ES2693696T3

ES2693696T3 - Sistemas de disolventes para formulaciones de unción dorsal continua para combatir parásitos

Info

Publication number: ES2693696T3
Application number: ES08853615.6T
Authority: ES
Inventors: Ronald Peter Gogolewski; Douglas Cleverly; Paul Thwaites; Mark David Soll
Original assignee: Merial Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Priority date: 2007-11-26
Filing date: 2008-11-26
Publication date: 2018-12-13
Anticipated expiration: 2028-11-26
Also published as: EP2222168B1; EP2222168A1; JP2011504934A; CN101909450A; RU2497364C2; US20090163575A1; NZ585499A; JP5513403B2; CN101909450B; ZA201003581B; US8097266B2; MX2010005685A; AU2008329706B2; BRPI0819849B8; BRPI0819849B1; AU2008329706A1; CA2706448A1; WO2009070687A1; DK2222168T3; EP2222168A4

Abstract

Una formulación para unción dorsal continua veterinaria para el tratamiento tópico, transdérmico o la profilaxis de infecciones parasitarias, que comprende: (a) una cantidad efectiva de clorsulón; (b) una lactona macrocíclica seleccionada de ivermectina y eprinomectina; (c) un éter de glicol; y (d) un potenciador de estabilidad, en el que el potenciador de estabilidad es glicerol formal.

Description

DESCRIPCION

Sistemas de disolventes para formulaciones de uncion dorsal continua para combatir parasitos

5 [0001] La cita o identificacion de cualquier documento en esta solicitud no es una admision de que dicho

documento este disponible como tecnica anterior a la presente invencion.

CAMPO DE LA INVENCION

10 [0002] Esta invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas y veterinarias que proporcionan solvencia,

estabilidad y/o absorcion transdermica mejoradas para sustancias farmaceuticas y veterinarias para la administracion a animales, especialmente rumiantes. Ademas, la invencion se refiere a formulaciones de uncion dorsal continua para combatir parasitos en animales, tales como ganado vacuno y ovejas. En algunas realizaciones, las formulaciones de la invencion comprenden un disolvente que se extiende sobre la superficie aplicada para 15 proporcionar una absorcion mejorada de una sustancia farmaceutica o veterinaria. En algunas realizaciones, esta invencion proporciona formulaciones basadas en glicol-eter que comprenden una composition que comprende un flucicida, clorsulon (4-amino-6-tricloroetenil-1,3-benceno disulfonamida) y una sustancia antiparasitaria antihelmlntica macrolida que se selecciona de ivermectina y eprinomectina. Esta invencion tambien proporciona una formulation de uncion dorsal continua veterinaria para su uso en la erradicacion, el control y/o la prevention de la infestation de 20 parasitos en animales, como el ganado bovino y ovino.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

[0003] Los animales tales como mamlferos y aves a menudo son susceptibles a infestaciones de parasitos. 25 Estos parasitos pueden ser ectoparasites, como insectos, y endoparasitos, como filarias y gusanos.

[0004] Los animales de granja son particularmente susceptibles a las infestaciones de parasitos, que pueden asociarse con enfermedad y muerte o productividad reducida. Por ejemplo, el ganado se ve afectado por una gran cantidad de parasitos. Un ejemplo incluye el trematodo parasito Fasciola hepatica o duela hepatica comun. F.

30 hepatica es un importante trematodo de los rumiantes domesticos y es la causa mas comun de enfermedad hepatica en las zonas templadas del mundo. La migration de trematodos al hlgado dana el tejido, dando lugar a la formation de tejido cicatricial, lo que interrumpe la funcion normal del hlgado y disminuye la production de albumina. Los trematodos tambien ingieren globulos rojos directamente, lo que provoca anemia por deficiencia de hierro si las reservas de hierro del animal se agotan al reemplazar las celulas perdidas. La combination de estas alteraciones 35 durante un perlodo prolongado causa disminucion del crecimiento, perdida de peso, anemia y edema. La ganancia de peso vivo y la produccion de leche pueden reducirse hasta en un 8 % en el ganado infectado moderadamente. Infecciones de importancia economica se observan en el ganado bovino y ovino en tres formas: cronica, que rara vez es fatal en el ganado bovino, pero a menudo es fatal en el ganado ovino; subaguda o aguda, que se presenta principalmente en ovejas y a menudo es letal; y junto con la "enfermedad negra" (hepatitis necrotica infecciosa), que 40 es mas comun en las ovejas y normalmente es letal.

[0005] Los animales y los seres humanos tambien sufren infecciones endoparasitarias que incluyen, por ejemplo, la helmintiasis, que es causada con mayor frecuencia por un grupo de gusanos parasitos descritos como nematodos o gusanos del corazon o gusanos redondos. Estos parasitos causan graves perdidas economicas en

45 cerdos, ovejas, caballos y ganado, ademas de afectar a los animales domesticos y las aves de corral. Otros parasitos que se producen en el tracto gastrointestinal de los animales y los humanos incluyen Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Ostertagia, Haemonchus, Trichostrogylus, Cooperia, Nematodirus, Chabertia, Oesophagostomum, Bunostomum y parasitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y organos, como los gusanos filariales y las etapas extraintestinales de 50 Strogyloides, Toxocara y Trichinella.

[0006] Ademas, un parasito que prevalece entre los animales de granja es el genero Boophilus de garrapatas, especialmente los de la especie microplus (garrapata del ganado), decoloratus y anulatus. Las garrapatas, como Boophilus microplus, son particularmente diflciles de controlar porque viven en el pasto donde

55 pastan los animales de granja. Otros parasitos importantes del ganado bovino y ovino se enumeran a continuation:

- miasis como Dermatobia hominis (conocida como Berne en Brasil) y Cochlyomia hominivorax (mosca verde botella comun); miasis en ovejas como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conocida como blowfly strike en Australia, Nueva Zelanda y Sudafrica). Estas son moscas cuya larva constituye el parasito animal;

- moscas propiamente dichas, es decir, aquellas cuyo adulto constituye el parasito, como Haematobia irritans (mosca del cuerno);

5 - piojos tales como Linognathus vitulorum, etc.; y

- acaros como Sarcoptes scabiei y Psoroptes ovis.

[0007] Asimismo, los animales domesticados, tales como gatos y perros, a menudo estan infestados con uno 10 o mas de los siguientes ectoparasites:

- pulgas de gatos y perros (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. y similares),

- garrapatas (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. y similares) y acaros (Demodex sp., 15 Sarcoptes sp., Otodectes sp. y similares), piojos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp. ., Lignonathus sp. y similares),

mosquitos (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. y similares) y moscas (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dermatobia sp., Cochlyomia sp. y similares).

[0008] Las pulgas son un problema particular porque no solo afectan adversamente a la salud del animal o 20 humano, sino que tambien causan una gran cantidad de estres psicologico. Ademas, las pulgas tambien son

vectores de agentes patogenos en animales, como la tenia del perro (Dipylidium caninum), y los humanos.

[0009] De manera similar, las garrapatas tambien son perjudiciales para la salud flsica y psicologica del animal o humano. Sin embargo, el problema mas grave asociado con las garrapatas es que son el vector de agentes

25 patogenos, agentes que causan enfermedades en humanos y animales. Las principales enfermedades causadas por las garrapatas incluyen borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiosis (o piroplasmosis causada por Babesia sp.) y rickettsiosis (tambien conocida como fiebre manchada de las Montanas Rocosas). Las garrapatas tambien liberan toxinas que causan inflamacion o paralisis en el huesped. Ocasionalmente, estas toxinas son fatales para el huesped.

30

[0010] Ademas, los acaros y los piojos son particularmente diflciles de combatir ya que hay muy pocas sustancias activas que actuen sobre estos parasitos y requieren un tratamiento frecuente.

[0011] La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparasitos son bien conocidos en la tecnica por ser 35 daninos para los animales y los seres humanos. Estos incluyen, por ejemplo, la migracion de las larvas dlpticas.

[0012] Los compuestos endectocidas, que muestran un grado de actividad frente a una amplia gama de endoparasitos, son conocidos en la tecnica. Estos compuestos poseen un anillo de lactona macroclclico y son conocidos en la tecnica por ser particularmente eficaces contra ectoparasitos, como piojos, moscas azules, moscas,

40 mosquitos, acaros, larvas de dlpteros migratorios y garrapatas, as! como los endoparasitos, tales como nematodos, gusanos del corazon y nematelmintos. Los compuestos de este grupo incluyen avermectinas, milbemicinas y derivados de estos compuestos, por ejemplo, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, milbemectina, moxidectina o selamectina. Dichas sustancias se describen, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. 3.950.360; 4.199.569; 4.879.749; y 5.268.710.

45

[0013] Si bien es sabido en la tecnica que a veces es posible combinar varios parasiticidas para ampliar el espectro antiparasitario, no es posible predecir, a priori, que combinaciones funcionaran para un animal o estado de enfermedad particular. Por esta razon, los resultados de varias combinaciones no siempre son exitosos y existe la necesidad en la tecnica de formulaciones mas eficaces que puedan administrarse facilmente al animal y tengan la

50 solvencia, estabilidad y biodisponibilidad requeridas.

[0014] El documento WO 2006/077429 (Norbrook Laboratories Limited) describe una formulacion topica que comprende una lactona macroclclica y un antihelmlntico de tipo sulfonamida, p. ej. clorsulon, en un portador que facilita la administracion topica y el suministro de los ingredientes activos por via transdermica. El portador

55 comprende disolventes alcoholicos, como etanol e isopropanol, con excipientes opcionales y auxiliares de formulacion. La eficacia de formulaciones que comprenden flucicidas, como clorsulon y sustancias parasitarias o antihelmlnticas de macrolidos con lactona, como ivermectina y eprinomectina, contra un endoparasito o un ectoparasite en un huesped especlfico es especialmente diflcil de formular debido a los desaflos para lograr la solvencia, estabilidad y biodisponibilidad necesarias.

[0015] Por lo tanto, existe una necesidad en la tecnica de formulaciones antiparasitarias que cumplan con la

solvencia, estabilidad y biodisponibilidad necesarias de los parasiticidas a formular en la misma.

5 [0016] La cita o identificacion de cualquier documento en esta solicitud no es una admision de que dicho

documento este disponible como tecnica anterior a la presente invencion.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

10 [0017] La siguiente descripcion detallada, dada a modo de ejemplo, pero sin pretender limitar la invencion

unicamente a las realizaciones especlficas descritas, puede entenderse mejor en conjunto con los dibujos adjuntos, en los cuales:

La Figura 1 es una tabla que muestra datos anallticos para varias formulaciones de combinacion de clorsulon e 15 ivermectina.

La Figura 2 es una grafica que representa los niveles plasmaticos de clorsulon a lo largo del tiempo.

La Figura 3 es un grafico de barras que representa los niveles medios de clorsulon en plasma en varios grupos de

20 tratamiento.

La Figura 4 es un grafico que representa los niveles plasmaticos de ivermectina a lo largo del tiempo.

La Figura 5 es un grafico de barras que representa los niveles medios de ivermectina en plasma en varios grupos de 25 tratamiento.

La Figura 6 es un grafico que representa los niveles plasmaticos de eprinomectina a lo largo del tiempo.

La Figura 7 es un grafico que representa los niveles medios de eprinomectina en plasma de la media del ABC.

30

La Figura 8 es un grafico que representa las concentraciones plasmaticas medias de eprinomectina en el ganado tratado.

La Figura 9 es un grafico que representa las concentraciones plasmaticas medias de clorsulon en el ganado tratado. 35

RESUMEN DE LA INVENCION

[0018] Esta invencion se refiere a sistemas disolventes que proporcionan una mayor solvencia, estabilidad y biodisponibilidad para sustancias farmaceuticas o veterinarias activas. La invencion proporciona una formulacion

40 veterinaria para el tratamiento topico, transdermico o profilaxis de infecciones parasitarias, que comprende:

(a) una cantidad efectiva de clorsulon;

(b) una lactona macro clclica seleccionada de ivermectina y eprinomectina;

(c) un eter de glicol; y

45 (d) un potenciador de estabilidad, en el que el potenciador de estabilidad es glicerol formal.

[0019] En ciertas realizaciones, el glicol eter usado en una formulacion de la invencion se selecciona del grupo que consiste en dietilenglicol monoetil eter (tambien conocido como "Carbitol"). dipropilenglicol monometil eter (tambien conocido como metil "Carbitol"), etilenglicol monoetil eter (tambien conocido como "Cellosolve"), etilenglicol

50 monometil eter (tambien conocido como metil "Cellosolve"), propilenglicol monometil eter, etilenglicol dibutil eter (tambien conocido como dibutil "Cellosolve"), etilenglicol monohexil eter (tambien conocido como n-hexil "Cellosolve"), etilenglicol monofenil eter (tambien conocido como fenil "Cellosolve"), dietilenglicol dietil eter (tambien conocido como dietil " Carbitol ", dietilenglicol monobutil eter (tambien conocido como butil" Carbitol "), dietilenglicol dibutil eter (tambien conocido como dibutil "Carbitol ") y dietilenglicol monohexil eter (tambien conocido como n-hexil 55 "Carbitol").

[0020] En otras realizaciones, las formulaciones de la invencion comprenden ademas un ester de acido graso, tal como dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (tambien conocido por el nombre comercial, “miglyol”), estearato de estearilo, palmitato y miristato. Otros ejemplos de aceites neutros y esteres de acidos grasos

adecuados incluyen aceites vegetales hidrocarbonados, tales como trigliceridos llquidos de acidos grasos que comprenden de 4 a 24 atomos de carbono (tales como trigliceridos, acido heptanoico y acido octanoico), aceite de girasol, aceite de malz, aceite de soja, aceite de calabaza, aceite de semilla de uva, aceite de sesamo, aceite de avellana, aceite de albaricoque, aceite de macadamia, aceite de ricino, aceite de aguacate, trigliceridos de acido 5 caprllico/caprico (como los disponibles comercialmente como Miglyol 810, Miglyol 812 y Miglyol 818), aceite de jojoba y manteca de karite; esteres sinteticos, tales como esteres sinteticos de acidos grasos tales como, por ejemplo, aceite de purcelina, isononanoato de isononilo, miristato de isopropilo, palmitato de 2-etilhexilo, estearato de 2-octildodecilo, erucato de 2-octildodecilo e isoestearato de isoestearilo.

10 [0021] La formulacion de la invencion comprende al menos dos sustancias farmaceuticas o veterinarias

activas, un flucicida y una lactona macroclclica. El flucicida es clorsulon y la lactona macroclclica es ivermectina o eprinomectina.

[0022] La invencion proporciona formulaciones para el tratamiento o profilaxis de parasitos de animales, y en 15 particular, vacas, ovejas, caballos, cerdos, pollos, gatos y perros, con el objetivo de librar a estos huespedes de

todos los parasitos a los que se enfrentan habitualmente. En ciertas realizaciones, la invencion proporciona formulaciones de uncion dorsal continua para administracion a rumiantes, tales como ganado bovino, que comprenden una combination de un flucicida y una lactona macroclclica antiparasitaria. La invencion tambien proporciona la destruction efectiva y duradera de ectoparasites, tales como pulgas, garrapatas, acaros, por ejemplo, 20 sarna, mosquitos, moscas y piojos, y de endoparasitos, como trematodos (por ejemplo, duelas hepaticas), nematodos, tales como filarias , gusanos del corazon y gusanos redondos del tracto digestivo de los animales y los seres humanos.

[0023] Otro objetivo de la invencion es proporcionar una formulacion de este tipo que sea rapida y facil de 25 usar y completamente compatible con el uso en rebanos o manadas que contengan un gran numero de animales.

[0024] En particular, esta invencion proporciona una formulacion veterinaria para el tratamiento topico, transdermico o profilaxis de infecciones parasitarias, que comprende:

30 (a) una cantidad efectiva de clorsulon;

(b) una lactona macroclclica seleccionada de ivermectina y eprinomectina;

(c) un eter de glicol; y

(d) un potenciador de la estabilidad, en el que el potenciador de la estabilidad es glicerol formal,

35 para uso en el tratamiento o prevention de la infection parasitaria en un animal.

[0025] Las formulaciones de la invencion pueden aplicarse topicamente para uso en el tratamiento de infestaciones parasitarias o para la profilaxis de infestaciones de parasitos en animales.

40 [0026] Se observa que en esta divulgation y particularmente en las reivindicaciones y/o parrafos, terminos

tales como "comprende", "comprendido", "que comprende" y similares pueden significar "incluye", "incluido", "que incluyen" , y similares; y que terminos tales como “que consiste esencialmente en” y “consiste esencialmente en' permiten elementos no recitados expllcitamente, pero excluyen elementos que se encuentran en la tecnica anterior o que afectan a una caracterlstica basica o novedosa de la invencion.

45

[0027] Estas y otras realizaciones se describen o son evidentes a partir de y estan abarcadas por la descripcion detallada siguiente.

DESCRIPCION DETALLADA

50

[0028] Esta invencion se refiere a sistemas disolventes que proporcionan una mayor solvencia y estabilidad para una o mas sustancias farmaceuticas o veterinarias activas. En ciertas realizaciones, las formulaciones de la invencion descritas en el presente documento proporcionan un alto grado de solvencia para la ivermectina o eprinomectina, al formular el principio activo en un glicol eter, tal como dietilenglicol monoetil eter o dipropilenglicol

55 monometil eter. Las formulaciones de la invencion proporcionan adicionalmente un mayor grado de estabilidad para el agente activo al comprender un potenciador de la estabilidad que es el glicerol formal. Un "potenciador de la estabilidad" es un compuesto que mejora la estabilidad de un principio activo en comparacion con la estabilidad del principio activo en ausencia del potenciador de estabilidad. En ausencia de un "potenciador de estabilidad" como se describe aqul, ciertos principios activos pueden degradarse rapidamente y, por lo tanto, no estar disponibles para

tener un efecto terapeutico o profilactico cuando se administran a una especie objetivo.

[0029] En algunas realizaciones, los sistemas disolventes de la invencion ampllan ventajosamente la eficacia de una formulacion farmaceutica o veterinaria proporcionando una solvencia mejorada para uno o mas principios

5 activos. Por ejemplo, al proporcionar un sistema disolvente que mejora la solvencia de un principio activo, como una sustancia parasiticida, se puede incorporar una cantidad incrementada del agente activo en una formulacion veterinaria, como una formulacion para aplicacion topica y transdermica de la sustancia, lo que permite de este modo la administracion de una cantidad incrementada de la sustancia, si se desea o se requiere, para ejercer su efecto terapeutico o profilactico. Ademas, en otras realizaciones, un sistema disolvente de la invencion mejora la 10 absorcion y propagacion de uno o mas principios activos en una formulacion, tal como una formulacion para aplicacion topica y transdermica de la sustancia a un animal.

[0030] Se ha descubierto sorprendentemente que la estabilidad de los compuestos de lactona macroclclica objeto, la ivermectina y la eprinomectina, se potencian en formulaciones basadas en glicol-eter que comprenden

15 glicerol formal.

[0031] Por lo tanto, los principios farmaceutica o veterinariamente activos de las formulaciones para uncion doral continua del sujeto comprenden un potenciador de la estabilidad que es un disolvente, tal como glicerol formal, que mejora la estabilidad del agente activo. En ciertas realizaciones, las formulaciones comprenden una cantidad de

20 glicerol formal estabilizado que mejora la estabilidad.

[0032] En algunas realizaciones, la estabilidad de un principio activo, que es una lactona macroclclica, de una formulacion de la invencion se ve aumentada porque manifiesta menos del 20 % en peso de degradacion de la lactona macroclclica cuando la formulacion se almacena a 50 °C durante tres meses. En otras realizaciones, se

25 identifica menos del 15 % en peso de degradacion. En otras realizaciones adicionales, se manifiesta menos del 10 % en peso de degradacion. En ciertos aspectos, menos del 5 % en peso de la degradacion de la lactona macroclclica se identifica cuando una formulacion que comprende la lactona macroclclica se almacena a 50 °C durante tres meses. La estabilidad de un principio activo en una formulacion de la presente invencion puede evaluarse por cualquier medio conocido en la tecnica. Por ejemplo, los estudios de estabilidad de un principio activo 30 se pueden llevar a cabo a temperaturas mas bajas durante largos perlodos de tiempo para evaluar la estabilidad del principio activo en una formulacion de la invencion. Por ejemplo, el almacenamiento a 50 °C durante tres meses, como se menciono anteriormente, puede hacerse para acelerar cualquier reaccion que pueda ocurrir a una temperatura mas baja, por ejemplo, 30 °C, pero que puede no manifestarse hasta por un perlodo de tiempo mas prolongado, por ejemplo, seis meses o mas.

35

[0033] La invencion se refiere a formulaciones que proporcionan un alto nivel de solvencia para una o mas sustancias farmaceuticas o veterinarias. Se emplea un eter de glicol en una formulacion de la invencion con el fin de lograr una buena solvencia de la sustancia antiparasitaria a disolver en la formulacion. Ademas, las formulaciones de la invencion tlpicamente mejoraran la absorcion y diseminacion de las sustancias farmaceuticas o veterinarias

40 disueltas alll.

[0034] Los ejemplos de eteres de glicol que pueden emplearse en las formulaciones de la invencion incluyen dietilenglicol monoetil eter, dipropilenglicol monometil eter, propilenglicol monometil eter, tripropilenglicol monometil eter, etilenglicol monoetil eter y etilenglicol monometil eter.

45

[0035] En ciertas realizaciones, se emplea un ester de acido graso, tal como propilenglicol dicaprilato/dicaprato, ademas de un glicol eter para mejorar la solvencia del principio activo.

[0036] En realizaciones particulares, se anade una pequena cantidad de glicerol formal, por ejemplo, 5 % o 50 menos, en las formulaciones de la invencion descritas en el presente documento, lo que mejora la estabilidad de la

sustancia farmaceutica o veterinaria o sustancias disueltas en la misma. En algunas realizaciones, puede ser conveniente anadir PEG 200 a las formulaciones de la invencion para apoyar la mejora de la estabilidad y la funcion de solvencia del glicerol formal. El glicerol formal es la mezcla de 5-hidroxi-1,3-dioxano y 4-hidroximetil-1,3-dioxolano (60:40). En realizaciones preferidas, el glicerol formal que se anade a una formulacion de la invencion es glicerol 55 formal estabilizado. El glicerol formal estabilizado contiene tlpicamente 0,02 % de EDTA disodico, 0,02 % de galato de N-propilo y 0,01 % de acido tiopropionico. El glicerol formal, como se define aqul, incluye el glicerol formal estabilizado.

[0037] La invencion proporciona ademas la valoracion de la cantidad de potenciador de estabilidad que se

anade a las formulaciones de la invencion. Por ejemplo, en realizaciones en las que el potenciador de la estabilidad es glicerol formal, la cantidad de glicerol formal puede valorarse, de modo que se logre una estabilidad optima de una sustancia farmaceutica o veterinaria en la formulacion.

5 [0038] En ciertas realizaciones, las formulaciones de la invencion proporcionan una mayor solvencia de las

sustancias ecto y endoparasiticidas, tales como lactonas macroclclicas y flucicidas, respectivamente. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la invencion proporciona una formulacion que comprende aproximadamente 17,5 % p/v de clorsulon y aproximadamente 0,5 % p/v de ivermectina. En otras realizaciones, la invencion proporciona una formulacion que comprende aproximadamente 17,5 % p/v de clorsulon y aproximadamente 0,1 % p/v de ivermectina. 10 En algunas realizaciones, la invencion proporciona una formulacion que comprende aproximadamente un 10 % p/v de clorsulon y aproximadamente un 0,5 % p/v de eprinomectina. En otras realizaciones, la formulacion de la invencion comprende aproximadamente 10 % p/v de clorsulon y aproximadamente 1,0 % p/v de eprinomectina. En otras realizaciones adicionales, la invencion proporciona formulaciones que comprenden menos de 17,5 % p/v de clorsulon en combinacion con una lactona macroclclica, tal como 10 % p/v o menos de la lactona macroclclica. En 15 otras realizaciones, la invencion proporciona una formulacion que comprende mas de 17,5 % p/v de clorsulon en combinacion con una lactona macroclclica, tal como 10 % p/v o menos de la lactona macroclclica. En realizaciones particulares, la cantidad de clorsulon presente en una formulacion de la invencion es de al menos aproximadamente 4 % p/v a aproximadamente 17,5 % p/v. En ciertas realizaciones, la cantidad de macrolido en una formulacion de la invencion es aproximadamente 0,25 % p/v. En otras realizaciones, la cantidad de macrolido es aproximadamente 20 0,75 % p/v.

[0039] La cantidad de una o mas sustancias antiparasitarias en una formulacion de la invencion se puede

ajustar para lograr la biodisponibilidad deseada de la sustancia en el animal al que se va a administrar la formulacion. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, una formulacion de la invencion comprende aproximadamente el 25 0,5 % p/v de una lactona macroclclica. Puede ser conveniente aumentar la biodisponibilidad de la lactona macroclclica en esta realizacion duplicando la cantidad de lactona macroclclica en la formulacion a aproximadamente el 1,0 % p/v. En otras realizaciones, puede ser conveniente aumentar la cantidad de macrolido en una formulacion de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 0,75 % p/v.

30 [0040] El volumen de dosificacion de una formulacion de la invencion tambien se puede ajustar segun se

desee. Tlpicamente, el volumen de dosis de una formulacion de la invencion sera de aproximadamente 1 ml/ 10 kg. En ciertas realizaciones, el volumen de dosis de una formulacion de la invencion es de aproximadamente 1 ml/ 20 kg.

35 [0041] En ciertas realizaciones, la invencion proporciona composiciones de vertido, en las que la composicion

comprende:

(A) clorsulon;

(B) ivermectina;

40 (C) un eter de glicol; y (D) glicerol formal; o

donde la composicion comprende

45 (A) clorsulon;

(B) eprinomectina;

(C) un eter de glicol; y

(D) glicerol formal.

50 [0042] Se entiende que la expresion "formulacion para uncion dorsal continua" o "solucion cutanea para

uncion dorsal continua" se refiere a una disolucion lista para usar destinada a aplicarse topica y localmente en el animal, preferentemente en la espalda del animal y en varios puntos o a lo largo de la llnea de la espalda, y se aplica en bajo volumen, ventajosamente aproximadamente 5 a 20 ml por cada 100 kg, ventajosamente aproximadamente 10 ml por cada 100 kg, con un volumen total de 10 a 150 ml por animal, ventajosamente 50 ml. Las formulaciones de 55 uncion dorsal continua se describen en la patente de EE.UU. n.° 6.010.710.

[0043] En algunas realizaciones, se espera que, tras la aplicacion, los ingredientes activos de las

formulaciones en cuestion crucen la barrera cutanea y sean absorbidos al torrente sangulneo.

[0044] De este modo, esto permite una compatibilidad perfecta con las restricciones de uso en pastoreo

extensivo, en terminos de facilidad de uso en particular, y un espectro de actividad y eficacia, as! como un perlodo de eficacia, que son adecuados para este tipo de explotacion.

5 [0045] Las formulaciones de la invencion comprenden clorsulon, que es un compuesto tambien conocido

como MK-401 (un compuesto de Merck). Veanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n.° 4.001.406 y 4.062.952.

[0046] Las sustancias antihelmlnticas o antiparasitarias de la lactona macroclclica son bien conocidas por los expertos en la tecnica y se obtienen facilmente comercialmente o mediante tecnicas conocidas en la tecnica. Se

10 hace referencia a la literatura tecnica y comercial ampliamente disponible. Para las avermectinas, ivermectina y abamectina, se puede hacer referencia, por ejemplo, al trabajo "Ivermectin and Abermectin", 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., o Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Las sustancias antihelmlnticas o antiparasitarias de la lactona macroclclica son productos naturales o son derivados semisinteticos de los mismos. La estructura de al 15 menos ciertas lactonas macroclclicas esta estrechamente relacionada, por ejemplo, al compartir un complejo anillo de lactona macroclclica de 16 miembros. Las avermectinas del producto natural se describen en la patente de EE.UU. 4.310.519 de Albers Schonberg, et al., y los compuestos de 22,23-dihidro-avermectina se describen en Chabala, et al., patente de EE.UU n.° 4.199.569. Tambien se hace referencia a Kitano, patente de EE.UU. n.° 4.468.390, Beuvry et al., patente de EE.UU. n.° 5.824.653, solicitud de patente europea 0 007 812 A1, publicada el 2 20 de junio de 1980, especificacion de patente del R.U. 1 390 336, publicada el 9 de abril de 1975, solicitud de patente europea 0 002 916 A2, y patente de Nueva Zelanda n.° 237 086, entre otras. Los derivados semisinteticos de estas clases de compuestos son bien conocidos en la tecnica y se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. 5.077.308, patente de EE.UU. 4.859.657, patente de EE.UU. 4.963.582, patente de EE.UU. 4.855.317, patente de EE.UU. 4.871.719, patente de EE.UU. 4.874.749, patente de EE.UU. 4.427.663, patente de EE.UU. 4.310.519, 25 patente de EE.UU. 4.199.569, patente de EE.UU. 5.055.596, patente de EE.UU. 4.973.711, patente de EE.UU. 4.978.677, patente de EE.UU. 4.920.148 y EP 667.054.

[0047] Tambien se contemplan las sales de acidos o bases farmaceutica o veterinariamente aceptables, en su caso, de los compuestos activos proporcionados en el presente documento. El termino "acido" contempla todos

30 los acidos inorganicos u organicos farmaceutica o veterinariamente aceptables. Los acidos inorganicos incluyen acidos minerales tales como acidos hidrohalicos, tales como acidos bromhldrico y clorhldrico, acidos sulfuricos, acidos fosforicos y acidos nltricos. Los acidos organicos incluyen todos los acidos carboxllicos alifaticos, aliclclicos y aromaticos, acidos dicarboxllicos, acidos tricarboxllicos y acidos grasos farmaceutica o veterinariamente aceptables. Los acidos preferidos son acidos carboxllicos alifaticos C1-C20 de cadena lineal o ramificada, saturados o 35 insaturados, que estan opcionalmente sustituidos con halogeno o con grupos hidroxilo, o acidos carboxllicos aromaticos C6-C12. Ejemplos de tales acidos son acido carbonico, acido formico, acido fumarico, acido acetico, acido propionico, acido isopropionico, acido valerico, a-hidroxiacidos, tales como acido glicolico y acido lactico, acido cloroacetico, acido benzoico, acido metanosulfonico y acido salicllico. Los ejemplos de acidos dicarboxllicos incluyen acido oxalico, acido malico, acido succlnico, acido tarico y acido maleico. Un ejemplo de un acido tricarboxllico es el 40 acido cltrico. Los acidos grasos incluyen todos los acidos carboxllicos alifaticos o aromaticos saturados o insaturados aceptables farmaceutica o veterinariamente que tienen de 4 a 24 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen acido butlrico, acido isobutlrico, acido sec-butlrico, acido laurico, acido palmltico, acido estearico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico y acido fenilesterico. Otros acidos incluyen acido gluconico, acido glicoheptonico y acido lactobionico.

45

[0048] El termino "base" contempla todas las bases organicas o inorganicas farmaceutica o veterinariamente aceptables. Tales bases incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como las sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las bases organicas incluyen las sales comunes de hidrocarbilo y amina heteroclclica, que incluyen, por ejemplo, las sales de morfolina y piperidina.

50

[0049] Para la preparacion qulmica de los productos de la invencion, se considera que un experto en la materia tiene a su disposicion, entre otros, todo el contenido de "Chemical Abstracts" y de los documentos que se citan en el.

55 [0050] La administration de la formulation de la invencion puede ser intermitente en el tiempo y puede

administrarse diariamente, semanalmente, quincenalmente, mensualmente, bimestralmente, trimestralmente o incluso durante perlodos de tiempo mas prolongados. El perlodo de tiempo entre los tratamientos depende de factores como el parasito(s) que se esta tratando, el grado de infestation, el tipo de mamlfero o ave y el entorno en el que reside. Se encuentra dentro del nivel de habilidad del profesional determinar un perlodo de administracion

especlfico para una situacion particular.

[0051] Las formulaciones de uncion dorsal continua de la invencion comprenden un eter glicolico y un potenciador de la estabilidad y pueden prepararse disolviendo el(los) ingrediente(s) activo(s) en el eter glicolico. En

5 otras realizaciones, ademas de un glicol eter, se puede usar otro vehlculo farmaceutica o veterinariamente aceptable. Estas formulaciones variaran con respecto al peso del agente terapeutico en la combinacion dependiendo de la especie del animal hospedador que se va a tratar, la gravedad y el tipo de infeccion y el peso corporal del hospedador. Los compuestos pueden administrarse continuamente, particularmente para la profilaxis, mediante procedimientos conocidos. Esta bien dentro de la habilidad rutinaria del profesional determinar un regimen de 10 dosificacion particular para un hospedador y parasito especlfico.

[0052] La invencion tambien se refiere a formulaciones para uso en tal procedimiento con un objetivo terapeutico destinado al tratamiento y prevencion de parasitosis que tienen consecuencias patogenas.

15 [0053] El glicol eter en las formulaciones de la invencion estara presente ventajosamente en una cantidad

eficaz para mejorar la solvencia de uno o mas principios activos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una formulacion de la invencion comprendera un glicol eter en una cantidad de aproximadamente 30-85 % p/v, tal como aproximadamente 50-75 % p/v o aproximadamente 60-75 % p/v. En otras realizaciones, la cantidad de glicol eter sera aproximadamente 30-45 % p/v, aproximadamente 40-55 % p/v, aproximadamente 50-65 % p/v, 20 aproximadamente 55-70 % p/v, aproximadamente 70-85 % p/v. En aun otras realizaciones, la cantidad de glicol eter sera de aproximadamente el 55 % p/v, aproximadamente el 60 % p/v, aproximadamente el 65 % p/v, aproximadamente el 70 % p/v, aproximadamente el 75 % p/v. La cantidad de glicol eter se optimizara generalmente para mejorar la disolucion de la cantidad deseada de agente activo en la formulacion. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente activo es ivermectina en una cantidad de aproximadamente 0,5 % p/v, y la cantidad de glicol 25 eter en la formulacion es de aproximadamente 70 % p/v. En otras realizaciones, el agente activo es ivermectina en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % p/v, y la cantidad de glicol eter en la formulacion es de aproximadamente el 65 % p/v.

[0054] En otras realizaciones adicionales, la formulacion comprende ivermectina en una cantidad de 30 aproximadamente el 0,5 % p/v y clorsulon en una cantidad de aproximadamente 17,5 % p/v, y el glicol eter esta

presente en una cantidad de aproximadamente 65-70 % p/v. En ciertas realizaciones, una formulacion de la invencion comprende ivermectina o eprinomectina, en una cantidad de aproximadamente 0,5 % p/v a aproximadamente 1,5 % p/v y clorsulon, en una cantidad de aproximadamente 4 % p/v a aproximadamente 20 % p/v, y el glicoleter esta presente en una cantidad de aproximadamente 35-85 % p/v, de aproximadamente 40-45 % 35 p/v, de aproximadamente 55-60 % p/v, o aproximadamente 65-70 % p/v.

[0055] En otras realizaciones, sera ventajoso aumentar o disminuir la cantidad de eter de glicol para mejorar la solvencia del agente activo a disolver en el mismo. Por ejemplo, una formulacion que comprende 65 % p/v de un glicol eter, tal como dipropilenglicol monometil eter, puede modificarse para comprender una mayor cantidad de

40 glicol eter, tal como, por ejemplo, 70 % p/v, para mejorar la solvencia del principio activo que se disuelve en ella.

[0056] En otras realizaciones adicionales, una formulacion de la invencion comprende mas de un glicol eter.

[0057] En realizaciones adicionales, se anade un ester de acido graso, tal como propilenglicol 45 dicaprilato/dicaprato, a la formulacion para aumentar la solvencia del principio activo.

[0058] En general, los disolventes se utilizaran en proporcion con la concentracion de los compuestos objeto y su solubilidad en el disolvente.

50 [0059] Ademas de mejorar la solvencia de un agente activo, los sistemas disolventes de la invencion

comprenden un potenciador de la estabilidad, glicerol formal, que mejora la estabilidad del principio activo en la formulacion. La cantidad de agente de refuerzo de la estabilidad presente en una formulacion de la invencion puede ser baja, tal como aproximadamente del 5 % p/v o menos (por ejemplo, 1,5 % p/v). En otras realizaciones, el potenciador de la estabilidad estara presente en una cantidad de aproximadamente 5-25 % p/v, tal como, por 55 ejemplo, 15 % p/v. En aun otras realizaciones, la estabilidad mejorada del principio activo puede alcanzarse con la adicion de un potenciador de estabilidad en una cantidad que sea superior al 25 % p/v. Las soluciones segun la invencion, que son ventajosamente oleosas, ademas de un glicol eter, pueden comprender un diluyente o vehlculo y tambien un disolvente (disolvente organico) para el(los) principio(s) activo(s).

[0060] Los disolventes organicos que pueden usarse en la invention incluyen citrato de acetiltributilo, esteres de acidos grasos tales como el ester dimetilico, adipato de diisobutilo, acetona, acetonitrilo, alcohol bencilico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil eter, etanol, isopropanol, metanol, etilenglicol monoetil eter, etilenglicol monometil eter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil eter, polioxietilenglicoles

5 liquidos, propilenglicol, 2 pirrolidona, en particular N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil eter, etilenglicol y dietil ftalato, o una mezcla de al menos dos de estos disolventes.

[0061] Ademas, se pueden mencionar en particular:

aceites vegetales tales como aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de maiz, aceite de algodon, 10 aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de girasol, etc.; aceites minerales tales como vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifaticos o ciclicos o alternativamente, por ejemplo, trigliceridos de cadena media (en particular, C8 a C12).

[0062] Se puede anadir adicionalmente una sustancia emoliente y/o esparcidora y/o formadora de pelicula, 15 seleccionandose esta sustancia en particular de:

polivinilpirrolidona, alcoholes polivinilicos, copolimeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencilico, manitol, glicerol, sorbitol, polioxietilenato de esteres de sorbitan; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano, en particular aceites de polidimetilsiloxano (PDMS), por 20 ejemplo, aquellos que contienen funcionalidades de silanol, o un aceite de 45V2,

surfactantes anionicos como estearatos alcalinos, en particular estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; alquilsulfatos, en particular laurilsulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; acidos grasos, en particular los derivados 25 de aceite de coco,

surfactantes cationicos como sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R"R"'R"", Y- en la que los radicales R son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados e Y- es un anion de un acido fuerte tal como los aniones haluro, sulfato y sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio se encuentra entre los tensioactivos 30 cationicos que se pueden usar, sales de aminas de formula N+R'R"R"' en las cuales los radicales R son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados; el clorhidrato de octadecilamina se encuentra entre los tensioactivos cationicos que se pueden usar,

tensioactivos no ionicos tales como esteres de sorbitan, que estan opcionalmente polioxietilenados, en particular 35 polisorbato 80, alquil eteres polioxietilenados; alcoholes grasos polioxipropilados tales como eter de polioxipropileno- estireno; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados, copolimeros de oxido de etileno y oxido de propileno, tensioactivos anfoteros tales como los compuestos lauril sustituidos de betaina; o una mezcla de al menos dos de estos agentes.

40

[0063] El emoliente se puede usar en una proportion de 0,1 a 10 %, en particular de 0,25 a 5 %, segun el volumen.

[0064] El objeto de la presente invencion es tambien una formulation para su uso en la elimination de 45 parasitos, tales como duelas hepaticas, de vacas y ovejas que usan una solution cutanea para uncion dorsal

continua directa segun la presente invencion, a fin de obtener eficacia duradera y de amplio espectro, la solucion se aplica sobre la espalda del animal, preferentemente a lo largo de la linea de la espalda en uno o mas puntos.

[0065] Segun una primera realization, la solucion es para aplicacion a los animales en pasto y/o antes de que 50 lleguen al pasto, la aplicacion se repite preferentemente cada mes, preferentemente cada dos meses.

[0066] Segun una segunda realizacion, la solucion es para la aplicacion a los animales antes de que lleguen al "engorde a corral", siendo posible que esta aplicacion sea la ultima antes de que los animales sean sacrificados.

55 [0067] El proceso tambien puede consistir en combinar estas dos realizaciones, a saber, la primera seguida

por la segunda.

[0068] En todos los casos, la eficacia permite ventajosamente detener cualquier aplicacion de 1 a 3 meses

antes del sacrificio, en particular entre 1,5 y 2,5 meses, mas particularmente aproximadamente dos meses antes del

sacrificio.

[0069] Las soluciones segun la invencion son para aplicacion utilizando cualquier medio conocido per se, como el uso de una pistola aplicadora o un matraz dosificador.

5

[0070] En algunas realizaciones, el disolvente organico para el vehlculo portador llquido tendra una constante dielectrica de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35, preferentemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30, el contenido de este disolvente en la composition global representa preferentemente el resto a 100 % de la composicion. Esta dentro del nivel de habilidad del profesional seleccionar un solvente adecuado en

10 base a estos parametros.

[0071] En algunas realizaciones, el codisolvente organico para el vehlculo portador llquido tendra un punto de ebullition inferior a aproximadamente 100 °C, preferentemente inferior a aproximadamente 80 °C, y tendra una constante dielectrica de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 °C, preferentemente entre

15 aproximadamente 20 y aproximadamente 30; este codisolvente puede estar presente ventajosamente en la composicion segun una relation peso/peso (p/p) con respecto al disolvente de entre aproximadamente 1/15 y aproximadamente 1/2; el codisolvente es volatil para actuar en particular como promotor de secado y es miscible con agua y/o con el disolvente. Nuevamente, esta dentro del nivel de habilidad del profesional seleccionar un solvente adecuado en base a estos parametros.

20

[0072] El disolvente organico para el vehlculo llquido incluye los disolventes organicos habitualmente aceptables conocidos en la tecnica de la formulation. Estos solventes se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Science, 16th Edition (1986). Estos disolventes incluyen, por ejemplo, acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, diclorometano o dietilenglicol monoetil eter (Transcutol).

25 Estos disolventes pueden complementarse con diversos excipientes segun la naturaleza de las fases deseadas, como el triglicerido caprllico/caprico C8-C10 (Estasan o Miglyol 812), acido oleico o propilenglicol.

[0073] El portador llquido tambien puede comprender una microemulsion. Las microemulsiones tambien son adecuadas como vehlculo portador llquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una

30 fase acuosa, una fase oleosa, un tensioactivo y un cosurfactante. Son llquidos translucidos e isotropicos.

[0074] Las microemulsiones estan compuestas por dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase oleosa o, a la inversa, de microgotas de la fase oleosa en la fase acuosa. El tamano de estas microgotas es inferior a 200 nm (1000 a 100 000 nm para emulsiones). La pellcula interfacial esta compuesta por una alternancia

35 de moleculas de superficie activa (SA) y cosuperficie activa (Co-SA) que, al disminuir la tension interfacial, permite que la microemulsion se forme espontaneamente.

[0075] La fase aceitosa se puede formar en particular a partir de aceites minerales o vegetales, a partir de gliceridos poliglicosilados insaturados o a partir de trigliceridos, o alternativamente a partir de mezclas de tales

40 compuestos. La fase oleosa comprende preferentemente trigliceridos y mas preferentemente trigliceridos de cadena media, por ejemplo, trigliceridos caprllicos/capricos C8-C10. La fase oleosa representara, en particular, de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 %, mas particularmente de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 %, preferentemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 9 %, v/v de la microemulsion.

45 [0076] La fase acuosa incluye, por ejemplo, agua o derivados de glicol, tales como propilenglicol, glicol

eteres, polietilenglicoles o glicerol. Se prefieren especialmente propilenglicol, dietilenglicol monoetil eter y dipropilenglicol monoetil eter. En general, la fase acuosa representara una proportion de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 % v/v en la microemulsion.

50 [0077] Los tensioactivos para la microemulsion incluyen dietilenglicol monoetil eter, dipropilenglicol monometil

eter, gliceridos C8-C10 poliglicolizados o poligliceril-6 dioleato. Ademas de estos surfactantes, los cosurfactantes incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.

[0078] Algunos compuestos son comunes a los tres componentes discutidos anteriormente, por ejemplo, fase 55 acuosa, tensioactivo y cosurfactante. Sin embargo, esta bien dentro del nivel de habilidad del profesional usar

diferentes compuestos para cada componente de la misma formulacion.

[0079] La relacion entre cosurfactante y tensioactivo sera preferentemente de aproximadamente 1/7 a aproximadamente 1/2. Preferentemente habra de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 % v/v de tensioactivo

y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55 % v/v de cosurfactante en la microemulsion.

[0080] De manera similar, los codisolventes tambien son bien conocidos por un profesional en la tecnica de la formulacion. Los codisolventes preferidos son aquellos que promueven el secado e incluyen, por ejemplo, etanol

5 absoluto, isopropanol (2-propanol) o metanol.

[0081] La formulacion tambien puede comprender un agente antioxidante destinado a inhibir la oxidacion en el aire, estando este agente en particular presente en una proporcion de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 % (p/v), preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 %.

10

[0082] Los inhibidores de la cristalizacion que se pueden usar en la invention incluyen:

- polivinilpirrolidona, alcoholes polivinllicos, copollmeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencllico, manitol, glicerol, sorbitol o esteres polioxietilenados de sorbitan; lecitina o carboximetilcelulosa

15 sodica; o derivados acrllicos, como los metacrilatos y otros,

- tensioactivos anionicos, tales como estearatos alcalinos, en particular estearato de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; alquilsulfatos, en particular laurilsulfato de sodio y cetilsulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio o dioctil sulfosuccinato de sodio; o acidos grasos, en

20 particular los derivados del aceite de coco,

- tensioactivos cationicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R"R"'R"" Y-, en la que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados identicos o diferentes e Y- es un anion de un acido fuerte, tal como un anion haluro, sulfato o sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de

25 los surfactantes cationicos que se pueden usar,

- sales de aminas de formula N+R'R"R"', en las que los radicales R son radicales hidrocarbonados opcionalmente hidroxilados identicos o diferentes; el clorhidrato de octadecilamina es uno de los surfactantes cationicos que se pueden usar,

30

- tensioactivos no ionicos, como, por ejemplo, esteres polioxietilenados de sorbitan, en particular polisorbato 80, o alquil eteres polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados o copollmeros de oxido de etileno y de oxido de propileno,

35

- tensioactivos anfoteros, como los compuestos lauril sustituidos de betalna,

- o preferentemente una mezcla de al menos dos de los compuestos enumerados anteriormente.

40 [0083] En una realization particularmente preferida, se usara un par de inhibidores de la cristalizacion. Tales

pares incluyen, por ejemplo, la combination de un agente formador de pellcula de tipo polimerico y de un agente tensoactivo. Estos agentes se seleccionaran en particular de los compuestos mencionados anteriormente como inhibidores de la cristalizacion.

45 [0084] Los agentes formadores de pellcula particularmente preferidos de tipo polimerico incluyen:

- los distintos niveles de polivinilpirrolidona,

- alcoholes de polivinilo, y 50

- copollmeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.

[0085] Los agentes tensioactivos especialmente preferidos incluyen los fabricados de tensioactivos no ionicos, preferentemente esteres polioxietilenados de sorbitan y en particular los distintos niveles de polisorbato, por

55 ejemplo, Polisorbato 80.

[0086] El agente formador de pellcula y el agente tensioactivo pueden incorporarse en particular en cantidades similares o identicas dentro del llmite de las cantidades totales de inhibidor de la cristalizacion mencionadas en otro lugar.

[0087] La pareja as! constituida asegura, de manera notable, los objetivos de ausencia de cristalizacion en el pelaje y de mantenimiento del aspecto cosmetico del pelaje, es decir, sin una tendencia a adherirse o a un aspecto pegajoso, a pesar de la alta concentration de material activo.

5

[0088] Los agentes antioxidantes particularmente preferidos son los convencionales en la tecnica e incluyen, por ejemplo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido ascorbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de no mas de dos de ellos.

10 [0089] Los adyuvantes de formulation discutidos anteriormente son bien conocidos por el experto en esta

tecnica y pueden obtenerse comercialmente o mediante tecnicas conocidas. Estas composiciones concentradas se preparan generalmente mediante una simple mezcla de los constituyentes como se definio anteriormente; ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el disolvente principal y luego se agregan los otros ingredientes o adyuvantes.

15

[0090] Otras ventajas y caracterlsticas de la invention se haran evidentes al leer la siguiente description, dada a modo de ejemplos no limitativos.

EJEMPLOS

20

Ejemplo 1: Formulacion

[0091] Se llevaron a cabo experimentos para establecer la solubilidad efectiva del clorsulon y la ivermectina cuando se combinaron a ciertas concentraciones. En experimentos de solubilidad, los activos se probaron al doble

25 de la concentracion objetivo para evaluar el potencial de solubilidad con la posible adicion de excipientes diluyentes suplementarios.

30

35

[0092] La pantalla de solubilidad inicial demostro un rango de solventes con la capacidad de solubilizar los

ingredientes activos a una concentracion nominal de aproximadamente el 200 % (resumido en la Tabla 1). Ademas del examen de las soluciones para mayor claridad, las muestras envejecidas (2 meses a 25 °C) se examinaron cromatograficamente para determinar la degradation. A traves de estudios de degradation forzada, se demostro que el clorsulon es el mas estable de los dos compuestos activos y, por lo tanto, se utilizo ivermectina como marcador inicial para indicar la estabilidad del producto. Estos datos proporcionaron una indication de compatibilidad con excipientes.

Tabla 1

ID de la muestra: DISOLVENTE/MEZCLA EVALUACION

01: Glicerol formal (GF) Soluble con 10 min de sonicacion

02: Propilenglicol (PG) Soluble con 15 min de sonicacion

04: N-metil pirrolidona Soluble con 10 min de sonicacion

06: Carbonato de propileno Soluble con 10 min de sonicacion

08: Arcosolv DPM (ACS) Soluble con 10 min de sonicacion

10: Tetraglicol Soluble con 15 min de sonicacion

11: Carbitol (Transcutol) (CBT) Soluble con 10 min de sonicacion

12: GF/PG 50:50 Soluble con 10 min de sonicacion

15: PEG 200/ CBT 60:40 No es soluble tras la sonicacion, pero se disuelve con el tiempo

[0093] Los datos en la Tabla 2 se refieren al % del area cromatografica del componente Bia de la ivermectina.

Tabla 2. % del area, Ivermectina Bia

ID de la muestra: DISOLVENTE/MEZCLA % del area, IVERMECTINA

01: Glicerol formal (GF) 96,1

02: Propilenglicol (PG) 80,8

04: N-metil pirrolidona 70,8

06: Carbonato de propileno Nil

08: Arcosolv DPM (ACS) 77,7

10: Tetraglicol 86,1

11: Carbitol (Transcutol) (CBT) 71,4

12: GF/PG 50:50 95,6

15: PEG 200/ CBT 60:40 92,6

[0094] El novedoso efecto estabilizador del glicerol formal se incorporo en las formulaciones posteriores junto con el uso del ingrediente, miglyol 840 (dicaprilato/ dicaprato de propilenglicol).

5

[0095] Se prepararon una serie de muestras de pequeno volumen (5 - 10 ml) que incorporan miglyol 840 y glicerol formal. Los detalles de estas formulaciones se muestran en la Tabla 6.

[0096] Las muestras se prepararon mediante la adicion del(de los) ingrediente(s) activo(s) a un vial de vidrio 10 con tapon de rosca de 20 ml. Se anadieron disolventes/excipientes y el vial se agito/sonico a temperatura ambiente

para disolver los principios activos (PA) y la muestra se homogeneizo mediante agitacion.

[0097] Se hicieron lotes mas grandes (100 ml) de formulaciones para uso en estudios de estabilidad preliminares.

15

[0098] La eprinomectina tambien se incluyo en los estudios de formulacion a la misma concentracion de producto final que la ivermectina (0,5 % p/v). Las formulaciones mostradas en la Tabla 3 se controlaron para determinar la estabilidad.

20 [0099] La Tabla 4 muestra detalles de los datos de estabilidad generados a partir de las formulaciones de la

Tabla 3.

Table 3. Resumen de la formulacion de estabilidad

: Detalles de formulacion

Formulacion: IVN EP CLS Carbito Arcosolv PEG G Migjyo IPA CAP TEA


: N l 200 F l 840

1: 0,5 - 17,5 70 - - 5 25 - - -

2: 0,5 - 17,5 - 65 - 5 30 - - -

3: 0,5 - 17,5 - - - 15 - 65 15 0,05

4: 0,5 - 17,5 - 65 - 5 30 - - -

5: 0,5 - 17,5 - 70 5 - 25 - - -

6: 0,5 - 17,5 75 - - - 25 - - -

7: 0,5 - 17,5 75 - - - 25 - - -

8: - 0,5 17,5 70 - - 5 25 - - -

9: - 0,5 17,5 - 65 - 5 30 - - -

Carbitol = Transcutol

Tabla 4. Perspectiva general de la estabilidad

Numero de formulacion: CLS mg/g IVN / EPN mg/g

: Inicial 1M 50 °C 2M 50 °C 3M 50 °C % Cambio Inicial 1M 50 °C 2M 50 °C 3M 50 °C % Cambio

1: 144 148 140 146 1,5 4,03 3,89 3,81 3,79 -6,0

2: 149 153 146 154 3,4 4,08 4,05 3,95 3,94 -3,4

3: 176 175 181 175 -0,6 4,71 4,69 4,76 4,63 -1,7

4: 151 151 154 155 2,8 4,01 4,00 4,03 4,01 0,0

5: 148 151 144 150 1,6 4,09 3,76 3,75 3,78 -7,6

6: 146 146 142 147 1,1 4,07 2,85 2,76 2,89 -29,0

7: 145 146 142 149 3,1 4,04 2,03 1,90 2,03 -49,8

8: 151 145 148 147 -2,6 4,29 4,10 4,18 3,86 -10,0

9: 153 150 153 156 1,6 3,90 4,26 4,32 4,30 10,3

[0100] El analisis de estos datos indico que el clorsulon es esencialmente estable en todas las formulaciones. 5 En comun con los lotes de ivermectina, la eprinomectina se estabiliza mediante la adicion de glicerol formal.

Ademas, el descubrimiento de que el PEG proporciono cierta estabilizacion a la formulacion es igualmente novedoso.

[0101] Las formulaciones 1, 2 y 3 de la Tabla 3 pueden prepararse en una cantidad adecuada para 10 suministrar producto para un estudio de farmacocinetica (PK) y eficacia in vivo. Concomitante con este estudio, las

muestras de estas formulaciones se colocaron en estabilidad a 30 °C, 40 °C y 50 °C (HR ambiental) en botellas de HDPE (polietileno de alta densidad). Los lotes de producto (1L) se prepararon segun la Tabla 7 y se probaron utilizando los procedimientos anallticos desarrollados que se describen a continuacion. Los datos anallticos de estos lotes se muestran en la Figura 1.

15

[0102] Los datos de la prueba de estabilidad pertenecientes a estos lotes, detallados en la Tabla 5, indican que los lotes durante el perlodo de almacenamiento de tres meses se mantuvieron estables en todas las condiciones de almacenamiento.

20 [0103] La tabla 6 representa diversas formulaciones de principio activo en glicol eteres, glicerol formal y

Miglyol 840 (% v/v) (dicaprilato/dicaprato de propilenglicol).

[0104] La tabla 7 representa distintas formulaciones de combinacion de clorsulon e ivermectina, que se prepararon y emplearon en estudios farmacocineticos in vivo en ganado bovino. Estos resultados del estudio

25 farmacocinetico se presentan en las Figuras 2-5.

[0105] Las formulaciones de combinacion de eprinomectina y clorsulon tambien se prepararon y emplearon en estudios farmacocineticos in vivo en bovinos. Estas formulaciones se presentan en la Tabla 8. Los estudios de estabilidad pertenecientes a la Tabla 8 se detallan en la Tabla 9. Los resultados del estudio farmacocinetico in vivo

30 relacionados con la eprinomectina se presentan en las Figuras 6-7.

[0106] Ademas, las formulaciones de combinacion de eprinomectina y clorsulon tambien se prepararon de manera similar, por lo que contenlan una concentracion de clorsulon que era inferior al 10 % p/v, a saber, formulaciones de combinacion de eprinomectina y clorsulon en las que la concentracion de clorsulon era del 7,5 %

35 p/v o 5 % p/v.

Ejemplo 2: Metodologfa analftica

[0107] Para evaluar la estabilidad de las formulaciones, se desarrollaron procedimientos anallticos (descritos a continuacion) para analizar cada principio activo y monitorear cualquier degradation.

5

Ensayo de ivermectina e identificacion de degradacion

[0108] Este ensayo de HPLC se desarrollo como un procedimiento de estandarizacion externo que implica la dilution volumetrica de una cantidad pesada con precision de material estandar y muestra. El procedimiento

10 cromatografico comprende una elucion isocratica y la detection de componentes de analito utilizando los parametros de ejecucion siguientes:

Tabla 10

ESTADO: CONFIGURACION

Columna:: Onyx monolltica C18, 100 x 4,5 mm

Temperatura de columna:: O o o CO

Fase movil:: 100 % (acetonitrilo : agua 70:30)

Velocidad de flujo:: 1,0 ml/min

Longitud de onda:: 246 nm

Volumen de inyeccion:: 201,1 l

Tiempo en marcha:: 25 min

15 Ensayo del clorsulon e identificacion de degradacion

[0109] Este ensayo de HPLC se desarrollo como un procedimiento de estandarizacion externo que involucra

la dilucion volumetrica de una cantidad pesada con precision de material estandar y muestra. El procedimiento cromatografico comprende una elucion isocratica y la deteccion de componentes de analito utilizando los parametros 20 de ejecucion siguientes:

Tabla 11.

ESTADO: CONFIGURACION

Columna:: Onyx monolltica C18, 100 x 4,5 mm

Temperatura de columna:: 25 °C

Fase movil:: 100 % (acetonitrilo : agua 21:79)

Velocidad de flujo:: 2,0 ml/min

Longitud de onda:: 268 nm

Volumen de inyeccion:: 2 Ml

Tiempo en marcha:: 20 min

[0110] Para dilucidar posibles componentes de degradacion, las soluciones de componentes activos se 25 sometieron a condiciones de degradacion forzada de acido, base y peroxido a temperatura elevada.

[0111] Las muestras que contenlan ivermectina y clorsulon se prepararon en acetonitrilo y se sometieron a condiciones de degradacion acidas (unas gotas de acido fosforico), alcalinas (unas gotas de hidroxido de sodio IN) y peroxidas (una pequena cantidad de peroxido de t-butilo o peroxido de hidrogeno). Las muestras se analizaron

30 primero en busca de signos de degradacion despues de unos pocos dlas a temperatura ambiente. Si, despues de este tiempo, no habla signos de degradacion, las muestras se "estresaban" aun mas por el almacenamiento a 40 °C.

Ejemplo 3: Datos farmacocineticos.

35 [0112] A continuacion, se proporcionan procedimientos de ensayo de HPLC que se utilizaron para la

determinacion de los niveles de ivermectina y clorsulon, respectivamente, en plasma de ganado bovino al que se hablan aplicado topicamente las formulaciones de combination de ivermectina y clorsulon indicadas (Figuras 2-5). Para la ivermectina, se uso un procedimiento de estandarizacion interno utilizando avermectina Bi que implica la extraction con acetato de etilo y la derivation por adicion secuencial de trietilamina y anhldrido trifluoroacetico. El 40 procedimiento cromatografico comprendio una elucion isocratica y deteccion de componentes de analito utilizando los parametros de ejecucion que se muestran a continuacion.

[0113] Condiciones operativas de HPLC para el analisis de la ivermectina Bia:

Tabla 12

Analisis de la ivermectina B1a: y la avermectina B1a

Modo de elucion: Isocratico

Fase movil: Acetonitrilo: Tetrahidrofurano: MilliQ

: Agua

: (56:30:14)

Velocidad de flujo: 1,6 mL / min

Volumen de inyeccion de la muestra: 5-10 mL

Longitud de onda de deteccion (fluorescencia): 470 nm

Longitud de onda de excitation (fluorescencia): 360 min

Tiempo en marcha: Aprox 10 min

Tiempo de elucion (avermectina B1a IS): 3,95 - 4,74 min

Tiempo de elucion (ivermectina B1a): 5,77 - 7,18 min

5 [0114] Para el clorsulon, se uso un procedimiento de estandarizacion interna que usa fenacetina que

involucra la extraccion con acetonitrilo. El procedimiento cromatografico comprendio una elucion isocratica y la deteccion de los componentes del analito utilizando los parametros de ejecucion que se muestran a continuation.

[0115]

10

Condiciones de operation de HPLC para el analisis del clorsulon:

Tabla 13

Analisis del clorsulon y la fenacetina

Modo de elucion: Isocratico

Fase movil: Acetonitrilo: Potasio 0,1 M Tampon de fosfato dibasico pH 7 en Agua Milli-Q (3:7)

Velocidad de flujo: 1,0 mL / min

Volumen de inyeccion de la muestra: 5-10 pL

Longitud de onda de deteccion (absorbancia l): 265 nm

Tiempo en marcha: 10 min

Tiempo de elucion (fenacetina IS): 4,29 - 5,18 min

Tiempo de elucion (ivermectina B1a): 5,91 - 7,69 min

[0116] Los datos farmacocineticos pertenecientes al clorsulon se presentan en las Figuras 2-3. A partir de estos resultados, cada una de las formulaciones de vertido (clorsulon p/v al 17,5 %) parece ser significativamente

15 mas biodisponible que el clorsulon en la formulation comercial inyectable de IVOMEC Plus (clorsulon p/v al 2 %). Estos hallazgos sugieren que el clorsulon se absorbe adecuadamente de estas formulaciones despues de la aplicacion topica y que la actividad de flucicida deberla ser facilmente alcanzable. Ademas, en algunas realizaciones, la concentration del clorsulon puede reducirse a 10 % o 5 % p/v, con beneficios estadlsticamente significativos para la ecuacion de valor potencial.

20

[0117] Los datos farmacocineticos pertenecientes a la ivermectina se presentan en las Figuras 4-5. La biodisponibilidad de la ivermectina puede aumentarse aumentando la cantidad de ivermectina en la formulacion de la invention, por ejemplo, duplicando la cantidad de ivermectina de 0,5 % p/v a aproximadamente 1,0 % p/v. En otras realizaciones, la biodisponibilidad de la ivermectina puede aumentarse aumentando la cantidad a aproximadamente

25 el 0,75 % p/v.

[0118] Los datos farmacocineticos tambien se generaron con las formulaciones de eprinomectina detalladas

en la Tabla 8. Estos datos se presentan en las Figuras 6-7. Cuando se incremento a alrededor de 1,0 % p/v, el ABC medio plasmatico observado de eprinomectina (D0 a 14) fue mayor para la formulacion del Grupo 2 (1 % p/v 30 eprinomectina) en comparacion con EPRINEX PO (0,5 % eprinomectina), la formulacion para uncion dorsal continua

comercial. Estos resultados demuestran que, al aumentar la concentracion del macrolido, en este caso las concentraciones de eprinomectina a aproximadamente 1,0 % p/v, la biodisponibilidad del macrolido (eprinomectina en estos resultados) puede aumentar. Al igual que con la ivermectina mencionada anteriormente, la biodisponibilidad de la eprinomectina se puede aumentar aumentando la cantidad de eprinomectina en la formulacion de la invencion, 5 por ejemplo, duplicando la cantidad como se hizo en la Formulacion 1 utilizada en los estudios farmacocineticos, cuyos resultados se presentan en Figuras 6-7. En otras realizaciones, la biodisponibilidad de la eprinomectina puede aumentarse aumentando la cantidad a aproximadamente el 0,75 % p/v.

Ejemplo 4. Eficacia terapeutica contra duelas hepaticas adultas en ganado.

10

[0119] Se realizo un estudio para evaluar la eficacia contra infecciones inducidas por Fasciola hepatica

madura y nematodos gastrointestinales adultos en ganado tratado (Dla 0) con una formulacion topica de eprinomectina (1 % p/v) mas clorsulon (10 % p/v) . Se utilizaron dieciocho vacas Braunvieh sanas de entre 6 y 12 meses y con un peso de 200 a 300 kg. Los animales estaban libres de nematodos y duelas antes de la induction de 15 infecciones experimentales de la siguiente manera:

Tabla 14

Especie Numero de larvas Dla de

infectivas inoculacion

Fasciola hepatica: 400 - 500 -98

Trichostrongylus axei: 10 000 - 20 000 -21

Cooperia punctata: 10 000 - 20 000 -28

Cooperia: 10 000 - 20 000 -21

oncophora/surnabada Nematodirus helvetianus: 3000 - 5000 -28

Ostertagia ostertagi/lyrata: 10 000 - 20 000 -28

[0120] Los animales se asignaron al azar a un grupo de control no medicado o al grupo tratado (1 ml/ 10 kg 20 de peso corporal) en funcion de una clasificacion segun el peso corporal previo al tratamiento.

[0121] Se recogio plasma para el analisis de las concentraciones de eprinomectina y clorsulon en los dlas -1, 1, 2, 3, 4, 7, 10, 14 y 21. Estos resultados se presentan en las Figuras 8-9.

25 [0122] Los animales se sacrificaron en el dla 21 para la recuperation del parasito (hlgado: recuento total de

Fasciola; abomaso: allcuota del 10 %; abomaso en remojo: allcuota del 10 %; intestino delgado: allcuota del 10 %).

RESULTADOS: Recuentos de duelas 21 dlas despues del tratamiento (si procede)

30 [0123]

Tabla 15

Grupo: Replicado Fasciola hepatica

1
1: 166

Control,: 2 223

Sin medicar: 3 50

: 4 47

: 5 76

: 6 57

: 7 29

: 8 127

: 9 159

Media geometrica: 84,77

2: 1 0

Eprinomectina 1% w/v: 2 0

Clorsulon 10% w/v: 3 0

1 ml/10 kg de peso corporal: 4 2

Una vez por via topica el dla 0: 5 0

: 6 0

: 7 0

: 8 0

: 9 1

Media geometrica: 0,22

Eficacia: 99,74 %

[0124] Estos resultados proporcionan un ejemplo de una formulacion segun la invencion que cuando se

aplica topicamente al ganado infectado con nematodos y duelas hepaticas, sorprendentemente proporciona niveles adecuados de ambos principios activos suficientes para controlar estos parasitos. La formulacion no solo es estable, 5 sino que tambien proporciona una dosis topica util y conveniente que, cuando se aplica como uncion dorsal continua sobre la espalda del ganado, proporciona niveles adecuados en plasma de dos compuestos qulmicamente distintos para controlar un rango de endoparasitos, incluidos los trematodos y nematodos.


: Ivermectina % w/v Clorsulon % w/v

N.° de formulacion: Condiciones de almacenamiento Inicial 1 Mes 2 Meses 3 Meses % Cambio Inicial 1 Mes 2 Meses 3 Meses % Cambio

1: o 0 O CO 0,496 0,489 0,490 0,492 0,2 17,36 17,15 17,32 17,35 -0,1

: o 0 O 0,488 0,495 0,490 -1,2 17,46 17,46 17,55 1,1

: tn o 0 o 0,490 0,495 0,491 -1,0 17,63 17,57 17,65 1,6

2: o 0 O CO 0,500 0,494 0,472 0,492 -1,6 17,47 17,54 17,35 17,43 -0,2

: o 0 O 0,492 0,499 0,494 -1,2 17,56 17,56 17,57 0,6

: tn o 0 o 0,497 0,498 0,492 -1,6 17,02 17,51 17,96 2,8

3: o 0 O CO 0,500 0,489 0,501 0,491 -1,8 17,21 16,73 17,46 17,43 1,3

: o 0 O 0,485 0,494 0,490 -2,0 17,21 17,66 17,40 1,1

: tn o 0 O 0,493 0,497 0,499 -0,2 16,84 17,76 17,61 2,3

Tabla 6. Distintas formulaciones de principios activos (tal y como se indica) en Miglyol 840, glicerol formal y eteres _______________________________________de glicerol (% v/v)_______________________________________

Muestra: Ivermectina (% p/v) Clorsulon (% p/v) Carbitol Glicerol formal Miglyo l 840 Arcosolve PE G 200 PPG

1: - 35 70 5 25 - - -

2: - 17,5 70 5 25 - - -

3: - 35 64 4,8 31 - - -

4: - 35 47 3,1 50 - - -

5: - 32 50 2,9 46 - - -

6: - 15 32 35,3 34 - - -

7: - 35 55 5 40 - - -

8: - 35 - 5 50 45 - -

9: 1 35 65 5 30 - - -

10: 1 35 65 10 25 - - -

11: - 35 - 5 30 65 - -

12: - 32 50 4,5 36 - - 9

13: - 32 50 4,5 36 - 9 -

14: - 35 75 5 20 - - -

15: - 35 70 - 25 - 5 -

16: 1 35 - - 25 70 5 -

17: 0,5 17,5 70 5 25 - - -

18: 0,5 17,5 70 5 25 - - -

19: 0,5 17,5 - 5 30 65 - -

20: 0,5 17,5 - 5 30 65 - -

21: 0,5 17,5 - - 25 70 5 -

22: 0,5 17,5 75 - 25 - - -

23: 0,5 17,5 75 - 25 - - -

PPG = Propilenglicol, PEG =: Polietilenglicol

Muestra: Eprinomecti Clorsulon Carbitol Glicerol Migjyo Arcosolve PE PPG

: na (% p/v) (% p/v) formal l 840 G







: 200

24: 0,5 17,5 70 5 25 - - -

25: 0,5 17,5 - 5 30 65 - -

Muestra: Ivermectina Clorsulon IPA Glicerol CAP TEA

: (% p/v) (% p/v) formal

26: 0,5 17,5 70 5 25 -

IPA = Alcohol isopropilo,

TEA = Trietilamina,

CAP = Ingrediente patentado miristato de isopropilo y cetoestearilico etilhexanoato.

Numero de formulacion: Grupo de tratamiento Clorsulon (% p/v) Ivermectina (% p/v) Carbitol (% p/v) Arcosolv (% p/v) Glicerol formal (% p/v) Miglyol 840 (% p/v) IPA (% p/v) Crodamol CAP (% p/v) TEA (% p/v)

1: Grupo 2 17,5 0,5 70 - 5 25 - - -

2: Grupo 3 17,5 0,5 - 65 5 30 - - -

3 (Formulacion control, similar a: formulacion para uncion dorsal continua IVOMEC): Grupo 4 17,5 0,5 15 65 15 0,05

Transcutol

(Metil) Carbitol = Dietilenglicol monoetil eter Arcosolv DPM = Dipropilenglicol monometil eter TEA = Trietanolamina IPA = Isopropanol

Miglyol 840 = Propilenglicol dicaprilato/dicaprato

Numero de formulacion: Grupo de tratamiento Clorsulon (% p/v) Eprinomectina (% p/v) Carbitol (% p/v) Glicerol formal (% p/v) Miglyol 840 (% p/v) BHT (% p/v)

1: Grupo de tratamiento 2 10 1,0 40 5 43 0,05

2: Grupo de tratamiento 3 10 0,5 58 5 25 0,05

3: Grupo de tratamiento 4 10 0,5 40 5 43 0,05

: Eprinomectina % p/v Clorsulon % p/v

1: o 0 O CO 1,013 1,007 1,014 0,999 -1,38 9,92 9,82 9,86 9,89 -0,30

o 0 O: 1,008 1,008 1,011 -0,20 9,88 9,92 9,83 -0,91

tn o 0 o: 1,012 1,018 1,001 -1,18 9,86 9,91 9,95 0,30

2: o 0 O CO 0,517 0,521 0,519 0,521 0,77 10,04 10,26 9,82 10,03 -0,10

o 0 O: 0,520 0,518 0,517 0,00 10,29 10,19 10,21 1,69

tn o 0 o: 0,519 0,521 0,517 0,00 10,30 10,16 10,07 0,30

3: o 0 O CO 0,510 0,507 0,509 0,505 -0,98 9,87 9,96 9,92 9,93 -0,41

o 0 O: 0,507 0,506 0,505 -0,98 9,97 9,89 9,97 1,01

tn o 0 O: 0,504 0,509 0,507 -0,59 9,99 9,98 10,00 1,32

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulacion para uncion dorsal continua veterinaria para el tratamiento topico, transdermico o la profilaxis de infecciones parasitarias, que comprende:

5

(a) una cantidad efectiva de clorsulon;

(b) una lactona macroclclica seleccionada de ivermectina y eprinomectina;

(c) un eter de glicol; y

(d) un potenciador de estabilidad, en el que el potenciador de estabilidad es glicerol formal.

10
2. La formulacion para uncion dorsal continua veterinaria de la reivindicacion 1, en la que el glicerol formal esta presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % p/v o menos.
3. La formulacion para uncion dorsal continua veterinaria de la reivindicacion 1, en la que el glicol eter se 15 selecciona del grupo que consiste en: dietilenglicol monoetil eter y dipropilenglicol monometil eter, etilenglicol

monoetil eter, etilenglicol monometil eter, propilenglicol monometil eter, etileno glicol dibutil eter, etilenglicol monohexil eter, etilenglicol monofenil eter, dietilenglicol dietil eter, dietilenglicol monobutil eter, dietilenglicol dibutil eter y dietilenglicol monohexil eter.

20 4. La formulacion para uncion dorsal continua veterinaria de la reivindicacion 1, que comprende ademas

dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, estearato de estearilo, palmitato y miristato.
5. Una formulacion para uncion dorsal continua veterinaria para el tratamiento topico, transdermico o la

profilaxis de infecciones parasitarias, que comprende:

25

(a) una cantidad efectiva de clorsulon;

(b) una lactona macroclclica seleccionada de ivermectina y eprinomectina;

(c) un eter de glicol; y

(d) un potenciador de la estabilidad, en el que el potenciador de la estabilidad es glicerol formal,

30

para uso en el tratamiento o prevencion de la infeccion parasitaria en un animal.