RS58543B1 - Optimizovana farmaceutska formulacija za lečenje zapaljenskih promena ezofagusa - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Za lečenje zapaljenskih procesa i promena na jednjaku, kao na primer eozinofilnog ezofagitisa, neophodan je lek, koji nakon oralne primene na mestu upale omogućava lokalnu dostupnost aktivne supstance budesonida u dovoljno visokoj koncentraciji. Ovaj koncept, koji se naziva ciljanje ezofagusa odn. jednjaka, nije moguće ostvariti oralnim davanjem jednostavnog rastvora aktivne supstance jer postoji veliki rizik da se aktivna supstanca brzo i u većoj količini proguta tako da dospe u želudac. Ciljanje ezofagusa odn. jednjaka je stoga poželjno postići laganim slivanjem aktivne supstance niz sluzokožu jednjaka što je povezano sa potpunim oblaganjem površine kao i prianjanjem aktivne supstance. Ovaj način primene aktivnu supstancu ciljano dovodi do mesta primene. Nadalje se mora uzeti u obzir da terapijsko lečenje jednjaka idealno ima još dodatne posebne zahteve u smislu oblika leka u zavisnosti od toga koju populaciju pacijenata je potrebno lečiti. Predmetni pronalazak je naročito pogodan da obezbedi lek koji je prilagođen uzrastu, koji se kod odraslih pacijenata može primeniti jednostavno i pouzdano i da se tako postiže visoka stopa usklađenosti propisane dnevne doze ("Compliance").

[0005] Eozinofilni ezofagitis je hronično, inflamatorno oboljenje jednjaka, koje je povezano sa funkcionalnim oštećenjem ezofagusa (jednjaka) i naznačeno infiltracijom epitela jednjaka sa eozinofilnim granulocitima. Od kraja 70-ih je eozinofilni ezofagitis opisan kazuistički, a od kraja 90-ih se sve više dijagnostifikuje. Izgleda da se radi o odgovoru posredstvom Th2-ćelija na aerogene i hranom unešene alergene, koji dovodi do oslobađanja IL-13, IL-5, a naknadno do dodatne proizvodnje eotaksina-3. Ovako se namamljuju eozinofilni granulociti. Klinički u prvom planu stoji dugotrajna disfagija, kao i impaktacije bolusa. Postavljanje dijagnoze standardno iziskuje dokaz od ≥ 15 eozinofila/ ‘high power field’ u jednjaku kod pacijenata sa simptomima ometene funkcije ezofagusa. Kod nekih pacijenata se mogu samo primetiti promene na sluzokoži koje se lako mogu prevideti. Eozinofilni ezofagitis prevashodno pogađa muškarce i češće se javlja u dečijem uzrastu kao i kod mlađih odraslih.

[0007] [0003] WO 2009/064417 pokazuje jedinjenja za lečenje gastrointestinalnih upala. Ovde opisana jedinjenja obuhvataju kortikosteroid i najmanje jedno dodatno sredstvo za lečenje upale. U WO 2009/064457 su pokazana jedinjenja koja sadrže kortikosteroid, koja su pogodna za lečenje upala gastrointestinalong trakta. US 2007/0111978 opisuje postupak za olakšavanje zapaljenskih oboljenja gastrointestinalnog trakta. Ovde se preporučuje proizvodnja visokoviskoznog rastvora iz suspenzije budesonida sa vrlo visokom koncentracijom sukraloze. US 2009/0264392 opisuje postupke i jedinjenja koja su pogodna za lečenje eozinofilnog ezofagitisa. Kod ove metode lečenja koristi se steroid i sredstvo koje prianja za sluzokožu. EP2151235 opisuje šumeće tablete koje sadrže budesonide sa aspartamom. Dilger-K. Lazaro-L-L. Marx- C. Bussmann-C. Digestion.2012.

[0008] 110-11 otkriva budesonide za upotrebu u lečenju eozinofilnog ezofagitisa.

[0010] Zadatak predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutske formulacije, koje sa jedne strane imaju prednosti prilikom davanja, a sa druge strane mogu da se obezbede u obliku koji je stabilan za skladištenje.

[0012] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije, naročito na šumeću tabletu za orodisperzibilnu upotrebu prema zahtevu 1, koja kao farmeceutsku aktivnu supstancu sadrži budesonid ili farmaceutski prihvatljivu so ili njen derivat i poželjno se koristi kod odraslih za lečenje zapaljenskih oboljenja jednjaka.

[0014] Generalno je poznat način primene šumećih tableta, koje se nakon rastvaranja u vodi koriste kao rastvor za piće ili ispiranje. Ova primena aktivne supstance za opisanu indikaciju ima različite nedostatke, kao na primer korišćenje veće zapremine vode (obično 250 ml) i sa tim povezano razređivanje aktivne supstance odn. raspodelu aktivne supstance u celokupnoj usnoj duplji kao i uobičajeno brzo gutanje rastvora u želudac, koje se obično praktikuje. Poznata je i primena budesonida kod eozinofilnog ezifagitisa (Straumann et al., Gastroenterology, 2010, S.1526-1537). Doduše u ovoj studiji su korišćene tečne ampule, takozvane “respule”, koje se upotrebljavaju inhalacijom, pri čemu se sadržaj ampule prethodno sipa u raspršivač a potom se inhalira. Drugačije od ove namenjene upotrebe se u navedenoj studiji suspenzija budesonida u ampuli koristi kao rastvor za piće.

[0016] Šumeća tableta prema pronalasku prema zahtevu 1 se nasuprot tome pre upotrebe ne rastvara u vodi i stoga se jasno razlikuje od uobičajenog načina primene šumećih tableta. Šumeća tableta prema pronalasku se ne koristi za pripremu rastvora za piće već se primenjuje oralno i postavlja se na jezik, poželjno vrh jezika, a potom se topi usled delovanja pljuvačke u ustima. Stoga se orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku jasno razlikuje od poznatih formulacija u pogledu sastava i oblika.

[0018] Orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku se može označiti i kao lingvalna šumeća tableta, jer je prilikom davanja neophodno da dođe u kontakt sa jezikom. Oblik formulacije može biti skraćen kao BUL (= lingvalna šumeća tableta koja sadrži budesonid).

[0020] [0009] Orodisperzibilna primena šumeće tablete je poseban oblik primene kod koje se tableta kao takva primenjuje oralno i stavlja se na primer na jezik, poželjno na vrh jezika, a nakon zatvaranja usta se lako pritiska za nepce. Na ovaj način se pokreće šumeća reakcija, a izlučivanje pljuvačke se podstiče u roku od otprilike 5-15 sekundi. Sastavni delovi tablete počinju da se rastvaraju u pljuvačci. Usled prirodnog refleksa gutanja pljuvačka se potom guta u porcijama i na taj način konstantno vlaži jednjak, tako da dolazi do prianjanja budesonida na sluzokožu. Tokom raspadanja šumeće tablete pacijent guta u proseku 5-10 puta, tako da je jednjak konstantno navlažen pljuvačnom tečnošću koja sadrži aktivnu supstancu. Šumeća tableta se u potpunosti raspada i ne preostaju primetni fragmenti. Naknadno ispijanje tečnosti neće biti neophodno jer nije izazvan nikakav stimulans za piće. Prednost optimizovane formulacije se dakle sastoji baš u tome što ne mora naknadno da se ispija tečnost, a samim tim se obezbeđuje dovoljno dugo vreme zadržavanja terapijski aktivne supstance budesonida u oštećenim delovima ezofagusa. Primena je završena nakon 1,5 do 2 minuta i omogućava koncentrovanu raspodelu budesonida na jednjaku. Raspoređivanje aktivne supstance unutar jednjaka na sluzokoži jednjaka se pritom vrši isključivo pljuvačkom. Izbegava se široko raspoređivanje budesonida u usnoj duplji. Orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku vrlo jednostavno može biti uneta od strane pacijenta u odgovarajućim trenucima.

[0022] Primena šumeće tablete prema pronalasku znatno redukuje rizik neželjenog dospevanja budesonida u sistemski krvtok. Stoga se ne vrši bukalna ili sublingvalna primena oblika leka. Namenjenim korišćenjem ne dolazi do uzimanja relevantnih količina budesonida preko sluzokože usta. U odnosu na disperzibilne tablete, koje se koriste orodisperzibilno, jasna prednost je u tome što raspadanje šumećih tableta dozvoljava konstantno oslobađanje, a samim tim i topikalno davanje aktivne supstance na sluzokoži ezofagusa, u trajanju od 1,5 do 2 minuta. Disperzibilne tablete u primeni imaju nedostatak što se odmah raspadnu i stoga se mogu uzeti samo u jednom gutljaju. Pritom je šumeće tablete u odnosu na disperzibilne tablete lakše industrijski proizvesti.

[0024] Predmet ovog pronalaska su stoga orodisperzibilne šumeće tablete koje sadrže 0,4 do 3 mg i naročito poželjno 0,5 do 2,0 mg budesonida. Upotrebljeni budesonid se može upotrebiti u svakom farmaceutski primenjivom obliku. Navedena količina pokazuje ukupan iznos aktivne supstance budesonida u jednoj orodisperzibilnoj šumećoj tableti. U poželjnom obliku izvođenja orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku ne sadrži dodatnu aktivnu supstancu.

[0026] Glavni sastavni deo orodisperzibilne šumeće tablete je sistem, koji u prisustvu pljuvačke može da stvori gas kako bi se dobilo šumeće dejstvo. Preduslov je da ovaj sistem koji proizvodi gas bude farmaceutski prihvatljiv. Takav sistem koji proizvodi gas se sa jedne strane sastoji od slabe kiseline odn. od soli slabe kiseline. U prisustvu vode iz ovoga nastaje slobodna slaba kiselina. Kiselina doduše ne sme da bude suviše jaka da bi se izbegla zdravstvena oštećenja. Ovde se može raditi o vinskoj kiselini, sirćetnoj kiselini, mlečnoj kiselini i naročito poželjno o limunskoj kiselini. Obično se koriste soli kiselina, dakle na primer natrijumove, magnezijumove ili kalcijumove soli. Druga komponenta sistema koji proizvodi gas se sastoji od soli kiseline, koja u sadejstvu sa dodatnom kiselinom oslobađa gas. Poželjno se radi o soli karbonske kiseline. Ovde se može raditi o karbonatima ili bikarbonatima, kao na primer natrijum ili kalijum karbonatu ili natrijum ili kalijum bikarbonatu ili kalcijum karbonatu, kao i mešavinama ovih soli. Suštinski je da se prilikom primene šumeće tablete oslobađa zdravstveno bezbedan gas, naime CO<2>, u malim količinama. Gas se oslobađa sadejstvom komponenti koje stvaraju gas sa pljuvačkom.

[0028] Orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku ima masu, koja iznosi između 100 mg i 200 mg, poželjno orodisperzibilne tablete imaju masu od 120 mg do 160 mg. Naročito posebno poželjni oblici izvođenja orodisperzibilne šumeće tablete imaju masu od 133 mg do 147 mg.

[0029] Dimenzije šumeće tablete prema pronalasku su takođe bitne. Poželjno šumeće tablete imaju prečnik između 5 i 10 mm. Poželjno je da su šumeće tablete okrugle, pri čemu nije nužan sasvim okrugli oblik. Mogu se odabrati i izuzeci od okruglog oblika. Poželjno su šumeće tablete dvopovršinske, pri čemu je prečnik poželjno između 6,0 i 8,0 mm, a naročito poželjno između 6,9 i 7,3 mm. Visina orodisperzibilne šumeće tablete poželjno je između 1,5 i 3,0 mm, naročito poželjno između 1,6 i 2,8 mm, a naročito poželjno između 1,8 i 2,6 mm.

[0031] Što se tiče mehaničkih karakteristika orodisperzibilne šumeće tablete, one su suštinske. Otpornost šumeće tablete na drobljenje poželjno je između vrednosti od 10 do 100 N, naročito poželjno između 20 N i 70 N i poželjno se određuje po evropskoj farmakopeji u skladu sa monografijom 2.9.8.

[0033] Prilikom provere mehaničke čvrstoće tableta uzorak se uteže između dva čekića ili između čekića i nakovnja. Onda na uzorak (tabletu) deluje sila i određuje se sila koja je neophodna da izazove drobljenje tablete. Određivanje otpornosti orodisperzibilne šumeće tablete prema pronalasku na drobljenje se može vršiti na primer sa potpuno automatizovanim uređajima za testiranje. Takve test sisteme na primer nudi firma Pharmatest pod nazivom WHT 3 ME. Naravno da se mogu koristiti istovetni uređaji za testiranje.

[0035] Poželjna otpornost na drobljenje sa jedne strane omogućava dobru industrijsku proizvodnju, koja se dobro može reprodukovati, ali i dovoljnu mehaničku stabilnost. Prema pronalasku orodisperzibilne šumeće tablete imaju frijabilnost (otpornost na abraziju) od maksimum 5 %, poželjno maksimalno 1 %. Frijabilnost (otpornost na abraziju) se poželjno određuje po evropskoj farmakopeji u skladu sa monografijom 2.9.7.

[0037] Oblik, konzistencija i mehaničke karakteristike orodisperzibilne šumeće tablete su suštinske jer veličina i oblik sa jedne strane omogućavaju konstantno i relativno ravnomerno raspadanje u prisustvu pljuvačke. Sa druge strane dozvoljavaju dovoljnu mehaničku stabilnost tako da se šumeća tableta uz predodređenu primenu ne raspada na delove i da time više ne omogućava primenu prema pronalasku. Karakteristike orodisperzibilne tablete imaju za posledicu da ne dolazi do stvaranja osećaja da u ustima postoji strano telo, a samim tim pacijent primenu subjektivno oseća kao prijatnu.

[0039] Karakteristike opisane u naročito poželjnom obliku izvođenja šumeće tablete dozvoljavaju varijabilno davanje budesonida u jednoj dozi u količini od poželjno 0,5 do 3 mg budesonida. Prerađena količina aktivne supstance pritom nema uticaja na opisane i za primenu relevantne kvalitativne parametre kao što su veličina, oblik i mehanička stabilnost. Podela tablete nije neophodna, već jedna tableta odgovara jednoj dozi primene.

[0041] [0020] Što je niža doza budesonida u šumećoj tableti to su veći zahtevi za izbor pogodnih pomoćnih supstanci za obezbeđivanje dovoljne dugotrajne stabilnosti leka. Neželjeno opadanje aktivne supstance bi bilo nepoželjno kada bi se davale niske doze jer onda ne bi bila prisutna farmaceutski dovoljna količina aktivne supstance u tabletama. Iznenađujuće je pokazano da je fizičko-hemijska stabilnost budesonida u šumećoj tableti omogućena samo jedinjenjem prema pronalasku. Iako pojedine pomoćne supstance spadaju u stanje tehnike šumećih tableta samo je kvalitativnim i kvantitativnim jedinjenjem prema pronalasku obezbeđena dugotrajna stabilnost leka do 36 meseci za sve jačine doza šumeće tablete budesonida za orodisperzibilnu primenu. Šumeće tablete prema pronalasku mogu biti skladištene na sobnoj temperaturi.

[0043] U jednom poželjnom obliku izvođenja orodisperzibilna tableta prema pronalasku sadrži polivinilpirolidon. Ovde se radi o proizvodima polimerizacije vinilpirolidona. Polivinilpirolidoni niske molekulske mase su higroskopni, naročito se poželjno prema pronalasku koristi povidon K25. Takođe je moguće da se na ovom polju koriste poznati derivati polivinilpirolidona. Korišćena količina polivinilpirolidona (na primer povidon K25) poželjno iznosi 1 do 10, naročito poželjno 1,5 do 3,5 težinskih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

[0045] Neophodno je da orodisperzibilma šumeća tableta prema pronalasku ima prijatan ukus. Stoga se u poželjnom obliku izvođenja dodaje supstanca koja prilikom rastvaranja u ustima ostavlja sladak ukus. Zbog toga što korišćenje saharoze može da ima mane poželjno se koristi alternativni zaslađivač. U poželjnom obliku izvođenja je to sukraloza. Kod sukraloze se radi o sahrozi, pri čemu so ostaci hidroksila zamenjeni atomima hlora. Sukraloza je u poređenju sa sukrozom znatno slađa. Uslovi tokom proizvodnje i ostali sastavni delovi orodisperzibilne šumeće tablete doduše moraju da budu usklađeni tako da ne dolazi do raspadanja sukraloze, što bi moglo da dovede do neželjene diskoloracije. U orodisperzibilnoj šumećoj tableti udeo sukraloze poželjno iznosi između 0,1 i 1,0 masenih procenata, naročito poželjno između 0,2 i 0,6 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

[0047] Drugi poželjno korišćeni sastavni deo orodisperzibilne šumeće tablete je dokusat-natrijum. Ovde se radi o beloj supstanci, sličnoj vosku, koja se koristi kao solubilizator i emulgator naročito za aktivnu supstancu budesonid. Količina dokusat-natrijuma poželjno iznosi između 0,01 i 0,2 masenih procenata, naročito poželjno 0,02 do 0,15 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

[0049] Dodatno poželjna korišćena pomoćna supstanca je manitol. Kod manitola koji se koristi prema pronalasku se u poželjnom obliku izvođenja radi o polimorfnoj kristaliničnoj čvrstoj supstanci. Najčešće karakterisane modifikacije su β- i α-manitol, koje se označavaju i kao modifikacije I i II. Kao dodatna modifikacija je već opisan i δ-manitol. Za proizvodnju orodisperzibilne šumeće tablete karakteristike pomoćnih supstanci, naročito manitola, moraju da odgovaraju posebnim zahtevima. Sa jedne strane je neophodno da mešavine u prahu prilikom proizvodnje imaju dobru sposobnost protoka, a sa druge strane je suštinska visoka kompaktibilnost, tj. sposobnost da se obrazuju tablete visoke čvrstoće pri minimalnoj sili pritiska. Centralnu ulogu ovde može da igra raspored veličine čestica pojedinačnih kristala manitola. Prema pronalasku se poželjno koristi količina od 2,0 do 10 masenih procenata, naročito poželjno 4,0 do 7,0 masenih procenata manitola u odnosu na gotovu tabletu.

[0051] Dodatna bitna pomoćna supstanca, koja se prema pronalasku poželjno koristi, su polietilenglikoli. U poželjnom obliku izvođenja se makrogol 6000 koristi u količini od 0,1 do 10 masenih procenata, poželjno 2,0 do 7,0 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

[0052] Dodatna poželjna komponenta pomoćne suspstance je magnezijum stearat, koji se poželjno koristi u količini od 0,01 do 0,5 masenih procenata, naročito poželjno u količini od 0,05 do 0,15 masenih procenata.

[0054] Komponente, kojima se postiže šumeće dejstvo, u pogledu težine predstavljaju glavni deo orodisperzibilne šumeće tablete. Ovde se u poželjnom obliku izvođenja radi o mešavini dinatrijum citrata, mononatrijum citrata kao i natrijumhidrogenkarbonata. Ova šumeća mešavina čini maseni udeo od 70 do 95 masenih procenata, poželjno 85 do 92 masenih procenata u odnosu na gotovu orodisperzibilnu šumeću tabletu. Pre svega je oblik čestica komponenti šumeće mešavine odlučujući za mehaničke karakteristike orodisperzibilne šumeće tablete. Zbog toga se od dostupnih kvaliteta pojedinačnih komponenti koje su dostupne na tržištu moraju odabrati one koje u sadejstvu sa ostalim pomoćnim supstancama i farmaceutski aktivnom supstancom budesonidom mogu da se presuju tako da se mogu postići osobine gotove orodisperzibilne šumeće tablete, naročito zaštita od drobljenja i frijabilnost.

[0056] Naravno da sve komponente orodisperzibilne šumeće tablete moraju u zbiru da daju 100.

[0058] Orodisperzibilna šumeća tableta prema pronalasku može poželjno da se koristi za terapiju ali i za prevenciju zapaljenskih promena jednjaka. Formulacija prema pronalasku omogućava za pacijenta prijatno kontinualno oslobađanje aktivne supstance, koja se relativno ravnomerno raspoređuje na jednjaku. Aktivna supstanca budesonid se tako ciljano i efikasno topikalno dovodi do zapaljenih mesta na jednjaku. Orodisperzibilne šumeće tablete prema pronalasku se koriste za terapiju eozinofilnog ezofagitisa.

[0060] Poželjni oblici izvođenja predmetnog pronalaska su ojašnjeni u naknadnim primerima.

[0062] Primer 1:

[0064] Na iznenađujući način je pronađeno da se fizičko-hemijska stabilnost šumećih tableta budesonida u trajanju od 36 meseci, kao i za primenu šumeće tablete relevantni parametri kvaliteta kao što su veličina, oblik i mehanička stabilnost mogu postići pomoću u tabeli 1 navedenih kvalitativnih i kvantitativnih jedinjenja.

[0066] U tabeli 1 su prikazane poželjne informacije o koncentraciji komponenti koje se poželjno koriste prema pronalasku. U tabeli navedene vrednosti se ne moraju pratiti u potpunosti. Suštinske komponente i odnosi pojedinačnih komponenti međusobno su odlučujući za poželjne osobine orodisperzibilnih šumećih tableta budesonida prema pronalasku.

[0067] Tabela 1: Sastav poželjnih šumećih tableta budesonide

[0069]

[0071] Primer 2:

[0072] Rezultati ispitivanja u vezi sa rokom trajanja šumećih tableta od 1 mg budesonida pri različitim uslovima skladištenja su prikazani u tabeli 2. U poređenju sa početnim vrednostima pri skladištenju u uslovima sa testovima opterećenja nije došlo do relevantnih promena.

[0073] Tabela 2: Rezultati stabilnosti za šumeće tablete od 1 mg budesonida

[0074]

[0075] [ ]

[0076]

[0079] Primer 3:

[0081] U poređenju sa početnim vrednostima se pre svega prilikom skladištenja pod uslovima klimatske zone II ne pokazuju relevantne promene. Nasuprot tome su rezultati u tabeli 3 pokazali da pri samo neznatnom odstupanju od ove recepture (npr. zamene 0,40 mg sukraloze sa 1,0 mg aspartama) nije više data dugotrajna stabilnost šumećih tableta sa 1 mg budesonida. Kao što neuspeli pokušaj prikazuje, u izmenjenoj recepturi se opadanje budesonida nakon relativno dugih perioda skladištenja povećava za faktor 7. S obzirom na to da je ovo opadanje kod doza manjih od 1 mg budesonida još vidljivije, fizičko-hemijska stabilnost šumeće tablete je poželjno data u tabeli 1 sa prikazanim kvalitativnim i kvantitativnim sastavom. Nestabilnost je još veća sa manje od 1 mg budesonida po orodisperzibilnoj šumećoj tableti.

[0083] U ovom pokušaju je 0,4 mg sukraloze zamenjeno sa 1,0 mg aspartama.

[0085] Primer 4:

[0087] Klinički podaci:

[0089] U četvorostrukoj duplo slepoj nasumičnoj placebo kontrolisanoj višecenteričnoj studiji je u fazi 2 upoređeno 2x1mg/dan ili 2x2mg/dan šumećih tableta budesonida sa 2x2/dan oralnoviskoznom suspenzijom budesonida ili placebo prilikom terapije aktivnog eozinofilnog ezofagitisa. Slepa proba je obezbeđena koriščenjem „Double - Dummy“ tehnike. Cilj studije je bio da se pokaže prednost formulacija budesonida u odnosu na placebo. Prva primarna završna tačka je bila stopa histološke remisije, pri čemu bi eozinofili (eos) pacijenata u remisiji trebalo da dostignu srednji broj <16 eos/mm2 hpf ("high power field", dakle vidno polje u mikroskopu sa 400x uvećanjem) nakon 2 nedelje terapije. Kao druga primarna završna tačka je merena razlika u srednjem broju eos/mm2 hpf između početka studije i kraja terapije. Oba opisana parametra dejstva su potvrdno opisana u zatvorenom postupku ispitivanja kako bi se omogućilo poređenje između sve tri verum-grupe sa placebo grupom. Plan ove studije uključujući i opisane završne tačke je skoro identičan sa studijom koja je opisana u publikaciji Straumann et al., 2010 aaO.

[0090] Iznenađujuće je da rezultati sve tri test-formulacije nisu bili samo značajno bolji od placeba već su bili i značajno bolji od formulacije budesonida, koja je opisana u radu Straumann et al., 2010 aaO, u dozi 2x1 mg/dan je ovaj rezultat značajan.

[0092] Tabela 4 pokazuje rezultate histološke remisije, definisanu kao u sredstvu<16 eos/mm2 hpf. Pacijenati, koji su prerano završili studiju, a da nije urađen naknadni histološki pregled, analizirani su kao pacijenti koji nisu u remisiji. U analizi osetljivosti su analizirani samo oni pacijenti koji su završili studiju.

[0094] Tabela 4: Histološka remisija

[0096]

[0099] Za analizu ko-primarne završne tačke je pokazana prednost u odnosu na placebo. (tabela 5). (Poređenje sa Štraumanom nije moguće, jer ova završna tačka kod Štraumana nije ispitana)

[0101] Tabela 5: Razlika u srednjoj vrednosti eos/mm<2>hpf (FAS)

[0103]

[0104] Dodatno je za sve verum grupe pokazano da se u svim segmentima ezofagusa opterećenje eozinofilima moglo skoro sasvim eliminasti (u opsegu od 0,2-2,7 eos/mm2 hpf). Ovaj rezultat potvrđuje da farmaceutska formulacija prema pronalasku aktivnu supstancu raspoređuje po celom ezofagusu. Ovo je pokazano na slici 1.

[0106] Slika 1 pokazuje srednje opterećenje eozinofilima u određenom segmentu ezofagusa. Ezofagus je podeljen na proksimalni deo, srednji deo (Mid) i distalni deo. Naveden je srednji broj eozina/mm<2>hpf. Skraćenica EOT značu „End of Treatment“.

[0108] Primer 5:

[0110] Pored opisanog dejstva na histologiju moglo je da bude pokazano da terapija formulacijom prema pronalasku u trajanju od dve nedelje dovodi do statistički značajnog i klinički relevantnog poboljšanja eozinofilnog ezofagitisa u odnosu na endoskopsku sliku. Ovo je prikazano na slici 2.

[0112] Na slici 2 je prikazan srednji endoskopski skor aktivnosti. Skraćenica BUET znači orodisperzibilna šumeća tableta koja sadrži budesonid. Skraćenica 2x1 znači dvostruko davanje od po jedne tableta sa 1 mg aktivne supstance. Skraćenica 2x2 znači dva puta dnevno davanje orodisperzibilne šumeće tablete sa 2 mg aktivne supstance. Baseline znači osnovna linija, EOT znači „kraj terapije“. Ovde Baseline znači prvu posetu pacijenta na kojoj on počinje sa terapijom, a EOT je poslednja poseta tokom terapije. S obzirom na to da se uvek primenjuje LOCF (Last observation carried forward), EOT može da se desi u različitim trenucima, ali uvek uz sve test parametre poslednje posete pacijenta prema protokolu.

[0114] Primer 6:

[0116] Orodisperzibilne šumeće tablete prema pronalasku sa 2 mg budesonida po tableti date su tokom studije grupi pacijenata starosti između 20 i 50 godina. Pacijenti su lečeni u test grupi sa tabletom budesonida od 2 mg po danu. Kontrolna grupa je dobila orodisperzibilnu šumeću tabletu bez aktivne supstance (placebo). U toku 15-dnevnog lečenja je utvrđeno da je šumeća orodisperzibilna tableta budesonida dobro podnošljiva i da su se histološki i klinički parametri znatno poboljšali u odnosu na placebo grupu. Orodisperzibilna šumeća tableta je u pogledu primene od strane svih ispitanika označena kao pozitivna.

Claims (10)

1. PATENTNI ZAHTEVI

1. Orodisperzibilna šumeća tableta koja sadrži od 0,4 do 3 mg budesonida, so najmanje jedne farmakološki prihvatljive kiseline, koja u vodenoj sredini sa dodatnom kiselinom može da oslobodi gas, kao i so dodatne slabe kiseline ili dodatnu slabu kiselinu koja u vodenom rastvoru smanjuje pH-vrednost i sukralozu u količini od 0,1 do 1,0 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu, naznačena time, što ima masu od 100 mg do 200 mg, prečnik od 6,0 do 8,0 mm i visinu od 1,6 do 2,8 mm kao i otpornost na drobljenje od 10 N do 100 N i frijabilnost koja je u skladu sa evropskom farmakopejom u skladu sa monografijom 2.9.7. od maksimalno 5%.

2. Orodisperzibilna šumeća tableta prema zahtevu 1, naznačena time, što je so farmaceutski prihvatljive soli, koja u vodenoj sredini sa kiselinom može da oslobodi gas, NaHCO<3>, Na<2>CO<3>, KHCO<3>, K<2>CO<2>, CaCO<3>ili njihova mešavina.

3. Orodisperzibilna šumeća tableta prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je so dodatne farmaceutski prihvatljive slabe kiseline, koja u vodenom rastvoru smanjuje pH-vrednost, dinatrijumcitrat, mononatrijumcitrat ili njihova mešavina.

4. Orodisperzibilna šumeća tableta prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što sadrži povidon K25 u količini od 0,5 do 10 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

5. Orodisperzibilna šumeća tableta prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je dokusat-Na sadržan u količini od 0,01 do 0,2 masena procenta u odnosu na gotovu tabletu.

6. Orodisperzibilna šumeća tableta prema jednom od navedenih zahteva, naznačena time, što sadrži manitol u količini od 2,0 do 10,0 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

7. Orodisperzibilna šumeća tableta prema jednom od navedenih zahteva, naznačena time, što sadrži Macrogol 6000 u količini od 1,0 do 10,0 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

8. Orodisperzibilna šumeća tableta prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što sadrži magnezijum stearate u količini od 0,05 do 0,5 masenih procenata u odnosu na gotovu tabletu.

9. Orodisperzibilna šumeća tablet prema jednom od prethodnih zahteva za upotrebu u terapiji zapaljenskih promena jednjaka.

10. Orodisperzibilna šumeća tableta za upotrebu prema zahtevu 9, pri čemu je zapaljenska promena eozinofilni ezofagitis.