ES2693700T3 - Formulaciones que comprenden ceftiofur y alcohol bencílico - Google Patents

Formulaciones que comprenden ceftiofur y alcohol bencílico Download PDF

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Abstract

Formulación veterinaria o farmacéuticamente aceptable, que comprende: una suspensión inyectable de una cantidad eficaz de ceftiofur, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un vehículo de aceite biocompatible; un agente humectante o dispersante que comprende una lecitina que contiene un mínimo de 90,0% de fosfatidilcolina hidrogenada, un máximo de 4,0% de lisofosfatidilcolina hidrogenada y un máximo de 2% de aceite o triglicéridos; y al menos un agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspensión, y en la que dicho al menos un agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspensión comprende al menos alcohol bencílico; en la que el alcohol bencílico está presente en una cantidad de 1% a 5% p/v.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones que comprenden ceftiofur y alcohol bencllico CAMPO DE LA INVENClON
La presente invencion se refiere a mejoras en el campo de los recursos veterinarios y mas particularmente a mejoras en relacion con formulaciones que comprenden ceftiofur y alcohol bencllico.
ANTECEDENTES DE LA INVENClON
Ceftiofur es un antibiotico de cefalosporina, que se administra a ganado vacuno y porcino para el control de infecciones bacterianas del tracto respiratorio. Se utiliza en la medicina veterinaria como la sal de sodio y la sal de clorhidrato. Se administra por via intramuscular al ganado vacuno y cerdos. Tambien se pretende utilizar como acido libre cristalino para la administration intramuscular y subcutanea en ganado vacuno y porcino. Ceftiofur es mal absorbido despues de la administracion oral, mientras que se absorbe rapidamente despues de la administracion intramuscular. La inyeccion intramuscular de clorhidrato de ceftiofur es una suspension oleosa.
Se hace referencia a la solicitud de patente US No. de serie 10/211.580 presentada el 5 de agosto de 2002, que se publico como la publication de Estados Unidos No. 20040022815 el 5 de febrero de 2004, ahora abandonada, que describe una suspension oleosa que comprende ceftiofur.
Tambien se hace referencia a US 5.736.151 que describe una suspension en aceite que contiene una cefalosporina con agua anadida y US 20040022815 que describe una suspension oleosa de ceftiofur que comprende un potenciador de la resuspension. En una realization, el potenciador de la resuspension se selecciona de aceite vegetal hidrogenado con polioxilo, aceite vegetal con polioxilo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles.
Una suspension es una clase o tipo particular de sistema de dispersion en la que la fase interna o suspendida se dispensa de manera uniforme con agitation mecanica a traves de la fase externa en particular, llamada el medio o vehlculo de suspension. La fase interna consiste en una distribution homogenea o heterogenea de partlculas solidas que tienen un intervalo especlfico de tamanos, y estas partlculas se mantienen de manera uniforme en el tiempo en todo el vehlculo de suspension con la ayuda de uno solo o una combination particular de agentes de suspension.
Las tres clases generales de suspensiones farmaceuticas se administran son suspensiones administradas por via oral, suspensiones aplicadas externamente (topicas) y suspensiones inyectables (parenterales) (Ref: A Martin & P Bustamante, Coarse Dispersion in physical pharmacy 45a Ed. Lea y Febiger, Philadelphia, 1993, pag. 117-124). Las suspensiones parenterales se disenan para administracion intramuscular, intradermica, intralesional, intraarticular o subcutanea. Los vehlculos comunes para suspensiones parenterales incluyen solution de cloruro sodico conservada o un aceite vegetal parenteralmente aceptable (Ref. JB Partnoff, EM Cohen & MH Henlay, Development of Parenteral and Sterile ophthalmic suspensions - The R & D Approach, Bull. Parenter. Drug Assoc 3: 136-143 (1977)).
La estabilidad qulmica de las suspensiones farmaceuticas se complica por los factores que afectan a la estabilidad flsica de dichas suspensiones. Dado que una suspension existe en mas de un estado (llquido y solido), hay diferentes maneras en que el sistema puede experimentar un cambio qulmico o flsico (Ref: T Higuchi, Some physical chemical aspects of suspension formulation, J. Am. Pharm. Assoc Sci Ed; 47: 657-660 (1958)). Haines & Martin, Hiestand y Econow y colaboradores (Ref. J. Pharm Sci, 61; 268-272, (1972) y J. Pharm Sci, 52; 757-762, 1031-1038, (1963)) acreditan, en general, el establecimiento del concepto de partlcula estructurada o suspension farmaceutica floculada.
La floculacion se refiere a la formation de una agregacion suelta de partlculas discretas unidas en una estructura similar a una red, ya sea por absorcion flsica de macromoleculas, puentes durante la interaction qulmica, o cuando las fuerzas de atraccion de Van der Waals de mayor rango superan la fuerza de repulsion de menor rango. En la aglomeracion, un gran numero de partlculas se unen estrechamente entre si como agregados, ya sea en un estado seco o llquido. La coagulation o floculacion se refiere a la masificacion de partlculas en un estado llquido solo y a veces en forma de una estructura de gel fluido.
Las principales ventajas de los sistemas floculados estables son las siguientes. Los agregados tienden a romperse facilmente bajo la aplicacion de una pequena cantidad de esfuerzo de cizalla, tal como agitacion suave de una botella o vial o mediante el flujo a traves de un pequeno orificio (aguja hipodermica y jeringa). A diferencia de los sistemas desfloculados, la floculacion estable se asentara rapidamente y puede resuspenderse facilmente incluso despues de reposar durante un perlodo de tiempo prolongado de almacenamiento. La floculacion estable se puede producir, si se requiere, mediante el empleo de tecnicas asepticas utilizando los componentes del vehlculo que son seguros para la inyeccion intramuscular.
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Hay varios procedimientos de produccion de suspensiones farmaceuticas floculadas. La eleccion del procedimiento depende de las propiedades del farmaco y de la clase de suspension deseada.
Un aspecto de la presente invencion se basa en la observacion de los solicitantes de que cuando se anade un potenciador de la resuspension a la suspension oleosa, la capacidad de resuspension de las partlculas suspendidas se mejora de manera espectacular, dando as! una estabilidad flsica mejorada a la suspension oleosa.
Se han utilizado varias formulaciones de antibioticos en un intento de prevenir/tratar la enfermedad respiratoria bovina (BRD), cuya enfermedad es el problema de salud mas importante de la industria de la carne. El ganado parece ser muy susceptible a trastornos respiratorios. Una razon es que el tracto respiratorio bovino es pequeno en relacion al tamano del cuerpo. Las pequenas ventanas de la nariz limitan el flujo de aire, lo que aumenta el esfuerzo respiratorio. Un paso estrecho de la garganta puede facilmente secarse e irritarse, permitiendo que los virus y las bacterias lo invaden.
Hay muchos organismos que contribuyen a la incidencia de la Enfermedad Respiratoria Bovino (BRD). Las entidades virales incluyen Rino-traqueltis bovina infecciosa (IBR), diarrea viral bovina (BVD), virus respiratorio sincitial bovino (BRSV) y virus de la parainfluenza (Ply). Las bacterias involucradas en BRD incluyen Pasteurella haemolytica, Pasteurella multo-cida, Haemophilus somnus, Mycoplasma y Actinomyces pyogenes.
Se produce una serie compleja de sucesos que se asocian habitualmente con BRD. Los terneros se estresan por el destete, transporte, procesamiento, condiciones meteorologicas adversas y el hacinamiento. Este estres compromete los mecanismos de defensa del sistema inmunitario. Los virus invaden la nariz y los pulmones debido a las barreras inmunitarias debilitadas. Los virus danan el epitelio de las vlas respiratorias superiores y comprometen la eficacia del aparato mucociliar, que barre las partlculas (bacterias, polvo, moho y polen) hacia arriba y lejos de los pulmones. Esta falta de aclaramiento ciliar permite el sobrecrecimiento de habitantes respiratorios normales, as! como de patogenos bacterianos. Los invasores bacterianos secundarios se trasladan, proliferan y potencialmente pueden causar la muerte si la enfermedad no se detecta y se trata adecuadamente.
La prevencion de la BRD es mucho mas exitosa y economicamente viable que el tratamiento. Un protocolo de tratamiento ideal debe incluir la vacunacion de estos terneros de dos semanas antes de su transporte para permitir el desarrollo de una respuesta inmunitaria adecuada, y para minimizar el estres previo al transporte. Los terneros deben recibir una vacuna de refuerzo una vez que lleguen a su destino. La vacunacion lanzara simplemente una respuesta inmunitaria en un sistema inmunitario saludable. Los animales que estan inmunocomprometidos han obstaculizado seriamente esta respuesta.
La identificacion de los agentes causantes de BRD a menudo puede ser diflcil y frustrante. La necropsia generalmente revela lesiones caracterlsticas de una infeccion bacteriana secundaria, es decir, Pasteurella haemolytica. Las lesiones caracterlsticas de un agente viral primario estan a menudo ausentes debido a las lesiones del agente bacteriano en el momento de la muerte. Los intentos de aislamiento viral suelen ser negativos. El tratamiento con antibioticos de estos animales antes de la muerte dificulta la capacidad de aislar las bacterias y puede afectar en las pruebas de sensibilidad.
Sigue habiendo una necesidad de tratamientos eficaces de la enfermedad respiratoria bovina en el ganado. Formulaciones de antibioticos novedosas con mayor eficacia ayudarlan a resolver esta necesidad de hace tiempo. En algunos casos, se han combinado con exito agentes antiinflamatorios con agentes antibioticos para producir una formulacion con una eficacia mejorada contra patogenos. Uno de dichos agentes antiinflamatorio no esteroideo, ketoprofeno, se puede utilizar como un complemento al antibiotico de cefalosporina ceftiofur en el tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina. Sin embargo, segun el conocimiento de los solicitantes en el momento de presentation de la presente solicitud, nadie habla fabricado una formulacion adecuadamente eficaz que comprenda tanto el ceftiofur como agentes activos de ketoprofeno. La disponibilidad de un producto inyectable que contiene ambos ingredientes activos, que reducirla la necesidad de multiples inyecciones, se considera como ventajosa.
La cita o identificacion de cualquier documento en esta solicitud no es una admision de que dicho documento esta disponible como tecnica anterior a la presente invencion.
CARACTERISTICAS DE LA INVENCION
La presente invencion proporciona formulaciones que comprenden ceftiofur en combination con alcohol bencllico que son utiles para tratar o prevenir trastornos respiratorios bovinos. La presente invencion se basa, en parte, en el descubrimiento de los solicitantes de que la adicion de alcohol bencllico a una formulacion de clorhidrato de ceftiofur oleosa dio lugar a una suspension floculada que se pueden resuspender mas facilmente en comparacion con una formulacion de clorhidrato de ceftiofur HCl oleosa sin alcohol bencllico.
En una realization del primer aspecto, la presente invencion se refiere a una formulacion veterinaria o farmaceuticamente aceptable que comprende: una suspension inyectable de una cantidad eficaz de ceftiofur o una
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sal farmaceuticamente aceptable del mismo; un vehlculo de aceite biocompatible; un agente humectante o dispersante que comprende una lecitina que contiene un mlnimo de 90,0% de fosfatidilcolina hidrogenada, un maximo de 4,0% de lisofosfatidilcolina hidrogenada y un maximo de 2% de aceite o trigliceridos; y al menos un agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension, y en la que el al menos un agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension comprende al menos alcohol bencllico; en la que el alcohol bencllico esta presente en una cantidad del 1% al 5% p/v.
En otra realizacion del primer aspecto, el ceftiofur es ventajosamente clorhidrato de ceftiofur. En algunas realizaciones, el ceftiofur puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% p/v. En una realizacion mas ventajosa, el ceftiofur puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5% p/v como la sal de clorhidrato. Preferiblemente, el ceftiofur puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5,35% p/v como la sal de clorhidrato.
El agente humectante o dispersante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 1% (p/v) basado en el volumen total de la formulacion. Mas habitualmente, el agente humectante o dispersante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 0,5% (p/v), de aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 0,1% (p/v), o de aproximadamente 0,05% (p/v) a aproximadamente 0,2% (p/v). Preferiblemente, el agente humectante o dispersante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% p/v. El agente humectante o dispersante comprende PHOSPHOLIPON 90H. En una realizacion, el PHOSPHOLIPON 90H puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,10% p/v, y aun mas ventajosamente, aproximadamente de 0,05% p/v.
En aun otra realizacion del primer aspecto, el agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension puede comprender ademas propilenglicol. El propilenglicol esta presente habitualmente en una cantidad de aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 5% (p/v). Mas habitualmente, el propilenglicol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% (p/v) o de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,5% (p/v). Ventajosamente, el propilenglicol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,25% p/v.
El alcohol bencllico esta presente en una cantidad de 1% a 5% p/v. En particular, el alcohol bencllico puede estar presente en una cantidad de 1%, aproximadamente 2% o aproximadamente 3% p/v.
En otra realizacion, las formulaciones de la presente invencion pueden comprender clorobutanol. En algunas realizaciones, el clorobutanol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% p/v. Mas habitualmente, las formulaciones pueden incluir clorobutanol en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% p/v. Preferiblemente, las formulaciones pueden contener clorobutanol en una cantidad de aproximadamente 0,5% p/v.
En otra realizacion ventajosa del primer aspecto, el vehlculo de aceite biocompatible puede comprender aceite de semilla de algodon.
En otra realizacion ventajosa del primer aspecto, la presente invencion se refiere a una formulacion que comprende (a) clorhidrato de ceftiofur, (b) alcohol bencllico (c) una lecitina que contiene un mlnimo de 90,0% de fosfatidilcolina hidrogenada, un maximo de 4,0% de lisofosfatidilcolina hidrogenada y un maximo de 2% de aceite o trigliceridos, (d) monooleato de sorbitan, (e) propilenglicol y (f) de aceite de semilla de algodon.
En una realizacion particularmente ventajosa del primer aspecto, la presente invencion se refiere a una formulacion en la que (a) el clorhidrato de ceftiofur puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5,35% p/v, (b) el alcohol bencllico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% p/v, (c) una lecitina que contiene un mlnimo de 90,0% de fosfatidilcolina hidrogenada, un maximo de 4,0% de lisofosfatidilcolina hidrogenada y un maximo de 2% de aceite o trigliceridos puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% p/v, (d) el monooleato de sorbitan puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,15% p/v, (e) el propilenglicol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,25% p/v y (f) el aceite de semilla de algodon puede ser presente en una cantidad de hasta aproximadamente 100% p/v.
Tambien se describe en el presente documento (sin ser parte de la presente invencion) un procedimiento para mejorar la capacidad de resuspension de una formulacion a base de aceite que comprende la adicion de alcohol bencllico a la formulacion a base de aceite, mejorando as! la capacidad de resuspension. Ventajosamente, la formulacion a base de aceite puede ser una formulacion de ceftiofur.
Tambien se describe en el presente documento (sin ser parte de la presente invencion) el descubrimiento del solicitante de que una formulacion que comprende una cantidad eficaz de ceftiofur y ketoprofeno es eficaz en el ganado vacuno para el tratamiento y/o prevention de la enfermedad respiratoria bovina (BRD).
Por lo tanto, en el presente documento se describe (sin ser parte de la presente invencion) una formulacion que puede comprender (a) ceftiofur y (b) ketoprofeno.
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Tambien se describe (sin ser parte de la presente invencion) una formulacion que puede comprender (a) ceftiofur, (b) ketoprofeno, (c) agente o agentes humectantes y/o dispersantes, (d) un conservante, (e) un agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension y (f) un vehlculo de aceite biocompatible.
El ceftiofur puede clorhidrato de ceftiofur. El ceftiofur puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/v a aproximadamente 10% p/v, de aproximadamente 1% p/v a aproximadamente 8% p/v, ventajosamente de aproximadamente 2% p/v a aproximadamente 7% p/v, y mas ventajosamente, aproximadamente 5% p/v. El ketoprofeno puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/v a aproximadamente 30% p/v, de aproximadamente 5% p/v a aproximadamente 25% p/v, ventajosamente de aproximadamente 10% p/v a aproximadamente 20% p/v, y mas ventajosamente, aproximadamente el 15% p/v.
El agente humectante o dispersante puede comprender una fosfatidilcolina hidrogenada, una lisofosfatidilcolina hidrogenada, un mono-diglicerido, propilenglicol, un triglicerido o combinaciones de los mismos. Uno de los agentes humectantes o dispersantes puede comprender monooleato de sorbitan. Los agentes humectantes o dispersantes pueden estar presentes en cantidades de acuerdo con lo descritos anteriormente para la presente invencion.
El conservante puede comprender alcohol bencllico o clorobutanol.
El agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension puede comprender propilenglicol.
El vehlculo de aceite biocompatible puede comprender un ester de acido caprllico, un ester de acidos grasos capricos, propilenglicol o una combinacion de los mismos. Ventajosamente, el aceite biocompatible puede ser MIGLYOL 840.
El alcohol bencllico, clorobutanol, propilenglicol, esteres de acido caprllico o acidos grasos capricos y MIGLYOL 840 pueden estar presentes en la formulacion en las mismas cantidades tal como se describio anteriormente para la presente invencion.
Una formulacion (que no es parte de la presente invencion) puede comprender: (a) ceftiofur, (b) ketoprofeno, (c) PHOSPHOLIPON 90H, (d) alcohol bencllico o clorobutanol, (e) monooleato de sorbitan, (f) propilenglicol y (g) MIGLYOL 840.
Tambien se describe una formulacion (que no es parte de la presente invencion) en la que (a) el ceftiofur puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5% p/v, (b) el ketoprofeno puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15% p/v, (c) el PHOSPHOLIPON 90H puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% p/v, (d) el alcohol bencllico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% p/v y/o el clorobutanol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% p/v, (e) el monooleato de sorbitan puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,15% p/v, (f) el propilenglicol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,25% p/v y (g) el MIGLYOL 840 puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 100% p/v.
En un segundo aspecto, la presente invencion tambien se refiere a una formulacion de la presente invencion para usar en la prevencion o el tratamiento de un trastorno o enfermedad respiratoria en un animal.
En una realizacion de este segundo aspecto de la presente invencion, la formulacion se formula para ser administrada mediante inyeccion.
Cabe indicar que en esta descripcion y particularmente en las reivindicaciones y/o parrafos, los terminos tales como "comprende", "comprendido", "que comprende" y similares pueden tener el significado que se le atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos; por ejemplo, pueden significar "incluye", "incluldo", "que incluye", y similares; y que terminos tales como "que consiste esencialmente en" y "consiste esencialmente en” tienen el significado que se les atribuye en la ley de patentes de Estados Unidos, por ejemplo, permiten elementos no citados de manera expllcita, pero excluyen elementos que se encuentran en la tecnica anterior o que afectan a una caracterlstica basica o novedosa de la presente invencion.
Estas y otras realizaciones se describen o son obvias a partir de y son abarcadas por la siguiente descripcion detallada.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La siguiente descripcion detallada, proporcionada a modo de ejemplo, pero que no pretende limitar la presente invencion unicamente a las realizaciones especlficas descritas, puede entenderse mejor conjuntamente con los dibujos adjuntos, en los que:
la figura 1 representa un diagrama esquematico de un proceso de fabricacion (que no es parte de la presente invencion).
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DESCRIPCION DETALLADA
La presente invencion proporciona formulaciones que comprenden ceftiofur en combinacion con alcohol bencllico. Tambien se describen en el presente documento formulaciones (no segun la presente invencion) que comprenden ceftiofur en combinacion con ketoprofeno. Las formulaciones que comprenden ceftiofur o ceftiofur y ketoprofeno en combinacion con alcohol bencllico presentan propiedades de floculacion mejoradas y son sustancialmente mas faciles de resuspender. Las formulaciones que comprenden ceftiofur y ketoprofeno proporcionan una mejor eficacia en el tratamiento y/o la prevencion de trastornos respiratorios bovinos, en particular, de la enfermedad respiratoria bovina (BRD).
El ceftiofur es un antibiotico de cefalosporina que se puede administrar, por ejemplo, mediante inyeccion intramuscular o subcutanea a ganado vacuno y porcino para el control de infecciones bacterianas del tracto respiratorio. El ceftiofur se puede administrar como un compuesto neutro o como una sal farmaceutica o veterinariamente aceptable. En una realizacion preferida, las formulaciones de la presente invencion comprenden clorhidrato de ceftiofur.
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Numero de registro CAS: 103980-44-5
En una realizacion, la dosificacion de ceftiofur administrada a ganado mediante inyeccion intramuscular puede ser de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de acuerdo con el peso del animal. En ciertas otras realizaciones, la dosificacion de ceftiofur administrada a ganado mediante este modo de administracion puede ser de aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,6 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 0,9 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, aproximadamente 1,1 mg/kg, aproximadamente 1,2 mg/kg, aproximadamente 1,3 mg/kg, aproximadamente 1,4 mg/kg, aproximadamente 1,5 mg/kg, aproximadamente 1,6 mg/kg, aproximadamente 1,7 mg/kg, aproximadamente 1,8 mg/kg, aproximadamente 1,9 mg/kg, aproximadamente 2,0 mg/kg, aproximadamente 2,1 mg o aproximadamente 2,2 mg/kg una vez al dla durante tres dlas.
El clorhidrato de ceftiofur esta disponible comercialmente y puede ser suministrado por diferentes proveedores incluyendo, por ejemplo, Orquid Chemical o Pharmaceuticals Ltd o Hisun Pharmaceutical Co. Ltd., entre otros. Las sales farmaceuticamente aceptables de ceftiofur incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, clorhidrato o bromhidrato. El ketoprofeno es un agente antiinflamatorio no esteroideo que se puede utilizar como un complemento al antibiotico de cefalosporina ceftiofur en el tratamiento de la enfermedad respiratoria bovina. La disponibilidad de un producto inyectable que contiene ambos ingredientes activos, que reducirla la necesidad de multiples inyecciones, se considera como ventajosa.
El ketoprofeno se puede administrar, por ejemplo, mediante inyeccion intravenosa o intramuscular en el ganado.
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COOH
* indica centro quiral
Formu a molecular
254.3
Peso molecular
Numero de registro CAS
: 22071-15-4
Esta memoria contempla todas las formas de sal de acido o base farmaceutica o veterinariamente aceptables de ceftiofur y ketoprofeno. El termino "acido" contempla todos los acidos inorganicos u organicos farmaceutica o veterinariamente aceptables. Los acidos inorganicos incluyen acidos minerales, tales como hidracidos, tales como acidos bromhldrico y clorhldrico, acidos sulfuricos, acidos fosforicos y acidos nltricos. Los acidos organicos incluyen todos los acidos carboxllicos alifaticos, aliclclicos y aromaticos farmaceutica o veterinariamente aceptables, acidos dicarboxllicos, acidos tricarboxllicos y acidos grasos. Los acidos preferidos son acidos carboxllicos alifaticos C1-C20 de cadena lineal o ramificada, saturada o insaturada, que estan opcionalmente sustituidos por halogeno o por grupos hidroxilo, o acidos carboxllicos aromaticos C6-C12. Ejemplos de tales acidos son acido carbonico, acido formico, acido fumarico, acido acetico, acido propionico, acido isopropionico, acido valerico, acidos a-hidroxilo, tales como acido glicolico y acido lactico, acido cloroacetico, acido benzoico, acido metanosulfonico y acido salicllico. Ejemplos de acidos dicarboxllicos incluyen acido oxalico, acido malico, acido succlnico, acido tartarico y acido maleico. Un ejemplo de un acido tricarboxllico es acido cltrico. Los acidos grasos incluyen todos los acidos carboxllicos alifatico o aromaticos saturados o insaturados que tienen de 4 a 24 atomos de carbono farmaceutica o veterinariamente aceptables. Los ejemplos incluyen acido butlrico, acido isobutlrico, acido sec-butlrico, acido laurico, acido palmltico, acido estearico, acido oleico, acido linoleico, acido linolenico y acido fenilesterico. Otros acidos incluyen acido gluconico, acido glicoheptonico, y acido lactobionico.
El termino "base" contempla todas las bases inorganicas u organicas farmaceutica o veterinariamente aceptables. Tales bases incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos y alcalino-terreos, tales como las sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las bases organicas incluyen las sales de hidrocarbil amina y amina heteroclclica comunes, que incluyen, por ejemplo, las sales de morfolina y piperidina. Los derivados de ester y amida de estos compuestos, en su caso, tambien se contemplan.
En diversas realizaciones, el ceftiofur puede estar presente en la formulacion en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/v a aproximadamente 10% p/v, de aproximadamente 1% p/v a aproximadamente 8% p/v, ventajosamente de aproximadamente 2% p/v a aproximadamente 7% p/v, y mas ventajosamente, aproximadamente 5% p/v.
En las formulaciones descritas (no segun la invencion), la dosis de ketoprofeno se administra al ganado mediante inyeccion intramuscular es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de acuerdo con el peso del animal. O la dosis de ketoprofeno administrada al ganado mediante inyeccion intramuscular puede ser de aproximadamente 1,0 mg/kg, aproximadamente 1,1 mg/kg, aproximadamente 1,2 mg/kg, aproximadamente 1,3 mg/kg, aproximadamente 1,4 mg/kg, aproximadamente 1,5 mg/kg, aproximadamente 1,6 mg/kg, aproximadamente 1,7 mg/kg, aproximadamente 1,8 mg/kg, aproximadamente 1,9 mg/kg, aproximadamente 2,0 mg/kg, aproximadamente 2,1 mg, aproximadamente 2,2 mg/kg, aproximadamente 2,3 mg/kg, aproximadamente 2,4 mg/kg , alrededor de 2,5 mg/kg, aproximadamente 2,6 mg/kg, aproximadamente 2,7 mg/kg, aproximadamente 2,8 mg/kg, aproximadamente 2,9 mg/kg, aproximadamente 3,0 mg/kg, aproximadamente 3,1 mg/kg, aproximadamente 3,2 mg/kg, sobre 3,3 mg/kg, aproximadamente 3,4 mg/kg, aproximadamente 3,5 mg/kg, aproximadamente 3,6 mg/kg, aproximadamente 3,7 mg/kg, aproximadamente 3,8 mg/kg, aproximadamente 3,9 mg/kg, aproximadamente 4,0 mg/kg, aproximadamente 4,1 mg/kg, aproximadamente 4,2 mg/kg o aproximadamente 4,3 mg/kg una vez al dla durante tres dlas.
El ketoprofeno se encuentra disponible comercialmente, y puede ser suministrado, por ejemplo, por Zhejang Jiuzhou Pharmaceutical Company, Jinan Haohua Industry Co., Ltd., King Tang Chemical Group Industry Co., Ltd, Greatvista Chemicals, Boehringer Ingelheim-Biopharmaceuticals, LKT Laboratories, Sigma-Aldrich, Difco Microbiology Industries, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., u otras fuentes.
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En un primer aspecto, la presente invencion proporciona formulaciones a base de aceite mejoradas que comprenden ceftiofur y alcohol bencilico que muestran una capacidad de resuspension superior en comparacion con formulaciones de la tecnica anterior.
En una realizacion del primer aspecto, la presente invencion se refiere a una formulacion veterinaria o farmaceuticamente aceptable, que comprende:
una suspension inyectable de una cantidad eficaz de ceftiofur, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; un vehiculo de aceite biocompatible;
un agente humectante o dispersante que comprende una lecitina que contiene un minirno de 90,0% de fosfatidilcolina hidrogenada, un maximo de 4,0% de lisofosfatidilcolina hidrogenada, y un maximo de 2% de aceite o trigliceridos; y
al menos un agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension, y en la que dicho al menos un agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension comprende al menos alcohol bencilico; en la que el alcohol bencilico esta presente en una cantidad de 1% a 5% p/v.
El alcohol bencilico es un disolvente util debido a su polaridad, baja toxicidad y baja presion de vapor y se anade habitualmente a las soluciones de medicamentos por via intravenosa como un conservante debido a sus propiedades bacteriostaticas y antipruriginosas.
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Formula molecular ; CyHgO Peso molecular : 108.14 Numero de registro CAS 100-51-6
La presente invencion tambien contempla otros alcoholes aromaticos, ademas de alcohol bencilico. Generalmente, los compuestos de alcohol aromatico contienen un grupo hidroxilo unido a un resto aromatico. En algunos casos, el grupo hidroxilo puede estar unido directamente al grupo aromatico que incluye, pero no limitado a, fenilo o grupos fenilo sustituido, naftilo y grupos naftilo sustituidos, y similares. En otros compuestos, el grupo hidroxilo puede estar unido al anillo aromatico por un resto enlazador, tal como un grupo alquileno. Los alcoholes aromaticos adecuados de ambos tipos estan abarcados por la presente invencion. A pesar de que el fenol es tecnicamente un alcohol aromatico, no se contempla para la presente invencion.
La suspension oleosa de clorhidrato de ceftiofur es una suspension floculada. En las suspensiones acuosas, la floculacion se produce cuando el potencial zeta se reduce y fuerzas de atraccion superan a las fuerzas de repulsion. El alcohol bencilico puede estar implicado en el proceso de floculacion (patente de Estados Unidos 3.457.348). Esta patente se refiere a una interaccion de conservantes hidroxilo con tensioactivos no ionicos y no menciona la implicacion de alcohol bencilico en el proceso de floculacion en las formulaciones a base de aceite.
Las formulaciones de la presente invencion que comprenden alcohol bencilico muestran una floculacion mejorada y una velocidad reducida de sedimentacion. Los factores conocidos que afectan a la velocidad de sedimentacion son:
- El tamano y forma de la particula
- Diferencia de densidad entre fase dispersada y medio de dispersion
- Viscosidad de los medios de dispersion
Para que el alcohol bencilico reduzca la velocidad de sedimentacion, debe alterar el floculo de alguna manera, ya sea en el tamano de los floculos o en la porosidad de los floculos.
Ventajosamente, el alcohol bencilico esta presente en una cantidad de 1% a 5% (p/v). En particular, el alcohol bencilico puede estar presente en una cantidad de 1%, aproximadamente 2% o aproximadamente 3% p/v en las formulaciones de la presente invencion.
El agente humectante o dispersante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 1% (p/v) basado en el volumen total de la formulacion. Mas habitualmente, el agente humectante o dispersante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 0,5% (p/v), de aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 0,1% (p/v), o de aproximadamente 0,05% (p/v) a
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aproximadamente 0,2% (p/v). Preferiblemente, el agente humectante o dispersante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% p/v. El agente humectante o dispersante comprende PHOSPHOLIPON 90H en la presente invencion.
La lecitina PHOSPHOLIPON 90H puede ser suministrada por Phospholipid GmbH y contiene un mlnimo de 90,0% de fosfatidilcolina hidrogenada, un maximo de 4,0% de lisofosfatidilcolina hidrogenada y un maximo de 2% de aceite o trigliceridos.
En aun otra realizacion, las formulaciones pueden incluir un agente de floculacion o potenciador de la capacidad de resuspension que comprende propilenglicol. El propilenglicol esta presente habitualmente en una cantidad de aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 5% (p/v). Mas habitualmente, el propilenglicol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% (p/v) o de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,5% (p/v). Ventajosamente, el propilenglicol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,25% p/v.
Otros agentes floculantes o potenciadores de la capacidad de resuspension incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino hidrogenado con polioxilo, aceite de ricino con polioxilo, glicerol, aceite vegetal hidrogenado con polioxilo, aceite vegetal con polioxilo, glicerol, polietilenglicol, alcoholes y similares, tambien se contemplan para la presente invencion.
En una realizacion, el vehlculo de aceite biocompatible puede comprender un ester de acido caprllico, un ester de acidos grasos capricos, propilenglicol o una combinacion de los mismos. Ventajosamente, el aceite biocompatible puede ser MIGLYOL 840.
MIGLYOL 840 es un aceite claro, neutro, que consiste en los esteres de acidos grasos caprllico y caprico (obtenidos de aceites de coco y de almendra de palma) y propilenglicol. Es un aceite de viscosidad particularmente baja con una especificacion de 9 a 12 mPas a 20°C y obtenido a partir de Sasol GmbH.
En otra realizacion ventajosa, el vehlculo de aceite biocompatible puede comprender aceite de semilla de algodon.
Otros aceites biocompatibles que se contemplan por la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, monoglicerido, diglicerido, triglicerido, trigliceridos de acido succlnico de cadena media de, aceite de malz, aceite de semilla de algodon, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de cartamo, aceite de coco, aceite de girasol, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de malz, un ester de acido caprllico, o un ester de acidos grasos capricos, propilenglicol, o combinaciones de los mismos.
En otra realizacion del primer aspecto de la invencion, las formulaciones pueden comprender clorobutanol. En algunas realizaciones, el clorobutanol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% p/v. Mas habitualmente, las formulaciones pueden incluir clorobutanol en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente 1% p/v. Preferiblemente, las formulaciones pueden contener clorobutanol en una cantidad de aproximadamente 0,5% p/v.
En otra realizacion ventajosa del primer aspecto, la invencion se refiere a una formulacion que comprende: (a) clorhidrato de ceftiofur, (b) alcohol bencllico (c) una lecitina que contiene un mlnimo de 90,0% de fosfatidilcolina hidrogenada, un maximo de 4,0% lisofosfatidilcolina hidrogenada, y un maximo de 2% de aceite o trigliceridos, (d) monooleato de sorbitan, (e) propilenglicol y (f) aceite de semilla de algodon.
En una realizacion particularmente ventajosa del primer aspecto, la presente invencion se refiere a una formulacion en la que (a) el clorhidrato de ceftiofur puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5,35% p/v, (b) el alcohol bencllico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 3% p/v, (c) una lecitina que contiene un mlnimo de 90,0% de fosfatidilcolina hidrogenada, un maximo de 4,0% de lisofosfatidilcolina hidrogenada, y un maximo de 2% de aceite o trigliceridos puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% p/v, (d) el monooleato de sorbitan puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,15% p/v, (e) el propilenglicol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,25% p/v y (f) el aceite de semilla de algodon puede estar presente en una cantidad para complementar el volumen de la formulacion al 100%.
Tambien se describe en el presente documento (no segun la invencion) es un procedimiento para mejorar la capacidad de resuspension de una formulacion a base de aceite que comprende la adicion de alcohol bencllico a la formulacion, mejorando as! la capacidad de resuspension. Ventajosamente, la formulacion a base de aceite puede ser una formulacion de ceftiofur.
El procedimiento puede comprender anadir alcohol bencllico a la formulacion en una cantidad de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% p/v, mas ventajosamente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% (p/v). O el procedimiento comprende anadir alcohol bencllico a la formulacion en una cantidad de aproximadamente
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1%, aproximadamente 2% o aproximadamente 3% p/v.
Tambien se describe en este documento (no segun la invencion) una formulacion que comprende una combinacion de ceftiofur y ketoprofeno que es eficaz en el ganado vacuno para el tratamiento y/o prevencion de la enfermedad respiratoria bovina (BRD). Sorprendentemente, se ha encontrado que ciertas combinaciones de ceftiofur y ketoprofeno proporcionan una eficacia superior en el tratamiento y/o prevencion de BRD.
La formulacion descrita (no segun la invencion) puede comprender (a) ceftiofur, (b) ketoprofeno, (c) agente o agentes humectantes y/o de dispersion, (d) un conservante, (e) un agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension y (f) un vehlculo de aceite biocompatible.
El ceftiofur puede ser clorhidrato de ceftiofur.
El ceftiofur puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/v a aproximadamente 10% p/v, de aproximadamente 1% p/v a aproximadamente 8% p/v, ventajosamente de aproximadamente 2% p/v a aproximadamente 7% p/v, y mas ventajosamente, aproximadamente 5% p/v. El ketoprofeno puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/v a aproximadamente 30% p/v, de aproximadamente 5% p/v a aproximadamente 25% p/v, ventajosamente de aproximadamente 10% p/v a aproximadamente 20% p/v y mas ventajosamente, aproximadamente el 15% p/v.
El agente humectante o dispersante en las formulaciones puede comprender los mismos agentes humectantes o dispersantes utilizados en formulaciones que comprenden ceftiofur y alcohol bencllico descritas anteriormente para el primer aspecto de la invencion. Los agentes humectantes o dispersantes pueden usarse en las mismas cantidades descritas anteriormente para el primer aspecto de la invencion. Las formulaciones pueden comprender una fosfatidilcolina hidrogenada, una lisofosfatidilcolina hidrogenada, un aceite biocompatible, trigliceridos, PHOSPHOLIPON 90H, monooleato de sorbitan, o combinaciones de los mismos.
El agente humectante o dispersante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 1% (p/v) basado en el volumen total de la formulacion. Mas habitualmente, el agente humectante o dispersante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 0,5% (p/v), de aproximadamente 0,01% (p/v) a aproximadamente 0,1% (p/v), o de aproximadamente 0,05% (p/v) a aproximadamente 0,2% (p/v). Preferiblemente, el agente humectante o dispersante puede estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0,05% p/v.
Uno de los agentes humectantes o dispersantes puede comprender monooleato de sorbitan, que puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/v a aproximadamente 1% p/v, de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,3%, y mas ventajosamente de aproximadamente 0,15% p/v.
La formulacion puede comprender alcohol bencllico o clorobutanol. Ventajosamente, el alcohol bencllico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/v a aproximadamente 10% p/v, o de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% p/v. Mas habitualmente, el alcohol bencllico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1%, aproximadamente el 2%, o aproximadamente 3% p/v.
El clorobutanol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% p/v. Mas habitualmente, las formulaciones pueden incluir clorobutanol en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente 1% p/v. Preferiblemente, las formulaciones pueden contener clorobutanol en una cantidad de aproximadamente 0,5% p/v.
El agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension puede comprender propilenglicol. Ventajosamente, el propilenglicol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,01% p/v hasta aproimadamente 2% p/v, de aproximadamente 0,05% p/v a aproximadamente 1% p/v, y mas ventajosamente aproximadamente 0,25% p/v.
El vehlculo de aceite biocompatible puede comprender un ester de acido caprllico, un ester de acidos grasos capricos, propilenglicol o una combinacion de los mismos. Ventajosamente, el aceite biocompatible puede ser MIGLYOL 840.
Las formulaciones pueden comprender otros componentes que se describen anteriormente para las formulaciones que comprenden ceftiofur y alcohol bencllico del primer aspecto de la invencion.
La formulacion puede comprender: (a) ceftiofur, (b) ketoprofeno, (c) PHOSPHOLIPON 90H, (d) alcohol bencllico o clorobutanol, (e) monooleato de sorbitan, (f) propilenglicol y (g) MIGLYOL 840.
En el presente documento (no segun la invencion) se describe una formulacion en la que (a) el ceftiofur puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5% p/v, (b) el ketoprofeno puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15% p/v, (c) el PHOSPHOLIPON 90H puede estar presente en una cantidad de aproximadamente
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0,05% p/v, (d) el alcohol bencllico puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% p/v o el clorobutanol pueden estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% p/v, (e) el monooleato de sorbitan puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,15% p/v, (f) el propilenglicol puede estar presente en cantidad de aproximadamente 0,25% p/v y (g) el MIGLYOL 840 puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 100% p/v.
En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona una formulacion del primer aspecto de la invention para uso en el tratamiento o prevention de un trastorno o enfermedad respiratoria en un animal, incluyendo animales de ganado. Las formulaciones de la invencion se formulan para la administration inyectable.
Como el producto acabado puede ser un producto inyectable en un vial de usos multiples, debe ser esteril y capaz de mantener su esterilidad con multiples estlmulos. Como suspension oleosa, las tecnicas alternativas para producir un producto esteril son mediante fabrication aseptica o irradiation gamma.
La presente invencion tambien contempla la administracion de las formulaciones utilizando un inyector sin aguja, tal como PIGJET®, AVIJET®, DERMOjEt® o BIOJECTOR® (Bioject, Oregon, Estados Unidos). Una persona de experiencia ordinaria en la tecnica es capaz de ajustar las especificaciones del inyector segun sea necesario con respecto a factores, tales como la especie del animal a tratar; la edad y el peso del animal, y similares sin gran experimentation.
La composition que contiene el ceftiofur de la presente invencion se puede administrar de forma continua, para el tratamiento o la profilaxis, mediante procedimientos conocidos. En una realization, una dosis de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal administrado como una dosis unica o en dosis divididas durante un perlodo de 1 a 5 dlas sera satisfactoria, pero, naturalmente, puede haber casos donde se indican intervalos de dosificacion superiores o inferiores, y estos estan dentro del alcance de la presente invencion. Esta dentro de la experiencia rutinaria del medico determinar un regimen de dosificacion particular.
En una realizacion, el tratamiento se lleva a cabo con el fin de administrar al animal, en una unica ocasion, una dosis contiene entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg del ceftiofur o entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 200 mg/kg o aproximadamente 100 mg/kg del compuesto.
La composicion que contiene el ceftiofur y ketoprofeno descrita en el presente documento se puede administrar de forma continua para el tratamiento o la profilaxis mediante procedimientos conocidos. Generalmente, una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg de ceftiofur y de ketoprofeno por kg de peso corporal administrada como una dosis unica o en dosis divididas durante un perlodo de 1 a 5 dlas sera satisfactoria pero, por supuesto, puede haber casos en que esten indicados intervalos de dosificacion superiores o inferiores.
En una realizacion, la dosis de ceftiofur a administrar al ganado mediante inyeccion intramuscular puede ser de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de acuerdo con el peso del animal. En ciertas otras realizaciones, la dosis de ceftiofur a administrar a ganado mediante este modo de administracion puede ser de aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg , alrededor de 0,6 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 0,9 mg/kg, aproximadamente 1,0 mg/kg, aproximadamente 1,1 mg/kg, aproximadamente 1,2 mg/kg, aproximadamente 1,3 mg/kg, aproximadamente 1,4 mg/kg, aproximadamente 1,5 mg/kg,
aproximadamente 1,6 mg/kg, aproximadamente 1,7 mg/kg, aproximadamente 1,8 mg/kg, aproximadamente 1,9 mg/kg, aproximadamente 2,0 mg/kg, aproximadamente 2,1 mg o aproximadamente 2,2 mg/kg una vez al dla durante tres dlas.
La dosis de ketoprofeno que se puede administrar al ganado mediante inyeccion intramuscular es de
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de acuerdo con el peso del animal. O la dosis de ketoprofeno que se puede administrar al ganado mediante inyeccion intramuscular puede ser de aproximadamente
1.0 mg/kg, aproximadamente 1,1 mg/kg, aproximadamente 1,2 mg/kg, aproximadamente 1,3 mg/kg,
aproximadamente 1,4 mg/kg, aproximadamente 1,5 mg/kg, aproximadamente 1,6 mg/kg, aproximadamente 1,7 mg/kg, aproximadamente 1,8 mg/kg, aproximadamente 1,9 mg/kg, aproximadamente 2,0 mg/kg, aproximadamente
2.1 mg/kg, aproximadamente 2,2 mg/kg, aproximadamente 2,3 mg/kg, alrededor de 2,4 mg/kg, aproximadamente 2,5
mg/kg, aproximadamente 2,6 mg/kg, aproximadamente 2,7 mg/kg, aproximadamente 2,8 mg/kg, aproximadamente 2,9 mg/kg, aproximadamente 3,0 mg/kg, aproximadamente 3,1 mg/kg, aproximadamente 3,2 mg/kg,
aproximadamente 3,3 mg/kg, aproximadamente 3,4 mg/kg, aproximadamente 3,5 mg/kg, aproximadamente 3,6 mg/kg, aproximadamente 3,7 mg/kg, aproximadamente 3,8 mg/kg, aproximadamente 3,9 mg/kg, aproximadamente 4,0 mg/kg, aproximadamente 4,1 mg/kg, aproximadamente 4,2 mg/kg o aproximadamente 4,3 mg/kg una vez al dla durante tres dlas.
En una unica ocasion, se puede administrar una dosis contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 mg/kg de ceftiofur y de ketoprofeno.
Durante el desarrollo de la formulacion, la investigation de las caracterlsticas flsicas de las suspensiones producidas
5
10
15
20
25
30
35
tendio a llevarse a cabo con las formulaciones almacenadas en cilindros de medicion de vidrio claro de 100 ml o viales de vidrio (ya sea claro o ambar) de 100 ml, o en muchos casos ambos. El formato de envase propuesto puede ser viales de vidrio de tipo I claro de 100 ml con tapones. La presente descripcion tambien contempla la administracion de ceftiofur y ketoprofeno en compartimentos separados para mezclarse tras la administracion al animal.
La invencion se describira a continuation adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS EJEMPLO 1
Efecto de alcohol bencflico en las propiedades ffsicas de suspensiones oleosas de clorhidrato de ceftiofur.
TABLA 1
Lotes de laboratorio preparados con 1% de alcohol bencllio y sin alcohol bencllico. Los lotes A, C y E no son segun la presente invencion
Lote
A B C D E F G H
% p/v % p/v % p/v % p/v % p/v % p/v % p/v % p/v
Clorhidrato de ceftiofur
5,35 5,35 5,35 5,35 5,35 5,35 5,35 5,35
PHOSPHOLIPON 90H
0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Monoleato de sorbitan
0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Propilenglicol
0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Alcohol bencllico
ninguno 1,0 ninguno 1,0 ninguno 1,0 2,0 3,0
Aceite de semilla de algodon
hasta volumen hasta volumen hasta volumen hasta volumen hasta volumen hasta volumen hasta volumen hasta volumen
Se realizo una observation de que la separation en reposo en un frasco de laboratorio rectangular de 100 ml fue mayor para la formulation sin alcohol bencllico que para el lote con alcohol bencllico. Este resultado fue sorprendente e inesperado.
Las observaciones iniciales revelaron la separacion a los 4 dlas en un frasco de laboratorio rectangular de 100 ml. El volumen de sedimentation, F, es la relation entre el volumen de equilibrio del sedimento, Vu , y el volumen total de la suspension, V0. Por lo tanto, F = Vu/V0. A medida que aumenta el volumen de suspension que parece ocupado por el sedimento, el valor de F, que normalmente varla de casi 0 a 1, aumenta. En el sistema donde F = 0,75, por ejemplo, el 75% del volumen total en el recipiente esta aparentemente ocupado por los floculos sueltos, porosos, que forman el sedimento. Cuando F = 1, no hay sedimentos aparentes a pesar de que el sistema esta floculado. Esta es una suspension ideal porque, en estas condiciones, no se produce la sedimentacion. El volumen de sedimentacion (%) es igual a: [(Volumen de sedimento x 100)/(volumen total)].
TABLA 2
Sedimentacion a los 4 dlas
Lote A (sin alcohol bencllico)
54% de sedimentacion
Lote B (1% de alcohol bencllico)
83% de sedimentacion
Lotes previos (que contiene 1% de alcohol bencllico)
76-84% tlpico
Las pruebas se realizaron con 0% frente a 1% de alcohol bencllico. El volumen de sedimentacion (%) en resumen en un cilindro de medicion de 100 ml se resume en la TABLA 3.
TABLA 3
Volumen de sedimentacion (%) = [(Volumen de sedimento x 100)/(Volumen total)]
Lote A Lote B
Alcohol bencllico
0% 1%
Inicial
100% 100%
1 dla
NR NR
2 dlas
95% 97%
3 dlas
NR NR
4 dlas
69% 73%
6 dlas
NR NR
5
10
15
20
25
30
7 dlas
55% 72%
17 dlas
30% 54%
22 dlas
28% 51%
31 dlas
26% 48%
37 dlas
25% 46%
43 dlas
245 45%
56 dlas
23% 44%
Lote A Lote B
180 dlas
22% 42%
NR = No registrado
El volumen de sedimentacion en reposo en un vial de inyeccion redondo de 100 ml se resume en la TABLA 4. La TABLA 5 representa la caudal, tal como se mide mediante la determinacion de la caudal a traves de un orificio en la base de una copa Ford No. 4 cargada con un volumen especificado de suspension. Los resultados de la TABLA 5 demuestran que la presencia del alcohol bencllico no tiene ningun efecto sobre la viscosidad de la suspension.
TABLA 4
Volumen de sedimentacion (%) = [(Volumen de sedimento x 100)/(Volumen total)]
Lote C Lote D
Alcohol bencllico
0% 1%
Inicial
100% 100%
1 dla
90% 95%
2 dlas
79% NR
4 dlas
NR 90%
5 dlas
49% 86%
7 dlas
41% 83%
NR = No registrado
TABLA 5 Caudal en una copa Ford No.4
Caudal % de alcohol bencllico
Lote A
26 segundos 0%
Lote B
27 segundos 1%
Otros lotes de laboratorio
27-31 segundos 1%
Se realizo un ensayo de centrifugacion-resuspension de la siguiente manera: se introdujeron 8 ml en un tubo de fondo redondo de 10 ml. El tubo se coloco en la centrlfuga a 1000 rpm durante 15 minutos. Se registraron las siguientes mediciones: volumen de sedimento y el tiempo para volver a suspender el producto (sin dejar rastro de residuo en el fondo del tubo). Despues de la sedimentacion, se realizo la resuspension en intervalos de 5 segundos, manteniendo el tubo horizontal y permitiendo 3 movimientos hacia atras y hacia delante por segundo.
TABLA 6
Prueba de centrlfuga-resus
pension
Lote A Lote B
Alcohol bencllico
0% 1%
Sedimentacion
92% 80%
Tiempo de resuspension
35 segundos 15 segundos
Tambien se realizaron pruebas de jeringabilidad e inyectabilidad. Se extrajeron 2 ml de muestra de un vial de inyeccion invertido a traves de una aguja de calibre 18 en una jeringa de 3 ml. A continuacion, se descargo el contenido de la jeringa. La jeringabilidad y la inyectabilidad fueron aceptables. La prueba se repitio con una jeringa de vidrio. Tanto la jeringabilidad como la inyectabilidad mejoraron con vidrio.
Para resumir, la sedimentacion en reposo es mas rapida para la formulacion sin alcohol bencllico que para la formulacion que contiene el 1% de alcohol bencllico. La prueba de centrifugacion y resuspension mostro que el tiempo de resuspension fue mas rapido para una formulacion que contenla el 1% de alcohol bencllico. La caudal con copa Ford no se ve afectada significativamente por el alcohol bencllico. No hubo variacion en la jeringabilidad y la inyectabilidad entre el lote A y el lote B de formulacion.
A continuacion, se fabricaron los lotes con 0, 1,0, 2,0 y 3,0% de alcohol bencllico. El volumen de sedimentacion en
reposo en un cilindro de medicion de 100 ml se resume en la Tabla 7.
TABLA 7
Volumen de sedimentacion (%) = [(Volumen de sedimento x 100)/(Volumen total)]
Lote E Lote F Lote G Lote H
Alcohol bencllico
0% 1% 2% 3%
1 dla
97% 94% 99% 99%
2 dlas
90% 86% 97% 98%
3 dlas
82% 81% 96% 96%
4 dlas
73% 75% 95% 95%
5 dlas
64% 69% 93% 94%
6 dlas
56% 64% 92% 94%
7 dlas
42% 61% 91% 93%
5
EJEMPLO 2
Comparacion de lotes de ceftiofur que contienen alcohol bencflico con EXCENEL® RTU
10 Se fabricaron formulaciones de ceftiofur con 0, 1,0, 2,0 y 3,0% de alcohol bencllico (lotes E-H, respectivamente) y se compararon sus propiedades flsicas con las de la suspension esteril EXCENEL®RTU fabricada por Pfizer (clorhidrato de ceftiofur), que no contiene alcohol bencllico. Se midieron los volumenes de sedimentacion en reposo en un cilindro graduado de 100 ml. Volumen de sedimentacion (%) = [(Volumen de sedimento x 100)/(volumen total)] y los resultados se resumen en la Tabla 8.
15
TABLA 8
Volumen de sedimentacion (%) = [(Volumen de sedimento x 100)/(Volumen total)]
Lote E Lote F Lote G Lote H EXCENEL®RTU
Bencilo
0% 1% 2% 3% 0%
1 dla
92% 93% 99% 99% 90%
2 dlas
78% 83% 83% 85% 75%
3 dlas
58% 82% 82% 82% NR
4 dlas
46% 79% 79% 78% 49%
5 dlas
42% 75% 75% 75% 39%
6 dlas
NR NR NR NR NR
7 dlas
NR NR NR NR 36%
NR = no registrado
20
Se midio la viscosidad en un viscoslmetro Brookfield LV 2 a 100 rpm y los resultados se resumen en la TABLA 9.
TABLA 9
Viscosidad
Lote E Lote F Lote G Lote H
Alcohol bencllico
0% 1% 2% 3%
129 cps 136 cps 138 cps 142 cps
La viscosidad del lote E es de 129 mPas (cps), la viscosidad del lote F es de 136 mPas (cps), la viscosidad del lote 25 G es de 138 mPas (cps) y la viscosidad del lote H es de 142 mPas (cps). Se realizo una prueba de centrifugacion- resuspension de la siguiente manera. Se introdujeron 8 ml en un tubo de fondo redondo de 10 ml. El tubo se coloco en la centrlfuga a 1000 rpm durante 15 minutos. Se registraron las siguientes mediciones: volumen de sedimento y el tiempo para volver a suspender la formulacion (sin dejar rastro de residuo en el fondo del tubo). Tras la sedimentacion, se llevo a cabo la resuspension en intervalos de 5 segundos, manteniendo el tubo horizontal y 30 permitiendo 3 movimientos hacia atras y hacia delante por segundo. Los resultados se resumen en la Tabla 10.
TABLA 10
Prueba de centrifuga-resuspension
Lote E Lote F Lote G Lote H
Alcohol bencllico
0% 1% 2% 3%
Sedimentacion
92% 84% 78% 79%
Tiempo de resuspension
60 segundos 28 segundos 29 segundos 25 segundos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Tambien se realizaron pruebas de jeringabilidad e inyectabilidad. Se extrajeron 2 ml de muestra de un vial de inyeccion invertido a traves de una aguja de calibre 18 en una jeringa de 3 ml. A continuacion, se descargo el contenido de la jeringa. La jeringabilidad y la inyectabilidad fueron aceptables, tal como se indica en la TABLA 11.
TABLA 11
Pruebas de jeringabilidad e inyectabilidad
Lote E Lote F Lote G Lote H
Alcohol bencllico
0% 1% 2% 3%
Tiempo de jeringabilidad
9 segundos 9 segundos 9 segundos 9 segundos
Tiempo de inyectabilidad
9 segundos 9 segundos 9 segundos 9 segundos
Para resumir, la sedimentacion es mas rapida cuando no se incluye alcohol bencllico en las formulaciones de acuerdo con la presente invencion. El volumen de sedimentacion es tambien mas pequeno cuando no se incluye alcohol bencllico en las formulaciones de acuerdo con la presente invencion. Las pruebas de centrlfuga y resuspension muestran que el tiempo de resuspension fue mas rapido en formulaciones con alcohol bencllico. No hubo diferencia significativa en el valor de la viscosidad con la adicion de alcohol bencllico a la formulacion. La jeringabilidad y la inyectabilidad de todas las formulaciones fueron aceptables.
La suspension oleosa de clorhidrato de ceftiofur es una suspension floculada. Una suspension floculada incluye, pero no se limita a, las siguientes caracterlsticas: 1) las partlculas en la suspension estan en forma de aglomerados sueltos, 2) el sedimento se forma relativamente rapido, 3) el sedimento se empaqueta sin apretar, las partlculas no estan unidas entre si con fuerza, 4) no se forma una torta dura, 5) el sedimento se redispersa facilmente mediante un poco de agitacion, y 6) la distribucion de la presion y la viscosidad son consistentes en toda la profundidad del producto.
A partir de los datos de la prueba generados en la formulacion anterior con y sin alcohol bencllico, se observa que el alcohol bencllico tiene un efecto sorprendente e inesperado en la floculacion. El alcohol bencllico reduce la velocidad de sedimentacion y mejora la velocidad de resuspension.
EJEMPLO 3 (no segun la presente invencion)
Desarrollo de la formulacion de una suspension oleosa de combinacion de clorhidrato de ceftiofur y ketoprofeno
A continuacion, se resume el desarrollo de una suspension oleosa de combinacion de clorhidrato de ceftiofur y ketoprofeno estable facilmente suspendible para inyeccion, que contiene el 5,0% p/v de ceftiofur y 15,0% p/v de ketoprofeno adecuada para inyeccion intramuscular y subcutanea. La formulacion deseada comprende el 5,0% de clorhidrato de ceftiofur y los excipientes; PHOSPHOLIPON 90H, monooleato de sorbitan, propilenglicol y alcohol bencllico en un vehlculo de aceite de semilla de algodon refinado. Se hicieron intentos para incorporar etanol como excipiente en la formulacion original de inyeccion de clorhidrato de ceftiofur.
Formulacion 1
Proposito: Comparacion de la adicion de varias concentraciones de alcohol bencllico y etanol. NB - sin ketoprofeno.
Los sublot es tenlan las siguientes cantidades de alcohol bencllico y etanol:
1: 15% de alcohol bencllico/0% de etanol 2: 10% de alcohol bencllico/0% de etanol 3: 0% de alcohol bencllico/0% de etanol 4: 5% de alcohol bencllico/10% de etanol
Procedimiento: Se prepararon 170 ml de suspension de clorhidrato de ceftiofur de acuerdo con la TABLA 12. Se anadieron las cantidades apropiadas de alcohol bencllico, etanol y/o aceite de semilla de algodon para un total de 7,5 ml a 42,5 ml de la suspension. Las cantidades de los componentes se resumen en la TABLA 12.
TABLA 12
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
5
10
15
20
25
30
35
40
Monooleato de sorbitan (ARLACEL-80)
0,15
Propilenglicol
0,25
Aceite de semilla de algodon refinado
hasta 100
Alcohol bencllico
0,5, 10 o 15%
Etanol
0 o 10%
Resultado: Sublotes 1, 2 y 3 estaban bien dispersa. Sub-lote 4 no se dispersa bien, como se indica por los depositos en la superficie de pared de la botella.
Formulacion 2
A continuacion, se intento la incorporation de ketoprofeno en una formulacion basada en la formulacion original con etanol. Los componentes de la formulacion 2 se resumen en la TABLA 13.
Proposito: Inyeccion de clorhidrato de Ceftiofur sin ketoprofeno.
Procedimiento: Se calento aceite de semilla de algodon a 95-100°C, se anadio lecitina y se agito hasta que quedo claro (40 minutos), se enfrio a 30°C. A continuacion, se anadio monooleato de sorbitan y se agito durante 10 minutos. A continuacion, se anadio clorhidrato de ceftiofur en partes y se agito hasta que se disolvio completamente. Continuo la agitation hasta que este completamente disperso (20 minutos). Finalmente, se anadio propilenglicol, alcohol bencllico y etanol y se agito durante aproximadamente 10 minutos. El volumen se llevo a 100 utilizando el aceite de semilla de algodon refinado. Las cantidades de componentes se resumen en la TABLA 13.
TABLA 13
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan (ARLACEL-80)
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
10,0
Etanol
5,0
Aceite de semilla de algodon refinado
hasta 100
Resultado: Las formulaciones que contienen ambos ingredientes activos y que emplean el aceite de semilla de algodon refinado como vehlculo tendieron a dar lugar a una suspension bastante viscosa.
Formulacion 3
Proposito: inyeccion de clorhidrato de Ceftiofur con ketoprofeno
Procedimiento: La formulacion 3 se preparo de acuerdo con el procedimiento de la Formulacion 2, pero con la adicion de ketoprofeno al mismo tiempo que el clorhidrato de ceftiofur. Las cantidades de componentes se resumen en la TABLA 14.
TABLA 14
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan (ARLACEL-80)
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
10,0
Etanol
5,0
Aceite de semilla de algodon refinado
hasta 100
Resultado: La formulacion 3 era viscoso.
Formulacion 4
Proposito: Reducir el alcohol bencllico al 1,0% y reducir el etanol a 0,0% para determinar si la elimination de etanol resolverla el problema de la elevada viscosidad y la "pegajosidad" de la Formulacion 3.
Los sublotes tenlan las siguientes cantidades de ketoprofeno:
5
10
15
20
25
30
35
40
1 a 0,0% de ketoprofeno
2 a 15,0% de ketoprofeno
Procedimiento: La formulacion 4 se preparo de acuerdo con el procedimiento de la Formulacion 3, pero con clorhidrato de ceftiofur solamente o clorhidrato de ceftiofur y ketoprofeno anadidos despues del monooleato de sorbitan. Las cantidades de componentes se resumen en la TABLA 15.
TABLA 15
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan (ARLACEL-80)
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
Aceite de semilla de algodon refinado
hasta 100
Resultado: La formulacion 4 era gruesa.
Basandose en estos resultados, se inicio la investigation de vehlculos oleosos alternativos adecuados para la combination. Las pruebas de vehlculos alternativos incluyen aceites de trigliceridos de cadena media (MIGLYOL), oleato de etilo, miristato de isopropilo y tricoprilato coprato de glicerilo (CRODAMOL GTCC), as! como combinaciones 1:1 de algunos de estos vehlculos.
Formulacion 5
Proposito: Probar una formulacion de 10% de alcohol bencllico/5% de etanol en triglicerido de cadena media (MIGLYOL 810).
Procedimiento: Se preparo la formulacion 5 de acuerdo con el procedimiento de la Formulacion 3, pero el aceite de semilla de algodon fue sustituido por MIGLYOL 810. Las cantidades de los componentes se resumen en la TABLA 16.
TABLA 16
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan (ARLACEL-80)
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
10,0
Etanol
5,0
MIGLYOL 810
hasta 100
Resultado: MIGLYOL 810 se habla anadido para tratar de reducir la viscosidad de las formulaciones anteriores. La formulacion 5 fue una buena suspension.
Formulacion 6
Proposito: Formulacion de 1% de alcohol bencllico/0% de etanol en triglicerido de cadena media, MIGLYOL 810.
Sub-lote 1 - sin ketoprofeno (TABLA 17), sub-lote 2 - con ketoprofeno (TABLA 18) Procedimiento: La formulacion 6 se preparo de acuerdo con el procedimiento de la Formulacion 4 con MIGLYOL 810 en lugar de aceite de semilla de algodon y, o bien 0,0% o 15% de ketoprofeno. Las cantidades de componentes se resumen en la TABLA 17 (sublote 1) y la TABLA 18 (sublote 2).
TABLA 17
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan (ARLACEL-80)
0,15
5
10
15
20
25
30
35
Propilenglicol Alcohol bencllico MIGLYOL 810
0,25 1,0 hasta 100
TABLA 18
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan (ARLACEL-80)
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
MIGLYOL 810
hasta 100
Resultado: MIGLYOL 810 se habla anadido para tratar de reducir la viscosidad de las formulaciones anteriores. El
sublote 1 (sin ketoprofeno, TABLA 17) fue una buena suspension, mientras que el sublote 2 (15% de ketoprofeno,
TABLA 18) era una suspension muy viscosa, casi solidificada.
Formulacion 7
Proposito Formulacion de 10% de alcohol bencllico/5% de etanol en vehlculo de oleato de etilo y aceite de semilla
de algodon
Procedimiento: La formulacion 7 se preparo de acuerdo con el procedimiento de la Formulacion 2, con oleato de etilo
y un poco de aceite de semilla de algodon calentado a 95-100°C en la primera etapa. Las cantidades de
componentes se resumen en la TABLA 19.
TABLA 19
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan (ARLACEL-80)
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
10,0
Etanol
5,0
Oleato de etilo
30,0
Aceite de semilla de algodon refinado
hasta 100
Resultado: La formulacion 7 fue una buena suspension.
Formulacion 8
Proposito: Preparar lotes con 10% de alcohol bencllico
5% de etanol y aceite de semilla de algodon para la
estabilidad.
Procedimiento: La formulacion 8 se preparo de acuerdo a las siguientes etapas: 1) filtracion del aceite de semilla de
algodon refinado, 2) calentar aceite a 95°C - 100°C, 3) anadir lecitina con agitacion constante hasta que se
desarrolla una solucion clara, 4) enfriar la mezcla de aceite/lecitina a 30°C, 5) anadir monooleato de sorbitan y agitar
continuamente durante 10 minutos, 6) anadir clorhidrato de ceftiofur y ketoprofeno con agitacion continua durante 15
minutos hasta que este completamente dispersado, 7) anadir propilenglicol, alcohol bencllico y etanol y agitar de
forma continua durante 10 minutos, 8) llevar a volumen con aceite de semilla de algodon refinado, y 9)
homogeneizar durante 5 minutos. Las cantidades delos componentes se resumen en la TABLA 20 y las mediciones
de densidad se resumen en la TABLA 21.
TABLA 20
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
10,0
Etanol
5,0
Aceite de semilla de algodon refinado
hasta 100
Resultado: La densidad (20°C) fue de 0,9734 g/ml.
5
TABLA 21
Contenido de activos (% CL)
Ceftiofur Ketoprofeno
4°C
95,8 97,0
55°C/2 semanas
73,0 57,0
55°C/4 semanas
72,9 46,5
Formulacion 9
10
15
Proposito: Preparar lotes con 10% de alcohol bencllico, 5% de etanol y MIGLYOL 810 para la estabilidad.
Procedimiento: Se preparo la formulacion 9 como para los lotes de 10% de alcohol bencllico, 5% de etanoly aceite de semilla de algodon, pero el aceite de semilla de algodon fue reemplazado por MIGLYOL 810 (aceite de NB no filtrado antes del calentamiento). Las cantidades de los componentes se resumen en la TABLA 22 y las mediciones de densidad se resumen en la TABLA 23.
TABLA 22
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
10,0
Etanol
5,0
MIGLYOL 810
hasta 100
20
Resultado: La densidad (20°C) fue de 0,9951 g/ml.
TABLA 23
Contenido de activos (% CL)
Ceftiofur Ketoprofeno
4°C
75,4 76,3
55°C/2 semanas
73,2 59,9
55°C/4 semanas
88,5 61,0
Formulacion 10
25
Proposito: Preparar lotes con 10% de alcohol bencllico, 5% de etanol y oleato de etilo/aceite de semilla de algodon refinado para la estabilidad.
Procedimiento: se preparo la formulacion 10 como para los lotes de 10% de alcohol bencllico, 5% de etanol y aceite 30 de semilla de algodon, pero el aceite de semilla de algodon en la etapa 2 se reemplazo por oleato de etilo y aceite de semilla de algodon refinado (aceite de NB no filtrado antes del calentamiento). Las cantidades de los componentes se resumen en la TABLA 24 y las mediciones de densidad se resumen en la TABLA 25.
TABLA 24
35
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
10,0
Etanol
5,0
5
10
15
20
25
30
35
40
Oleato de etilo
30,0
Aceite de semilla de algodon refinado
hasta 100
Resultado: La densidad (20°C) fue de 0,9569 g/ml.
TABLA 25
Contenido de activos (% CL)
Ceftiofur Ketoprofeno
4°C
95,0 96,4
55°C/2 semanas
94,6 74,3
55°C/4 semanas
94,1 60,8
Formulacion 11
Proposito: Preparar lotes con 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y MIGLYOL 810 para la estabilidad flsica.
Procedimiento: Se preparo la formulacion 11 como para los lotes de 10% de alcohol bencllico, 5% de etanol y MIGLYOL 810, pero no se anadio etanol. Las cantidades de los componentes se resumen en la TABLA 26.
TABLA 26
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
MIGLYOL 810
hasta 100
Resultados: La resuspension fue aceptable, el volumen de sedimentacior inversiones para resuspender fue de menos de 30.
fue de 5,6 ml/9,0 ml, el numero de
Formulacion 12
Proposito: Preparar lotes con 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y oleato de etilo para la estabilidad flsica.
Procedimiento: Se preparo la formulacion 12 como para los lotes de 1%
de alcohol bencllico, 0% de etanol y
MIGLYOL 810 lotes, pero el MIGLYOL 810 se reemplazo por oleato de etilo. resumen en la TABLA 27.
Las cantidades de los componentes se
TABLA 27
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
Oleato de etilo
hasta 100
Formulacion 13
Proposito: Preparar lotes con 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y oleato de etilo/aceite de semilla de algodon
(1:1) para la estabilidad flsica.
Procedimiento: Se preparo la formulacion 13 como para los lotes de 1%
de alcohol bencllico, 0% de etanol y
MIGLYOL 810, pero el MIGLYOL 810 se reemplazo por oleato de etilo/aceite de semilla de algodon refinado
(1:1v/v). Las cantidades de los componentes se resumen en la TABLA 28.
TABLA 28
Componente
% p/v
5
10
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
Oleato de etilo/aceite de semilla de algodon refinado
hasta 100
(1:1 v/v)
Formulacion 14
Proposito: Preparar lotes con 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y oleato de etilo/MIGLYOL 810 (1:1) para la
estabilidad flsica.
Procedimiento: Se preparo la formulacion 14 como para los lotes de
1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y
MIGLYOL 810, pero el MIGLYOL 810 se reemplazo con oleato de etilo/MIGLYOL 810 (1:1 v/v). Las cantidades de
los componentes se resumen en la Tabla 29.
TABLA 29
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
Oleato de etilo/MIGLYOL 810 (1:1 v/v)
hasta 100
Formulacion 15
15
Proposito: Preparar lotes con 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y MIGLYOL 810 para la estabilidad flsica y la prueba de esfuerzo.
Procedimiento: Se preparo la formulacion 15 como para los lotes de 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y 20 MIGLYOL 810. Las cantidades de los componentes se resumen en la TABLA 30.
TABLA 30
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
MIGLYOL 810
hasta 100
25 Resultado: La resuspension de la Formulacion 15 fue aceptable, el volumen de sedimentacion fue de 6,9 ml/9,0 ml, y el numero de inversiones para resuspender fue de menos de 30. Los datos se resumen en la TABLA 31.
TABLA 31
Contenido de activos (% CL)
Ceftiofur Ketoprofeno
4°C
100,4 100,4
Temperatura ambiente
98,8 103,2
55°C/2 semanas
101,2 103,8
55°C/4 semanas
99,3 100,5
30
Formulacion 16
Proposito: Preparar lotes con 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y MIGLYOL 810 para la estabilidad flsica.
35 Procedimiento: La formulacion 16 se preparo como para los lotes de 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y
5
10
15
20
25
30
35
MIGLYOL 810. Las cantidades de los componentes se resumen en la TABLA 32.
TABLA 32
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
MIGLYOL 810
hasta 100
Resultado: La resuspension de la Formulacion 16 fue aceptable, el volumen de sedimentacion fue de 6,9 ml/9,0 ml, y el numero de inversiones para resuspender fue de menos de 30. Los datos se resumen en la TABLA 33.
TABLA 33
Contenido de activos (% CL)
Ceftiofur Ketoprofeno
4°C
100,8 101,9
Temperatura ambiente
100,5 102,2
55°C/2 semanas
100,5 103,6
55°C/4 semanas
99,3 100,9
Formulacion 17
Proposito: Preparar lotes con 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y MIGLYOL 810 para la estabilidad qulmica.
Procedimiento: La formulacion 17 se preparo como para los lotes de 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y MIGLYOL 810. Las cantidades de los componentes se resumen en la TABLA 34.
TABLA 34
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
MIGLYOL 810
hasta 100
Resultado: La resuspension de la Formulacion 17 fue aceptable, el volumen de sedimentacion fue de 6,8 ml/9,0 ml, y el numero de inversiones para resuspender fue de menos de 30. Los datos se resumen en la TABLA 35.
TABLA 35
Contenido de activos (% CL)
Ceftiofur Ketoprofeno
4°C
95,6 96,2
Temperatura ambiente
97,1 98,4
55°C/2 semanas
100,3 99,7
55°C/4 semanas
99,9 97,5
Formulacion 18
Proposito: Preparar lote con 1% de alcohol bencllico, utilizando IPM como vehlculo de aceite.
Procedimiento: Se preparo la Formulacion 18 como para los lotes con 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y MIGLYOL 810, con una primera etapa adicional en la que el MIGLYOL 810 se filtro a traves de un filtro de 0,2 pm. Las cantidades de componentes se resumen en la TABLA 36.
TABLA 36
5
10
15
20
25
30
35
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
IPM
hasta 100
Resultado: La formulacion 18 no se suspendio bien; el volumen de sedimentacion fue de 3,7 ml/9,0 ml, y el numero de inversiones para resuspender fue mayor que 300.
Formulacion 19
Proposito: Preparar lote con 1% de alcohol bencllico, utilizando IPM/aceite de semilla de algodon refinado (1:1 v/v) como vehlculo de aceite.
Procedimiento: Se preparo la formulacion 19 como para los lotes con 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y MIGLYOL 810, con una primera etapa adicional en la que el MIGLYOL 810 se filtro a traves de un filtro de 0,2 pm. Las cantidades de componentes se resumen en la Tabla 37.
TABLA 37
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
IPM/Aceite de semilla de algodon refinado (1:1 v/v)
hasta 100
Resultado: Formulacion 19 no se suspendio bien; el volumen de sedimentacion fue de 4,1 ml/9,0 ml, y el numero de inversiones para resuspender fue mayor que 300.
Formulacion 20
Proposito: Preparar lote con 1% de alcohol bencllico, utilizando oleato de etilo/MIGLYOL 810 (1:1 v/v) como vehlculo de aceite.
Procedimiento: Se preparo la formulacion 20 como para lotes con 1% de alcohol bencllico, 0% de etanol y MIGLYOL 810, con una primera etapa adicional en la que el MIGLYOL 810 se filtro a traves de un filtro de 0,2 pm. Las cantidades de componentes se resumen en la TABLA 38 y los resultados del estudio del estres se resumen en la TABLA 39.
TABLA 38
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0
Keotprofeno
15,0
Lecitina (PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
Oleato de etilo/MIGLYOL 810 (1:1 v/v)
hasta 100
Resultado: La densidad de la Formulacion 20 fue de 0,972 g/ml.
TABLA 39
Activos (% indicado en la etiqueta)
Ceftiofur Ketoprofeno
4°C
98,9 99,5
55°C/2 semanas
98 98,4
55°C/4 semanas
99,6 97,8
5
10
15
20
25
30
35
Formulacion 21
Proposito: Lote de prueba usando CRODAMOL CGT como vehlcuio de aceite.
Procedimiento: Se preparo ia formulacion 21 como para ei procedimiento dei iote de prueba con aceite de semiiia de aigodon refinado, aicohoi bencliico anadido antes dei caientamiento, pero usando CRODAMOL GTCC en iugar de aceite de semiiia de aigodon. Los componentes se resumen en ia TABLA 40.
TABLA 40
Componente
% p/v
Ceftiofur (como ciorhidrato de ceftiofur)
5,35
Ketoprofeno
15,0
PHOSPHOLIPON 90H
0,05
Monooieato de sorbitan (CRILL 4)
0,15
Propiiengiicoi
0,25
Aicohoi bencliico
1,0
CROMADOL GTCC
hasta 100
Resuitado: La formuiacion 21 fue soiida despues de aimacenamiento durante ia noche a 2-8°C, en agitacion comienza a moverse, pero no es movii. Viscosidad (copa Ford N° 4) fue de 38 segundos y ia sedimentacion despues de 1000 rpm durante 15 minutos (8 mi) fue dei 98% de sedimento. La formuiacion 21 se resuspendio en 10 segundos. Ei numero de inversiones para resuspender fue de 1.
Procedimiento: A continuacion, se reaiizo una separacion de 7 dlas en ia Formuiacion 21. Se resumen ios resuitados
TABLA 41
Claro
Dla 1
1%
Dla 4
3%
Dla 6
4%
Dla 7
5%
Formulacion 22
Proposito: iote de prueba utiiizando ei oieato de etiio como vehlcuio de aceite.
Procedimiento: Se preparo ia formuiacion 22 como para ei iote con aceite de semiiia de aigodon refinado con estas modificaciones: se anadio aicohoi bencliico antes dei caientamiento, pero se utiiizo oieato de etiio en iugar de aceite de semiiia de aigodon. Los componentes se resumen en ia TABLA 42.
TABLA 42
Componente
% p/v
Ceftiofur (como ciorhidrato de ceftiofur)
5,0
Ketoprofeno
15,0
PHOSPHOLIPON 90H
0,05
Monooieato de sorbitan (CRILL 4)
0,15
Propiiengiicoi
0,25
Aicohoi bencliico
1,0
Oieato de etiio
hasta 100
Resuitado: La formuiacion 22 se resuspendio faciimente. La formuiacion era muy viscosa (pero movii) cuando se aimaceno a 2-8°C. La viscosidad (Brookfieid de husiiio 2 a 100 rpm) fue de 102 mPas (cP) y ia viscosidad (copa Ford N° 4) fue de 17 segundos. La sedimentacion despues de 1000 rpm durante 15 minutos (8 mi) fue dei 79% de sedimento y ei tiempo para resuspender fue de 30 segundos. Los datos con siete dlas de separacion se presentan en ia TABLA 43.
TABLA 43
Sedimento Claro
Dla 1
95% 5%
Dla 2
95% 5%
Dia 5
92% 8%
Dia 7
92% 8%
Este trabajo proporciono indicaciones de que MIGLYOL 810 puede tener potencial como reemplazo para el aceite de semilla de algodon. Una investigacion adicional sobre MIGLYOL 840 de viscosidad mas baja dio lugar a MIGLYOL 840 convirtiendose en un aceite preferido para el desarrollo de formulaciones adicionales. A pesar de que se prefiere 5 MIGLYOL 840, MIGLYOL 810 todavla se contempla como un reemplazo potencial para el aceite de semilla de algodon en formulaciones descritas en el presente documento.
Formulacion 23
10 Proposito: lote de prueba usando MIGLYOL 840 como vehlculo de aceite.
Procedimiento: Se preparo la formulacion 23 como para el lote con aceite de semilla de algodon refinado, con modificaciones menores: se anadio alcohol bencllico antes del calentamiento, se utilizo MIGLYOL 840 en lugar de aceite de semilla de algodon. Los componentes se resumen en la TABLA 44.
15
TABLA 44
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,35
Ketoprofeno
15,0
PHOSPHOLIPON 90H
0,05
Monooleato de sorbitan (CRILL 4)
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
MIGLYOL 840
hasta 100
Resultados: La formulacion 23 era solida despues de almacenamiento durante la noche a 2-8°C, y con agitacion 20 comenzo a moverse con movilidad moderada. La viscosidad fue de 18 segundos; la sedimentacion despues de 1000 rpm durante 15 minutos (8 ml) fue del 90% de sedimento; se produjo la resuspension en 5 segundos; y el numero de inversiones para resuspender fue de 3. Los datos con siete dlas de separation se resumen en la TABLA 45 y los datos del estudio de estres se resumen en la TABLA 46.
25 TABLA 45
Claro
Dia 1
5%
Dia 4
5%
Dia 6
8%
Dia 7
8%
30
TABLA 46
Contenido de activos
Ceftiofur
Ketoprofeno
%
Recuperation en relation a 4°C (%) % Recuperacion en relacion a 4°C (%)
4°C
4,985 14,53
55C/4 semanas
4,951 99,3 13,11 90,2
Se llevo a cabo trabajo adicional para investigar el efecto de diferentes niveles de alcohol bencllico en formulaciones con el vehlculo de aceite MIGLYOL 840, ya sea utilizando concentraciones activas representativas de ceftiofur
35 (5,0%) y ketoprofeno (15,0%), o una concentration activa representativa de ceftiofur (3,57%) y ketoprofeno
(10,0%). A diferencia del efecto que el alcohol bencllico tenia en formulaciones que contienen solo ceftiofur en el vehiculo de semilla de algodon refinado, el alcohol bencllico no parecio tener efecto en la floculacion de las formulaciones que contienen ceftiofur y ketoprofeno.
40 Durante la investigacion del efecto del alcohol bencllico, se llevo a cabo una prueba de esfuerzo (hasta cuatro semanas de almacenamiento a 55°C) de los lotes que contenian 0, 1,0, 3,0 y 5,0% de alcohol bencllico. Se encontro a partir de la prueba de esfuerzo que los valores de ensayo del ceftiofur despues de cuatro semanas a 55°C se mantuvieron relativamente constantes, independientemente del contenido de alcohol bencllico, pero que los valores de ensayo para el ketoprofeno despues de almacenamiento a 55°C para este periodo de tiempo se redujeron al
aumentar la concentration de alcohol bencllico.
Formulacion 24
5 Proposito: Comparar lotes (5% de Ceftiofur/15% de ketoprofeno) en MIGLYOL 840 con: 0% de alcohol bencllico (ANT0088-25), 1% de alcohol bencllico (ANT0088-26), 3% de alcohol bencllico (ANT0088-27), y 5% de alcohol de bencilo (ANT0088-28).
Procedimiento: Como para el lote con aceite de semilla de algodon refinado, el alcohol bencllico se anadio antes del 10 calentamiento.
TABLA 47
Componente
%p/v
clorhidrato de ceftiofur
5,35
Ketoprofeno
15,0
PHOSPHOLIPON 90H
0,05
Monooleato de sorbitan (CRILL 4)
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
0
MIGLYOL 840
hasta 100
clorhidrato de ceftiofur
5,35
Ketoprofeno
15,0
PHOSPHOLIPON 90H
0,05
Monooleato de sorbitan (CRILL 4)
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
1,0
MIGLYOL 840
hasta 100
clorhidrato de ceftiofur
5,35
Ketoprofeno
15,0
PHOSPHOLIPON 90H
0,05
Monooleato de sorbitan (CRILL 4)
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
3,0
MIGLYOL 840
hasta 100
clorhidrato de ceftiofur
5,35
Ketoprofeno
15,0
PHOSPHOLIPON 90H
0,05
Monooleato de sorbitan (CRILL 4)
0,15
Propilenglicol
0,25
Alcohol bencllico
5,0
MIGLYOL 840
hasta 100
15
Resultado: Los 4 lotes fueron solidos despues de un almacenamiento de 24 y 48 horas a 2-8°C, pero se convirtieron en movil al agitarse.
TABLA 48
25 26 27 28
%BA
0 1,0 3,0 5,0
Viscosidad (Brookfield, huso 2, 100 rpm) mPas (cP)
158 162 142 144
Prueba de centrifuga
1000 rpm, 15 min
% de sedimento
88 90 89 92
Tiempo de resuspension (s)
27 29 28 28
Jeringabilidad (aguja 18 g) s:
8 7 7 6
Inyectabilidad, s:
9 5 6 5
Volumen de sedimentacion (%)
Dla 0
100 100 100 100
Dla 1
99 99 99 99
Dla 2
99 98 98 98
Dla 3
99 98 98 97
5
10
15
20
25
Dla 4
99 98 98 96
Dla 5
99 97 97 96
Dla 6
99 97 97 95
Dla 7
99 96 96 94
Dla 8
99 95 95 93
Dla 9
99 95 95 93
Dla 30
95 90 90 86
6 meses
88 83 79 72
TABLA 49
Lote no. ANT008-
Condicion Contenido de activos
Ceftiofur
Ketoprofeno
%
Recuperacion relativa a 4°C (%) % Recuperacion relativa a 4°C (%)
25
4°C 5,182 14,74
55/4 semanas
5,026 97,0 14,21 96,4
26
4°C 5,238 14,81
55/4 semanas
5,064 96,7 14,10 95,2
27
4°C 5,129 14,60
55/4 semanas
4,990 97,3 13,54 92,7
28
4°C 5,215 14,79
55/4 semanas
5,095 97,7 13,18 89,1
Con el fin de optimizar la estabilidad a largo plazo de la formulacion, se produjo un lote de prueba de formulacion usando 0,50% p/v de clorobutanol como conservante, en lugar de alcohol bencllico.
Formulacion 25
Proposito: Para preparar un lote (1% de alcohol bencllico, con base de MIGLYOL) usando 0,5% de clorobutanol como conservante en lugar de alcohol bencllico.
Procedimiento: Como para el lote con aceite de semilla de algodon refinado, se anadio alcohol bencllico antes del calentamiento, sin alcohol bencllico. Se anadio clorobutanol a MIGLYOL 840 calentado.
TABLA 50
Componente
% p/v
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,35
Ketoprofeno
15,0
PHOSPHOLIPON 90H)
0,05
Monooleato de sorbitan (CRILL 4)
0,15
Propilenglicol
0,25
Clorobutanol
0,50
MIGLYOL 840
hasta 100
Resultado: Viscosidad (Brookfield de husillo 2, 100 rpm) fue de 112 mPas (cP), la sedimentacion despues de 1000 rpm durante 15 minutos (8 ml) fue del 91% de sedimento.
Sedimentacion a largo plazo:
TABLA 51
Volumen de sedimentacion
Dla 0
100%
Dla 1
99%
Dla 2
98%
Dla 3
97%
Dla 4
96%
Dla 7
95%
6 meses
90%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El trabajo de desarrollo se llevo a cabo con el objetivo de producir una suspension eficaz, bien floculada, que facilmente se resuspende para producir una suspension uniforme al agitarse. Se llevo a cabo un ensayo que implica la centrifugacion de las muestras a 1000 rpm durante 15 minutos en la mayorla de los lotes de formulacion producidos. Una vez se centrifugaron las muestras, el porcentaje de sedimentacion producida y el tiempo para la resuspension se ensayaron y se pudo comparar para los diferentes lotes de formulacion. Los lotes de la formulacion 25 produjeron un 90% de sedimento despues de la centrifugacion y, posteriormente, se resuspendieron en aproximadamente 29 segundos. El volumen de sedimentacion medido para lotes de muestra tambien fue del 90% despues de reposar durante 30 dlas.
Durante el uso, tambien se debe extraer una suspension eficaz de un recipiente y administrarse mediante jeringa. Se han llevado a cabo estudios de jeringabilidad y de inyectabilidad que implican la extraccion y descarga de una muestra de 2 ml utilizando una aguja de calibre 18 y jeringas de 3 m en lotes de formulacion que contienen de 0 a 5,0% de alcohol bencllico. El tiempo de jeringabilidad tiempo utilizando una jeringa de plastico vario de seis a ocho segundos. La jeringabilidad de la formulacion con 1,0% de alcohol bencllico fue de 7 segundos que se considero aceptable.
En general, se han producido lotes de formulacion de hasta 400 ml durante el desarrollo hasta la fecha. El proceso de fabricacion utilizado fue el mismo que el desarrollado para la formulacion de inyeccion solamente con ceftiofur, con la adicion de ambos agentes activos a una mezcla de MIGLYOL 840, conservante, PHOSPHOLIPON 90H y monooleato de sorbitan, una vez que se hubo enfriado a menos de 30°C, seguido por la adicion de propilenglicol y consiguiendo el volumen con el vehlculo MIGLYOL 840. Este procedimiento se detalla en el diagrama esquematico de la figura 1.
Durante el desarrollo de la formulacion, la investigation de las caracterlsticas flsicas de las suspensiones producidas tendio a llevarse a cabo con las formulaciones almacenadas en cilindros de medicion de vidrio claro de 100 ml o viales de vidrio (ya sea claro o ambar) de 100 ml, o en muchos casos ambos. El formato de envase propuesto puede ser viales de vidrio de tipo I claro de 100 ml, con tapones.
Como el producto acabado es un producto inyectable en un vial de usos multiples, necesita ser esteril y capaz de mantener su esterilidad con multiples estlmulos. Como suspension oleosa, las tecnicas alternativas para producir un producto esteril incluyen la fabricacion aseptica o irradiation gamma. La esterilizacion terminal por irradiation gamma se ha investigado previamente en la formulacion con solo ceftiofur. La investigacion sobre la irradiacion gamma de la formulacion final propuesta de clorhidrato de ceftiofur/ketoprofeno esta pendiente.
Se incluyo 1,0% p/v de alcohol bencllico p/v o 0,50 % p/v de clorobutanol en la formulacion propuesta. A las concentraciones indicadas en la TABLA 52, se espera que estos agentes actuen como un conservante eficaz contra los multiples estlmulos de una presentation de dosis con multiples uso.
Los componentes de una formulacion preferida se proporcionan en la TABLA 52.
TABLA 52
Formulacion propuesta
Ingrediente
Composicion % p/v Funcion
Ceftiofur (como clorhidrato de ceftiofur)
5,0 Activo
Ketoprofeno
15,0 Activo
PHOSPHOLIPON 90H
0,05 Agente humectante/dispersante
Clorobutanol
0,50 Conservante
Monooleato de sorbitan
0,15 Agente humectante/dispersante
Propilenglicol
0,25 Agente floculante/potenciador de la capacidad de resuspension
MIGLYOL 840
hasta 100% Vehlculo de aceite biocompatible
El ensayo de esta formulacion demostro que era muy estable a temperaturas elevadas y durante perlodos prolongados cuando se almacenaba a temperatura ambiente. Estos datos se resumen en la TABLA 53.
TABLA 53
Lote No.
Condicion de almacenamiento Ensayo de Ceftiofur (%) Ensayo de ketoprofeno (%)
ANT0088-30 (0,5% de clorobutanol)
2-8°C 103,2 100,1
55°C/4 semanas
99,8 99,3
9 meses a temperatura
101,2 98,3
ambiente
12 meses a temperatura ambiente
97,2 98,1

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Formulacion veterinaria o farmaceuticamente aceptable, que comprende:
    una suspension inyectable de una cantidad eficaz de ceftiofur, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; un vehlculo de aceite biocompatible;
    un agente humectante o dispersante que comprende una lecitina que contiene un mlnimo de 90,0% de fosfatidilcolina hidrogenada, un maximo de 4,0% de lisofosfatidilcolina hidrogenada y un maximo de 2% de aceite o trigliceridos; y
    al menos un agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension, y en la que dicho al menos un agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension comprende al menos alcohol bencllico; en la que el alcohol bencllico esta presente en una cantidad de 1% a 5% p/v.
  2. 2. Formulacion, segun la reivindicacion 1, en la que el ceftiofur es clorhidrato de ceftiofur.
  3. 3. Formulacion, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el ceftiofur esta presente en una cantidad de 1% a 10% p/v.
  4. 4. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente floculante o potenciador de la capacidad de resuspension comprende ademas propilenglicol.
  5. 5. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el vehlculo de aceite biocompatible comprende aceite de semilla de algodon.
  6. 6. Formulacion, segun la reivindicacion 2, que comprende: (a) clorhidrato de ceftiofur, (b) alcohol bencllico, (c) una lecitina que contiene un mlnimo de 90,0% de fosfatidilcolina hidrogenada, un maximo de 4,0% de lisofosfatidilcolina hidrogenada, y un maximo de 2% de aceite o trigliceridos, (d) monooleato de sorbitan, (e) propilenglicol y (f) aceite de semilla de algodon.
  7. 7. Formulacion, segun la reivindicacion 6, en la que (a) el clorhidrato de ceftiofur esta presente en una cantidad de 5,35% p/v, (b) el alcohol bencllico esta presente en una cantidad de 1% a 3% p/v, (c) la lecitina esta presente en una cantidad de 0,05% p/v, (d) el monooleato de sorbitan esta presente en una cantidad de 0,15% p/v, (e) el propilenglicol esta presente en una cantidad de 0,25% p/v y (f) el aceite de semilla de algodon esta presente en una cantidad de hasta el 94% p/v.
  8. 8. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en la prevencion o el tratamiento de un trastorno o enfermedad respiratoria en un animal.
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