ES2694331T3 - Formulación farmacéutica optimizada para el tratamiento de modificaciones inflamatorias del esófago - Google Patents
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Abstract
Comprimido efervescente bucodispersable que contiene de 0,25 mg a 5 mg de budesonida y la sal de al menos un ácido farmacológicamente aceptable que, en un entorno acuoso con un ácido adicional, puede liberar un gas, así como la sal de un ácido débil adicional o un ácido débil adicional, que en solución acuosa reduce el valor de pH, presentando el comprimido efervescente una masa de 100 mg a 200 mg, caracterizado por que presenta sucralosa en una cantidad del 0,1 al 1,0 % en peso referido al comprimido terminado y por que la sal del ácido aceptable farmacéuticamente que puede liberar en entorno acuoso con un ácido un gas es NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO2 CaCO3 o una mezcla de éstos y la sal de ácido débil farmacéuticamente aceptable adicional, que reduce en solución acuosa el valor de pH, es citrato disódico, citrato monosódico o una mezcla de éstos.
Description
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DESCRIPCION
Formulacion farmaceutica optimizada para el tratamiento de modificaciones inflamatorias del esofago
Para el tratamiento de procesos y de modificaciones inflamatorios del esofago, como por ejemplo, de la esofagitis eosinofllica, se requiere una forma de farmaco, la cual tras aplicacion oral posibilite la disponibilidad local del principio activo budesonida en una concentration lo suficientemente alta en el lugar de la inflamacion. Este concepto denominado como de focalizacion en el esofago no puede realizarse con la aplicacion oral de una solution de principio activo simple, dado que existe un alto riesgo de que el principio activo sea tragado entonces de manera rapida y casi cuantitativa en el estomago. El objetivo de focalizacion en el esofago ha de lograrse por lo tanto preferentemente debido a que se posibilita un deslizamiento lento del principio activo por la mucosa del esofago unido a una humectacion completa de la superficie, as! como a una adherencia del principio activo. Este tipo de aplicacion lleva el principio activo de manera precisa al lugar de actuation. Ha de tenerse en cuenta tambien que el tratamiento terapeutico del esofago requiere de manera ideal requisitos especiales adicionales en lo que a la forma de farmaco de refiere, en dependencia de que poblacion de pacientes ha de tratarse. La presente invention es particularmente adecuada para poner a disposition una forma de farmaco adecuada a la edad, que puede usarse de manera facil y fiable en pacientes adultos y de esta manera alcanza un alto nivel de cumplimiento de la dosis diaria prescrita (“compliance").
La esofagitis eosinofllica es una enfermedad inflamatoria cronica del esofago, la cual conlleva una limitation del funcionamiento del esofago y que se caracteriza por una infiltration del epitelio del esofago con granulocitos eosinofilos. Desde finales de la decada de los anos setenta se describio la esofagitis eosinofllica como casulstica y desde finales de la decada de los anos noventa se ha diagnosticado cada vez mas. Parece existir una respuesta transmitida por las celulas Th2 a alergenos propagados por el aire o asimilados a traves de alimentos, que conduce a una descarga de IL-13, IL-15 y al aumento de la production de Eotaxina-3. Debido a ello se atraen granulocitos eosinofilos. Cllnicamente se dan en primer plano una disfagia a menudo de existencia prolongada, as! como impactacion de bolo alimenticio. El diagnostico requiere conforme al estandar la detection de > 15 eosinofilos por campo de gran aumento en el esofago en pacientes con slntomas de una disfuncion del esofago. En el caso de algunos pacientes se observan solamente modificaciones en la mucosa que son faciles de pasar por alto. La esofagitis eosinofllica afecta a menudo a los hombres y aparece a menudo tanto durante la infancia, como tambien a edad adulta joven.
El documento WO 2009/064417 divulga compuestos para el tratamiento de inflamaciones gastrointestinales. Los compuestos que all! se describen comprenden un corticosteroide y al menos un agente adicional para el tratamiento de la inflamacion. En el documento WO 2009/064457 se divulgan compuestos que contienen corticosteroide, que se adecuan para el tratamiento de inflamaciones del tracto gastrointestinal.
El documento US 2007/0111978 describe procedimientos para paliar enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal. Se propone en este caso la preparation de una solucion altamente viscosa a partir de una suspension de budesonida con una muy alta concentracion de sucralosa. El documento US 2009/0264392 describe procedimientos y compuestos que se adecuan para el tratamiento de la esofagitis eosinofllica. En el caso de este metodo de tratamiento se usa un esteroide y un agente que se adhiere a la mucosa.
En el documento EP 2 151 235 A1 se divulgan formulaciones farmaceuticas, en concreto comprimidos efervescentes de budesonida, sin embargo no comprimidos bucodispersables.
El documento US 2007/0020330 se refiere a compuestos farmaceuticos, los cuales contienen siempre azelastina y uno o varios esteroides como antihistamlnico o agente antihistamlnico.
Es una tarea de la presente invencion poner a disposicion formulaciones farmaceuticas, las cuales por un lado conlleven ventajas en la aplicacion y por otro lado puedan prepararse bien y ponerse a disposicion en una forma estable durante su almacenamiento.
La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas, en particular a un comprimido efervescente para uso bucodispersable, que comprende como principio activo farmaceutico budesonida o una sal o un derivado de esta farmaceuticamente aceptable y que se usa preferentemente en adultos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del esofago.
Es conocido en general el tipo de uso de comprimidos efervescentes, que tras disolucion en agua se usan como solucion bebible o como enjuague. Este uso del principio activo tiene para la indication descrita diferentes desventajas, como por ejemplo el uso de un gran volumen de agua (habitualmente 250 ml) y la dilution que ello conlleva del principio activo o la distribution del principio activo en la totalidad de la cavidad bucal, as! como el habitualmente practicado rapido tragado de la solucion hacia el estomago. Se conoce tambien el uso de budesonida en la esofagitis eosinofllica (Straumann et al., Gastroenterology, 2010, p. 1526-1537). En este estudio se usaron sin embargo ampollas llquidas, las llamadas “respules", cuyo uso previsto es la inhalation, introduciendose el contenido de la ampolla anteriormente en un atomizador y entonces inhalandose. Desviandose de este uso previsto se uso en
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el estudio citado la suspension de budesonida de la ampolla como solucion para beber.
El comprimido efervescente segun la invencion por el contrario no se disuelve en agua antes del uso y se diferencia por tanto claramente del modo de uso habitual de los comprimidos efervescentes. El comprimido efervescente segun la invencion no se usa para la preparacion de una solucion para beber, sino que se usa oralmente y se coloca por ejemplo sobre la lengua, preferentemente la punta de la lengua, y se disuelve lentamente bajo la influencia de la saliva en la boca. Por tanto el comprimido efervescente bucodispersable segun la invencion se diferencia claramente de formulaciones conocidas con anterioridad en lo que se refiere a la composicion y a la forma.
El comprimido efervescente bucodispersable segun la invencion puede denominarse tambien como comprimido efervescente lingual, dado que durante la aplicacion ha de ponerse preferentemente en contacto con la lengua. La forma de formulacion puede abreviarse tambien como BUL (del aleman Budesonid-haltige linguale Brausetablette, comprimido efervescente lingual con contenido de budesonida).
El uso bucodispersable del comprimido efervescente es una forma de uso especial, en cuyo caso el comprimido se usa como tal oralmente y se dispone por ejemplo sobre la lengua, preferentemente la punta de la lengua, y tras cerrarse la boca se presiona ligeramente contra el paladar. De esta manera se inicia la reaccion efervescente y se activa el flujo de saliva pasados aproximadamente 5-15 segundos. Los componentes del comprimido comienzan a disolverse en la saliva. Mediante el reflejo de tragar natural se traga entonces la saliva por porciones y humecta de manera continua el esofago, de manera que se da de esta manera una adherencia de budesonida a la mucosa. Durante la descomposicion del comprimido efervescente el paciente traga por termino medio 5-10 veces, de manera que el esofago se humecta de manera permanente con llquido de saliva con contenido de principio activo. El comprimido efervescente de deshace por completo y no quedan partes residuales perceptibles. No sera necesario beber llquido despues, dado que no se provoca un estlmulo para beber. Una ventaja de la formulacion optimizada consiste por lo tanto precisamente en que no ha de beberse llquido despues, y de esta manera se garantiza un tiempo de permanencia lo suficientemente largo de la sustancia activa terapeuticamente budesonida en las zonas afectadas del esofago. La aplicacion termina tras 1,5 a 2 minutos y posibilita una distribucion concentrada de budesonida en el esofago. La distri bucion del principio activo dentro del esofago sobre la mucosa del esofago se produce en este caso unicamente con saliva. Se evita de igual manera una amplia distribucion de budesonida ya en la cavidad bucal. El comprimido efervescente bucodispersable segun la invencion puede ser tomado muy comodamente por pacientes en momentos adecuados.
El comprimido efervescente bucodispersable segun la invencion se administra con el uso en la cavidad bucal del paciente, donde se deshace rapidamente en una pluralidad de pequenas partlculas. El comprimido efervescente bucodispersable segun la invencion ventajosamente no solo presenta la capacidad de deshacerse rapidamente en una pequena cantidad de llquido, preferentemente por tanto sin bebida adicional de agua. Otra ventaja es un sabor aceptable y una buena sensacion en la boca al usarse. Son ventajosas tambien la suficiente resistencia a la rotura y una gran estabilidad de almacenamiento tambien en condiciones con alta temperatura y alta humedad del aire, as! como la posibilidad de una gran carga con el principio activo budesonida. El comprimido efervescente bucodispersable segun la invencion presenta una alta estabilidad mecanica, debido a lo cual el procesamiento posterior, el envasado y el transporte no son problematicos. Ha de resaltarse en particular que los comprimidos efervescentes bucodispersables segun la invencion presentan en comparacion con las preparaciones farmaceuticas conocidas anteriormente, una estabilidad a largo plazo mejorada, lo cual se muestra por ejemplo mediante las tablas 2 y 3.
El uso segun la invencion del comprimido efervescente reduce claramente el riesgo de una absorcion no deseada de budesonida en la circulacion sistemica. De esta manera no se produce un uso bucal o sublingual de la forma de farmaco. Ademas de ello no se absorben en caso del uso previsto cantidades de budesonida relevantes a traves de la mucosa bucal. Con respecto a los comprimidos fundentes, los cuales se usan tambien de manera bucodispersable, existe la clara ventaja de que la desintegracion de los comprimidos efervescentes permite una liberacion continua que dura de 1,5 a 2 minutos y con ello aplicacion topica del principio activo sobre la mucosa del esofago. Los comprimidos fundentes tienen en relacion con el uso por el contrario la desventaja de que se desintegran directamente y por esta razon pueden tomarse solo de un trago. Ademas de ello los comprimidos efervescentes son mas faciles de fabricar industrialmente en comparacion con los comprimidos fundentes. Son por tanto objeto de la presente invencion comprimidos efervescentes bucodispersables que contienen de 0,25 mg a 5 mg de budesonida, preferentemente de 0,3 a 4 mg, de manera particularmente preferente de 0,4 a 3 mg y de manera muy particularmente preferente de 0,5 a 2,0 mg de budesonida segun las reivindicaciones. La budesonida usada puede usarse en cualquier forma aceptable farmaceuticamente. La cantidad indicada representa la cantidad total de principio activo de budesonida en un comprimido efervescente bucodispersable. En una forma de realizacion preferente el comprimido efervescente bucodispersable segun la invencion no contiene ningun principio activo farmaceutico adicional.
Un componente esencial del comprimido efervescente bucodispersable es un sistema, el cual en presencia de saliva puede desarrollar gas, para lograr de esta manera el efecto efervescente. Es requisito indispensable que este sistema de desarrollo de gas sea compatible farmaceuticamente. Un sistema de desarrollo de gas de este tipo consiste por un lado en un acido debil o en una sal de un acido debil. En presencia de agua resulta de ello el acido
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debil libre. El acido no debe ser sin embargo demasiado fuerte, para evitar influencias negativas en la salud. Puede tratarse en este caso de acido tartarico, de acido acetico, de acido lactico y de manera particularmente preferente de acido cltrico. Habitualmente se usan las sales de los acidos, es decir, por ejemplo, sales de sodio, de magnesio o de calcio. El otro componente del sistema de desarrollo de gas consiste en una sal de un acido, que en interaccion con un acido adicional puede liberar un gas. De manera preferente se trata de sales del acido carbonico. En este caso puede tratarse de carbonatos o de bicarbonatos, como por ejemplo, carbonato sodico o de potasio o bicarbonatos sodicos o de potasio o carbonatos calcicos, as! como mezclas de estas sales. Es esencial que se libere un gas inofensivo para la salud, concretamente CO2, en cantidades pequenas al usarse el comprimido efervescente. El gas se libera mediante la interaccion de los componentes generadores de gas con saliva.
Un comprimido efervescente bucodispersable segun la invencion presenta una masa, la cual se encuentra entre 100 mg y 200 mg, los comprimidos efervescentes bucodispersables tienen preferentemente una masa de 120 mg a 160 mg. Las formas de realizacion muy particularmente preferentes de los comprimidos efervescentes bucodispersables tienen una masa de 133 mg a 147 mg.
Las dimensiones del comprimido efervescente segun la invencion son de igual manera esenciales. Los comprimidos efervescentes tienen preferentemente un diametro, el cual se encuentra entre 5 y 10 mm. Es preferente que los comprimidos efervescentes sean redondos, no siendo necesaria sin embargo forzosamente una forma completamente redonda. Pueden elegirse desvlos de la forma redonda. Los comprimidos efervescentes son preferentemente biplanos, encontrandose el diametro preferentemente entre 6,0 y 8,0 mm y de manera particularmente preferente entre 6,9 y 7,3 mm. La altura del comprimido efervescente bucodispersable se encuentra preferentemente entre 1,5 y 3,0 mm, de manera particularmente preferente entre 1,6 y 2,8 mm y de manera muy particularmente preferente entre 1,8 y 2,6 mm.
En lo que se refiere a las propiedades mecanicas del comprimido efervescente bucodispersable, estas son esenciales. La resistencia a la rotura del comprimido efervescente se encuentra preferentemente entre un valor de 10 y de 100 N, de manera particularmente preferente entre 20 N y 70 N y se determina preferentemente segun la Farmacopea Europea segun la monografla 2.9.8.
En la comprobacion de resistencia mecanica de comprimidos se sujeta la unidad de prueba solida entre dos machos
0 un macho y una superficie. Entonces se deja actuar una fuerza sobre la unidad de prueba (comprimido) y se determina la fuerza, la cual es necesaria para dar lugar a una rotura en el comprimido. La determinacion de la resistencia a la rotura del comprimido efervescente bucodispersable segun la invencion puede llevarse a cabo por ejemplo con dispositivos de prueba completamente automaticos. Estos sistemas de prueba son puestos a disposicion por ejemplo por la empresa Pharmatest con la denominacion comercial WHT 3ME. Naturalmente pueden usarse tambien dispositivos de prueba similares.
La resistencia a la rotura preferente posibilita por un lado una buena y reproducible produccion industrial, pero tambien una suficiente estabilidad mecanica. Segun la invencion los comprimidos efervescentes bucodispersables presentan una friabilidad (resistencia a la abrasion) de como maximo un 5 %, preferentemente de como maximo un
1 %. La friabilidad (resistencia a la abrasion) se determina de manera preferente segun la Farmacopea Europea segun la monografla 2.9.7.
La forma, la consistencia y las propiedades mecanicas del comprimido efervescente bucodispersable son esenciales, dado que el tamano y la forma posibilitan por un lado la desintegracion continua y relativamente uniforme en presencia de saliva. Por otro lado permiten una suficiente estabilidad mecanica, de manera que el comprimido efervescente durante el uso previsto no se desintegra de manera anticipada en partes parciales y debido a ello ya no posibilita un uso segun la invencion. Las propiedades del comprimido efervescente bucodispersable tienen como consecuencia que ya no resulta una sensacion de cuerpo extrano en la boca, y de esta manera el uso es percibido por el paciente como subjetivamente agradable.
Las propiedades del comprimido efervescente descritas en la forma de realizacion particularmente preferente permiten la administracion de dosis individual variable de budesonida en una cantidad de preferentemente 0,5 a 3 mg de budesonida. La cantidad procesada de principio activo no tiene en este caso ninguna influencia en los parametros de calidad descritos y relevantes para el uso, tales como el tamano, la forma y la estabilidad mecanica. Una division del comprimido no es necesaria, mas bien un comprimido se corresponde con una dosis de uso.
Cuanto mas baja es la dosis de budesonida en el comprimido, mas altos son los requisitos en lo que se refiere a la selection de los excipientes adecuados para garantizar una suficiente estabilidad a largo plazo de la forma de farmaco. Una degradation no deseada del principio activo serla particularmente indeseada cuando se administran dosificaciones bajas, dado que entonces ya no estarla presente la cantidad farmaceutica suficiente del principio activo en los comprimidos. De manera sorprendente ha podido mostrarse que la estabilidad flsica-qulmica de la budesonida en el comprimido efervescente se posibilita solo debido a la composition segun la invencion. Tambien aunque excipientes individuales formen parte del estado de la tecnica de comprimidos efervescentes, es posible de manera preferente solo con exactamente la composicion cualitativa y cuantitativa segun la invencion una estabilidad a largo plazo de la forma de farmaco de hasta 36 meses para todas las dosificaciones de un comprimido
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efervescente de budesonida para uso bucodispersable. Los comprimidos efervescentes segun la invencion pueden almacenarse a temperatura ambiente.
En una forma de realization preferente un comprimido efervescente segun la invencion contiene una polivinilpirrolidona. En este caso se trata de productos de polimerizacion de la vinilpirrolidona. Las polivinilpirrolidonas de bajo peso molecular son higroscopicas, de manera particularmente preferente se usa segun la invencion la povidona K25. Es posible tambien usar derivados de polivinilpirrolidona conocidos en el ambito. La cantidad usada de polivinilpirrolidona (por ejemplo, povidona K25) es de preferentemente 1 a 10, de manera particularmente preferente de 1,5 a 3,5 % en peso referido al comprimido terminado.
Es necesario que el comprimido efervescente bucodispersable segun la invencion presente un sabor agradable. Se anade por lo tanto una sustancia, la cual deja un sabor dulce al disolverse en la boca. Dado que el uso de sacarosa puede ser desventajoso, se usa un endulzante alternativo. Este es sucralosa. En el caso de la sucralosa se trata de sacarosa, estando sustituidos los radicales hidroxilos por atomos de cloro. La sucralosa es en comparacion con la sacarosa claramente mas dulce. Sin embargo, las condiciones de preparation y los otros componentes del comprimido efervescente bucodispersable han de estar ajustados de tal manera que no se de ninguna desintegracion de la sucralosa, la cual podrla conducir a coloraciones indeseadas. En el comprimido efervescente bucodispersable la proportion de sucralosa es de preferentemente entre 0,1 y 1,0 % en peso, de manera particularmente preferente de entre 0,2 y 0,6 % en peso, referido al comprimido terminado.
Otro componente usado preferentemente del comprimido efervescente bucodispersable es docusato sodico. En este caso se trata de una sustancia tipo cera, blanca, que se usa como agente solubilizante y agente emulsionante en particular para el principio activo budesonida. La cantidad de docusato sodico es de preferentemente entre 0,01 y 0,2 % en peso, de manera particularmente preferente de entre 0,02 a 0,15 % en peso referido al comprimido terminado.
Otro excipiente usado de manera preferente es manitol. En el caso del manitol usado segun la invencion se trata en una forma de realizacion preferente de una sustancia solida cristalina polimorfa. Las dos modificaciones caracterlsticas mas habituales son p- y a-manitol, que se denominan tambien como modificaciones I y II. Como modification adicional se ha descrito tambien 5-manitol. Para la preparacion de los comprimidos efervescentes bucodispersables segun la invencion, las propiedades de los excipientes, en particular del manitol, han de cumplir con requisitos particulares. Por un lado es necesario que las mezclas de polvo presenten en la preparacion una buena capacidad de flujo, por otro lado es esencial una compatibilidad optima, es decir, la capacidad de formar comprimidos con alta resistencia en caso de fuerza de presion reducida. Puede tener una importancia central en este caso la distribucion de tamano de partlcula de los cristales de manitol individuales. Segun la invencion se usa preferentemente una cantidad de 2,0 a 10,0 % en peso, de manera particularmente preferente 4,0 a 7,0 % en peso de manitol referido al comprimido terminado.
Otro excipiente importante, el cual se usa preferentemente segun la invencion, son los polietilenglicoles. En una forma de realizacion preferente se usa macrogol 6000 en una cantidad de 1,0 a 10 % en peso, preferentemente de 2,0 a 7,0 % en peso referido al comprimido terminado.
Otro componente de excipiente preferente es estearato de magnesio, que se usa preferentemente en una cantidad de 0,01 a 0,5 % en peso, de manera particularmente preferente en una cantidad de 0,05 a 0,15 % en peso.
Los componentes, los cuales logran el efecto efervescente, representan en lo que a peso se refiere la parte principal del comprimido efervescente bucodispersable. En este caso se trata en una forma de realizacion preferente de una mezcla de citrato disodico, citrato monosodico, as! como bicarbonato de sodio. Esta mezcla efervescente representa una proporcion de peso de aproximadamente el 70 al 95 % en peso, preferentemente del 85 al 92 % en peso, referido al comprimido efervescente bucodispersable terminado. Es decisiva sobre todo la forma de partlcula de los componentes de la mezcla efervescente para las propiedades mecanicas del comprimido efervescente bucodispersable. Por tanto han de seleccionarse de entre las calidades de los componentes individuales, disponibles en el mercado, aquellas que puedan comprimirse al interactuar con los otros excipientes y con el principio activo farmaceuticamente budesonida, de tal manera que puedan lograrse las propiedades del comprimido efervescente bucodispersable terminado, en particular la resistencia a la rotura y la friabilidad requeridas.
Naturalmente todos los componentes del comprimido efervescente bucodispersable han de dar 100 % en peso al sumarse.
El comprimido efervescente bucodispersable segun la invencion puede usarse preferentemente para la terapia, pero tambien para la prevention de modificaciones inflamatorias del esofago. La formulation segun la invencion posibilita una liberation del principio activo continua agradable para el paciente, que se distribuye de manera particularmente uniforme sobre el esofago. El principio activo budesonida se lleva por tanto de manera precisa y eficiente topicamente a los lugares inflamados del esofago. De manera particularmente preferente se usan los comprimidos efervescentes bucodispersables segun la invencion para la terapia de esofagitis eosinofllica.
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Mediante los siguientes ejemplos se aclaran formas de realizacion preferentes de la presente invencion.
Ejemplo 1:
Ha podido verse de manera sorprendente que puede lograrse una estabilidad flsica-qulmica de los comprimidos efervescentes de budesonida de hasta 36 meses, as! como los parametros de calidad relevantes para el uso del comprimido efervescente, como lo son el tamano, la forma y la estabilidad mecanica, mediante el compuesto cualitativo y cuantitativo indicado en la tabla 1.
En la tabla 1 se reproducen indicaciones de concentracion particularmente preferentes de los componentes usados preferentemente segun la invencion. Los valores indicados en la tabla no han de mantenerse completamente exactos obligatoriamente. No obstante, los componentes esenciales y las proporciones de los componentes individuales entre si son decisivos para las propiedades ventajosas de los comprimidos efervescentes de budesonida bucodispersables segun la invencion.
Tabla 1: composicion de comprimidos efervescentes de budesonida bucodispersables preferentes
- Composicion [mg]
- Budesonida 0,5 mg Budesonida 1 mg Budesonida 2 mg
- comprimido comprimido comprimido
- efervescente efervescente efervescente
- Granulado
- Budesonida
- 0,50 1,00 2,00
- Citrato disodico
- 67,00 67,00 67,00
- Citrato monosodico
- 15,00 15,00 15,00
- Bicarbonato de sodio
- 45,00 45,00 45,00
- Povidona K25
- 2,00 2,00 2,00
- Sucralosa
- 0,30 0,30 0,30
- Docusato sodico
- 0,05 0,05 0,05
- Suma
- 129,85 130,35 131,35
- Mezcla final
- Manitol
- 5,95 5,95 5,95
- Macrogol 6000
- 5,00 5,00 5,00
- Estearato de magnesio
- 0,10 0,10 0,10
- Suma
- 140,90 141,40 142,40
Ejemplo 2:
Los resultados de las pruebas de durabilidad de comprimidos efervescentes de budesonida 1 mg en diferentes condiciones de almacenamiento se recogen en la tabla 2. En comparacion con los valores iniciales no pudieron verse, incluso en caso de almacenamiento en condiciones de pruebas de carga, modificaciones relevantes.
Tabla 2: resultados de estabilidad de comprimidos efervescentes de budesonida 1 mg
Periodo de almacenamiento a 25 °C/60 % de humedad relativa en meses
- Inicial 3 6 9 12 18 24
- Resistencia a la rotura [N]
- 36 33 35 35 36 36 35
- Desintegracion en agua [minutos]
- 1,3 1,4 1,3 1,8 1,5 1,4 2,9
- Contenido de budesonida [%]
- 101,4 99,5 100,0 100,7 99,5 99,9 98,0
- Suma de impurezas totales [%]
- < 0,1 0,13 0,11 0,12 0,13 0,19 0,22
- Periodo de almacenamiento a 30 °C/65 % de humedad relativa en meses
- Inicial 3 6 9 12 18
- Resistencia a la rotura [N]
- 36 37 34 36 34 28
- Desintegracion en agua [minutos]
- 1,3 1,7 1,5 1,7 1,7 2,9
- Contenido de budesonida [%]
- 101,4 100,5 99,6 100,0 98,1 97,3
- Suma de impurezas totales [%]
- < 0,1 0,13 0,12 0,15 0,18 0,40
- Periodo de almacenamiento a 40 °C/75 % de humedad relativa en meses
- Inicial 1 2 3
- Resistencia a la rotura [N]
- 36 21 36 38
- Desintegracion en agua [minutos]
- 1,3 0,9 1,7 1,8
- Contenido de budesonida [%]
- 101,4 100,2 100,6 99,5
- Suma de impurezas totales [%]
- < 0,1 0,14 0,27 0,39
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 3
En comparacion con los valores de inicio sobre todo no se muestran modificaciones relevantes en caso de almacenamiento en las condiciones de la zona climatica 2. Por el contrario los resultados de la tabla 3 han mostrado que con solo un desvlo mlnimo de esta formulacion (por ejemplo, reemplazo de 0,40 mg de sucralosa por 1,0 mg de aspartamo) la estabilidad a largo plazo de los comprimidos efervescentes de budesonida de 1 mg ya no se da. Tal como aclara la prueba fallida de manera impactante, aumenta en caso de formulacion modificada la degradacion de budesonida tras periodos de almacenamiento comparativamente largos a razon de por ejemplo un factor de por ejemplo 7. Dado que esta degradacion es mas clara aun en caso de dosificaciones de menos de 1 mg de budesonida, la estabilidad flsica-qulmica del comprimido efervescente se da preferentemente con la composicion cualitativa y cuantitativa indicada en la tabla 1. En caso de menos de un 1 mg de budesonida por comprimido efervescente bucodispersable la inestabilidad es mas clara aun.
Tabla 3: estabilidad faltante de comprimidos efervescentes de budesonida de 1 mg bucodispersables con composicion modificada
- Periodo de almacenamiento a 25 °C/60 % de humedad relativa en meses
- Inicial 3 6 9 12 18 27
- Contenido de budesonida [%]
- 98,6 99,7 101,1 99,8 98,9 96,8 95,7
- Suma de impurezas totales [%1
- < 0,1 0,31 0,66 0,86 0,81 1,05 1,63
- Periodo de almacenamiento a 30 °C/65 % de humedad relativa en meses
- Inicial 3 6 9 12
- Contenido de budesonida [%1
- 98,6 100,1 100,4 99,4 98,2
- Suma de impurezas totales [%1
- < 0,1 < 0,1 0,91 1,01 1,31
En esta prueba se reemplazaron 0,4 mg de sucralosa por 1,0 mg de aspartamo.
Ejemplo 4:
Datos cllnicos: en un estudio multicentrico de la fase II controlado con placebo, aleatorio, de doble ciego, de 4 ramos, se compararon comprimidos efervescentes de budesonida de 2 x 1 mg/dla o 2 x 2 mg/dla con una suspension de budesonida viscosa oral de 2 x 2 mg/dla o placebo en el tratamiento de esofagitis eosinofllica activa. El cegado se garantizo mediante el uso del metodo de doble simulacion. El objetivo del estudio fue mostrar la superioridad de las formulaciones de budesonida frente al placebo. El primer punto final parcial primario de este estudio fue la tasa de la remision histologica, debiendo alcanzar los eosinofilos (eos) de los pacientes en remision un promedio de < 16 eos/mm2 hpf (del ingles "high power field”, campo de gran aumento, es decir, el campo visible en el microscopio con un aumento de 400x) tras dos semanas de tratamiento. Como segundo punto final parcial primario se midio la diferencia en el promedio de eos/mm2 hpf entre el inicio de estudio y el final de tratamiento. Ambos parametros de eficacia descritos se comprobaron de manera confirmativa en un procedimiento de prueba cerrado, para posibilitar una comparacion de los tres grupos de estudio. El diseno de este estudio, incluidos los puntos finales descritos, es casi identico al estudio que se describio en la publicacion de Straumann, 2010, ya indicada.
Sorprendentemente los resultados de las tres formulaciones de prueba no solo fueron significativamente mejores que en el caso de placebo, sino tambien mejores que en el caso de la formula de budesonida, la cual se describe en el trabajo de Straumann et al., 2010, ya indicado, con la dosificacion 2 x 1 mg/dla este resultado es significativo.
La tabla 4 muestra los resultados de remision histologica, definida como en promedio de pacientes < 16 eos/mm2 hpf, los cuales finalizaron el estudio prematuramente, sin haberse producido un estudio posterior histologico, analizados como pacientes que no estan en remision. En un analisis de sensibilidad se analizaron solo aquellos pacientes que completaron el estudio.
Tabla 4: remision histologica
Cantidad (%) de pacientes, los cuales presentan una remision histologica
- BUU-2/EEA
- Straumann (2010 ya mencionado)
- Budesonida Budesonida Placebo
- Budesonida Placebo
- 2x1 mg 2x2 mg
- 2x1 mg
- comprimido comprimido
- suspension
- FAS
- At wk 12**
5
10
15
20
25
30
35
- (LOCF) ITT ((ultima observacion realizada) intencion de
- 19/19 (100 %) 18/19 (95 %) 0/19 (0 %) 13/18 (72 %) 2/18 (11 %)
- tratar) [95 % RCI]
- [64,7 %; 100 [57,6 %; 99,5 NA
- %] %]
- I Valor p*
- < 0,0001 < 0,0001 — < 0,0001 —
- PP At wk 12** (LOCF) ITT
- 19/19 (100 %) 17/17 (100 %) 0/17 (0 %)
- [95 % RCI]
- [63,1 %; 100 [61,3 %; 100 --- --- ---
- %] %]
- Valor p*
- < 0,0001 < 0,0001 --- --- ---
Remision histologica definida como < 5 eos/hpf (correspondiente a < 16 eos/mm2 hpf)
FAS, Full Analyse Set (grupo de analisis completo); PP, Per-Protokoll Analyse Set (grupo de analisis por protocolo); RCI, intervalo de fiabilidad repetido (para la diferencia entre grupo de estudio y placebo)
* para superioridad de grupo de estudio con respecto a placebo
**At wk 12, en 12 semanas_______________________________________________________________
Tambien para el analisis de punto final coprimario pudo mostrarse superioridad frente al placebo (tabla 5). (La comparacion con Straumann no es posible, dado que este punto final no se evaluo en el caso de Straumann).
Tabla 5: diferencia en promedio eos/mm2 hpf (FAS)
- Budesonida 1 mg comprimido (n = 19) Budesonida 2 mg comprimido (n = 19) Budesonida 2 mg suspension (n = 19) Placebo (n = 19)
- Promedio (SD)
- -119,919 (79,275) -128,120 (78,457) -96,665 (124,253) -7,882 (157,939)
- n
- n = 19 n = 18 n = 18 n = 19
- Valor p*
- 0,0006 0,0005 0,0041 —
* Para superioridad de grupo de estudio con respecto a placebo
Adicionalmente pudo mostrarse para todos los grupos de estudio que pudo eliminarse casi por completo en todos los segmentos de esofago la carga eosinofllica (en un rango de 0,2-2,7 eos/mm2 hpf). Este resultado confirma que la formulacion farmaceutica segun la invencion distribuye el principio activo especlfico de esofago por la totalidad del esofago. Esto se representa en la figura 1.
La figura 1 muestra la carga eosinofllica media en el correspondiente segmento de esofago. El esofago se dividio en parte proximal, parte central (mid) y parte distal. Se indico la cantidad de esosinofilos/mm2 hpf promedia. La abreviatura EOT significa “End of Treatment’’ (final de tratamiento).
Ejemplo 5:
Ademas de la efectividad descrita en la histologla pudo demostrarse que un tratamiento de dos semanas con la formula segun la invencion tambien conduce a una mejora estadlsticamente significativa y cllnicamente relevante de la esofagitis eosinofllica en relacion con la imagen endoscopica. Esto se representa en la figura 2.
En la figura 2 se reproduce un resultado de actividad endoscopica promedio. La abreviatura BUET significa comprimido efervescente con contenido de budesonida bucodispersable (del aleman Budesonid enthaltende Brausetablette). La abreviatura 2x1 mg significa doble administracion de respectivamente un comprimido con 1 mg de principio activo. La abreviatura 2x2 mg significa la administracion diaria doble de un comprimido bucodispersable con 2 mg de principio activo. Baseline significa situacion inicial, EOT significa “End of Treatment’’ (final de tratamiento). En este caso Baseline significa la primera visita del paciente, en la cual comienza con el tratamiento y EOT es la ultima visita del tratamiento. Dado que siempre se usa el principio LOCF (del ingles last observation carried forward, ultima observacion realizada), la visita EOT puede producirse en diferentes momentos, pero siempre con todos los parametros de prueba de la ultima visita conforme al protocolo del paciente.
Ejemplo 6:
Los comprimidos efervescentes bucodispersables segun la invencion con 2 mg de budesonida por comprimido se administraron en un estudio a un grupo de pacientes con edades entre los 20 y los 50 anos. Los pacientes se trataron en un grupo de prueba con una tabla de budesonida de 2 mg por dla. El grupo de control obtuvo un comprimido efervescente bucodispersable sin principio activo (placebo). Durante un tratamiento de 15 dlas se comprobo que el comprimido efervescente con contenido de budesonida bucodispersable era bien tolerado y que
5
10
15
20
25
30
35
40
mejoraron notablemente los parametros histologicos y cllnicos, a diferencia del grupo placebo. El comprimido efervescente bucodispersable fue evaluado por todos los sujetos de prueba como positivo en lo referente a su uso.
Ejemplo 7:
En pruebas adicionales se identificaron marcadores sericos/biomarcadores para la supervision y la comprobacion de la respuesta a la terapia de un tratamiento con medicamento de la esofagitis eosinofllica (EoE). En el estudio cllnico se incluyeron pacientes de EoE, los cuales hablan obtenido un tratamiento de esteroides topico (el comprimido efervescente bucodispersable conforme a la patente). Se comprobaron diferentes marcadores sericos en lo referente a su adecuacion, para comprobar en que medida se correlacionaban la respuesta a la terapia y el exito de la terapia con diferencias de estos marcadores sericos. El material de muestra para las muestras sericas se basa en el estudio cllnico descrito en la solicitud de patente (ejemplo 4).
Ha resultado particularmente adecuada como marcador la “protelna cationica del eosinofilo ECP”. En este caso se trata de una protelna citoclclica, la cual se libera del granulocito eosinofllico activado en el granulado (Rothenberg, Gastroenterology 2009, 1238-1249). Es conocido que esta protelna parece adecuarse para el control de la respuesta a la terapia bajo Fluticason topico (Schlag et al., J Clin Gastroenterol. 2014, 600-606).
Ha podido verse de manera sorprendente que la EPC no solo refleja los resultados cllnicos. Ademas de la clara correlation entre la remision histologica y la calda del nivel serico de ECP durante el tratamiento de 2 semanas con 1 o 2 mg de comprimidos efervescentes de budesonida bucodispersables pudo verse tambien un exito duradero en la terapia tras finalization del tratamiento de 2 semanas. Esto se representa en la figura 3 (imagen derecha relativa a “Follow-up Phase, FU”, fase de seguimiento; duration de FU: 2 semanas).
De los experimentos llevados a cabo se desprende un efecto adicional. La formulation segun la invention se adecua ademas de para el tratamiento efectivo, tambien para lograr un efecto cllnico duradero tras la finalizacion de la terapia. No se da el efecto rebote observado a menudo cuando finaliza una medida de terapia mediante medicamento.
Ejemplo 8:
Concretion del efecto cllnico duradero
A partir de pruebas realizadas adicionalmente puede mostrarse el efecto cllnico duradera mediante la representation del resultado de disfagia en el tiempo de observation posterior libre de tratamiento. Este instrumento, el llamado resultado informado por el paciente, documenta la frecuencia de episodios de disfagia de 0 (no episodio) a 4 (varios episodios al dla), as! como la intensidad de estos episodios de 0 (sin dificultades al tragar) a 5 (obstruction completa de larga duracion que requiere una intervention endoscopica). Los resultados del estudio BUU2 muestran para este resultado, que el efecto de tratamiento, medido como modification media (en %), entre el ultimo tratamiento y el final del tiempo de observacion posterior en los grupos de prueba (1 mg y 2 mg de budesonida) se mantiene. En ambos grupos esta modificacion es negativa, es decir, el resultado ha mejorado de un valor mas alto a uno mas bajo. En el grupo placebo este valor ha empeorado claramente con +25 %. Los resultados de estas pruebas se reunen en la figura 4.
Claims (12)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Comprimido efervescente bucodispersable que contiene de 0,25 mg a 5 mg de budesonida y la sal de al menos un acido farmacologicamente aceptable que, en un entorno acuoso con un acido adicional, puede liberar un gas, as! como la sal de un acido debil adicional o un acido debil adicional, que en solucion acuosa reduce el valor de pH, presentando el comprimido efervescente una masa de 100 mg a 200 mg, caracterizado por que presenta sucralosa en una cantidad del 0,1 al 1,0 % en peso referido al comprimido terminado y por que la sal del acido aceptable farmaceuticamente que puede liberar en entorno acuoso con un acido un gas es NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO2 CaCO3 o una mezcla de estos y la sal de acido debil farmaceuticamente aceptable adicional, que reduce en solucion acuosa el valor de pH, es citrato disodico, citrato monosodico o una mezcla de estos.
- 2. Comprimido efervescente bucodispersable segun la reivindicacion 1, caracterizado por que presenta un diametro de 5 a 10 mm.
- 3. Comprimido efervescente bucodispersable segun las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que presenta una altura de 1,5 a 3,0 mm.
- 4. Comprimido efervescente bucodispersable segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que presenta una resistencia a la rotura de 10 N a 100 N.
- 5. Comprimido efervescente bucodispersable segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que presenta una friabilidad de como maximo el 5 %.
- 6. Comprimido efervescente bucodispersable segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que presenta povidona K25 en una cantidad del 0,5 al 10 % en peso referido al comprimido terminado.
- 7. Comprimido efervescente bucodispersable segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que presenta docusato sodico en una cantidad del 0,01 al 0,2 % en peso referido al comprimido terminado.
- 8. Comprimido efervescente bucodispersable segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que presenta manitol en una cantidad del 2,0 al 10,0 % en peso referido al comprimido terminado.
- 9. Comprimido efervescente bucodispersable segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que presenta macrogol 6000 en una cantidad del 1,0 al 10,0 % en peso referido al comprimido terminado.
- 10. Comprimido efervescente bucodispersable segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que presenta estearato de magnesio en una cantidad del 0,05 al 0,5 % en peso referido al comprimido terminado.
- 11. Comprimido efervescente bucodispersable segun una de las reivindicaciones anteriores para el uso en el tratamiento de modificaciones inflamatorias del esofago.
- 12. Comprimido efervescente bucodispersable segun la reivindicacion 11 para el uso en el tratamiento de modificaciones inflamatorias del esofago, siendo la modificacion inflamatoria una esofagitis eosinofllica.Promedio eos/mm2 hpfFigura 1: carga eosinofilica media en el correspondiente segmento de esofago
imagen1
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