IC del 95%
    media con IC del 95%
    Incubados con metformina 10 mM
    NV241
  13. 0.5
    £ 0.5-
    Tiempo (n)
    Metformina
    Rotenona
    Succinato
    N v 24
    IMV241
    Figura 12
    Metformina 10 mM
    Rotenona
    Agua
    Vehículo
    Rotenona
    y NV 189
    Rotenona. NV 189
    y antimicina
    tiempo de incubación (h)
    tiempo después de adición de fármaco (h)
ES15714820.6T 2014-04-08 2015-04-08 Compuestos de succinato con permeabilidad celular novedosos Active ES2683860T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK201470190 2014-04-08
DKPA201470190 2014-04-08
PCT/EP2015/057606 WO2015155231A1 (en) 2014-04-08 2015-04-08 Novel cell-permeable succinate compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2683860T3 true ES2683860T3 (es) 2018-09-28

Family

ID=58804197

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18175718T Active ES2953522T3 (es) 2014-04-08 2015-04-08 Compuestos de succinato novedosos con permeabilidad celular
ES15714820.6T Active ES2683860T3 (es) 2014-04-08 2015-04-08 Compuestos de succinato con permeabilidad celular novedosos

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18175718T Active ES2953522T3 (es) 2014-04-08 2015-04-08 Compuestos de succinato novedosos con permeabilidad celular

Country Status (25)

Country Link
US (2) US11147789B2 (es)
EP (2) EP3391941B1 (es)
JP (4) JP7082861B6 (es)
KR (1) KR102322543B1 (es)
CN (1) CN106458957B (es)
AU (2) AU2015243346C9 (es)
CA (1) CA2944565C (es)
CY (1) CY1120650T1 (es)
DK (1) DK3129016T3 (es)
EA (1) EA035678B1 (es)
ES (2) ES2953522T3 (es)
HR (1) HRP20181126T1 (es)
IL (1) IL247904B (es)
LT (2) LT3129016T (es)
MA (2) MA44092B1 (es)
MX (1) MX378072B (es)
PL (1) PL3129016T3 (es)
PT (2) PT3129016T (es)
RS (1) RS57624B1 (es)
SG (1) SG11201607907PA (es)
SI (1) SI3129016T1 (es)
SM (1) SMT201800429T1 (es)
TR (1) TR201810411T4 (es)
WO (1) WO2015155231A1 (es)
ZA (1) ZA201606608B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106255509A (zh) 2014-04-08 2016-12-21 纽维制药有限公司 用于在归因于线粒体氧化磷酸化的复合体i相关损伤的乳酸性酸中毒或药物诱导的副作用的治疗中应用的琥珀酸酯前药
ES2953522T3 (es) * 2014-04-08 2023-11-14 Abliva Ab Compuestos de succinato novedosos con permeabilidad celular
KR20160143731A (ko) * 2014-04-08 2016-12-14 뉴로바이브 파마슈티컬 에이비 Atp 생산을 증가시키기 위한 숙신산 프로드러그
WO2017060422A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of mitochondrial disorders
WO2017060400A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions
WO2017060418A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of mitochondria-related diseases
WO2017096270A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 The Regents Of The University Of California Methods for treating mitochondrial diseases
EP3863596A4 (en) * 2018-10-11 2022-08-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF LEBERIAN OPTIC ATROPHY
JP2022504584A (ja) * 2018-10-11 2022-01-13 インブリア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｃａ回路中間体およびその使用方法
CN109675037B (zh) * 2019-01-25 2021-09-14 南方医科大学 Atp及其受体在制备治疗自闭症药物中的应用
IL288990B2 (en) * 2019-06-19 2025-09-01 Abliva Ab Succinate drug meters, preparations containing the succinate drug meters and its uses

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB756422A (en) * 1950-09-14 1956-09-05 Saint Gobain Esters of urethanes of glycols and the manufacture thereof
NL6806584A (es) * 1965-09-20 1968-11-12
FR2265355B1 (es) 1974-03-28 1977-11-04 Blum Jean
US5112953A (en) * 1989-12-29 1992-05-12 Neorx Corporation Radiolabeled proteins for diagnostic or therapeutic use
DE4101158C2 (de) * 1991-01-14 1994-06-23 Dainippon Ink & Chemicals Wärmehärtbare Reaktionsharzgemische, Verwendung der erfindungsgemäßen Reaktionsharze zur Herstellung von Formkörpern und Beschichtungen
EP0583480A4 (en) 1992-02-07 1994-03-18 Tsumura & Co Side-effect alleviant.
JPH07331262A (ja) * 1994-05-31 1995-12-19 Tonen Corp パティキュレート低減用添加剤及び該添加剤を用いたディーゼルエンジン用燃料組成物
CN1222139A (zh) * 1996-06-13 1999-07-07 里奥药物制品有限公司 多元醇琥珀酸酯及其药物制剂
GB9612331D0 (en) * 1996-06-13 1996-08-14 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
WO2000001838A2 (en) 1998-07-02 2000-01-13 The Board Of Regents Of The Leland Stanford Junior University Methods for making polyketides
AUPR059400A0 (en) * 2000-10-06 2000-11-02 Bar-Ilan University Formaldehyde-releasing prodrugs
US7727713B2 (en) * 2001-06-20 2010-06-01 Nuevolution A/S Templated molecules and methods for using such molecules
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
KR100791844B1 (ko) 2006-06-30 2008-01-07 주식회사유한양행 메트포르민 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제 및 그의제조방법
KR101069502B1 (ko) 2006-10-31 2011-09-30 (주)아모레퍼시픽 비만 및 당뇨병 개선용 경구용 조성물
US20120308646A1 (en) * 2007-01-18 2012-12-06 Hesheng Zhang Tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer properties
JP2010522762A (ja) 2007-03-26 2010-07-08 サルトリア・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー 糖尿病の治療のための方法及びプロブコール誘導体の組成物
US8410139B2 (en) * 2009-10-07 2013-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of a piperidinyl derivative as modulators of chemokine receptor activity
IT1406068B1 (it) 2010-07-22 2014-02-06 Medestea Int Spa Polidesossiribonucleotidi (pdrn) per l'impiego nel trattamento di condizioni di acidosi e composizioni a base di polidesossiribonucleotidi per il suddetto impiego
JP2014024772A (ja) 2012-07-25 2014-02-06 Univ Of Tokyo ミトコンドリアのａｔｐ産生能昂進剤
ES2661009T3 (es) 2012-10-05 2018-03-27 Neurovive Pharmaceutical Ab Succinatos protegidos para mejorar la producción de ATP mitocondrial
CN106255509A (zh) 2014-04-08 2016-12-21 纽维制药有限公司 用于在归因于线粒体氧化磷酸化的复合体i相关损伤的乳酸性酸中毒或药物诱导的副作用的治疗中应用的琥珀酸酯前药
ES2953522T3 (es) * 2014-04-08 2023-11-14 Abliva Ab Compuestos de succinato novedosos con permeabilidad celular
KR20160143731A (ko) 2014-04-08 2016-12-14 뉴로바이브 파마슈티컬 에이비 Atp 생산을 증가시키기 위한 숙신산 프로드러그

Also Published As

Publication number Publication date
JP7229189B2 (ja) 2023-02-27
EP3391941A1 (en) 2018-10-24
EP3391941B1 (en) 2023-06-07
EA201692017A1 (ru) 2017-02-28
KR20160142861A (ko) 2016-12-13
KR102322543B1 (ko) 2021-11-04
JP7082861B2 (ja) 2022-06-09
SI3129016T1 (sl) 2018-10-30
IL247904A0 (en) 2016-11-30
TR201810411T4 (tr) 2018-08-27
JP2021169519A (ja) 2021-10-28
JP2021169518A (ja) 2021-10-28
IL247904B (en) 2020-08-31
CY1120650T1 (el) 2019-12-11
CA2944565C (en) 2022-11-29
AU2015243346C1 (en) 2019-02-07
LT3391941T (lt) 2023-11-10
SMT201800429T1 (it) 2018-09-13
MX378072B (es) 2025-03-10
US20170105961A1 (en) 2017-04-20
CN106458957B (zh) 2020-08-18
CN106458957A (zh) 2017-02-22
JP2017513829A (ja) 2017-06-01
MX2016012691A (es) 2016-12-16
US11147789B2 (en) 2021-10-19
AU2018282308B2 (en) 2020-04-30
PL3129016T3 (pl) 2018-10-31
US12310940B2 (en) 2025-05-27
BR112016023086A8 (pt) 2021-06-29
EA035678B1 (ru) 2020-07-24
LT3129016T (lt) 2018-09-10
AU2015243346C9 (en) 2019-03-07
PT3391941T (pt) 2023-08-24
AU2015243346B2 (en) 2018-10-18
JP2020100628A (ja) 2020-07-02
BR112016023086A2 (pt) 2017-08-15
EP3129016B1 (en) 2018-06-06
ZA201606608B (en) 2022-10-26
EP3129016A1 (en) 2017-02-15
AU2015243346A1 (en) 2016-10-13
US20210401792A1 (en) 2021-12-30
MA44092B1 (fr) 2023-08-31
MA39855A (fr) 2018-10-24
PT3129016T (pt) 2018-10-01
AU2018282308A1 (en) 2019-01-17
HRP20181126T1 (hr) 2018-10-05
RS57624B1 (sr) 2018-11-30
MA39855B1 (fr) 2018-10-31
WO2015155231A1 (en) 2015-10-15
CA2944565A1 (en) 2015-10-15
ES2953522T3 (es) 2023-11-14
SG11201607907PA (en) 2016-10-28
DK3129016T3 (en) 2018-09-03
HK1255109A1 (en) 2019-08-02
JP7082861B6 (ja) 2023-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2657687T3 (es) Derivados de pirrolopirimidina para uso en el tratamiento de infecciones virales
ES3008466T3 (en) Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof
EP3033089A2 (en) Uses of phospholipid conjugates of synthetic tlr7 agonists
CA3238292A1 (en) Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
BR112017002370B1 (pt) Compostos indóis, composição farmacêutica que os compreende e seu uso na inibição da replicação do vírus da gripe
AR068045A1 (es) Derivados de catecolamina y prodrogas de los mismos
BR112013001015A2 (pt) método por tratar doenças oftálmicas que usam compostos de inibidor de cinase em formas de prodrug
AR083849A1 (es) Antagonistas de mdm2 de espiro-oxindol
UY33500A (es) Derivados de acil sulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en medicina
ES2902403T3 (es) Acidos pentanoicos sustituidos con pirrolo-[2-3,B]pirimidin-piridinas para el tratamiento de infecciones víricas de la gripe
ES2466027T3 (es) Procedimiento para el tratamiento de infecciones por ortomixovirus
ES2579628T3 (es) Iminoazúcares y métodos de tratamiento de enfermedades virales
AR076300A1 (es) Derivados de pirimidin imidazoles sustituidos, inhibidores de gsk3, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos en el tratamiento del alzheimer, enfermedades neurodegenerativas agudas, diabetes y otras enfermedades.
ES2562635T3 (es) Iminoazúcares y métodos de tratamiento de infecciones producidas por arenavirus
AU2012328343B2 (en) Compounds for the treatment of influenza
ES2676198T3 (es) Derivados amino-quinoxalina para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
AU2011232341B2 (en) Improved stable aqueous formulation of (E)-4-carboxystyryl-4-chlorobenzyl sulfone
ES2639918T3 (es) Forma de dosificación novedosa
RU2011106173A (ru) Глюкокортикоиды, присоединенные посредством ароматического линкера в положении 21 к нитроэфирам, и их применение в офтальмологии
CO6612211A2 (es) Derivado de amida que tiene una acción hipoglucémica y/o una acción protectora de células b o pancreas
US20220340902A1 (en) Methods for treating sars-cov-2 infection
US9840465B2 (en) Antiviral compounds
KR102194015B1 (ko) 정맥내 항바이러스 치료
ES2972175T3 (es) Compuestos para el tratamiento de infecciones
ES2382289B1 (es) PÉPTIDO INHIBIDOR DE p38 Y APLICACIONES.