ES2688554T3 - Compuestos de azabenzofurano que contienen ciano para el tratamiento de la hepatitis C - Google Patents

Compuestos de azabenzofurano que contienen ciano para el tratamiento de la hepatitis C Download PDF

Info

Publication number
ES2688554T3
ES2688554T3 ES15714137.5T ES15714137T ES2688554T3 ES 2688554 T3 ES2688554 T3 ES 2688554T3 ES 15714137 T ES15714137 T ES 15714137T ES 2688554 T3 ES2688554 T3 ES 2688554T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
compound
fluorine
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15714137.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Tao Wang
Kyle J. Eastman
Zhongxing Zhang
Kyle E. Parcella
Zhiwei Yin
John F. Kadow
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2688554T3 publication Critical patent/ES2688554T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en la que Z es C-R5 o N; R0 es hidrógeno; R1 es metilo; R2 es fenilo que está independientemente sustituido con 0-2 halo o metoxi, o esta sustituido en posición para con W-Ar; W es -O- o -NH-; Ar es fenilo o para-halofenilo; R3 es hidrógeno, flúor o cloro; R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y perdeuteroalcoxi; R7a, R7b se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y Ar1, o juntos R7a y R7b forman un anillo carbocíclico de 3-7 miembros; R8 es hidrógeno, Ar1 es fenilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros o un anillo heteroaromático de 6 miembros; R9 es hidrógeno, halo, R201, OR202, NR203R204; R201 es alquilo, alquenilo o alquilo C1-C4 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor; R202 es alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor; R203 es hidrógeno; y R204 es alquilo C1-C3 o hidroxialquilo C1-C3 o es alquilo C1-C3 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Compuestos de azabenzofurano que contienen ciano para el tratamiento de la hepatitis C Campo de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos, incluyendo sus sales, que tienen actividad frente al virus de la hepatitis C (VHC) que son útiles en el tratamiento de aquellos infectados por VHC. La invención también se refiere a las composiciones y a los métodos de preparación y de uso de estos compuestos.
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano importante, que infecta, según las estimaciones, a 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una parte sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrolla enfermedades hepáticas progresivas graves, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med 2001, 345, 41-52).
El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la extensa similitud en la región 5' no traducida, se ha clasificado al VHC como un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas mediante la traducción de un único marco de lectura abierto ininterrumpido.
Se encuentra una considerable heterogeneidad en el nucleótido y la secuencia de aminoácidos codificada a través del genoma del VHC. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos del VHC difieren en su distribución a lo largo del mundo, y la significancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo elusiva a pesar de numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y el tratamiento.
El genoma del ARN monocatenario del VHC tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso de VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa mediante dos proteasas víricas. Se cree que la primera es una metaloproteasa y se escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida entre la región N-terminal de NS3 (también citada como proteasa NS3) y media todas las escisiones posteriores aguas abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A como en trans, para el resto de sitios NS4A- NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece servir a múltiples funciones, actuando como un cofactor para la proteasa NS3 y ayudando posiblemente en la localización de la membrana de NS3 y otros componentes de las replicasas víricas. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los fenómenos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también presenta actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B (también citada como VHC polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC. La proteína NS5B del VHC se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus rNa Polymerase in Complex with Ribonucleotides" (Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco y Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242).
En la actualidad, la terapia más eficaz contra el VHC emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, que da lugar a una eficacia sostenida en un 40 % de los pacientes (Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432). Los resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa sin modificar como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672). Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una parte sustancial de los pacientes no tienen una reducción sostenida en la carga vírica. Por lo tanto, existe una necesidad clara e importante de desarrollar agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por VHC.
El VHC-796, un inhibidor de NS5B del VHC, ha demostrado una capacidad para reducir niveles de ARN del VHC en pacientes. Los niveles de ARN vírico se redujeron de manera transicional y después se recuperaron durante la administración cuando el tratamiento fue con el compuesto como un agente único pero los niveles cayeron más fuertemente cuando se combinó con el tratamiento habitual, que es una forma de interferón y ribavirina. El desarrollo de este compuesto se suspendió debido a la hepatotoxicidad observada durante la administración prolongada de los regímenes de combinación. La patente de Estados Unidos 7.265.152 y la correspondiente solicitud de patente de PCT WO2004/041201 describen compuestos de la clase VHC-796. Se han desvelado otros compuestos; véase, por ejemplo, el documento WO2009/101022, así como el documento WO 2012/058125. El documento WO 2011/112186 describe derivados de pirazolo [1,5-a] piridina y su uso en el tratamiento del VHC.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Lo que, por lo tanto, se necesita en la técnica son compuestos adicionales que sean novedosos y eficaces frente a la hepatitis C. De manera adicional, estos compuestos deberían de proporcionar ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, en relación con uno o más de su mecanismo de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad de diana, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad. También se necesitan nuevas formulaciones y métodos de tratamiento que utilizan estos compuestos.
Sumario de la invención
Un aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
imagen1
En la que
Z es C-R5 o N;
R0 es hidrógeno;
R1 es metilo;
R2 es fenilo que está independientemente sustituido con 0-2 halo o metoxi, o esta sustituido en posición para con W-Ar;
W es -O- o -NH-;
Ar es fenilo o para-halofenilo;
R3 es hidrógeno, flúor o cloro;
R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo perdeuteroalcoxi;
R7a, R7b se seleccionan cada uno independientemente entre el juntos
R7a y R7b forman un anillo carbocíclico de 3-7 miembros;
R8 es hidrógeno,
Ar1 es fenilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros o un anillo heteroaromático de 6 miembros;
R9 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, halo, R201, OR202 y NR203R204;
R201 es alquilo, alquenilo o alquilo C1-C4 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor;
R202 es alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor;
R203 es hidrógeno; y
R204 es alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3 o es alquilo C1-C3 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y grupo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y Ar1, o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
excipiente y/o diluyente.
Además, la invención proporciona uno o más compuestos de Fórmula I para su uso en métodos de tratamiento de infección por hepatitis C.
También se proporcionan como parte de la invención uno o más métodos para preparar los compuestos de Fórmula I.
La presente invención se refiere a estos, así como otros fines importantes, descritos más adelante en el presente documento.
Descripción detallada de las realizaciones
Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
A menos que se exponga específicamente de otro modo en cualquier otra parte en la solicitud, los siguientes términos pueden usarse en el presente documento y tendrán los siguientes significados: "Hidrógeno" o "H" se refiere a hidrógeno, incluyendo sus isótopos, tales como deuterio, que puede representarse en el presente documento mediante la letra "D". "Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquilo", "alcoxi" y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo. "Halo" incluye todos los isómeros halogenados desde monohalo sustituidos hasta perhalo sustituidos en sustituyentes definidos con halo, por ejemplo, "Haloalquilo" y "haloalcoxi", "halofenilo", "halofenoxi". "Arilo" significa grupos de hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono, o un sistema de anillo condensado bicíclico en el que uno o ambos anillos son un grupo fenilo. Los sistemas de anillo condensados bicíclicos consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de cuatro a seis miembros. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los términos parentético y multiparentético están destinados a aclarar las relaciones de enlace a los expertos en la materia. Por ejemplo, un término, tal como ((R)alquilo) significa un sustituyente alquilo sustituido adicionalmente con el sustituyente R. Los sustituyentes que se ilustran mediante una representación química para enlazarse a posiciones variables en un sistema de anillo múltiple (por ejemplo, un sistema de anillo bicíclico) están destinados a enlazarse al anillo donde se representan para anexarse.
La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos, y como tales actúan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden emplearse de acuerdo con técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos disponibles en el mercado. Algunas formas de sal aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, camsilato, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sal catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos de los compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, así como mezclas de estereoisómeros, tales como racematos. Algunos estereoisómeros pueden prepararse usando métodos conocidos en la técnica. Pueden separarse mezclas estereoisoméricas de los compuestos e intermedios relacionados en isómeros individuales de acuerdo con métodos conocidos comúnmente en la técnica. El uso de cuñas o almohadillas en las representaciones de estructuras moleculares en los siguientes esquemas y tablas está destinado únicamente a indicar una estereoquímica relativa, y no debe interpretarse como que implica asignaciones estereoquímicas.
La invención está destinada a incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero números másicos diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a aquellos descritos en el presente documento, usando un reactivo adecuado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado que de otro modo se emplea. Dichos compuestos pueden tener diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Como se ha expuesto anteriormente, la invención se refiere a uno o más compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
imagen2
en la que
Z es C-R5 o N;
R0 es hidrógeno;
R1 es metilo;
R2 es fenilo que está independientemente sustituido con 0-2 halo o metoxi, o esta sustituido en posición para con W-Ar;
W es -O- o -NH-;
Ar es fenilo o para-halofenilo;
R3 es hidrógeno, flúor o cloro;
R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y perdeuteroalcoxi;
R7a, R7b se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y Ar1, o juntos
R7a y R7b forman un anillo carbocíclico de 3-7 miembros;
R8 es hidrógeno;
Ar1 es fenilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros o un anillo heteroaromático de 6 miembros:
R9 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, halo, R201, OR202, y NR203R204;
R201 es alquilo, alquenilo o alquilo C1-C4 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor.
R202 es alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor;
R203 es hidrógeno; y
R204 es alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3 o es alquilo C1-C3 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor.
Se prefiere en el compuesto de Fórmula I anterior que R2 sea para-fluorofenilo.
También se prefiere que R3 sea hidrógeno.
Además, se prefiere que R4, R5, y R6 se seleccionen cada uno independientemente entre el grupo de hidrógeno, flúor, -OCH3, y -OCD3.
Se prefiere adicionalmente que R7a se seleccione entre el grupo de hidrógeno, metilo, fluorometilo y ciclopropilo. También se prefiere que R7b se seleccione entre el grupo de hidrógeno, metilo, fluorometilo, ciclopropilo y Ar1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En determinadas realizaciones, también se prefiere que R7a y R7b formen juntos un anillo ciclopropilo o ciclobutilo.
Se prefiere adicionalmente que Ar1 sea fenilo o pirimidilo.
También se prefiere que R9 sea R201 o NR203R204.
Además, se prefiere que R201 sea -CH2CH2CF3 o vinilo.
También se prefiere que R204 sea -CH2CF3, -CH2CF2CF3 o -CH2CH2OH.
En una realización adicional de la invención, se prefiere que R2 sea para-fluorofenilo, R3 es hidrógeno, R4, R5, y R6 se seleccionen cada uno independientemente entre el grupo de hidrógeno, flúor, -OCH3, y -OCD3,
R7a se selecciona entre el grupo de hidrógeno, metilo, fluorometilo y ciclopropilo,
R7b se selecciona entre el grupo de hidrógeno, metilo, fluorometilo, ciclopropilo y Ar1, o R7a y R7b forman juntos un anillo ciclopropilo o ciclobutilo;
Ar1 es fenilo o pirimidilo,
R9 es R201 o NR203R204;
R201 es -CH2CH2CF3 o vinilo; y
R204 es -CH2CF3, -CH2CF2CF3 o -CH2CH2OH.
En una realización más de la invención, se prefiere que R4 sea hidrógeno, R5 es hidrógeno o flúor, R7b se selecciona entre el grupo de hidrógeno, metilo, fluorometilo y ciclopropilo, o R7a y R7b forman juntos un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; y R201 es -CH2CH2CF3.
En ciertas realizaciones del compuesto de Fórmula I anterior, se prefiere que Z sea N.
También se prefieren compuestos en los que Z es N, R4 es hidrógeno y R6 es -OCD3.
En ciertas realizaciones del compuesto de Fórmula I anterior, se prefiere que Z sea CR5.
Otros compuestos preferidos incluyen aquellos en los que Z es CR5, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno o flúor, R6 es hidrógeno, flúor u -OCH3.
R7a se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluorometilo o ciclopropilo.
R7b se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluorometilo o ciclopropilo o R7a y R7b forman juntos un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; y R201 es -CH2CH2CF3.
También se prefieren compuestos de Fórmula I, en la que R5 es hidrógeno, R6 es flúor, R7a es metilo, R7b es ciclopropilo y R9 es R201.
Otros compuestos preferidos incluyen aquellos en los que el compuesto existes en forma de un enantiómero individual, que es: (R)-5-(3-((1-ciano-1-ciclopropiletil)carbamoil)-4-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(3,3,3- trifluoropropil)furo[2,3-b]piridin-3-carboxamida, o el otro enantiómero individual, que es: (S)-5-(3-((1-ciano-1- ciclopropiletil)carbamoil)-4-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)furo[2,3-b]piridin-3-carboxamida.
Incluso es más preferido el compuesto de los dos enantiómeros puros anteriores, en el que el compuesto existe como el enantiómero individual que exhibe una rotación menor se mide la rotación óptica mediante métodos convencionales en un polarímetro.
Algunos compuestos preferidos de la invención, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se seleccionan entre el grupo de:

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    1. Un compuesto de Fórmula I, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
    imagen1
    en la que
    Z es C-R3 4 5 o N;
    R0 es hidrógeno;
    R1 es metilo;
    R2 es fenilo que está independientemente sustituido con 0-2 halo o metoxi, o esta sustituido en posición para con W-Ar;
    W es -O- o -NH-;
    Ar es fenilo o para-halofenilo;
    R3 es hidrógeno, flúor o cloro;
    R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y perdeuteroalcoxi;
    R7a, R7b se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y Ar1, o juntos
    R7a y R7b forman un anillo carbocíclico de 3-7 miembros;
    R8 es hidrógeno,
    Ar1 es fenilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros o un anillo heteroaromático de 6 miembros;
    R9 es hidrógeno, halo, R201, OR202, NR203R204;
    R201 es alquilo, alquenilo o alquilo C1-C4 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor;
    R202 es alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor;
    R203 es hidrógeno; y
    R204 es alquilo C1-C3 o hidroxialquilo C1-C3 o es alquilo C1-C3 con entre uno y todos los hidrógenos reemplazados por flúor.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    R2 es para fluorofenilo, R3 es hidrógeno, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, flúor, -OCH3 y -OCD3,
    R7a se selecciona entre el grupo de hidrógeno, metilo, fluorometilo y ciclopropilo;
    R7b se selecciona entre el grupo de hidrógeno, metilo, fluorometilo, ciclopropilo y Ar1, o R7a y R7b forman juntos un anillo ciclopropilo o ciclobutilo;
    Ar1 es fenilo o pirimidilo;
    R9 es R201 o NR203R204;
    R201 es -CH2CH2CF3 o vinilo; y
    R204 es -CH2CF3, -CH2CF2CF3 o -CH2CH2OH.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno o flúor,
    R7b se selecciona entre el grupo de hidrógeno, metilo, fluorometilo y ciclopropilo, o R7a y R7b forman juntos un anillo ciclopropilo o ciclobutilo; y R201 es -CH2CH2CF3.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que Z es N.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que Z es CR5.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que R4 es hidrógeno y R6 es OCD3.
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno o flúor
    R6 es hidrógeno, flúor u -OCH3, R7a se selecciona entre el grupo de hidrógeno, metilo, fluorometilo y ciclopropilo, R7b
    se selecciona entre hidrógeno, metilo, fluorometilo o ciclopropilo, o R7a y R7b forman juntos un anillo ciclopropilo o
    ciclobutilo; y
    R201 es -CH2CH2CF3.
  8. 8. Un^compuesto de la reivindicación 7, en el que R5 es hidrógeno, R6 es flúor, R7a es metilo, R7b
    es ciclopropilo y R9
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que existe como un enantiómero individual, que es: (R)-5-(3-((1- ciano-1 -ciclopropiletil)carbamoil)-4-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)furo[2,3-b]piridin-3- carboxamida.
    10
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que existe como un enantiómero individual, que es: (S)-5-(3- ((1-ciano-1-ciclopropiletil)carbamoil)-4-fluorofenil)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(3,3,3-trifluoropropil)furo[2,3-b]piridin-3- carboxamida.
    15 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
    que se selecciona entre el grupo de:
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    imagen16
  11. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona entre el grupo de:
    5
    imagen17
    imagen18
  12. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que se selecciona entre el grupo de:
    5
    imagen19
  13. 14. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, un excipiente y/o un diluyente farmacéuticamente
    10 aceptables.
  14. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una infección de hepatitis C.
ES15714137.5T 2014-03-21 2015-03-20 Compuestos de azabenzofurano que contienen ciano para el tratamiento de la hepatitis C Active ES2688554T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461968763P 2014-03-21 2014-03-21
US201461968763P 2014-03-21
PCT/US2015/021638 WO2015143255A1 (en) 2014-03-21 2015-03-20 Cyano containing azabenzofuran compounds for the treatment of hepatitis c

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2688554T3 true ES2688554T3 (es) 2018-11-05

Family

ID=52808191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15714137.5T Active ES2688554T3 (es) 2014-03-21 2015-03-20 Compuestos de azabenzofurano que contienen ciano para el tratamiento de la hepatitis C

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9249152B2 (es)
EP (1) EP3119785B1 (es)
JP (1) JP2017509700A (es)
KR (1) KR20160126085A (es)
CN (1) CN106459070A (es)
AR (1) AR099820A1 (es)
AU (1) AU2015231139A1 (es)
CA (1) CA2943526A1 (es)
CL (1) CL2016002361A1 (es)
EA (1) EA201691777A1 (es)
ES (1) ES2688554T3 (es)
IL (1) IL247830A0 (es)
MX (1) MX2016012104A (es)
PE (1) PE20161224A1 (es)
SG (1) SG11201607750PA (es)
TW (1) TW201620914A (es)
WO (1) WO2015143255A1 (es)
ZA (1) ZA201606478B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9920036B2 (en) * 2014-03-21 2018-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Cyanoamino (aza)benzofuran compounds for the treatment of hepatitis C
MX2018006856A (es) * 2015-12-07 2018-08-01 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de la quinasa, e indicaciones de los mismos.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA009943B1 (ru) 2002-11-01 2008-04-28 Вирофарма Инкорпорейтед Соединения бензофурана, композиции и способы лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусом гепатита с, и связанных с ним заболеваний
ATE539070T1 (de) 2008-02-14 2012-01-15 Hoffmann La Roche Heterozyklische antivirale verbindungen
US8048887B2 (en) * 2008-09-11 2011-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US7994171B2 (en) * 2008-09-11 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8198449B2 (en) * 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2011112186A1 (en) * 2010-03-10 2011-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
SG189985A1 (en) 2010-10-26 2013-06-28 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibitors of hepatitis c virus

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016012104A (es) 2016-12-09
US9249152B2 (en) 2016-02-02
AU2015231139A1 (en) 2016-11-03
PE20161224A1 (es) 2016-11-12
SG11201607750PA (en) 2016-10-28
EA201691777A1 (ru) 2016-12-30
AR099820A1 (es) 2016-08-17
JP2017509700A (ja) 2017-04-06
TW201620914A (zh) 2016-06-16
CA2943526A1 (en) 2015-09-24
WO2015143255A1 (en) 2015-09-24
ZA201606478B (en) 2018-05-30
IL247830A0 (en) 2016-11-30
EP3119785A1 (en) 2017-01-25
EP3119785B1 (en) 2018-08-15
KR20160126085A (ko) 2016-11-01
US20150266886A1 (en) 2015-09-24
CN106459070A (zh) 2017-02-22
CL2016002361A1 (es) 2017-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2341572T3 (es) Pirido(2,3-d)-pirimidinas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas.
ES2680550T3 (es) Combinaciones de inhibidores del virus de la hepatitis C
JP5735551B2 (ja) Ｃ型肝炎の処置のための化合物
ES2688554T3 (es) Compuestos de azabenzofurano que contienen ciano para el tratamiento de la hepatitis C
JP2016509602A (ja) Ｃ型肝炎の処置のためのスクアリン酸誘導体
CN104884459A (zh) 用于治疗丙型肝炎的大环苯并呋喃和氮杂苯并呋喃化合物
CN103097370A (zh) 用于治疗丙型肝炎的苯并呋喃衍生物
ES2689278T3 (es) Compuestos de 2-(aril o heteroaril)fenilo (aza)benzofurano para el tratamiento de la hepatitis C
MX2012009759A (es) Derivados de pirazolopiridazina para el tratamiento de la hepatitis c.
Yokokawa Recent progress on phenotype-based discovery of dengue inhibitors
ES2688147T3 (es) Compuestos de 6H-furo[2,3-e]indol para el tratamiento de la hepatitis C
CN104995197A (zh) 作为hcv入胞抑制剂的大环化合物
CN104968666A (zh) 作为hcv入胞抑制剂的大环分子
ES2673867T3 (es) Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de la hepatitis C
WO2013148620A1 (en) Benzofuran derivatives for the treatment of hepatitis c
WO2016133970A1 (en) Benzofurans substituted with primary benzamide as hcv inhibitors
EP3119769A1 (en) Cyanoamino (aza)benzofuran compounds for the treatment of hepatitis c
CN108290844B (zh) 一种取代的萘环化合物及药物组合物及其应用
CN105164115A (zh) 用于治疗丙型肝炎的嘧啶化合物
US10202403B2 (en) Macrocyclic benzofuran compounds for the treatment of hepatitis C
WO2016133963A1 (en) Benzofurans substituted with secondary benzamide as hcv inhibitors
JP2016505069A (ja) Ｃ型肝炎の治療用のアンモニウム誘導体
KR20190034107A (ko) 플루오렌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 hcv 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2016505070A (ja) Ｃ型肝炎の治療用のグアニジン誘導体
KR20140003203A (ko) 설폰아미드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 ｃ형 간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물