ES2694237T3

ES2694237T3 - Composiciones para el tratamiento de la sensibilidad dental

Info

Publication number: ES2694237T3
Application number: ES10251378.5T
Authority: ES
Inventors: Deepak Sharma
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Current assignee: Kenvue Brands LLC
Priority date: 2009-08-03
Filing date: 2010-08-03
Publication date: 2018-12-19
Anticipated expiration: 2030-08-03
Also published as: AU2010207752B2; BRPI1003162A8; JP2011032270A; BRPI1003162A2; CN101991563B; AU2010207752A1; EP2281546A2; EP2281546B1; EP2281546A3; BRPI1003162B1; CA2710949A1; CN101991563A; US8632754B2; HK1153948A1; CA2710949C; US20110027196A1; RU2545690C2; JP5769939B2; RU2010132373A

Abstract

Una composición oral que comprende: a) al menos un compuesto con la Fórmula I**Fórmula** donde: M1 y M3 son K; M2 se selecciona de un grupo que incluye titanio (Ti) u óxido de titanio (Ti); y A y B se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que incluye ácido oxálico y ácido cítrico; b) al menos un solvente oralmente aceptable; y i) que además contiene al menos un agente desensibilizante (o agente insensibilizante) adicional; y/o ii) de manera que la composición oral tiene un pH de al menos 2.0.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

DESCRIPCION

Composiciones para el tratamiento de la sensibilidad dental Campo de la invencion

La presente invencion esta relacionada con las composiciones para el tratamiento de la sensibilidad dental, las cuales tienen afinidad con la dentina y bloquean u ocluyen de forma eficaz los tubulos dentinarios abiertos.

Antecedentes de la invencion

Existen muchas personas que padecen sensibilidad dental y, a menudo, esta afeccion se denomina 'hipersensibilidad dentinaria', la cual es un problema habitual entre la poblacion adulta. Se define como un dolor pasajero, que tiene su origen en la dentina expuesta -normalmente como respuesta a los estimulos qmmicos, termicos, tactiles u osmoticos-, y que no puede explicarse por medio de otros defectos o patologfas dentales. La erosion o desgaste de la superficie exterior del diente (el esmalte dental) y/o la recesion de las endas provocan a menudo una exposicion de los tubulos dentinarios, lo que crea una via entre la cavidad oral y las fibras nerviosas de la pulpa dental. Se ha demostrado 'in vivo' que existe un gradiente de presion en la dentina, el cual provoca un flujo de fluido hacia el exterior. Este flujo de fluido se ve alterado o aumenta en respuesta a algunos estfmulos tactiles, termicos (fno o calor) y osmoticos (altos niveles de azucar, etc.), y se cree que esto provoca una respuesta mecanorreceptora en las fibras nerviosas de la pulpa dental, algo que se siente o detecta como dolor. US3988434 desvela un dentffrico que contiene tetraacetato de etilendiamina de disodio de estroncio, que supuestamente es util en el tratamiento de la dentina hipersensible. Los desensibilizantes nerviosos y los agentes oclusivos de los tubulos dentinarios se han usado para tratar la sensibilidad dental. Los consumidores que padecen sensibilidad dentinaria utilizan regularmente pastas dentffricas especiales que contienen nitrato de potasio y/o biovidrio, fosfato de calcio amorfo, etc. El oxalato de potasio es otro agente oclusivo (o agente oclusor) que se usa para tratar la sensibilidad dental. Sin embargo, ninguno de estos agentes oclusivos es completamente eficaz para paliar la sensibilidad dentinaria, ya que la oclusion efectiva de los tubulos dentinarios depende de diversas variables. Por lo tanto, existe una antigua necesidad de contar con composiciones para el tratamiento de la sensibilidad dental que tengan una mayor afinidad con la dentina y ocluyan eficazmente los tubulos dentinarios.

Resumen de la invencion

Se ha descubierto que el objetivo previamente mencionado puede alcanzarse seleccionando compuestos espedficos que proporcionen una barrera de proteccion para los dientes y/u ocluyan de forma eficaz los tubulos dentinarios expuestos, disminuyendo asf la sensibilidad dental. La presente invencion proporciona una composicion oral que comprende:

a) al menos un compuesto con la Formula I donde: M1 y M3 son K; M2 se selecciona de un grupo que se

compone de titanio (Ti) u oxido de titanio; y A y B se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que

se compone de acido oxalico y acido dtrico;

b) opcionalmente, un sabor;

c) opcionalmente, un edulcorante;

d) opcionalmente, un 'buffer' o tampon de pH; y

e) al menos un solvente oralmente aceptable; y

i) que ademas contiene al menos un agente desensibilizante (o agente insensibilizante) adicional;

y/o

ii) de manera que la composicion oral tiene un pH de al menos 2.0.

En otras realizaciones, las composiciones de la presente invencion estan relacionadas con una composicion oral que basicamente carece de agua.

En otras realizaciones, las composiciones de la presente invencion estan relacionadas con composiciones orales que ademas comprenden:

al menos un agente desensibilizante adicional; y

al menos un solvente oralmente aceptable.

En otra realizacion, las composiciones de la presente invencion estan relacionadas con un metodo para tratar la sensibilidad dental, de manera que el metodo comprende los pasos de aplicar la composicion a los dientes sensibles, realizando al menos dos aplicaciones consecutivas,

de manera que las aplicaciones se realizan con una diferencia de no mas de (o menos de) 12 horas (o alrededor de 12 horas).

En otras realizaciones, las composiciones de la presente invencion estan relacionadas con un metodo para

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ocluir los tubulos dentinarios de los dientes, de manera que el metodo comprende los pasos de aplicar la composicion a los dientes, realizando al menos dos aplicaciones consecutivas, y

poner en contacto los dientes con la composicion durante al menos (o durante mas de) 10 segundos (o alrededor de 10 segundos),

de manera que los tubulos quedan ocluidos al menos (o mas de) alrededor de un 5%.

En otras realizaciones, las composiciones de la presente invencion estan relacionadas con un metodo para ocluir los tubulos dentinarios de los dientes, de manera que el metodo comprende los pasos de aplicar la composicion a los dientes, realizando al menos dos aplicaciones consecutivas; y

poner en contacto los dientes con la composicion en presencia de calcio durante al menos 20 segundos, de manera que el compuesto forma un precipitado con el calcio en los dientes o en sus proximidades, de manera que al menos (o mas de) un 30% (o alrededor de un 30%) del precipitado que se forma permanece en los dientes despues de aplicar un tratamiento de sonicacion durante 2 minutos (o alrededor de 2 minutos).

En otras realizaciones, las composiciones de la presente invencion estan relacionadas con un metodo para depositar un precipitado en los dientes y/o los tubulos dentinarios de los dientes, de manera que el metodo comprende los pasos de aplicar la composicion a los dientes, realizando al menos dos aplicaciones consecutivas; y poner en contacto los dientes con la composicion en presencia de calcio durante al menos (o durante mas de) 20 segundos (o alrededor de 20 segundos),

de manera que M2 esta presente en el precipitado en una concentracion de al menos (o de mas de) un 5% (o alrededor de un 5%) del precipitado depositado.

Breve descripcion de las Figuras

La Figura 1 (FIG. 1) es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento (o lamina) de dentina danada -o marcada- que se ha tomado despues de 7 tratamientos con una formulacion con un 0,5% de oxalato de potasio y que muestra una precipitacion minima de oxalato sobre la superficie de la lamina de dentina y/o una oclusion minima de los tubulos dentinarios tras el tratamiento.

La Figura 2 es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento de dentina danada que se ha tomado despues de 14 tratamientos con una formulacion con un 0,5% de oxalato de potasio y que muestra una precipitacion minima de oxalato sobre la superficie del fragmento de dentina y/o una oclusion minima de los tubulos dentinarios tras el tratamiento.

La Figura 3 es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento de dentina danada que se ha tomado despues de 21 tratamientos con una formulacion con un 0,5% de oxalato de potasio y que muestra una precipitacion minima de oxalato sobre la superficie del fragmento de dentina y/o una oclusion minima de los tubulos dentinarios tras el tratamiento.

La Figura 4 es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento de dentina danada que se ha tomado despues de 28 tratamientos con una formulacion con un 0,5% de oxalato de potasio y que muestra una precipitacion minima de oxalato sobre la superficie del fragmento de dentina y/o una oclusion minima de los tubulos dentinarios tras el tratamiento.

La Figura 5 es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento de dentina danada que se ha tomado despues de 7 tratamientos con una formulacion con un 0,5% de oxalato de oxido de titanio y potasio y que muestra una precipitacion considerable de oxalato de oxido de titanio sobre la superficie del fragmento de dentina y/o una oclusion practicamente completa de los tubulos dentinarios tras el tratamiento.

La Figura 6 es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento de dentina danada que se ha tomado despues de 14 tratamientos con una formulacion con un 0,5% de oxalato de oxido de titanio y potasio y que muestra una precipitacion considerable de oxalato de oxido de titanio sobre la superficie del fragmento de dentina y/o una oclusion practicamente completa de los tubulos dentinarios tras el tratamiento.

La Figura 7 es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento de dentina danada que se ha tomado despues de 21 tratamientos con una formulacion con un 0,5% de oxalato de oxido de titanio y potasio y que muestra una precipitacion considerable de oxalato de oxido de titanio sobre la superficie del fragmento de dentina y/o una oclusion practicamente completa de los tubulos dentinarios tras el tratamiento.

La Figura 8 es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento de dentina danada que se ha tomado despues de 28 tratamientos con una formulacion con un 0,5% de oxalato de oxido de titanio y potasio y que muestra una precipitacion considerable de oxalato de oxido de titanio sobre la superficie del fragmento de dentina y/o una oclusion practicamente completa de los tubulos dentinarios tras el tratamiento.

La Figura 9 es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento (o lamina) de dentina danada que se ha tomado antes del tratamiento con una formulacion que tiene los mismos ingredientes que

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

las usadas para tratar los fragmentos de dentina de las Figuras 1-8, pero que no contiene oxalato de potasio u oxalato de oxido de titanio y potasio y que no muestra ningun cambio respecto a la precipitacion sobre la superficie del fragmento de dentina y/o la oclusion de los tubulos dentinarios antes del tratamiento y despues del tratamiento.

La Figura 10 es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento de dentina danada que se ha tornado despues de 28 tratamientos con una formulacion que tiene los mismos ingredientes que las usadas para tratar los fragmentos de dentina de las Figuras 1-8, pero que no contiene oxalato de potasio u oxalato de oxido de titanio y potasio y que no muestra ningun cambio respecto a la precipitacion sobre la superficie del fragmento de dentina y/o la oclusion de los tubulos dentinarios antes del tratamiento y despues del tratamiento.

La Figura 11 es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento de dentina danada al que se le han aplicado 28 tratamientos con una formulacion que contiene un 0,5% de oxalato de potasio (Formulacion B) y que despues se ha sometido a sonicacion durante 2 minutos usando un sonicador o aparato de sonicacion con pulsos normales.

La Figura 12 es una imagen de microscopio electronico de barrido de un fragmento de dentina danada al que se le han aplicado 28 tratamientos con una formulacion que contiene un 0,5% de oxalato de oxido de titanio y potasio (Formulacion D) y que despues se ha sometido a sonicacion durante 2 minutos usando un sonicador con pulsos normales. La comparacion de las imagenes de fragmentos de dentina de las Figuras 11 y 12 con las respectivas imagenes tras un tratamiento de 28 dfas, como se muestra en las Figuras 4 y 8, ilustra el aumento de la estabilidad de los precipitados producidos por la formulacion de oxalato de oxido de titanio y potasio con respecto a la formulacion de oxalato de potasio.

Descripcion detallada de la invencion

Las composiciones de la presente invencion pueden contener, incluir o comprender, basicamente, los elementos esenciales y las limitaciones de la invencion que se describen en el presente documento, asf como cualquiera de los ingredientes, componentes o limitaciones adicionales u opcionales.

A menos que se especifique lo contrario, todos los porcentajes, partes, proporciones e intervalos se basan en el peso total de la composicion de la presente invencion. En lo concerniente a los ingredientes descritos, dichos pesos se basan en los niveles activos y, por lo tanto, a menos que se especifique lo contrario no incluyen los portadores o subproductos que puedan estar presentes en los materiales disponibles comercialmente.

Tal y como se utiliza en el presente documento, el termino 'cantidad segura y eficaz' hace referencia a una cantidad de un compuesto o composicion, como un topico o componente activo, que es suficiente para producir un beneficio significativo, como, por ejemplo, la insensibilizacion o desensibilizacion dental, pero que es lo suficientemente baja como para no provocar graves efectos secundarios, es decir, para proporcionar un ratio o proporcion razonable de beneficio/riesgo, siempre en base al buen juicio de un especialista cualificado.

Tal y como se utilizan en el presente texto, los terminos 'ocluido' u 'oclusion' hacen referencia al hecho de que las aberturas expuestas en o dentro de los tubulos dentinarios estan parcialmente, considerablemente o completamente obstruidas.

Las composiciones de la presente invencion comprenden al menos un compuesto con la Formula I:

imagen1

donde: M1 y M3 son, de forma independiente, un metal monovalente o divalente; M2 es un metal polivalente u oxidos metalicos de este; y A y B se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que se compone de diacidos, triacidos y tetraacidos C2-C6; opcionalmente, diacidos o triacidos C2-C4; opcionalmente, diacidos o triacidos C2-C3; u, opcionalmente, diacidos C2.

Los ejemplos de metales monovalentes adecuados incluyen -pero no se limitan a- Na, K y Li; opcionalmente, Na o K; u, opcionalmente, K.

Los ejemplos de metales divalentes adecuados incluyen -pero no se limitan a- Mg, Ca, Sr, Ba y Zn; opcionalmente, Mg, Ba y Zn; u, opcionalmente, Mg.

Los ejemplos de metales polivalentes adecuados incluyen -pero no se limitan a- Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Tc, Re, Os, Ir, Hg, Ce, Sn, Eu, Yb, Pa y U; opcionalmente, Ti, Sn, Mn y Fe; u, opcionalmente, Ti.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Los ejemplos de oxidos metalicos adecuados incluyen -pero no se limitan a- los oxidos correspondientes de Ba, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Tc, Re, Os, Ir, Hg, Ce, Sm, Eu, Yb, Pa y U; opcionalmente, los oxidos correspondientes de Ba, Ti, Sr, Sn, Zr, Mn y Fe; opcionalmente, los oxidos correspondientes de Ba, Ti, Sr, Sn y Zr; u, opcionalmente, el oxido correspondiente de Ti.

En las composiciones de la presente invencion, tanto M1 como M3 son K.

En las composiciones de la presente invencion, M2 se selecciona de un grupo que se compone de Ti u oxido de Ti.

Los ejemplos de diacidos adecuados incluyen -pero no se limitan a- acido oxalico, acido succmico, acido metilsuccmico, acido diglicolico, acido glutarico (por ejemplo, pentanodioico), acido 3,5,5-trimetilpentanodioico, acido hexanodioico, acido 3,5,5-trimetilhexanodioico, acido 2,4,4-trimetilhexanodioico, acido decanodioico, acido undecanodioico, acido dodecanodioico, acido 1,4-ciclohexanodicarboxflico, acido ciclohexano-1,4-diacetico, acido maleico, acido citraconico, acido itaconico, acido fumarico, acido oxalico, acido tereftalico, acido ftalico, acido isoftalico, acido hidroxisuccmico, acido malonico, acido adfpico, acido sebacico y acido tartarico; opcionalmente, acido oxalico y acido succmico; u, opcionalmente, acido oxalico.

Los ejemplos de triacidos adecuados incluyen -pero no se limitan a- el acido cftrico.

Los ejemplos de tetraacidos adecuados incluyen -pero no se limitan a- acido 1,1,2,2-etanotetracarboxflico; acido 1,1,2,3-propanotetracarboxflico; acido 1,1,4,4-butanotetracarboxflico; acido 1,2,4,5-bencenotricarboxflico y acido etilenodiaminotetraacetico; u, opcionalmente, acido 1,1,2,2-etanotetracarboxflico.

En las composiciones de la presente invencion, A y B se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que se compone de acido oxalico y acido cftrico.

En algunas realizaciones, el compuesto de la Formula I se selecciona de un grupo que se compone de oxalato de oxido de titanio y potasio ('KTO') (tambien denominado 'oxalato de titanio potasio'), citrato de oxido de titanio y potasio; u, opcionalmente, oxalato de oxido de titanio y potasio ('KTO').

Las composiciones de la presente invencion incluyen, basandose en el peso total de la composicion, entre un 0,01% (o alrededor de un 0,01%) y un 10,0% (o alrededor de un 10,0%), opcionalmente, entre un 0,1% (o alrededor de un 0,1%) y un 7,0% (o alrededor de un 7,0%) u, opcionalmente, entre un 1% (o alrededor de un 1%) y un 5,0% (o alrededor de un 5,0%) de al menos un compuesto de la Formula I.

Las composiciones de la presente invencion incluyen un solvente o disolvente oralmente aceptable. Los solventes oralmente aceptables incluyen -pero no se limitan a- agua; etanol; n-propanol; o alcoholes polihndricos como glicerina, sorbitol y polietilenglicol; y cualquier mezcla de estos compuestos; y pueden estar presentes en concentraciones de entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 99,9%; opcionalmente, entre alrededor de un 1% y alrededor de un 90%, u, opcionalmente, entre alrededor de un 10% y alrededor de un 75% del solvente oralmente aceptable.

En otras realizaciones, las composiciones de la presente invencion basicamente carecen de agua. Tal y como se usa en el presente documento, 'basicamente carece(n) de' quiere decir que tienen menos de un 5% (o alrededor de un 5%); opcionalmente, menos de un 3% (o alrededor de un 3%); opcionalmente, menos de un 1% (o alrededor de un 1%); opcionalmente, menos de un 0,5% (o alrededor de un 0,5%) y, opcionalmente, cero (o anhidro/a).

En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invencion tienen un pH de al menos 2 (o alrededor de 2); opcionalmente, entre 2.5 (o alrededor de 2.5) y 7.0 (o alrededor de 7.0); opcionalmente, entre 3.5 (o alrededor de 3.5) y 6.0 (o alrededor de 6.0); u, opcionalmente, entre 3.2 (o alrededor de 3.2) y 4.5 (o alrededor de 4.5).

En algunas realizaciones, el pH de las composiciones de la presente invencion puede amortiguarse usando sistemas convencionales de acido/sal. Los sistemas de amortiguacion ('buffers') habituales incluyen acido fosforico y sales de fosfato sodico, o acido cftrico y citrato de sodio. Las combinaciones amortiguadoras de acido/sal acida que son adecuadas para usarse en la presente invencion incluyen acido cftrico/citrato de sodio; acido fosforico/fosfato sodico, fosfato monobasico de sodio, fosfato dibasico de sodio; acido acetico/acetato sodico; acido succmico/succinato de sodio; acido aconftico/aconitato de sodio y acido benzoico/benzoato de sodio en cantidades de hasta alrededor de un 1% en peso (p/p) de la composicion; opcionalmente, entre alrededor de un 0,05% p/p y alrededor de un 0,75% p/p de la composicion; y, opcionalmente, entre alrededor de un 0,1% p/p y alrededor de un 0,5% p/p de la composicion.

Componentes opcionales

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invencion incluyen, ademas, otros agentes para insensibilizar el diente. Los ejemplos de agentes adicionales de desensibilizacion dental incluyen -pero no se limitan a- citrato de potasio, cloruro de potasio, nitrato de potasio, acido dtrico, sales de acido dtrico, cloruro de estroncio y mezclas de estos compuestos. Tambien son utiles para la presente invencion los materiales de vidrio bioactivo que se describen en las patentes de Estados Unidos 5735942; 5891233; 6086374; 6244871; 6338751 y 6365132; y los fosfopeptidos que se describen en las patentes de Estados Unidos 5015628; 5981475; 6448374 y 6780844.

En algunas realizaciones, el agente adicional de desensibilizacion dental es nitrato de potasio. En algunas realizaciones, la concentracion del agente adicional de desensibilizacion dental es de entre un 0,1% (o alrededor de un 0,1%) y un 10% (o alrededor de un 10%); opcionalmente, entre un 0,1% (o alrededor de un 0,1%) y un 8% (o alrededor de un 8%); u, opcionalmente, entre un 1% (o alrededor de un 1%) y un 7% (o alrededor de un 7%) del peso de la composicion.

Las fuentes de iones de fluoruro son muy conocidas para su uso en composiciones para el cuidado bucal como compuestos activos anticaries y tambien pueden incorporarse en las composiciones de la presente invencion. Los iones de fluoruro se incluyen con este proposito en diversas composiciones para el cuidado bucal, especialmente pastas de dientes. Las patentes que desvelan estas pastas de dientes incluyen las Patentes de Estados Unidos 3538230; 3689637; 3711604; 3911104; 3935306 y 4040858.

La aplicacion de iones de fluoruro al esmalte dental sirve para proteger los dientes contra el deterioro. Puede emplearse una gran variedad de materiales ricos en iones de fluoruro como fuente de fluoruro soluble para composiciones instantaneas. Los ejemplos de materiales ricos en iones de fluoruro se encuentran en Briner et al., Patente de EE. UU. n° 3,535,421, presentada el 20 de octubre de 1970; y Widder et al., Patente de EE. UU. n° 3,678,154, presentada el 18 de julio de 1972. En algunas realizaciones, las fuentes de iones de fluoruro adecuadas para usarse en la presente invencion incluyen fluoruro de estano, monofluorofosfato, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio y fluoruro de amonio. En otras realizaciones se incluye fluoruro de sodio. En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invencion proporcionan entre alrededor de 50 ppm y alrededor de 10 000 ppm y, opcionalmente, entre alrededor de 100 y 3000 ppm, de iones de fluoruro en las soluciones acuosas que entran en contacto con la superficie dental.

Los fosfatos tambien son utiles para las composiciones de la presente invencion. Los fosfatos incluyen pirofosfatos, polifosfatos, polifosfonatos y mezclas de estos compuestos. Los pirofosfatos son de los productos mas conocidos para el cuidado dental. Los iones de pirofosfato que se administran en los dientes derivan de las sales de pirofosfato. Las sales de pirofosfato que son utiles para las presentes composiciones incluyen las sales de pirofosfato metalico dialcalino, las sales de pirofosfato metalico tetraalcalino y mezclas de estos compuestos. El pirofosfato de dihidrogeno de disodio (Na2H2P2Oz), el pirofosfato de tetrasodio (Na4P2Oz) y el pirofosfato de tetrapotasio (K4P2O7), en sus formas hidratadas y deshidratadas, son los compuestos preferidos. En algunas realizaciones, el pirofosfato es una sal de pirofosfato de tetrasodio.

Las sales de pirofosfato se describen con mas detalle en Kirk & Othmer, 'Encyclopedia of Clinical Technology', 3a Edicion, Volumen 17, Wiley-Interscience Publishers (1982), incluyendo todas las referencias incorporadas en Kirk & Othmer. Los agentes anticalculos adicionales incluyen los pirofosfatos o los polifosfatos desvelados en la Patente de EE. UU. 4590066; los poliacrilatos y otros policarboxilatos como los desvelados en las Patentes de EE. UU. 3429963; 4304766 y 4661341; los poliepoxisuccinatos como los desvelados en la Patente de EE. UU. 4846650; el acido etilenodiaminotetraacetico que se desvela en la Patente del Reino Unido n° 490,384, con fecha de 15 de febrero de 1937; el acido nitrilotriacetico y los compuestos relacionados que se desvelan en la Patente de EE. UU. 3678154; los polifosfonatos que se desvelan en las Patentes de EE. UU. 3737533; 3988443 y 4877603. En algunas realizaciones, los fosfatos incluyen pirofosfatos de sodio y potasio; tripolifosfato de sodio; difosfonatos, como etano-1-hidroxi-1,1-difosfonato, 1-azacicloheptano-1,1-difosfonato, y difosfonatos de alquilos lineales; fosfatos tricalcicos; acidos carboxflicos lineales; citrato de zinc y sodio; y mezclas de estos fosfatos. En algunas realizaciones, el fosfato es fosfato tricalcico mas laurilsulfato de sodio, tal y como se describe en US 20080187500 A1, publicada el 7 de agosto de 2008 por Karlinsey, Robert L.

Cuando se incorporan en las composiciones de la presente invencion, los fosfatos pueden estar presentes en concentraciones de entre alrededor de un 0,01% y alrededor de un 10%, opcionalmente, entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 7% y, opcionalmente, entre alrededor de un 0,5% y alrededor de un 5%.

En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invencion tambien incluyen aceites esenciales. Los aceites esenciales son aceites aromaticos volatiles que son sinteticos o se derivan de las plantas mediante destilacion, expresion o extraccion. Normalmente, los aceites esenciales portan el aroma o el sabor de la planta de la que se han obtenido. Si se usan en las composiciones dentffricas de la presente invencion, los aceites esenciales proporcionan una actividad contra la gingivitis. Algunos de estos aceites esenciales tambien actuan como agentes saborizantes. Los aceites esenciales de la presente invencion incluyen -pero no se limitan a- timol, mentol, metilsalicilato (aceite de gaulteria) y eucaliptol.

El timol, tambien conocido por la formula qmmica 5-metil-2-(1-metiletil)fenol, se obtiene del aceite esencial

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

de Thymus vulgaris Labiatae y Monarda punctata Labiatae. El timol es un polvo blanco y cristalino con un olor y un sabor aromaticos. El timol es soluble en solventes organicos, pero solo es ligeramente soluble en agua desionizada.

El mentol se afsla principalmente del aceite de Mentha arvensis. En su forma comercial, el mentol esta disponible en cristales de L-mentol obtenidos por medio de un proceso que incluye enfriar el aceite. La destilacion fraccionada de aceite de menta que normalmente contiene entre alrededor de un 40% y alrededor de un 65% de mentol tambien supone otra fuente importante de mentol. Tambien estan disponibles las fuentes sinteticas de L- mentol.

El eucaliptol se deriva del arbol de eucalipto. Con un aroma alcanforado y un sabor refrescante, este aceite esencial se combina a menudo con otros aceites esenciales como el mentol en formulaciones dulces con efectos medicinales. Las combinaciones de mentol y eucaliptol se usan ampliamente. De acuerdo con la presente invencion, los usos particularmente preferidos de las combinaciones de mentol y eucaliptol incluyen los dentffricos como las pastas de dientes o los geles dentales.

El metilsalicilato es el ingrediente principal de muchos aceites esenciales, y constituye alrededor de un 99% de la gaulteria (Gaultheria procumbens) y el abedul dulce (Betula lenta). El metilsalicilato, que tiene un refrescante aroma distintivo, se usa ampliamente en enjuagues bucales, gomas de mascar y otras preparaciones orales y farmaceuticas.

Las cantidades de aceites esenciales que pueden usarse en las composiciones de la presente invencion son de entre un 0,001% (o alrededor de un 0,o0l%) y un 1%(o alrededor de un 1%) de timol, entre un 0,001% (o alrededor de un 0,001%) y un 1%(o alrededor de un 1%) de metilsalicilato, entre un 0,001% (o alrededor de un 0,001%) y un 15% (o alrededor de un 15%) de mentol y entre un 0,001% (o alrededor de un 0,001%) y un 1% (o alrededor de un 1%) de eucaliptol, de manera que estas cantidades son clmicamente eficaces para inhibir o combatir la gingivitis. De manera opcional, una composicion de acuerdo con la presente invencion contiene alrededor de un 0,064% de timol, alrededor de un 0,060% de metilsalicilato, alrededor de un 0,042% de mentol y alrededor de un 0,092% de eucaliptol, de manera que estas cantidades son clmicamente eficaces para combatir la gingivitis.

Alternativamente o ademas de los aceites esenciales, las composiciones de la presente invencion tambien pueden incluir una cantidad antimicrobiana eficaz de un agente antimicrobiano seleccionado de un grupo que se compone de polifenoles (por ejemplo, triclosan), sales de zinc, fluoruro de estano, clorhexidina, hexetidina, sanguinarina, cloruro de benzalconio, salicilanilida, bromuro de domifeno, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de tetradecilpiridinio (TPC), cloruro de N-tetradecil-4-etilpiridinio (TDEPC), octenidina, delmopinol, octapinol y otros derivados de piperidina, preparaciones de nicina, agentes ionicos de zinc/estano, antibioticos como augmentina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina y metronidazol, y analogos y sales de los compuestos previamente mencionados, aceites esenciales que incluyen eugenol, geraniol, carvacrol, citral, hinoquitiol, catecol, peroxido de hidrogeno, sales metalicas de clorito, o cualquier combinacion (o combinaciones) de todos los compuestos anteriores.

Tambien pueden usarse mezclas de cualquiera de los agentes previamente mencionados.

Las composiciones de la presente invencion tambien pueden contener un surfactante seleccionado de entre los anionicos, no ionicos, anfotericos, betama, cationicos y mezclas de estos. Los surfactantes anionicos adecuados incluyen alquilsulfatos, alquiletersulfatos, sulfosuccinatos, isetionatos, acilamidas, alquiletercarboxilatos y alquilfosfatos, de manera que el grupo alquilo tiene entre alrededor de 6 atomos de carbono y alrededor de 30 atomos de carbono. Los surfactantes cationicos adecuados incluyen cloruro de cetilpiridinio. La cantidad total de surfactante(s) que es adecuada para usarse en las composiciones de la presente invencion puede ser -basandose en el peso total de la composicion total- de entre alrededor de un 1% y alrededor de un 50%, opcionalmente, entre alrededor de un 5% y alrededor de un 40% u, opcionalmente, entre alrededor de un 8% y alrededor de un 25%.

Los tipos de surfactantes no ionicos que son adecuados para usarse en la presente invencion incluyen alcoholes acidos grasos o etoxilatos de amida, etoxilatos de monoglicerido, etoxilatos de ester de sorbitan y alquilpoliglucosidos. Estos surfactantes no ionicos pueden emplearse en la composicion de la presente invencion en una cantidad -basandose en el peso total de la composicion- de entre alrededor de un 0,0% y alrededor de un 30%, por ejemplo, entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 20%, y entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 15%.

Las clases o tipos de surfactantes anfotericos que son adecuados para usarse en la presente invencion incluyen alquilimino-diproprionatos, alquilanfoglicinatos (mono o di), alquilanfoproprionatos (mono o di), alquilanfoacetatos (mono o di), acidos N-alquil-U-aminoproprionicos, alquilpoliamino carboxilatos e imidazolinas fosforiladas. Estos surfactantes anfotericos pueden emplearse en las composiciones de la presente invencion en una cantidad -basandose en el peso total de la composicion- de entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 20%, por ejemplo, entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 15%, y entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 10%.

Los tipos de betamas que son adecuados para usarse en la presente invencion incluyen alquilbetamas,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

alquilamidobetamas, alquilsultamas y alquilamidosultamas, de manera que el grupo alquilo tiene entre alrededor de 6 atomos de carbono y alrededor de 30 atomos de carbono, y de manera que es preferible que tenga entre alrededor de 10 y alrededor de 14 atomos de carbono. Estos surfactantes de betama pueden emplearse en la composicion de la presente invencion en una cantidad -basandose en el peso total de la composicion de limpieza- de entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 15%, por ejemplo, entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 10%, y entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 8%.

Los tipos o clases de surfactantes cationicos que son adecuados para usarse en la presente invencion incluyen los alquilos cuaternarios (mono, di o tri), bencilos cuaternarios (por ejemplo, cloruro de cetilpiridinio), esteres cuaternarios, etoxilados cuaternarios, alquilaminas y mezclas de estos compuestos, de manera que el grupo alquilo tiene entre alrededor de 6 atomos de carbono y alrededor de 30 atomos de carbono, preferiblemente entre alrededor de 8 y alrededor de 22 atomos de carbono. Estos surfactantes cationicos pueden emplearse en la composicion de la presente invencion en una cantidad -basandose en el peso total de la composicion- de entre alrededor de un 0,01% y alrededor de un 20%, opcionalmente, entre alrededor de un 0,05% y alrededor de un 15%, y, opcionalmente, entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 10%.

Las composiciones de la presente invencion tambien pueden incluir -de forma no exclusiva- uno o mas ingredientes opcionales, incluyendo agentes espesantes, humectantes y quelantes, y aditivos como saborizantes, conservantes y similares.

Los agentes espesantes disponibles comercialmente, que pueden conferir a las composiciones la viscosidad apropiada, son adecuados para usarse en la presente invencion. Los ejemplos de agentes espesantes adecuados incluyen (de forma no exclusiva): mono o diesteres de 1) polietilenglicol con la formula: HO- (CH2CH2O)zH, donde z es un numero entero de alrededor de 3 a alrededor de 200; y 2) acidos grasos que contienen entre alrededor de 16 y alrededor de 22 atomos de carbono; esteres de acidos grasos de polioles etoxilados; derivados etoxilados de mono y diesteres de acidos grasos y glicerina; hidroxialquilcelulosa; alquilcelulosa; hidroxialquil alquilcelulosa; y mezclas de estos compuestos. Los espesantes preferidos incluyen ester de polietilenglicol y, mas preferiblemente, diestearato PEG-150, que esta disponible de la mano de Stepan Company, de Northfield, Illinois (Estados Unidos), o de la mano de Comiel, de Bolonia, Italia, con el nombre comercial 'PEG 6000 DS'.

En algunas realizaciones, los agentes espesantes pueden incluirse en las composiciones de la presente invencion en concentraciones de entre alrededor de un 0,01% y alrededor de un 10%, opcionalmente, entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 5%, u, opcionalmente, entre alrededor de un 0,2% y alrededor de un 2,0%.

Los humectantes disponibles comercialmente son adecuados para usarse en la presente invencion debido a sus propiedades humectantes, ademas de su uso como potenciales solventes, tal y como se ha explicado previamente. El humectante puede estar presente en una cantidad de entre alrededor de un 0% y alrededor de un 10%, preferiblemente entre alrededor de un 0,5% y alrededor de un 5% y, mas preferiblemente, entre alrededor de un 0,5% y alrededor de un 3%, basandose en el peso general de la composicion. Los ejemplos de humectantes adecuados incluyen (de forma no exclusiva): 1) polioles lfquidos solubles en agua seleccionados de un grupo que se compone de glicerina, propilenglicol, hexilenglicol, butilenglicol, dipropilenglicol y mezclas de estos compuestos; 2) polialquilenglicol con la formula: HO-(R''O)b-H, donde R'' es un grupo alquileno que tiene entre alrededor de 2 y alrededor de 3 atomos de carbono y b es un numero entero entre alrededor de 2 y alrededor de 10; 3) eter de polietilenglicol de metilglucosa con la formula CH3-C6H-i0O5-(OCH2CH2)c-OH, donde c es un numero entero entre alrededor de 5 y alrededor de 25; 4) urea; y 5) mezclas de estos compuestos, de manera que la glicerina es el humectante preferido.

En algunas realizaciones, pueden incluirse humectantes en las composiciones de la presente invencion en concentraciones de entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 40%, opcionalmente, entre alrededor de un 1,0% y alrededor de un 30%, u, opcionalmente, entre alrededor de un 5% y alrededor de un 25%.

En algunas realizaciones, pueden incorporarse agentes quelantes a las composiciones de la presente invencion. Los ejemplos de agentes quelantes adecuados incluyen aquellos que tienen la capacidad de proteger y conservar las composiciones de la presente invencion. Opcionalmente, ademas de su uso potencial como tetraacido en los compuestos de la Formula I, el acido tetraacetico de etilendiamina ('EDTA') puede usarse como agente quelante. En algunas realizaciones, el agente quelante es EDTA de tetrasodio, disponible comercialmente de la mano de Dow Chemical Company, de Midland, Michigan, Estados Unidos, con el nombre comercial 'Versene 100XL', y puede estar presente en una cantidad -basandose en el peso total de la composicion- de entre alrededor de un 0% y alrededor de un 0,5% y, opcionalmente, entre alrededor de un 0,05% y alrededor de un 0,25%.

Los conservantes adecuados incluyen benzoato de sodio y polisorbato, y estan presentes en la composicion en una cantidad -basandose en el peso total de la composicion- de entre alrededor de un 0% y alrededor de un 0,2% y, preferiblemente, entre alrededor de un 0,05% y alrededor de un 0,10%.

Las composiciones de la presente invencion pueden ser enjuagues bucales, elixires bucales, dentffricos,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

pastas como pastas de dientes, polvos como polvos dentales, geles, comprimidos, pastillas, microcapsulas, esprais, esmaltes o tiras (como las tiras de remineralizacion desveladas en la publicacion de patente de EE. UU. 20070128130 de Kropt et al., publicada el 7 de junio de 2007, o tiras blanqueadoras dentales con peroxido y sin peroxido como las que se desvelan en la publicacion de patente de EE. uU. 20080003248 de Georgiades et al., publicada el 3 de enero de 2008, y la patente de EE. UU. 6949240 de Sagel et al., presentada el 27 de septiembre de 2005), revestimientos para estas tiras o bandas y similares. Tal y como se ha mencionado previamente, las composiciones de la presente invencion tambien pueden aplicarse por medio de dispositivos de cuidado dental, incluyendo cepillos de dientes, 'pics' o pelfculas dentales, hilo dental, seda dental, esprais dentales o pulverizadores y plumas dentales, tal y como se describe en la publicacion de patente de EE. UU. 20080044363 de Montgomery, publicada el 21 de febrero de 2008.

Las composiciones de la presente invencion tambien pueden ser utiles como revestimiento o como impregnantes para impregnarse en los dispositivos medicos seleccionados de un grupo que incluye los cepillos de dientes (manuales o electricos), las cerdas de los cepillos de dientes, el hilo dental, los 'pics' o pelfculas dentales y similares. Las composiciones de la presente invencion tambien pueden ser utiles como revestimientos o impregnantes para los materiales de componentes dentales, empastes dentales y similares.

Metodo de uso de las composiciones de la presente invencion

La invencion que se desvela de forma ilustrativa en el presente documento puede ponerse en practica sin utilizar un componente, ingrediente o paso que no se desvele espedficamente en el presente documento.

En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invencion se aplican en los dientes sensibles realizando al menos dos aplicaciones consecutivas, opcionalmente, al menos (o mas de) 7 aplicaciones consecutivas (o alrededor de 7), u, opcionalmente, l4 aplicaciones consecutivas (o alrededor de 14), u, opcionalmente, 21 aplicaciones consecutivas (o alrededor de 21), u, opcionalmente, 28 aplicaciones consecutivas (o alrededor de 28).

En algunas realizaciones, cuando se aplica a un diente sensible (o a unos dientes sensibles), puede dejarse que la composicion permanezca en contacto con los dientes sensibles durante al menos (o mas de) 10 segundos (o alrededor de 10), opcionalmente, 20 segundos (o alrededor de 20), opcionalmente, 30 segundos (o alrededor de 30), opcionalmente, 50 segundos (o alrededor de 50), u, opcionalmente, 60 segundos (o alrededor de 60).

En algunas realizaciones, el tiempo transcurrido entre dos aplicaciones consecutivas no debe ser de mas de (o menos de) 12 horas (o alrededor de 12 horas), opcionalmente, de 8 horas (o alrededor de 8 horas), opcionalmente, de 4 horas (o alrededor de 4 horas), opcionalmente, de 2 horas (o alrededor de 2 horas), u, opcionalmente, de una hora (o alrededor de una hora).

En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invencion se aplican a los dientes sensibles de tal manera que los compuestos de la Formula I forman depositos de precipitado con el calcio disponible sobre los dientes de manera que al menos (o mas de) un 5% (o alrededor de un 5%) de los tubulos dentinarios quedan ocluidos, opcionalmente, un 25% (o alrededor de un 25%) de los tubulos dentinarios quedan ocluidos, opcionalmente, un 40% (o alrededor de un 40%) de los tubulos dentinarios quedan ocluidos, opcionalmente, un 60% (o alrededor de un 60%) de los tubulos dentinarios quedan ocluidos, opcionalmente, un 75% (o alrededor de un 75%) de los tubulos dentinarios quedan ocluidos, opcionalmente, un 85% (o alrededor de un 85%) de los tubulos dentinarios quedan ocluidos, u, opcionalmente, un 95% (o alrededor de un 95%) de los tubulos dentinarios quedan ocluidos.

En algunas realizaciones, el M2 de la Formula I esta presente en el deposito de precipitado formado por los compuestos de la Formula 1 y calcio en una concentracion de al menos (o mas de) un 5% (o alrededor de un 5%), opcionalmente, un 10% (o alrededor de un 10%), opcionalmente, un 20% (o alrededor de un 20%), u, opcionalmente, un 35% (o alrededor de un 35%).

Una vez que se forma en los dientes, la estabilidad del deposito de precipitado (o depositos de precipitado) que contiene los compuestos de la Formula I y calcio es tal que al menos (o mas de) un 5% (o alrededor de un 5%), opcionalmente, un 30% (o alrededor de un 30%), opcionalmente, un 35% (o alrededor de un 35%), opcionalmente, un 50% (o alrededor de un 50%), opcionalmente, un 75% (o alrededor de un 75%), u, opcionalmente, un 90% (o alrededor de un 90%) de los depositos permanecen en los dientes despues de aplicar una sonicacion durante 2 minutos (o alrededor de 2 minutos) usando un ultrasonicador CD-4800 (Digital Professional Ultrasonic Cleaner [CD- 4800], fabricado por Best and More Electronics [Shenzen] Co., Ltd., China) con pulsos normales de alrededor de 42KHz. Con estos pulsos, normalmente el sonicador proporciona una fuerza mayor que la que se usa habitualmente con un cepillo de dientes manual o electrico. Tal y como se usa en el presente documento, la frase 'deposito(s) de precipitado(s)' hace referencia al deposito que se forma en los dientes y/o que ocluye los tubulos de los dientes mediante la precipitacion de los compuestos de la Formula I, con la presencia de calcio, en los fluidos de la cavidad oral despues de aplicar las composiciones que comprenden los compuestos de la Formula I, tal y como se desvela en la presente solicitud. La formacion de depositos de precipitado con los compuestos de la Formula I tambien

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

puede producirse o facilitarse anadiendo calcio por separado a la cavidad oral, en forma de sales de calcio solubles en agua, antes o despues de anadir las composiciones de la presente invencion que conprenden los compuestos de la Formula I. Los ejemplos de las sales de calcio solubles en agua que son adecuadas incluyen -pero no se limitan a- cloruro de calcio, nitrato de calcio, bromuro de calcio y calcio dihidrogenofosfato, y mezclas de estos compuestos. La cantidad de sal de calcio soluble en agua debe superar -en una base molar- la cantidad del compuesto (o los compuestos) de la Formula I proporcionado(s) por las composiciones de la presente invencion.

A continuacion se ofrecen diversos ejemplos para ilustrar con mas detalle la naturaleza de la invencion y la forma de llevarla a cabo.

Ejemplos

Tal y como se describe en los siguientes ejemplos, las composiciones de la presente invencion ilustran realizaciones espedficas de las composiciones de la presente invencion, pero no se pretende que sean limitativas. Las personas versadas en la materia pueden realizar otras modificaciones sin alejarse por ello del alcance de la presente invencion.

Preparacion de formulaciones para enjuagues bucales

Se prepararon formulaciones lfquidas para enjuagues bucales y se analizo la eficacia de oclusion de la dentina que mostraron las formulaciones de oxalato de oxido de titanio y potasio (KTO). El metodo de preparacion fue el siguiente:

En un recipiente para preparar formulaciones, se anadio agua, KTO, acido benzoico y poloxamero, y se mezclaron hasta que se disolvieron. Cuando el poloxamero se hubo disuelto, se anadio alcohol, n-propanol, sorbitol y agua, seguidos de benzoato de sodio, y despues se mezclaron hasta que se disolvieron. Se comprobo el pH y se determino que era de alrededor de 4.2.

A la mezcla de la formulacion anterior se anadio mentol, timol, eucaliptol y metilsalicilato, y se mezclaron hasta que la mezcla fuera homogenea. Cuando se formo una solucion homogenea, se anadio sacarina de sodio y FDC verde #3 (1% de solucion, pureza regulada). Se mezclo la formulacion hasta que fuera homogenea. El pH final de la formulacion fue de 4.2.

La composicion de las formulaciones lfquidas para enjuagues bucales se describe en la Tabla 1.

Ingrediente: A B C D E

% en peso
% en peso
% en peso
% en peso
% en peso

Alcohol USP: 22,653 22,653 22,653 22,653 22,653

Mentol USP: 0,032 0,032 0,032 0,032 0,032

Timol NF: 0,064 0,064 0,064 0,064 0,064

Metilsalicilato NF: 0,066 0,066 0,066 0,066 0,066

Eucaliptol USP: 0,092 0,092 0,092 0,092 0,092

n-Propanol: 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500

Sabor de menta (N&A): 0,085 0,085 0,085 0,085 0,085

Poloxamero 407: 0,250 0,250 0,250 0,250 0,250

Acido benzoico USP: 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120

Benzoato de sodio: 0,035 0,035 0,035 0,035 0,035

Oxalato de potasio (KO): 0,100 0,5 0,000 0,000 0,000

Oxalato de oxido de titanio y potasio (KTO): 0,000 0,000 0,100 0,500 0,000

Sacarina de sodio USP: 0,117 0,117 0,117 0,117 0,117

FD&C verde #3: 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001

Solucion de sorbitol USP: 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000

Agua purificada USP: 55,885 55,485 55,885 55,485 55,985

TOTAL: 100,000 100,000 100,000 100,000 100,000

pH: 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2

USP= 'United States Pharmacopeia': Farmacopea de Estados Unidos 5 NF= United States National Formulary: Formulario Nacional de Estados unidos

Preparacion de muestras de dentina y saliva artificial

La eficacia de oclusion de la dentina (o eficacia para ocluir la dentina) que mostraron los compuestos y 10 formulaciones de KTO de la presente invencion se demostro del siguiente modo.

Se obtuvieron fragmentos o laminas de dentina (pulidos y sin marcar o danar) de la mano de 'Dental product testing, Division of Thermametric technologies Inc.', Indianapolis, Indiana, Estados Unidos. Los fragmentos de dentina se lustraron o tallaron para eliminar por completo la capa de suciedad (o capa de detritos, formada al 15 cortar la dentina o el esmalte) humedeciendo los fragmentos de dentina en un 6% de acido cttrico durante 2 minutos; despues, se aplico un enjuague y una sonicacion en agua desionizada.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Se adquirio oxalato de potasio (KO) de la mano de Fluka, San Luis, Misuri (Estados Unidos) (lote#:430462/1). Se adquirio dihidrato de oxalato de oxido de titanio y potasio (KTO) de la mano de Sigma, San Luis, Misuri (Estados Unidos) (lote#: 51740).

Se preparo saliva artificial usando un equipo convencional y unos protocolos o procedimientos que se usan de forma rutinaria en los laboratorios, con una composicion que se muestra en la Tabla 2:

Tabla 2

Ingrediente: Concentracion

Cloruro de sodio: 0,381 g/L

Dihidrato de cloruro de calcio: 0,213 g/L

Dihidrogeno fosfato de potasio: 0,738 g/L

Cloruro de potasio: 1,114 g/L

Mucina gastrica: 2,20 g/L

PH = 7.0

Prueba de comparacion y analisis

Todas las muestras de fragmentos de dentina lustrada (o grabada) (10 en total) se distribuyeron al azar y se dividieron en cinco grupos de tratamiento. Se realizo una microscopfa electronica de barrido ('SEM', por sus siglas en ingles) y un analisis qmmico de superficie usando una espectroscopia de dispersion de electrones ('EDS', por sus siglas en ingles) para monitorizar la oclusion de los tubulos y la deposicion superficial producidas por las formulaciones de KTO. Los cinco grupos de tratamiento fueron los siguientes:

Grupo 1: tratado con la formulacion A Grupo 2: tratado con la formulacion B Grupo 3: tratado con la formulacion C Grupo 4: tratado con la formulacion D

Grupo 5: tratado con la formulacion E (es decir, sin KTO ni KO)

El regimen de tratamiento de los grupos 1-5 fue el siguiente:

1) Tratar las muestras de fragmentos de cada grupo con 20 ml de las respectivas formulaciones de tratamiento durante 30 segundos (agitar mientras tanto).

2) Enjuagar las muestras de fragmentos de cada grupo con agua desionizada durante 1 minuto.

3) Sumergir las muestras de fragmentos en la composicion de saliva artificial entre los tratamientos (no se aplicaron mas de dos tratamientos al dfa).

4) Repetir los pasos 1-3 en un total de 28 tratamientos.

5) Las muestras de dentina se analizaron mediante SEM y/o EDS despues de 7, 14, 21 y 28 tratamientos. Antes del analisis, los fragmentos se enjuagaron con agua desionizada durante 3 minutos y se secaron con aire caliente para el analisis mediante SEM.

Los datos obtenidos a partir del analisis mediante EDS de las 2 muestras de fragmentos por grupo (Fragmento 1 y Fragmento 2) se resumen a continuacion en las Tablas 3 y 4.

EDS despues de 7 tratamientos

Formulacion: S (%) K (%) P (%) Ca (%) Ti (%)

A: Fragmento 1 39,0 5,4 12,5 43,1 X

: Fragmento 2 37,9 6,2 13,5 42,4 X

B: Fragmento 1 16,9 9,3 17,2 56,6 X

: Fragmento 2 17,7 9,7 18,0 54,6 X

C: Fragmento 1 5,7 12,0 21,7 34,6 26,0

: Fragmento 2 4,6 12,4 19,6 35,2 28,2

D: Fragmento 1 X 11,6 28,0 28,3 32,1

: Fragmento 2 X 12,5 25,7 33,3 28,5

E: Fragmento 1 48,2 X 13,0 38,8 X

: Fragmento 2 47,7 X 13,2 39,1 X

5

Tabla 4

EDS despues de 14 tratamientos

Formulacion: S (%) K (%) P (%) Ca (%) Ti (%)

A: Fragmento 1 30,6 8,4 12,5 48,5 X

: Fragmento 2 29,5 9,0 11,3 50,2 X

B: Fragmento 1 6,8 13,5 16,0 60,5 X

: Fragmento 2 8,7 15,4 18,4 57,5 X

C: Fragmento 1 1,8 10,2 27,4 26,3 26,7

: Fragmento 2 2,1 11,7 29,4 25,8 28,4

D: Fragmento 1 X 18,7 22,1 26,4 32,8

: Fragmento 2 X 20,9 17,7 30,0 31,4

E: Fragmento 1 47,5 X 13,6 38,9 X

: Fragmento 2 48,1 X 12,7 39,2 X

10 Despues de 7 tratamientos, las muestras tratadas con un 0,5% de KTO (formulacion D) mostraron la mayor

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

afinidad con la superficie de la dentina danada o marcada, algo que resulta evidente debido a la reduccion del porcentaje de azufre detectada en la lectura con la EDS (el espectro de la superficie de la dentina danada mostro normalmente alrededor de un 45-50% de azufre). El porcentaje de azufre detectado se redujo a medida que el azufre de la superficie de la dentina se cubna u ocultaba mediante la deposicion superficial producida por los tratamientos con la formulacion con KTO. Si bien no desaparecio por completo, el porcentaje de azufre detectado se redujo drasticamente en la muestra tratada con un 0,1% de KTO (formulacion C). Despues de 14 tratamientos, el porcentaje de azufre detectado siguio siendo bajo en la muestra tratada con un 0,5% de KTO (formulacion D) y se redujo incluso de forma mas significativa en la muestra tratada con un 0,1% de KTO (formulacion C).

La microscopfa electronica de barrido (SEM) realizada a estas muestras sugirio el comienzo o formacion de precipitacion superficial sobre la superficie de la dentina en el caso de las muestras con la formulacion D, y el grado de oclusion de los tubulos aumento con el numero de tratamientos.

Se realizo un analisis SEM, una graduacion o clasificacion por imagenes y un calculo del porcentaje de oclusion de los tubulos para obtener una comparacion semicuantitativa de la eficacia que teman las diferentes formulaciones con respecto a la oclusion de los tubulos dentinarios. Los metodos y los calculos para analizar los datos de la SEM, obtener la clasificacion por imagenes y calcular el porcentaje de oclusion de los tubulos se llevaron a cabo de acuerdo con los metodos que se describen en West NX, Addy, M, Hughes, J (1998), 'J. Oral Rehabil.', 25, 885, y se confirmaron por medio de los metodos descritos por Lee SY, Kwon HK, Kim BI (2008), 'J. Oral Rehabil.', 35, 847. Basandose en los analisis previamente descritos de los datos de la SEM, se determino el porcentaje de oclusion de los tubulos para las formulaciones A-E en los tratamientos 7, 14, 21 y 28, y se resume en la Tabla 5.

Tabla 5

Porcentaje de oclusion de los tubulos

Formulacion: Tratamiento 7 Tratamiento 14 Tratamiento 21 Tratamiento 28

A: 5% 15% 25% 40%

B: 20% 35% 45% 60%

C: 25% 35% 55% 75%

D: 40% 65% 85% >99%

E: 0% 5% 5% 5%

Se realizo una comparacion para analizar los datos del pretratamiento (antes de los tratamientos) y el postratamiento mediante micrograffa por barrido electronico en diferentes momentos del ciclo de tratamiento y con diferentes concentraciones de KTO, tal y como se ilustra en la Tabla 5 y en las Figuras 1-4 (tratamiento con kO), 58 (tratamiento con KTO) y 9-10 (tratamiento sin oxalato), lo que demostro claramente la existencia de una mayor precipitacion superficial, que provocaba un aumento mas grande y eficaz de la oclusion de los tubulos.

Determinacion de la sustantividad de los depositos de precipitado formados

Se llevo a cabo el siguiente procedimiento para determinar la sustantividad (o capacidad del precipitado para permanecer sobre la superficie dental) del precipitado de KTO depositado en las muestras de fragmentos de dentina durante el ciclo de tratamientos. Los fragmentos de dentina tratados con la formulacion B (0,5% de KO) y la formulacion D (0,5% de KTO) en 28 tratamientos se sometieron a sonicacion durante 2 minutos (o alrededor de 2 minutos) usando un ultrasonicador CD-4800 con pulsos normales (alrededor de 42 KHz). La comparacion de las imagenes de los fragmentos sonicados (Figuras 11 y 12) con las respectivas imagenes de 28 dfas de tratamiento, tal y como se representa en las Figuras 4 y 8, demostro que el KTO produjo depositos de precipitado que eran mas resistentes a la sonicacion (alrededor de un 92% del precipitado producido por el KTO permanecio en el fragmento de muestra) que los precipitados producidos por el KO (alrededor de un 38% del precipitado producido por el KO permanecio en el fragmento de muestra), lo cual indica que los depositos de precipitado producidos por el KTO proporcionan una mayor estabilidad en comparacion con los depositos de precipitado producidos por el KO. Sin vernos limitados por la teona, se cree que esta mejora en la estabilidad de los depositos de precipitado producidos por los compuestos de la Formula I no solo proporciona un mayor grado de desensibilizacion dental, tambien proporciona una desensibilizacion dental mas duradera.

Las Tablas 6 y 7 proporcionan unos ejemplos (F-O) que ilustran algunos ejemplos adicionales de enjuagues

bucales de las composiciones de la presente invencion. Los ejemplos F-O pueden prepararse de la forma descrita para los ejemplos A-E anteriores.

Tabla 6

Ingrediente: F G H I J

% en peso
% en peso
% en peso
% en peso
% en peso

Alcohol USP: 22,653 22,653 22,653 22,653 22,653

Mentol USP: 0,032 0,032 0,032 0,032 0,032

Timol NF: 0,064 0,064 0,064 0,064 0,064

Metilsalicilato NF: 0,066 0,066 0,066 0,066 0,066

Eucaliptol USP: 0,092 0,092 0,092 0,092 0,092

n-Propanol: 0,500 0,500 0,500 0,500 0,500

Sabor de menta (N&A): 0,085 0,085 0,085 0,085 0,085

Poloxamero 407: 0,250 0,250 0,250 0,250 0,250

Acido benzoico USP: 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120

Benzoato de sodio: 0,035 0,035 0,035 0,035 0,035

Citrato de oxido de titanio y potasio: 0,100 0,5 - - -

Oxalato de titanio y calcio: - - 0,100 0,500 -

Oxalato de oxido de titanio y potasio: 2,00

Sacarina de sodio USP: 0,117 0,117 0,117 0,117 0,117

FD&C verde #3: 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001

Solucion de sorbitol USP: 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000

Agua purificada USP: 55,885 55,485 55,885 55,485 53,485

TOTAL: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

PH: 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2

Ingrediente: K L M N O

% en peso
% en peso
% en peso
% en peso
% en peso

Alcohol USP: 22,653 22,653 22,653 22,653 22,653

Mentol USP: 0,032 0,032 0,032 0,032 0,032

Timol NF: 0,064 0,064 0,064 0,064 0,064

Metilsalicilato NF: 0,066 0,066 0,066 0,066 0,066

Eucaliptol USP: 0,092 0,092 0,092 0,092 0,092

Sabor de menta (N&A): 0,085 0,085 0,085 0,085 0,085

Poloxamero 407: 0,250 0,250 0,250 0,250 0,250

Acido benzoico USP: 0,120 0,120 0,120 0,120 0,120

Benzoato de sodio: 0,035 0,035 0,035 0,035 0,035

Oxalato de oxido de titanio y potasio: 0,100 0,500 0,5 1,0 2,0

Nitrato de potasio: 2,4 2,4 3,0 3,0 3,0

Sacarina de sodio USP: 0,117 0,117 0,117 0,117 0,117

FD&C verde #3: 0,001 0,001 0,001 0,001 0,001

Solucion de sorbitol USP: 20,000 20,000 20,000 20,000 20,000

Agua purificada USP: 53,210 52,810 52,210 52,710 51,710

TOTAL: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

PH: 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2

5 La Tabla 8 proporciona unos ejemplos (P-S) que ilustran algunos ejemplos de los dentifricos de las

composiciones de la presente invencion. Los ejemplos P-S pueden prepararse usando tecnolog^a convencional de mezcla de dentffricos. El ejemplo S ilustra una realizacion de un dentffrico anhidro de la presente invencion.

10

Ingrediente: P Q R S

% en peso
% en peso
% en peso
% en peso

Agua: 15.00 12,50 10,00 --

Glicerina 99,7% USP: 23,00 23,00 23,00 28,00

Carboximetilcelulosa de sodio: 0,60 0,60 0,60 0,60

Sorbitol (70%): 24,96 24,96 24,96 29,96

Sacarina de sodio: 0,20 0,20 0,20 0,20

Sucralosa: 0,80 0,80 0,80 0,80

Fluoruro de sodio: 0,24 0,24 0,24 0,24

Sflice hidratado: 20,00 20,00 20,00 20,00

Nitrato de potasio: 0,00 5,00 5,00 5,00

Oxalato de titanio y potasio (KTO): 5,00 2,50 5,00 5,00

Sflice amorfo sintetico: 6,50 6,50 6,50 6,50

LauroM sarcosinato de sodio: 1,00 1,00 1,00 1,00

Lauril glucosido: 1,00 1,00 1,00 1,00

Cocamidopropil betama: 0,50 0,50 0,50 0,50

Sabor: 1,20 1,20 1,20 1,20

TOTAL: 100,00 100,00 100,00 100,00

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Aspectos de la invencion

1. Una composicion oral que comprende:

a) al menos un compuesto con la Formula I

imagen2

donde: M1 y M3 son, de forma independiente, un metal monovalente o divalente; M2 es un metal polivalente o un oxido metalico; y A y B se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que incluye diacidos, triacidos y tetraacidos C2-C6; y

b) al menos un solvente oralmente aceptable,

de manera que la composicion oral tiene un pH de al menos 2.0.

2. La composicion de acuerdo con el aspecto 1, de manera que el pH es de entre alrededor de 2.5 y alrededor de 7.0.

3. La composicion de acuerdo con el aspecto 1, de manera que M1 y M3 son, de forma independiente, un metal monovalente seleccionado de un grupo que incluye Na, K y Li.

4. Las composiciones de acuerdo con el aspecto 3, de manera que M1 y M3 son K.

5. La composicion de acuerdo con el aspecto 1, de manera que M2 es un metal divalente seleccionado de un grupo que incluye Ti, Sr, Sn, Mg, Ca, Mn y Zr.

6. La composicion de acuerdo con el aspecto 5, de manera que M2 es Ti.

7. La composicion de acuerdo con el aspecto 1, de manera que M2 es un oxido metalico seleccionado de un grupo que incluye oxido de Bario (Ba), oxido de Titanio (Ti), oxido de Estroncio (Sr), oxido de Estano (Sn) y oxido de Circonio (Zr).

8. La composicion de acuerdo con el aspecto 7, de manera que M2 es oxido de Titanio (Ti).

9. La composicion de acuerdo con el aspecto 1, de manera que el compuesto de la Formula I se selecciona de un grupo que incluye oxalato de oxido de titanio y potasio, oxalato de titanio y calcio, citrato de oxido de titanio y potasio, oxalato de titanio, calcio y potasio y mezclas de estos compuestos.

10. La composicion de acuerdo con el aspecto 9, de manera que el compuesto con la Formula I es oxalato de oxido de titanio y potasio.

11. La composicion de acuerdo con el aspecto 9, de manera que el compuesto con la Formula I es citrato de oxido de titanio y potasio.

12. La composicion de acuerdo con el aspecto 1, que ademas comprende un 'buffer' o amortiguador de pH.

13. Las composiciones de acuerdo con el aspecto 12, de manera que el amortiguador de pH es una combinacion de acido/sal acida seleccionada de un grupo que incluye acido cftrico/citrato de sodio; acido fosforico/fosfato sodico, fosfato monobasico de sodio, fosfato dibasico de sodio; acido acetico/acetato sodico; acido succmico/succinato de sodio; acido acomtico/aconitato de sodio y acido benzoico/benzoato de sodio.

14. La composicion de acuerdo con el aspecto 1, que ademas comprende un sabor.

15. La composicion de acuerdo con el aspecto 1, que ademas comprende un edulcorante.

16. La composicion de acuerdo con el aspecto 1, de manera que la composicion viene en forma de enjuague bucal, elixir bucal, dentffrico, pasta, polvo, gel, comprimido, pastilla, microcapsula, tira o revestimiento para tiras.

17. La composicion de acuerdo con el aspecto 1, de manera que la composicion es un revestimiento o impregnante para dispositivos dentales que se selecciona de un grupo que incluye cepillos de dientes, cerdas para cepillos de dientes, hilo dental y pelfculas dentales.

18. Una composicion oral que comprende:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

a) al menos un compuesto con la Formula I

imagen3

donde: M1 y M3 son, de forma independiente, un metal monovalente o divalente; M2 es un metal polivalente o un oxido metalico; y A y B se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que incluye diacidos, triacidos y tetraacidos C2-C5;

b) al menos un agente desensibilizante adicional; y

c) al menos un solvente oralmente aceptable.

19. La composicion de acuerdo con el aspecto 18, de manera que el agente desensibilizante adicional se selecciona de un grupo que incluye citrato de potasio, cloruro de potasio, nitrato de potasio, acido dtrico, sales de acido dtrico, cloruro de estroncio, materiales de vidrio bioactivo, fosfopeptidos y mezclas de estos compuestos.

20. Un metodo para tratar los dientes sensibles, de manera que el metodo comprende el paso de poner en contacto los dientes sensibles con una composicion de acuerdo con el aspecto 18 durante al menos alrededor de 10 segundos.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

REIVINDICACIONES

1. Una composicion oral que comprende:

a) al menos un compuesto con la Formula I

imagen1

donde: M1 y M3 son K; M2 se selecciona de un grupo que incluye titanio (Ti) u oxido de titanio (Ti); y A y B se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que incluye acido oxalico y acido cftrico; b) al menos un solvente oralmente aceptable; y

i) que ademas contiene al menos un agente desensibilizante (o agente insensibilizante) adicional; y/o

ii) de manera que la composicion oral tiene un pH de al menos 2.0.
2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, de manera que el pH es de entre 2.5 y 7.0.
3. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, de manera que el compuesto con la Formula I se selecciona de un grupo que incluye oxalato de oxido de titanio y potasio, citrato de oxido de titanio y potasio y mezclas de estos compuestos, opcionalmente:

i) el compuesto con la Formula I es oxalato de oxido de titanio y potasio; o

ii) el compuesto con la Formula I es citrato de oxido de titanio y potasio.
4. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que ademas comprende un 'buffer' o amortiguador de pH.
5. Las composiciones de acuerdo con la reivindicacion 4, de manera que el amortiguador de pH es una combinacion de acido/sal acida que se selecciona de un grupo que incluye acido cftrico/citrato de sodio; acido fosforico/fosfato sodico, fosfato monobasico de sodio, fosfato dibasico de sodio; acido acetico/acetato sodico; acido succmico/succinato de sodio; acido aconftico/aconitato de sodio y acido benzoico/benzoato de sodio.
6. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que ademas comprende un sabor.
7. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que ademas comprende un edulcorante.
8. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, de manera que la composicion viene en forma de enjuague bucal, elixir bucal, dentftrico, pasta, polvo, gel, comprimido, pastilla, microcapsula, tira o revestimiento para tiras.
9. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, de manera que la composicion es un revestimiento o impregnante para dispositivos dentales que se selecciona de un grupo que incluye cepillos de dientes, cerdas para cepillos de dientes, hilo dental y peftculas dentales.
10. La composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, de manera que, cuando esta presente, el agente desensibilizante adicional se selecciona de un grupo que incluye citrato de potasio, cloruro de potasio, nitrato de potasio, acido cftrico, sales de acido cftrico, cloruro de estroncio, materiales de vidrio bioactivo, fosfopeptidos y mezclas de estos compuestos.
11. Una composicion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para usarse en un metodo para tratar los dientes sensibles, de manera que el metodo comprende el paso de poner en contacto los dientes sensibles con la composicion durante al menos alrededor de 10 segundos.