ES2687604T7 - Derivados heterocíclicos sustituidos con N-(hetero)arilo útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con el sistema nervioso centralnervioso central - Google Patents

Derivados heterocíclicos sustituidos con N-(hetero)arilo útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con el sistema nervioso centralnervioso central Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Derivados heterocíclicos sustituidos con N-(hetero)arilo útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con el sistema nervioso central
La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos que son inhibidores de la proteína transportadora activa de dopamina (DAT) y a composiciones farmacéuticas que contienen y a los usos de dichos derivados.
Antecedentes de la invención
Los derivados heterocíclicos de la presente invención son inhibidores de la proteína transportadora activa de dopamina (DAT) humana y tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, en particular en el tratamiento de la disfunción sexual, trastornos afectivos, ansiedad, depresión, fatiga crónica, síndrome de Tourette, síndrome de Angelman, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), obesidad, dolor, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del movimiento, trastornos del SNC, trastornos del sueño, narcolepsia, trastorno de conducta, abuso de sustancias (incluyendo abandono del tabaquismo), trastornos alimentarios y trastornos del control de impulsos.
La dopamina (DA) es un neurotransmisor que tiene un papel fundamental en las funciones cognitivas, afectivas, motoras, motivacionales y relacionadas con la recompensa. Después de los potenciales de acción evocados, se libera DA al surco sináptico y esta señal de DA se extingue por la recaptación de DA en las neuronas presinápticas mediante DAT y por difusión de amina y metabolismo local por degradación enzimática. La disfunción del sistema dopaminérgico está implicada en numerosos trastornos del SNC y por consiguiente, DAT ha sido el foco de investigación en varias de estas afecciones y existen fuertes asociaciones entre una expresión y/o función de DAT y enfermedades.
Varios fármacos comercializados tienen actividad farmacológica en DAT, pero ninguno es un inhibidor de DAT selectivo y potente. Los estimulantes, tales como la anfetamina y el metilfenidato tienen múltiples actividades farmacológicas, incluyendo efectos a niveles sinápticos de DA, noradrenalina (NE) y serotonina (5-HT). A pesar de su potencial terapéutico en afecciones tales como el TDAH, también tienen efectos secundarios no deseados, tales como potencial de abuso (1), efectos cardiovasculares (2), supresión del apetito (3) y alteraciones del sueño (4). También se usan otros inhibidores de DAT no selectivos para tratar trastornos del SNC. El bupropión, que se prescribe como antidepresivo y como ayuda para el abandono del tabaquismo, tiene un componente de DAT significativo en su actividad farmacológica, aunque comporta un riesgo aumentado de ataques epilépticos. De manera similar, el modafinilo, que se prescribe como tratamiento para la narcolepsia, la somnolencia diurna excesiva y el trastorno del sueño por trabajo a turnos, ha demostrado inhibir a DAT como parte de su mecanismo de acción farmacológico. Se han desarrollado múltiples compuestos que se dirigen a los demás transportes de monoamina, ya sea de manera selectiva como inhibidores del trasportador de serotonina (SERT) (citalopram, fluoxetina) o inhibidores del trasportador de noradrenalina (NET) (atomoxetina, reboxetina), así como inhibidores duales de la recaptación de serotonina/noradrenalina (venlafaxina). Los fármacos que inhiben a SERT y NET se han visto lastrados por múltiples efectos secundarios adversos, tales como náuseas (5), disfunción sexual (6), aumento del riesgo de suicidio (7) para fármacos que elevan los niveles de 5-HT y una frecuencia cardíaca y presión sanguínea elevada (8, 9) para fármacos que aumentan los niveles de noradrenalina. Esto hace que un inhibidor de DAT selectivo y potente, con un perfil neuroquímico distinto al de los estimulantes, sea un compuesto altamente deseable para el tratamiento de trastornos del SNC.
El TDA y el TDAH son trastornos psiquiátricos, de la conducta y cognitivos del neurodesarrollo caracterizados por déficit de concentración, inquietud/hiperactividad interna e impulsividad. Estos son los trastornos del comportamiento más comunes entre niños, con una prevalencia del 5-10 % de la población general. Se cree ampliamente que los síntomas de estos trastornos son el resultado de una hipofunción dopaminérgica y/o noradrenérgica. Hay gran cantidad de información que muestra que los síntomas clave del TDAH se ven influenciados por cambios en la función dopaminérgica (10) y por lo tanto, debería ser eficaz un inhibidor de DAT podría aumentar los niveles de DA sináptica. Los tratamientos actuales para el TDA/TDAH incluyen los estimulantes anfetamina y metilfenidato. Estos compuestos tienen actividad farmacológica para DAT, entre otras actividades y se cree que su eficacia procede de la elevación de DA y NE corticoestriatales. Sin embargo, estos fármacos no son inhibidores selectivos de DAT y como tales, provocan una liberación rápida, transitoria y marcada de DA de los terminales sinápticos, lo que se ha asociado con sus efectos secundarios no deseados, tales como el potencial de abuso. Este perfil neuroquímico es distinto de el de un inhibidor de DAT selectivo y potente que causa un aumento más lento en la dopamina, que se mantiene durante mucho más tiempo. Este perfil neuroquímico diferente se ha asociado a menores efectos de refuerzo y por consiguiente, un menor potencial de abuso (11). Además de los indicios neuroquímicos para un probable beneficio terapéutico de los inhibidores de DAT en el TDAH, varios estudios han demostrado asociaciones entre polimorfismos de DAT y la sobreexpresión de DAT en el TDAH (12). Se ha demostrado en modelos preclínicos de TDAH que al igual que la anfetamina y el metilfenidato, un inhibidor de DAT selectivo reducirá el comportamiento impulsivo en roedores (13), lo que además respalda el potencial de eficacia de los inhibidores de DAT. De manera colectiva, estos indicios proporcionan datos alentadores para creer que los inhibidores selectivos de DAT serán eficaces en el TDA/TDAH y otros trastornos caracterizados por un mal control de los impulsos (tales como la tricotilomanía, la ludopatía, la cleptomanía y trastornos con un control de los impulsos comórbido, tales como la enfermedad de Parkinson) o la falta de atención.
El síndrome de Tourette es un trastorno neuropsiquiátrico caracterizado por tics motores y/o fónicos. Normalmente se presenta durante la infancia y se trata mal con fármacos. Algunos estudios han postulado que un aspecto que subyace al síndrome de Tourette es la disfunción dopaminérgica, mediante la cual una disfunción tónica/fásica da como resultado niveles de DA sináptica reducidos y por consiguiente, mayores niveles en los terminales axónicos, lo que da lugar a un aumento de su liberación dependiente de estímulos. Estudios adicionales han demostrado que el tejido cadavérico de pacientes con síndrome de Tourette mostraron niveles elevados de DAT en el lóbulo frontal (14) y que los polimorfismos en DAT se asocian a la aparición del síndrome de Tourette. Esto se vio respaldado además en un estudio clínico de niños no expuestos previamente a fármacos que mostró un aumento de la relación de unión de DAT específica/inespecífica en aquellos con síndrome de Tourette (15). Estos hallazgos sugieren que un inhibidor de DAT selectivo podría proporcionar un alivio sintomático para los pacientes con síndrome de Tourette.
También se han asociado a DAT otros trastornos neuropsiquiátricos, tales como el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), el trastorno negativista desafiante (TND) y el trastorno de conducta. Se ha demostrado que los pacientes con TOC tienen una relación de unión de DAT específica/no específica aumentada (16) y esta relación se alteró después del tratamiento con SSRI, que normalmente se usan para tratar el TOC. Análogamente, se ha relacionado una función anormal de la dopamina y/o la renovación de la dopamina con el TOC, el trastorno de conducta y otros trastornos del comportamiento relacionados (17) y se han relacionado polimorfismos en DAT como un factor de riesgo para el comportamiento de externalización en niños. Diversos estudios que demuestran que los niños con trastorno de conducta muestran una señalización de refuerzo y una respuesta a la recompensa alteradas también sugirieron que la modulación de los niveles sinápticos de dopamina podría ser una opción terapéutica para estos trastornos, lo que presenta la oportunidad para usar un inhibidor de DAT selectivo para tratar estos trastornos del comportamiento.
Los trastornos del sueño, tales como narcolepsia, cataplexia, somnolencia diurna excesiva y trastorno del sueño por trabajo a turnos, pueden interferir con el bienestar mental y físico normal de un individuo. Vario de estos trastornos se tratan con fármacos que tienen actividad farmacológica en DAT. El modafinilo se usa ampliamente para tratar la narcolepsia y potencial terapéutico se ha relacionado con la ocupación de DAT. Otros tratamientos para trastornos del sueño incluyen anfetamina, metanfetamina y metilfenidato, todos los cuales tienen acciones farmacológicas en DAT. Estudios preclínicos han demostrado que los efectos promotores del despertar de estos compuestos y un inhibidor de DAT selectivo se suprimen en ratones con supresión génica de DAT. En conjunto, estos datos respaldan el uso de un inhibidor de DAT selectivo en el tratamiento de los trastornos del sueño.
Los trastornos del estado de ánimo, tales como el trastorno depresivo mayor, depresión bipolar, trastorno afectivo estacional, depresión melancólica, depresión catatónica, depresión posparto y distimia representan una gran carga médica y social para la sociedad y se encuentran entre los trastornos del s Nc más comunes. El tratamiento para estos trastornos es en la actualidad inadecuado con bajos niveles de eficacia y bajas tasas de pacientes sensibles a las terapias disponibles en la actualidad. Además, muchos de los fármacos que son el tratamiento de referencia actual comportan efectos secundarios no deseados. Estudios de SPECT en pacientes que padecen trastorno depresivo mayor han demostrado que hay una mayor unión de DAT en pacientes deprimidos y que esto se revirtió después de un tratamiento antidepresivo satisfactorio (18,19). Además de esto, los antidepresivos comercializados, tales como nomifensina, tienen un componente inhibidor de DAT significativo en su mecanismo de acción. Estudios preclínicos que investigan el fenotipo de comportamiento de ratones con supresión génica de DAT en pruebas de actividad antidepresiva han demostrado que la eliminación genética de DAT da como resultado un comportamiento similar al antidepresivo. Estos indicios respaldan un beneficio terapéutico para los inhibidores de DAT en los trastornos del estado de ánimo.
Un síntoma comórbido de la depresión y un efecto secundario no deseado de muchos antidepresivos de uso común es la disfunción sexual (20). Se ha demostrado que el bupropión, un antidepresivo frecuentemente prescrito con un componente inhibidor de DAT significativo en su mecanismo de acción, da como resultado menos efectos secundarios relacionados con la disfunción sexual que otros antidepresivos (21). Además, se ha demostrado que el bupropión revierte la disfunción sexual provocada por los SSRI. Los estudios preclínicos han demostrado un efecto del bupropión en el comportamiento sexual en ratas, que se ve respaldado por indicios clínicos de que el fármaco es eficaz para tratar a mujeres que padecen trastorno por deseo sexual hipoactivo. También se ha demostrado que la anfetamina aumenta el comportamiento sexual en ratas macho y hembra y también se ha demostrado que revierte el deterioro sexual en ratas hembra. Estos indicios de fármacos que tienen actividad farmacológica en DAT es una indicación de que un inhibidor de DAT selectivo y potente podría ser una terapia adecuada para la disfunción sexual inducida por antidepresivos, así como para tratar la disfunción sexual en pacientes no deprimidos.
Se han vinculado polimorfismos de DAT con los trastornos por ansiedad, tales como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) (22). Se ha demostrado que el inhibidor no selectivo de monoamina oxidasa, fenelzina, que eleva los niveles de dopamina en el cerebro entre sus acciones, reduce los síntomas del TEPT. El bupropión, que tiene un componente inhibidor de DAT significativo en su mecanismo de acción, también se prescribe para pacientes con trastornos de ansiedad y se ha demostrado que es eficaz en pacientes con trastorno de pánico, que respalda adicionalmente el potencial de los inhibidores de DAT en estas afecciones.
Los trastornos del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson (EP) y el síndrome de las piernas inquietas (SPI) son trastornos neurológicos comunes que se han tratado con terapias que dan como resultado un aumento de la dopamina en el cerebro. La EP se caracteriza por una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la vía nigroestriatal y una posterior pérdida de dopamina. Se ha demostrado que fármacos, tales como la L-DOPA, que se convierte en dopamina en el cerebro, alivian los síntomas motores tanto de la EP como del SPI. Dado que los inhibidores de DAT también aumentan los niveles de dopamina, es razonable asumir que también podrían proporcionar un beneficio terapéutico en los trastornos del movimiento, que se ha demostrado que tienen un componente dopaminérgico. Se proporciona un respaldo adicional para esta hipótesis por el hecho de que el metilfenidato, un estimulante que tiene inhibición de DAT entre sus actividades farmacológicas, ha demostrado ser clínicamente eficaz en pacientes con EP, en los síntomas tanto motores (23) como no motores (24,25).
La adicción y el abuso de sustancias están estrechamente relacionados con la dopamina y los circuitos de recompensa en el cerebro. Estas dependencias de sustancias incluyen dependencia del alcohol, dependencia de opioides, dependencia de la cocaína, dependencia del cannabis, dependencia de las anfetaminas (o similares a las anfetaminas), dependencia de alucinógenos, dependencia de inhalantes, dependencia a múltiples sustancias, dependencia a la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) y dependencia de la nicotina. Se ha demostrado en estudios preclínicos usando el inhibidor de DAT selectivo, GBR12909 y otras benztropinas, que estos compuestos pueden bloquear los efectos de recompensa del abuso de sustancias, tales como cocaína. Se ha demostrado que GBR12909 bloquea los efectos neuroquímicos de la cocaína (26, 27) así como de las anfetaminas. Además, se ha demostrado que los compuestos que son inhibidores de DAT, son eficaces para el abandono del tabaquismo. Esto proporciona indicios de que un inhibidor de DAT selectivo de alta afinidad podría bloquear los efectos de recompensa del abuso de fármacos y puede ser una medicación eficaz para tratar adicciones.
También se sabe que la dopamina tiene un papel en los trastornos alimentarios, tales como el trastorno de atracones compulsivos (TAC). Se sabe que los trastornos alimentarios, tales como TAC, tienen múltiples componentes, tales como el control de impulsos, los circuitos de recompensa y la cognición, todos los cuales se encuentran bajo la influencia de la señalización dopaminérgica. Se ha demostrado que los pacientes de TAC tienen respuestas de dopamina anormales en el cerebro, que regula la motivación de la ingesta de comida (28). Además, los pacientes de TAC y obesos muestran una señalización de dopamina frontoestriatal anormal en comparación con los controles sanos (29). Se ha demostrado en modelos preclínicos que la estimulación del núcleo accumbens, que recibe la mayor parte de la entrada dopaminérgica, atenúa el comportamiento de atracones en ratas y que este efecto se bloquea mediante antagonistas dopaminérgicos. Esto indica que un aumento de la dopamina sináptica es una potencial oportunidad terapéutica para los trastornos alimentarios, tales como el trastorno de atracones compulsivos. Se ha demostrado en datos preclínicos que la ingesta de comida se modula mediante fármacos que modulan los niveles sinápticos de dopamina y específicamente, mediante compuestos con afinidad en dAt (30). Se ha relacionado específicamente DAT con el TAC y otros trastornos alimentarios debido a que los polimorfismos de DAT están asociados a trastornos alimentarios (31). Esta hipótesis se ve respaldada adicionalmente por la eficacia de los fármacos con la inhibición de DAT como parte de su mecanismo de acción en ensayos clínicos de TAC y otros trastornos alimentarios (32). En conjunto, esto respalda el potencial terapéutico de un inhibidor de DAT selectivo en los trastornos alimentarios, tales como el TAC.
La dopamina tiene un papel bien documentado en la cognición y en particular, en déficits cognitivos observados en pacientes que padecen enfermedades caracterizadas por una señalización dopaminérgica anormal, tal como la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia (33). Esto, junto con el hecho de que la función del receptor D1 de dopamina cortical está relacionada con la señalización de glutamato mediada por NMDA, implica que podría esperarse que los procesos cognitivos se mejoren mediante inhibidores de DAT.
La fatiga crónica o persistente es un síntoma que es común para varias enfermedades y puede ser persistente o recidivante (34). Las patologías que se asocian a fatiga incluyen síndrome de fatiga crónica, síndrome de fatiga posvírica, VIH, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), miastenia grave, sarcoidosis, cáncer, tratamiento de quimioterapia, enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable, espondiloartropatía, fibromialgia, artritis, enfermedades infecciosas, diabetes, trastornos alimentarios, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño, ictus, trastornos del estado de ánimo, abuso de drogas y abuso de alcohol. En estudios clínicos, se ha demostrado que múltiples fármacos con inhibición de DAT como parte de su mecanismo de acción, son eficaces para combatir la fatiga en pacientes con enfermedades crónicas (35). Se ha demostrado que fármacos, tales como modafinilo, metilfenidato y bupropión, que comparten la inhibición de DAT como mecanismo de acción farmacológico común, son eficaces en la fatiga asociada a cáncer, quimioterapia, sarcoidosis, ELA, depresión, trastorno bipolar, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, VIH y síndrome de fatiga crónica. Estos indicios respaldan la probable eficacia de un inhibidor de DAT selectivo y potente en la fatiga asociada a las enfermedades mencionadas anteriormente.
Las múltiples aplicaciones potenciales para un inhibidor de DAT selectivo y potente han dado como resultado la descripción de numerosas series químicas en la bibliografía. Un problema particular ha sido la selectividad farmacológica, adoleciendo muchas clases estructurales de inhibidores de DAT descritas previamente de una farmacología fuera de la diana significativa, lo que ha limitado su desarrollo. Un problema particular es la afinidad de los inhibidores de DAT descritos en la bibliografía por los canales de iones. Se ha demostrado que la vanoxerina tiene una actividad significativa en múltiples canales de iones, dando como resultado un riesgo de seguridad cardiovascular que han dificultado su desarrollo (36). El compuesto mostró una potente actividad funcional en múltiples canales de sodio, calcio y potasio, lo que podría ser un perfil no deseable para un fármaco para tratar trastornos del SNC. Además de su farmacología en canales de iones fuera de la diana, se ha demostrado que los inhibidores de DAT (en particular, los de la clase de la benztropina) tienen actividad farmacológica en múltiples receptores diferentes, tales como el receptor de serotonina 5-HT2, el receptor MI muscarínico y el receptor H1 de histamina (37,38,39). Estas actividades farmacológicas secundarias significativas pueden introducir efectos secundarios no deseados en los inhibidores de DAT con un potencial terapéuticamente beneficioso. Esto hace que el perfil de selectividad de los inhibidores de DAT tenga una importancia particular.
Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de DAT, en especial, inhibidores que sean selectivos frente a noradrenalina y serotonina, que tendrán utilidad para tratar una gran variedad de trastornos, en particular para tratar la depresión, el TDAH y trastornos alimentarios. Los compuestos preferidos poseerán un buen perfil farmacocinético y en particular, serán adecuados como fármacos para administración oral. Los compuestos particularmente preferidos mostrarán además selectividad frente a la noradrenalina y la serotonina.
Ciertos compuestos divulgados en el documento WO 2015/107494 están excluidos de la reivindicación 1 en virtud de la condición (a). El documento WO 2015/107494 se publicó el 23 de julio de 2015.
Un compuesto divulgado en el documento WO 02/18437 como un compuesto intermedio en la síntesis del compuesto del ejemplo 20 en dicho documento está excluido de la reivindicación 1 en virtud de la condición (b). El documento WO 02/18437 se publicó el 7 de marzo de 2002.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una serie de derivados heterocíclicos que son inhibidores de DAT. Muchos de estos compuestos muestran una buena selectividad por DAT y son potencialmente útiles en el tratamiento de la disfunción sexual, trastornos afectivos, ansiedad, depresión, síndrome de Tourette, síndrome de Angelman, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), obesidad, dolor, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del movimiento, trastornos del SNC, trastornos del sueño, narcolepsia, trastorno de conducta, abuso de sustancias (incluyendo abuso de cocaína y abandono del tabaquismo), trastornos alimentarios, fatiga crónica y trastornos del control de impulsos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas de los inhibidores, al uso de las composiciones como agentes terapéuticos y a métodos de tratamiento usando estas composiciones.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I,
Figure imgf000005_0001
donde:
A se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
B se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
L es un enlazador seleccionado entre alquileno y O;
R1 se selecciona entre alquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)qalquilo, COR5 , CONR5R6 , COOR5, CH2OH, OH, F y Cl; R2 se selecciona entre NR7R8, CR11R12NR7R8, CONR7R8, (CR11R12)2NR7R8 y (CR11R12)aNR7R8, donde R1 es alquilo, alcoxi, CH2OH, COR5 , CONR5R6 o COOR5 cuando R2 es NR7R8 ;
R3 se selecciona entre H y alquilo;
R4, cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y C(O)R10, donde cuando R7 es C(O)R10, R8 es H o alquilo; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo;
R9a, R9b, R9c, R9d, R9e y R9f se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
R10 se selecciona entre alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
------está ausente;
m es 0, 1 o 2;
n es 0, 1 o 2;
siempre que la suma de m y n sea 0, 1 o 2;
q es 1 o 2;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C-i-Ca) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-Ca); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono (C3-C7); el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3 , COOR13, CONR13R14, F, Cl y NR13R14;
el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3 , CF3, NR13COR14 y NR13R14;
alquileno es un radical alquilo de cadena lineal C1-3 bivalente o un radical alquilo ramificado C3-4 bivalente, donde el alquileno puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, heterociclilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14; heterociclilo es un anillo monocíclico que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene, cuando sea posible, 1 o 2 miembros en el anillo seleccionados independientemente entre N, S, O y NR13 y de 2 a 5 átomos de carbono; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, oxo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3 , NR13COR14 y NR13R14; heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros en el anillo independientemente seleccionados entre N, NR13, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14; alcoxi es un hidrocarburo lineal ligado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-Ca) o un hidrocarburo ramificado ligado a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, OH, -CN, CF3 , COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14y NR13R14;
R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo sus enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas), sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que:
(a) el compuesto de fórmula I y los tautómeros, estereoisómeros (que incluyen enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos) las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos no se seleccionen del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
(b) el compuesto de fórmula I y los tautómeros, estereoisómeros (que incluyen enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos no sean:
Figure imgf000006_0002
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde n es 1 y m es 0 o 1. En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, en la que R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R11 y R12 son todos H.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la formula IA,
Figure imgf000007_0001
donde:
A se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
B se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
L es un enlazador seleccionado entre alquileno y O;
R1 se selecciona entre CH2OH, OH, F y Cl;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y C(O)R10, donde cuando R7 es C(O)R10, R8 es H o alquilo; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo;
R10 se selecciona entre alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
m es 0 o 1;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo, heterociclilo, S-alquil S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono (C3-C7); el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3 , COOR13, CONR13R14, F, Cl y NR13R14;
el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3 , CF3, NR13COR14 y NR13R14;
heterociclilo es un anillo monocíclico que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene, cuando sea posible, 1 o 2 miembros en el anillo seleccionados independientemente entre N, S, O y NH y de 2 a 5 átomos de carbono; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, oxo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14y NR13R14;
heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros en el anillo independientemente seleccionados entre N, NR13, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
alcoxi es un hidrocarburo lineal ligado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo ramificado ligado a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, OH, -CN, CF3 , COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14y NR13R14;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo sus enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, en el que m es 1.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde R1 es OH.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde L es O.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde A es fenilo, piridilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3 , CF3 , NR13COR14 y NR13R14.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde A es fenilo, 2-piridilo o 1,3-pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, F, Cl, -CN y CF3.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde A se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3 , CF3, NR13COR14 y NR13R14.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde B se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0002
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado entre los ejemplos 1 a 39.
En otro aspecto más la presente invención proporciona un N-óxido de un compuesto de fórmula I como se define en el presente documento excluyendo las condiciones (a) y (b) o uno de sus profármacos o sales farmacéuticamente aceptables.
Se entenderá que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Debe entenderse que la presente invención incluye todas dichas formas solvatadas.
Descripción detallada
En un aspecto, la invención comprende un subconjunto de los compuestos de fórmula I, tal como se definen mediante la fórmula IB,
Figure imgf000010_0001
donde:
A se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
B se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
L es un enlazador seleccionado entre alquileno y O;
o R1 es CH2OH y R2 es NR7R8; o
R1 se selecciona entre OH, F y Cl y R2 es CH2NR7R8;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y C(O)R10, donde cuando R7 es C(O)R10, R8 es H; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo;
R10 se selecciona entre alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
m es 0 o 1;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo, heterociclilo, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono (C3-C7); el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3 , CF3, NR13COR14 y NR13R14;
heterociclilo es un anillo monocíclico que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene, cuando sea posible, 1 o 2 miembros en el anillo seleccionados independientemente entre N, S, O y NH y de 2 a 5 átomos de carbono; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, oxo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros en el anillo independientemente seleccionados entre N, NR13, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
alcoxi es un hidrocarburo lineal ligado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C-i-Ca) o un hidrocarburo ramificado ligado a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-Ca); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, OH, -CN, CF3 , COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo sus enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.
La presente invención también comprende los aspectos y combinaciones siguientes de los mismos.
En un aspecto A se selecciona entre fenilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3 , CF3 y NR13R14
En un aspecto A se selecciona entre fenilo, piridilo y pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, F, -CN y CF3.
En un aspecto A se selecciona entre fenilo, 2-piridilo y 1,3-pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, F, -CN y CF3.
En un aspecto A es fenilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, F, -CN y CF3.
En un aspecto B es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3 , CF3 y NR13R14
En un aspecto B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, OH, F, Cl, -CN, OCF3 y CF3.
En un aspecto B se selecciona entre fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados entre F, -CN y CH3.
En un aspecto B es fenilo sustituido con un sustituyente F. En un aspecto B es meta-fluoro-fenilo.
En un aspecto:
R1 se selecciona entre alquilo, alcoxi, CH2OH, OH, F y Cl;
R2 se selecciona entre NR7R8, CR11R12NR7R8, (CR11R12)2NR7R8 y (CR11R12)3NR7R8;
R3 se selecciona entre H y alquilo;
R4, cada uno de R5 y Ra se selecciona independientemente entre H y alquilo;
— está ausente.
En un aspecto R1 se selecciona entre alquilo, alcoxi, CH2OH, OH, F y Cl.
En un aspecto R1 se selecciona entre CH2OH, OH, F y Cl.
En un aspecto R1 se selecciona entre OH, F y Cl.
En un aspecto R1 es OH o F.
En un aspecto R1 es OH.
En un aspecto R2 se selecciona entre NR7R8, CR11R12NR7R8, (CR11R12)2NR7R8 y (CR11R12)3NR7R8 donde R1 es alquilo o CH2OH cuando R2 es NR7R8.
En un aspecto R2 es NR7R8 o CH2NR7R8.
En un aspecto R2 es CH2NR7R8. En un aspecto R2 es CH2NH2.
En un aspecto L es metileno, etileno u O.
En un aspecto L es metileno u O.
En un aspecto L es O.
En un aspecto R9af son todos H. En un aspecto R13 es H. En un aspecto R14 es H.
En un aspecto m es 0 o 1 y n es 0 o 1.
En un aspecto n es
Figure imgf000011_0001
1 y m es 0 o 1. En un aspecto n es 1 y m es 1.
En un aspecto R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo.
En un aspecto R3 y R4 son H.
En un aspecto R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y C(O)R10, donde cuando R7 es C(O)R10, R8 es H; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo.
En un aspecto q es 2.
En un aspecto NR7R8 se selecciona entre:
Ċ
Figure imgf000012_0001
En un aspecto A-L-B se selecciona entre:
Figure imgf000013_0001
en el que,
cada R15 se selecciona independientemente entre H y R17, y 0, 1, 2 o 3 R15 son R17;
cada R16 se selecciona independientemente entre H y R17, y 0, 1, 2 o 3 R16 son R17; y
cada R17 se selecciona independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14.
En un aspecto A se selecciona entre:
Ċ
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Ċ
Figure imgf000016_0001
En un aspecto B se selecciona entre:
Figure imgf000016_0002
Ċ
Figure imgf000017_0001
5
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Preferentemente A-L-B se selecciona entre el grupo que consiste en (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (j), (k), (m), (n), (s), (x), (y), (dd), (ee), (II), (nn), (pp), (ss), (bbb), (ggg), (hhh) y (jjj).
Más preferentemente A-L-B se selecciona entre el grupo que consiste en (a), (b), (c), (k), (n) y (dd).
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I seleccionado entre:
4-[(dimetilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol;
4-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
4-{[ciclopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol;
4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
4-[(ferc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
1- ({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirrolidin-2-ona;
4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
{4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanamina;
4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
{4-amino-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamida;
2- ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil}acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloxi)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)azetidin-3-carboxamida;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)benzamida;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirazin-2-carboxamida;
2-amino-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida;
3-[(cidopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
(3R)-3-[(cidopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
3- (aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)-2-metilpropanamida;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)azetidin-3-carboxamida;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente, la invención comprende un compuesto de fórmula I seleccionado entre:
4- [(cidopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
1- [4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol;
4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
4-[(terc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
{4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanamina;
4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
{4-amino-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamida;
2- ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloxi)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)azetidin-3-carboxamida;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)benzamida;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirazin-2-carboxamida;
2- amino-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida;
3- [(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
(3S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
(3R)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
3- (aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)azetidin-3-carboxamida;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto seleccionado entre:
4- (3-fluorofenoxi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidina;
6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Aplicaciones terapéuticas
Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de los transportadores de dopamina. Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de patologías en las uno de los factores que las causan es el exceso de actividad de un transportador de dopamina.
Los compuestos de la presente invención son preferentemente selectivos por los transportadores de dopamina frente a los transportadores de noradrenalina y serotonina. En el presente contexto, la palabra "selectivo" significa que el compuesto tiene un valor de CI50 que es al menos 10 veces más selectivo por el transportador de dopamina que por cada uno de los transportadores de noradrenalina y serotonina, preferentemente, al menos 20 veces, más preferentemente, al menos 30 veces, aún más preferentemente, 50 veces, lo más preferentemente, 100 veces o más por el transportador de dopamina que por cada uno de los transportadores de noradrenalina y serotonina. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I excluyendo la condición (b) para su uso en terapia.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección, enfermedad o trastorno que se mejora por la inhibición de un transportador de dopamina.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I excluyendo las condiciones (a) y (b) para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección, enfermedad o trastorno que se mejora por la inhibición de un transportador de dopamina.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I excluyendo las condiciones (a) y (b) para su uso en un método de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno que se mejora por la inhibición de un transportador de dopamina que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I excluyendo las condiciones (a) y (b).
En un aspecto, la afección, enfermedad o trastorno que se mejora por la inhibición de un transportador de dopamina incluye disfunción sexual, trastornos afectivos, ansiedad, depresión, síndrome de Tourette, síndrome de Angelman, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), obesidad, dolor, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del movimiento, trastornos del SNC, trastornos del sueño, narcolepsia, trastorno de conducta, abuso de sustancias (incluyendo abandono del tabaquismo), trastornos alimentarios, fatiga crónica y trastornos del control de impulsos.
En un aspecto particular, la afección, enfermedad o trastorno se selecciona entre TDA, TDAH y trastorno de atracones compulsivos.
En el contexto de la presente invención, las referencias en el presente documento a un "tratamiento" incluyen referencias a un tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, significa aquella cantidad de principio activo o agente farmacológico que desencadena la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o ser humano que es buscada por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
Terapia de combinación
Cuando se emplea una terapia de combinación, los compuestos de la presente invención y dichos agentes de combinación pueden existir en la misma composición farmacológica o en composiciones farmacológicas diferentes y puede administrarse por separado, de manera secuencial o de manera simultánea.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de combinación con al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, trastornos tales como depresión, depresión refractaria, depresión bipolar y depresión psicótica. Dicha combinación farmacéutica puede ser en forma de una forma de una forma farmacéutica unitaria o puede ser en forma de un paquete que comprende los al menos dos componentes activos por separado. En un aspecto adicional, la invención se refiere a dichas combinaciones farmacéuticas.
En un aspecto adicional, la invención se refiere, por lo tanto, a una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y una segunda sustancia activa, para su administración simultánea o secuencial.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la invención en combinación con otro agente terapéutico, en donde el otro agente terapéutico se selecciona entre:
un antidepresivo tricíclico (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, desipramina, nortriptilina, protriptilina),
antidepresivos tetracíclicos (amoxapina, maprotilina, mazindol, mianserina, mirtazapina, setiptilina), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina),
antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina (etoperidona, nefazodona, trazodona), inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina (atomoxetina, reboxetina, viloxazina),
inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran, venlafaxina), inhibidor de monoamina oxidasa (isocarboxazida, fenelzina, selegilina, tranilcipromina, moclobemida, pirlindol), estabilizantes del estado de ánimo (litio, ácido valproico, lamotrigina, carbamazepina, oxcarbazepina) y/o antipsicóticos (clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, asenapina, paliperidona, iloperidona, zotepina, sertindol, lurasidona, aripiprazol, haloperidol, droperidol, clorpromazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tioridazina, trifluoperazina, mesoridazina, periciazina, promazina, triflupromazina, levomepromazina, prometazina, pimozida, ciamemazina, clorprotixeno, clopentixol, flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol).
Además de tratar los síntomas primarios de la enfermedad o la fase de retraso terapéutico, pueden usarse inhibidores de DAT de manera adjunta para tratar la sedación inducida por medicación, común en enfermedades, tales como depresión bipolar, así como disfunción sexual, que es un efecto secundario común del tratamiento con antidepresivos, en particular, SSRI.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de combinación con al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional para el tratamiento del abandono del tabaquismo y mitigar el síndrome de abstinencia de nicotina y el aumento de peso. Dicha combinación farmacéutica puede ser en forma de una forma de una forma farmacéutica unitaria o puede ser en forma de un paquete que comprende los al menos dos componentes activos por separado. En un aspecto adicional, la invención se refiere a dichas combinaciones farmacéuticas.
En un aspecto adicional, la invención se refiere, por lo tanto, a una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y una segunda sustancia activa, para su administración simultánea o secuencial.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la invención en combinación con otro agente terapéutico, en donde el otro agente terapéutico se selecciona entre:
terapias de reemplazo de nicotina (parches de nicotina, chicles de nicotina, pulverizadores de nicotina, comprimidos sublinguales de nicotina, pastillas para chupar de nicotina e inhaladores de nicotina), agonistas completos/parciales de la nicotina (nicotina, vareniclina, lobelina), antagonistas/agonistas inversos de opioides (naloxona, naltrexona, buprenorfina).
Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de combinación con al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional para el tratamiento del TDAH. Dicha combinación farmacéutica puede ser en forma de una forma de una forma farmacéutica unitaria o puede ser en forma de un paquete que comprende los al menos dos componentes activos por separado. En un aspecto adicional, la invención se refiere a dichas combinaciones farmacéuticas.
En un aspecto adicional, la invención se refiere, por lo tanto, a una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y una segunda sustancia activa, para su administración simultánea o secuencial.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la invención en combinación con otro agente terapéutico, en donde el otro agente terapéutico se selecciona entre:
inhibidores de la recaptación de norepinefrina (atomoxetina, reboxetina, viloxazina), agonistas de alfaadrenorreceptor (guanfacina, clonidina).
Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de combinación con al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional para el tratamiento de trastornos del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson y el síndrome de las piernas inquietas. Dicha combinación farmacéutica puede ser en forma de una forma de una forma farmacéutica unitaria o puede ser en forma de un paquete que comprende los al menos dos componentes activos por separado. En un aspecto adicional, la invención se refiere a dichas combinaciones farmacéuticas.
En un aspecto adicional, la invención se refiere, por lo tanto, a una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y una segunda sustancia activa, para su administración simultánea o secuencial.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la invención en combinación con otro agente terapéutico, en donde el otro agente terapéutico se selecciona entre:
Un precursor de dopamina (L-dopa), un agente dopaminérgico (levodopa-carbidopa, levodopa-bencerazida), un agente dopaminérgico y anti-colinérgico (amantadina), un agente anti-colinérgico (trihexifenidilo, benztropina, etoproprazina o prociclidina), un agonista de dopamina (apomorfina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, pramipexol o ropinirol), un inhibidor de MAO-B (monoamina oxidasa B) (selegilina, rasagelina o deprenyl®, un inhibidor de COMt (catecol O-metiltransferasa) (tolcapona o entacapona).
Definiciones
"Alquilo" es como se ha definido anteriormente e incluye restos de hidrocarburo saturado incluyendo:
- grupos lineales de hasta 6 átomos de carbono (Ci-Ca) o de hasta 4 átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de dichos grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, Ci-metilo, C2-etilo, C3-propilo y C4-n-butilo.
- grupos ramificados de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) o de hasta 4 átomos de carbono (C3-C4). Los ejemplos de dichos grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, C3-iso-propilo, C4-sec-butilo, C4-isobutilo, C 4 -terc-butilo y C5-neo-pentilo, cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
"Cicloalquilo" es como se ha definido anteriormente e incluye hidrocarburo monocíclico saturado de entre 3 y 7 átomos de carbono o de 3 a 6 átomos de carbono o de 3 a 5 átomos de carbono o de 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El cicloalquilo está opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
"Alquileno" es un radical alquilo de cadena lineal C1-3 bivalente, tal como -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3- o un radical alquilo ramificado C3-4 bivalente tal como -CH(CH3)CH, CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)-. El alquileno está opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
"Alcoxi" es como se ha definido anteriormente e incluye restos de hidrocarburo ligados a O incluyendo:
- grupos lineales de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o de entre 1 y 4 átomos de carbono (C1-C4). Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, C1-metoxi, C2-etoxi, C3-n-propoxi y C4-n-butoxi. - grupos ramificados de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6) o de entre 3 y 4 átomos de carbono (C3-C4). Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, C3-iso-propoxi y C4-sec-butoxi y terc-butoxi. cada uno opcionalmente sustituido como se ha indicado anteriormente.
"Heteroarilo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoílo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo (opcionalmente sustituido como se indica anteriormente). Preferentemente el heteroarilo se selecciona entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y 1,2,4-triazinilo opcionalmente sustituido como se indica anteriormente. A menos que se indique otra cosa pirimidinilo se refiere a 1,3-pirimidinilo. A menos que se indique otra cosa (por ejemplo, mediante una fórmula química), cuando A es pirimidinilo, este está unido a la cadena principal heterocíclica en la posición 2. A menos que se indique otra cosa, cuando B es pirimidinilo, este está unido a L en la posición 2.
"Heterociclilo" es como se define anteriormente. Los ejemplos de grupos heterociclilo adecuados incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolilo, morfolina, tiomorfolin pirazolidinilo, piperidinilo y piperazinilo (opcionalmente sustituido como se indica anteriormente).
El término "ligado a O", tal como en "resto de hidrocarburo ligado a O", significa que el resto de hidrocarburo se une al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno.
En grupos tales como -CN y -CH2CH(CH3)-, "-" indica el punto de unión del grupo sustituyente al resto de la molécula.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal tolerable fisiológica o toxicológicamente tolerable e incluye, cuando sea apropiado, sales de adición de base farmacéuticamente aceptables y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo (i) donde un compuesto de la invención contiene uno o más grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxi, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables que pueden formarse incluyen sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio o sales con aminas orgánicas, tal como, dietilamina, W-metil-glucamina, dietanolamina o aminoácidos (por ejemplo, lisina) y similares; (ii) donde un compuesto de la invención contiene un grupo básico, tal como un grupo amino, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable que pueden formarse incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, succinatos, oxalatos, fosfatos, esilatos, tosilatos, bencenosulfonatos, naftalenodisulfonatos, maleatos, adipatos, fumaratos, hipuratos, canforatos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, dihidroxibenzoatos, hidroxinaftoatos, succinatos, ascorbatos, oleatos, bisulfatos y similares.
También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
"Profármaco" se refiere a un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis, reducción u oxidación) en un compuesto de la invención. Se describen grupos adecuados para formar profármacos en "The Practice of Medicinal Chemistry", 2a ed., págs. 561-585 (2003) y en F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando el disolvente es agua.
Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, conformacionales y tautoméricas, incluyendo, pero sin limitación, formas cis- y trans, formas E- y Z-, formas R-, S- y meso-, formas ceto y enol y confórmeros. A menos que se indique otra cosa, una referencia a un compuesto particular incluye todas estas formas isoméricas, incluyendo las racémicas y otras mezclas de los mismos. Donde sea apropiado, dichos isómeros pueden separarse de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo, técnicas cromatográficas o técnicas de recristalización). Donde sea apropiado, dichos isómeros pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo, síntesis asimétrica).
Un ejemplo de un compuesto de la invención que muestra isomerismo óptico es 3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol. Por lo tanto la presente invención abarca las formas enantioméricas de este compuesto, como se ilustra a continuación.
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Preferentemente, donde el compuesto está presente en forma de un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente el 80 %, más preferentemente, en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente el 90 %, aún más preferentemente, en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente el 95 %, aún más preferentemente, en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente el 98 %, lo más preferentemente, en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 99 %. De manera similar, donde el compuesto está presente en forma de un diastereómero, el diastereómero está presente en un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente el 80 %, más preferentemente, en un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente el 90 %, aún más preferentemente, en un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente el 95 %, aún más preferentemente, en un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente el 98 %, lo más preferentemente, en un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente el 99 %.
Métodos generales
Han de evaluarse las propiedades biofarmacéuticas de los compuestos de fórmula I, tales como la solubilidad y la estabilidad en solución (frente al pH), la permeabilidad, etc., para seleccionar la forma farmacéutica y la vía de administración más adecuada para el tratamiento de la indicación propuesta. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos diferentes (o en forma de cualquier combinación de los mismos). En general, se administrarán como una formulación en asociación a uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto de los compuestos de la invención que pueda conferir una característica funcional (es decir, control de la velocidad de liberación del fármaco) y/o no funcional (es decir, adyuvante del procesado o diluyente) a las formulaciones. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la invención previstos para uso farmacéutico pueden administrarse en forma de un sólido o un líquido, tal como un comprimido, cápsula o solución. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Dichas composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I excluyendo la condición (b) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente al torrente sanguíneo, en el tejido subcutáneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son normalmente soluciones acuosas u oleosas. En caso de que la solución sea acuosa, pueden emplearse excipientes tales como azúcares (incluyendo, pero sin limitación, glucosa, manitol, sorbitol, etc.), sales, carbohidratos y agentes tamponadores (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, pueden formularse de manera más adecuada en forma de una solución estéril no acuosa o en una forma seca para su uso junto con un vehículo adecuado, tal como agua apirógena estéril.
Las formulaciones parenterales pueden incluir implantes procedentes de polímeros degradables, tales como poliésteres (es decir, ácido poliláctico, polilactida, polilactida-co-glicólido, policaprolactona, polihidroxibutirato), poliortoésteres y polianhídridos. Estas formulaciones pueden administrarse mediante incisión quirúrgica en el tejido subcutáneo, el tejido muscular o directamente en órganos específicos.
Puede lograrse fácilmente la preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, usando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la materia.
Puede aumentarse la solubilidad de los compuestos de fórmula I usados en la preparación de soluciones parenterales mediante el uso de técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de codisolventes y/o agentes mejoradores de la solubilidad, tales como tensioactivos, estructuras micelares y ciclodextrinas.
En un aspecto, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de tal forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal y/o administración bucal, lingual o sublingual, mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente a través de la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen tapones sólidos, micropartículas sólidas, semisólidos y líquidos (incluyendo múltiples fases o sistemas dispersados), tales como comprimidos; cápsulas duras o blandas que contienen multi o nanopartículas, líquidos, emulsiones o polvos; pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquido); chicles; geles; formas farmacéuticas de dispersión rápida; películas; óvulos; pulverizaciones; y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones adecuadas para administración oral también pueden diseñarse para suministrar los compuestos de la invención de un modo de liberación inmediata o de un modo de velocidad sostenida, en donde el perfil de liberación puede ser retardado, pulsátil, controlado, sostenido o retardado y sostenido o modificado de tal forma que optimiza la eficacia terapéutica de dichos compuestos. Se conocen en la técnica medios para suministrar compuestos de un modo que mantiene la velocidad e incluyen polímeros de liberación lenta que pueden formularse con dichos compuestos para controlar su liberación.
Algunos ejemplos de polímeros para mantener la velocidad incluyen polímeros degradables y no degradables que pueden usarse para liberar dichos compuestos por difusión o una combinación de difusión y erosión del polímero. Algunos ejemplos de polímeros para mantener la velocidad incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, goma de xantano, polimetacrilatos, óxido de polietileno y polietilenglicol.
Las formulaciones líquidas (incluyendo múltiples fases y sistemas dispersos) incluyen emulsiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden presentarse en forma de cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y normalmente comprenden un transportador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. También pueden prepararse formulaciones líquidas mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de una bolsita.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas farmacéuticas de rápida disolución y rápida disgregación, tales como aquellas descritas en Liang y Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
La formulación de comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Para su administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención se encuentra normalmente en el intervalo entre 0,01 mg y 1000 mg o entre 0,1 mg y 250 mg o entre 1 mg y 50 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración.
Puede administrarse la dosis diaria total en una sola dosis o en dosis dividida y puede, según el criterio del médico, desviarse respecto del intervalo típico proporcionado en el presente documento. Estas dosis se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso se desvíe de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Métodos de síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, usando materiales apropiados y se ejemplifican adicionalmente mediante los ejemplos específicos proporcionados en el presente documento a continuación. Además, utilizando los procedimientos descritos en el presente documento, un experto habitual en la técnica puede preparar fácilmente compuestos adicionales que entran dentro del alcance de la presente invención reivindicada en el presente documento. Sin embargo, no debe interpretarse que los compuestos ilustrados en los ejemplos forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos además ilustran detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la materia entenderán rápidamente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos.
Los compuestos de la invención pueden aislarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como las descritas previamente en el presente documento con anterioridad.
Puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo, hidroxi, amino, tio o carboxi) en los intermedios usados en la preparación de compuestos de la invención para evitar su participación indeseada en una reacción que conduce a la formación de los compuestos. Se podrían usar grupos protectores convencionales, por ejemplo los descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4a edición, 2006. Por ejemplo, un grupo protector de amino común adecuado para su uso en el presente documento es ferc-butoxicarbonilo (Boc), el cual se elimina fácilmente mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico tal como diclorometano. Como alternativa el grupo protector de amino puede ser un grupo benciloxicarbonilo (Z) que puede eliminarse mediante hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno o un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) que puede eliminarse mediante soluciones de aminas orgánicas secundarias tales como dietilamina o piperidina en un disolvente orgánico. Los grupos carboxilo normalmente se protegen en forma de ésteres tales como metilo, etilo, bencilo o ferc-butilo que pueden eliminarse mediante hidrólisis en presencia de bases tales como hidróxido de litio o sodio. Los grupos protectores de bencilo también pueden eliminarse mediante hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno mientras que los grupos ferc-butilo pueden eliminarse mediante ácido trifluoroacético. Como alternativa un grupo protector de éster de tricloroetilo se elimina con cinc en ácido acético. Un grupo protector de hidroxi común, adecuado para su uso en el presente documento, es un éter metílico, las condiciones de desprotección comprenden calentamiento a reflujo en HBr acuoso al 48 % durante 1-24 horas o por agitación con tribromuro de boro en diclorometano durante 1-24 horas. Como alternativa donde un grupo hidroxi está protegido en forma de un éter de bencilo, las condiciones de desprotección comprenden hidrogenación con un catalizador de paladio en atmósfera de hidrógeno.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general I pueden prepararse usando métodos de síntesis convencionales, por ejemplo, pero sin limitación, las rutas descritas en los siguientes esquemas.
Esquema A
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Etapa 1
Puede obtenerse el compuesto de fórmula II mediante epoxidación de Corey-Chaykovsky del compuesto I (disponible en el mercado de Sigma-Aldrich) usando yoduro de trimetilsulfoxonio y una base inorgánica, por ejemplo NaH, llevando a cabo la reacción en un disolvente adecuado, tal como DMSO, a temperatura ambiente. La reacción tarda aproximadamente de 1 a aproximadamente 2 horas en completarse.
Etapa 2
El compuesto de fórmula III puede obtenerse mediante apertura de epóxido del compuesto II usando aminas primarias, tales como metilamina, llevando a cabo la reacción en una mezcla de MeOH/agua, a temperatura ambiente. La reacción tarda de aproximadamente 1 a aproximadamente 16 horas en completarse.
Etapa 3
El compuesto de fórmula IV puede obtenerse mediante protección con N del compuesto III en condiciones estándar de la bibliografía tales como por reacción con dicarbonato de di-ferc-butilo, con o sin presencia de una base adecuada tal como trietilamina, llevando a cabo la reacción en un disolvente adecuado, por ejemplo DCM, normalmente a temperatura ambiente. La reacción tarda aproximadamente de 1 a aproximadamente 16 horas en completarse.
Etapa 4
El compuesto de fórmula V puede obtenerse a partir del compuesto IV eliminando el grupo bencilo por hidrogenólisis, por ejemplo usando formiato amónico y paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como metanol con calentamiento a reflujo. La reacción tarda aproximadamente 1 hora.
Etapa 5
El compuesto VI puede obtenerse a partir del compuesto V por sustitución SnAr con el haluro de arilo apropiado en un disolvente aprótico adecuado, por ejemplo DMSO, en presencia de una base inorgánica, tal como K2CO3. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 °C y tarda aproximadamente de 1 a aproximadamente 12 horas. Como alternativa, el compuesto VI puede obtenerse mediante reacción de Buchwald con el haluro de arilo apropiado en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, por ejemplo Pd2(dba)3 , un ligando adecuado tal como DavePhos, una base adecuada, tal como K3PO4 y similares, en un disolvente adecuado, por ejemplo, DME. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 110 °C y tarda aproximadamente 12 horas.
Etapa 6
El compuesto VII puede obtenerse a partir del compuesto VI eliminando el grupo Boc en condiciones ácidas, por ejemplo TFA en solución de diclorometano, normalmente a temperatura ambiente. La reacción tarda aproximadamente 1 hora.
Etapa 7
El compuesto VIII puede obtenerse a partir del compuesto VII por acoplamiento con el ácido carboxílico apropiado (tal como ácido isobutírico) en presencia de agentes de acoplamiento tales como EDC HCl y HOBt y una base orgánica, por ejemplo TEA. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como diclorometano, normalmente a temperatura ambiente. La reacción tarda de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 12 horas. Etapa 8
El compuesto IX puede obtenerse tratando el compuesto VI con un agente fluorado, tal como Deoxofluor®, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, normalmente a 0 °C. La reacción tarda aproximadamente 1 hora. Etapa 9
El compuesto IX puede obtenerse a partir del compuesto X eliminando el grupo Boc en condiciones ácidas, por ejemplo TFA en solución de diclorometano, normalmente a temperatura ambiente. La reacción tarda aproximadamente 1 hora.
Etapa 10
El compuesto de fórmula XI puede obtenerse mediante apertura de epóxido del compuesto II usando aminas secundarias, tales como pirrolidina, llevando a cabo la reacción en una mezcla de MeOH/agua, a temperatura ambiente. La reacción tarda de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas en completarse.
Etapa 11
El compuesto de fórmula XII puede obtenerse a partir del compuesto X eliminando el grupo bencilo por hidrogenólisis, por ejemplo usando formiato amónico y paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como metanol con calentamiento a reflujo. La reacción tarda aproximadamente 1 hora.
Etapa 12
El compuesto XIII puede obtenerse a partir del compuesto XII por sustitución SnAr con el haluro de arilo apropiado en un disolvente aprótico adecuado, por ejemplo DMSO, en presencia de una base inorgánica, tal como K2CO3. La reacción se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 100 °C y tarda aproximadamente de 1 a aproximadamente 12 horas.
Esquema B
Figure imgf000031_0001
El compuesto de fórmula II puede obtenerse por reducción del compuesto I (disponible en el mercado de Activate Scientific) usando un agente reductor adecuado, por ejemplo UAIH4, llevando a cabo la reacción en un disolvente adecuado, tal como THF con calentamiento a reflujo. La reacción tarda aproximadamente 2 horas en completarse. Etapa 2
El compuesto de fórmula III puede obtenerse mediante protección con N del compuesto II en condiciones estándar de la bibliografía tal como por reacción con dicarbonato de di-ferc-butilo, con presencia de una base adecuada tal como trietilamina, llevando a cabo la reacción en un disolvente adecuado, por ejemplo DCM, normalmente a temperatura ambiente. La reacción tarda aproximadamente 2 horas en completarse.
Etapa 3
El compuesto de fórmula IV puede obtenerse a partir del compuesto III eliminando el grupo bencilo por hidrogenólisis, por ejemplo usando formiato amónico y paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como metanol con calentamiento a reflujo. La reacción tarda aproximadamente 1 hora.
Etapa 4
El compuesto V puede obtenerse a partir del compuesto IV por sustitución SnAr con el haluro de arilo apropiado en un disolvente aprótico adecuado, por ejemplo d MsO, en presencia de una base inorgánica, tal como K2CO3. La reacción se lleva a cabo en una temperatura de aproximadamente 60 °C y tarda aproximadamente 1 hora.
Etapa 5
El compuesto VI puede obtenerse a partir del compuesto V eliminando el grupo Boc en condiciones ácidas, por ejemplo TFA en solución de diclorometano, normalmente a temperatura ambiente. La reacción tarda aproximadamente 1 hora.
ii) Síntesis de sistemas A-L-B
Esquema 1
Figure imgf000032_0001
Etapa 1
El compuesto de fórmula II puede obtenerse mediante reducción del compuesto 1, (3-bromofenil)(fenil)metanona, (disponible en el mercado de Sigma-Aldrich) con un sistema de reducción adecuado, tal como NaBH4 en presencia de TFA, llevando a cabo la reacción en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, normalmente a temperatura ambiente. La reacción tarda aproximadamente 12 horas en completarse.
Esquema 2
Figure imgf000032_0002
Etapa 2
El compuesto V puede obtenerse por condensación de Ullmann entre los compuestos III, el dihalógeno de benceno deseado, tal como 1,2-dibromo-4,5-difluorobenceno y el compuesto IV, el fenol apropiado, tal como 3-fluorofenol, (ambos disponibles en el mercado de Alfa-Aesar y Sigma-Aldrich respectivamente) en presencia de un catalizador adecuado, tal como Cu y una base adecuada, por ejemplo KOH, normalmente a temperatura elevada, de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 °C. La reacción tarda aproximadamente 14 horas en completarse. Como alternativa, puede obtenerse el compuesto V mediante reacción SnAr entre los compuestos III y IV en presencia de una base inorgánica, tal como K2CO3, un disolvente adecuado, por ejemplo DMSO, a una temperatura de entre 25 °C y aproximadamente 160 °C, la reacción tarda de aproximadamente 20 a alrededor de 12 horas en completarse.
Esquema 3
Figure imgf000033_0001
Etapa 3
El compuesto de fórmula VIII puede obtenerse mediante acoplamiento de Chan-Lam entre el compuesto VI, el ácido borónico deseado, tal como ácido fenilborónico y el compuesto VII, el fenol apropiado, por ejemplo 3-bromo-2-fluorofenol (ambos disponibles en el mercado de Sigma-Aldrich y Zentek respectivamente), en presencia de un catalizador adecuado, tal como Cu(OAc)2, una base adecuada, por ejemplo trietilamina, normalmente a temperatura ambiente. La reacción tarda aproximadamente 16 horas en completarse.
Etapa 4
El compuesto XI puede obtenerse por reacción entre el compuesto IX, el ácido borónico deseado, por ejemplo ácido fenilborónico y el compuesto X, el yoduro de benceno apropiado, tal como yodobenceno, (ambos disponibles en el mercado de Sigma-Aldrich), en presencia de un oxidante adecuado, tal como m-CPBA y BF3Et2O, llevando a cabo la reacción en un disolvente adecuado, tal como diclorometano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0 °C y temperatura ambiente y tarda aproximadamente 45 minutos en completarse.
Etapa 5
El compuesto VIII puede obtenerse a partir del compuesto XI por reacción con el compuesto XII, un fenol adecuado tal como 3-fluorofenol, en presencia de una base adecuada, tal como fBuOK, en un disolvente adecuado, normalmente THF, a una temperatura de entre 0 °C y 40 °C. La reacción tarda aproximadamente 1 hora.
Esquema 4
Figure imgf000033_0002
Etapa 6
El compuesto XIV puede obtenerse por cloración del compuesto XIII disponible en el mercado (de Sigma-Aldrich), 6 -(trifluorometil)uracilo, mediante tratamiento con un agente de cloración adecuado, tal como SOCh en un disolvente adecuado, por ejemplo DMF, llevando a cabo la reacción normalmente a 80 °C durante aproximadamente 4 horas.
Esquema 5
Figure imgf000034_0001
Etapa 7
El compuesto de fórmula XVI puede obtenerse por cloración del compuesto XV, 2-doro-4-(metiltio)pirimidina (disponible en el mercado de Sigma-Aldrich), con A/-clorosuccinimida en presencia de solución del complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio y cloruro litio en THF/Tolueno, en un disolvente adecuado, disolventes tales como THF, normalmente a temperatura ambiente. La reacción tarda 4 horas en completarse.
Esquema 6
Figure imgf000034_0002
Etapa 8
Los compuestos de estructura XVIII y XIX pueden obtenerse mediante reacción SnAr entre el compuesto XVII, por ejemplo 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (disponible en el mercado de Sigma-Aldrich) o preparado ad hoc y una pareja adecuada, tal como 3-fluorofenol (disponible en el mercado de Sigma-Aldrich), la reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente aprótico, tal como DMSO, en presencia de una base adecuada, tal como K2CO3, a una temperatura de entre 25 °C y 110 °C. La reacción tarda de aproximadamente 20 min a aproximadamente 12 horas en completarse.
Esquema 7
Figure imgf000034_0003
Etapa 9
Los compuestos de estructura XXI y XXII pueden obtenerse mediante reacción SnAr entre el compuesto XX, por ejemplo 2,6-dicloropiridina (disponible en el mercado de Sigma-Aldrich) y un fenol adecuado, tal como 3-fluorofenol (disponible en el mercado de Sigma-Aldrich). La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente aprótico, tal como DMSO, en presencia de una base adecuada, tal como K2CO3, a una temperatura de entre 25 °C y 103 °C. La reacción tarda de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas en completarse.
Esquema 8
Figure imgf000034_0004
Etapa 10
El compuesto de estructura XXIV puede obtenerse mediante reacción SnAr entre el compuesto XXIII, disponible en el mercado de Sigma-Aldrich y un fenol adecuado, tal como 3-fluorofenol (disponible en el mercado de SigmaAldrich), la reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente aprótico, tal como DMF, en presencia de una base adecuada, tal como tBuOK, a una temperatura de aproximadamente 90 °C. La reacción tarda aproximadamente 2 horas en completarse.
Esquema 9
Figure imgf000035_0001
El compuesto XXVII puede obtenerse mediante reacción entre el compuesto XXV, 2,4,6-tricloropirimidina (disponible en el mercado de Sigma-Aldrich) y un reactivo Grignard XXVI, tal como cloruro de bencilmagnesio, (ambos disponibles en el mercado de Sigma-Aldrich). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -78 °C y 20 °C y tarda aproximadamente 3 horas en completarse.
Etapa 12
El compuesto XXVIII puede obtenerse mediante tratamiento del compuesto XXVII con MeONa, recién obtenido in situ añadiendo NaH en MeOH. La reacción se lleva a cabo en MeOH, normalmente a temperatura ambiente y tarda aproximadamente 1 hora en completarse.
Esquema 10
Figure imgf000035_0002
Etapa 13
El compuesto de estructura XXX puede obtenerse mediante reacción SnAr entre el compuesto XXIX, disponible en el mercado de Sigma-Aldrich y un fenol adecuado, tal como 3-fluorofenol (disponible en el mercado de Sigma-Aldrich), la reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente aprótico, tal como DMF, en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de cesio, a una temperatura de alrededor de 80 °C. La reacción tarda aproximadamente 48 horas en completarse.
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos.
En los siguientes procedimientos, después de cada material de partida, por lo general se proporciona una referencia numérica a una preparación o ejemplo. Esta se proporciona simplemente para ayudar al experto en química. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote al que se hace referencia.
Donde se hace referencia al uso de un procedimiento "similar o análogo", como apreciarán los expertos en la materia, dicho procedimiento puede incluir variaciones menores, por ejemplo temperatura de reacción, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de preparación o condiciones de purificación por cromatografía. Todas las temperaturas se indican en °C.
Por lo general, los espectros de la resonancia magnética de protones (RMN) pueden registrarse bien en instrumentos Varian a 400 o 500 MHz o bien en un instrumento Bruker a 400 MHz.
Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades 8 ). En el presente documento los desplazamientos químicos se informan en ppm (8 ) a partir de Me4Si, usado como patrón interno, y normalmente se denominan singletes,(s), singletes anchos (s a), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), dobletes de dobletes de dobletes (ddd), dobletes de tripletes (dt), tripletes (t), tripletes de dobletes (td), cuadrupletes (q) o multipletes (m). La CLEM puede registrarse en las condiciones siguientes:
trazas cromatográficas por DAD, se pueden tomar cromatogramas de masas y espectros de masas en un sistema UPLC / PDA / MS AcquityTM acoplado con un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass ZQ ™ o Waters SQD operado en modo de ionización de ES positiva y/o negativa. Los métodos QC usados fueron dos, uno realizado en condiciones de pH bajo y otro realizado en condiciones de pH alto. Los detalles del método realizado en condiciones de pH bajo fueron: columna, Acquity BEH C18, 1,7 pm, 2,1 x 50 mm o Acquity CSH C18, 1,7 pm, 2,1 x 50 mm, la temperatura de la columna fue de 40 °C; el disolvente A de la fase móvil fue agua milliQ HCOOh al 0 , 1 %, el disolvente B de la fase móvil MeCN HCOOH al 0,1 %. El caudal fue de 1 ml/min. La tabla de gradiente fue t= 0 min 97 % de A - 3 % de B, t= 1,5 min 0,1 % de A - 99,9 % de B, t= 1,9 min 0,1 % de A - 99,9 % de B y t= 2 min 97 % de A - 3 % de B. El intervalo de detección de UV fue de 210 - 350 nm y el intervalo de ES+/ES' fue de 100 - 1000 amu. Los detalles del método realizado en condiciones de pH alto fueron las mismas que las enumeradas anteriormente para el método de pH bajo excepto por: columna Acquity BEH C18, 1,7 pm, 2,1 x 50 mm; el disolvente A de la fase móvil fue 10 mM de solución acuosa de NH4HCO3 ajustada a pH= 10 con amoniaco, disolvente B de la fase móvil MeCN.
Se realizaron autopurificaciones semipreparativas dirigidas por masa (MDAP) usando sistemas Waters Fractionlynx™ operados en condiciones cromatográficas de pH alto o bajo. Las fases estacionarias usadas fueron, XTerra C18, XBridge C18, Sunfire C18, XSelect C18, Gemini AXIA C18. La altura de las columnas fue de 5, 10 o 15 cm, mientras que el diámetro interno fue de 19, 21 o 30 mm. El tamaño de partícula de las fases estacionarias era de 5 o 10 pm. Las purificaciones se realizaron usando condiciones cromatográficas de pH bajo o pH alto. La composición del disolvente de la fase móvil era la misma usada para el análisis QC. Las combinaciones de las fases estacionaria/móvil usadas fueron: XTerra, XBridge, Sunfire, XSelect - fases móviles de pH bajo y XTerra, XBridge, Gemini AXIA - fases móviles de pH alto. Todas las purificaciones se realizaron manteniendo la columna a temperatura ambiente. El caudal usado fue de 17 o 20 ml/min para las columnas con un diámetro interno de 19 o 21 mm y 40 o 43 ml/min para las columnas con un diámetro interno de 30 mm. El desencadenante para la recolección de especies diana fue la presencia del valor diana de la relación m/z en la señal de la EM por TIC. El programa del gradiente se personalizó según el comportamiento del Tr de las especies diana.
La purificación se realizó también usando sistemas de cromatografía ultrarrápida Biotage® Isolera o Biotage® SP1, estos instrumentos funcionaron con cartuchos Biotage® KP-SIL y cartuchos Biotage® KP-NH.
A menos que se indique otra cosa, por lo general, todas las reacciones se realizaron en atmósfera inerte (por ejemplo en atmósfera de nitrógeno).
En el texto se usan las siguientes abreviaturas: EtOAc, AcOEt, EA = acetato de etilo, Et2O = éter dietílico, MeOH = metanol; THF = tetrahidrofurano, Tlc se refiere a cromatografía de capa fina sobre placas de sílice y secada se refiere una solución secada sobre sulfato de sodio anhidro, t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente, DMSO = dimetilsulfóxido; DMF = W,W-dimetilformamida, DCM = diclorometano, EtOH = etanol, DCE = dicloroetano, DME = 1,2-dimetoxietano, Cy, cHex = ciclohexano, TEA = trietilamina, DIPEA = W,W-diisopropiletilamina, Boc2O = dicarbonato de di-ferc-butilo; TFA = ácido trifluoroacético, Pd2(dba)3 = tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), EDC HCl = clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida, HOBt = 1-hidroxibenzotriazol hidrato, Cartucho SCX = cartucho de intercambio catiónico fuerte.
Preparación 1: 2,4-didoro-6-(trifluorometil)pirimidina (P1)
Figure imgf000036_0001
Una mezcla de 6 -(trifluorometil)uracilo (3 g, 16,66 mmol), SOCh ( 8 ml) y DMF (1 ml) se agitó a 80 °C durante 4 h, después se enfrió a 0 °C. Se añadieron hexano y hielo picado a la mezcla resultante, seguido de adición cuidadosa de NaHCO3 hasta que el CO2 dejó de evolucionar. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró cuidadosamente a presión reducida con un baño a temperatura inferior a 35 °C, dando 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)pirimidina (P1, 3,2 g, rendimiento = 8 8 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido usado en la etapa siguiente sin purificación adicional.
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,67 (s, 1H)
Preparación 2: 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2)
Figure imgf000037_0001
Una mezcla de 2,4-didoro-6-(trifluorometil)pirimidina (P1, 2 g, 9,2 mmol), 3-fluorofenol (0,75 ml, 8,2 mmol) y K2CO3 (1,66 g, 12 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 60 °C durante 20 min. Después de enfriar a TA, se añadieron EtOAc y agua y se separaron las fases. La fase orgánica se secó y se evaporó; el material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 9/1) proporcionando 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 2,26 g, rendimiento = 94 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,47 (td, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,09 (td, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H)
Preparación 3: 1-bromo-3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)benceno (P3)
Figure imgf000037_0002
Se agitaron 3-fluorofenol (0,178 ml, 1,97 mmol) y KOH (110 mg, 1,97 mmol) a 50 °C durante 30 min antes de la adición de 1,3-dibromo-5-fluorobenceno (500 mg, 1,97 mmol) y Cu en polvo (125 mg, 1,97 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150 ° durante 2 h y después a 100 °C durante una noche. El producto en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy), dando 1-bromo-3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)benceno (P3, 834 mg, rendimiento = 2 2 %) en forma de un aceite.
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,41-7,33 (m, 1H), 7,05 (dt, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (td, 1H), 6 , 8 6 (dd, 1H), 6,79 (dt, 1H), 6,70 (dt, 1H)
Preparación 4: mezcla de 1-bromo-2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)benceno y 5-bromo-1,2-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)benceno (P4)
Figure imgf000037_0003
Se agitaron 3-fluorofenol (0,117 ml, 1,29 mmol) y KOH (73 mg, 1,29 mmol) a 50 °C durante 30 min antes de la adición de 1,5-dibromo-2,3-difluorobenceno (350 mg, 1,29 mmol) y Cu en polvo (82 mg, 1,29 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 2 h y después a 100 °C durante una noche. El material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy) dando una mezcla ~1:1 de 1-bromo-2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)benceno y 5-bromo-1,2-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)benceno (P4, 6 8 mg, rendimiento = 17 %) en forma de un aceite.
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,35 (c, 2 H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H), 6,97 - 7,04 (m, 2 H), 6,87 - 6,95 (m, 2 H), 6,84 - 6,87 (m, 1 H), 6,79 - 6,84 (m, 2 H), 6,76 (ddt, 2 H).
Preparación 5: 1-bromo-2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)benceno (P5)
Figure imgf000038_0001
Se agitaron 3-fluorofenol (0,099 ml, 1,1 mmol) y KOH (62 mg, 1,1 mmol) a 50 °C durante 30 min antes de la adición de 1,3-dibromo-2,5-difluorobenceno (300 mg, 1,1 mmol) y Cu en polvo (70 mg, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante una noche. El material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy), dando 1-bromo-2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)benceno (P5, 61 mg, rendimiento = 18 %) en forma de un aceite.
RMN 1H (METANOL-c^): 8 ppm 7,49-7,38 (m, 1H), 7,33 (ddd, 1H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,90-6,82 (m, 2H) Preparación 6: 1-bromo-2-fluoro-3-fenoxibenceno (P6)
Figure imgf000038_0002
Método A:
Se añadió TEA (2,66 ml, 19,1 mmol) a una mezcla de 3-bromo-2-fluorofenol (730 mg, 3,82 mmol), ácido fenilborónico (932 mg, 7,64 mmol), Cu(OAc)2 (1,04 mg, 5,73 mmol), tamices moleculares y DCM (35 ml). La mezcla se agitó a TA durante una noche y se filtró a través de una capa de Celite, lavando con DCM. El filtrado se concentró y el material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy) para proporcionar 1-bromo-2-fluoro-3-fenoxibenceno (P6, 40 mg, rendimiento = 4 %) en forma de un aceite incoloro.
Método B:
Etapa a
Se disolvió ácido 3-cloroperbenzoico (640 mg, 3 mmol) en DCM (10 ml). A la solución se le añadió yodobenceno (0,31 ml, 2,7 mmol) seguido de la adición lenta de BF3OEt2 (0,850 ml, 6 , 8 mmol) a TA. La solución de color amarillo resultante se agitó a TA durante 30 min, se enfrió hasta 0 °C y después se añadió ácido fenilborónico (370 mg, 3 mmol) en una porción. Después de 15 min a TA, la mezcla de reacción en bruto se cargó sobre un cartucho de sílice ( 6 g) y se eluyó con DCM (60 ml) seguido de DCM/MeOH 20/1 (120 ml). Esta última solución se concentró y se añadió Et2O para precipitar el producto, el cual se volvió a triturar con Et2O. Después de decantarlo, el sólido de color blanquecino se secó para proporcionar tetrafluoroborato de difenilyodonio (1 g).
Etapa b
A una suspensión de f-BuOK (43 mg, 0,37 mmol) en THF (1,5 ml) se le añadió 3-bromo-2-fluorofenol (65 mg, 0,34 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 min. Se añadió tetrafluoroborato de difenilyodonio (de la etapa a, 145 mg, 0,4 mmol) en una porción y la reacción se agitó a 40 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con H2O y el producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se evaporó y el material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: pentano) para proporcionar 1-bromo-2-fluoro-3-fenoxibenceno (P6, 69 mg, rendimiento = 76 %)
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,42-7,31 (m, 3H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,06 -6,94 (m, 4H)
Preparación 7: 1-bromo-2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)benceno (P7)
Figure imgf000038_0003
Método A
Se agitaron 3-fluorofenol (0,107 ml, 1,18 mmol) y KOH ( 6 6 mg, 1,18 mmol) a 50 °C durante 30 min antes de la adición de 1,3-dibromo-2-fluorobenceno (300 mg, 1,18 mmol) y Cu en polvo (75 mg, 1,18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante una noche. El material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy), dando 1-bromo-2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)benceno (P7, 12 mg, rendimiento = 3,5 %) en forma de un aceite. Método B
Etapa a
Se disolvió ácido 3-cloroperbenzoico (640 mg, 3 mmol) en DCM (10 ml). A la solución se le añadió 3-fluoroyodobenceno (0,317 ml, 2,7 mmol) seguido de la adición lenta de BF3OEt2 (0,850 ml, 6 , 8 mmol) a TA. La solución de color amarillo resultante se agitó a TA durante 30 min, después se enfrió a 0 °C y se añadió ácido 3-fluorofenilborónico (420 mg, 3 mmol) en una porción. Después de 15 min a TA, la mezcla de reacción en bruto se cargó sobre un cartucho de sílice ( 6 g) y se eluyó con DCM (60 ml) seguido de DCM/MeOH 20/1 (120 ml). Esta última solución se concentró y se añadió Et2O para triturar el producto. Después de decantarlo, el sólido de color amarillo claro se secó para proporcionar tetrafluoroborato de bis(3-fluoro-fenil)yodonio (820 mg).
Etapa b
A una suspensión de f-BuOK (97 mg, 1,1 equiv.) en THF (3,5 ml) se le añadió 3-bromo-2-fluorofenol (150 mg, 0,785 mmol) a 0 °C y la reacción se dejó en agitación durante 15 min a esa temperatura. Se añadió tetrafluorato de bis(3-fluorofenil)yodonio (de la etapa a, 381 mg, 0,942 mmol) en una porción y la reacción se agitó a 40 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con H2O y el producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se evaporó y el material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: pentano) proporcionando 1-bromo-2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)benceno (P7, 160 mg, rendimiento = 71 %).
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 ppm 7,59 (td, 1H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,30-7,19 (m, 2H), 7,07 -6,94 (m, 2H), 6 , 8 6 (dd, 1H) Preparación 8: 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (P8)
Figure imgf000039_0001
A una mezcla enfriada con hielo de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 2,75 g, 68,69 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (12,79 g, 58,12 mmol) se le añadió DMSO (50 ml) manteniendo la mezcla a 10 °C. La mezcla se agitó durante 10 min a 10 °C, después se le dejó alcanzar la TA y se dejó en agitación a esa temperatura durante 1 h. Se añadió una solución de 1 -bencilpiperidin-4-ona (9,79 ml, 52,84 mmol) en DMSO (30 ml) mediante una jeringa. La mezcla se agitó durante 1,5 h a TA, se diluyó con Et2O y se interrumpió mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado. Se separaron las fases y la acuosa se volvió a extraer con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (P8, 11,3 g, rendimiento = cuant.) que se usó tal cual en la siguiente etapa.
EM (ES) (m/z): 204,05 [M+H]+.
Preparación 9: 1-bencil-4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4-ol (P9)
A una solución en agitación de 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (P8, 0,5 g, 2,46 mmol) en MeOH/agua (2/4 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota solución acuosa al 40 % de dimetilamina (0,62 ml, 4,92 mmol). Una vez se completó la adición, se eliminó el baño en hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y NaOH ac. 1 M. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida proporcionando 1-bencil-4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4-ol (P9, 612 mg, rendimiento = cuant.) usado tal cual en la siguiente etapa.
EM (ES) (m/z): 249,12 [M+H]+.
Ejemplo 1: 4-[(dimetilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E1)
Figure imgf000040_0001
Etapa a
A una solución de 1-bencil-4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4-ol (P9, 200 mg, 0,8 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió formiato amónico (305 mg, 4,83 mmol) y Pd al 10 %/C (12 mg) a TA, después se agitó la mezcla a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando 4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4-ol (259 mg) en forma de sal de formiato. Se usó tal cual en la siguiente etapa
Etapa b
A una solución de 4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4-ol (de la etapa a, 75 mg, 0,22 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadió 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2 , 6 6 mg, 0,22 mmol) y K2CO3 (92 mg, 0,66 mmol) a TA, después se agitó la mezcla a 50 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con AcOEt y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró; el material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: DCM a DCM/MeOH 8:2), después se volvió a purificar mediante FC sobre columna de NH (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 7:3) proporcionando 4-[(dimetilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E1, 28 mg). EM (ES) (m/z): 415,05 [M+H]+.
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,45-7,35 (m, 1H), 7,07-6,91 (m, 3H), 6,33 (s, 1H), 4.52 (s a, 1H), 4.23 (s a, 1H), 3.32 (s a, 2H), 2,43 (s, 6 H), 2.34 (s a, 2H), 1,45 (d, 4H)
Preparación 10: 1-bencil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol (P10)
Figure imgf000040_0002
A una solución en agitación de 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) en MeOH/agua (1/2 ml) se le añadió gota a gota pirrolidina (0,164 ml, 1,96 mmol). Una vez se había completado la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y NaOH ac 1 M. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida proporcionando 1 -bencil-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)piperidin-4-ol (P10, 280 mg, rendimiento = cuant.) usado tal cual en la siguiente etapa.
EM (ES) (m/z): 275,20 [M+H]+
Ejemplo 2: 1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol (E2)
Figure imgf000041_0001
Etapa a:
A una solución de 1-bencil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol (P10, 280 mg, 1,02 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió formiato amónico (386 mg, 6 , 1 2 mmol) y Pd al 10 %/C (30 mg) a TA, después la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol (280 mg). Etapa b:
A una solución de 1-bencil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol (de la etapa a, 80 mg, 0,43 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadió 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 102 mg, 0,35 mmol) y K2CO3 (178 mg, 1,29 mmol) a TA, después la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró y el material en bruto se purificó por FC sobre columna de NH (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 1:1) proporcionando 1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol (E2, 42 mg, rendimiento = 22 %)
EM (ES) (m/z): 441,19 [M+H]+.
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,43-7,34 (m, 1H), 7,04-6,88 (m, 3H), 6,37 -6,29 (m, 1H), 4.54 (s a, 1H), 4.16 (s a, 1H), 3.32 (s a, 2H), 2.74 (s a, 3H), 2.55 (s a, 2H), 1.83 (s a, 5H), 1,45 (s a, 4H)
Preparación 11: 1-bencil-4-[(ciclopropilamino)metil]piperidin-4-ol (P11)
Figure imgf000041_0002
A una solución en agitación de 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) en MeOH/agua (1/2 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota ciclopropilamina (0,136 ml, 1,97 mmol). Una vez se completó la adición, el baño en hielo se eliminó y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y NaOH ac 1 M. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida proporcionando 1-bencil-4-[(ciclopropilamino)metil]piperidin-4-ol (P11, 260 mg, rendimiento = cuant.) usado tal cual en la siguiente etapa.
EM (ES) (m/z): 261,13 [M+H]+.
Preparación 12: N-[(1-bencN-4-hidroxipiperidm-4-N)metN]-N-cidopropMcarbamato de tere-butilo (P12)
Figure imgf000042_0001
A una solución de 1-bencil-4-[(cidopropilamino)metil]piperidin-4-ol (P8, 260 mg, 1 mmol) en DCM 5 ml se le añadió B0 C2O (218 mg, 1 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h, después se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando N-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-N-ciclopropilcarbamato de tere-butilo (P12, 391 mg, material en bruto) usado tal cual.
EM (ES) (m/z): 361,1 [M+H]+.
Preparación 13: N-ddopropN-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidm-2-M]-4-hidroxipiperidm-4-il}metil)carbamato de tere-butilo (P13)
Figure imgf000042_0002
Etapa a:
A una solución de N-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-N-ciclopropilcarbamato de tere-butilo (P12, 391 mg, 1,08 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió formiato amónico (408 mg, 6,48 mmol) y Pd al 10 %/C (30 mg) a TA, después la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 3 h. Después, la mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando N-ciclopropil-N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de tere-butilo (425 mg)
Etapa b:
2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 65 mg, 0,222 mmol), N-ciclopropil-N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de tere-butilo (de la etapa a, 100 mg, 0,222 mmol) y K2CO3 (40 mg, 0,289 mmol) se mezclaron en DMSO seco (1 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. Después, la mezcla se diluyó con EtOAC y agua. La fase orgánica se lavó varias veces con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por FC sobre columna de NH (eluyente: Cy a Cy 90/EtOAc 10) proporcionando N-ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de tere-butilo (P13, 50 mg).
EM (ES) (m/z): 527,19 [M+H]+.
Ejemplo 3: 4-[(cidopropMammo)metM]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidm-2-M]piperidm-4-ol (E3)
Figure imgf000043_0001
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución de N-ddopmpil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trífluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperídin-4-il}metil)carbamato de terc-butilo (P13, 50 mg, 0,095 mmol) en 3 ml de DCM. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX, lavando con MeOH y eluyendo con NH3 1 M en MeOH para proporcionar 4-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E3, 40 mg, rendimiento = 98 %).
EM (ES) (m/z): 427,18 [M+H]+
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,46-7,33 (m, 1H), 7,07 -6,85 (m, 3H), 6,34 (s, 1H), 4.47 (s a, 1H), 4.22 (s a, 1H), 3,40-3,17 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 2H), 1.44 (s a, 2H), 0,57-0,47 (m, 2H), 0,40 (s a, 2H)
Ejemplo: 4-{[ciclopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E4)
Figure imgf000043_0002
A una solución de 4-[(ciclopropilamino)metil]-1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E3, 20 mg, 0,047 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió formaldehído (0,035 ml, 0,47 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadió NaBH(OAc)3 (38 mg, 0,180 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Se añadió agua y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar 4-{[ciclopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E4, 15 mg, rendimiento = 72 %).
EM (ES) (m/z): 441,21 [M+H]+
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,44-7,35 (m, 1H), 7,07-6,90 (m, 3H), 6,33 (s, 1H), 4.47 (s a, 1H), 4.21 (s a, 1H), 3.29 (s a, 2H), 3.10 (s a, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1.96 (s a, 1H), 1.56 (s a, 2H), 1.44 (s a, 2H), 0,59-0,39 (m, 4H)
Preparación 14: 1-bencil-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (P14)
Figure imgf000043_0003
A una solución en agitación de 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) en MeOH/agua (1/2 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota una solución en etanol al 33 % de metilamina (0,244 ml, 1,97 mmol). Una vez se completó la adición, se eliminó el baño en hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y NaOH ac. 1 M. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida proporcionando 1-bencil-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (P14, 222 mg, rendimiento = 97 %) usado tal cual en la siguiente etapa.
EM (ES) (m/z): 235,09 [M+H]+.
Preparación 15: N-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-N-metilcarbamato de tere-butilo (P15)
Figure imgf000044_0001
Se disolvió 1-bencil-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (P14, 220 mg, 0,939 mmol) en DCM (2 ml), se añadió TEA (0,2 ml, 1,41 mmol) seguido de una solución de Boc2O (247 mg, 1,13 mmol) en DCM (2 ml).La solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Se añadió NH4Cl, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc a EtOAc/MeOH 90/10) proporcionando N-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-N-metilcarbamato de tere-butilo (P15, 240 mg, rendimiento = 76 %) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 335,22 [M+H]+.
Preparación 16: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidm-2-M]-4-hidroxipiperidm-4-N}metM)-N-metilcarbamato de tere-butilo (P16)
Figure imgf000044_0002
Etapa a:
A una solución de N-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-N-metilcarbamato de tere-butilo (P15, 240 mg, 0,718 mmol) en MeOH ( 6 ml) se le añadió formiato amónico (272 mg, 4,31 mmol) y Pd al 10 %/C (72 mg) a TA, después la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 1 h. Después, la mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-N-metilcarbamato de tere-butilo (150 mg) en forma de un aceite incoloro.
Etapa b:
2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 60 mg, 0,205 mmol), N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-N-metilcarbamato de tere-butilo (de la etapa a, 50 mg, 0,205 mmol) y K2CO3 (37 mg, 0,267 mmol) se mezclaron en DMSO seco (1 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAC y agua. La fase orgánica se lavó varias veces con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó; el material en bruto se purificó por FC sobre columna de NH (eluyente: Cy a Cy 85/EtOAc 15) proporcionando N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-N-metilcarbamato de tere-butilo (P16, 40 mg).
EM (ES) (m/z): 501,18 [M+H]+.
Ejemplo 5: 1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (E5)
Figure imgf000045_0001
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución de N-({1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-N-metilcarbamato de ferc-butilo (P16, 40 mg, 0,080 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó a tA durante 1 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX, lavando con MeOH y eluyendo con NH3 1 M en MeOH para proporcionar 1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (E5, 30 mg, rendimiento = 94 %).
EM (ES) (m/z): 401,15 [M+H]+
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,43-7,33 (m, 1H), 7,06-6,88 (m, 3H), 6,37-6,30 (m, 1H), 4.55 (s a, 1H), 4.19 (s a, 1H), 3,30 (s a, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1.59 (s a, 2H), 1,46 (s a, 2H)
Preparación 17: 1-bencil-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P17)
Figure imgf000045_0002
A una solución en agitación de 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió una solución de clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (282 mg, 1,96 mmol) y TEA (0,272 ml, 1,96 mmol) en H2O (2 ml). Una vez se había completado la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y NaOH ac. 1 M. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida proporcionando 1-bencil-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P17, 305 mg, rendimiento = cuant.) usado tal cual en la siguiente etapa.
EM (ES) (m/z): 311,16 [M+H]+.
Ejemplo 6: 4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E6)
Figure imgf000046_0001
Etapa a:
A una solución de 1 -bencil-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P17, 305 mg, 0,98 mmol) en MeOH ( 8 ml), se le añadió formiato amónico (370 mg, 5,88 mmol) y Pd al 10 %/C (30 mg) a TA, después la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 3 h. Después, la mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando 4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (320 mg).
Etapa b:
Una mezcla de 4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (de la etapa a, 80 mg, 0,195 mmol), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6 -(trifluorometil)pirimidina (P2, 44 mg, 0,195 mmol) y K2CO3 (35 mg, 0,253 mmol) en DMSO (0,5 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a TA, se añadieron EtOAc y agua y se separaron las fases. La fase orgánica se secó y se evaporó, el residuo se purificó por FC sobre columna de NH (eluyente: cHex a cHex 80/ EtOAc 20) proporcionando 4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E6, 27 mg,) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 477,01 [M+H]+.
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,44-7,34 (m, 1H), 7,05 -6,89 (m, 3H), 6,35 (s, 1H), 4.52 (s a, 1H), 4.24 (s a, 1H), 3.31 (s a, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2.82 (s a, 1H), 2,52 (s, 2H), 2,30 (tt, 2H), 1,60 (d, 2H), 1,46 (s a, 2H) Preparación 18: 4-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo (P18)
Figure imgf000046_0002
A una mezcla agitada de 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (P8, 300 mg, 1,48 mmol) en MeOH (1,5 ml) y agua (2 ml), se le añadió una solución de 1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (0,58 ml, 2,95 mmol) en MeOH (0,5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se recogió con DCM y bicarbonato sódico saturado, la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: DCM a DCM/MeOH 97/3) para dar 4-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (P18, 367 mg, rendimiento = 6 6 %) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 404,3 [M+H]+.
Preparación 19: 4-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo (P19)
Figure imgf000047_0001
A una solución de 4-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo (P18, 367 mg, 0,91 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió formiato amónico (344 mg, 5,46 mmol) y Pd al 10 %/C (114 mg) a TA, después la mezcla se agitó a temperatura de reflujo. Después de 2 h la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en DCM, la solución orgánica se lavó con NaHCO3 saturado, se secó y se concentró a presión reducida para dar 4-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo (P19, 139 mg, rendimiento = 49 %) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 314,2 [M+H]+.
Preparación 19A: 4-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo (P19A)
Figure imgf000047_0002
En un recipiente cerrado se calentó a 90 °C una mezcla de 4-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo (P19, 64 mg, 0,21 mmol), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 60 mg, 0,21 mmol) y K2CO3 (38 mg, 0,27 mmol) en DMSO (0,8 ml) y se agitó 2 ha esta temperatura. Después de enfriar a TA, se añadieron EA y agua, la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El producto en bruto se purificó por FC sobre columna de NH (eluyente: Cy a Cy/EA 80/20) proporcionando 4-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1,4-diazepan-1 -carboxilato de tere-butilo (P19A, 73 mg, rendimiento = 61 %).
EM (ES) (m/z): 570,3 [M+H]+.
Ejemplo 7: Clorhidrato de 4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E7)
Figure imgf000047_0003
Etapa a
A una solución de 4-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de tere-butilo (P19A, 73 mg, 0,13 mmol) en Dc M (0,6 ml) a TA, se le añadió TFA (0,29 ml). Después de 2 h la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió con DCM y bicarbonato sódico concentrado, la fase orgánica se secó y el disolvente se eliminó al vacío proporcionando 4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (35 mg).
Etapa b
Se disolvió 4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (de la etapa a, 5 mg, 0,075 mmol) en DCM (0,2 ml) y se añadió HCl 2 N en éter (0,037 ml). La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se trituró con éter y se secó al vacío para dar clorhidrato de 4-(1,4-diazepan-1-Nmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E8, 11 mg, rendimiento = 17%).
EM (ES) (m/z): 470,25 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 ppm 8,84 (s a, 2H), 7,58-7,45 (m, 1H), 7,26 (dt, 1H), 7,22-7,08 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4.30 (s a, H), 3.87 (s a, 1H), 3,09 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 2.95 (s a, 2H), 2.78 (s a, 2H), 2.47 (s a, 2H), 1.84 (s a, 2H), 1,42 (s a, 4H)
Preparación 20: 1-bencil-4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P20)
Figure imgf000048_0001
A una solución en agitación de 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) en MeOH/agua (2/4 ml) se le añadió gota a gota 2,5-dimetilpirrolidina (0,241 ml, 1,97 mmol). Una vez se había completado la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después a 45 °C durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y NaOH ac. 1 M. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida proporcionando 1 -bencil-4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1 -il)metil]piperidin-4-ol (P20, 263 mg, rendimiento = 8 8 %) usado tal cual en la siguiente etapa.
EM (ES) (m/z): 303,1 [M+H]+.
Preparación 21: 4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P21)
Figure imgf000048_0002
A una solución de 1-bencil-4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P20, 263 mg, 0,87 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió formiato amónico (0,329 g, 5,21 mmol) y Pd al 10 %/C (20 mg) a TA, después la mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 1,5 h. Después, la mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P21, 340 mg, material en bruto)
EM (ES) (m/z): 213,2 [M+H]+.
empo : - , - met p rro n- - met - - - - uoro enox - - tr uoromet p r m n- - p per n- -o (E8)
Figure imgf000049_0001
A una solución de 4-[(2,5-dimetilpirroMdin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P21, 50 mg, 0,24 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadió 2-doro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometN)pirimidina (69 mg, 0,24 mmol) y K2CO3 ( 6 6 mg, 0,48 mmol) a TA, después la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró y el material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 1/1), después se cargó en un cartucho SCX, lavando con MeOH y eluyendo con NH3 1 M en MeOH para dar 4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]-1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E8, 20 mg, rendimiento = 18 %)
EM (ES) (m/z): 469,07 [M+H]+
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 6 ppm 7,45-7,33 (m, 1H), 7,05-6,87 (m, 3H), 6,31 (s, 1H), 4.60 (s a, 1H), 4.17 (s a, 1H), 3.29 (s a, 2H), 2,71 (d, 2H), 2,51 (s, 2H), 1.89 (s a, 2H), 1,45-1,28 (m, 6 H), 1,12 (d, 6 H)
Preparación 22: 1-bencN-4-[(ferc-butMammo)metN]piperidm-4-ol (P22)
Figure imgf000049_0002
A una solución en agitación de 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (P8, 0,2 g, 0,98 mmol) en MeOH/agua (1/2 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota ferc-butilamina (0,2 ml, 1,97 mmol). Una vez se completó la adición, se eliminó el baño en hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a 45 °C durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y NaOH ac. 1 M. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida proporcionando 1-bencil-4-[(ferc-butilamino)metil]piperidin-4-ol (P22, 270 mg, rendimiento = cuant.) usado tal cual en la siguiente etapa.
EM (ES) (m/z): 277,1 [M+H]+.
Preparación 23: 4-[(ferc-butMammo)metM]piperidm-4-ol (P23)
Figure imgf000049_0003
A una solución de 1-bencil-4-[(ferc-butilamino)metil]piperidin-4-ol (P22, 270 mg, 0,98 mmol) en MeOH ( 8 ml), se le añadió formiato amónico (370 mg, 5,88 mmol) y Pd al 10 %/C (90 mg) a TA, después se agitó la mezcla a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 4-[(terc-butilamino)metil]piperidin-4-ol (P23, 180 mg, rendimiento = cuant.), en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 177,1 [M+H]+.
Ejemplo 9: 4-[(ferc-butMammo)metM]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidm-2-N]piperidm-4-ol (E9)
Figure imgf000050_0001
Una mezcla de 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 73 mg, 0,249 mmol), 4-[(tercbutilamino)metil]piperidin-4-ol (P23, 50 mg, 0,268 mmol) y K2CO3 (44 mg, 0,323 mmol) en DMSO (0,8 ml) se calentó a 45 °C durante 1 h.
Después de enfriar a TA, se añadieron EtOAc y agua y el producto se extrajo en fase orgánica. La fase orgánica se secó y se evaporó, el residuo se purificó por FC sobre columna de NH (eluyente: cHex a cHex/EtOAc 80/20) proporcionando 4-[(terc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E9, 59 mg, rendimiento = 53 %) en forma de un aceite amarillento.
EM (ES) (m/z): 443,20 [M+H]+.
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 ppm 7,57-7,46 (m, 1H), 7,26-7,06 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 4.09 (s a, 3H), 3.29 (s a, 2H), 2,42 (s, 2H), 1.48 (s a, 4H), 1,29 (d, 1H), 1,03 (s, 9H)
Preparación 24: 1-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]pirrolidin-2-ona (P24)
Figure imgf000050_0002
A una mezcla de pirrolidin-2-ona (250 mg, 2,94 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C, se le añadió NaH dispersión al 60 % en aceite mineral (125 mg, 3,2. mmol) y la suspensión se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió una solución de 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano (P8, 200 mg, 0,98 mmol) en DMF (2 ml). Se permitió que la mezcla alcanzara la TA y se agitó a esa temperatura durante 1,5 h. Después, la mezcla se calentó a 8 0 °C y se agitó a esa temperatura durante otras 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en agua con hielo y se extrajo dos veces con AcOEt. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida y el residuo que contenía DMF se cargó en un cartucho SCX, se lavó con MeOH y se eluyó con NH3 1 M en MeOH. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando 1 -[(1 -bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]pirrolidin-2-ona (P24, 128 mg, rendimiento = 45 %). EM (ES) (m/z): 289,2 [M+H]+.
Preparación 25: 1-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]pirrolidin-2-ona (P25)
Figure imgf000051_0001
A una solución de 1 -[(1 -bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]pirrolidin-2-ona (P24, 128 mg, 0,44 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió formiato amónico (0,168 g, 2 , 6 6 mmol) y Pd al 10 %/C (15 mg) a TA, después se agitó la mezcla a temperatura de reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando 1-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]pirrolidin-2-ona (P25, 85 mg, rendimiento = 97 %)
EM (ES) (m/z): 199,1 [M+H]+.
Ejemplo 10: 1-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirrolidin-2-ona(E10)
Figure imgf000051_0002
A una solución de 1-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]pirrolidin-2-ona (P25, 82 mg, 0,35 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadió 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 103 mg, 0,35 mmol) y K2CO3 (97 mg, 0,7 mmol) a TA, después la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró y el material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a AcOEt), proporcionando 1 -({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirrolidin-2-ona (E10, 85 mg, rendimiento = 53 %).
EM (ES) (m/z): 455,01 [M+H]+.
RMN 1H (CLOROFORMO-d);5 ppm 7,47 - 7,35 (m, 1 H), 7,08 -6,89 (m, 3 H) 6,35 (s, 1 H) 4,70-4,13 (m, 2 H) 3,54 (t, 2 H) 3,45 - 3,23 (m, 4 H) 2,48 (t, 2 H) 2,20 - 2,03 (m, 2 H) 1,64 (s, 2 H) 1,48 (s, 2H)
Preparación 26: 4-(aminometil)-1-bencilpiperidin-4-ol (P26)
Figure imgf000051_0003
A una solución en agitación de 6-bencil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (P8, 3 g, 14,7 mmol) en MeOH (18 ml), a 0 °C, se le añadió NH4OH ac. al 28 % (36 ml). Una vez se completó la adición, se eliminó el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se recogió con DCM y NaOH 1 N, la fase acuosa se volvió a extraer con DCM, los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a presión reducida. Se obtuvo 4-(aminometil)-1-bencilpiperidin-4-ol (P26, 2,9 g, rendimiento = 89 %) en forma de un aceite incoloro. Se usó tal cual en la siguiente etapa.
EM (ES) (m/z): 221,10 [M+H]+.
Preparación 27: N-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de tere-butilo (P27)
Figure imgf000052_0001
A una solución de 4-(aminometil)-1-bencilpiperidin-4-ol (P26, 2,9 g, 13,18 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió una solución de Boc2O (2,87 mg, 13,18 mmol) en DCM (20 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 14 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a AcOEt) proporcionando N-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de tere-butilo (P27, 2,9 g, rendimiento = 68,7 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 321,11 [M+H]+.
Preparación 28: N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de tere-butilo (P28)
Figure imgf000052_0002
A una solución de N-[(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de tere-butilo (P27, 2,9 g, 9,06 mmol) en MeOH (50 ml), se le añadió formiato amónico (3,42 g, 54,3 mmol) y Pd al 10 %/C (0,3 g) a TA, después se agitó la mezcla a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a Ta y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de terebutilo (P28, 2,2 g, rendimiento = cuant. 90 % en peso), en forma de un aceite transparente.
EM (ES) (m/z): 231,0 [M+H]+.
Preparación 29: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de tere-butilo (P29)
Figure imgf000052_0003
A una solución de N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de tere-butilo (P28, 0,34 g, 1,36 mmol (90 % en peso) en DMSO ( 6 ml) se le añadió 2-doro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 0,4 g, 1,36 mmol) y K2CO3 (0,37 g, 2,72 mmol) a TA, después la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se concentró y el material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 1:1) proporcionando N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P29, 350 mg, rendimiento = 53 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 487,0 [M+H]+.
Ejemplo 11: 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11)
Figure imgf000053_0001
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución de N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P29, 150 mg, 0,308 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX, lavando con MeOH y eluyendo con NH3 1 M en MeOH para proporcionar 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 105 mg, rendimiento = 8 8 %).
EM (ES) (m/z): 387,2 [M+H]+.
Ejemplo 12: Clorhidrato de 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E12)
Figure imgf000053_0002
Se disolvió 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 80 mg. 0,207 mmol) en DCM (1 ml) y se trató con HCl 2 M en éter dietílico (0,109 ml, 0,217 mmol). Después el disolvente se evaporó para dar clorhidrato de 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E12, 8 8 mg, rendimiento = 1 0 0 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 387,2 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-ds) : 8 ppm 7,56-7,46 (m, 1H), 7,35-7,10 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 5.04 (s a, 1H), 4.22 (s a, 1H), 3.85 (s a, 1H), 3.21 (s a, 2H), 2,72 (s, 2H), 1,47 (s a, 6 H) 1 H)
Preparación 30: N-({4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P30)
A una solución de N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P29, 51 mg, 0,109 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C se le añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,029 ml, 0,218 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C en atmósfera de N2. Se añadió NH4Cl, la fase orgánica se separó, se secó y se evaporó el disolvente. El material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 1:1) proporcionando N-({4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P30, 28 mg, rendimiento = 52 %).
EM (ES) (m/z): 489,0 [M+H]+.
Ejemplo 13: {4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanamina (E13)
Figure imgf000054_0001
A una solución de N-({4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P30, 28 mg, 0,057 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió 0,1 ml de TFA y la solución se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se trató con solución saturada de NaHCO3 a 0 °C. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se cargó en un cartucho SCX, lavando con MeOH y le eluyó con NH3 1 M en MeOH proporcionando {4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanamina (E13, 15 mg, rendimiento = 6 8 %).
EM (ES) (m/z): 388,99 [M+H]+
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,45 - 7,35 (m, 1 H), 7,06-6,90 (m, 3 H), 6,39 (s, 1 H), 4,44 (s a, 2 H), 3,23 (t, 2 H), 2,86 (s, 1 H), 2,81 (s, 1 H), 2,02-1,87 (m, 2 H), 1,65 -1,41 (m, 2 H)
Preparación 31: N-({1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de tere-butilo (P31)
Figure imgf000054_0002
A una solución en agitación de N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de ferc-butilo (P28, 50 mg, 0,217 mmol) y 1-bromo-3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)benceno (P3, 62 mg, 0,21 mmol) en DME (2 ml) a TA, se le añadió DavePhos (8,5 mg, 0.0217 mmol), Pd2(dba)3 ( 6 mg, 0,007 mmol) y K3PO4 (92 mg, 0,434 mmol) y se purgó el nitrógeno durante 10 min. Después, la reacción se agitó a 110 °C durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 70/30) proporcionando N-({1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P31, 37 mg, rendimiento = 39 %), en forma de un aceite de color amarillo.
EM (ES) (m/z): 435,3 [M+H]+.
Ejemplo 14: 4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E14)
Figure imgf000054_0003
Se añadió TFA (0,2 ml) a una solución de N-({1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de terc-butilo (P31, 37 mg, 0,085 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a TA y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con NH3 1 M en MeOH para proporcionar 4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E14, 28 mg, rendimiento = 98 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
EM (ES) (m/z): 335,2 [M+H]+
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,36 - 7,26 (m, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,47 - 6,37 (m, 2H), 6,16 (d, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,24 (t, 2H), 2.70 (s a, 2H), 1,74 -1,54 (m, 4H)
Preparación 32: N-({1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de terc-butilo (P32)
Figure imgf000055_0001
A una solución en agitación de N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de ferc-butilo (P28, 50 mg, 0,217 mmol) y 1-bromo-2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)benceno (P5, 6 6 mg, 0,217 mmol) en DME (2 ml) a TA, se le añadió DavePhos (8,5 mg, 0.0217 mmol), Pd2(dba)3 ( 6 mg, 0,007 mmol) y K3 PO4 (92 mg, 0,434 mmol) y se purgó el nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy 70/AcOEt 30) proporcionando N-({1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P32, 10 mg, rendimiento = 10 %), en forma de un aceite de color amarillo.
EM (ES) (m/z): 453,3 [M+H]+.
Ejemplo 15: 4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E15)
Figure imgf000055_0002
Se añadió TFA (0,3 ml) a una solución de N-({1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P32, 10 mg, 0,022 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a TA y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con NH3 1 M en MeOH para proporcionar 4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E15, 7 mg, rendimiento = 90 %) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 353,2 [M+H]+.
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,33 - 7,23 (m, 1H), 6,87 - 6,75 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6.55 (s a, 1H), 6.40 (s a, 1H), 3.28 (s a, 2H), 3.13 (s a, 2H), 2.68 (s a, 2H), 1,69 (s a, 4H)
Pre paración 33: N-{[1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}carbamato de tere-butilo (P33)
Figure imgf000056_0001
A una solución en agitación de N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de ferc-butilo (P28, 50 mg, 0,217 mmol) y 1-bromo-2-fluoro-3-fenoxibenceno (P6, 58 mg, 0,217 mmol) en DME (2 ml) a TA, se le añadió DavePhos (8,5 mg, 0,0217 mmol), Pd2(dba)3 ( 6 mg, 0,007 mmol) y K3PO4 (92 mg, 0,434 mmol) y se purgó el nitrógeno durante 10 min. Después la reacción se dejó en agitación a 110 °C durante una noche. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por f C sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy 70/AcOEt 30) proporcionando N-{[1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}carbamato de ferc-butilo (P33, 30 mg, rendimiento = 33 %), en forma de un aceite de color amarillo.
EM (ES) (m/z): 417,3 [M+H]+
Ejemplo 16: 4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)piperidin-4-ol (E16)
Figure imgf000056_0002
Se añadió TFA (0,3 ml) a una solución de N-{[1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}carbamato de fercbutilo (P33, 30 mg, 0,72 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con NH3 1 M en MeOH para proporcionar 4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)piperidin-4-ol (E16, 18 mg, rendimiento = 80 %) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 317,2 [M+H]+
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,34 (t, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,01 (d, 3H), 6,84 (t, 1H), 6,70 (t, 1H), 3,30 (d, 2H), 3,23 - 3,08 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,78 -1,64 (m, 4H)
Preparación 34: N-({1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de tere-butilo (P34)
Figure imgf000056_0003
A una solución en agitación de N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de ferc-butilo (P28, 50 mg, 0,217 mmol) y 1-bromo-2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)benceno (P7, 62 mg, 0,217 mmol) en DME (2 ml) a TA, se le añadió DavePhos (8,5 mg, 0,0217 mmol), Pd2(dba)3 ( 6 mg, 0,007 mmol) y K3PO4 (92 mg, 0,434 mmol) y se purgó el nitrógeno durante 10 min. Después la reacción se dejó en agitación a 110 °C durante una noche. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy 65/AcOEt 35) proporcionando N-({1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P34, 30 mg, rendimiento = 32 %), en forma de un aceite de color amarillo.
EM (ES) (m/z): 435,3 [M+H]+.
Ejemplo 17: 4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E17)
Figure imgf000057_0001
Se añadió TFA (0,3 ml) a una solución de N-({1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P34, 30 mg, 0,069 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a TA y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con NH3 1 M en MeOH para proporcionar 4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E17, 18 mg, rendimiento = 78 %) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 335,2 [M+H]+.
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,29 -7,23 (m, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,83 -6,65 (m, 4H), 3,35 -3,26 (m, 2H), 3,21 -3,11 (m, 2H), 2.70 (s a, 2H), 1,82 (t, 2H), 1,71 (s a, 2H)
Preparaciones 35 y 36: N-({1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P35) y N-({1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de terc-butilo (P36)
Figure imgf000057_0002
A una solución en agitación de N-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metil]carbamato de ferc-butilo (P28, 106 mg, 0,46 mmol) y una mezcla ~1:1 de 1-bromo-2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)benceno y 5-bromo-1,2-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)benceno (P4, 140 mg, 0,46 mmol) en DME (3 ml) a TA, se le añadió DavePhos (18 mg, 0,046 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0,014 mmol) y K3 PO4 (195 mg, 0,92 mmol), después se purgó el nitrógeno durante 10 min y la mezcla se calentó a 100 °C y se agitó a esa temperatura durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 60/40) proporcionando N-({1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P35, 6 8 mg, rendimiento = 32 %), en forma de un sólido de color amarillo y N-({1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P36, 56 mg, rendimiento = 26 %) en forma de un aceite de color amarillo.
EM (ES) (m/z): 453,28 [M+H]+.
Ejemplo 18: 4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E18)
Figure imgf000058_0001
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución de N-({1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P35, 6 8 mg, 0,15 mmol) en DCM (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a tA durante 1 h.
El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con MeOH y NH3 1 M en MeOH. Después de la evaporación se obtuvo 4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E18, 50 mg, rendimiento = 94 %) en forma de un aceite de color amarillo.
EM (ES) (m/z): 353,26 [M+H]+
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,37 - 7,30 (m, 1H), 6,90 - 6,76 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,53 - 6,39 (m, 2H), 3,38 -3,22 (m, 2H), 3.12 (s a, 2H), 2.69 (s a, 2H), 1,69 (s a, 4H)
Ejemplo 19: 4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E19)
Figure imgf000058_0002
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución de N-({1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P44, 56 mg, 0,15 mmol) en DCM (3 ml), la mezcla resultante se agitó a tA durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con MeOH y NH3 1 M en MeOH. Después de la evaporación, se obtuvo 4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol (E19, 44 mg, rendimiento = cuant.) en forma de un aceite de color amarillo.
EM (ES) (m/z): 353,26 [M+H]+
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,36 - 7,23 (m, 1H), 6,89 - 6,76 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6.44 (s a, 1H), 3,36 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 2.67 (s a, 2H), 1,73 -1,58 (m, 4H)
Preparación 37: (4-amino-1-bencilpiperidin-4-il)metanol (P37)
Se añadió LÍAIH4 2 M en THF (4,27 ml, 8,54 mmol) a una solución de ácido 4-amino-1-bencilpiperidin-4-carboxílico (500 mg, 2,13 mmol) en THF (12 ml) a 0 °C y después la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción en agitación se enfrió a -10 °C y se añadió cuidadosamente Na2SO4*1 0 H2O en porciones hasta que se detuvo la efervescencia. La mezcla se dejó en agitación a TA durante 30 min, después esta se filtró; el sólido se lavó con DCM y el disolvente se concentró a presión reducida para dar (4-amino-1-bencilpiperidin-4-il)metanol (P37, 400 mg, rendimiento = 85 %) que se usó tal cual.
EM (ES) (m/z): 221,2 [M+H]+.
Preparación 38: N-[1-bencil-4-(hidroximetil)piperidin-4-il]carbamato de tere-butilo (P38)
Figure imgf000059_0001
Se disolvió (4-amino-1-bencilpiperidin-4-il)metanol (P37, 400 mg, 1,81 mmol) en DCM (10 ml), se añadió TEA (0,4 ml, 2,71 mmol) seguido de una solución de Boc2O (435 mg, 1,99 mmol) en DCM (5 ml).La solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Se añadió NH4Cl; la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó por FC sobre columna de NH (eluyente: Cy a Cy/EtOAc 40/60) proporcionando N-[1-bencil-4-(hidroximetil)piperidin-4-il]carbamato de tere-butilo (P38, 300 mg, rendimiento = 52 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 321,2 [M+H]+.
Preparación 39: N-[4-(hidroximetil)piperidin-4-il]carbamato de tere-butilo (P39)
Figure imgf000059_0002
A una solución de N-[1-bencil-4-(hidroximetil)piperidin-4-il]carbamato de tere-butilo (P38, 300 mg, 0,936 mmol) en MeOH (7 ml), se le añadió formiato amónico (354 mg, 5,62 mmol) y Pd al 10 %/C (90 mg) a TA, después se agitó la mezcla a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando N-[4-(hidroximetil)piperidin-4-il]carbamato de tere-butilo (P39, 200 mg, rendimiento = 93 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 231,2 [M+H]+.
reparac n : - - - - uoro enox - - r uorome pr m m- - - - roxme pper m- -il}carbamato de tere-butilo (P40)
Figure imgf000060_0001
N-[4-(hidroximetil)piperidin-4-il]carbamato de rere-butilo (P39, 75 mg, 0,326 mmol), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 95 mg, 0,326 mmol) y K2CO3 (59 mg, 0,424 mmol) se mezclaron en DMSO seco (2 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó varias veces con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/EtOAc 75/25) proporcionando N-{1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(hidroximetil)piperidin-4-il}carbamato de rere-butilo (P40, 90 mg, rendimiento = 57 %), en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 487,3 [M+H]+.
Ejemplo 20: {4-amino-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol (E20)
Figure imgf000060_0002
Se añadió TFA (0,5 ml) a una solución de N-{1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pinmidin-2-il]-4-(hidroximetil)piperidin-4-il}carbamato de tere-butilo (P40, 90 mg, 0,185 mmol) en 8 ml de DCM. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con NH3 1 M en MeOH para proporcionar {4-amino-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol (E20, 50 mg, rendimiento = 70 %)
EM (ES) (m/z): 387,2 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 ppm 7,57 -7,47 (m, 1H), 7,26 (td, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 2H), 6,65 -6,56 (m, 1H), 4.59 (s a, 1H), 4.21 (s a, 2H), 3.85 (s a, 2H), 3.12 (s a, 2H), 1.52 (s a, 2H), 1.39 (s a, 2H), 1,25 (s a, 2H)
Ejemplo 21: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamida (E21)
Figure imgf000060_0003
A una solución de ácido isobutírico (5 pl, 0,054 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió EDCHCl (11 mg, 0,057 mmol), HOBt (14 mg, 0,103 mmol) y TEA (14 pl, 0,103 mmol). Después de 10 min a TA, se añadió 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E12, 20 mg, 0.0517 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 20/80) proporcionando N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pinmidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamida (E21, 18,5 mg, rendimiento = 78 %) en forma de un sólido de color blanco
EM (ES) (m/z): 457,16 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 ppm 7,65 (t, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4.23 (s a, 1H), 3.83 (s a, 1H), 3.15 (s a, 2H), 3,05 (d, 2H), 2,42 (dt, 1H), 1.36 (s a, 4H), 0,97 (d, 6 H) Ejemplo 22: 2-cidopropM-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidm-2-M]-4-hidroxipiperidm-4-il}metil)acetamida (E22)
Figure imgf000061_0001
A una solución de ácido ciclopropilacético (7,5 pl, 0,081 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió EDCHCl (16,5 mg, 0,086 mmol), HOBt (21 mg, 0,156 mmol) y TEA (22 pl, 0,156 mmol). Después de 10 min a TA, se añadió 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E12, 30 mg, 0,078 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 20/80) proporcionando 2-ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida en forma de un sólido de color blanco (E22, 7,5 mg, rendimiento = 21 %) EM (ES) (m/z): 469,05 [M+H]+.
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,46-7,34 (m, 1H), 7,06 -6 , 8 8 (m, 3H), 6.41 (s a, 1H), 6,35 (s, 1H), 4.46 (s a, 1H), 4.13 (s a, 1H), 3.42 (s a, 4H), 2.26 (s a, 2H), 1.63 (s a, 3H), 1.50 (s a, 2H), 1.01 (s a, 1H), 0.68 (s a, 2H), 0,25 (s a, 2H)
Ejemplo 23: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloxi)acetamida (E23)
Figure imgf000061_0002
A una solución de ácido isopropiloxiacético (9,6 mg, 0,081 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió EDCHCl (16,5 mg, 0,086 mmol), HOBt (21 mg, 0,156 mmol) y TEA (22 pl, 0,156 mmol). Después de 10 min a TA, se añadió 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 30 mg, 0.078 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 20/80) proporcionando N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloxi)acetamida en forma de un sólido de color blanco (E23, 23,5 mg, rendimiento = 62 %).
EM (ES) (m/z): 487,07 [M+H]+
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,44-7,31 (m, 1H), 7,06 -6 , 8 8 (m, 4H), 6,35 (s, 1H), 4.41 (s a, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (spt, 1H), 3,34 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 1,63 (d, 2H), 1.49 (s a, 2H), 1,28-1,15 (m, 6 H)
Ejemplo 24: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida (E24)
Figure imgf000062_0001
A una solución de ácido acético (4,7 pl, 0,078 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió EDCHCl (16,5 mg, 0,086 mmol), HOBt (21 mg, 0,156 mmol) y TeA (22 pl, 0,156 mmol). Después de 10 min a TA, se añadió 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 30 mg, 0.078 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt/MeOH 0/90/10) proporcionando N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida en forma de un sólido de color blanco (E24, 26 mg, rendimiento = 77 %)
EM (ES) (m/z): 429,05 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 ppm 7,74 (t, 1H), 7,47-7,58 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 1H), 7,09-7,22 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4.24 (s a, 1H), 3.87 (s a, 1H), 3,19 (d, 2H), 3,06 (d, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,39 (s a, 4H)
Preparación 41: 3-[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidm-2-il]-4-hidroxipiperidm-4-il}metil)carbamoil]azetidm-1-carboxilato de tere-butilo (P41)
Figure imgf000062_0002
A una solución de ácido 1-Boc-azetidin-3-carboxílico (82 mg, 0,4 mmol) en DCM ( 6 ml) se le añadió EDCHCl (82 mg, 0,423 mmol), HOBt (105 mg, 0,776 mmol) y TEA (108 pl, 0,776 mmol). Después de 10 min a TA, se añadió 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 150 mg, 0.388 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 12 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a AcOEt) proporcionando 3-[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (P41, 90 mg, rendimiento = 40 %) en forma de una espuma de color blanco.
EM (ES) (m/z): 570,3 [M+H]+
Ejemplo 25: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)azetidin-3-carboxamida (E25)
Figure imgf000062_0003
A una solución de 3-[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4 il}metil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (P41, 85 mg, 0,15 mmol) en DCM (5 ml). se le añadió 0,8 ml de TFA y la solución se agitó a TA durante 1 h. Se evaporó el disolvente y el exceso de TFA a presión reducida y el residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con NH31 M en MeOH. Después de la evaporación, se obtuvo N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)azetidin-3-carboxamida (E25, 70 mg, rendimiento = 99 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 470,06 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 ppm 7,65 (t, 1H), 7,59-7,46 (m, 1H), 7,31-7,22 (m, 1H), 7,22-7,10 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4.25 (s a, 1H), 3.86 (s a, 1H), 3,726-3,56 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 3H), 3.18 (s a, 2H), 3,09 (d, 2H), 1,38 (s a, 4H)
Ejemplo 26: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)benzamida (E26)
Figure imgf000063_0001
A una solución de ácido benzoico (16 mg, 0,135 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió EDCHCl (27 mg, 0,057 mmol), HOBt (35 mg, 0,258 mmol) y TEA (36 pl, 0,258 mmol). Después de 20 min a TA, se añadió 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 50 mg, 0.129 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 8 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 20/80) proporcionando N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)benzamida (E26, 50 mg, rendimiento = 79 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 491,21 [M+H]+.
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 ppm 8,31 (t, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,58-7,41 (m, 4H), 7,25 (dt, 1H), 7,20-7,08 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4.29 (s a, 1H), 3.90 (s a, 1H), 3,30 (d, 2H), 3.16 (s a, 2H), 1,45 (s a, 4H)
Ejemplo 27: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-carboxamida (E27)
Figure imgf000063_0002
A una solución de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (14,5 mg, 0,135 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió EDCHCl (27 mg, 0,057 mmol), HOBt (35 mg, 0,258 mmol) y Tea (36 pl, 0,258 mmol). Después de 20 min a TA, se añadió 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 50 mg, 0,129 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a AcOEt) proporcionando N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-carboxamida (E27, 30 mg, rendimiento = 48 %)
EM (ES) (m/z): 481 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-d e ): 8 ppm 13,11 (s a, 1H), 8.21 (s a, 1H), 7,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,57-7,45 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,20-7. 05 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4.27 (s a, 1H), 3.88 (s a, 1H), 3,23 (d, 4H), 1,42 (s a, 4H)
Ejemplo 28: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirazin-2-carboxamida (E28)
Figure imgf000064_0001
A una solución de ácido pirazincarboxílico (17 mg, 0,135 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió EDCHCl (27 mg, 0,057 mmol), HOBt (35 mg, 0,258 mmol) y TEA (36 pl, 0,258 mmol). Después de 20 min a TA, se añadió 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 50 mg, 0,129 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a AcOEt) proporcionando N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirazin-2-carboxamida (E28, 17 mg, rendimiento = 27 %)
EM (ES) (m/z) 493,02 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-de): 8 ppm 9,20 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 7,57-7,44 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,21-7,10 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4.27 (s a, 1H), 3.86 (s a, 1H), 3.37 (s a, 2H), 3.18 (s a, 2H), 1,46 (s a, 4H)
Preparación 42: N-{[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamoil]metil}carbamato de tere-butilo (P42)
Figure imgf000064_0002
A una solución de N-Boc-Gly (22,6 mg, 0,129 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió EDCHCl (27 mg, 0,057 mmol), HOBt (35 mg, 0,258 mmol) y Tea (36 pl, 0,258 mmol). Después de 20 min a TA, se añadió 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 50 mg, 0,129 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a AcOEt) proporcionando N-{[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamoil]metil}carbamato de tere-butilo (P42, 26 mg, rendimiento = 37 %)
EM (ES) (m/z): 544,1 [M+H]+.
Ejemplo 29: 2-amino-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida (E29)
Figure imgf000064_0003
A una solución de N-{[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)carbamoil]metil}carbamato de tere-butilo (P42, 26 mg, 0,048 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA y la solución se agitó a TA durante 1 h. Se eliminaron el disolvente y el exceso de TFA a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX, lavando con MeOH y eluyendo con NH3 2 M en MeOH. Proporcionando 2-amino-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida (E29, 18 mg, rendimiento = 84 %).
EM (ES) (m/z): 444,01 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-de):5 ppm 7,81 (s a, 1 H) 7,58 - 7,45 (m, 1 H) 7,25 (t, 1 H) 7,27 (t, 1 H) 7,22 - 7,09 (m, 2 H) 6,62 (s, 1 H) 4,71 (s, 1 H) 4,21 (s a, 2 H) 3,83 (s a, 2 H), 3,17 -2,96 (m, 4 H) 1,99 (s a, 2 H) 1,39 (s a, 4 H)
Preparación 43: 5-bencil-1-oxa-5-azaespiro[2.4]heptano (P43)
Figure imgf000065_0001
A una mezcla enfriada en hielo de NaH en dispersión al 60 % en aceite mineral (0,297 g, 7,42 mmol.) y yoduro de trimetilsulfoxonio (1,38 g, 6,28 mmol) se le añadió DMSO (5 ml) manteniendo la mezcla a 10 °C. Después de agitar durante 10 min a 10 °C, se le dejó alcanzar la TA y se dejó en agitación a esa temperatura durante 1 h. Se añadió una solución de 1 -bencilpirrolidin-3-ona (0,92 ml, 5,71 mmol.) en DMSO (5 ml) mediante una jeringa. La mezcla se agitó durante 3 h a TA, se diluyó con Et2O y se inactivó mediante la adición de NH4O acuoso saturado. Se separaron las fases y la acuosa se volvió a extraer con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El 5-bencil-1-oxa-5-azaespiro[2.4]heptano en bruto (P43, 850 mg, rendimiento = 79 %) se usó tal cual en la siguiente etapa.
EM (ES) (m/z): 427,2 [M+H]+.
Preparación 44: 1-bencil-3-[(ciclopropilamino)metil]pirrolidin-3-ol (P44)
Figure imgf000065_0002
A una solución en agitación de 5-bencil-1-oxa-5-azaespiro[2.4]heptano (P43, 200 mg, 1,06 mmol) en MeOH (1 ml), a 0 °C, se le añadió gota a gota ciclopropilamina (0,15 ml, 2,11 mmol). Una vez se completó la adición, se eliminó el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se recogió con DCM, la fase acuosa se extrajo y después los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1 -bencil-3-[(ciclopropilamino)metil]pirrolidin-3-ol (P44, 160 mg, rendimiento = 61 %).
EM (ES) (m/z): 247,1 [M+H]+.
Preparación 45: N-[(1-bencil-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]-N-ciclopropilcarbamato de tere-butilo (P45)
Figure imgf000066_0001
Se disolvió 1-bencil-3-[(cidopropilamino)metil]pirrolidin-3-ol (P44, 160 mg, 0,649 mmol) en DCM (2 ml), se añadió TEA (0,14 ml, 0,974 mmol) seguido de una solución de Boc2O (170 mg, 0,779 mmol) en DCM (1 ml).La solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Se añadió NH4Cl; la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 70/30) proporcionando N-[(1-bencil-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]-N-ciclopropilcarbamato de ferc-butilo (P45, 110 mg, rendimiento = 50 %) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 347,2 [M+H]+.
Preparación 46: N-cidopropil-N-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato de tere-butilo (P46)
Figure imgf000066_0002
A una solución de N-[(1-bencil-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]-N-ciclopropilcarbamato de ferc-butilo (P45, 110 mg, 0,317 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió formiato amónico (120 mg, 1,90 mmol) y Pd al 10 %/C (32 mg) a TA, después la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h. Después, la mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando N-ciclopropil-N-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato de ferc-butilo (P46, 75 mg, rendimiento = 75 %), en forma de un aceite incoloro. EM (ES) (m/z): 257,2 [M+H]+.
Preparación 47: N-cidopropN-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidm-2-N]-3-hidroxipirroNdm-3-il}metil)carbamato de tere-butilo (P47)
Figure imgf000067_0001
2-doro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 85 mg, 0,293 mmol), N-ciclopropil-N-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato de tere-butilo (P46, 75 mg, 0,293 mmol) y K2CO3 (53 mg, 0,381 mmol) se mezclaron en DMSO seco (2 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAC y agua. La fase orgánica se lavó varias veces con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por FC sobre columna de NH (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 85/15) proporcionando N-cidopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)carbamato de tere-butilo (P47, 80 mg, rendimiento = 53 %). EM (ES) (m/z): 513,2 [M+H]+.
Ejemplo 30: 3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E30)
Figure imgf000067_0002
Se añadió TFA (0,3 ml) a una solución de N-ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)carbamato de tere-butilo (P47, 60 mg, 0,117 mmol) en 3 ml de DCM. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con NH3 1 M en MeOH para proporcionar 3-[(cidopropNamino)metN]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E30, 40 mg, rendimiento = 83 %) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 413,18 [M+H]+
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,44-7,33 (m, 1H), 7,05 -6,89 (m, 3H), 6,37 (d, 1H), 3,91-3,66 (m, 2H), 3,60 -3,40 (m, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,04-2,86 (m, 2H), 2,34-2,18(m, 1H), 2,02-1,78 (m, 3H), 0,60-0,35 (m, 4H) il]pirrolidin-3-ol (E31) y (3R o 3S)-3-[(cidopropNammo)metN]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(tN fluorometN)pirimidm-2-il]pirrolidin-3-ol (E32)
Figure imgf000068_0001
Se sometió 3-[(cidopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E30, 30 mg) a HPLC preparativa quiral para separar los enantiómeros individuales.
Condiciones y resultados de la HPLC preparativa:
Columna Chiralpak AD-H (25 x 2,0 cm), 5 |j
Fase móvil n-Hexano/(etanol isopropilamina al 0,1 %) 75/25 % v/v
Caudal (ml/min) 14 ml/min
Detección DAD 2 2 0 nm
Bucle 2 0 0 0 j l
Cantidad total 30 mg
Solubilización 30 mg en 3,5 ml (etanol/metanol 1/1)/n-Hex 70/30 % v/v = 8 , 6 mg/ ml
Inyección 17 mg/inyección
proporcionando:
(3S o 3R)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E31, enantiómero individual: enantiómero 1, 8,4 mg, rendimiento =28 %) 100 % de ee
(3R o 3S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E32, enantiómero individual: enantiómero 2, 7,3 mg, rendimiento =24 %) 100 % de ee
Preparación 48: 3-(aminometil)-1-bencilpirrolidin-3-ol (P48)
Figure imgf000068_0002
A una solución en agitación de 5-bencil-1-oxa-5-azaespiro[2.4]heptano (P43, 850 mg, 4,49 mmol) en MeOH (5 ml), a 0 °C, se le añadió gota a gota NH4OH ac. al 28 % (10 ml). Una vez se completó la adición, se eliminó el baño de hielo y la mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se recogió con DCM, la fase acuosa se volvió a extraer con DCM, los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a presión reducida para obtener 3-(aminometil)-1-bencilpirrolidin-3-ol (P56, 900 mg, rendimiento = cuant.).
EM (ES) (m/z): 207,1 [M+H]+.
Preparación 49: N-[(1-bencil-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato de tere-butilo (P49)
Figure imgf000069_0001
Se disolvió 3-(aminometil)-1-bencilpirrolidin-3-ol (P48, 900 mg, 4,49 mmol) en DCM (10 ml), se añadió TEA (0,94 ml, 6,74 mmol) seguido de una solución de Boc2O (1,18 g, 5,39 mmol) en DCM (5 ml).La solución resultante se agitó a TA durante 2 h. Se añadió NH4Cl; la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a AcOEt) proporcionando N-[(1-bencil-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato de terc-butilo (P49, 470 mg, rendimiento = 34 %) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 307,2 [M+H]+.
Preparación 50: N-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato de tere-butilo (P50)
Figure imgf000069_0002
A una solución de N-[(1-bencil-3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato de terc-butilo (P49, 470 mg, 1,53 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió formiato amónico (580 mg, 9,20 mmol) y Pd al 10 %/C (155 mg) a TA, después se agitó la mezcla a temperatura de reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a TA y se filtró a través de una capa de celite, lavando con MeOH. Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando N-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato de terc-butilo (P50, 350 mg, rendimiento = cuant.), en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 217,1 [M+H]+.
Preparación 51: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)carbamato de tere-butilo (P51)
Figure imgf000069_0003
2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 200 mg, 0,925 mmol), N-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil]carbamato de terc-butilo (P50, 291 mg, 0,925 mmol) y K2CO3 (166 mg, 1,203 mmol) se mezclaron en DMSO seco (4 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAC y agua. La fase orgánica se lavó varias veces con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 80/20) proporcionando N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)carbamato de terc-butilo (P51, 200 mg, rendimiento = 46 %), en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 473,2 [M+H]+.
Ejemplo 33: 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E33)
Figure imgf000070_0001
Se añadió TFA (0,32 ml) a una solución de N-({1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)carbamato de ferc-butilo (P51, 200 mg, 0,423 mmol) en 8 ml de DCM. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con NH3 1 M en MeOH para proporcionar 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E33, 160 mg, rendimiento = cuant.) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 373,2 [M+H]+.
Ejemplo 34: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidm-2-M]-3-hidroxipirroMdm-3-N}metM)-2-metilpropanamida (E34)
Figure imgf000070_0002
A una solución de ácido isobutírico (13 pl, 0,141 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió EDC HCl (30 mg, 0,155 mmol), HOBt (36 mg, 0,268 mmol) y TEA (37 pl, 0,268 mmol). Después de 10 min a TA, se añadió 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometN)pinmidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E33, 50 mg, 0,134 mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a Cy/AcOEt 30/70) proporcionando N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)-2-metilpropanamida (E34, 59 mg, rendimiento = 95 %) en forma de un aceite incoloro.
EM (ES) (m/z): 443,24 [M+H]+.
RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 ppm 7,43-7,33 (m, 1H), 7,04-6,88 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5.97 (s a, 1H), 3,78 (m, 7H), 2,64 (s, 1H), 2.44 (s a, 1H), 1.98 (s a, 2H), 1,26-1,12 (m, 6 H)
Preparación 52: 3-[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidm-2-M]-3-hidroxipirroMdm-3-il}metil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (P52)
Figure imgf000070_0003
A una solución de ácido 1-Boc-azetidin-3-carboxílico (28 mg, 0,141 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió EDC HCl (30 mg, 0,155 mmol), HOBt (36 mg, 0,268 mmol) y TEA (0,037 ml, 0,268 mmol). Después de 10 min a TA, se añadió 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol (E33, 50 mg, 0,134 mmol). La solución resultante se agitó a la misma temperatura durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por FC sobre gel de sílice (eluyente: Cy a AcOEt) proporcionando 3-[({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (P52, 45 mg, rendimiento = 61 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 556,10 [M+H]+
Ejemplo 35: N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)azetidin-3-carboxamida (E35)
Figure imgf000071_0001
Se añadió TFA (0,3 ml) a una solución de 3-[({1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirroMdin-3-il}metil)carbamoil]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (P52, 45 mg, 0,081 mmol) en 3 ml de DCM. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se cargó en un cartucho SCX eluyendo con NH3 1 M en MeOH para proporcionar N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometN)pirimidin-2-N]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)azetidin-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (E35, 36 mg, rendimiento = 98 %).
EM (ES) (m/z): 456,21 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-cfe): 8 ppm 7,91 -7,80-(m, 1H), 7,57 -7,46 (m, 1H), 7,32 -7,20 (m, 1H), 7,20-7,08 (m, 2H), 6,68-6,59 (m, 1H), 5,04 (d, 1H), 3,69-3,45 (m, 3H), 3,45-3,28 (m, 6 H), 3,21-3,08 (m, 1H), 1,93-1,68 (m, 2H)
Ejemplo 36: 4-(3-fluorofenoxi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidina (E36)
Figure imgf000071_0002
Una mezcla de clorhidrato de 3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridina (50 mg, 0,31 mmol), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6 -(trifluorometil)pirimidina (P2, 91 mg, 0,31 mmol) y K2CO3 ( 9 8 mg, 0,713 mmol) en DMSO (0,5 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar a TA, se añadieron EtOAc y agua y el producto se extrajo en fase orgánica. La fase orgánica se secó y se evaporó y el residuo se purificó por fC sobre columna de NH (eluyente: DCM a DCM/MeOH 90/10) proporcionando 4-(3-fluorofenoxi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-N}-6-(trifluorometil)pirimidina (E36, 18 mg, rendimiento = 15 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM (ES) (m/z): 380,11 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-de): 8 ppm 11,70 (s a, 1H), 7,61-7,48 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32-7,11 (m, 3H), 6 , 6 6 (s, 1H), 4.54 (s a, 2H), 3.95 (s a, 2H), 2,63 (s a, 2H)
Preparación 53: 1-bencil-6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina (P53)
Figure imgf000071_0003
En un recipiente cerrado se calentó a 90 °C una mezcla de 1-bencil-decahidro-1,6-naftiridina (51 mg, 0,22 mmol), 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 65 mg, 0,22 mmol) y K2CO3 (39 mg, 0,29 mmol) en DMSO (0,9 ml) y se agitó 1,5 h a esta temperatura. Después de enfriar a TA, se añadieron EA y agua, la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó; el producto en bruto se purificó por FC sobre columna de NH (eluyente: Cy a Cy/EA 90/10) proporcionando 1 -bencil-6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometM)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina (P53, 56 mg, rendimiento = 52 %)
EM (ES) (m/z): 487,2 [M+H]+.
Ejemplo 39: clorhidrato de 6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina (E39)
Figure imgf000072_0001
Etapa a
A una solución de 1 -bencil-6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina (P53, 56 mg, 0,11 mmol) en MeOH (3,5 ml), se le añadió HCOONH4 (44 mg) y Pd al 10 %/C (15 mg) a TA, después la mezcla se agitó a temperatura de reflujo. Después de 1,5 h la mezcla de reacción se filtró sobre celite y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en DCM, la solución orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un material en bruto que se purificó por FC sobre cartucho de NH (eluyente: Cy a Cy/EA 60/40) para dar 6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina (24 mg)
Etapa b
Se disolvió 6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina (de la etapa a, 24 mg,) en DCM (0,1 ml) y se añadió HCl 2 N (0,031 ml). La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se trituró con éter y se secó al vacío para dar clorhidrato de 6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometN)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina (E39, 24 mg, rendimiento = 46 %)
EM (ES) (m/z): 397,17 [M+H]+.
RMN 1H (DMSO-de): 8 ppm 9,29 (s a, 1 H), 9,04 (s a, 1 H), 7,59 - 7,43 (m, 1 H), 7,33 - 7,03 (m, 3 H), 6,76 - 6,64 (m, 1 H), 4,76 -3,15 (m, 6 H), 3,10-2,81 (m, 2 H), 2,17-1,05 (m, 6 H)
Métodos biológicos
Puede determinarse la capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir los transportadores de dopamina usando los siguientes ensayos biológicos:
Medición de la afinidad por los transportadores DAT humanos, NET y SERT
Pueden determinarse las afinidades de los compuestos de la invención por el transportador de dopamina (DAT) humano, el transportador de norepinefrina (NET) humano y el transportador de serotonina (SERT) humano mediante los ensayos descritos a continuación. La afinidad se expresa en términos de constante de inhibición (Ki) de los compuestos de la invención por DAT, NET y SERT y se calcula normalmente a partir de los valores de CI50 obtenidos en experimentos de competición usando la ecuación de Cheng y Prussof (Cheng y Prussof, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973). En el contexto de la presente invención, se usan valores de pKi (correspondientes al antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki; el pKi se estima únicamente para que sea preciso a aproximadamente 0,3 unidades logarítmicas.
Ensayo de proximidad de centelleo (SPA) para la unión a DAT, NET y SERT humanos
a) Preparación de la membrana
Se usaron células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan de manera estable DAT humano (hDAT-CHO) o NET humano (hNET-CHO) o SERT humano (hSERT-CHO) para las preparaciones de membrana para los ensayos de unión a radioligando usando la técnica de ensayo de proximidad de centelleo (SPA). Cada línea celular se cultivó independientemente en mezcla nutriente F-12K que contenía suero de ternero fetal (FBS) al 10 % complementado con 450 |jg/ml de G-418. Cuando las células alcanzaron una confluencia del 70-80 %, se añadió butirato de Na 3 mM al medio de cultivo. Tras 24 h de incubación, se retiró el medio de cultivo y se desprendieron las células con Versene (DAT) o mediante raspado (NET y SERT). La suspensión celular se centrifugó a 41.000 g durante 10 minutos a 4 °C. Los sedimentos resultantes se resuspendieron en 15 volúmenes de tampón enfriado en hielo (HEPES 20 mM, NaCI 145 mM, KCl 5 mM, pH 7,3), se homogeneizaron usando un homogeneizador Ultra Turrax y ce centrifugaron como en el caso anterior. Los sedimentos de membrana resultantes se resuspendieron en hasta 15 volúmenes de tampón enfriado en hielo, se incubaron durante 20 minutos a 37 °C y se centrifugaron como en el caso anterior a 41.000 g. Los sedimentos de membrana finales se resuspendieron en 5-10 volúmenes de tampón enfriado en hielo, se dispensaron en alícuotas de 0,5 ml y se almacenaron a -80 °C hasta su uso. La concentración de proteína para cada preparación se determinó usando el kit de ensayo de proteínas de Bio-Rad.
b) Experimentos de unión de competición usando ensayo de proximidad de centelleo (SPA) para DAT, NET y SERT humanos
Se evaluó la afinidad de los compuestos de la invención por los transportadores DAT o NET o SERT humanos usando los ensayos de unión de [3H]WIN-35.428 o [3H]nisoxetina o [3H]citalopram en membranas con DAT, NET o SERT humanos recombinantes con la tecnología SPA. El volumen final del ensayo fue de 50 pl en placas de 384 pocillos.
Resumiendo, se añadieron a la placa de ensayo 0,5 pl de compuesto de ensayo en DMSO puro o 0,5 pl de DMSO para la unión total (TB) o 0,5 pl de indatralina 1 mM (concentración final de 10 pM) para la unión no específica. Se añadieron a cada pocillo 50 pl de la mezcla para SPA, que contenía: 30 pg/ml o 10 pg/ml o 25 pg/ml de membranas con DAT, NET o SERT, respectivamente; 5 nM de [3H]WIN-35.428 o 5 nM de [3H]nisoxetina o 1 nM de [3H]citalopram, para el ensayo con DAT, NET y SERT, respectivamente; 2,5 mg/ml o 1 mg/ml o 4 mg/ml de perlas w Ga -PVT para SPA (PerkinElmer, RPNQ0001, para el ensayo con DAT, NET y SERT, respectivamente. Todos los componentes se añadieron al tampón de ensayo (HEPES 20 mM, pH 7,4, NaCl 145 mM, KCl 5 mM, Pluronic F-127 al 0,01 %). Se usó BSA al 0,02 % para la unión solo a DAT.
Las placas se sellaron con Topseal A y se centrifugaron 1 min, 800 rpm. Las placas se cargaron en un lector de placas 1450 Microbeta Trilux (Perkin-Elmer) y se contó la radiactividad tras incubar al menos 4 h o una noche a temperatura ambiente. El ajuste de la curva y las estimaciones de la CI50 se llevan a cabo usando un modelo de cuatro parámetros en XLfit (IDBS, Guilford, R. U.) para Microsoft Excel (Microsoft, Redmond, WA).
Ensayo funcional de captación en células hDAT-CHO
Se midió la potencia de los compuestos de la invención para bloquear la función de DAT usando un ensayo de captación en una línea celular CHO recombinante que expresa DAT humano (hDAT-CHO). La potencia se mide en términos de pCl50 probando la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la captación de [3H]-dopamina en células DAT-CHO usando la tecnología SPA en formato de 384 pocillos.
Resumiendo, en los días del experimento, se desprendieron las células hDAT-CHO usando Versene y se añadieron (75.000 células/ml) a la mezcla para SPA, que contenía los siguientes componentes en tampón de ensayo (HEPES 20 mM, NaCl 145 mM, KCl 5 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1 mM y 1 g/l de glucosa, pH 7,3): Pluronic F127 al 0,02 % p/v, 2 mg/ml de perlas para obtención de imágenes de SPA (RPNQ0260, PerkinElmer), pargilina 10 pM y 80 nM de [3H]-dopamina. Se añadieron 50 pl/pocillo de la mezcla de SPA a placas de 384 pocillos que contenían 0,5 pl/pocillo del compuesto de ensayo en DMSO puro o 0,5 pl de DMSO (control de captación) o 0,5 pl del inhibidor convencional, indatralina (a una concentración final de 10 pM en el ensayo). Las placas se sellaron con Topseal A y se leyeron usando el instrumento Viewlux (Perkin-Elmer) a intervalos de tiempo de 15-30 min. Para el análisis de datos se usa la primera señal más alta.
Medición del efecto en el canal hERG mediante el registro de corriente de cola usando Rapid ICE™ in vitro
Se evaluó la potencia de los compuestos de la invención para inhibir la corriente de cola del canal de potasio ERG humano (hERG) en una línea celular HEK293 recombinante transfectada de manera estable con ADNc de hERG usando el ensayo Rapid ICE™ (electrofisiología de canal iónico rápida). Rapid ICE™ es un ensayo de pinzamiento zonal que utiliza el sistema PatchXpress 7000A (Molecular Devices Corporation) o el sistema QPatch HTX (Sophion Bioscience A/S).
Brevemente, se cultivan células durante 24 a 72 horas antes de los registros en medio esencial mínimo complementado con FBS al 10 %, aminoácidos no esenciales al 1 %, piruvato de sodio al 1 %, L-glutamina 2 mM. El día del experimento, se desprendieron las células con TrypLE y se prepararon para su carga en el instrumento. Para PatchXpress, se suspendieron las células finalmente en 150 pl de tampón extracelular, mientras que para QPatch, las células se resuspendieron en 7 ml de medio asérico que contenía Hepes 25 mM e inhibidor de tripsina de soja y se colocaron inmediatamente en el tanque de almacenamiento de células de la máquina. La composición del tampón extracelular es (en mM): NaCl 137; KCl 4; CaCl2 1,8; MgCl2 1,0; D-glucosa 10; ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 10; pH 7,4 con NaOH 1 M. La composición de la solución de la pipeta es (en mM): KCl 130; MgCl2 1,0; bis(P-aminoetil éter) de etilenglicol-ácido N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) 5; MgATP 5; HEPES 10; pH 7,2 con KOH 1 M. El protocolo de voltaje incluye las siguientes etapas: etapa de -80 mV a -50 mV durante 200 ms, 20 mV durante 4,8 s, etapa de -50 mV durante 5 s y después una etapa de mantenimiento del potencial de -80 mV. Los compuestos de la invención se disolvieron en DMSO y se diluyeron en tampón extracelular para lograr concentraciones de ensayo finales (0,1, 1 y 10 pM) en DMSO al 0,1 %. Se llevó a cabo el protocolo de voltaje y se registró de manera continua durante el experimento. El vehículo, correspondiente a DMSO al 0,1 % en tampón extracelular, se aplicó posteriormente durante 3 min, seguido de la sustancia de ensayo por triplicado. El tiempo de exposición combinado estándar fue de 5 min. Se usaron los promedios de los valores de amplitud de la corriente de cola registrados de 4 pulsos de voltaje secuenciales para calcular para cada célula, el efecto de la sustancia de ensayo, calculando la corriente residual ( % del control) en comparación con el pretratamiento con el vehículo. Los datos se comunican como % de inhibición para cada concentración ensayada y los valores de CI50 se estimaron usando el programa informático DataXpress o QPatch. Se ensayaron al menos dos células, o más si los resultados eran divergentes.
Se ensayaron compuestos representativos de la presente invención de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, con resultados como los listados en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000074_0001
Referencias
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I,
    Figure imgf000076_0001
    en la que:
    A se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
    B se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
    L es un enlazador seleccionado entre alquileno y O;
    R1 se selecciona entre alquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)qalquilo, COR5 , CONR5R6 , COOR5, CH2OH, OH, F y Cl; R2 se selecciona entre NR7R8, CR11R12NR7R8, CONR7R8, (CR11R12)2NR7R8 y (CR11R12)aNR7R8, en donde R1 es alquilo, alcoxi, CH2OH, COR5 , CONR5R6 o COOR5 cuando R2 es NR7R8 ;
    R3 se selecciona entre H y alquilo;
    R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo;
    R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y C(O)R10, en donde cuando R7 es C(O)R10, R8 es H o alquilo; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo;
    R9a, R9b, R9c, R9d, R9e y R9f se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
    R10 se selecciona entre alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
    — está ausente;
    m es 0 , 1 o 2 ;
    n es 0 , 1 o 2 ;
    siempre que la suma de m y n sea 0 , 1 o 2 ;
    q es 1 o 2 ;
    alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
    cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono (C3-C7); el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3 , COOR13, CONR13R14, F, Cl y NR13R14;
    el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -Cn , OCF3 , CF3, NR13COR14 y NR13R14;
    alquileno es un radical alquilo de cadena lineal C1-3 bivalente o un radical alquilo ramificado C3-4 bivalente, donde el alquileno puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, heterociclilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14; heterociclilo es un anillo monocíclico que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene, cuando sea posible, 1 o 2 miembros en el anillo seleccionados independientemente entre N, S, O y NR13 y de 2 a 5 átomos de carbono; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 ,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, oxo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
    heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros en el anillo independientemente seleccionados entre N, NR13, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3 , CF3, NR13COR14 y NR13R14;
    alcoxi es un hidrocarburo lineal ligado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo ramificado ligado a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, OH, -CN, CF3 , COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14y NR13R14;
    R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
    y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo sus enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas), sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables;
    con la condición de que;
    (a) el compuesto de fórmula I y los tautómeros, estereoisómeros (que incluyen enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos) las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos no se seleccionen del grupo que consiste en:
    Figure imgf000077_0001
    (b) el compuesto de fórmula I y los tautómeros, estereoisómeros (que incluyen enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas de los mismos), las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos no sean:
    Figure imgf000077_0002
    2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R2 es CH2NR7R8.
    3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2 en donde n es 1 y m es 0 o 1.
    4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R11 y R12 son todos H.
    5. El compuesto de la reivindicación 1, de acuerdo con la formula IA,
    Figure imgf000077_0003
    en la que:
    A se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
    B se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
    L es un enlazador seleccionado entre alquileno y O;
    R1 se selecciona entre CH2OH, OH, F y Cl;
    R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y C(O)R10, en donde cuando R7 es C(O)R10, R8 es H o alquilo; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo;
    R10 se selecciona entre alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
    m es 0 o 1 ;
    alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo, heterociclilo, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
    cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono (C3-C7); el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3 , COOR13, CONR13R14, F, Cl y NR13R14;
    el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
    heterociclilo es un anillo monocíclico que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene, cuando sea posible, 1 o 2 miembros en el anillo seleccionados independientemente entre N, S, O y NH y de 2 a 5 átomos de carbono; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, oxo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
    heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros en el anillo independientemente seleccionados entre N, NR13, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3 , CF3 , NR13COR14 y NR13R14;
    alcoxi es un hidrocarburo lineal ligado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo ramificado ligado a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, OH, -CN, CF3 , COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14y NR13R14;
    R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
    y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo sus enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.
    6. El compuesto de la reivindicación 5 en donde m es 1.
    7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde R1 es OH y/o L es O.
    8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde:
    (i) A es fenilo, piridilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14; o
    (ii) A es fenilo, 2-piridilo o 1,3-pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, F, Cl, -CN y CF3; o
    (iii) A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    Figure imgf000079_0001
    Figure imgf000080_0001
    9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula I es:
    Figure imgf000080_0002
    y en la que B, L, R1, R2, R3, R4, R9a a R9f, m y n son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8.
    10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula I es:
    y en la que B, L, R1, R7, R8 y m son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
    11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en donde:
    (i) B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3 , CF3 , NR13COR14 y NR13R14; o
    (ii) B se selecciona entre el grupo que consiste en:
    Figure imgf000081_0001
    12. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
    4-[(dimetilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)piperidin-4-ol;
    4-[(ciclopropilamino)metil]-1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    4-{[ciclopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol;
    4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    4-[(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    4-[(ferc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    1- ({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirrolidin-2-ona;
    4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    {4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanamina;
    4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
    4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
    4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)piperidin-4-ol;
    4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
    4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
    4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
    {4-amino-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol;
    N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamida;
    2- ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida;
    N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloxi)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida;
    N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)azetidin-3-carboxamida;
    N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)benzamida;
    N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirazin-2-carboxamida;
    2- amino-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida;
    3- [(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
    (3S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
    (3R)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
    3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
    N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)-2-metilpropanamida;
    N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)azetidin-3-carboxamida; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
    13. Un compuesto seleccionado entre:
    4-(3-fluorofenoxi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidina;
    6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina
    y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 excluyendo la condición (b) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 excluyendo la condición (b) para su uso en terapia.
    16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 excluyendo las condiciones (a) y (b) para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección, una enfermedad o un trastorno seleccionados entre disfunción sexual, trastornos afectivos, ansiedad, depresión, síndrome de Tourette, síndrome de Angelman, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), obesidad, dolor, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del movimiento, trastornos del SNC, trastornos del sueño, narcolepsia, trastorno de conducta, abuso de sustancias (incluyendo abandono del tabaquismo), trastornos alimentarios, fatiga crónica o persistente y trastorno del control de impulsos.
    17. El compuesto para su uso según la reivindicación 16, en donde dichos afección, enfermedad o trastorno se seleccionan entre trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastorno de atracones compulsivos y fatiga asociada a una afección seleccionada entre el grupo que consiste en síndrome de fatiga crónica, síndrome de fatiga posvírica, VIH, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), miastenia grave, sarcoidosis, cáncer, tratamiento de quimioterapia, enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable, espondiloartropatía, fibromialgia, artritis, enfermedades infecciosas, diabetes, trastornos alimentarios, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño, ictus, trastornos del estado de ánimo, abuso de drogas y abuso de alcohol.
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