ES2687291T3 - Imidazolilimidazoles condensados como compuestos antivirales - Google Patents

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Jeromy . Cottell
Ashley A. Katana
Darryl Kato
Evan S. Krygowski
John O. Link
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Chinh Viet Tran
Teresa A. Trejo Martin
Zheng-Yu Yang
Sheila Zipfel
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Abstract

Un compuesto de formula (I): E1a-V1a-C(>=O)-P1a -W1a-P1b-C(>=O)-V1b-E1b (I) en la que W1a es**Fórmula** y W1a esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo,mbb n o ciano; Y5 es -O-CH2- o -CH2-O-; X5 es -CH2-CH2- o -CH>=CH-; E1a es -N(H)(alcoxicarbonilo), -N(H)(cicloalquilcarbonilo) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo); o E1a-V1a tomados conjuntamente son R9a; E1b es -N(H)(alcoxicarbonilo), -N(H)(cicloalquilcarbonilo) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo); o E1b-V1b tomados conjuntamente son R9b; cada uno de V1a y V1b se selecciona independientemente entre:**Fórmula** P1a se selecciona entre:**Fórmula** o P1b se selecciona entre:**Fórmula** o y R9a y R9b son cada uno independientemente:**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Imidazolilimidazoles condensados como compuestos antivirales Antecedentes
La hepatitis C está reconocida como una enfermedad vírica crónica del hígado que se caracteriza por enfermedad hepática. Aunque los fármacos dirigidos al hígado tienen amplio uso y se ha demostrado su eficacia, la toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los inhibidores del virus de la hepatitis C (HCV) son útiles para limitar el establecimiento y progresión de infección por HCV así como en ensayos de diagnóstico para HCV.
Existe una necesidad de nuevos agentes terapéuticos contra el HCV. En particular, existe una necesidad de agentes terapéuticos de HCV que tengan amplia actividad contra genotipos de HCV (por ejemplo, genotipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a). También existe una necesidad particular de agentes que sean menos susceptibles a resistencia viral. En Antimicrobial Agents and Chemotherapy, septiembre de 2010, volumen 54, págs. 3641-3650, se han descrito mutaciones de resistencia contra inhibidores de la NS5A de los genotipos 1a y 1b del HCV.
Sumario
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
E1a-V1a -C(=O)-P1a -W1a -P1b-C(=O)-V1b-E1b (I)
en la que: W1a es
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y W1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo, o ciano;
Y5 es -O-CH2- o -CH2-O-;
X5 es -CH2-CH2- o -CH=CH-;
E1a es -N(H)(alcoxicarbonilo), -N(H)(cicloalquilcarbonilo) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo); o E1a-V1a tomados conjuntamente son R9a;
E1b es -N(H)(alcoxicarbonilo), -N(H)(cicloalquilcarbonilo) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo); o E1b-V1b tomados conjuntamente son R9b;
cada uno de V1a y V1b se selecciona independientemente entre:
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P1a se selecciona entre:
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o
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P1b se selecciona entre:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) tienen actividad útil contra el genotipo 1 del HCV. Además, algunos compuestos de fórmula (1) tienen potencia significativa contra variantes resistentes de GT1.
Por consiguiente, determinados compuestos de fórmula (I) poseen propiedades farmacológicas beneficiosas que los hacen adecuados para cumplir la necesidad actual de agentes de HCV con dichas propiedades beneficiosas.
En una realización, la divulgación proporciona un compuesto que tiene propiedades inhibidoras o farmacocinéticas mejoradas, incluyendo una actividad potenciada frente al desarrollo de resistencia vírica, una biodisponibilidad oral mejorada, mayor potencia (por ejemplo, para inhibir la actividad del HCV) o una semivida eficaz prolongada in vivo. Determinados compuestos de la divulgación pueden tener menos efectos secundarios, pautas de dosificación menos complicadas o son activos por vía oral.
Descripción detallada
Ahora se hará referencia en detalle a determinadas realizaciones de la divulgación, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas que las acompañan. Aunque la divulgación se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no está previsto que la divulgación se limite a esas realizaciones. Por el contrario, se pretende que la divulgación cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que pueden incluirse en el alcance de la presente divulgación tal como se define mediante las realizaciones.
Compuestos
Los compuestos de la divulgación excluyen los compuestos conocidos hasta este momento. Sin embargo, está incluido en la divulgación el uso de compuestos que anteriormente no eran conocidos por tener propiedades antivirales con fines antivirales (por ejemplo, para producir un efecto antiviral en un animal). Con respecto a los Estados Unidos, los compuestos o composiciones del presente documento excluyen los compuestos previstos según el punto 102 del Título 35 del Código de Estados Unidos, o que sean evidentes según el punto 103 del Título 35 del Código de Estados Unidos.
Cuando un compuesto descrito en el presente documento esté sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, "R1" o "A3", entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo se selecciona independientemente.
“Ausente” - Algunos grupos se definen de forma que puedan estar ausentes. Cuando un grupo está ausente se convierte en un enlace conector. Los dos grupos que por otra parte estarían conectados a dicho grupo ausente están unidos entre sí a través de un enlace.
Los grupos “P” (por ejemplo, P1a y P1b) definidos para la fórmula (I) del presente documento tienen un enlace a un - C(=O)- de fórmula (I) y un enlace a un grupo W1a. Debe apreciarse que un átomo de nitrógeno del grupo P está
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conectado al grupo -C(=O)- de fórmula (I) y que un átomo de carbono del grupo P está conectado al grupo W1a.
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En el grupo W1a está presente un grupo Y5. Cuando dicho Y5 está definido como un grupo -O-CH2- o -CH2- O-, dichos grupos Y5 tienen una direccionalidad. El grupo Y5 está conectado al grupo W1a con la misma direccionalidad izquierda o derecha en que se ha dibujado cada uno. De esta forma, por ejemplo, cuando Y5 es -O-CH2-, se pretende que la estructura directamente siguiente sea:
imagen10
Por ejemplo, cuando Y5 es -CH2-O-, se pretende que la estructura directamente siguiente sea:
imagen11
En la estructura I, el grupo W1a tiene una direccionalidad de izquierda a derecha como se representa gráficamente en I y W1a tal como se han dibujado.
E1a-V1a -C(=O)-P1a -W1a -P1b-C(=O)-V1b-E1b (I)
en la que: W1a es
imagen12
Por ejemplo, el grupo P1a está conectado al grupo imidazol de W1a, y el grupo P1b está conectado al sistema de anillo pentacíclico de W1a.
"Alquilo" es un hidrocarburo C^C^que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Ejemplos son metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, /-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, f-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2- pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3B 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-
CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil- 2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, y ciclopropilmetilo
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"Alquenilo" es hidrocarburo C2-C18que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir un doble enlace carbono-carbono, sp2. Los ejemplos incluyen, pero sin
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limitación, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7) y 5-hexenilo (- CH2CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alquinilo" es hidrocarburo C2-Ci8que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono, sp. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, acetilénico (-CECH) y propargilo (-CH2CECH).
"Alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o lineal o cíclico de 1-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados de la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alcano precursor. Los radicales alquileno típicos incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-) 1,2-etil (-CH2CH2-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.
"Alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o lineal o cíclico de 2-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados de la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alqueno precursor. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero sin limitación, 1,2-etileno (-CH=CH-).
"Alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o lineal o cíclico de 2-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados de la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alquino precursor. Los radicales alquinileno típicos incluyen, pero sin limitación, acetileno (-C=C-), propargilo (-CH2CEC-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2CECH).
El término "alcoxi" o “alquiloxi,” como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular de partida a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxicarbonilo," como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular de partida a través de un grupo carbonilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular hidrocarburo saturado monocíclico que tiene de tres a siete átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y -NRxRy en la que el arilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y nitro.
El término “cicloalquilcarbonilo,” como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalcoxi unido al resto molecular de partida a través de un grupo carbonilo.
El término "cicloalquiloxi," como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular de partida a través de un átomo de oxígeno.
El término “cicloalquiloxicarbonilo,” como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquiloxi unido al resto molecular de partida a través de un grupo carbonilo.
"Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno de un sólo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático precursor. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, los radicales derivados a partir de benceno, benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo y similares.
"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, está reemplazado por un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2- naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, el resto alquilo, incluyendo los grupos alcanilo, alquenilo o alquinilo, del resto arilalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene de 5 a 14 átomos de carbono.
“Alquilo sustituido", "arilo sustituido", y "arilalquilo sustituido" significan alquilo, arilo, y arilalquilo respectivamente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están cada uno reemplazados independientemente por un sustituyente distinto de hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, aunque sin limitación: halo (por ejemplo, F, Cl, Br, I), -R, -OR, -SR, -NR2, -CF3, -CCla, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)C(=O)R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(O)OR, -C(=O)NRR, -S(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NRR, y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, arilalquilo, o heterociclo. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno también pueden estar sustituidos de forma similar.
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La expresión "opcionalmente sustituido" en referencia a un resto particular del compuesto de fórmula I, (por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1, 2, o más sustituyentes.
El símbolo "----" en una estructura anular significa que un enlace es un enlace sencillo o doble enlace. En un
ejemplo no limitante,
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puede ser
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"Haloalquilo" como se usa en el presente documento, incluye un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, y 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo.
"Heterociclo" o "heterociclilo" como se usa en el presente documento incluye a modo de ejemplo y no de limitación, aquellos heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs” (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta la actualidad), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización específica, “heterociclo” incluye un “carbociclo” como se define en el presente documento, en el que uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono se han sustituidos con un heteroátomo (por ejemplo O, N o S). El término heterociclo también incluye "heteroarilo" que es un heterociclo en el que al menos un anillo heterocíclico es aromático.
Los ejemplos de heterociclos incluyen a modo de ejemplo y no de limitación piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H- 1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H- indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4H- carbazolilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoílo, y bis-tetrahidrofuranoilo:
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A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos unidos a un átomo de carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. De forma aún más típica, los heterociclos unidos a un átomo de carbono incluyen 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5- tiazolilo.
A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos unidos a un átomo de nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-
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imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, IH-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol o p-carbolina. De forma aún más típica, los heterociclos unidos a un átomo de nitrógeno incluyen 1 -aziridilo, 1-azetedilo, 1 -pirrolilo, 1-imidazolilo, 1 -pirazolilo, y 1 -piperidinilo.
"Carbociclo" se refiere a un anillo saturado, insaturado o aromático que tiene hasta aproximadamente 25 átomos de carbono. normalmente, un carbociclo tiende de aproximadamente 3 a 7 átomos de carbono como monociclo, de aproximadamente 7 a 12 átomos de carbono como un bicíclico y hasta aproximadamente 25 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen normalmente de 3 a 6 átomos de anillo, aún más normalmente 5 o 6 átomos de anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen normalmente de 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos del anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. El término carbociclo incluye "cicloalquilo" que es un carbociclo saturado o insaturado. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1- ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo y naftilo.
El término “amino,” como se usa en el presente documento, se refiere a -NH2.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición del compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse sobre sus compañeros de imagen especular.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero se diferencian con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
“Diastereómero” se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse en procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí.
El término "tratamiento" o "tratar", en la medida en que se relaciona con una enfermedad o afección incluye prevenir la aparición de la enfermedad o afección, inhibir la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o afección.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en el presente documento se basan generalmente en S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos (D y L) o (R y S) se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el sentido de rotación del plano de luz polarizada por el compuesto, donde (-) o 1 significa que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos salvo por que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse como un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros a menudo se denomina una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede aparecer cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en un proceso o reacción química. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, desprovista de actividad óptica. La divulgación incluye todos los estereoisómeros de los compuestos descritos en el presente documento.
Profármacos
El término "profármaco", como se usa en este documento, se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera un compuesto de la divulgación que inhibe la actividad HCV ("el compuesto inhibidor activo"). El compuesto puede formarse a partir del profármaco como resultado de: (i) reacción o reacciones químicas espontáneas, (ii) reacción o reacciones químicas catalizadas con enzima, (iii) fotolisis, y/o (iv) reacción o reacciones químicas metabólicas.
"Resto profármaco" se refiere a un grupo funcional lábil que se separa del compuesto inhibidor activo durante el metabolismo, sistémicamente, dentro de una célula, por hidrólisis, escisión enzimática o por algún otro proceso (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" en A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pág. 113-191). Las enzimas que son capaces de un mecanismo de activación enzimática con los compuestos profármacos de la divulgación incluyen,
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pero sin limitación, amidasas, esterasas, enzimas microbianas, fosfolipasas, colinasterasas y fosfasas. Los restos profármaco pueden servir para aumentar la solubilidad, absorción y lipofilicidad para optimizar la liberación, biodisponibilidad y eficacia del fármaco. Un resto profármaco puede incluir un metabolito activo o el propio fármaco.
Los restos de profármacos a modo de ejemplo incluyen los ésteres de aciloximetilo hidrolíticamente sensibles o lábiles -CH2OC(=O)R99 y carbonatos de aciloximetilo -Ch2OC(=O)OR99 en los que R99 es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo C6-C20 o arilo C6-C20 sustituido. El éster de aciloxialquilo se usó por primera vez como una estrategia de profármaco para ácidos carboxílicos y después se aplicó a fosfatos y fosfonatos por Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; también por las Patentes de Estados Unidos n.° 4816570, 4968788, 5663159 y 5792756. Posteriormente, el éster de aciloxialquilo se usó para suministrar ácidos fosfónicos a través de las membranas celulares y para aumentar la biodisponibilidad oral. Una variante próxima del éster aciloxialquílico, el éster de alcoxicarboniloxialquilo (carbonato), puede también aumentar la biodisponibilidad oral como un resto profármaco en los compuestos de las combinaciones de la divulgación. Un éster de aciloximetilo ilustrativo es pivaloiloximatoxi, (POM)-CH2OC(=O)C(CHa)a. Un resto de profármaco de carbonato de aciloximetilo ilustrativo es pivaloiloximetilcarbonato (POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3.
Los ésteres de arilo o grupos fosforosos, especialmente los ésteres de fenilo, se notifican por su mejora de la biodisponibilidad oral (De Lombaert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). También se han descrito ésteres fenílicos que contienen un éster carboxílico orto con respecto a un fosfato (Khamnei y Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Se indican ésteres bencílicos para generar ácidos fosfónicos precursores. En algunos casos, los sustituyentes en la posición orto o para pueden acelerar la hidrólisis. Los análogos de bencilo con un fenol acilado o un fenol alquilado pueden generar el compuesto fenólico a través de la acción de enzimas, por ejemplo, esterasas, oxidasas, etc., que a su vez experimentan escisión en el enlace C-O bencílico para generar ácido fosfórico y un intermedio de metiuro de quinona. Se describen ejemplos de esta clase de profármacos por Mitchell y col.(1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier documento WO 91/19721. Se han descrito aún otros profármacos bencílicos que contienen un grupo que contiene éster carboxílico unido al metileno bencílico (Glazier WO 91/19721). Se indican como útiles profármacos que contienen tio para la administración intracelular de fármacos fosfonato. Estos proésteres contienen un grupo etiltio en el que el grupo tiol se esterifica con un grupo acilo o se combina con otro grupo tiol para formar un disulfuro. La desesterificación o reducción del disulfuro general el tiointermedio libre que posteriormente se descompone para dar ácido fosfórico y episulfuro (Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958).
Grupos protectores
En el contexto de la presente divulgación, los grupos protectores incluyen restos profármacos y grupos protectores químicos.
"Grupo protector" se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en su conjunto. Se conocen bien en la técnica grupos protectores químicos y estrategias para la protección/desprotección. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan a menudo para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficacia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, la fabricación y la ruptura de enlaces químicos de una manera ordenada y planificada. La protección de grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, lipofilicidad (hidrofobicidad) y otras propiedades que pueden medirse mediante herramientas analíticas comunes. Los intermedios químicamente protegidos pueden ser por sí mismos biológicamente activos o inactivos.
Los compuestos protegidos también pueden presentar alteraciones, y en algunos casos, propiedades optimizadas in vitro e in vivo, tal como el paso a través de las membranas celulares y resistencia a la degradación o secuestro enzimático. En este papel, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos pretendidos pueden denominarse profármacos. Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco precursor en un profármaco, por lo que el fármaco precursor se libera tras la conversión del profármaco in vivo. Debido a que los profármacos activos pueden absorberse más eficazmente que el fármaco precursor, los profármacos pueden poseer una mayor potencia in vivo que el fármaco precursor. Los grupos protectores se retiran, ya sea in vitro, en el caso de los intermedios químicos, o in vivo, en el caso de los profármacos. Con los intermedios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo, alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos.
Los grupos protectores están disponibles, son comúnmente conocidos se usan opcionalmente para prevenir reacciones secundarias con el grupo protegido durante procedimientos de síntesis, es decir, rutas o métodos para preparar los compuestos de la divulgación. En su mayor parte, la decisión de qué grupos proteger, cuando hacerlo y la naturaleza del grupo protector químico "PG" dependerá de la química de la reacción a proteger contra (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidativas, reductoras u otras) y la dirección deseada de la síntesis. Los PG no necesitan ser, y generalmente no son, iguales si el compuesto está sustituido con múltiples PG. En general, se usará un PG para proteger grupos funcionales tales como carboxilo, hidroxilo, tio o grupos amino y por tanto
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previene reacciones secundarias o por otra parte facilitan la eficacia de síntesis. El orden de la desprotección para producir grupos desprotegidos libres depende de la dirección de interés de la síntesis y las condiciones de reacción que se van a encontrar, y puede producirse en cualquier orden según se determiné por el experto.
Pueden protegerse diversos grupos funcionales de los compuestos de la divulgación. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos -OH (ya sean hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico u otras funciones) incluyen "grupos formadores de éter o éster". Los grupos formadores de éter o éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas de síntesis expuestos en el presente documento. Sin embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo y tio no son grupos formadores de éter ni de éster, como comprenderán los expertos en la materia, y se incluyen con amidas, tratadas a continuación.
Un muy gran número de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida, y sus correspondientes reacciones de escisión química, se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (“Greene”). Véase también Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994), que se incorpora como referencia en su totalidad en el presente documento. En particular el Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores para ácidos véase Greene como se expone más adelante.
A modo de ejemplo y no de limitación, las variables descritas en el presente documento pueden ser, en algunas realizaciones, sustituyentes recursivos. normalmente, cada uno de estos pueden aparecer independientemente 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 o 0 veces en una realización dada. Más normalmente, cada uno de estos puede aparecer independientemente 12 o menos veces en una realización dada. Cuando un compuesto descrito en el presente documento esté sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, “R1” o “R3”, entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo se selecciona independientemente. Las líneas onduladas indican el sitio de las uniones de enlace covalente a los grupos, restos o átomos adyacentes.
En una realización de la divulgación, el compuesto está en una forma aislada y purificada. Generalmente, la expresión "aislada y purificada" significa que el compuesto está sustancialmente libre de materiales biológicos (por ejemplo, sangre, tejido, células, etc.). En una realización específica de la divulgación, el término significa que el compuesto o conjugado de la divulgación está exento de materiales biológico al menos en aproximadamente un 50 % en peso; en otra realización específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la divulgación está exento de materiales biológico al menos en aproximadamente un 75 % en peso; en otra realización específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la divulgación está exento de materiales biológico al menos en aproximadamente un 90 % en peso; en otra realización específica, el término significa que el compuesto o conjugado de la divulgación está exento de materiales biológico al menos en aproximadamente un 98 % en peso; y en otra realización, el término significa que el compuesto o conjugado de la divulgación está exento de materiales biológico al menos en aproximadamente un 99 % en peso. En otra realización específica, la divulgación proporciona un compuesto o conjugado de la divulgación que se ha preparado sintéticamente (por ejemplo, ex vivo).
Estereoisómeros
Los compuestos de la divulgación pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono o fósforo quirales. Los compuestos de la divulgación por tanto incluyen mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, que incluyen enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos de la divulgación incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos aquirales, asimétricos. En otras palabras, los centros quirales aparentes de las representaciones se proporcionan como los isómeros quirales o mezclas racémicas. Tanto las mezclas racémicas como las diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente exentos de sus socios enantioméricos o diastereoméricos, están todos dentro del alcance de la divulgación. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales, sustancialmente ópticamente puros, por técnicas bien conocidas tales como, por ejemplo, la separación de las sales diasteroméricas formadas con aditivos ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases, seguido de la conversión de nuevo a las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones estereoespecíficas, a partir del estereoisómero apropiado del material de partida deseado.
Los compuestos de la divulgación también pueden existir como isómeros tautoméricos en ciertos casos. Aunque solo puede representarse un tautómero, todas estas formas están contempladas dentro del alcance de la divulgación. Por ejemplo, pueden existir tautómeros ene-amina para purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y sistemas de tetrazol, y todas sus posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la divulgación.
Sales e hidratos
Los ejemplos de sales fisiológica o farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la divulgación incluyen
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sales procedentes de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalino térreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (en la que X es alquilo C1-C4). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como los ácidos benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos organosulfónicos, tales como los ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto junto con un catión adecuado, tal como Na+ y NX4+ (en la que X se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C4).
Para uso terapéutico, las sales de principios activos de los compuestos de la descripción serán normalmente fisiológicamente aceptables, es decir serán sales obtenidas a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no sean fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, se obtengan o no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente divulgación.
Las sales metálicas se preparan normalmente haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto de esta divulgación. Los ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta manera son sales que contienen Li+, Na+, y K+. Una sal metálica menos soluble puede precipitarse de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto metálico adecuado.
Además, pueden formarse sales a partir de la adición de ácido de determinados ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, normalmente aminas, o a grupos ácidos. Finalmente, se entenderá que las composiciones en el presente documento comprenden compuestos de la divulgación en su forma desionizada, así como de ion híbrido, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua en forma de hidratos.
También se incluyen dentro del alcance de esta divulgación las sales de los compuestos precursores con uno o más aminoácidos. Cualquiera de los aminoácidos naturales o no naturales son adecuados, especialmente los aminoácidos de origen natural hallados como componentes de las proteínas, aunque el aminoácido es normalmente uno que porte una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo, lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutral tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina.
Métodos de inhibición de HCV
En este documento se describen métodos para inhibir la actividad del HCV que comprenden la etapa de tratar una muestra que se sospecha que contiene el HCV con un compuesto o composición de la descripción.
Los compuestos de la divulgación pueden actuar como inhibidores del HCV, como intermedios de dichos inhibidores o pueden tener otras utilidades como las descritas a continuación. Los inhibidores generalmente se unirán a localizaciones en la superficie o en una cavidad del hígado. Los compuestos que se unen en el hígado pueden unirse con grados variables de reversibilidad. Esos compuestos que se unen de forma sustancialmente irreversible son candidatos ideales para su uso en el método de la descripción. Una vez marcados, los compuestos que se unen de manera sustancial e irreversible son útiles como sondas para la detección de HCV. Por consiguiente, se divulgan en el presente documento métodos par detectar NS3 en una muestra que se sospecha que contiene HCV que comprende las etapas de: tratar una muestra que se sospecha que contiene hCv con una composición que comprende un compuesto de la divulgación unido a un marcador; y observar el efecto de la muestra en la actividad del marcador. Los marcadores adecuados son bien conocidos en el campo de los diagnósticos e incluyen radicales libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscentes y cromógenos. Los compuestos de este documento se marcan de un modo convencional usando grupos funcionales como hidroxilo o amino. Se divulga en el presente documento un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (I) y (A1)-(A4) que comprende o está unido a uno o más marcadores detectables. En el contexto de la divulgación, las muestras de las que se sospecha que contienen HCV incluyen materiales naturales o hechos por el hombre tales como organismos vivos; cultivos tisulares o celulares; muestras biológicas tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, líquido cefalorraquídeo, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimentos, agua o de aire; muestras de bioproductos tales como extractos de células, en particular, células recombinantes que sintetizan una glucoproteína deseada; y similares. normalmente la muestra será sospechosa de contener HCV. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio incluyendo agua y mezclas de disolvente orgánico/agua. Las muestras incluyen organismos vivos tales como seres humanos, materiales fabricados por el hombre tales como cultivos celulares.
La etapa de tratamiento de la descripción comprende añadir el compuesto de la descripción a la muestra o comprende añadir un precursor de la composición a la muestra. La etapa de adición comprende cualquier método de administración descrito anteriormente.
Si se desea, la actividad del HCV después de la aplicación del compuesto puede observarse por cualquier método incluyendo métodos directos e indirectos para detectar la actividad de HCV. Se contemplan todos los métodos
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cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos para determinar la actividad del HCV. normalmente, se aplica uno de los métodos de exploración descritos anteriormente, sin embargo, también es aplicable cualquier otro método tal como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
Muchos organismos contienen el HCV. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de afecciones asociadas con la activación del HCV en animales o en el ser humano.
Sin embargo, en la exploración de compuestos capaces de inhibir la actividad del HCV se debería considerar que los resultados de los ensayos enzimáticos no siempre se pueden correlacionar con los ensayos en cultivos celulares. Por tanto, un ensayo basado en células debería ser normalmente la herramienta de selección primaria.
Formulaciones farmacéuticas
Los compuestos de esta divulgación se formulan con portadores y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica habitual. Los comprimidos contendrán excipientes, emolientes, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando se pretenden para suministro por administración diferente a oral generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones opcionalmente contendrán excipientes tales como los expuestos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes, tales como EDTA, hidratos de carbono, tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico, y similares. El pH de las formulaciones varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero habitualmente es de aproximadamente 7 a 10. normalmente, el compuesto se administrará en una dosis de 0,01 miligramos a 2 gramos. En una realización, la dosis será de aproximadamente 10 miligramos a 450 miligramos. En otra realización, la dosificación será de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 miligramos. En otra realización, la dosificación será de aproximadamente 50 a 100 miligramos. En una realización, la dosificación será de aproximadamente 100 miligramos. Se contempla que el compuesto puede administrarse una vez, dos veces o tres veces al día.
Aunque es posible que los ingredientes activos se administren solos puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, para su uso tanto humano como veterinario, de la divulgación comprenden al menos un principio activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más portadores aceptables para ello, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El portador o portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el destinatario de la misma.
Las formulaciones incluyen las que son adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma monodosis y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las técnicas y formulaciones se encuentran en general en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de forma uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después, si fuera necesario, conformar el producto.
Las formulaciones de la presente divulgación adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos conteniendo cada uno de ellos una cantidad predeterminada del principio activo; como polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se fabrica mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos creados por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma fluida, tal como polvos o gránulos, mezclados de forma opcional con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse y se formulan opcionalmente de modo que proporcionen liberación lenta o controlada del ingrediente activo desde los mismos.
Para la administración al ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como una pomada o crema tópica que contiene el principio o principios activos en una cantidad de, por ejemplo, del 0,075 al 20 % p/p (incluyendo el principio o principios activos en un intervalo entre el 0,1 % y el 20 %, en incrementos del 0,1 % p/p, tal como 0,6 % p/p, 0,7 % p/p, etc.), preferentemente del 0,2 al 15 % p/p, y muy preferentemente del 0,5 al 10 % p/p. Cuando se formula en una pomada, los principios activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30 % p/p de un alcohol
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polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400), y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de forma deseable un compuesto que potencie la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de esta descripción puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de un modo conocido. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (conocido también como emulgente), comprende deseablemente una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante (o emulsionantes) con o sin el estabilizador (o estabilizadores) constituyen la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema.
Los emulgentes y estabilizantes de la emulsión para su uso en la formulación de la divulgación incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.
La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas. La crema debería ser preferentemente un producto no graso, que no manche y lavable, con la consistencia adecuada para evitar la filtración desde tubos u otros contenedores. Pueden usarse ésteres de alquilo de cadena lineal o ramificada mono o dibásicos como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferentes. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se usan lípidos de elevado punto de fusión tales como parafina blanca blanda y/o parafina líquida, u otros aceites minerales.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente descripción comprenden uno o más compuestos de la descripción junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método pretendido de administración. Cuando se usan para uso oral, por ejemplo, pueden prepararse comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes y elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación sabrosa. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse por técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, tales como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la descripción contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes de dispersión o humectantes tales como fosfátidos de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol anhidro (por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado). La suspensión acuosa puede contener también uno o más conservantes, tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
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Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo al principio activo en un aceite vegetal, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes, tales como los mostrados anteriormente y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral más sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la divulgación, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican mediante los divulgados anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes, también pueden estar presentes.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina líquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tales como goma arábiga y goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitano, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de sorbitán polioxietilenado. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, un saborizante o un agente colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1,3- butanodiol o prepararse como polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, pueden emplearse de manera convencional aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables pueden usarse asimismo ácidos grasos, tales como ácido oleico.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material de vehículo para producir una forma monodosis variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada pretendida para administración oral a seres humanos puede contener 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 % de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente medibles para administración. Por ejemplo, una solución acuosa pretendida para infusión intravenosa puede comprender de aproximadamente 3 a 500 |jg del ingrediente activo por mililitro de solución para que puede suceder infusión de un volumen adecuado a una tasa de aproximadamente 30 ml/h.
Las formulaciones adecuadas para administración al ojo, incluyen gotas oculares, en las que el principio activo se disuelve o suspende en un transportador adecuado, en especial un disolvente acuoso para el principio activo. El principio activo está preferiblemente presente en dichas formulaciones en una concentración del 0,5 al 20 %, de forma ventajosa del 0,5 al 10 % particularmente aproximadamente el 1,5 % p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden al principio activo en una base saborizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un portador líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 0,1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 0,1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros tales como 0,5, 1, 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administran por inhalación rápida a través de las fosas nasales o mediante inhalación a través de la boca, de forma que alcance los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en aerosol o polvo seco pueden prepararse con métodos convencionales y pueden suministrarse con otros agentes terapéuticos tales como compuestos hasta ahora usados en el tratamiento o profilaxis de afecciones asociadas con la actividad de HCV.
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Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización que contienen, además del principio activo, los transportadores que en la técnica se sabe que son apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estéril acuosas y no acusas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hagan que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se presentan en envases de dosis individual o de multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en un estado criodesecado (liofilizado) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de dosificación individual preferentes son las que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria unitaria, como se ha citado anteriormente en el presente documento o una fracción adecuada de la misma, del principio activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta descripción pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo las adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
La descripción proporciona adicionalmente composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se ha definido anteriormente junto con un vehículo veterinario para el mismo.
Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición o pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que por lo demás son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o mediante cualquier otra vía deseada.
Los compuestos de la descripción también pueden formularse para proporcionar liberación controlada del ingrediente activo para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del ingrediente activo. Por consiguiente, la divulgación también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la descripción formulados para liberación sostenida o controlada.
La dosis eficaz de un principio activo depende al menos de la naturaleza de la afección que se está tratando, la toxicidad, de si los compuestos están o no usándose de forma profiláctica (dosis menores), el método de suministro y la formulación farmacéutica, y la determinará el médico clínico usando estudios convencionales de escalado de dosis.
Vías de administración
Uno o más compuestos de la descripción (mencionados en este documento como ingredientes activos) se administran por cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, con la afección del destinatario. Una ventaja de los compuestos de esta descripción es que están biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
Terapia de combinación para HCV
En otra realización, los ejemplos no limitativos de combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de fórmula (I) y (A1-A4) con uno o más interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del HCV, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del HCV, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del HCV, inhibidores de NS5A del HCV, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del HCV, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos o agentes terapéuticos para el tratamiento del HCV.
Más específicamente, uno o más compuestos descritos en este documento pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:
1) interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferón alfa (MoR-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanativa, Multiferón, subalin), interferón alfacon-1 (Infergen), interferón alfa-n1 (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferon), interferón-beta (Avonex, DL-8234), interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferon), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón alfa-2b glucosilado (AVI-005), PEG-Infergen, interferón lambda-1 PEGilado (IL-29 PEGilada) y belerofón;
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2) ribavirina y sus análogos, por ejemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus) y taribavirina (Viramidina);
3) inhibidores de la proteasa Ns3 del HCV, por ejemplo, boceprevir (SCH-503034, ScH-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-605339, PHX-1766, AS- 101, YH-5258, YH5530, YH5531, ABT-450, ACH-1625, ITMN-191, MK5172, MK6325 y MK2748;
4) inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol, y UT-231B;
5) hepatoprotectores, por ejemplo, emericasan (IDN-6556), mE-3738, gS-9450 (lB-84451), silibilina, y MitoQ;
6) inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del HCV, por ejemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283), MK-0608, sofosbuvir (GS-7977 (antiguamente PSI-7977)), e INX-189 (ahora BMS986094);
7) inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del HCV, por ejemplo, PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, ABT-072, ABT-333, GS-9669, PSI- 7792 y GS-9190;
8) inhibidores de NS5A del HCV, por ejemplo, AZD-2836 (A-831), BMS-790052, ACH-3102, ACH-2928, MK8325, MK4882, MK8742, PSI-461, IDX719 y A-689;
9) agonistas de TLR-7, por ejemplo, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), y SM-360320;
10) inhibidores de ciclofilina, por ejemplo, DEBIO-025, SCY-635 y NIM811;
11) inhibidores del IRES del HCV, por ejemplo, MCI-067;
12) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS- 9585, y roxitromicina; y
13) otros fármacos para el tratamiento del HCV, por ejemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilón (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida y VX-497 (merimepodib).
Más específicamente, uno o más compuestos descritos en este documento pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del HCV (ABT-072 y ABT-333), inhibidores de NS5A del HCV (ACH-3102 y ACH-2928) e inhibidores de la proteasa NS3 del HCV (ABT-450 y ACH-1625).
En otra realización más, la presente solicitud divulga composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato y/o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con una realización, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto descrito en este documento puede ser cualquier agente que tenga un efecto terapéutico cuando se usa en combinación con el compuesto descrito en este documento. Por ejemplo, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto descrito en el presente documento puede ser interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del HCV y otros fármacos para el tratamiento del HCV.
En otra realización, la presente solicitud divulga composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN- beta pegilado, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUrOs, albuferon, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, viramidina (taribavirina), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, derivados de benzoimidazol, derivados de la benzo-1,2,4- tiadiazina y derivados de la fenilalanina, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilón (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI- 5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, la presente solicitud divulga un agente farmacéutico que comprende:
a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o éster del mismo farmacéuticamente aceptable; y
b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en compuestos que inhiben la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina,
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inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del HCV y otros fármacos para el tratamiento del HCV y combinaciones de los mismos.
En otra realización se divulga una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) descrito en este documento y un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV y opcionalmente un interferón o ribavirina. En una realización, el compuesto es {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2- [(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroiso- cromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo que tiene la fórmula:
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y el inhibidor es sofosbuvir.
Las combinaciones de los compuestos de fórmula I y los agentes terapéuticos adicionales activos se pueden seleccionar para tratar pacientes infectados por HCV y otras afecciones tales como infecciones de VIH. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I se pueden combinar con uno o más compuestos útiles en el tratamiento del VIH, por ejemplo, proteasa del VIH que inhibe compuestos, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del HCV y otros fármacos para el tratamiento del HCV.
Más específicamente, uno o más compuestos de fórmula (I) o (A1)-(A4) se pueden combinar con uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en 1) inhibidores de la proteasa del HCV, por ejemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L- 756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, DG17, PPL-100, 2) un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, fosalvudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) un inhibidor nucleótido de transcriptasa inversa del VIH, por ejemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina + efavirenz y adefovir, 5) un inhibidor de la integrasa del VIH, por ejemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido caféico, derivados de éster fenetílico del ácido caféico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, MK- 0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) un inhibidor de agp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX y REP 9, 7) un inhibidor de CXCR4, por ejemplo, AMD-070, 8) un inhibidor de entrada, por ejemplo, SP01A, TNX-355, 9) un inhibidor de gp120, por ejemplo, BMS-488043 y BlockAide/CR, 10) un inhibidor de g6pD y de la NADH-oxidasa, por ejemplo, inmunitina, 10) un inhibidor de CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, iNcB15050, PF-232798, CCR5mAb004 y maraviroc, 11) un interferón, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, iFn alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS y albuferon, 12) análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, levovirina, VX-497 y viramidina (taribavirina) 13) inhibidores de NS5a, por ejemplo, A-831, A-689 y BMS-790052, 14) inhibidores de polimerasa NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF- 868554, GSK625433 y XTL-2125, 15) inhibidores de la proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065, 16) inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B, 17) hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y Lb-84451, 18) inhibidores no nucleósidos del HCV, por ejemplo, derivados de benzoimidazol, derivados de la benzo-1,2,4-tiadiacina, y derivados
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de la fenilalanina 19) otros fármacos para el tratamiento de la Hepatitis C, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilón (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV- 205, tarvacina, EHC-18 y NIM811, 19) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100 y SPI452, 20) inhibidores de RNAsa H, por ejemplo, oDN-93 y ODN-112, 21) otros agentes anti-VIH, por ejemplo, VgV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, cytolin, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 504798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 e PA-1050040.
Se contempla que el segundo agente terapéutico se administre de un modo conocido en la técnica y que la dosificación pueda seleccionarla un especialista en la técnica. Por ejemplo, el segundo agente puede administrarse en una dosis de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 2 gramos por día.
Metabolitos de los compuestos
También se incluyen en el alcance de la presente descripción los productos metabólicos in vivode los compuestos descritos en este documento. Dichos productos pueden producirse, por ejemplo, como resultado de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procedimientos enzimáticos. Por consiguiente, la descripción incluye compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta descripción con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Tales productos, se identifican normalmente preparando un compuesto de la divulgación radiomarcado (por ejemplo, con C14 o H3), administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono o al hombre, dejando tiempo suficiente para que produzca el metabolismo (normalmente de alrededor de 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. En general, el análisis de los metabolitos se hace del mismo modo que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos bien conocidos para los especialistas en la técnica. Las estructuras del metabolito se determinan de forma convencional, por ejemplo, por análisis de EM o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se realiza de la misma forma que en los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos para los expertos en la materia. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otra forma in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la divulgación, aun cuando no posean actividad inhibidora del VHC por sí mismos.
Se conocen los métodos para determinar la estabilidad de los compuestos en secreciones gastrointestinales sustitutivas.
Métodos ilustrativos para fabricar los compuestos
La divulgación también se refiere a métodos para fabricar las composiciones de la divulgación. Las composiciones se preparan por cualquiera de las técnicas de síntesis orgánica aplicables. Se conocen bien en la técnica muchas de dichas técnicas. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se elaboran en el Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, Nueva York), Vol. 1, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; y Vol. 6, Michael B. Smith; sí como March, J., Advanced Organic Chemistry, tercera edición, (John Wiley & Sons, Nueva York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency en Modern Organic Chemistry. En 9 Volúmenes, Barry M. Trost, Editor Jefe (Pergamon Press, Nueva York, impresión de 1993). Se describen otros métodos adecuados para la preparación de compuestos de la divulgación en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2006/020276.
Se proporcionan varios métodos a modo de ejemplo para la preparación de las composiciones de la divulgación en los esquemas y ejemplos a continuación. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de dichas preparaciones y no pretenden limitar el alcance de los métodos aplicables.
Generalmente, las condiciones de reacción tales como temperatura, tiempo de reacción, disolventes, procedimientos de tratamiento, y similares, serán aquellos comunes en la técnica para la reacción particular que se va a realizar. El material de referencia citado, junto con el material citado en dichos documentos, contiene descripciones detalladas de dichas condiciones. normalmente, las temperaturas serán de -100°C a 200°C, los disolventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El tratamiento consiste normalmente en inactivar cualquier reactivo sin reaccionar seguido de reparto entre un sistema de capa acuosa/orgánica (extracción) y separar la capa que contiene el producto.
Las reacciones de oxidación y reducción se llevan a cabo normalmente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C), aunque para reducciones de hidruros metálicos con frecuencia la temperatura se reduce de 0 °C a -100 °C, los disolventes son normalmente apróticos para las reducciones y pueden ser próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para conseguir las conversiones deseadas.
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Las reacciones de condensación se llevan a cabo normalmente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque en las condensaciones controladas cinéticamente no en equilibrio también son comunes temperaturas reducidas (0 °C a -100 °C). Los disolventes pueden ser próticos (comunes en reacciones equilibrantes) o apróticos (comunes en reacciones controlada cinéticamente).
Las técnicas de síntesis convencionales, tales como retirada azeotrópica de subproductos de reacción y uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, entornos de gas inerte) son comunes en la técnica y se aplicarán cuando sea aplicable.
Los términos “tratado”, “tratar”, "tratamiento", y similares, cuando se usa en relación con una operación de síntesis química, significa poner en contacto, mezclar, hacer reaccionar, dejar reaccionar, dejar en contacto, y otros términos comunes en la técnica para indicar que una o más entidades químicas son tratadas de tal manera que se convierten a una o más de otras entidades químicas. Esto significa que "tratar el compuesto uno con el compuesto dos" es sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione con el compuesto dos", "poner en contacto el compuesto uno con el compuesto dos", "hacer reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos", y otras expresiones comunes en la técnica de síntesis orgánica para indicar razonablemente que el compuesto uno fue "tratado", "se hizo reaccionar", "se dejó reaccionar", etc., con el compuesto dos. Por ejemplo, el tratamiento indica la manera razonable y usual en la que se permite que los compuestos químicos orgánicos reaccionen. Se pretenden concentraciones normales (de 0,01 M a 10 M, normalmente de 0,1 M a 1 M), temperaturas (de -100 °C a 250 °C, normalmente de -78 °C a 150 °C, más normalmente de -78 °C a 100 °C, aún más normalmente de 0 °C a 100 °C), recipientes de reacción (normalmente vidrio, plástico, metal), disolventes, presiones, atmósferas (normalmente aire para reacciones insensibles a oxígeno y agua o nitrógeno o argón para las sensibles a oxígeno o agua), etc., a menos que se indique otra cosa. El conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de síntesis orgánica se usa para seleccionar las condiciones y el aparato para "tratar" en un proceso dado. En particular, un experto en la técnica de la síntesis orgánica selecciona condiciones y aparatos esperados de forma razonable para realizar con éxito las reacciones químicas de los procesos descritos basándose en el conocimiento en la técnica.
Las modificaciones de cada uno de los esquemas a modo de ejemplo y en los Ejemplos (en lo sucesivo por la presente "esquemas a modo de ejemplo") conducen a diversos análogos de los materiales a modo de ejemplo específicos producidos. Las citas que se han citado anteriormente que describen métodos adecuados de la síntesis orgánica son aplicables a dichas modificaciones.
En cada uno de los esquemas a modo de ejemplo puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o se purifican (en lo sucesivo en el presente documento se separan) al grado deseado de homogeneidad por las técnicas comunes en la técnica. normalmente, tales separaciones implican extracción multifase, cristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar diversos procedimientos incluyendo, por ejemplo: de fase inversa y de fase normal; exclusión por tamaño; intercambio iónico; aparatos y procedimientos de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; analítica a pequeña escala; lecho de movimiento simulado (SMB) y cromatografía preparativa de capa fina o espesa, así como técnicas de cromatografía de capa fina y ultrarrápida a pequeña escala.
Otra clase de procedimientos de preparación implican el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse a, o producir de otro modo, un producto deseado separable, material de partida sin reaccionar, reacción por producto o similares. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes, tales como carbono activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico o similares. Como alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión, tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos, tales como éteres de corona, reactivos de extracción iónica líquido/líquido (LIX) o similares.
La selección de los métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, punto de ebullición y peso molecular en destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de materiales en medios ácidos y básicos en extracción multifase y similares. Un experto en la técnica aplicará técnicas más probablemente para conseguir la separación deseada.
Puede obtenerse un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero por resolución de la mezcla racémica usando un método tal como la formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) de E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). Pueden separarse mezclas racémicas de compuestos quirales de la divulgación y aislarse por cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quiral, separación de los diastereoisómeros y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales.
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Bajo el método (1), pueden formarse sales diastereoméricas por reacción de bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-p-feniletilamina (anfetamina) y similares, con compuestos asimétricos que portan funcionalidad ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas pueden inducirse para separarse por cristalización fraccional o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tal como el ácido alcanforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico puede resultar en la formación de sales diastereoméricas.
Como alternativa, por el método (2), el sustrato que debe resolverse se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., pág. 322). Pueden formarse compuestos diastereoméricos haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos derivatizantes enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido por la separación de los diastereómeros y la hidrólisis para producir el sustrato enantioméricamente enriquecido libre. Un método para determinar la pureza óptica implica preparar ésteres quirales, tal como un éster de mentilo, por ejemplo, (-) cloroformiato de mentilo en presencia de una base, o un éster de Mosher, acetato de a- metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro RMN para la presencia de los dos diastereómeros atropisómeros. Pueden separarse y aislarse diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos por cromatografía de fase normal y de fase inversa, siguiendo métodos para la separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., documento WO 96/15111). Mediante el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros puede separarse por cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375-378). Pueden distinguirse enantiómeros enriquecidos o purificados por métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.
Esquemas y Ejemplos
Se describen aspectos generales de estos métodos a modo de ejemplo a continuación y en los Ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procesos está opcionalmente separado, aislado y/o purificado antes de su uso en procesos posteriores.
Se proporcionan en el presente documento varios métodos a modo de ejemplo para la preparación de compuestos de la divulgación, por ejemplo, en los Ejemplos siguientes. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de dichas preparaciones y no pretenden limitar el alcance de los métodos aplicables. Ciertos compuestos de la divulgación pueden usarse como intermedios para la preparación de otros compuestos de la divulgación. En los métodos ilustrativos descritos en el presente documento, el fragmento E-V- también puede escribirse como R9-. PG representa un grupo protector común para el grupo funcional dado que está unido. La instalación y la retirada del grupo protector puede llevarse a cabo usando técnicas estándar, tales como las descritas en Wuts, P. G. M., Greene, T. Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed.; John Wiley & Sons, Inc.: Hoboken, Nueva Jersey, 2007.
Esquema 1. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E
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El Esquema 1 muestra una síntesis general de una molécula E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E de la divulgación en la que, para los propósitos ilustrativos, E es metoxicarbonilamino. El tratamiento de 1ao 1ccon uno o dos equivalentes respectivamente de cloroformiato de metilo en condiciones básicas (por ejemplo, hidróxido sódico) proporciona la molécula 1bo 1d.
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El Esquema 2 muestra una síntesis general de una molécula E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E de la divulgación en la que, para los propósitos ilustrativos, P es pirrolidina. El acoplamiento de amina 2acon el ácido 2bse realiza usando un reactivo de acoplamiento peptídico (por ejemplo, HATU) para proporcionar 2c. Como alternativa, la amina 2d se acopla con dos equivalentes de 2b en condiciones similares para proporcionar 2e.
Esquema 6. Síntesis representativa de R1-V-C(=O)-P-R2
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El Esquema 6 muestra una síntesis general de un intermedio R1-V-C(=O)-P-R2 en el que, para los propósitos ilustrativos, P es pirrolidina, R1 es un grupo genérico que se representa como E o un grupo protector de amino, y R2
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es un grupo genérico que se representa como -W-P-C(=O)-V-E, -W-P-C(=O)-V- NH-PG, -W-P-NH-PG, o -W-NH-PG. El acoplamiento de la amina 6a (o 6d, 6h, 6k) con el ácido 6b o 6e se realiza usando un reactivo de acoplamiento peptídico (por ejemplo, HATU) para proporcionar 6c (o 6f, 6g, 6i, 6j, 61, 6m) respectivamente.
Esquema 7. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-R1
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El Esquema 7 muestra una síntesis general de un intermedio E-V-C(=O)-R1 en el que, para los propósitos ilustrativos, E es metoxicarbonilamino y R1 es un grupo genérico que se representa como -P-W-P-C(=O)-V-NH-PG, - P-W-P-PG, -P-W-PG, -P-PG, o -O-PG. El tratamiento de 7a (o 7c, 7e, 7g, 7i) con cloroformiato de metilo en condiciones básicas (por ejemplo, hidróxido sódico) proporciona la molécula 7b (o 7d, 7f, 7h, 7j).
Esquema 9. Síntesis representativa de R1-P-R2
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El Esquema 9 muestra una síntesis general de un intermedio R1-P-R2 en el que, para los propósitos ilustrativos, R1 es -C(=O)-V-E o un grupo protector y R2 es benzamidazol sustituido. La formación del benzoimidazol se consigue por acoplamiento del ácido 9b o 9e con una arilamina 9a, usando un reactivo de acoplamiento de péptido, tal como HATU, para proporcionar 9c o 9d. La ciclación de la amida en presencia de un ácido (tal como ácido acético) proporciona la molécula que contiene bencimidazol 9do 9 g.
La formación de múltiples benzoimidazoles se realiza de la misma forma, partiendo de una bis-diamina para proporcionar el correspondiente bis-benzoimidazol.
Esquema 20. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
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El Esquema 20 muestra una síntesis general de un intermedio R1-P-W-P-R2 de la invención, en el que, para los propósitos ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de dos anillos aromáticos construida mediante una ciclación mediada por un metal de transición. La alquilación de fenol 20b con un bromuro de alquilo, tal como 20a, proporciona el éter 20c. La ciclación de los anillos aromáticos en presencia de un catalizador de paladio proporciona el compuesto 20d. El tratamiento de 20d con CuBr2 proporciona la a-halocetona 20e, que proporciona 20f tras la adición de un ácido en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N). La reacción de 20f con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la molécula 20 g que contiene imidazol. La oxidación de 20g, 20i, o 201 puede realizarse por el calentamiento en presencia de MnO2 para proporcionar 20h, 20j, o 20m, respectivamente. La conversión de 20 g o 20h con un catalizador de paladio, tal como Pd2dba3 y X- Phos, y una fuente de boro, tal como bis(pinacolato)diboro proporciona el éster borónico 20i o 20j. El éster borónico se acopla con un socio de acoplamiento apropiado (por ejemplo, 20k) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4 o PdCh(dppf), para proporcionar 201 o 20m. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por
metal de transición, las funciones del nucleófilo y del electrófilo pueden invertirse para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Otros acoplamientos cruzados mediados por metales de transición que permiten la construcción de W, pero utilizan ligandos y reactivos de acoplamiento, incluyen, pero sin limitación, los acoplamientos de Negishi, Kumada, Stille, y Ullman. Para la preparación de dos anillos aromáticos que contienen 5 grupos W, este esquema general puede aplicarse mediante la elección apropiada de los reactivos de partida.
Esquema 21. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
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10
El Esquema 21 muestra una síntesis general de un intermedio R1-P-W-P-R2 de la invención, en el que, para los propósitos ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de dos anillos aromáticos construida mediante una ciclación mediada por un metal de transición. El tratamiento de 20d con un reactivo de vinilo activado (por ejemplo, trifluoroborato potásico) en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato 15 de paladio y S-Phos) proporciona el compuesto vinílico 21a. La conversión a la a-halo cetona correspondiente puede realizarse por bromación con N-bromosuccinimida, seguido de oxidación con MnO2. El desplazamiento de la a-halo cetona procede mediante la adición de un ácido en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N). La bromación de 21dcontinúa tras el tratamiento con tribromuro de piridinio, y se sigue de la adición de un segundo ácido en condiciones básicas para proporcionar el diéster 21e. La reacción de 21econ una amina o sal de amina (por ejemplo, 20 acetato amónico) proporciona la molécula que contiene imidazol 21f. La oxidación de 21f puede realizarse en
presencia de MnO2 para proporcionar 21g.
5
imagen26
El Esquema 22 muestra una síntesis general de un intermedio E-V-C(=O)-P-W-P-Rde la divulgación en el que, para fines ilustrativos, R es un grupo protector y W es una unidad de dos anillos aromáticos, R es un grupo protector y W es una unidad de dos anillos aromáticos. El desplazamiento de la a-halo cetona 21b se produce mediante la adición 10 de un ácido en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N). La bromación de 22b prosigue tras el tratamiento con tribromuro de piridinio y se sigue la adición de un segundo ácido en condiciones básicas para proporcionar el diéster 22c. La reacción de 22ccon una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la molécula que contiene imidazol 22d. La oxidación de 22d puede realizarse en presencia de MnO2 para proporcionar 22e.
15
imagen27
5 El Esquema 23 muestra una síntesis general de un intermedio E-V-C(=O)-P-W-P-R de la divulgación en el que, para fines ilustrativos, R es un grupo protector y W es una unidad de dos anillos aromáticos. El desplazamiento de la a- halo cetona 21d procede mediante la adición de un ácido en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N). La reacción de 23acon una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la molécula que contiene imidazol 23b. La oxidación de 23b puede realizarse en presencia de MnO2 para proporcionar 23c.
10
Esquema 25. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E
imagen28
15 El Esquema 25 muestra una síntesis general de una molécula E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E de la divulgación en la que, para los propósitos ilustrativos, E es etilcarbonilamino. El tratamiento, ya sea el 25a o el 25c con uno o dos equivalentes respectivamente de cloruro de propionilo en condiciones básicas (por ejemplo, hidróxido sódico) proporciona la molécula 25b o 25d.
imagen29
5 El Esquema 26 muestra una síntesis general de un E-V-C(=O)-P-R y de una molécula R1-P-R de la divulgación, en la que, para los propósitos ilustrativos, R es un haloimidazol. El tratamiento del aldehído 26a con glioxal, en presencia de hidróxido de amonio proporciona el imidazol 26b. El tratamiento con N-bromosuccinamida o yodo proporciona el haloimidazol correspondiente 26cy 26drespectivamente. La separación del compuesto bis- halogenado correspondiente puede realizarse por cromatografía HPLC preparativa. La conversión del bis- 10 haloimidazol en el mono-haloimidazol también puede realizarse tras el calentamiento en presencia de sulfito sódico. La funcionalización adicional del grupo Ppuede realizarse tras la eliminación del grupo protector y el acoplamiento con un ácido apropiado (E-V-C(=O)-OH).
15
Esquema 27. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
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El Esquema 27 muestra una síntesis general alternativa de un intermedio R1-P-W-P-R2 en el que, para los propósitos ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de dos anillos aromáticos construida mediante una ciclación mediada por un metal de transición. La bromación de 21b con un agente de bromación (es decir, tribromuro de piridinio) proporciona el dibromuro 27 a. El desplazamiento del bromuro primario 5 procede entonces por la adición de un ácido en condiciones básicas (por ejemplo, K2CO3) para proporcionar 21d. La conversión de 21fo 21 gpuede realizarse siguiendo los métodos descritos en el Esquema 21.
Esquema 28. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-P-W-P-R
10
imagen31
El Esquema 28 muestra una síntesis general alternativa de un intermedio E-V-C(=O)-P-W-P-R en el que, para los propósitos ilustrativos, R es un grupo protector y W es una unidad de dos anillos aromáticos. La bromación de 21b con un agente de bromación (es decir, tribromuro de piridinio) proporciona el dibromuro 27a. Después, el 15 desplazamiento del bromuro primario continua mediante la adición de un ácido en condiciones básicas (por ejemplo, K2CO3) para proporcionar 22d. La conversión en 22do 22epuede realizarse siguiente los métodos descritos en el Esquema 22.
Realizaciones específicas
En una realización, la divulgación proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
5
10
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o
en el que el anillo de imidazol mostrado en formula A1, A2, A3, y A4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, haloalquilo, ciano, o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15 En una realización, la divulgación proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
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o
5
10
15
20
25
30
35
imagen34
en el que el anillo de imidazol mostrado en formula A2 y A4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, haloalquilo, ciano, o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización al menos uno de E1a y E1b es -N(H)(alcoxicarbonilo).
En una realización al menos uno de E1a y E1b es -N(H)C(=O)OMe.
En una realización ambos E1a y E1b son -N(H)C(=O)OMe.
En una realización al menos uno de E1a y E1b es -N(H)(cicloalquilcarbonilo) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo).
En una realización al menos uno de E1a y E1b es ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopropiloxicarbonilamino o ciclobutiloxicarbonilamino.
En una realización, cada uno de E1a y E1b se selecciona independientemente entre ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopropiloxicarbonilamino o metoxicarbonilamino.
En una realización al menos uno de V1a y V1b es:
imagen35
En una realización E1a-V1a tomados junto con R9a o E1b-V1b tomados junto con R9. En una realización al menos uno de P1a y P1b se selecciona entre:
imagen36
imagen37
En una realización, cada uno de P1a y P1b se selecciona independientemente entre:
imagen38
o
imagen39
En una realización uno de P1a y P1b es:
imagen40
y el otro de P1a y P1b es:
5
En una realización uno de P1a y P1b es:
10
y el otro de P1a y P1b es:
imagen41
15
imagen42
imagen43
imagen44
20
En una realización al menos uno de P1a y P1b es:
imagen45
En una realización al menos uno de -V1a -C(=O)-P1a - y -P1b-C(=O)-V1b- es:
imagen46
imagen47
En una realización al menos uno de -V1a -C(=O)-P1a - y -P1b-C(=O)-V1b- es:
5
imagen48
En una realización ambos -V1a-C(=O)-P1a- y -P1b-C(=O)-V1b- se seleccionan independientemente entre:
imagen49
imagen50
imagen51
En una realización uno de -V1a-C(=0)-P1a- y -P1b-C(=0)-V1b- es:
y el otro de -V1a-C(=O)-P1a- y -P1b-C(=O)-V1b- es: 5
En una realización, la divulgación proporciona un compuesto de fórmula:

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    E1a-V1a-C(=O)-P1a
    -W1a-P1b-C(=O)-V1b-E1b
    (I)
    en la que
    W1a es
    imagen1
    y W1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, haloalquilo,mbb n o ciano;
    Y5 es -O-CH2- o -CH2-O-; X5 es -CH2-CH2- o -CH=CH-;
    E1a es -N(H)(alcoxicarbonilo), -N(H)(cicloalquilcarbonilo) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo); o E1a-V1a tomados conjuntamente son R9a;
    E1b es -N(H)(alcoxicarbonilo), -N(H)(cicloalquilcarbonilo) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo); o E1b-V1b tomados conjuntamente son R9b;
    cada uno de V1a y V1b se selecciona independientemente entre:
    imagen2
    imagen3
    P1a se selecciona entre:
    imagen4
    p*,
    P1b se selecciona entre:
    imagen5
    o
    o
    o
    imagen6
    imagen7
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    o
    10
    imagen8
    imagen9
    en las que el anillo de imidazol mostrado en las formulas A1, A2, A3, y A4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, haloalquilo, ciano, y alquilo;
    15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    o
    imagen10
    en las que el anillo de imidazol mostrado en las formulas A2 y A4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, haloalquilo, ciano, o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que al menos uno de E1a y E1b es - N(H)(alcoxicarbonilo).
  4. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que al menos uno de E1a y E1b es - N(H)C(=O)OMe.
  5. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que ambos de E1a y E1b son -N(H)C(=O)OMe.
  6. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que al menos uno de E1a y E1b es - N(H)(cicloalquilcarbonil) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo).
  7. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que al menos uno de E1a y E1b es ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopropiloxicarbonilamino o ciclobutiloxicarbonilamino.
  8. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que cada uno de E1a y E1b se selecciona independientemente entre ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopropiloxicarbonilamino o metoxicarbonilamino.
  9. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que al menos uno de V1a y V1b es:
    imagen11
  10. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que E1a-V1a tomados juntos son R9a o en el que E1b-V1b tomados juntos son R9b.
  11. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que al menos uno de P1a y P1b se selecciona entre:
    imagen12
    imagen13
  12. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que cada uno de P1a y P1b se selecciona independientemente entre:
    imagen14
  13. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que uno de P1a y P1b es:
    imagen15
    y el otro de P1a y P1b es:
    imagen16
    10
  14. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que uno de P1a y P1b es:
    imagen17
    15 y el otro de P1a y P1b es:
    imagen18
    20
    imagen19
    imagen20
  15. 17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que al menos uno de P1a y P1b es:
    o
    5
    imagen21
  16. 18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que al menos uno de -V1a-C(=O)-P1a- y -P1b- C(=O)-V1b- es:
    5
    imagen22
  17. 19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que al menos uno de -V1a-C(=O)-P1a- y -P1b- C(=O)-V1b- es:
    10
    imagen23
  18. 20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que ambos de -V1a-C(=O)-P1a- y -P1b -C(=O)- V1b - se seleccionan independientemente entre:
    15
    imagen24
  19. 21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que uno de -V1a-C(=O)-P1a- y -P1b-C(=O)-V1b- es:
    5
    imagen25
    y el otro de -V1a-C(=O)-P1a- y -P1b-C(=O)-V1b- es:
    imagen26
  20. 22. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula:
    5
    imagen27
    imagen28
    /
    imagen29
    172
    imagen30
    5
    imagen31
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