ES2687604T3 - Derivados heterocíclicos sustituidos con N-(hetero)arilo útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con el sistema nervioso central - Google Patents

Derivados heterocíclicos sustituidos con N-(hetero)arilo útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con el sistema nervioso central Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I, **Fórmula** donde: A se selecciona entre fenilo y heteroarilo; B se selecciona entre fenilo y heteroarilo; L es un enlazador seleccionado entre alquileno y O; R1 se selecciona entre H, alquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)qalquilo, COR5, CONR5R6, COOR5, CH2OH, OH, F y Cl; R2 se selecciona entre NR7R8, CR11R12NR7R8, CONR7R8, (CR11R12)2NR7R8 y (CR11R12)3NR7R8, en donde R1 es alquilo, alcoxi, CH2OH, COR5, CONR5R6 o COOR5 cuando R2 es NR7R8; R3 se selecciona entre H, alquilo, alcoxi, NR7R8, CH2OH, OH, F y Cl; o R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo, donde el heterociclilo o el heteroarilo contienen al menos un miembro en el anillo seleccionado entre N y NR13; con la condición de que cuando R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo, L es O; con la condición de que cuando R1 es H, o R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclilo; o R3 se selecciona entre alquilo, alcoxi, NR7R8, CH2OH, OH, F y Cl; R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y C(O)R10, en donde cuando R7 es C(O)R10, R8 es H o alquilo; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo; R9a, R9b, R9c, R9d, R9e y R9f se seleccionan independientemente entre H y alquilo; R10 se selecciona entre alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; ---- está ausente o representa un enlace, en donde cuando ---- es un enlace R1 y R4 están ausentes; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o 2; siempre que la suma de m y n sea 0, 1 o 2; q es 1 o 2; alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14; cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono (C3-C7); el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S- alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl y NR13R14; el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14; alquileno es un radical alquilo de cadena lineal C1-3 bivalente o un radical alquilo ramificado C3-4 bivalente, donde el alquileno puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, heterociclilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14; heterociclilo es un anillo monocíclico que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene, cuando sea posible, 1 o 2 miembros en el anillo seleccionados independientemente entre N, S, O y NR13 y de 2 a 5 átomos de carbono; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, oxo, OH, F, Cl, -CN,

Description

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DESCRIPCION
Derivados heterocíclicos sustituidos con N-(hetero)arilo útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con el sistema nervioso central
La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos que son inhibidores de la proteína transportadora activa de dopamina (DAT) y a composiciones farmacéuticas que contienen y a los usos de dichos derivados.
Antecedentes de la invención
Los derivados heterocíclicos de la presente invención son inhibidores de la proteína transportadora activa de dopamina (DAT) humana y tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, en particular en el tratamiento de la disfunción sexual, trastornos afectivos, ansiedad, depresión, fatiga crónica, síndrome de Tourette, síndrome de Angelman, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), obesidad, dolor, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del movimiento, trastornos del SNC, trastornos del sueño, narcolepsia, trastorno de conducta, abuso de sustancias (incluyendo abandono del tabaquismo), trastornos alimentarios y trastornos del control de impulsos.
La dopamina (DA) es un neurotransmisor que tiene un papel fundamental en las funciones cognitivas, afectivas, motoras, motivacionales y relacionadas con la recompensa. Después de los potenciales de acción evocados, se libera DA al surco sináptico y esta señal de DA se extingue por la recaptación de DA en las neuronas presinápticas mediante DAT y por difusión de amina y metabolismo local por degradación enzimática. La disfunción del sistema dopaminérgico está implicada en numerosos trastornos del SNC y por consiguiente, DAT ha sido el foco de investigación en varias de estas afecciones y existen fuertes asociaciones entre una expresión y/o función de DAT y enfermedades.
Varios fármacos comercializados tienen actividad farmacológica en DAT, pero ninguno es un inhibidor de DAT selectivo y potente. Los estimulantes, tales como la anfetamina y el metilfenidato tienen múltiples actividades farmacológicas, incluyendo efectos a niveles sinápticos de DA, noradrenalina (NE) y serotonina (5-HT). A pesar de su potencial terapéutico en afecciones tales como el TDAH, también tienen efectos secundarios no deseados, tales como potencial de abuso (1), efectos cardiovasculares (2), supresión del apetito (3) y alteraciones del sueño (4).
También se usan otros inhibidores de DAT no selectivos para tratar trastornos del SNC. El bupropión, que se prescribe como antidepresivo y como ayuda para el abandono del tabaquismo, tiene un componente de DAT significativo en su actividad farmacológica, aunque comporta un riesgo aumentado de ataques epilépticos. De manera similar, el modafinilo, que se prescribe como tratamiento para la narcolepsia, la somnolencia diurna excesiva y el trastorno del sueño por trabajo a turnos, ha demostrado inhibir a DAT como parte de su mecanismo de acción farmacológico. Se han desarrollado múltiples compuestos que se dirigen a los demás transportes de monoamina, ya sea de manera selectiva como inhibidores del trasportador de serotonina (SERT) (citalopram, fluoxetina) o inhibidores del trasportador de noradrenalina (NET) (atomoxetina, reboxetina), así como inhibidores duales de la recaptación de serotonina/noradrenalina (venlafaxina). Los fármacos que inhiben a SERT y NET se han visto lastrados por múltiples efectos secundarios adversos, tales como náuseas (5), disfunción sexual (6), aumento del riesgo de suicidio (7) para fármacos que elevan los niveles de 5-HT y una frecuencia cardíaca y presión sanguínea elevada (8, 9) para fármacos que aumentan los niveles de noradrenalina. Esto hace que un inhibidor de DAT selectivo y potente, con un perfil neuroquímico distinto al de los estimulantes, sea un compuesto altamente deseable para el tratamiento de trastornos del SNC.
El TDA y el TDAH son trastornos psiquiátricos, de la conducta y cognitivos del neurodesarrollo caracterizados por déficit de concentración, inquietud/hiperactividad interna e impulsividad. Estos son los trastornos del comportamiento más comunes entre niños, con una prevalencia del 5-10 % de la población general. Se cree ampliamente que los síntomas de estos trastornos son el resultado de una hipofunción dopaminérgica y/o noradrenérgica. Hay gran cantidad de información que muestra que los síntomas clave del TDAH se ven influenciados por cambios en la función dopaminérgica (10) y por lo tanto, debería ser eficaz un inhibidor de DAT podría aumentar los niveles de DA sináptica. Los tratamientos actuales para el TDA/TDAH incluyen los estimulantes anfetamina y metilfenidato. Estos compuestos tienen actividad farmacológica para DAT, entre otras actividades y se cree que su eficacia procede de la elevación de DA y NE corticoestriatales. Sin embargo, estos fármacos no son inhibidores selectivos de DAT y como tales, provocan una liberación rápida, transitoria y marcada de DA de los terminales sinápticos, lo que se ha asociado con sus efectos secundarios no deseados, tales como el potencial de abuso. Este perfil neuroquímico es distinto de el de un inhibidor de DAT selectivo y potente que causa un aumento más lento en la dopamina, que se mantiene durante mucho más tiempo. Este perfil neuroquímico diferente se ha asociado con menores efectos de refuerzo y por consiguiente, un menor potencial de abuso (11). Además de los indicios neuroquímicos para un probable beneficio terapéutico de los inhibidores de DAT en el TDAH, varios estudios han demostrado asociaciones entre polimorfismos de DAT y la sobreexpresión de DAT en el TDAH (12). Se ha demostrado en modelos preclínicos de TDAH que al igual que la anfetamina y el metilfenidato, un inhibidor de DAT selectivo reducirá el comportamiento impulsivo en roedores (13), lo que además respalda el potencial de eficacia de los inhibidores de DAT. De manera colectiva, estos indicios proporcionan datos alentadores para creer que los inhibidores selectivos de DAT serán
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eficaces en el TDA/TDAH y otros trastornos caracterizados por un mal control de los impulsos (tales como la tricotilomanía, la ludopatía, la cleptomanía y trastornos con un control de los impulsos comórbido, tales como la enfermedad de Parkinson) o la falta de atención.
El síndrome de Tourette es un trastorno neuropsiquiátrico caracterizado por tics motores y/o fónicos. Normalmente se presenta durante la infancia y se trata mal con fármacos. Algunos estudios han postulado que un aspecto que subyace al síndrome de Tourette es la disfunción dopaminérgica, mediante la cual una disfunción tónica/fásica da como resultado niveles de DA sináptica reducidos y por consiguiente, mayores niveles en los terminales axónicos, lo que da lugar a un aumento de su liberación dependiente de estímulos. Estudios adicionales han demostrado que el tejido cadavérico de pacientes con síndrome de Tourette mostraron niveles elevados de DAT en el lóbulo frontal (14) y que los polimorfismos en DAT se asocian con la aparición del síndrome de Tourette. Esto se vio respaldado además en un estudio clínico de niños no expuestos previamente a fármacos que mostró un aumento de la relación de unión de DAT específica/inespecífica en aquellos con síndrome de Tourette (15). Estos hallazgos sugieren que un inhibidor de DAT selectivo podría proporcionar un alivio sintomático para los pacientes con síndrome de Tourette.
También se han asociado con DAT otros trastornos neuropsiquiátricos, tales como el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), el trastorno negativista desafiante (TND) y el trastorno de conducta. Se ha demostrado que los pacientes con TOC tienen una relación de unión de DAT específica/no específica aumentada (16) y esta relación se alteró después del tratamiento con SSRI, que normalmente se usan para tratar el TOC. Análogamente, se ha relacionado una función anormal de la dopamina y/o la renovación de la dopamina con el TOC, el trastorno de conducta y otros trastornos del comportamiento relacionados (17) y se han relacionado polimorfismos en DAT como un factor de riesgo para el comportamiento de externalización en niños. Diversos estudios que demuestran que los niños con trastorno de conducta muestran una señalización de refuerzo y una respuesta a la recompensa alteradas también sugirieron que la modulación de los niveles sinápticos de dopamina podría ser una opción terapéutica para estos trastornos, lo que presenta la oportunidad para usar un inhibidor de DAT selectivo para tratar estos trastornos del comportamiento.
Los trastornos del sueño, tales como narcolepsia, cataplexia, somnolencia diurna excesiva y trastorno del sueño por trabajo a turnos, pueden interferir con el bienestar mental y físico normal de un individuo. Vario de estos trastornos se tratan con fármacos que tienen actividad farmacológica en DAT. El modafinilo se usa ampliamente para tratar la narcolepsia y potencial terapéutico se ha relacionado con la ocupación de DAT. Otros tratamientos para trastornos del sueño incluyen anfetamina, metanfetamina y metilfenidato, todos los cuales tienen acciones farmacológicas en DAT. Estudios preclínicos han demostrado que los efectos promotores del despertar de estos compuestos y un inhibidor de DAT selectivo se suprimen en ratones con supresión génica de DAT. En conjunto, estos datos respaldan el uso de un inhibidor de DAT selectivo en el tratamiento de los trastornos del sueño.
Los trastorno del estado de ánimo, tales como el trastorno depresivo mayor, depresión bipolar, trastorno afectivo estacional, depresión melancólica, depresión catatónica, depresión posparto y distimia representan una gran carga médica y social para la sociedad y se encuentran entre los trastornos del SNC más comunes.
El tratamiento para estos trastornos es en la actualidad inadecuado con bajos niveles de eficacia y bajas tasas de pacientes sensibles a las terapias disponibles en la actualidad. Además, muchos de los fármacos que son el tratamiento de referencia actual comportan efectos secundarios no deseados. Estudios de SPECT en pacientes que padecen trastorno depresivo mayor han demostrado que hay una mayor unión de DAT en pacientes deprimidos y que esto se revirtió después de un tratamiento antidepresivo satisfactorio (18,19). Además de esto, los antidepresivos comercializados, tales como nomifensina, tienen un componente inhibidor de DAT significativo en su mecanismo de acción. Estudios preclínicos que investigan el fenotipo de comportamiento de ratones con supresión génica de DAT en pruebas de actividad antidepresiva han demostrado que la eliminación genética de DAT da como resultado un comportamiento similar al antidepresivo. Estos indicios respaldan un beneficio terapéutico para los inhibidores de DAT en los trastornos del estado de ánimo.
Un síntoma comórbido de la depresión y un efecto secundario no deseado de muchos antidepresivos de uso común es la disfunción sexual (20). Se ha demostrado que el bupropión, un antidepresivo frecuentemente prescrito con un componente inhibidor de DAT significativo en su mecanismo de acción, da como resultado menos efectos secundarios relacionados con la disfunción sexual que otros antidepresivos (21). Además, se ha demostrado que el bupropión revierte la disfunción sexual provocada por los SSRI. Los estudios preclínicos han demostrado un efecto del bupropión en el comportamiento sexual en ratas, que se ve respaldado por indicios clínicos de que el fármaco es eficaz para tratar a mujeres que padecen trastorno por deseo sexual hipoactivo. También se ha demostrado que la anfetamina aumenta el comportamiento sexual en ratas macho y hembra y también se ha demostrado que revierte el deterioro sexual en ratas hembra. Estos indicios de fármacos que tienen actividad farmacológica en DAT es una indicación de que un inhibidor de DAT selectivo y potente podría ser una terapia adecuada para la disfunción sexual inducida por antidepresivos, así como para tratar la disfunción sexual en pacientes no deprimidos.
Se han vinculado polimorfismos de DAT con los trastornos por ansiedad, tales como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) (22). Se ha demostrado que el inhibidor no selectivo de monoamina oxidasa, fenelzina, que eleva los niveles de dopamina en el cerebro entre sus acciones, reduce los síntomas del TEPT. El bupropión, que
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tiene un componente inhibidor de DAT significativo en su mecanismo de acción, también se prescribe para pacientes con trastornos de ansiedad y se ha demostrado que es eficaz en pacientes con trastorno de pánico, que respalda adicionalmente el potencial de los inhibidores de DAT en estas afecciones.
Los trastornos del movimiento, tales como la enfermedad de Parkinson (EP) y el síndrome de las piernas inquietas (SPI) son trastornos neurológicos comunes que se han tratado con terapias que dan como resultado un aumento de la dopamina en el cerebro. La EP se caracteriza por una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la vía nigroestriatal y una posterior pérdida de dopamina. Se ha demostrado que fármacos, tales como la L-DOPA, que se convierte en dopamina en el cerebro, alivian los síntomas motores tanto de la EP como del SPI. Dado que los inhibidores de DAT también aumentan los niveles de dopamina, es razonable asumir que también podrían proporcionar un beneficio terapéutico en los trastornos del movimiento, que se ha demostrado que tienen un componente dopaminérgico. Se proporciona un respaldo adicional para esta hipótesis por el hecho de que el metilfenidato, un estimulante que tiene inhibición de DAT entre sus actividades farmacológicas, ha demostrado ser clínicamente eficaz en pacientes con EP, en los síntomas tanto motores (23) como no motores (24,25).
La adicción y el abuso de sustancias están estrechamente relacionados con la dopamina y los circuitos de recompensa en el cerebro. Estas dependencias de sustancias incluyen dependencia del alcohol, dependencia de opioides, dependencia de la cocaína, dependencia del cannabis, dependencia de las anfetaminas (o similares a las anfetaminas), dependencia de alucinógenos, dependencia de inhalantes, dependencia a múltiples sustancias, dependencia a la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) y dependencia de la nicotina. Se ha demostrado en estudios preclínicos usando el inhibidor de DAT selectivo, GBR12909 y otras benztropinas, que estos compuestos pueden bloquear los efectos de recompensa del abuso de sustancias, tales como cocaína. Se ha demostrado que GBR12909 bloquea los efectos neuroquímicos de la cocaína (26, 27) así como de las anfetaminas. Además, se ha demostrado que los compuestos que son inhibidores de DAT, son eficaces para el abandono del tabaquismo. Esto proporciona indicios de que un inhibidor de DAT selectivo de alta afinidad podría bloquear los efectos de recompensa del abuso de fármacos y puede ser una medicación eficaz para tratar adicciones.
También se sabe que la dopamina tiene un papel en los trastornos alimentarios, tales como el trastorno de atracones compulsivos (TAC). Se sabe que los trastornos alimentarios, tales como TAC, tienen múltiples componentes, tales como el control de impulsos, los circuitos de recompensa y la cognición, todos los cuales se encuentran bajo la influencia de la señalización dopaminérgica. Se ha demostrado que los pacientes de TAC tienen respuestas de dopamina anormales en el cerebro, que regula la motivación de la ingesta de comida (28). Además, los pacientes de TAC y obesos muestran una señalización de dopamina frontoestriatal anormal en comparación con los controles sanos (29). Se ha demostrado en modelos preclínicos que la estimulación del núcleo accumbens, que recibe la mayor parte de la entrada dopaminérgica, atenúa el comportamiento de atracones en ratas y que este efecto se bloquea mediante antagonistas dopaminérgicos. Esto indica que un aumento de la dopamina sináptica es una potencial oportunidad terapéutica para los trastornos alimentarios, tales como el trastorno de atracones compulsivos. Se ha demostrado en datos preclínicos que la ingesta de comida se modula mediante fármacos que modulan los niveles sinápticos de dopamina y específicamente, mediante compuestos con afinidad en dAt (30). Se ha relacionado específicamente DAT con el TAC y otros trastornos alimentarios debido a que los polimorfismos de DAT están asociados con trastornos alimentarios (31). Esta hipótesis se ve respaldada adicionalmente por la eficacia de los fármacos con la inhibición de DAT como parte de su mecanismo de acción en ensayos clínicos de TAC y otros trastornos alimentarios (32). En conjunto, esto respalda el potencial terapéutico de un inhibidor de DAT selectivo en los trastornos alimentarios, tales como el TAC.
La dopamina tiene un papel bien documentado en la cognición y en particular, en déficits cognitivos observados en pacientes que padecen enfermedades caracterizadas por una señalización dopaminérgica anormal, tal como la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia (33). Esto, junto con el hecho de que la función del receptor D1 de dopamina cortical está relacionada con la señalización de glutamato mediada por NMDA, implica que podría esperarse que los procesos cognitivos se mejoren mediante inhibidores de DAT.
La fatiga crónica o persistente es un síntoma que es común para varias enfermedades y puede ser persistente o recidivante (34). Las patologías que se asocian con fatiga incluyen síndrome de fatiga crónica, síndrome de fatiga posvírica, VIH, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), miastenia grave, sarcoidosis, cáncer, tratamiento de quimioterapia, enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable, espondiloartropatía, fibromialgia, artritis, enfermedades infecciosas, diabetes, trastornos alimentarios, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño, ictus, trastornos del estado de ánimo, abuso de drogas y abuso de alcohol. En estudios clínicos, se ha demostrado que múltiples fármacos con inhibición de DAT como parte de su mecanismo de acción, son eficaces para combatir la fatiga en pacientes con enfermedades crónicas (35). Se ha demostrado que fármacos, tales como modafinilo, metilfenidato y bupropión, que comparten la inhibición de DAT como mecanismo de acción farmacológico común, son eficaces en la fatiga asociada con cáncer, quimioterapia, sarcoidosis, ELA, depresión, trastorno bipolar, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, VIH y síndrome de fatiga crónica. Estos indicios respaldan la probable eficacia de un inhibidor de DAT selectivo y potente en la fatiga asociada con las enfermedades mencionadas anteriormente.
Las múltiples aplicaciones potenciales para un inhibidor de DAT selectivo y potente han dado como resultado la
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descripción de numerosas series químicas en la bibliografía. Un problema particular ha sido la selectividad farmacológica, adoleciendo muchas clases estructurales de inhibidores de dAt descritas previamente de una farmacología fuera de la diana significativa, lo que ha limitado su desarrollo. Un problema particular es la afinidad de los inhibidores de DAT descritos en la bibliografía por los canales de iones. Se ha demostrado que la vanoxerina tiene una actividad significativa en múltiples canales de iones, dando como resultado un riesgo de seguridad cardiovascular que han dificultado su desarrollo (36). El compuesto mostró una potente actividad funcional en múltiples canales de sodio, calcio y potasio, lo que podría ser un perfil no deseable para un fármaco para tratar trastornos del SNC. Además de su farmacología en canales de iones fuera de la diana, se ha demostrado que los inhibidores de DAT (en particular, los de la clase de la benztropina) tienen actividad farmacológica en múltiples receptores diferentes, tales como el receptor de serotonina 5-HT2, el receptor MI muscarínico y el receptor H1 de histamina (37,38,39). Estas actividades farmacológicas secundarias significativas pueden introducir efectos secundarios no deseados en los inhibidores de DAT con un potencial terapéuticamente beneficioso. Esto hace que el perfil de selectividad de los inhibidores de DAT tenga una importancia particular.
Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de DAT, en especial, inhibidores que sean selectivos frente a noradrenalina y serotonina, que tendrán utilidad para tratar una gran variedad de trastornos, en particular para tratar la depresión, el TDAH y trastornos alimentarios. Los compuestos preferidos poseerán un buen perfil farmacocinético y en particular, serán adecuados como fármacos para administración oral. Los compuestos particularmente preferidos mostrarán además selectividad frente a la noradrenalina y la serotonina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una serie de derivados heterocíclicos que son inhibidores de DAT. Muchos de estos compuestos muestran una buena selectividad por DAT y son potencialmente útiles en el tratamiento de la disfunción sexual, trastornos afectivos, ansiedad, depresión, síndrome de Tourette, síndrome de Angelman, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), obesidad, dolor, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del movimiento, trastornos del SNC, trastornos del sueño, narcolepsia, trastorno de conducta, abuso de sustancias (incluyendo abuso de cocaína y abandono del tabaquismo), trastornos alimentarios, fatiga crónica y trastornos del control de impulsos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas de los inhibidores, al uso de las composiciones como agentes terapéuticos y a métodos de tratamiento usando estas composiciones.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I,
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donde:
A se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
B se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
L es un enlazador seleccionado entre alquileno y O;
R1 se selecciona entre H, alquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)qalquilo, COR5, CONR5R6, COOR5 CH2OH, OH, F y Cl;
R2 se selecciona entre NR7R8, CR11R12NR7R8, CONRV, (CR11R12)2NR7R8 y (CR11R12)aNR7R8, donde R1 es alquilo, alcoxi, CH2OH, COR5, CONR5R6 o COOR5 cuando R2 es NR7R8;
R3 se selecciona entre H, alquilo, alcoxi, NR7R8, CH2OH, OH, F y Cl;
o R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, donde el heterociclilo o el heteroarilo contiene al menos un miembro en el anillo seleccionado entre N y NR13; con la condición de que cuando R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, L es O; con la condición de que cuando R1 es H, o
R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclilo; o R3 se selecciona entre alquilo, alcoxi, NR7R8, CH2OH, OH, F y Cl;
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R4, cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y C(O)R10, donde cuando R7 es C(O)R10, R8 es H o alquilo; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo;
R9a, R9b, R9c, R9d, R9e y R9f se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
R10 se selecciona entre alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; está ausente o representa un enlace, donde cuando -— es un enlace R1 y R4 están ausentes; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o 2;
siempre que la suma de m y n sea 0, 1 o 2; q es 1 o 2;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono (C3-C7); el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S- alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl y NR13R14; el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -Cn, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
alquileno es un radical alquilo de cadena lineal C1-3 bivalente o un radical alquilo ramificado C3-4 bivalente, donde el alquileno puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, heterociclilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14; heterociclilo es un anillo monocíclico que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene, cuando sea posible, 1 o 2 miembros en el anillo seleccionados independientemente entre N, S, O y NR13 y de 2 a 5 átomos de carbono; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, oxo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14; heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros en el anillo independientemente seleccionados entre N, NR13, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14; alcoxi es un hidrocarburo lineal ligado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo ramificado ligado a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
R , R , R y R se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo sus enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas), sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables; donde el compuesto de fórmula I no es:
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En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde cuando R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo, la suma de m y n es 2.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde:
R1 se selecciona entre alquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)qalquilo, COR5, CONR5R6, COOR5, CH2OH, OH, F y Cl; R2 se selecciona entre NR7R8, CONR7R8, CR11R12NR7R8, (CR11R12)2NR7R8 y (CR^R^feNRV;
R3 se selecciona entre H y alquilo;
R4, cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre H y alquilo;
-— está ausente.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde n es 1 y m es 0 o 1.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, en la que R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R11 y R12
son todos H.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la formula IA,
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donde:
A se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
B se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
L es un enlazador seleccionado entre alquileno y O;
R1 se selecciona entre CH2OH, OH, F y Cl;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y C(O)R10, donde cuando R7 es C(O)R10, R8 es H o alquilo; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
para formar un heterociclilo;
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R se selecciona entre alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; m es 0 o 1;
alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo, heterociclilo, S-alquil S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono (C3-C7); el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S- alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R,
heterociclilo es un anillo monocíclico que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene, cuando sea posible, 1 o 2 miembros en el anillo seleccionados independientemente entre N, S, O y NH y de 2 a 5 átomos de carbono; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, oxo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros en el anillo independientemente seleccionados entre N, NR13, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
alcoxi es un hidrocarburo lineal ligado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo ramificado ligado a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo sus enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas racémicas y no racémicas), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, en el que m es 1.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde R1 es OH.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde L es O.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde A es fenilo, piridilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde A es fenilo, 2-piridilo o 1,3-pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, F, Cl, -CN y CF3.
En un aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula I, donde A se selecciona entre el grupo que consiste en:

Claims (15)

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    1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I,
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    donde:
    A se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
    B se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
    L es un enlazador seleccionado entre alquileno y O;
    R1 se selecciona entre H, alquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)qalquilo, COR5, CONR5R6, COOR5, CH2OH, OH, F y Cl;
    R2 se selecciona entre NR7R8, CR11R12NR7R8, CONR7R8, (CR11R12)2NR7R8 y (CR11R12)3NR7R8, en donde R1 es alquilo, alcoxi, CH2OH, COR5, CONR5R6 o COOR5 cuando R2 es NR7R8;
    R3 se selecciona entre H, alquilo, alcoxi, NR7R8, CH2OH, OH, F y Cl;
    o R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo, donde el heterociclilo o el heteroarilo contienen al menos un miembro en el anillo seleccionado entre N y NR13; con la condición de que cuando R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo, L es O; con la condición de que cuando R1 es H, o
    R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclilo; o R3 se selecciona entre alquilo, alcoxi, NR7R8, CH2OH, OH, F y Cl;
    R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo;
    R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y C(O)R10, en donde cuando R7 es C(O)R10, R8 es H o alquilo; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo;
    R9a, R9b, R9c, R9d, R9e y R9f se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
    R10 se selecciona entre alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
    -— está ausente o representa un enlace, en donde cuando -— es un enlace R1 y R4 están ausentes; m es 0, 1 o 2; n es 0, 1 o 2;
    siempre que la suma de m y n sea 0, 1 o 2; q es 1 o 2;
    alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
    cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono (C3-C7); el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S- alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl y NR13R14; el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -Cn, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
    alquileno es un radical alquilo de cadena lineal C1-3 bivalente o un radical alquilo ramificado C3.4 bivalente, donde el alquileno puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, heterociclilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14; heterociclilo es un anillo monocíclico que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene, cuando sea posible, 1 o 2 miembros en el anillo seleccionados independientemente entre N, S, O y NR13 y de 2 a 5 átomos de carbono; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, oxo, OH, F, Cl, -CN,
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    OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
    heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros en el anillo independientemente seleccionados entre N, NR13, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14; alcoxi es un hidrocarburo lineal ligado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo ramificado ligado a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
    R , R , R y R se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
    y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo sus enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas), sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables; donde el compuesto de fórmula I no es:
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  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde cuando R2 y R3 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo, la suma de m y n es 2.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde:
    R1 se selecciona entre alquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)qalquilo, COR5, CONR5R6, COOR5, CH2OH, OH, F y Cl;
    R2 se selecciona entre NR7R8, CONR7R8, CR11R12NRV, (CR11R12)2NR7R8 y (CR11R12)aNR7R8;
    R3 se selecciona entre H y alquilo;
    R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo;
    -— está ausente.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 donde n es 1 y m es 0 o 1.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en donde R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R11 y R12 son
    todos H.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, de acuerdo con la formula IA,
    imagen4
    donde:
    A se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
    B se selecciona entre fenilo y heteroarilo;
    L es un enlazador seleccionado entre alquileno y O;
    R1 se selecciona entre CH2OH, OH, F y Cl;
    R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y C(O)R10, en donde cuando R7 es C(O)R10, R8 es H o alquilo; o R7 y R8 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
    para formar un heterociclilo;
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    R se selecciona entre alquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; m es 0 o 1;
    alquilo es un hidrocarburo saturado lineal que tiene hasta 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo saturado ramificado de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo, heterociclilo, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo,
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    30
    35
    alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
    cicloalquilo es un hidrocarburo saturado monocíclico de entre 3 y 7 átomos de carbono (C3-C7); el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S- alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, alcoxi, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
    el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
    heterociclilo es un anillo monocíclico que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene, cuando sea posible, 1 o 2 miembros en el anillo seleccionados independientemente entre N, S, O y NH y de 2 a 5 átomos de carbono; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, oxo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR^R14;
    heteroarilo es un anillo aromático de 5 o 6 miembros, que contiene, cuando sea posible, 1, 2 o 3 miembros en el anillo independientemente seleccionados entre N, NR13, S y O; el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, S- alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14;
    alcoxi es un hidrocarburo lineal ligado a O de entre 1 y 6 átomos de carbono (C1-C6) o un hidrocarburo ramificado ligado a O de entre 3 y 6 átomos de carbono (C3-C6); el alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, alquilo, OH, -CN, CF3, COOR13, CONR13R14, F, Cl, NR13COR14 y NR13R14;
    R13 y R14 se seleccionan independientemente entre H y alquilo;
    y tautómeros, estereoisómeros (incluyendo sus enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas racémicas y escalémicas), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6 donde m es 1.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde R1 es OH y/o L es O.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 donde:
    (i) A es fenilo, piridilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR13COR14 y NR13R14; o
    (ii) A es fenilo, 2-piridilo o 1,3-pirimidinilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, F, Cl, -CN y CF3; o
    (iii) A se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen5
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen6
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en donde:
    (i) B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, S-alquilo, S(O)alquilo, S(O)2alquilo, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR11 * 13COR14 y NR13R14; o
    (ii) B se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen7
  11. 11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
    4-[(dimetilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol;
    4-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    4-{[ciclopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol;
    4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    4-( 1,4-diazepan-1 -ilmetil)-1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pi rimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    4-[(2,5-dimetilpirrolidi n-1 -il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidi n-2-il]pi peridin-4-ol;
    4-[(ferc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
    1-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pirrolidin-2-ona;
    4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidi n-2-il]pi peridin-4-ol;
    {4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanamina;
    4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
    4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoxifenil)piperidin-4-ol;
    4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
    4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
    4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoxi)fenil]piperidin-4-ol;
    {4-amino-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pi rimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol;
    N-({1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pi rimidin-2-il]-4-hidroxipi peridin-4-il}metil)-2-metilpropanamida;
    2-ciclopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloxi)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)azetidin-3-carboxamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)benzamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)-1H-pi razol-4-carboxamida; N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)pi razin-2-carboxamida;
    2- amino-N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metil)acetamida;
    3- [(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pi rrolidin-3-ol; (3S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol; (3R)-3-[(ciclopropilamino)metil]-1 -[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-ol;
    3- (aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pi rrolidin-3-ol;
    N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)-2-metilpropanamida;
    N-({1-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroxipirrolidin-3-il}metil)azetidin-3-carboxamida;
    4- (3-fluorofenoxi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidina; 6-[4-(3-fluorofenoxi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-decahidro-1,6-naftiridina;
    y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en terapia.
  14. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección, una enfermedad o un trastorno seleccionados entre disfunción sexual, trastornos afectivos, ansiedad, depresión, síndrome de Tourette, síndrome de Angelman, trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), obesidad, dolor, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del movimiento, trastornos del SNC, trastornos del sueño, narcolepsia, trastorno de conducta, abuso de sustancias (incluyendo abandono del tabaquismo), trastornos alimentarios, fatiga crónica o persistente y trastorno del control de impulsos.
  15. 15. El compuesto para su uso según la reivindicación 14, en donde dichos afección, enfermedad o trastorno se seleccionan entre trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastorno de atracones compulsivos y fatiga asociada a una afección seleccionada entre el grupo que consiste en síndrome de fatiga crónica, síndrome de fatiga posvírica, VIH, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), miastenia grave, sarcoidosis, cáncer, tratamiento de quimioterapia, enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable, espondiloartropatía, fibromialgia, artritis, enfermedades infecciosas, diabetes, trastornos alimentarios, enfermedad de Parkinson, trastornos del sueño, ictus, trastornos del estado de ánimo, abuso de drogas y abuso de alcohol.
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