ES2692437T3 - Fármacos resistentes al abuso, método de uso y método de preparación - Google Patents

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Manish S. Shah
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Abuse Deterrent Pharmaceutical LLC
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Abstract

Una composición farmacéutica oral disuasoria del abuso, que comprende: una capa de expansión que comprende un polímero expandible; una capa de barrera que cubre sustancialmente la capa de expansión y que comprende un primer polímero seleccionado del grupo que consiste en: poliacrilatos o copolímeros de los mismos, poli(óxidos de etileno), y polipropilenos, policarbonatos, y una capa de difusión, que comprende un segundo polímero seleccionado del grupo que consiste en: etilcelulosa, polímeros acrílicos o metacrílicos de amonio cuaternario, copolímeros de ésteres acrílicos o metacrílicos, o mezclas de los mismos, y polímeros acrílicos o metacrílicos, que cubre sustancialmente la capa de barrera, en donde la capa de difusión se une a la capa de barrera por pulverización y después curado y comprende un fármaco que está distribuido de manera sustancialmente homogénea dentro del segundo polímero y se difunde desde la capa de difusión dentro del tracto gastrointestinal (GI), en donde el fármaco es un estimulante o depresor del sistema nervioso central seleccionado del grupo que consiste en agonistas opioides, zaleplon, barbituratos, benzodiazepinas y anfetaminas, y en donde la composición está configurada de tal modo que cuando la composición farmacéutica es comprometida físicamente y se forman partículas de la composición farmacéutica que contienen la capa de difusión y la capa de barrera, la unión entre la capa de difusión y la capa de barrera dentro de las partículas se preserva sustancialmente.

Description

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DESCRIPCION
Farmacos resistentes al abuso, metodo de uso y metodo de preparacion Antecedentes de la invencion
La presente invencion esta generalmente en el campo de las composiciones farmaceuticas, y se refiere espedficamente a composiciones que estan disenadas para reducir el potencial para una administracion impropia de medicaciones y su uso de una manera no indicada o no prescrita. La presente invencion puede comprender cualquier farmaco, especialmente medicaciones que estan sujetas al abuso. Mas espedficamente, pertenece a medicaciones para el dolor, medicaciones para reducir o eliminar el ataque de ansiedad (farmacos psicoterapeuticos), estimulantes y pastillas para dormir. Con estos farmacos de tipo general hay un potencial de abuso que puede dar como resultado sobredosis de farmaco, adiccion, eficacia suboptima y/o muerte.
En particular, la presente invencion se refiere a una composicion resistente al abuso (para, p.ej., medicacion para el dolor, medicacion para el ataque de ansiedad, medicacion para el sueno o estimulantes), que tiene, pero no se limita a, una capa de difusion y una capa de barrera; uso de tal composicion en una forma de dosificacion para tratar enfermedades o afecciones; y un metodo para preparar una composicion disuasoria del abuso que tiene una capa de difusion y una capa de barrera. En algunas realizaciones, la composicion tambien comprende una capa de expansion.
Los agonistas opioides son sustancias que actuan uniendose a protemas espedficas llamadas receptores de opioides, que se encuentran en el cerebro, medula espinal y tracto gastrointestinal. Cuando estos farmacos se unen a ciertos receptores de opioides en el cerebro y la medula espinal, pueden bloquear eficazmente la transmision de los mensajes de dolor al cerebro. Analgesicos opioides tales como oxicodona, morfina, oximorfona, hidrocodona e hidromorfona son medicaciones para el dolor exitosas y terapeuticamente utiles. Por desgracia, tambien representan un grave riesgo de un abuso deliberado, debido a su capacidad de alterar el estado de animo y/o causar una sensacion de euforia (un "subidon”). Las formulaciones de liberacion sostenida de tales farmacos disponibles en la actualidad, que contienen una cantidad relativamente grande de sustancia del farmaco destinada a ser liberada de la formulacion a lo largo de un periodo de tiempo extenso, son particularmente atractivas para los adictos, dado que la accion de liberacion sostenida puede ser destruida machacando o moliendo la formulacion. El material resultante (es decir, la formulacion machacada) ya no puede controlar la liberacion del farmaco. Dependiendo de la sustancia del farmaco, los adictos pueden entonces (1) inhalar el material, (2) ingerir el material, o (3) disolver el material en agua o alcohol e inyectarlo posteriormente por via intravenosa. La dosis de farmaco contenida en la formulacion es absorbida asf inmediatamente a traves de la mucosa nasal o GI (por inhalacion o ingestion, respectivamente) o es administrada en un bolo a la circulacion sistemica (por inyeccion IV).
Estos metodos de abuso dan como resultado la rapida biodisponibilidad de dosis relativamente altas de farmaco contenido en un unico comprimido o capsula, dando al adicto un "subidon". La sensacion de euforia, o "subidon", esta sumamente correlacionada con el pico de concentracion en suero de la sustancia del farmaco (Cmax). Aunque tal concentracion en suero alta puede obtenerse de tomar varios comprimidos de liberacion inmediata o sostenida de una vez, los adictos estan disuadidos de hacer eso porque es mas diffcil conseguir muchos comprimidos, y, quiza, de manera mas importante, la muy alta dosis asociada con tomar varios comprimidos de una vez esta asociada con un riesgo de sobredosis gravemente aumentado (tfpicamente una funcion de niveles en suero altos de la sustancia del farmaco a lo largo de periodos de tiempo prolongados; dando como resultado una alta area bajo la curva: la integral de la concentracion en suero con el tiempo, conocida tambien por el acronimo "AUC"). Para reducir el riesgo de sobredosis, el adicto tfpico preferira obtener un pico de concentracion en suero alto de un unico comprimido o capsula. En la terminologfa cientffica de un farmaceutico, el adicto tfpico parece maximizar la Cmax a la vez que minimiza la AUC, o alternativamente, maximizar la relacion Cmax/AUC.
En algunos casos, los adictos consumen alcohol con formulaciones de liberacion inmediata y/o extendida para alcanzar un "subidon" mas rapidamente. Los adictos ponen a veces la formulacion en agua o alcohol, a fin de extraer el farmaco de un modo acelerado. Se sabe que la coadministracion de estos lfquidos disminuye a veces el tiempo despues de la administracion del farmaco en el que se alcanza el pico de concentracion en plasma y la Cmax. A veces los adictos ponen la formulacion en otros disolventes tales como freon, cloruro de metileno, etanol y acetona, a fin de extraer el farmaco, que puede ser inyectado despues. Otra tecnica usada por los adictos para extraer el farmaco de una forma de dosificacion tal como un comprimido es quitar frotando el revestimiento del comprimido, machacar el comprimido hasta un polvo fino, poner el polvo en agua esteril, y despues extraer el lfquido con una jeringuilla. Ademas, la forma de dosificacion puede ser comprometida ffsicamente en general por machacamiento, molienda y masticacion.
Dado que pueden usarse metodos relativamente sencillos (machacamiento, molienda, masticacion y/o disolucion en agua o alcohol) para transformar una unica formulacion de comprimido o capsula de liberacion extendida en una forma susceptible de abuso, estas formas de dosificacion convencionales virtualmente no proporcionan disuasion a un adicto potencial.
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La FDA reforzo recientemente las secciones de advertencias y precauciones en el etiquetado de OXYCONTIN® (oxicodona HCl de liberacion controlada) Comprimidos, un farmaco narcotico aprobado para el tratamiento del dolor moderado a severo, debido a continuos informes de abuso y desviacion. OXYCONTlN® contiene oxicodona HCl (disponible en fuerzas de 10, 20, 40, 80 y 160 mg), un agonista opioide con un potencial de adiccion similar al de la morfina. OXYCONTIN® se suministra en una forma de dosificacion de liberacion controlada, y se pretende que proporcione hasta 12 horas de alivio del dolor moderado a severo. La advertencia de la FDA indica espedficamente que el comprimido debe tomarse entero, y solo por la boca. Cuando el comprimido se mastica o machaca y su contenido se ingiere, se inhala por los orificios nasales o se disuelve y posteriormente se inyecta por via intravenosa, el mecanismo de liberacion controlada se destruye, y se hace biodisponible una dosis peligrosa de oxicodona, que es potencialmente letal para los usuarios de este producto, en particular los usuarios por primera vez.
En los ultimos anos, ha habido numerosos informes de desviacion y abuso de oxicodona en varios estados. Por ejemplo, la Oficina de Control de la Desviacion de la DEA reporto 700 robos de OXYCONTIN® en los EE.UU. entre enero de 2000 y junio de 2001. Algunos de estos casos reportados se han asociado con graves consecuencias, incluyendo la muerte.
La oxicodona es una sustancia controlada en el Programa II del Acta de Sustancias Controladas (CSA), que es administrada por la Administracion para el Control de Drogas (DEA). A pesar del hecho de que el Programa II proporciona la cantidad maxima de control posible bajo la CSA para productos de farmacos aprobados, en la practica es diftcil para las agencias de control de la ley controlar la desviacion o mal uso de prescripciones legftimas. Aunque el abuso, mal uso y desviacion son problemas potenciales para todos los opioides, incluyendo la oxicodona, los opioides son una parte muy importante del arsenal medico para el tratamiento del dolor cuando se usan apropiadamente bajo la supervision cuidadosa de un medico. Las formulaciones disponibles en la actualidad para tales farmacos estan disenadas para administracion oral, pero no incluyen mecanismos para impedir o retardar metodos de administracion impropios tales como masticacion, inyeccion e inhalacion. Esto representa un problema serio, dado el gran numero de prescripciones legftimas escritas en los EE.UU.; por ejemplo, el uso medico de opioides dentro de los EE.UU. aumento un 400% de 1996 a 2000.
Los problemas con el abuso son significativos y existen desde hace mucho tiempo, y los esfuerzos para disenar nuevas formulaciones resistentes al abuso o disuasorias del abuso han sido infructuosos en gran medida. La patente de EE.UU. N° 3.980.766 describe la incorporacion de un solido ingerible que causa un rapido aumento en viscosidad (gelificacion) tras la concentracion de una disolucion acuosa del mismo. La patente de EE.UU. N° 4.070.494 describe la incorporacion de un material gelificable en agua, no toxico, en una cantidad suficiente para hacer al farmaco resistente a la extraccion acuosa, retardando asf la liberacion de la sustancia del farmaco. La patente de EE.UU. N° 6.309.668 describe un comprimido para administracion oral que contiene dos o mas capas que comprenden uno o mas farmacos y uno o mas agentes de gelificacion dentro de capas independientes del comprimido. Todos los ejemplos en esta patente describen formulaciones de liberacion inmediata convencionales, y los comprimidos resultantes forman un gel cuando se combinan con el volumen de agua necesario para disolver el farmaco; esta formulacion reduce por tanto la capacidad de extraccion del farmaco del comprimido. Debe apuntarse que aunque estas composiciones pueden excluir el abuso por inyecciones, esta estrategia fracasana en impedir el abuso por machacamiento e ingestion o inhalacion de la formulacion, que son metodos reportados habitualmente de abuso asociados con OXYCONTIN®.
Las patentes de EE.UU. Nos. 6.277.384, 6.375.957 y 6.475.494 describen formas de dosificacion oral que incluyen una combinacion de un agonista opioide activo por via oral y un antagonista opioide activo por via oral en una relacion que, cuando se administra por via oral, es analgesicamente eficaz pero que es aversivo en un sujeto ftsicamente dependiente. Aunque tal formulacion puede ser exitosa en disuadir del abuso, tiene tambien el potencial de producir efectos adversos en pacientes legftimos.
La publicacion de solicitud de patente de EE.UU. N° 2007/0066537 describe un opioide resistente al abuso en donde el opioide esta unido a niacina, biotina o peptido. La solicitud de patente internacional WO 2005/055981 describe formas de dosificacion resistentes a la alteracion preparadas por co-extrusion.
La publicacion de solicitud de patente de EE.UU. N° 2006/0104909 describe una composicion farmaceutica que comprende un opioide y una matriz resistente a la alteracion que comprende uno o mas poftmeros reticulados tenaces que son capaces de unirse con el opioide de tal modo que el opioide es sustancialmente incapaz de tener una liberacion inmediata desde el poftmero. Un aspecto preferido adicional usa un material de matriz insoluble en agua que comprende un material insensible al pH tal como etilcelulosa, acetato de celulosa, copoftmeros de acetato de vinilo/cloruro de vinilo, copoftmeros de acrilato/metacrilato, poli(oxido de etileno), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, trigliceridos, aceites vegetales hidrogenados, polialcoxialquilesteres de trigliceridos, grasas, ceras y protemas insolubles parcialmente degradadas. El material de revestimiento superficial comprende un poftmero hidrofobo tal como un poftmero acnlico farmaceuticamente aceptable, tales como copoftmeros de acido acnlico y acido metacnlico, copoftmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copoftmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copoftmero de alquilamida de acido metacnlico, poli(metacrilato de metilo), poli(antftdrido de acido metacnlico), metacrilato de metilo, polimetacrilato, poliacrilamida y copoftmeros de metacrilato de glicidilo. En ciertas realizaciones preferidas, el poftmero acnlico esta comprendido de uno o mas copoftmeros de metacrilato de amonio.
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Los copoffmeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la tecnica, y se describen en NF XVII como copoffmeros totalmente polimerizados de esteres de acido acrffico y acido metacrffico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternario.
La publicacion de solicitud de patente de EE.UU. N° 2005/0281748 describe un opioide unido a un ffpido o acido graso para producir un farmaco resistente al abuso.
Es un objeto de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica que reduce significativamente el potencial para una administracion o uso impropios de farmacos pero que, cuando se administra como se indica, es capaz de entregar una dosis terapeuticamente eficaz. En particular, la presente invencion aborda la necesidad de un producto de farmaco que, en comparacion con formulaciones convencionales, disminuye la intensidad, calidad, frecuencia y tasa de aparicion del efecto de "euforia" que puede aparecer con una administracion impropia.
Compendio de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica oral resistente al abuso segun las reivindicaciones, que comprende: una capa de barrera, que comprende un primer poffmero; y una capa de difusion, que comprende un segundo poffmero, que cubre sustancialmente la capa de barrera, en donde la capa de difusion esta unida a la capa de barrera y comprende un farmaco que esta distribuido de manera sustancialmente homogenea dentro del segundo poffmero y se difunde desde la capa de difusion dentro del tracto gastrointestinal (GI). La composicion farmaceutica segun las reivindicaciones comprende una capa de expansion que comprende un poffmero expandible y en donde la capa de barrera cubre sustancialmente la capa de expansion.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica oral, que comprende un farmaco en una cantidad farmaceuticamente eficaz, en donde la composicion farmaceutica esta configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida a un sujeto, la tasa de farmaco liberado de la composicion dentro de un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en 2 horas, 4 horas, 8 horas y 16 horas es sustancialmente la misma o menor que la tasa de farmaco liberada cuando la composicion farmaceutica se administra en una forma intacta.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica oral, que comprende un farmaco en una cantidad farmaceuticamente eficaz, en donde la composicion farmaceutica esta configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida a un sujeto, la cantidad de farmaco liberada de la composicion dentro de un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en 2 horas, 4 horas, 8 horas y 16 horas, es sustancialmente la misma o menor, preferiblemente menos que 20%, mas preferiblemente menos que 30%, y lo mas preferiblemente menos que 40%, que la cantidad de farmaco liberado cuando la composicion farmaceutica se administra en una forma intacta. En el contexto de esta solicitud, la frase "sustancialmente la misma" significa dentro de (+/-) 30%, preferiblemente dentro de (+/-) 20%, y mas preferiblemente dentro de (+/-) 10%.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica oral, que comprende un farmaco en una cantidad farmaceuticamente eficaz, en donde la composicion farmaceutica esta configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica es puesta en contacto con un alcohol o es consumida con un alcohol, la tasa de farmaco liberado de la composicion dentro de un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en 2 horas, 4 horas, 8 horas y 16 horas, es sustancialmente la misma o menor, preferiblemente menos que 40%, mas preferiblemente menos que 30%, y lo mas preferiblemente menos que 20%, que la tasa de farmaco liberado cuando la composicion farmaceutica se administra sin un alcohol.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica oral, que comprende un farmaco en una cantidad farmaceuticamente eficaz, en donde la composicion farmaceutica esta configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica se administra en una forma intacta al menos 50% de la cantidad de farmaco es liberada despues de 8 horas, y cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida no mas que 40%, preferiblemente no mas que 30%, de la cantidad de farmaco es liberada despues de 1 hora.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica oral, que comprende un farmaco en una cantidad farmaceuticamente eficaz, en donde la composicion farmaceutica esta configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica se administra en una forma intacta al menos 90% de la cantidad de farmaco es liberada despues de 1 hora, y cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida no mas que 75% de la cantidad de farmaco es liberada despues de 1 hora.
La presente invencion tambien se refiere a un metodo segun las reivindicaciones para preparar una composicion farmaceutica oral resistente al abuso, que comprende: formar una capa de barrera, en donde la capa de barrera comprende un primer poffmero; y aplicar una capa de diffusion sobre la capa de barrera para cubrir sustancialmente la capa de barrera, en donde la capa de diffusion comprende un segundo poffmero y un farmaco que esta distribuido sustancialmente de manera homogenea dentro del segundo poffmero; y unir la capa de diffusion a la capa de barrera, preferiblemente por union ffsica.
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La presente invencion tambien se refiere a un metodo para preparar una composicion farmaceutica oral resistente al abuso, que comprende: formar una capa de expansion que comprende un poffmero expandible; aplicar una capa de barrera sobre la capa de expansion para cubrir sustancialmente la capa de expansion, en donde la capa de barrera comprende un primer poffmero; y aplicar una capa de difusion sobre la capa de barrera para cubrir sustancialmente la capa de barrera, en donde la capa de difusion comprende un segundo poffmero y un farmaco que esta distribuido homogeneamente dentro del segundo poffmero; y unir la capa de difusion a la capa de barrera, preferiblemente por union ffsica. En algunas realizaciones, la capa de barrera puede aplicarse sobre la capa de expansion por pulverizacion o revestimiento en seco.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion para uso en un metodo para tratar una afeccion, que comprende administrar a un paciente necesitado de ello la composicion farmaceutica de la invencion.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica oral, que comprende un farmaco en una cantidad farmaceuticamente eficaz, en donde la composicion farmaceutica esta configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida a un sujeto, la intensidad de la euforia es sustancialmente la misma o menor que la intensidad de la euforia alcanzada despues de la administracion de una composicion bioequivalente ffsicamente comprometida que no comprende medios para disuadir del abuso.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un grafico de la velocidad de liberacion en tanto por ciento frente al tiempo de un comprimido preparado segun el Ejemplo 31 cuando se toma apropiadamente (intacto) en comparacion con una forma molida de la misma formulacion de comprimido.
La Figura 2 es un grafico de la velocidad de liberacion en tanto por ciento frente al tiempo de un comprimido molido de OXYCONTIN® frente a un comprimido molido de la formulacion del Ejemplo 31.
La Figura 3 es una simulacion in vivo que muestra rasgos de la invencion, preparada utilizando el programa informatico Microsoft Excel. Los comprimidos de liberacion inmediata o extendida comercializados en la actualidad exhibinan Cmax-1, como se muestra despues de moler los comprimidos e inhalar posteriormente el polvo molido. Los mismos comprimidos, cuando se ingieren intactos mostranan Cmax-2, ya que la velocidad de absorcion sera retardada debido a los factores fisiologicos en el tracto GI. Una formulacion de comprimido bioequivalente de la invencion mostrana el mismo perfil que la curva Cmax-2. Sin embargo, los comprimidos de la invencion actual cuando se muelen e inhalan mostranan la Cmax-3, mas baja.
La Figura 4 es un grafico de la velocidad de liberacion en tanto por ciento frente al tiempo de un comprimido preparado segun el Ejemplo 31 cuando se toma apropiadamente (intacto) en comparacion con una "forma cortada" de la misma formulacion de comprimido.
Descripcion de las realizaciones preferidas
El concepto detras de la presente invencion de una composicion farmaceutica resistente al abuso es proporcionar la cantidad necesaria de un farmaco al paciente para conseguir el efecto farmaceutico (tal como alivio del dolor), a la vez de disminuir la posibilidad de que un adicto potencial altere la composicion para experimentar un "subidon" o de inducir una muerte rapida. Los farmacos de los que se abusa ffpicamente, y por lo tanto son adecuados para la presente invencion, incluyen medicaciones para el dolor, tales como opioides, medicaciones para el ataque de ansiedad, medicacion para el sueno y estimulantes, entre otros.
La composicion disuasoria del abuso de la invencion puede retardar, o al menos no aumentar significativamente, la liberacion de la sustancia del farmaco desde una forma de dosificacion cuando la integridad ffsica de la forma de dosificacion que contiene la composicion es comprometida y la formulacion resultante es inhalada, inyectada o ingerida posteriormente. La composicion es "ffsicamente comprometida" cuando esta en una forma distinta a una forma intacta. Esto puede conseguirse por diversos medios, tales como por masticacion, corte, molienda, machacamiento o colocacion en disolventes, tales como los que contienen un alcohol (p.ej., alcohol efflico) y/o agua. La composicion de la invencion proporciona por tanto una disuasion a los metodos habituales de administracion impropia, incluyendo inyeccion intravenosa del farmaco disuelto en disolvente, y administracion nasal u oral de la formulacion machacada, ya que el farmaco no sera liberado inmediatamente y rapidamente de la formulacion, y ya que la cantidad real de liberacion de farmaco puede disminuir en comparacion con una formulacion intacta. Cuando se administra como se indica, la sustancia del farmaco es liberada mas gradualmente de la composicion dentro del tracto gastrointestinal (GI), preferiblemente por mecanismos de disolucion y/o diffusion.
Segun una realizacion, la composicion farmaceutica resistente al abuso de la presente invencion comprende: una capa de barrera, que comprende un primer poffmero; y una capa de diffusion, que comprende un segundo poffmero, que cubre sustancialmente la capa de barrera, en donde la capa de diffusion esta unida a la capa de barrera y comprende un farmaco que esta distribuido de manera sustancialmente homogenea dentro del segundo poffmero y se difunde desde la capa de diffusion dentro del tracto gastrointestinal. La composicion farmaceutica comprende una capa de expansion que comprende un poffmero expandible, en donde la capa de barrera cubre sustancialmente la capa de expansion.
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La composicion disuasoria del abuso de la invencion puede comprender tanto formulaciones de liberacion extendida, con una liberacion de farmaco lenta in vivo o in vitro tipica a lo largo de un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas, preferiblemente al menos 80% del farmaco liberado en aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas, como formulaciones de liberacion inmediata, preferiblemente con una liberacion de al menos 80%, mas preferiblemente al menos 90% y lo mas preferiblemente al menos 95%, del farmaco en una hora, disenada para administracion oral.
La composicion farmaceutica oral resistente al abuso puede estar en cualquier forma de dosificacion farmaceutica, que incluye, pero no se limita a, un comprimido, una capsula, un microcomprimido, granulos, pelets, una piruleta, una pastilla para chupar y una capsula revestida. En realizaciones preferidas, la composicion farmaceutica oral resistente al abuso esta en una forma de dosificacion de comprimido.
En realizaciones donde la composicion farmaceutica oral resistente al abuso comprende la capa de expansion, la capa de expansion es la mas interior de las tres capas de la composicion del farmaco. La capa de expansion es preferiblemente una capa inerte, que no contiene ningun farmaco, y comprende un polfmero expandible. La capa de expansion tiene preferiblemente un espesor de aproximadamente 0,5 a 15 mm, mas preferiblemente aproximadamente 2 a 12 mm, y lo mas preferiblemente aproximadamente 4 a 10 mm. El espesor de la capa de expansion es preferiblemente aproximadamente 5 a 95%, mas preferiblemente aproximadamente 40% a 95%, y lo mas preferiblemente aproximadamente 50% a 90% del espesor del comprimido.
En algunas realizaciones, cuando el polfmero expandible de la capa de expansion es expuesto a lfquidos, preferiblemente lfquidos que comprenden agua y/o un alcohol tal como alcohol etflico, el polfmero expandible absorbe el lfquido, y preferiblemente se expande y/o forma un gel. Es preferiblemente un polfmero hidrofilo, lo mas preferiblemente un polfmero hidrofilo que se hincha al contacto con lfquidos y/o geles. En una forma preferida, cuando la capa de expansion es expuesta a un lfquido despues de que la composicion disuasoria del abuso es comprometida ffsicamente y se forman fragmentos de la composicion que contienen la capa de expansion, el polfmero expandible absorbe al menos una porcion del lfquido y forma un gel. Preferiblemente el gel retarda adicionalmente la liberacion del farmaco de la capa de difusion. Ademas, la viscosidad aumentada puede hacer diffcil para un adicto extraer la formulacion con una jeringuilla para inyeccion. La capa de expansion comprende preferiblemente un polfmero presente en el intervalo de 5 a 90% en peso, en base al peso total de la forma de dosificacion.
Los agentes tfpicos empleados en la capa de expansion incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilhidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, acido algmico, poli(acido acnlico) y goma tragacanto, o una combinacion de dos o mas de estas sustancias. Los mas preferidos son hidroxipropilmetilcelulosa, que se comercializa a veces bajo el nombre comercial METHOCEL®, y poli(acido acnlico), que se comercializa a veces bajo el nombre comercial CARBOPOL®.
La capa de expansion tambien puede incluir un disgregante tal como croscarmelosa de sodio o glicolato de almidon sodico, para ayudar a asegurar que la capa de expansion se dispersa rapidamente en un lfquido. Ingredientes adicionales que pueden estar presentes en la capa de expansion incluyen, pero no se limitan a, cargas, colorantes, lubricantes o potenciadores de la permeacion en agua tales como cloruro de sodio. El uso de polfmeros altamente solubles, disgregantes o combinaciones de los mismos es conocido generalmente en la tecnica farmaceutica, y como entendena un experto en la tecnica, puede usarse cualquier polfmero altamente soluble o disgregante o sustancias equivalentes en conjuncion con la presente invencion y realizaciones de la misma.
La capa de barrera es interior a la capa de difusion. La composicion farmaceutica comprende una capa de expansion, la capa de expansion es la mas interior de las tres capas y la capa de barrera cubre sustancialmente la capa de expansion. Una cobertura sustancial de la capa de expansion significa que mas que 80%, mas preferiblemente mas que 90%, y lo mas preferiblemente mas que 95% de la capa de expansion esta cubierta por la capa de barrera. 100% de cobertura es lo mas adecuado.
La capa de barrera tiene preferiblemente un espesor de aproximadamente 0,1 a 2,5 mm, mas preferiblemente aproximadamente 0,2 a 2,0 mm, y lo mas preferiblemente aproximadamente 0,5 a 1,5 mm. El espesor de la capa de barrera es preferiblemente aproximadamente 5 a 50%, mas preferiblemente aproximadamente 8 a 30%, y lo mas preferiblemente aproximadamente 10 a 25% del espesor total de la composicion.
La capa de barrera sirve a varias funciones. Por ejemplo, la capa de barrera actua como barrera entre la capa de difusion y la capa de expansion, disminuyendo la cantidad de lfquido que puede entrar en la capa de expansion cuando la forma de dosificacion esta en una forma intacta. Ademas, la capa de barrera actua para mejorar la resistencia mecanica de la composicion.
La capa de barrera comprende al menos un primer polfmero como se menciona en las reivindicaciones. Los polfmeros de la capa de barrera tfpicos incluyen, pero no se limitan a, poliacrilatos y los copolfmeros de los mismos (tales como los comercializados bajo el nombre comercial EUDrAgIT® NE 30 D), EUDRAGIT® FS 30 D, EUDRAGIT® RS 30 D, SURELEASE® de COLORCON®, AQUACOAT® de FMC®, y mezclas de EUDRAGIT® NE 30 D y AQUACOAT®, polietilenglicol, poli(oxidos de etileno), polietilenos, polipropilenos, poli(cloruros de vinilo),
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policarbonatos, poliestirenos y similares. Los poKmeros de la capa de barrera preferidos son el poliacrilato y en particular, una dispersion de poliacrilato. En realizaciones en donde la composicion farmaceutica comprende una capa de expansion, la capa de barrera puede contener tambien un agente de adhesion para ayudarla a adherirse a la capa de expansion. El uso de polfmeros resistentes a la biodegradacion, agentes de adhesion o combinaciones de los mismos se conoce generalmente en la tecnica farmaceutica, y como entendena un experto en la tecnica, puede usarse cualquier polfmero biorresistente o agente potenciador de la adhesion adecuado en conjuncion con la presente invencion y realizaciones de la misma.
Preferiblemente, cuando una forma de dosificacion que contiene la composicion farmaceutica disuasoria del abuso de la presente invencion se administra a un sujeto en la forma intacta, el polfmero de la capa de barrera no se disuelve sustancialmente en el tracto GI, las membranas mucosas, los vasos sangumeos o los pulmones. Por el contrario, el polfmero de la capa de barrera pasa a traves del cuerpo en una forma sustancialmente no disuelta. "Sustancialmente no disuelta" significa que menos que 30%, mas preferiblemente menos que 20% y lo mas preferiblemente menos que 10% del polfmero esta disuelto.
La capa de difusion cubre sustancialmente la capa de barrera. La cobertura sustancial de la capa de barrera significa que mas que 80%, mas preferiblemente mas que 90%, y lo mas preferiblemente mas que 95% de la capa de expansion esta cubierta por la capa de barrera. 100% de cobertura es lo mas adecuado.
La capa de difusion comprende un polfmero y un farmaco, un farmaco que esta distribuido de manera sustancialmente homogenea en el polfmero. "Distribuido de manera sustancialmente homogenea" significa que mas que 80%, mas preferiblemente mas que 90%, y lo mas preferiblemente mas que 95% del farmaco esta distribuido homogeneamente. La dispersion del polfmero y el farmaco de la capa de difusion se aplica y se une a la capa de barrera.
La capa de difusion es preferiblemente una capa fina con un gran area de superficie en relacion al espesor de la capa. La capa de difusion tiene preferiblemente un espesor de aproximadamente 0,1 a 1,0 mm, mas preferiblemente aproximadamente 0,15 a 0,7 mm, y lo mas preferiblemente aproximadamente 0,2 a 0,4 mm. El espesor de la capa de difusion es preferiblemente aproximadamente 1 a 30 %, mas preferiblemente aproximadamente 2 a 20 %, y lo mas preferiblemente aproximadamente 3 a 10 % del espesor del comprimido. En las realizaciones preferidas de esta invencion, la capa de difusion es relativamente fina en comparacion con el area de superficie de la capa de difusion.
En algunas realizaciones preferidas, una o mas de las capas pueden contener colorante que, cuando esta en contacto con lfquido o la saliva de la boca, producira una mancha o color. Esto podna ayudar a las caractensticas resistentes al abuso de los comprimidos de la presente invencion. Los ejemplos de colorantes incluyen, pero no se limitan a, FD&C Red # 3, FD&C Red # 28 y FD&C Blue # 1.
El farmaco incorporado en las composiciones farmaceuticas de la invencion puede ser cualquier farmaco, o cualesquiera combinaciones de dos o mas farmacos. Sin embargo, segun las reivindicaciones, el farmaco o farmacos sera uno del que se abusa a menudo, seleccionado espedficamente de estimulantes y depresores del sistema nervioso central, como se menciona en las reivindicaciones. Los ejemplos de estimulantes del sistema nervioso central incluyen, pero no se limitan a, anfetaminas y agentes tales como cocama. Los ejemplos de depresores del sistema nervioso central incluyen, pero no se limitan a, opioides, barbituratos, benzodiazepinas y otras medicaciones para la ansiedad y el sueno. Los ejemplos de combinaciones de dos farmacos incluyen oxicodona y morfina.
Los ejemplos de opioides incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: alfentanilo, alilprodina, alfprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetilo butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina y tramadol. Puede usarse cualquier opioide o sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo en la composicion disuasoria del abuso. Los opioides preferidos incluyen fentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo, hidromorfona, oxicodona, morfina, hidroxicodona, propoxifeno, pentazocina, metadona, tilidina, butorfanol, buprenorfina, levorfanol, codema, oximorfona, meperidina y dihidrocodeinona. Opioides mas preferidos incluyen oxicodona, hidrocodona, codema, morfina, oximorfona e hidromorfona, y sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los opioides mas particularmente preferidos son la oxicodona y la morfina y sales farmaceuticamente aceptables de las mismas.
Los ejemplos de barbituratos incluyen, pero no se limitan a, mefobarbital (que se comercializa a veces bajo el nombre comercial MEBARAL®) y pentobarbital de sodio (que se comercializa a veces bajo el nombre comercial NEMBUTAL®). Los barbituratos se prescriben a menudo para tratar la ansiedad, tension y trastornos del sueno.
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Los ejemplos de benzodiazepinas y derivados de benzodiazepina incluyen, pero no se limitan a, diazepam (comercializado a veces bajo el nombre comercial VALIUM®), alprazolam (comercializado a veces bajo el nombre comercial XANAX®), triazolam (HALCION®), y estazolam (PROSOM®). Las benzodiazepinas se prescriben a menudo para tratar la ansiedad, reacciones de estres agudo y ataques de panico.
Un ejemplo de otro depresor del SNC es zaleplon, que se comercializa a veces bajo el nombre comercial SONATA®.
Aunque las diversas clases de depresores del SNC funcionan de manera diferente, todos pueden producir un efecto somnoliento o calmante beneficioso en individuos que padecen afecciones tales como trastornos del sueno y ansiedad. Sin embargo, si se usan estos farmacos a lo largo de un periodo de tiempo largo, el cuerpo puede desarrollar tolerancia, y pueden necesitarse dosis mayores para conseguir los efectos iniciales. Ademas, un uso continuado puede conducir a dependencia ffsica y, cuando el uso se reduce o detiene, smtomas de abstinencia. Tanto los barbituratos como las benzodiazepinas tienen un potencial para el abuso, y deben usarse solo como se prescriba. Como con los opioides, una sobredosis de estos farmacos puede ser fatal.
Los estimulantes aumentan la velocidad del corazon, la presion sangumea y el metabolismo, proporcionando a veces sensaciones de jubilo y energfa y alerta mental aumentada. Las anfetaminas tales como metilfenidato (comercializado a veces bajo el nombre comercial RITALIN®) y dextroanfetamina (comercializada a veces bajo los nombres comerciales ADDERALL® y DEXEDRINE®) se prescriben a menudo para el tratamiento de la narcolepsia, trastorno de deficit de atencion/hiperactividad y depresion que no ha respondido a otros tratamientos. Tambien pueden usarse para un tratamiento a corto plazo de la obesidad. Los individuos pueden hacerse adictos a la sensacion de bienestar y energfa aumentada que pueden generar los estimulantes. Tomar dosis altas de estimulantes repetidamente durante un tiempo corto, sin embargo, puede conducir a sentimientos de hostilidad o paranoia. Adicionalmente, tomar dosis altas de estimulantes puede dar como resultado temperaturas corporales peligrosamente altas y un latido cardiaco irregular.
Las realizaciones preferidas de la invencion incluyen un farmaco y cantidades como sigue: oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que esta presente en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg; morfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que esta presente en una cantidad de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 800 mg; hidromorfona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 64 mg; hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que esta presente en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg; y oximorfona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que esta presente en una cantidad de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 80 mg.
Ademas de uno o mas farmacos, la capa de difusion contiene uno o mas polfmeros, en donde la capa de difusion comprende al menos un polfmero segun las reivindicaciones, indicado allf como un llamado segundo polfmero. Los ejemplos de polfmeros que pueden usarse en la capa de difusion incluyen, pero no se limitan a, etilcelulosa, polfmeros acnlicos o metacnlicos de un amonio cuaternario, copolfmeros de un ester acnlico o metacnlico o una mezcla de los mismos, que pueden usarse tambien como agentes de liberacion sostenida. Los nombres comerciales habituales incluyen diversos grados de EUDRAGIT®s (todos de Rohm), y SURELEASE® (de COLORCON®). Los polfmeros de la capa de difusion preferidos son polfmeros acnlicos o metacnlicos y particularmente dispersiones de acrilato de etilo o metilacrilato de metilo. El uso de polfmeros de difusion, preferiblemente polfmeros que se erosionan gradualmente, se conoce generalmente en la tecnica farmaceutica, y como entendena un experto en la tecnica, puede usarse cualquier polfmero o agente que se erosione gradualmente en conjuncion con la presente invencion y realizaciones de la misma.
Ceras adecuadas pueden reemplazar a una porcion o todo el polfmero en la capa de difusion. Las ceras adecuadas incluyen ceras tanto sinteticas como naturales, asf como sustancias similares a la cera, grasas y sustancias grasas, hidrocarburos como la parafina, cera de abejas, cera carnauba y similares, incluyendo combinaciones de estas sustancias. Estas sustancias se disuelven muy lentamente o nada en absoluto en el tracto GI. El uso de sustancias similares a la cera se conoce generalmente en la tecnica farmaceutica, y como entendena un experto en la tecnica, puede usarse cualquier sustancia similar a la cera en conjuncion con la presente invencion y realizaciones de la misma.
La capa de difusion puede contener opcionalmente tambien un revestimiento de liberacion sostenida o extendida y/o enterico. Los ejemplos de tales materiales son acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), copolfmero de acido metacnlico:ester acnlico, acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, acetato-trimelitato de celulosa, y mezclas de los mismos. La capa de difusion puede contener tambien polfmeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol que tiene un peso molecular de 1.700 a 20.000 y poli(alcohol vimlico) y monomeros para el mismo y mezclas de los mismos. El uso de materiales de revestimiento sostenido, extendido y enterico se conoce generalmente en la tecnica farmaceutica, y como entendena un experto en la tecnica, puede usarse cualquier material de revestimiento sostenido, extendido y enterico o agentes similares adecuados en conjuncion con la presente invencion y realizaciones de la misma.
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En las realizaciones preferidas, para la capa de barrera asf como la capa de difusion, el revestimiento acfflico es una laca acfflica usada en la forma de una dispersion acuosa que esta disponible en el mercado en Rohm Pharma bajo el nombre comercial EUDRAGIT®.
La distribucion sustancialmente homogenea del farmaco dentro del poffmero de la capa de difusion permite la liberacion del farmaco a una velocidad deseada definida dentro del tracto GI, por ejemplo, de tal modo que libera lentamente el farmaco. La capa de difusion puede ser una capa de liberacion inmediata o una capa de liberacion extendida. La capa de difusion mantiene preferiblemente el mismo perfil de liberacion, preferiblemente hasta 24 horas, como las formulaciones intactas convencionales, incluso cuando la capa se rompe en trozos mas pequenos. Se piensa que la presencia del farmaco en la capa de difusion contribuye a la formacion de poros en los poffmeros de la capa de difusion. La presencia de poros permite la erosion gradual de la capa de difusion y la liberacion del farmaco. La velocidad de liberacion del farmaco puede ajustarse cambiando el tamano de poro del poffmero. Por ejemplo, una reduccion en el tamano de poro del poffmero puede reducir la velocidad de liberacion del farmaco. Estirar o exponer la capa de diffusion a disolventes reducira tambien el tamano de poro del poffmero y reducira la velocidad de liberacion del farmaco.
Las capas de difusion y de barrera estan unidas la una a la otra. Las capas se unen por pulverizacion y despues curado segun las reivindicaciones. En algunas realizaciones, las capas se unen qmmicamente, o preferiblemente, se unen ffsicamente. En realizaciones preferidas, se forma una union ffsica entre las capas por curado por calor. En otra realizacion preferida, las capas estan en forma de polvo y se unen ffsicamente usando una prensa de comprimidos, en donde la capa de difusion se une a la capa de barrera por pulverizacion y despues curado segun las reivindicaciones. En algunas realizaciones, las capas de expansion y de barrera pueden fabricarse como comprimidos en masa y almacenarse durante un periodo de tiempo, preferiblemente hasta siete dfas, siempre y cuando la capa de barrera no se cure.
Preferiblemente, la composicion se configura de tal modo que cuando la composicion farmaceutica es comprometida ffsicamente y se forman parffculas de la composicion farmaceutica que contienen la capa de difusion y la capa de barrera, la union entre la capa de difusion y la capa de barrera dentro de las parffculas se preserva sustancialmente. En las realizaciones preferidas de esta invencion, comprometer el producto de farmaco de esta manera dara como resultado trozos de la capa de difusion y trozos de la capa de barrera unidos fuertemente entre sf dentro de las parffculas que resultan de la actividad comprometedora. Por tanto, en las realizaciones preferidas de esta invencion, el area de superficie relativa de la capa de difusion aumentara solo marginalmente (p.ej., no mas que 50%, preferiblemente no mas que 25%, lo mas preferiblemente no mas que 10%), cuando se produzcan parffculas en un intervalo de malla 500 a malla 8. El control del area de superficie de difusion del farmaco en las realizaciones preferidas de esta invencion impide una liberacion rapida del producto del farmaco de los componentes del producto del farmaco, incluso si son comprometidos.
La formacion de una union entre la capa de difusion y la capa de barrera es importante para conseguir resistencia al abuso, porque cuando las formas de dosificacion de la invencion son comprometidas ffsicamente, la capa de barrera protege la cara interior de la capa de difusion, impidiendo un aumento significativo en la liberacion del farmaco. Por lo tanto, la sustancia del farmaco mantiene una liberacion gradual a sustancialmente su velocidad disenada desde la cara exterior de la capa de difusion.
El rasgo de diseno de la union de las capas puede optimizarse aplicando la capa de difusion inmediatamente despues de que se aplique la capa de barrera, y despues curandolas juntas.
El poffmero de la capa de difusion puede mantener al farmaco dentro, e impedir asf que se pierda la sustancia del farmaco despues de una alteracion de la forma de dosificacion. La capa de barrera y la capa de expansion potencian el rasgo resistente al abuso de la composicion farmaceutica.
Pueden anadirse otros componentes a cualquiera o todas las diversas capas, a condicion de que no interfieran con el farmaco y proporcionen un beneficio deseado al producto farmaceutico. Son ilustrativos de tales otros componentes: plastificantes, antiadhesivos, cargas inertes, agentes lipofilos y pigmentos usados de una manera conocida. La pegajosidad de la sustancia formadora de peffcula dispersable en agua puede ser vencida incorporando simplemente un antiadhesivo en el revestimiento. Los ejemplos de antiadhesivo son estearatos metalicos, celulosa microcristalina, fosfato de calcio, AEROSIL® 200 y talco. Los expertos habituales en la tecnica entendeffan la necesidad y aplicabilidad de tales otros componentes para vencer problemas de fabricacion, vida util o perfiles de liberacion.
Los ejemplos de plastificantes para el uso de acuerdo con la presente invencion incluyen triacetina, monoglicerido acetilado, aceite de oliva, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, glicerina, sorbitol, polietilenglicol y polipropilenglicol.
Pueden incorporarse cargas/diluyentes/aglutinantes tales como sacarosa, sorbitol, manitol, diversos grados de lactosa, diversos grados de celulosa microcristalina, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados, fosfato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, gelatina, polivinilpirrolidona y carboximetilcelulosa de sodio.
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Pueden usarse disgregantes tales como derivados de celulosa, que incluyen celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, croscarmelosa de sodio, acido algmico, polivinilpirrolidona insoluble y carboximetil-almidon sodico.
Pueden incorporarse deslizantes y lubricantes tales como acido estearico, estearatos metalicos, talco, ceras y gliceridos con temperaturas de fusion altas, sflice coloidal, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles y sulfatos de alquilo.
Pueden emplearse tensioactivos tales como no ionicos (diversos grados de polisorbato); anionicos, tales como docusato de sodio y laurilsulfato de sodio, y cationicos, tales como cloruro de benzalconio. Un ejemplo de un tensioactivo anfotero es 1,2-diacil-L-fosfatidilcolina. Los tensioactivos preferidos son TWEEN® 80, BRIJ® y Nanoxyl- 100.
Otros excipientes apropiados farmaceuticamente aceptables pueden incluir colorantes, agentes aromatizantes, agentes de ajuste del pH, agentes solubilizantes, agentes humectantes, agentes resistentes a disolventes y agentes amortiguadores.
Pueden disponerse una o mas capas debajo de la capa de expansion, o por encima o sobre la parte superior de la capa de difusion. En otras realizaciones, la capa de expansion puede cubrir otra capa que esta dispuesta debajo de la capa de expansion. En algunas realizaciones, una o mas capas de liberacion adicionales que comprenden uno o mas farmacos adicionales pueden estar sobre la parte superior de la capa de difusion. En algunas realizaciones, la capa de liberacion adicional puede ser una capa de liberacion extendida o una capa de liberacion inmediata. En algunas realizaciones, pueden estar sobre la parte superior de la capa de difusion tanto una capa de liberacion extendida como una capa de liberacion inmediata. El uno o mas farmacos adicionales pueden ser cualquier farmaco, incluyendo farmacos que pueden ser parte de la capa de difusion de la composicion, tales como estimulantes y depresores del sistema nervioso central tales como opioides, barbituratos, benzodiazepinas y anfetaminas. Preferiblemente, la capa sobre la parte superior de la capa de difusion es una capa de liberacion inmediata, y los farmacos en la capa de liberacion inmediata incluyen, pero no se limitan a, acetaminofeno y farmacos antiinflamatorios no esteroideos.
Debido a los rasgos descritos anteriormente, el potencial de abuso de la composicion farmaceutica de la presente invencion disminuye. Ademas, los rasgos pueden, en algunas realizaciones, disuadir a un paciente de cortar una forma de dosificacion en trozos mas pequenos que contienen una fraccion de la dosificacion del comprimido intacto. Por ejemplo, un paciente que busca cortar un comprimido de 80 mg en cuatro trozos de comprimido de 20 mg sena incapaz de conseguir el efecto terapeutico necesario con los trozos de comprimido cortados de 20 mg, en comparacion con comprimidos de 20 mg no comprometidos. Este es el caso, porque en esta realizacion de la invencion, los trozos de comprimido cortados de 20 mg no liberanan la cantidad completa de farmaco de 20 mg en el trozo de comprimido.
Preferiblemente, cuando se administra apropiadamente en una forma intacta, el farmaco es liberado a una velocidad de liberacion deseada desde la capa de difusion, y el resto de la composicion farmaceutica pasa a traves del cuerpo del paciente de una manera inerte, porque la capa de barrera impide que el resto de la composicion se rompa en el tracto GI. La velocidad de liberacion deseada puede ser la velocidad de liberacion obtenida tipicamente del uso pretendido, tal como se describe en la informacion de prescripcion asociada con un producto de farmaco comercial.
En una realizacion preferida de la invencion en donde la composicion comprende una capa de expansion, comprometer ffsicamente el producto de farmaco da como resultado que la capa de expansion se dispersa entre partfculas que contienen componentes de la capa de difusion y la capa de barrera, como componente de las partfculas que contienen componentes de la capa de difusion y la capa de barrera, o ambos. Por tanto, en realizaciones preferidas de la invencion, una vez expuestas a fluidos corporales u otros lfquidos, las partfculas que contienen los componentes de la capa de difusion y la capa de barrera llegan a incrustarse en la capa de expansion hinchada, de tal modo que la difusion neta de la sustancia del farmaco en tales fluidos corporales u otros lfquidos se produce a velocidades sustancialmente mas bajas que las observadas de la difusion fuera del producto de farmaco no comprometido.
En realizaciones preferidas de la invencion, la composicion farmaceutica resultante tendra tanto un mecanismo para controlar y mantener en gran medida la velocidad de difusion de la sustancia del farmaco desde los compartimentos que contienen sustancia del farmaco de la composicion, como un mecanismo para retardar la difusion de la sustancia del farmaco desde los compartimentos que contienen sustancia del farmaco de la composicion, y retener una proporcion sustancial de la sustancia del farmaco una vez que la composicion es comprometida y expuesta, en todo o en parte, a un lfquido. Un beneficio de la invencion es que sera diffcil para cualquier persona que pretenda abusar de la sustancia del farmaco extraer rapidamente la sustancia del farmaco del producto de farmaco mediante algun tipo de actividad comprometedora e inhalacion, ingestion o inyeccion. Como resultado, la administracion impropia de la presente invencion, en comparacion con formulaciones convencionales, da como resultado una intensidad y calidad de la euforia disminuidas, asf como una disminucion en la velocidad a la que se produce la euforia. Por lo tanto, los adictos que esperan alcanzar un "subidon" o experimentar euforia usando inapropiadamente la presente composicion pueden ser incapaces de conseguir el "subidon" o euforia deseados. Por el contrario, se
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consigue un efecto menos intenso, si alguno, a una velocidad mucho mas lenta. A menos que se empleen metodos de extraccion sofisticados y que requieren mucho tiempo, aplicando la invencion, una parte sustancial de la sustancia del farmaco llegara a quedar atrapada en, y no separable de, el producto de farmaco comprometido resultante, reduciendo asf la biodisponibilidad global tras una inhalacion, ingestion o inyeccion.
En realizaciones preferidas, la presente composicion, cuando es comprometida, libera sustancialmente el mismo porcentaje de farmaco o menor en comparacion con una composicion no comprometida, intacta. En realizaciones preferidas, dentro de un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en 2 horas, 4 horas, 8 horas y 16 horas, una composicion comprometida libera no mas que 90%, mas preferiblemente no mas que 75%, y mas preferiblemente no mas que 60% del farmaco en comparacion con comprimidos no comprometidos, intactos, durante la misma cantidad de tiempo.
Los mecanismos y beneficios descritos anteriormente son medibles por tecnicas analfficas farmaceuticas convencionales in vivo e in vitro, tales como medidas de plasma in vivo o disolucion del farmaco in vitro. Con estas tecnicas, la liberacion de la sustancia del farmaco presente en la composicion farmaceutica con el tiempo puede ser monitorizada y expresada como un porcentaje liberado de la sustancia del farmaco presente originalmente en tal composicion. En realizaciones preferidas de la invencion, el porcentaje de la sustancia del farmaco liberada sera sustancialmente mas bajo cuando una composicion farmaceutica que emplea la invencion es comprometida ffsicamente y ensayada despues en un ensayo de disolucion in vitro.
En la discusion de las caracteffsticas de liberacion de los productos de la invencion, la forma de dosificacion que comprende una cantidad eficaz de un farmaco tiene una velocidad de disolucion in vitro que se mide por el Metodo de Palas USP de la Farmacopea de EE.UU., con el Aparato I USP, a 100 rpm (cesta) en 900 ml de tampon acuoso a pH 1,6 y 7,2 y a 37°C.
Preferiblemente, la liberacion in vitro es aproximadamente 5% a aproximadamente 50% (en peso) de sustancia del farmaco liberada despues de 1 hora, de aproximadamente 20% a aproximadamente 65% (en peso) de sustancia del farmaco liberada despues de 4 horas, de aproximadamente 35% a aproximadamente 85% (en peso) de sustancia del farmaco liberada despues de 8 horas y mayor que 60% (en peso) de sustancia del farmaco liberada despues de 16 horas; mas preferiblemente aproximadamente 5% a aproximadamente 40% despues de 1 hora, aproximadamente 15% a aproximadamente 60% despues de 4 horas; aproximadamente 40% a aproximadamente 80% despues de 8 horas; y aproximadamente 50% a aproximadamente 90% despues de 16 horas; mas preferiblemente aproximadamente 10% a aproximadamente 35% despues de 1 hora, aproximadamente 15% a aproximadamente 55% despues de 4 horas; aproximadamente 35% a aproximadamente 75% despues de 8 horas; y aproximadamente 50% a aproximadamente 80% despues de 16 horas; lo mas preferiblemente aproximadamente 10% a aproximadamente 30% despues de 1 hora, aproximadamente 25% a aproximadamente 60% despues de 4 horas; aproximadamente 40% a aproximadamente 80% despues de 8 horas; y aproximadamente 55% a aproximadamente 75% despues de 16 horas. Los mecanismos y beneficios descritos anteriormente son medibles tambien por tecnicas de investigacion farmacocinetica convencionales empleadas ffpicamente en la caracterizacion de la cinetica de farmacos en pacientes humanos u otros mairnferos.
Los parametros farmacocineticos mas relevantes para entender los rasgos y beneficios de la invencion son Cmax (concentracion en suero sangumeo maxima de la sustancia del farmaco y/o metabolitos activos) y AUC (area bajo la curva de concentracion en suero: la integral de la concentracion en suero sangumeo de la sustancia del farmaco y/o metabolitos activos con el tiempo). En realizaciones preferidas de la invencion, cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida a un sujeto, la Cmax y/o AUC alcanzada despues de un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en 2 horas, 4, horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas y 48 horas despues de la administracion es sustancialmente la misma o mas baja, preferiblemente aproximadamente 20-75% mas baja, que la Cmax y/o AUC alcanzada cuando la composicion farmaceutica se administra en una forma intacta.
Una realizacion de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida a un sujeto, la Cmax y/o AUC que resulta del producto de farmaco comprometido alcanzada despues de un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en 2 horas, 4, horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas y 48 horas despues de la administracion, sera mas baja, preferiblemente aproximadamente 20-75% mas baja, que la Cmax y/o AUC que resulta de una cantidad igual de una composicion bioequivalente ffsicamente comprometida que no emplea medios para disuadir el abuso. Una composicion de farmaco "bioequivalente" se refiere a una composicion intacta que contiene el mismo farmaco y tiene una AUC y Cmax dentro del intervalo de 80 a 125% de la AUC y Cmax de la composicion del farmaco de referencia.
Otra realizacion de la invencion se refiere a una composicion farmaceutica configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida a un sujeto, la Cmax y/o AUC que resulta del producto de farmaco comprometido alcanzada despues de un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en 2 horas, 4, horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas y 48 horas despues de la administracion, sera mas baja, preferiblemente 20-75% mas baja, que cuando la relacion Cmax/AUC que resulta de un producto de farmaco bioequivalente ffsicamente comprometida que no comprende medios para disuadir del abuso.
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Otra realizacion preferida de la invencion es una composicion farmaceutica oral, que comprende un farmaco en una cantidad farmaceuticamente eficaz, en donde la composicion farmaceutica esta configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica se administra en una forma intacta al menos 50%, preferiblemente al menos 60%, de la cantidad de farmaco es liberada despues de 8 horas, y cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida no mas que 40%, preferiblemente no mas que 35%, mas preferiblemente no mas que 30%, y lo mas preferiblemente no mas que 25%, de la cantidad de farmaco es liberada despues de 1 hora. Preferiblemente, cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida, no mas que 35%, mas preferiblemente no mas que 30%, y lo mas preferiblemente no mas que 25%, de la cantidad de farmaco es liberada en 15 minutos.
Otra realizacion preferida de la invencion es una composicion farmaceutica oral, que comprende un farmaco en una cantidad farmaceuticamente eficaz, en donde la composicion farmaceutica esta configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica se administra en una forma intacta al menos 90% de la cantidad de farmaco es liberada despues de 1 hora, y cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida no mas que 75%, preferiblemente no mas que 60%, de la cantidad de farmaco es liberada despues de 1 hora.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica oral, que comprende un farmaco en una cantidad farmaceuticamente eficaz, en donde la composicion farmaceutica esta configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida a un sujeto, la intensidad de la euforia es sustancialmente la misma o menor que la intensidad de la euforia alcanzada despues de la administracion de una composicion bioequivalente ffsicamente comprometida que no comprende medios para disuadir del abuso. La euforia es un subidon o sensacion de jubilo extremo, que se experimenta a menudo despues de administrar a un adicto una composicion farmaceutica que contiene un farmaco para el sistema nervioso central. La cantidad o intensidad de la euforia puede medirse de varias maneras diferentes. Los metodos o tecnicas para medir la euforia son similares a veces a metodos o tecnicas para medir otras afecciones, tales como el dolor. Por ejemplo, la cantidad o intensidad de la euforia puede medirse en una escala numerica o lineal, y la persona que experimenta la euforia puede cuantificar o calificar la cantidad o intensidad de la euforia. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cantidad o intensidad de la euforia puede medirse en una escala de 0 a 10, en donde una alta cantidad de euforia se designa por el numero 10, y ninguna euforia se designa por el numero 0. De manera similar, en algunas realizaciones, la cantidad o intensidad de la euforia puede medirse en una escala lineal, en donde un extremo de la lmea representa no euforia, y el extremo opuesto de la lmea representa una alta cantidad de euforia. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica esta configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica se administra en forma ffsicamente comprometida a un sujeto, la intensidad de la euforia es sustancialmente la misma o preferiblemente menos que 10%, mas preferiblemente menos que 30%, y mas preferiblemente menos que 50% que la intensidad de la euforia alcanzada despues de la administracion de una composicion bioequivalente ffsicamente comprometida que no comprende medios para disuadir del abuso.
La composicion de farmaco de la presente invencion es preferiblemente independiente del pH en su perfil de liberacion. Ademas, preferiblemente no hay cambio significativo (preferiblemente, menos que 10% de cambio) en la velocidad de liberacion de la formulacion despues de 3 meses de almacenamiento a 40°C a 75% de humedad relativa, cuando se mide por el metodo de la cesta USP de la Farmacopea de EE.UU., con el Aparato I USP, a 100 rpm (cesta) en 900 ml de tampon acuoso a pH 1,6 y 7,2 y a 37°C.
Los siguientes ejemplos se emplean para demostrar e ilustrar la presente invencion. Los Ejemplos 1-11 no estan en el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1 Manitol - 90 mg
Celulosa microcristalina - 50 mg CARBOPOL® 71G -128 mg Hidroxipropilmetilcelulosa, tipo 2910 - 128 mg (METHOCEL™ K4M CR)
Estearato de magnesio - 4 mg
Procedimiento: Se tamizaron manitol, celulosa microcristalina, CARBOPOL® 71 G y METHOCEL™ K4M CR a traves de malla # 20 y se mezclaron en un mezclador durante 10 minutos. Se tamizo estearato de magnesio a traves de malla #40 y se anadio al mezclador y se mezclo durante 5 minutos para lubricar la mezcla. La mezcla final se comprimio a un peso de comprimido de 400 mg y una dureza entre 8-15 kp.
Ejemplo 2
Manitol - 22,5 mg Celulosa microcristalina -12,5 mg CARBOPOL® 71G -32 mg Hidroxipropilmetilcelulosa, tipo 2910 - 32 mg
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(METHOCEL™ K4M CR)
Estearato de magnesio -1 mg
Procedimiento: Se tamizaron manitol, celulosa microcristalina, CARBOPOL® 71 G y METHOCEL™ K4M CR a traves de malla # 20 y se mezclaron en un mezclador durante 10 minutos. Se tamizo estearato de magnesio a traves de malla #40 y se anadio al mezclador y se mezclo durante 5 minutos para lubricar la mezcla. La mezcla final se comprimio a un peso de comprimido de 100 mg y una dureza entre 4-9 kp.
Ejemplo 3
Manitol -135 mg
Celulosa microcristalina - 75 mg
CARBOPOL® 71G -192 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa, tipo 2910 - 192 mg (METHOCEL™ K4M CR)
Estearato de magnesio - 6 mg
Procedimiento: Se tamizaron manitol, celulosa microcristalina, CARBOPOL® 71 G y METHOCEL™ K4M CR a traves de malla # 20 y se mezclaron en un mezclador durante 10 minutos. Se tamizo estearato de magnesio a traves de malla #40 y se anadio al mezclador y se mezclo durante 5 minutos para lubricar la mezcla. La mezcla final se comprimio a un peso de comprimido de 600 mg y una dureza entre 8-15 kp.
Ejemplo 4
Manitol - 70 mg
Celulosa microcristalina - 50 mg CARBOPOL™ 71G -128 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa, tipo 2910 - 128 mg (METHOCEL™ K4M CR)
Croscarmelosa de sodio - 20 mg (AC-DI-SOL®)
Estearato de magnesio - 4 mg
Procedimiento: Se tamizaron manitol, CARBOPOL® 71 G, celulosa microcristalina, METHOCEL™ K4CR y AC-DI- SOL® a traves de malla # 20 y se mezclaron en un mezclador durante 10 minutos. Se tamizo estearato de magnesio a traves de malla #40 y se anadio al mezclador y se mezclo durante 5 minutos para lubricar la mezcla. La mezcla final se comprimio a un peso de comprimido de 400 mg y una dureza entre 8-15 kp.
La combinacion de CARBOPOL® y METHOCEL™ (Ejemplo 4) es una formulacion preferida, ya que proporciono una capacidad de expansion relativamente rapida. La adicion de un superdisgregante como AC-Dl-SOL® ayuda a la capacidad de expansion. Tambien, el peso de comprimido diferente de la capa de expansion mostrado en el ejemplo 1 a 3 produjo las mismas caractensticas deseadas de la capa de expansion.
Ejemplo 5
Manitol - 45 mg
Celulosa microcristalina - 25 mg CARBOPOL™ 71G - 64 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa, tipo 2910 - 64 mg (METHOCEL™ K4M CR)
Estearato de magnesio - 2 mg
Procedimiento: Se tamizaron manitol, CARBOPOL® 71 G, celulosa microcristalina y METHOCEL™ K4CR a traves de malla # 20 y se mezclaron en un mezclador durante 10 minutos. Se tamizo estearato de magnesio a traves de malla #40 y se anadio al mezclador y se mezclo durante 5 minutos para lubricar la mezcla. La mezcla final se comprimio a un peso de comprimido de 400 mg y una dureza entre 8-15 kp.
Ejemplo 6
Comprimido con capa de expansion (ejemplo 4) - 370 g
Dispersion de EUdRaGIT ®NE 30D - 300 g
Polvo de estearato de calcio -15 g
Solidos de simeticona - 0,15 g
Agua purificada - 85 g
Procedimiento: Comprimidos con capa de expansion que teman 400 mg de peso por unidad se cargaron en un recipiente de revestimiento convencional y se rocio una suspension de EUDRAGIT® NE30D, emulsion de simeticona al 30%, estearato de calcio y agua purificada sobre los comprimidos con capa de expansion usando tecnicas de revestimiento convencionales creando la capa de barrera. La suspension se preparo anadiendo primero la emulsion de simeticona al agua purificada mientras se mezclaba. Despues de aproximadamente 10 minutos de mezcla, se anadio polvo de estearato de calcio mientras se mezclaba. Despues de aproximadamente 15 minutos de mezcla, la suspension de estearato de calcio se homogeneizo durante 10 minutos a una velocidad media usando un
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homogeneizador adecuado. En un recipiente independiente, se anadio la cantidad requerida de Eudragit® NE 30 D y, mientras se mezclaba, se anadio la suspension de estearato de calcio. La suspension de revestimiento final se mezclo durante aproximadamente 20 minutos antes de rociarla sobre los comprimidos. Los comprimidos con capa de barrera revestida se curaron despues a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. Los comprimidos curados se usaron despues para la capa de difusion. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 2-10 g/min.
Ejemplo 7
Comprimido con capa de expansion (ejemplo 4) - 370 g
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D - 300 g
Estearato de calcio -15 g
Emulsion de solidos de simeticona - 0,15 g
Agua purificada - 85 g
Procedimiento: La preparacion de la suspension de revestimiento y el proceso de revestimiento de la capa de barrera fue la misma que el ejemplo anterior. En este ejemplo la capa de difusion se aplico inmediatamente despues de que la capa de barrera estuvo terminada y despues los comprimidos se curaron a 60 °C durante 1-3 horas. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 2-10 g/min.
Ejemplo 8
Comprimido con capa de expansion (ejemplo 5) - 400 g
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D -150 g
Estearato de calcio - 5 g
Emulsion de solidos de simeticona - 0,05 g
Agua purificada - 28 g
Procedimiento: Comprimidos con capa de expansion que teman 200 mg de peso por unidad se cargaron en un recipiente de revestimiento convencional. La suspension de revestimiento que contema EUDRAGIT® NE30D, estearato de calcio, suspension de emulsion de simeticona al 30% y agua purificada se preparo de manera similar al ejemplo 6 y se rocio sobre los comprimidos con capa de expansion usando tecnicas de revestimiento convencionales, creando la capa de barrera. La aplicacion de la capa de barrera, la capa de difusion y el proceso de curado fue similar al Ejemplo 7. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 2-10 g/min.
Ejemplo 9
Comprimido con capa de expansion (ejemplo 3) - 600 g Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D -150 g Aerosil 200 - 5 g
Procedimiento: Comprimidos con capa de expansion que teman 600 mg de peso por unidad se cargaron en un recipiente de revestimiento convencional y se rocio una suspension de EUDRAGIT® NE30D, Aerosil 200 y agua purificada sobre los comprimidos con capa de expansion usando tecnicas de revestimiento convencionales, creando la capa de barrera. La suspension de revestimiento se preparo anadiendo Aerosil 200 a la cantidad requerida de Eudragit® NE30D mientras se mezclaba. La suspension de revestimiento final se mezclo durante aproximadamente 20 minutos antes de rociarla sobre los comprimidos. La aplicacion de la capa de barrera, la capa de difusion y el proceso de curado fue similar al Ejemplo 7 y 8. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 2-10 g/min.
Ejemplo 10
Comprimido con capa de expansion (ejemplo 2) - 400 g Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D -150 g Talco - 15 g Agua purificada - 50 g
Procedimiento: Comprimidos con capa de expansion que teman 100 mg de peso por unidad se cargaron en un recipiente de revestimiento convencional y se rocio una suspension de EUDRAGIT® NE30D, talco y agua purificada sobre los comprimidos con capa de expansion usando tecnicas de revestimiento convencionales, creando la capa de barrera. La suspension de revestimiento de la capa de barrera se preparo mezclando talco con la cantidad requerida del agua purificada mientras se mezclaba. Despues de aproximadamente 15 minutos de mezcla, la suspension se homogeneizo durante 10 minutos a una velocidad media. En un recipiente independiente, se anadio Eudragit NE30D. Mientras se mezclaba, se anadio la suspension de talco y la suspension de revestimiento resultante se mezclo durante aproximadamente 20 minutos para rociarla sobre los comprimidos. La aplicacion de la capa de barrera, la capa de difusion y el proceso de curado fue similar al Ejemplo 7, 8 y 9. La capa de barrera separa la capa
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de difusion y la capa de expansion y tambien hace al comprimido resistente al machacamiento, trituracion y otros medios ffsicos para aplicar presion.
Ejemplo 11
Comprimido con capa de expansion (ejemplo 4) - 370 g Dispersion de EUdRaGIT® NE 30D - 200 g Dispersion de EUDRAGIT® RS 30D -100 g Talco - 25 g Agua purificada -142 g
Procedimiento: Comprimidos con capa de expansion que teman un peso de 400 mg por unidad se cargaron en un recipiente de revestimiento convencional y se rocio una suspension de EUDRAGIT® NE30D, EUDRAGIT® RS30D, talco y agua purificada sobre los comprimidos con capa de expansion usando tecnicas de revestimiento convencionales, creando la capa de barrera. La preparacion de la suspension de revestimiento fue muy similar al ejemplo anterior. Es posible potenciar las caractensticas impermeables al agua del polfmero EUDRAGIT® NE30D incorporando el polfmero EUDRAGIT® RS30D en el revestimiento de la capa de barrera.
La resistencia y caractenstica de impermeabilidad al agua de los comprimidos revestidos con barrera fue independiente de agentes antipegajosidad tales como talco, Aerosil 200, estearato de calcio, estearato de magnesio y monoestearato de glicerilo. La capa de barrera de 5 - 95% en peso de materia seca calculado en base al peso de partida del comprimido con capa de expansion proporciono un comprimido relativamente resistente al machacamiento e impermeable al agua. El intervalo preferido para la capa de barrera estuvo entre 10 - 60% en peso. La capa de barrera y capa de difusion de polfmero posterior fueron inseparables tras una trituracion, molienda o machacamiento si la capa de difusion se aplico inmediatamente despues de la capa de barrera y se curaron despues juntas.
Ejemplo 12
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 7) - 475 g
Hidrocloruro de oxicodona - 37 g
Dispersion de EUDRAGIT®NE 30D -175 g
Tween® 80 -1,5 g
Aerosil® 200 - 2,0 g
Agua purificada -100 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de farmaco-polfmero que consistfa en Hidrocloruro de oxicodona, Tween® 80, Aerosil ® 200 y suspension de EUDRAGIT® NE30D se rocio sobre el comprimido revestido con barrera. La suspension se preparo anadiendo primero Tween ® 80 en la cantidad requerida del agua purificada mientras se mezclaba. La mezcla se continuo durante aproximadamente 10 minutos mas. Mientras se mezclaba, se anadio polvo de Aerosil ® 200 a la suspension de la etapa anterior y se mezclo durante aproximadamente 10 minutos. En un recipiente independiente, se anadio la cantidad requerida de Eudragit NE 30 D y mientras se mezclaba, se anadio polvo de hidrocloruro de oxicodona y la mezcla se continuo durante aproximadamente 15 minutos mas para conseguir una suspension homogenea. Mientras se mezclaba, se anadio la suspension que contema Tween-Aerosil y la suspension final se mezclo durante aproximadamente 20 minutos antes de rociarla sobre los comprimidos. Los comprimidos revestidos con capa de difusion se curaron despues a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 13
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 7) - 475 g
Hidrocloruro de oxicodona - 37 g
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D - 275 g
Estearato de calcio - 6 g
Emulsion de solidos de simeticona - 0,06 g
Agua purificada - 34,4 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La suspension se preparo anadiendo primero la emulsion de simeticona al agua purificada mientras se mezclaba. Despues de aproximadamente 10 minutos de mezcla, se anadio polvo de estearato de calcio mientras se mezclaba. Despues de aproximadamente 15 minutos de mezcla, la suspension de estearato de calcio se homogeneizo durante 10 minutos a una velocidad media usando un homogeneizador adecuado. En un recipiente independiente, se anadio la cantidad requerida de Eudragit NE 30 D y mientras se agitaba, se anadio polvo de hidrocloruro de oxicodona y se continuo la mezcla durante aproximadamente 15 minutos para conseguir una suspension homogenea. En esta suspension homogenea, se anadio estearato de calcio. La suspension de revestimiento final se mezclo durante aproximadamente 20 minutos
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antes de rociarla sobre los comprimidos. Los comprimidos con la capa de difusion se curaron despues a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 14
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 11) - 485 g
Hidrocloruro de oxicodona - 74 g
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D - 350 g
Tween 80 - 2 g
Estearato de calcio - 11 g
Emulsion de solidos de simeticona - 0,11 g
Agua purificada - 60 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de difusion que consistfa en una suspension de hidrocloruro de oxicodona, EUDRAGIT® NE30D, estearato de calcio, dispersion de emulsion de simeticona al 30% y agua purificada se rocio sobre el comprimido revestido con barrera. La suspension se preparo anadiendo primero la emulsion de simeticona al agua purificada mientras se mezclaba. Despues de aproximadamente 10 minutos de mezcla, se anadio polvo de estearato de calcio mientras se mezclaba. Despues de aproximadamente 15 minutos de mezcla, la suspension de estearato de calcio se homogeneizo durante 10 minutos a una velocidad media usando un homogeneizador adecuado. En un recipiente independiente, se anadio la cantidad requerida de Eudragit NE 30 D y mientras se mezclaba, se anadio Tween ® 80 y se continuo la mezcla durante aproximadamente 10 minutos. Despues de eso, se anadio polvo de hidrocloruro de oxicodona y mientras se mezclaba. Despues de aproximadamente 15 minutos de mezcla se anadio la suspension de estearato de calcio. La suspension de revestimiento final se mezclo durante aproximadamente 20 minutos antes de rociarla sobre los comprimidos. Los comprimidos con capa de difusion se curaron despues a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 15
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 8) - 450 g
Hidrocloruro de oxicodona -10 g
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D -100 g
Aerosil 200 - 2 g
Agua purificada -100 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de difusion que consistfa en una dispersion de hidrocloruro de oxicodona, EUDRAGIT® NE30D, Aerosil® 200 y agua purificada se rocio sobre el comprimido revestido con barrera y despues los comprimidos revestidos con capa de difusion se curaron a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. Vease el ejemplo 12 para la preparacion de la suspension de revestimiento.
Ejemplo 16
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 7) - 475 g
Bitartrato de hidrocodona - 9,25 g
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D -155 g
Polvo de AEROSIL® 200 - 5 g
TWEEN 80® -1,5 g
Agua purificada -185 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La dispersion de la capa de difusion se preparo anadiendo primero TWEEN® 80 y polvo de AEROSIL® 200 en agua purificada y mezclando la suspension durante aproximadamente 10 minutos. Despues se anadio polvo de bitartrato de hidrocodona a la suspension. La suspension se mezclo durante aproximadamente 15 minutos para conseguir la distribucion uniforme del farmaco. En un recipiente independiente se anade la cantidad requerida de Eudragit NE 30D. Mientras se mezcla, se anade la suspension de Tween-Aerosil activa en la dispersion de Eudragit NE30D y se mezcla durante no menos que 20 minutos antes de rociarla sobre el comprimido revestido con barrera. Los comprimidos revestidos con capa de difusion se curaron despues a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 17
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 7) - 475 g Sulfato de morfina - 55,6 g
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Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D - 275 g Aerosil 200 - 5,0 g Agua purificada -150 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de difusion que consistfa en una dispersion de sulfato de morfina, EUDRAGIT® NE30D, Aerosil 200 y agua purificada se rocio sobre el comprimido revestido con barrera y despues los comprimidos revestidos con capa de difusion se curaron a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. La dispersion de la capa de difusion se preparo anadiendo primero polvo de AEROSIL® 200 a agua purificada y mezclando la suspension durante aproximadamente 10 minutos. Despues se anadio el polvo de sulfato de morfina a la suspension. Se mezclo hasta que se consiguio una suspension uniforme. La suspension se homogeneizo durante aproximadamente 10 minutos a una velocidad media. En un recipiente independiente se anadio la cantidad requerida de Eudragit NE 30D. Mientras se mezclaba, se anadio la suspension de farmaco- Aerosil en la dispersion de Eudragit NE30D y se mezclo durante no menos que 20 minutos antes de rociarla sobre el comprimido revestido con barrera.
Ejemplo 18
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 7) - 475 g Hidrocloruro de hidromorfona -14,8 g Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D - 250 g Aerosil® 200 - 5,0 g Agua purificada -100 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de difusion, que consistfa en una dispersion de hidrocloruro de hidromorfona, EUDRAGIT® NE30D, Aerosil ® 200 y agua purificada se rocio sobre el comprimido revestido con barrera y despues los comprimidos revestidos con capa de difusion se curaron a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min. Vease el ejemplo anterior para la preparacion de la suspension.
Ejemplo 19
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 7) - 475 g
Hidrocloruro de oximorfona - 37 g
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D - 220 g
Tween® 80 - 2,5 g
Aerosil ® 200 - 5,0 g
Agua purificada -100 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de difusion, que consistfa en una dispersion de hidrocloruro de oximorfona, EUDRAGIT® NE30D, Tween® 80, Aerosil® y agua purificada se rocio sobre el comprimido revestido con barrera. La dispersion de la capa de difusion se preparo anadiendo primero TWEEN® 80 y polvo de AEROSIL® 200 a agua purificada y mezclando la suspension durante aproximadamente 10 minutos. Despues se anadio polvo de hidrocloruro de oximorfona a la suspension. La suspension se mezclo durante aproximadamente 15 minutos para conseguir la distribucion uniforme del farmaco. En un recipiente independiente se anadio la cantidad requerida de Eudragit NE 30D. Mientras se mezclaba, se anadio la suspension de Tween-Aerosil activa en la dispersion de Eudragit NE30D y se mezclo durante no menos que 20 minutos antes de rociarla sobre el comprimido revestido con barrera. Los comprimidos revestidos con capa de difusion se curaron despues a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 20
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 8) - 475 g Hidrocloruro de dexmetilfenidato -10 g Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D -100 g Aerosil 200 - 1 g Agua purificada -100 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de difusion, que consistfa en una dispersion de hidrocloruro de dexmetifenidato, EUDRAGIT® NE30D, Aerosil ® 200 y agua purificada, se rocio sobre el comprimido revestido con barrera y despues los comprimidos revestidos con capa de difusion se curaron a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 21
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 10) - 450 g Zaleplon - 20 g
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D -100 g Aerosil® 200 - 1 g Tween® 80 - 5 g Agua purificada -100 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de difusion, que consistfa en una dispersion de Zaleplon, EUDRAGIT® NE30D, Aerosil® 200, Tween ® 80, y agua purificada se rocio sobre el comprimido revestido con barrera. La dispersion de la capa de difusion se preparo anadiendo primero TWEEN® 80 y polvo de AEROSIL® 200 a agua purificada y mezclando la suspension durante aproximadamente 10 minutos. Despues se anadio polvo de Zaleplon a la suspension. La suspension se mezclo durante aproximadamente 15 minutos y se homogeneizo durante 10 minutos para conseguir la distribucion uniforme del farmaco. En un recipiente independiente se anadio la cantidad requerida de Eudragit NE 30D. Mientras se mezclaba, se anadio la suspension de Tween-Aerosil activa en la dispersion de Eudragit NE30D y se mezclo durante no menos que 20 minutos antes de rociarla sobre el comprimido revestido con barrera. Los comprimidos revestidos con capa de difusion se curaron despues a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 22
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 9) - 695 g
Hidrocloruro de propranolol - 80 g
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D -150 g
Aerosil® 200 - 5 g
Solucion de TWEEN® -1 g
Agua purificada -100 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de difusion, que consistfa en una dispersion de hidrocloruro de propranolol, Aerosil® 200, TWEEN® 80, EUDRAGIT® NE30D, y agua purificada se rocio sobre el comprimido revestido con barrera y despues los comprimidos revestidos con capa de difusion se curaron a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 23
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 6) - 475 g
Hidrocloruro de tramadol - 92,6 g
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D - 290 g
Tween® 80 - 0,5 g
AEROSIL® 200 -5 g
Agua purificada - 250 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de difusion, que consistfa en una dispersion de hidrocloruro de tramadol, EUDRAGIT® NE30D, Tween® 80, AeRoSIL® 200 y agua purificada se rocio sobre el comprimido revestido con barrera y despues los comprimidos revestidos con capa de difusion se curaron a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 24 (Producto multifarmaco, liberacion inmediata convencional)
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 8) - 450 g
Capa de difusion de oxicodona:
Hidrocloruro de oxicodona - 10 g Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D -100 g Aerosil® 200 - 1 g Agua purificada -100 g
Subcapa, capa de acetaminofenona y capa de sello:
Subcapa de solucion de HPMC al 5 % -100 g Polvo de acetaminofenona - 2.000 g Solucion de HPMC al 10% - 1.000 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Agua purificada - 1.000 g
Capa de sello de HMPC al 5% -100 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion de hidrocloruro de oxicodona se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de difusion, que consistfa en una suspension de hidrocloruro de oxicodona, EUDRAGIT® NE30D, Aerosil® 200 y agua purificada se rocio sobre el comprimido revestido con barrera. Los comprimidos revestidos con capa de difusion se curaron despues a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. Una vez que se completo el proceso de curado, se aplico una subcapa de HPMC al 5%, seguido de una capa de acetaminofenona. La suspension de acetaminofenona- HPMC estuvo sobre los comprimidos a 5-25 g/min. La suspension de acetaminofenona se preparo mezclando primero una solucion de Methocel al 10% con la cantidad requerida del agua purificada y suspendiendo despues el farmaco activo mientras se agitaba. La suspension se mezclo durante aproximadamente 15 minutos y despues se homogeneizo durante 10 minutos antes de rociarla sobre los comprimidos. Alternativamente, el polvo de farmaco activo puede ser espolvoreado en el recipiente de revestimiento requiriendo un alimentador de polvos, y pueden rociarse una solucion de HPMC al 10% usando una boquilla de pulverizacion. La temperatura del producto fue mantenida alrededor de 30-35°C. Una vez que se aplico toda la suspension, se aplico la capa de sello de HPMC. Los comprimidos se secaron durante 5 minutos a una temperatura de producto entre 38-40 °C antes de descargarlos del recipiente de revestimiento.
Ejemplo 25
Comprimidos revestidos con barrera - 475 g Revestimiento de la capa de difusion:
Hidrocloruro de oxicodona - 37 g
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D - 275 g
Tween® 80 - 2,5 g
Estearato de calcio - 6 g
Solidos de simeticona - 0,06 g
Agua purificada - 34,4 g
Capa de revestimiento de liberacion sostenida:
Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D - 30 g Solucion de HPMC al 10% - 30 g Aerosil® 200 - 2,5 g Agua purificada - 66 g
Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de difusion, que consistfa en una suspension de hidrocloruro de oxicodona, EUDRAGIT® NE30D, Tween® 80, estearato de calcio, dispersion de emulsion de simeticona al 30% y agua purificada se rocio sobre el comprimido revestido de barrera seguido de la suspension de revestimiento de liberacion sostenida. La suspension de revestimiento de liberacion sostenida se preparo mezclando (aproximadamente 15 minutos) Eudragit® NE 30D, solucion de HPMC al 10%, Aerosil® 200 y agua purificada. Despues de completarse el revestimiento, los comprimidos revestidos se curaron despues a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 26
Comprimidos con capa de difusion (ejemplo 13) - 600 g Polvo blanco de Opadry 85F18422 - 50 g Agua purificada - 250 g
Despues de completarse la capa de difusion, se aplica inmediatamente la capa de color en un recipiente de revestimiento convencional. La suspension de revestimiento de color se prepara suspendiendo polvo Opadry en agua purificada. Se rodan aproximadamente 300 g de suspension de color sobre los comprimidos revestidos de capa de difusion a una velocidad de rociado de 5-15 g/min. La temperatura del producto de 36-38°C es mantenida en todo el proceso.
Ejemplo 27
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 8) - 450 g
Hidrocloruro de oxicodona -10 g
Sulfato de morfina - 20 g
Dispersion de EUDRAGIT®NE 30D -125 g
Tween® 80 -1,0 g
Aerosil® 200 - 2,0 g
Agua purificada -100 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de farmaco-poKmero, que consistfa en una suspension de hidrocloruro de oxicodona, sulfato de morfina, Tween® 80, Aerosil® 200 y EUDRAGIT® NE30D se rocio sobre el comprimido revestido con barrera. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 5 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 28
Comprimidos revestidos con barrera (ejemplo 7) - 475 g hidrocloruro de oxicodona - 9,3 g Sulfato de morfina -18,5 g 10 Dispersion de EUDRAGIT® NE 30D - 275 g Tween® 80 - 2,0 g Aerosil® 200 - 2,5 g Agua purificada -100 g
Procedimiento: Despues de completarse el revestimiento de barrera, la capa de difusion se aplico inmediatamente 15 en un recipiente de revestimiento convencional. La capa de farmaco-polfmero, que consistfa en una suspension de hidrocloruro de oxicodona, sulfato de morfina, Tween® 80, Aerosil® 200 y EUDRAGIT® NE30D se rocio sobre el comprimido revestido con barrera. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 29 - Formulacion de capsula resistente al abuso 20 Capa de expansion
Manitol - 52,5 mg
Celulosa microcristalina - 37,5 mg

Carbopol 71G - 96 mg

Hidroxipropilmetilcelulosa, tipo 2910 - (METHOCEL™ K4M CR) 96 mg Croscarmelosa de sodio - (AC-DI-SOL®) 15 mg

Estearato de magnesio - 3 mg

Capsulas de HPMC tamano# 2 - 60 mg
Capa de barrera
Solidos de EUDRAGIT® NE 30D -
97,3 mg
Estearato de calcio -
16,2 mg
Emulsion de simeticona -
0,2 mg
Agua purificada -
Capa de difusion
Hidrocloruro de oxicodona -
40 mg
Solidos de EUDRAGIT® NE 30D -
63,5 mg
Aerosil® 200 -
2,5 mg
Tween 80® 80 -
1,5 mg
Agua purificada -
Capa de liberacion sostenida Solidos de EUDRAGIT® NE 30D -
15 mg
Aerosil® 200 -
2.5 mg
Solidos de HPMC E6 -
5 mg
Agua purificada -
Capa de color
Polvo de Opadry 85F 18422 - 30 mg
Agua purificada - -------
5
Procedimiento: Se tamizaron manitol, celulosa microcristalina, CARBOPOL® 71 G y METHOCEL™ K4M CR a traves de malla # 20 y se mezclaron en un mezclador durante 10 minutos. Se tamizo estearato de magnesio a traves de malla #40 y se anadio al mezclador y se mezclo durante 5 minutos para lubricar la mezcla. La mezcla final se encapsulo en capsulas de HPMC de tamano # 2 a 300 mg de peso. Las capsulas con capa de expansion se 10 cargaron en un recipiente de revestimiento convencional y una suspension de EUDRAGIT® NE30D, estearato de calcio, emulsion de simeticona y agua purificada se rocio sobre las capsulas creando la capa de barrera. Despues de completarse el revestimiento de barrera, se aplico inmediatamente la capa de difusion seguido del revestimiento de liberacion sostenida en un recipiente de revestimiento convencional. Las capsulas revestidas con liberacion sostenida se curaron despues a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. Despues del proceso de curado, 15 se aplico la capa de color. En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30- 35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min.
Ejemplo 30 - Formulacion de granulos resistentes al abuso Capa de expansion

Manitol - 35 mg

Celulosa microcristalina - 25 mg

Carbopol 71G - 64 mg

Hidroxipropilmetilcelulosa, tipo 2910 - (METHOCEL™ K4M CR) 64 mg

Croscarmelosa de sodio - (AC-DI-SOL®) 10 mg

Solidos de Methocel E6 - 20 mg
Agua purificada - -----
20 Capa de barrera

Solidos de EUDRAGIT® NE 30D - 97 mg

Solidos de EUDRAGIT® RS 30D - 32 mg
5
10
15
20
25
30
Polvo de talco -
50 mg
Agua purificada -
Capa de difusion
Hidrocloruro de oxicodona -
40 mg
Solidos de EUDRAGIT® NE 30D -
89 mg
Aerosil® 200 -
2 mg
Agua purificada -
Formula de comprimido
Avicel PH 102 -
100 mg
Avicel PH 200 -
100 mg
Estearato de magnesio -
8 mg
Capa de color
Polvo de Opadry 85F18422 -
30 mg
Agua purificada -
Pueden colocarse uno o mas ingredientes activos en uno o mas granulos individuals. En algunas realizaciones, pueden usarse juntos dos o mas tipos diferentes de granulos, en donde cada tipo de granulo contiene un ingrediente activo diferente.
Procedimiento: Se tamizaron manitol, celulosa microcristalina, CARBOPOL® 71 G y METHOCEL™ K4M CR a traves de malla # 20 y se cargaron en un Secador/Revestidor de Lecho Fluido dotado de una boquilla de revestimiento por Pulverizacion Superior. Se rocio una solucion de Methocel al 10% como solucion aglutinante para granular el polvo. Despues de que se consiguio la granulacion deseada, los granulos se secaron hasta un nivel de humedad de aproximadamente 2%. Los granulos secos se descargan de la maquina de Lecho Fluido y se ajustan a tamano usando una maquina de molienda adecuada tal como el granulador Oscilante de Stokes. Los granulos ajustados a tamano secos se cargaron despues en el mismo secador/revestidor de lecho fluido y se rocio una dispersion de EUDRAGIT® NE30D, Eudragit® RS 30D, talco y agua purificada sobre los pelets/granulos, creando la capa de barrera. Despues de completarse el revestimiento de barrera, se aplico inmediatamente la capa de difusion. La capa de difusion, que consistfa en una suspension de hidrocloruro de oxicodona, EUDRAGIT® NE30D, Aerosil® 200 y agua purificada se rocio sobre las capsulas revestidas con barrera y despues los granulos revestidos con capa de difusion se curaron a 60 °C durante 1-3 horas para estabilizar la pelfcula. T En todo el proceso de revestimiento, se mantuvo una temperatura del producto de 30-35°C. El intervalo de velocidad de rociado estuvo entre 5-15 g/min. Los granulos curados se mezclaron despues con Avicel PH 102 y Avicel PH 200 durante aproximadamente 10 minutos usando un mezclador adecuado. Se anadio el estearato de magnesio al mezclador y se mezclo durante 5 minutos. La mezcla final se comprimio a 766 mg de peso por comprimido y una dureza de 8-16 kp. Los comprimidos sometidos a compresion se cargaron despues en el recipiente de revestimiento convencional para el revestimiento con color.
Ejemplo 31
Capa de expansion
Manitol - 70 mg

Celulosa microcristalina - 50 mg
Carbopol 71G - 128 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa, tipo 2910 - (METHOCEL™ K4M CR) 128 mg

Croscarmelosa de sodio - (AC-DI-SOL®) 20 mg

Estearato de magnesio - 4 mg
Capa de barrera
Solidos de EUDRAGIT® NE 30D - Estearato de calcio - Emulsion de simeticona - Agua purificada -
97,3 mg 16,2 mg 0,2 mg
Capa de difusion

Hidrocloruro de oxicodona - 40 mg
Solidos de EUDRAGIT® NE 30D - 89,2 mg

Aerosil® 200 - 2 mg

Tween® 80 - 2 mg
Agua purificada - -------
5
Capa de color

Polvo de Opadry 85F18422 - 30 mg
Agua purificada - -------
Esta formulacion se ensayo con respecto a oxicodona comparando la velocidad de liberacion de un comprimido preparado segun el Ejemplo 31 cuando se toma apropiadamente (intacto) en comparacion con una forma molida de 10 la misma formulacion de comprimido. Los resultados se reportan en la Figura 1, y muestran que la mayor parte de la medicacion es liberada al paciente cuando el comprimido se toma apropiadamente.
Se cortaron comprimidos que comprendfan la composicion farmaceutica del Ejemplo 31 en 2 y 8 trozos usando un dispositivo afilado tal como un cuchillo y tijeras. El polvo de la capa de expansion fue retirado completamente. La Figura 4 muestra la comparacion de tal velocidad. Esto demuestra que cuando los comprimidos de la presente 15 invencion son comprometidos ffsicamente, la union ffsica entre la capa de diffusion y la capa de barrera se preserva sustancialmente. El area de superficie relativa de la capa de difusion aumenta solo marginalmente, impidiendo un aumento significativo en la liberacion de farmaco. Por lo tanto, en algunas realizaciones, incluso cuando la forma de dosificacion que contiene la composicion farmaceutica de la invencion es comprometida ffsicamente, la sustancia del farmaco mantiene esencialmente el mismo perfil de liberacion, en comparacion con una forma de dosificacion 20 intacta.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica oral disuasoria del abuso, que comprende: una capa de expansion que comprende un polfmero expandible; una capa de barrera que cubre sustancialmente la capa de expansion y que comprende un primer polfmero seleccionado del grupo que consiste en: poliacrilatos o copolfmeros de los mismos, poli(oxidos de etileno), y polipropilenos, policarbonatos, y una capa de difusion, que comprende un segundo polfmero seleccionado del grupo que consiste en: etilcelulosa, polfmeros acnlicos o metacnlicos de amonio cuaternario, copolfmeros de esteres acnlicos o metacnlicos, o mezclas de los mismos, y polfmeros acnlicos o metacnlicos, que cubre sustancialmente la capa de barrera, en donde la capa de difusion se une a la capa de barrera por pulverizacion y despues curado y comprende un farmaco que esta distribuido de manera sustancialmente homogenea dentro del segundo polfmero y se difunde desde la capa de difusion dentro del tracto gastrointestinal (GI), en donde el farmaco es un estimulante o depresor del sistema nervioso central seleccionado del grupo que consiste en agonistas opioides, zaleplon, barbituratos, benzodiazepinas y anfetaminas, y en donde la composicion esta configurada de tal modo que cuando la composicion farmaceutica es comprometida ffsicamente y se forman partfculas de la composicion farmaceutica que contienen la capa de difusion y la capa de barrera, la union entre la capa de difusion y la capa de barrera dentro de las partfculas se preserva sustancialmente.
  2. 2. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en donde la capa de expansion comprende un polfmero presente en el intervalo de 5 a 90 % en peso en base al peso total de la forma de dosificacion.
  3. 3. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el segundo polfmero de la capa de difusion proporciona una liberacion de farmaco programada en el tiempo a lo largo de un periodo de 6 a 24 horas.
  4. 4. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composicion
    farmaceutica comprende una capa de liberacion adicional, en donde la capa de liberacion adicional es una capa de liberacion inmediata que cubre sustancialmente la capa de difusion, en donde la capa de liberacion adicional comprende al menos un farmaco adicional.
  5. 5. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la composicion
    farmaceutica esta en una forma de dosificacion farmaceutica seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, una capsula, un microcomprimido, granulos, pelets, una pastilla para chupar, una piruleta y una capsula revestida.
  6. 6. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el agonista opioide se
    selecciona del grupo que consiste en: oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 5 mg a 400 mg; morfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 15 mg a 800 mg; hidromorfona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en una cantidad de 1 mg a 64 mg;
    hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en una cantidad de 5 mg a 400 mg; y oximorfona
    o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que esta presente en una cantidad de 4 mg a 80 mg.
  7. 7. Un metodo para preparar una composicion farmaceutica oral disuasoria del abuso de la reivindicacion 1, que comprende:
    formar la capa de expansion;
    aplicar la capa de barrera sobre la capa de expansion para cubrir sustancialmente la capa de expansion; aplicar por pulverizacion la capa de difusion sobre la capa de barrera para cubrir sustancialmente la capa de barrera y despues curar.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 7, que comprende aplicar la capa de barrera sobre la capa de expansion por pulverizacion o revestimiento en seco.
  9. 9. Composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso como medicamento.
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