ES2701498T3 - Compuesto de feniltetrahidroisoquinolina sustituido con heteroarilo - Google Patents

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Kenichi Kawabe
Yasunobu Ushiki
Hiroshi Ohta
Fumito Uneuchi
Tsuyoshi Shibata
Hideaki TABUSE
Eiji MUNETOMO
Sumi CHONAN
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **Fórmula** en donde A representa una estructura representada por la siguiente fórmula [2]: **Fórmula** en donde R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6 el anillo E representa pirrol, furano, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina, R31 y R32 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o monoalquil(C1-C6)amino, y W representa un enlace sencillo, la fórmula -NH-, la fórmula -O- o la fórmula -CONH-, e Y representa un átomo de hidrógeno o cualquier estructura de las siguientes fórmulas [3']: **Fórmula** en donde Z1 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [4']: **Fórmula** Z3 representa una estructura de la siguiente fórmula [4-a]: **Fórmula** L2, L2', L2", y L2" son iguales o diferentes y cada uno representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [5]: **Fórmula** y A', A" y A'" representan la misma estructura que la estructura representada por A.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de feniltetrahidroisoquinolina sustituido con heteroarilo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto que tiene un efecto inhibidor del intercambiador 3 de Na+/H+ (intercambiador 3 de sodio-hidrógeno; en lo sucesivo, también denominado "NHE3") y un medicamento que lo comprende como ingrediente activo.
Técnica anterior
El estreñimiento se refiere a una afección que tiene una disminución de la frecuencia de deposiciones y la cantidad de deposiciones y que implica dolor o dificultad en la excreción fecal. La frecuencia del estreñimiento es presumiblemente creciente debido al cambio en dieta, al ejercicio inadecuado, a la vida social estresante debido a muchas restricciones de tiempo y al envejecimiento de la sociedad.
Los alimentos ingeridos se digieren en el estómago y el intestino delgado, y los nutrientes se absorben principalmente en el intestino delgado. A continuación, el contenido intestinal no digerido se envían desde el intestino delgado al intestino grueso. En el intestino grueso, el contenido se solidifica mientras se absorbe el agua y el contenido resultante se desplaza hacia el ano mediante peristalsis para llegar al colon sigmoide de manera que se retengan las heces. Al ingresar las heces retenidas en el recto mediante un movimiento de contracción llamado peristalsis de masa, las paredes rectales se expanden. Este estímulo se transfiere al centro de defecación de la columna vertebral, lo que da como resultado un reflejo de defecación que causa la laxitud del esfínter anal y la contracción rectal. Al mismo tiempo, el cerebro reconoce la necesidad de defecar y la presión abdominal aumenta voluntariamente para defecar. Sin embargo, el estreñimiento se produce cuando la función autónoma, la función motora o la función refleja de defecación del tracto gastrointestinal inferior disminuye debido al envejecimiento, el cambio en la dieta, el ejercicio inadecuado, etc., o cuando se induce la absorción excesiva de agua, la reduce la secreción de líquido intestinal, etc., en el tracto intestinal.
Una gran cantidad de pacientes con estreñimiento a menudo realizan un tratamiento de autocuidado con fármacos de venta libre, medicina popular o similares, ya que el estreñimiento, aunque con incomodidad, no causa problemas graves a la vida diaria. Sin embargo, el estreñimiento incurre en la reducción de la CDV así como en enfermedad generalizada. En el caso de que el estreñimiento se presente como un síntoma parcial de una enfermedad sistémica, se señala la importancia del tratamiento de la misma.
El estreñimiento se divide en estreñimiento orgánico y estreñimiento funcional según su causa. El estreñimiento orgánico es el estreñimiento que se produce debido a la obstrucción del tracto gastrointestinal atribuido a pólipos colónicos, cáncer colorrectal o similares. Por otro lado, el estreñimiento funcional se clasifica en estreñimiento inducido por fármacos, estreñimiento sintomático y estreñimiento idiopático crónico. El estreñimiento inducido por fármacos es el estreñimiento causado por un fármaco, tal como un opioide, que disminuye la motilidad intestinal. El estreñimiento sintomático es el estreñimiento que se produce de manera secundaria debido a una enfermedad diferente a la gastrointestinal. El estreñimiento idiopático crónico es el estreñimiento que se produce con más frecuencia entre los casos de estreñimiento funcional. El estreñimiento idiopático crónico se produce debido al estrés o al cambio en el entorno alimentario.
El síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-E) es el estreñimiento que tiene síntomas digestivos persistentes compuestos principalmente por dolor abdominal o malestar abdominal y movimientos intestinales anormales sin cambios orgánicos en el tracto gastrointestinal. Algunos de los pacientes con estreñimiento funcional también son diagnosticados de SII-E.
Los ejemplos de fármacos para el estreñimiento incluyen: laxantes osmóticos clasificados en laxantes salinos, tales como el óxido de magnesio o laxantes azucarados, tales como la lactulosa; laxantes formadores de volumen, tales como policarbófilo cálcico; laxantes estimulantes tales como senósido y picosulfato de sodio; y laxantes emolientes tales como dioctilsulfosuccinato de sodio. También se utiliza un agonista del receptor de serotonina 4 (5-HT4), tal como prucaloprida, un agonista del canal de cloruro de tipo 2 (ClC-2), tal como lubiprostona, o similares.
Para la medicación del estreñimiento, en primer lugar se utiliza un laxante salino o un laxante formador de volumen. El laxante salino óxido de magnesio requiere atención a la hipermagnesemia en personas de edad avanzada o con lesión renal o similar. El policarbofilo de calcio laxante de formación de volumen actúa de manera suave y requiere tiempo para ejercer sus efectos. Si estos fármacos son insuficientes, se utiliza un laxante estimulante. Sin embargo, el laxante estimulante se vuelve adictivo por el uso a largo plazo y causa atrofia del plexo entérico y deterioro en la laxitud del intestino grueso, aunque este laxante actúa sobre el plexo entérico y mejora la peristalsis. Su uso está limitado a la cantidad mínima durante el período mínimo.
La lubiprostona, que ha sido aprobada en los últimos años, manifiesta náuseas o vómitos como un efecto adverso. Este fármaco también requiere una administración cuidadosa en pacientes con disfunción renal grave.
Por lo tanto, los fármacos terapéuticos existentes para el estreñimiento aún no son perfectos en términos de seguridad y eficacia, y los fármacos no son todos altamente satisfactorios según los informes (Bibliografía No Relacionada con Patentes 1 y 2). Existe una demanda para el desarrollo de un fármaco terapéutico más seguro y eficaz para el estreñimiento. Tal fármaco se considera beneficioso para muchos pacientes con estreñimiento crónico.
El jugo digestivo secretado en el tracto gastrointestinal es rico en sodio. Este sodio es reabsorbido por el tracto gastrointestinal para mantener la homeostasis del sodio en el organismo. Específicamente, el tracto gastrointestinal absorbe 9 L de líquidos corporales y aproximadamente 800 mmoles de sodio, de los cuales 7,5 L de líquidos corporales y 650 mmoles de sodio se obtienen a partir del jugo digestivo, y los 1,5 L restantes de líquidos corporales y 150 mmoles de sodio se obtienen a partir de vía oral (Bibliografía No Relacionada con Patentes 3). El tracto gastrointestinal absorbe casi toda la cantidad de sodio, y la cantidad de sodio excretada en las heces es de aproximadamente 5 mmoles.
Un mecanismo principal para esta reabsorción de sodio es el transporte electroneutro y el transporte electrogénico (Bibliografía No Relacionada con Patentes 4). El transporte electroneutro está mediado principalmente por el NHE3 expresado en el intestino delgado y el colon proximal. Por ejemplo, aproximadamente la mitad de la absorción de sodio en el yeyuno se obtiene a partir de NHE3 (Bibliografía No Relacionada con Patentes 5). El transporte electrogénico está mediado por el canal de sodio epitelial ENac en el colon distal.
Una sustancia que inhibe la actividad de NHE3 en el tracto intestinal (en adelante, denominada sustancia inhibidora de NHE3) permite que el sodio se retenga en el tracto intestinal al suprimir la absorción intestinal de sodio. El sodio retenido extrae el agua por presión osmótica y por lo tanto suaviza los contenidos intestinales. Por lo tanto, la sustancia inhibidora de NHE3 se considera útil como fármaco terapéutico para el estreñimiento crónico, SII-E o estreñimiento inducido por fármacos (Bibliografía No Relacionada con Patentes 6 y 7).
La sustancia inhibidora de NHE3 también permite que el sodio se excrete en las heces al suprimir la absorción intestinal de sodio. Por lo tanto, se considera que la sustancia inhibidora de NHE3 también es útil como un fármaco que imita la restricción de sal.
Un fármaco antihipertensivo, tal como un antagonista del receptor de angiotensina o un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina, se utiliza como un fármaco terapéutico existente para la hipertensión o un fármaco terapéutico para la nefropatía. Sin embargo, los efectos de estos fármacos no son suficientes. Aunque se sabe que la restricción de sal en la dieta es beneficiosa para la prevención y el tratamiento de estas enfermedades, es difícil cumplir continuamente con la restricción de sal en la vida moderna. Mientras tanto, se ha informado de que la sustancia inhibidora de NHE3 que imita la restricción de sal disminuye la presión sanguínea en ratas y adicionalmente disminuye la presión sanguínea más fuertemente por el uso combinado con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (Bibliografía No Relacionada con Patentes 6). Por lo tanto, se considera que la sustancia inhibidora de NHE3 ejerce efectos terapéuticos en monoterapia y terapia combinada con un fármaco antihipertensivo existente.
En este caso, los pacientes con insuficiencia renal con disfunciones renales graves no pueden excretar suficientemente el sodio y los líquidos corporales redundantes en la orina. Además, la eficacia de un diurético también desaparece. Por lo tanto, los pacientes deben recibir hemodiálisis varias veces a la semana. El aumento de peso corporal y la elevación de la presión arterial se producen debido a la retención de líquidos corporales entre las sesiones de diálisis, y la reducción de la presión arterial se produce a través de la mejora de la retención de líquidos corporales mediante la operación de diálisis. Dicha elevación y reducción de la presión arterial causada por la retención repetida de líquidos corporales y la eliminación de agua dialítica afectan adversamente las funciones cardíacas de los pacientes con insuficiencia renal y causan el riesgo de desarrollar una enfermedad cardíaca y un peor pronóstico. Por lo tanto, se exige una restricción estricta de sal y privación de agua en los pacientes con insuficiencia renal para reducir las variaciones en la presión arterial. Sin embargo, es difícil cumplir con este régimen debido a su rigor. Se ha informado que la sustancia inhibidora de NHE3 mejora la excreción de sodio en las heces en ratas, inhibe la retención de líquidos corporales y previene la cardiomegalia (Bibliografía No Relacionada con Patentes 7).
Por lo tanto, la sustancia inhibidora de NHE3 también se considera útil como fármaco para reducir el riesgo de desarrollar enfermedades cardíacas en pacientes con insuficiencia renal.
Mientras tanto, se ha informado de que cierto tipo de sustancia inhibidora de NHE3 no solo inhibe la absorción intestinal de sodio, sino que también inhibe la absorción de fósforo y aumenta la excreción de fósforo en las heces (Bibliografía Relacionada con Patentes 24 y Bibliografía No Relacionada con Patentes 8). Se ha informado adicionalmente de que cierto tipo de sustancia inhibidora de NHE3 reduce la concentración de fósforo en la sangre mediante la administración a ratas con insuficiencia renal.
El metabolismo del fósforo se mantiene por dos efectos principales, la absorción y la excreción en el intestino delgado y el riñón. Se ingieren aproximadamente 1,2 g/día de fósforo, 1/3 (aproximadamente 0,4 g) de los cuales se excreta en las heces y los 2/3 restantes (aproximadamente 0,8 g) se absorben (Bibliografía No Relacionada con Patentes 9). Adicionalmente, aproximadamente 0,8 g/día de fósforo se excreta en la orina. El jugo digestivo también contiene fósforo, que se excreta en las heces. También en el organismo, el fósforo se mantiene en equilibrio entre el hueso y la sangre.
En este caso, los pacientes con insuficiencia renal con disfunciones renales graves no pueden excretar aproximadamente 0,8 g/día de fósforo. Por lo tanto, sus concentraciones de fósforo en la sangre se elevan causando hiperfosfatemia. En la hiperfosfatemia, se producen funciones anormales del hueso o de la glándula paratiroides, que causan osteoporosis o hiperparatiroidismo. Además, los depósitos de fósforo en los vasos sanguíneos, junto con el calcio, calcifican los vasos sanguíneos. Por lo tanto, el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular es mayor.
La guía de la Sociedad Japonesa para la Terapia de Diálisis, "Clinical Practice Guideline for the Management of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder", ha informado de que el metabolismo mineral desordenado en la enfermedad renal crónica influye en gran medida no solo en las anomalías óseas o de la glándula paratiroides sino también en el pronóstico de vida a través de la calcificación vascular o similar, y ha propuesto tal trastorno combinado como trastornos minerales y óseos en la enfermedad renal crónica (en lo sucesivo, también denominado CKD-MBD) (Bibliografía No Relacionada con Patentes 10). La guía CKD-MBD señala que, en particular, la hiperfosfatemia causa funciones anormales del hueso o de la glándula paratiroides, agrava la calcificación vascular, aumenta el riesgo de desarrollar osteoporosis o enfermedad cardiovascular, y en gran medida influye en el pronóstico de vida. La guía recomienda además el control de la hiperfosfatemia mediante cura como una prioridad. Para pacientes con insuficiencia renal, el fósforo en la sangre se elimina mediante diálisis. Sin embargo, es imposible mantener la concentración de fósforo en la sangre en un intervalo normal solo con diálisis. Por lo tanto, se utiliza un aglutinante de fosfato que sirve como fármaco terapéutico para la hiperfosfatemia como segundo mejor enfoque. El aglutinante de fosfato es un fármaco que mejora la excreción de fósforo al unirse al fósforo en el tracto intestinal y moverse en este estado unido hacia las heces. Tal fármaco, aunque tiene un efecto fiable de reducción de la concentración de fósforo en sangre, tiene una gran carga de medicación con una dosis diaria de varios gramos. Las cargas de fármacos perjudican significativamente la observancia para los pacientes en diálisis que originalmente se vieron obligados a restringir el consumo de agua y necesitan tomar una gran cantidad de comprimidos. El aglutinante de fosfato se clasifica en aglutinantes de fosfato poliméricos y de tipo que contiene metal, cada uno de los cuales presenta problemas. El aglutinante de fosfato que contiene metal presenta preocupaciones sobre la seguridad a largo plazo debido a la carga de metal. Asimismo, el aglomerante polimérico de fosfato se hincha en el tracto intestinal y, por lo tanto, causa con frecuencia síntomas gastrointestinales como estreñimiento o distensión abdominal.
Por lo tanto, se desea un fármaco mejorado en términos de seguridad y comodidad y que tenga una buena observancia como nuevo fármaco terapéutico para la hiperfosfatemia.
La sustancia inhibidora de NHE3 no contiene un metal ni es un polímero y, por lo tanto, está libre de las reacciones adversas específicas para el aglutinante de fosfato descrito anteriormente. Además, la sustancia inhibidora de NHE3 probablemente puede reducir una dosis en comparación con el aglutinante de fosfato. Por lo tanto, la sustancia inhibidora de NHE3 se considera útil como fármaco terapéutico para la hiperfosfatemia mejorado en términos de seguridad y comodidad y con una buena adherencia. Además, la sustancia inhibidora de NHE3 que se puede utilizar durante un largo período se considera útil como fármaco que mejora la CKD-MBD.
Se exige restricción de agua en pacientes con insuficiencia renal para no agravar la retención de líquidos corporales. Por lo tanto, el contenido de agua en el tracto intestinal se reduce. Los pacientes con insuficiencia renal también tienen riesgo de hiperpotasemia. Por lo tanto, se impone al mismo la restricción de la ingesta de verduras para restringir la ingesta de potasio. Debido a la restricción de la ingesta de agua y vegetales, los pacientes con insuficiencia renal desarrollan estreñimiento con alta frecuencia. Se considera que la sustancia inhibidora de NHE3 también tiene un efecto de mejora sobre el estreñimiento específico para pacientes con insuficiencia renal.
Por lo tanto, la sustancia inhibidora de NHE3 sirve como un fármaco capaz de tratar la hiperfosfatemia y la CKD MBD en pacientes con insuficiencia renal, un fármaco capaz de mitigar la retención de líquidos corporales y un fármaco capaz de mejorar incluso el estreñimiento en pacientes con insuficiencia renal, y se espera como un fármaco muy útil que mejora ampliamente la CDV de los pacientes con insuficiencia renal.
La retención de líquidos corporales también se produce en pacientes con insuficiencia cardíaca. Esta retención de líquidos corporales agrava aún más las funciones cardíacas. En general, se utiliza un diurético en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, el diurético puede exhibir una eficacia atenuada para pacientes con reducción de la función renal y causar anomalías de potasio. La sustancia inhibidora de NHE3 puede permitir que los líquidos corporales se eliminen en las heces, independientemente de las funciones renales. Por lo tanto, la sustancia inhibidora de NHE3 se considera útil como un nuevo fármaco terapéutico para la insuficiencia cardíaca.
Además, la retención de líquidos corporales también se produce en pacientes con cirrosis hepática. Además, por ejemplo, un agonista de PPAR, que es útil en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, también causa retención de líquidos corporales inducida por fármacos. Se considera que la sustancia inhibidora de NHE3 también es capaz de mitigar dicha retención de líquidos corporales.
Los derivados de acilguanidina (Bibliografía Relacionada con Patentes 1), los derivados de amidina (Bibliografía Relacionada con Patentes 2 y 3), los derivados de guanidina (Bibliografía Relacionada con Patentes 4 a 6), los derivados de tetrahidroisoquinolina (Bibliografía Relacionada con Patentes 7 a 14), los derivados de 2-aminoimidazolidina o 2-aminoimidazol (Bibliografía Relacionada con Patentes 15 a 19), los derivados de aminodihidroisoquinolina (Bibliografía Relacionada con Patentes 20 y 21), los derivados de aminoindano (Bibliografía Relacionada con Patentes 22 y 23), y similares se han descrito como compuestos que inhiben NHE3. No obstante, no se ha descrito ningún compuesto que tenga la estructura de la presente invención.
Se ha informado de que cierto tipo de compuesto inhibidor de NHE3 tiene un efecto inhibidor de la absorción de fósforo. No obstante, este efecto no ha sido referido en cuanto a un compuesto que tiene la estructura de la presente invención (Bibliografía Relacionada con Patentes 24 y Bibliografía No Relacionada con Patentes 8).
Bibliografía de la técnica anterior
Bibliografía relacionada con patentes
[Bibliografía Relacionada con Patentes 1] documento WO97/24113
[Bibliografía Relacionada con Patentes 2] documento WO2001/021582
[Bibliografía Relacionada con Patentes 3] documento WO2001/072742
[Bibliografía Relacionada con Patentes 4] documento WO2001/0791866
[Bibliografía Relacionada con Patentes 5] documento WO2003/051866
[Bibliografía Relacionada con Patentes 6] documento WO2003/055490
[Bibliografía Relacionada con Patentes 7] documento WO2003/048129
[Bibliografía Relacionada con Patentes 8] documento WO2003/055880
[Bibliografía Relacionada con Patentes 9] documento WO2004/085404
[Bibliografía Relacionada con Patentes 10] documento WO2006/032372
[Bibliografía Relacionada con Patentes 11 ] documento WO2006/074813
[Bibliografía Relacionada con Patentes 12] documento WO2007/033773
[Bibliografía Relacionada con Patentes 13] documento WO2010/078449
[Bibliografía Relacionada con Patentes 14] documento WO2014/029984
[Bibliografía Relacionada con Patentes 15] documento WO2003/053434
[Bibliografía Relacionada con Patentes 16] documento WO2003/101984
[Bibliografía Relacionada con Patentes 17] documento WO2004/069806
[Bibliografía Relacionada con Patentes 18] documento WO2004/069811
[Bibliografía Relacionada con Patentes 19] documento WO2005/026173
[Bibliografía Relacionada con Patentes 20] documento WO2007/107245
[Bibliografía Relacionada con Patentes 21] documento WO2007/107246
[Bibliografía Relacionada con Patentes 22] documento WO2010/025856
[Bibliografía Relacionada con Patentes 23] documento WO2014/029983
[Bibliografía Relacionada con Patentes 24] documento WO2014/169094
Bibliografía No Relacionada con Patentes
[Bibliografía Relacionada con Patentes 1] Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 37, 137-145, 2013
[Bibliografía Relacionada con Patentes 2] Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 25, 599-608, 2007
[Bibliografía Relacionada con Patentes 3] Annual Review of Physiology, 67, 411-443, 2005
[Bibliografía Relacionada con Patentes 4] Journal of physiology and pharmacology, 57, 7, 51-79, 2006 [Bibliografía Relacionada con Patentes 5] American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 282, G776-G784, 2002
[Bibliografía Relacionada con Patentes 6] Hypertension, 60, 1560-1567, 2012
[Bibliografía Relacionada con Patentes 7] Science Translational Medicine, 6, 227ra36, 1-6, 2014 [Bibliografía Relacionada con Patentes 8] Journal of the American Society of Nephrology, 26, 5, 1138-1149, 2015
[Bibliografía Relacionada con Patentes 9] Toseki Ryoho (dialysis therapy in English) Next VIII, 2012 [Bibliografía Relacionada con Patentes 10] Journal of Japanese Society for Dialysis Therapy, 45, 4, 301 -356,2012
Compendio de la invención
Problemas a resolver por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga un excelente efecto inhibidor de NHE3.
Medios para resolver los problemas
Los autores de la presente invención han realizado estudios diligentes para lograr el objetivo y, en consecuencia, encontraron que un compuesto representado por la fórmula [1] que se presenta a continuación tiene un excelente efecto inhibidor de NHE3.
Específicamente, la presente invención proporciona
(1) un compuesto representado por la siguiente fórmula [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula 1]
A-Y [1]
en donde
A representa una estructura representada por la siguiente fórmula [2]:
[Fórmula 2]
Figure imgf000006_0001
en donde
R 11 y R 12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R2 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6
el anillo E representa pirrol, furano, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina,
R31 y R32 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, ciano, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, o monoalquil(C1-C6)amino, y
W representa un enlace sencillo, la fórmula -NH-, la fórmula -O- o la fórmula -CONH-, e
Y representa un átomo de hidrógeno o cualquier estructura de las siguientes fórmulas [3']:
[Fórmula 3]
Figure imgf000007_0001
en donde
Z1 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [4']:
[Fórmula 4]
Figure imgf000007_0002
Z3 representa una estructura de la siguiente fórmula [4-a]:
[Fórmula 5]
Figure imgf000008_0001
L2, L2', L2", y L2"' son iguales o diferentes y cada uno representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [5]:
Figure imgf000008_0002
y
A', A" y A'" representan la misma estructura que la estructura representada por A.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(2) el compuesto de acuerdo con (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un átomo de hidrógeno o una estructura representada por la siguiente fórmula [3]:
[Fórmula 7]
-|-l2-z1.l2'-a '
2 [3]
en donde
Z1 es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [4]:
[Fórmula 8]
Figure imgf000009_0001
yL2 y L 2 ' son iguales y son cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [5]:
[Fórmula 9]
Figure imgf000009_0002
y
A' es la misma estructura que la estructura representada por A.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(3) el compuesto de acuerdo con (1) o (2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es una estructura representada por la siguiente fórmula [3]:
[Fórmula 10]
-|-l2-z1.l2'-a '
2 [3]
en donde
L2, L2', Z1 y A' son como se definieron anteriormente.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(4) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Z es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [6]:
[Fórmula 11]
Figure imgf000010_0001
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(5) el compuesto de acuerdo con (4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
La estructura representada por la fórmula [2] es una estructura de la siguiente fórmula [7]:
[Fórmula 12]
Figure imgf000010_0002
en donde
el anillo E y W son como se definieron anteriormente.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(6) el compuesto de acuerdo con el apartado (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula [7], la estructura representada por la siguiente fórmula [8] es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [9]:
[Fórmula 13]
Figure imgf000010_0003
[Fórmula 14]
Figure imgf000011_0001
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(7) el compuesto de acuerdo con el apartado (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde El compuesto está representado por la siguiente fórmula [16]:
Figure imgf000011_0002
en donde
cada uno de R11 y R12 es un átomo de halógeno,
R2 es alquilo Ci-C6
el anillo E es pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, piridazina o pirimidina,
W es un enlace sencillo, la fórmula -NH-, la fórmula -O- o la fórmula - CONH-,
Z1 es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [17]:
[Fórmula 16]
Figure imgf000011_0003
cada uno de L2 y L2' es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [5]:
[Fórmula 17]
[Formula 17]
Figure imgf000012_0001
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(8) el compuesto de acuerdo con el apartado (7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R11 y R12 es un átomo de cloro,
R2 es metilo,
el anillo E es triazol, tetrazol, piridina, piridazina o pirimidina,
W es un enlace sencillo, la fórmula -NH-, o la fórmula -CONH-, y
Z1 es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [17']:
[Fórmula 18]
Figure imgf000012_0002
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(9) el compuesto de acuerdo con el apartado (8) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula [16], la estructura representada por la siguiente fórmula [8] es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [18]:
[Fórmula 19]
Figure imgf000012_0003
[Fórmula 20]
Figure imgf000012_0004
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(10) el compuesto de acuerdo con el apartado (1) o (7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se muestra a continuación:
[Fórmula 22]
Figure imgf000014_0001
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(11) un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(12) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como inhibidor de NHE3.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(13) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como promotor de secreción intestinal de agua.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(14) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como fármaco profiláctico o terapéutico para el estreñimiento.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(15) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como inhibidor de la absorción de sodio.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(16) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un fármaco profiláctico o terapéutico para la hipertensión.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(17) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como fármaco profiláctico o terapéutico para la nefropatía.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(18) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como fármaco profiláctico o terapéutico para la retención de líquidos corporales.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(19) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como inhibidor de la absorción de fósforo.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(20) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como fármaco profiláctico o terapéutico para la hiperfosfatemia.
Un aspecto alternativo de la presente invención proporciona
(21) el compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como fármaco profiláctico o terapéutico para la CKD-MBD.
Efecto ventajoso de la invención
La presente invención puede proporcionar un compuesto que tiene un excelente efecto inhibidor de NHE3.
El compuesto de la presente invención tiene un efecto inhibidor de NHE3. Un medicamento que comprende el compuesto de la presente invención como ingrediente activo puede servir como un medicamento eficaz para la prevención o el tratamiento del estreñimiento, la hipertensión, la nefropatía, la retención de líquidos corporales derivada de insuficiencia renal y la retención de líquidos corporales causada por insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática, o las fármacos.
Algunos compuestos de la presente invención tienen un efecto inhibidor de la absorción de fósforo. Un medicamento que comprende cualquiera de estos compuestos como ingrediente activo puede servir como medicamento eficaz para la prevención o tratamiento de la hiperfosfatemia y la CKD-MBD.
Realizaciones para llevar a cabo la invención.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un excelente efecto inhibidor de NHE3.
De aquí en adelante, el compuesto de la presente invención se describirá con más detalle. Sin embargo, la presente invención no está particularmente limitada por las realizaciones.
El "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. El "alquilo C1-C6" se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, n-hexilo e isohexilo.
El "alcoxi C1-C6" se refiere a alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, 2-metilbutoxi, n-hexiloxi e isohexiloxi.
El "monoalquil(C1-C6)amino" se refiere a amino que tiene un "alquilo C1-C6" descrito anteriormente como sustituyente. Los ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, neopentilamino, 2-metilbutilamino, n-pentilamino, e isohexilamino.
Una forma preferida del compuesto de la presente invención es la siguiente.
R11 es preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente un átomo de cloro.
R12 es preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente un átomo de cloro.
R2 es preferiblemente alquilo C1-C6, más preferiblemente metilo.
El anillo E es preferiblemente pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina.
A este respecto, R31 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y R32 es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
A este respecto, W es preferiblemente un enlace sencillo o la fórmula -NH-.
El anillo E es más preferiblemente triazol, tetrazol o pirimidina.
A este respecto, R31 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y R32 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. A este respecto, W es preferiblemente un enlace sencillo o la fórmula -NH-.
El anillo E es adicionalmente preferiblemente triazol o tetrazol.
A este respecto, R31 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y R32 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. A este respecto, W es preferiblemente un enlace sencillo.
A este respecto, el anillo E y W (estructura representada por la siguiente fórmula [8] en la fórmula [7]) constituye de manera particularmente preferible cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [10]:
[Fórmula 23]
Figure imgf000016_0003
Alternativamente, el anillo E es adicionalmente preferiblemente pirimidina.
A este respecto, R31 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y R32 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. A este respecto, W es preferiblemente la fórmula -NH-.
A este respecto, el anillo E y W (estructura representada por la siguiente fórmula [8] en la fórmula [7]) constituye de manera particularmente preferible una estructura de la siguiente fórmula [11]:
[Fórmula 25]
Figure imgf000016_0001
[Fórmula 26]
Figure imgf000016_0002
Y es preferiblemente una estructura representada por la siguiente fórmula [3]:
[Fórmula 27]
-|-L 2 -Z 1 .L 2 - a
* ' [3]
En esta fórmula,
Z1 es preferiblemente cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [6]:
[Fórmula 28]
Figure imgf000017_0001
Cada uno de L2 y L2' es preferiblemente cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [5]:
[Fórmula 29]
Figure imgf000017_0002
Otra forma preferida del compuesto de la presente invención es la siguiente.
R11 es preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente un átomo de cloro.
R12 es preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente un átomo de cloro.
R2 es preferiblemente alquilo C1-C6, más preferiblemente metilo.
El anillo E es preferiblemente pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, piridazina o pirimidina.
A este respecto, R31 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y R32 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. A este respecto, W es preferiblemente un enlace sencillo, la fórmula -NH-, o la fórmula -CONH-.
El anillo E es más preferiblemente triazol, tetrazol, piridina, piridazina o pirimidina.
A este respecto, R31 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y R32 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. A este respecto, W es preferiblemente un enlace sencillo, la fórmula -NH-, o la fórmula -CONH-.
El anillo E es adicionalmente preferiblemente triazol o tetrazol.
A este respecto, R31 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y R32 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. A este respecto, W es preferiblemente un enlace sencillo.
A este respecto, el anillo E y W (estructura representada por la siguiente fórmula [8] en la fórmula [7]) constituye de manera particularmente preferible cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [19]:
[Fórmula 30]
Figure imgf000018_0001
Alternativamente, el anillo E es adicionalmente preferiblemente piridina, piridazina o pirimidina.
A este respecto, R31 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, y R32 es preferiblemente un átomo de hidrógeno. A este respecto, W es preferiblemente la fórmula -NH- o la fórmula -CONH-.
A este respecto, el anillo E y W (estructura representada por la siguiente fórmula [8] en la fórmula [7]) constituye de manera particularmente preferible una estructura de la siguiente fórmula [20]:
[Fórmula 32]
Figure imgf000018_0002
Y es preferiblemente una estructura representada por la siguiente fórmula [3]:
[Fórmula 34]
Figure imgf000018_0003
En esta fórmula,
Z1 es preferiblemente cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [17]:
[Fórmula 35]
Figure imgf000019_0001
Z1 es más preferiblemente cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [17']:
[Fórmula 36]
Figure imgf000019_0002
Cada uno de l2 y L2' es preferiblemente cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [5]:
[Fórmula 37]
Figure imgf000019_0003
Una forma preferida del compuesto de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula [1-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 38]
Figure imgf000020_0001
En esta fórmula, formas preferidas de anillo E, W, Z1, L2, y L2' son como se describe anteriormente.
En un aspecto más preferido,
el anillo E es triazol, tetrazol o pirimidina.
A este respecto, W es preferiblemente un enlace sencillo o la fórmula -NH-.
En otro aspecto preferido,
el anillo E es triazol o tetrazol.
A este respecto, W es preferiblemente un enlace sencillo.
En un aspecto particularmente preferido,
la estructura representada por la siguiente fórmula [8] en la fórmula [1-a] es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [10]:
[Fórmula 39]
Figure imgf000020_0004
En un aspecto alternativo adicional preferido,
el anillo E es pirimidina.
A este respecto, W es preferiblemente la fórmula -NH-.
Z1 Es una estructura de la siguiente fórmula [12]:
[Fórmula 41]
Figure imgf000020_0002
L2 y L2' son iguales y son cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [13]:
[Fórmula 42]
Figure imgf000020_0003
En un aspecto particularmente preferido,
La estructura representada por la siguiente fórmula [8] en la fórmula [1-a] es una estructura de la siguiente fórmula [11]:
[Fórmula 43]
Figure imgf000021_0001
[Fórmula 44]
Figure imgf000021_0002
Una forma alternativa preferida del compuesto de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula [1-a] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 45]
Figure imgf000021_0003
En esta fórmula, formas preferidas de anillo E, W, Z1, L2, y L2' son como se describe anteriormente.
En un aspecto más preferido,
el anillo E es triazol, tetrazol, piridina, piridazina o pirimidina.
A este respecto, W es preferiblemente un enlace sencillo, la fórmula -NH-, o la fórmula -CONH-.
En otro aspecto preferido,
el anillo E es triazol o tetrazol.
A este respecto, W es preferiblemente un enlace sencillo.
Z1 es preferiblemente una estructura de la siguiente fórmula [17']:
[Fórmula 46]
Figure imgf000021_0004
Preferiblemente, L2 y L2' son iguales y son cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [5]:
[Fórmula 47]
Figure imgf000022_0001
En un aspecto particularmente preferido,
la estructura representada por la siguiente fórmula [8] en la fórmula [1-a] es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [19]:
[Fórmula 48]
Figure imgf000022_0002
En un aspecto alternativo adicional preferido,
el anillo E es piridina, piridazina o pirimidina.
A este respecto, W es preferiblemente la fórmula -NH- o la fórmula -CONH-.
Z1 Es preferiblemente una estructura de la siguiente fórmula [21]:
[Fórmula 50]
Figure imgf000022_0003
L2 y L2'son iguales y son cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [22]:
[Fórmula 51]
Figure imgf000023_0001
En un aspecto particularmente preferido,
La estructura representada por la siguiente fórmula [8] en la fórmula [1-a] es una estructura de la siguiente fórmula [23]:
[Fórmula 52]
Figure imgf000023_0002
El compuesto de la presente invención es un compuesto de feniltetrahidroisoquinolina sustituido con heteroarilo. El compuesto de la presente invención puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo, denominado apropiadamente el "compuesto de la presente invención").
Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen: sales de adición de ácido que incluyen sales de ácidos minerales tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, fosfato, sulfato y nitrato, sulfonatos tales como metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y trifluorometanosulfonato y ácidos orgánicos tales como oxalato, tartrato, citrato, maleato, succinato, acetato, trifluoroacetato, benzoato, mandelato, ascorbato, lactato, gluconato y malato; sales de aminoácidos tales como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutarato y aspartato; sales inorgánicas tales como sal de litio, sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio y sal de magnesio; y sales con bases orgánicas, como sal de amonio, sal de trietilamina, sal de diisopropilamina y sal de ciclohexilamina. La sal incluye sales hidratos.
El compuesto de la presente invención puede tener un centro quiral. En este caso, existen diversos isómeros ópticos. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención puede existir como formas separadas ópticamente activas (R) y (S) y como un racemato o una mezcla (RS). Asimismo, un compuesto que tiene dos o más centros quirales puede existir adicionalmente como diastereómeros basados en cada isomerismo óptico. El compuesto de la presente invención también incluye mezclas que contienen todas estas formas en proporciones arbitrarias. Por ejemplo, los diastereómeros pueden resolverse mediante un método bien conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, un método de cristalización fraccionada. Además, se pueden obtener formas ópticamente activas mediante un enfoque químico orgánico bien conocido para este propósito. El compuesto de la presente invención puede tener isómeros geométricos tales como formas cis y trans. El compuesto de la presente invención tiene además tautomería, y existen diversos tautómeros. El compuesto de la presente invención también incluye estos isómeros y mezclas que contienen estos isómeros en proporciones arbitrarias.
Cuando el compuesto de la presente invención o la sal del mismo forma un hidrato o un solvato, este hidrato o solvato también se incluye en el alcance del compuesto de la presente invención o la sal del mismo.
El compuesto de la presente invención tiene un efecto inhibidor de NHE3. El compuesto de la presente invención permite que el sodio se retenga en el tracto intestinal y extrae el agua. El compuesto de la presente invención puede resolver el estreñimiento suavizando los contenidos intestinales. En este contexto, el estreñimiento abarca el estreñimiento orgánico, el estreñimiento medicinal, el estreñimiento sintomático y otros casos de estreñimiento.
El compuesto de la presente invención también se puede utilizar combinado con un fármaco terapéutico existente para el estreñimiento que tiene un mecanismo de acción distinto del efecto inhibidor de NHE3, o un fármaco en desarrollo. Se puede esperar que el uso combinado del compuesto de la presente invención con un fármaco adicional ejerza efectos farmacológicos más fuertes que los efectos obtenidos con cada fármaco solo.
Los ejemplos del fármaco terapéutico existente para el estreñimiento que se puede utilizar combinado pueden incluir: laxantes osmóticos clasificados en laxantes salinos, tales como óxido de magnesio o laxantes azucarados, tales como lactulosa; laxantes formadores de volumen, tales como policarbófilo cálcico; laxantes estimulantes tales como senósido y picosulfato de sodio; laxantes emolientes tales como dioctilsulfosuccinato de sodio; agonistas del receptor de serotonina 4 (5-HT4) tales como mosaprida; y agonistas del canal de cloruro de tipo 2 (ClC-2), tales como lubiprostona.
Los ejemplos del fármaco en desarrollo que se puede utilizar combinado pueden incluir: agonistas del receptor de guanilato ciclasa tales como linaclotida; antagonistas de receptores opioides tales como metilnaltrexona; Sustancias inhibidoras de IBAT tales como elobixibat; Sustancias inhibidoras de SGLT1 tales como KWA-0711; agonistas del receptor de serotonina 4 (5-HT4) tales como DSP-6952; y agonistas de GPR38 tales como DS-3801.
El compuesto de la presente invención es capaz de prevenir o tratar la hipertensión inhibiendo la absorción intestinal de sodio y permitiendo que el sodio se excrete en las heces. En este contexto, la hipertensión abarca la hipertensión esencial, la hipertensión secundaria y la hipertensión sensible a la sal. El compuesto de la presente invención también se considera útil como un fármaco que imita la restricción de sal.
El compuesto de la presente invención es capaz de prevenir o tratar la nefropatía inhibiendo la absorción intestinal de sodio. En este contexto, la nefropatía abarca nefropatía diabética, glomerulonefritis, nefroesclerosis y enfermedad renal poliquística.
El compuesto de la presente invención es capaz de prevenir o tratar la retención de líquidos corporales ya que el compuesto inhibe la absorción intestinal de sodio y aumenta la excreción de sodio y la excreción de líquidos corporales en las heces. En este contexto, la retención de líquidos corporales abarca la retención de líquidos corporales causada por insuficiencia renal, retención de líquidos corporales causada por insuficiencia cardíaca, retención de líquidos corporales causada por cirrosis hepática y retención de líquidos corporales causada por fármacos.
Por lo tanto, el compuesto de la presente invención también se puede utilizar combinado con un fármaco terapéutico existente para la hipertensión, la nefropatía o el mejoramiento de la retención de líquidos corporales, o un fármaco en desarrollo, que tenga un mecanismo de acción distinto del efecto inhibidor de NHE3. Se puede esperar que el uso combinado del compuesto de la presente invención con un fármaco adicional ejerza efectos farmacológicos más fuertes que los efectos obtenidos con cada fármaco solo.
Los ejemplos del fármaco terapéutico existente para la hipertensión, el fármaco terapéutico para la nefropatía, el fármaco terapéutico para la insuficiencia cardíaca o el fármaco que mejora la retención de líquidos corporales que se puede utilizar combinado pueden incluir: antagonistas del receptor de angiotensina II, tales como candesartán; inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, tales como lisinopril; antagonistas del receptor de aldosterona tales como eplerenona; inhibidores de renina, tales como aliskiren; antagonistas de los canales de calcio tales como amlodipino; diuréticos tales como diuréticos tiazídicos y diuréticos del asa; bloqueadores a y p tales como carvedilol; y bloqueadores de canales de K tales como amiodarona.
Los ejemplos del fármaco en desarrollo que se puede utilizar combinado pueden incluir: antagonistas del receptor de endotelina tales como atrasentano; Inhibidores de PKC tales como ruboxistaurina; antagonistas del receptor CCR2 tales como BMS-741672; antagonistas del receptor de aldosterona tales como BAY-94-8862; antagonistas del receptor de urotensina tales como ACT-058362; inhibidores de fosfodiesterasa tales como PF-489791; Inhibidores de NEP/ECE tales como daglutril; anticuerpos contra TGF beta tales como LY-2382770; inhibidores de la reacción de glicación tales como aminoguanidina; activadores de Keapl-Nrf2 tales como bardoxolona metilo; Inhibidores de VAP-1 tales como ASP-8232; inhibidores de la aldosterona sintasa; inhibidores de la tripsina intestinal; antagonistas del receptor de LPA; inhibidores de epóxido hidrolasa; y antagonistas del receptor EP4.
Se espera adicionalmente que el compuesto de la presente invención inhiba la progresión de la nefropatía diabética combinado con un fármaco terapéutico para la diabetes mellitus o un fármaco en desarrollo.
Los ejemplos del fármaco terapéutico para la diabetes mellitus que se puede utilizar combinado pueden incluir: preparaciones de insulina; inhibidores de a-glucosidasa tales como acarbosa; Inhibidores de SGLT2 tales como luseogliflozina; fármacos de biguanida tales como metformina; secretagogos de insulina tales como mitiglinida; inhibidores de dipeptidil peptidasa IV tales como sitagliptina; agonistas del receptor de GLP-1 tales como liraglutida; agonistas de PPARy tales como pioglitazona; e inhibidores de aldosa reductasa, tales como epalrestat.
Los ejemplos del fármaco en desarrollo que se puede utilizar combinado pueden incluir: activadores de glucoquinasa tales como PF-04937319; antagonistas del receptor de glucagón tales como MK-0893; agonistas del receptor de GLP-1 tales como TTP054; agonistas de amilina tales como pramlintida; inhibidores de 11 beta-HSD1 tales como INCB-13739; agonistas del receptor GPR40 tales como tAk-875; Inhibidores de ACC tales como PSN-821; agonistas del receptor GPR119 tales como PSN-821; agonistas del receptor GPR120 tales como LC-540449; agonistas del receptor TGR5 tales como SB-756050; inhibidores de la aldosa reductasa, tales como ranirestat; sustancias inhibidoras de SGLT1 tales como KWA-0711; y agonistas del receptor de adiponectina.
Además, el compuesto de la presente invención inhibe la absorción intestinal de fósforo y permite que el fósforo se excrete en las heces. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se considera también útil como un fármaco terapéutico para la hiperfosfatemia.
El compuesto de la presente invención es capaz de prevenir o tratar la CKD-MBD mediante la inhibición de la absorción intestinal de fósforo. En este contexto, la CKD-MBD abarca hiperfosfatemia, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, calcificación vascular y osteoporosis causada por un metabolismo óseo anormal.
Por lo tanto, el compuesto de la presente invención también se puede utilizar combinado con un fármaco terapéutico existente o un fármaco en desarrollo para la CKD-MBD que tiene un mecanismo de acción distinto del efecto inhibidor de NHE3. Se puede esperar que el uso combinado del compuesto de la presente invención con un fármaco adicional ejerza efectos farmacológicos más fuertes que los efectos obtenidos con cada fármaco solo.
Los ejemplos del fármaco terapéutico existente para CKD-MBD que se puede utilizar combinado pueden incluir: aglutinantes de fosfato tales como carbonato de calcio, hidrocloruro de sevelámero, bixalómero, carbonato de lantano y citrato férrico; fármacos terapéuticos para el hiperparatiroidismo, tales como cinacalcet y falecalcitriol; y fármacos terapéuticos para la osteoporosis, incluyendo preparaciones de bisfosfonato tales como ibandronato de sodio.
Los ejemplos del fármaco terapéutico para CKD-MBD en desarrollo que se puede utilizar combinado pueden incluir: aglutinantes de fosfato tales como PA21; y fármacos terapéuticos para el hiperparatiroidismo tales como ONO-5163 y KHK7580.
El compuesto de la presente invención se puede administrar solo o junto con un aditivo farmacéuticamente aceptable.
Con el fin de utilizar el compuesto de la presente invención como un fármaco, el fármaco puede estar en cualquier forma de una composición sólida, una composición líquida y otras composiciones, y la óptima se selecciona de acuerdo con la necesidad. El fármaco de la presente invención se puede producir mezclando el compuesto de la presente invención con un aditivo farmacéuticamente aceptable. Específicamente, el compuesto de la presente invención se puede preparar en comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, espolvoreables, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones o similares de acuerdo con una técnica de formulación comúnmente utilizada añadiendo un excipiente o un diluyente comúnmente utilizado y, si fuera necesario, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un agente de recubrimiento, un agente de recubrimiento azucarado, un agente de ajuste de pH, un solubilizante o un disolvente acuoso o no acuoso, etc., generalmente utilizados. Los ejemplos del aditivo pueden incluir agua, lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, almidón, almidón de maíz, goma, gelatina, alginato, silicato de calcio, fosfato de calcio, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, p-hidroxibenzoato de alquilo, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, agar, pectina, goma arábiga, glicerina, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de soja, manteca de cacao, etilenglicol, hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad (HPC-L), microcristalina celulosa, carboximetilcelulosa (CMC), carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na) y otros aditivos comúnmente utilizados.
Asimismo, el compuesto de la presente invención puede formar, para una preparación, un compuesto de clatrato con a, p o Y-ciclodextrina o ciclodextrina metilada, etc.
El fármaco de acuerdo con la presente invención puede estar en forma de una preparación única (fármaco combinado) del compuesto de la presente invención y el compuesto mencionado anteriormente que puede utilizarse combinado con el mismo, o dos o más preparaciones formuladas por separado a partir de estos compuestos. En el caso de las dos o más preparaciones formuladas por separado a partir de estos compuestos, las preparaciones individuales se pueden administrar al mismo tiempo o a un intervalo de tiempo dado. Las dos o más preparaciones también se pueden administrar a sus respectivos diferentes números de dosis por día. Además, las dos o más preparaciones también se pueden administrar a través de diferentes rutas.
Cuando el fármaco de acuerdo con la presente invención se produce en forma de dos preparaciones diferentes, es muy probable que estas preparaciones se administren al mismo tiempo o en un intervalo muy corto. Por lo tanto, es preferible que un documento tal como un prospecto de un fármaco disponible comercialmente o un folleto de ventas indique que estas preparaciones se utilizan combinadas.
Los ejemplos de producción de las preparaciones del compuesto de la presente invención se mostrarán a continuación.
Ejemplo de formulación 1
Se producen gránulos que contienen los siguientes componentes.
Componentes: el compuesto representado por la fórmula [1] o su sal farmacéuticamente aceptable, lactosa, almidón de maíz, y HPC-L.
El compuesto representado por la fórmula [1] o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la lactosa se tamizan. El almidón de maíz se tamiza. Estos componentes se mezclan en un mezclador. Se agrega una solución acuosa de HPC-L al polvo mezclado, y la mezcla se amasa, se granula (granulación por extrusión) y a continuación se seca. Los gránulos secos obtenidos se tamizan a través de un tamiz vibratorio para obtener gránulos.
Ejemplo de formulación 2
Se producen polvos para encapsulación que contienen los siguientes componentes.
Componentes: el compuesto representado por la fórmula [1] o su sal farmacéuticamente aceptable, lactosa, almidón de maíz y estearato de magnesio.
El compuesto representado por la fórmula [1] o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la lactosa se tamizan. El almidón de maíz se tamiza. Estos componentes se mezclan con estearato de magnesio en un mezclador para obtener polvos. Los polvos obtenidos pueden ser encapsulados.
Ejemplo de formulación 3
Se producen gránulos para encapsulación que contienen los siguientes componentes.
Componentes: el compuesto representado por la fórmula [1] o su sal farmacéuticamente aceptable, lactosa, almidón de maíz y HPC-L.
El compuesto representado por la fórmula [1] o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la lactosa se tamizan. El almidón de maíz se tamiza. Estos componentes se mezclan en un mezclador. Se añade una solución acuosa de HPC-L al polvo mezclado, y la mezcla se amasa, se granula y a continuación se seca. Los gránulos secos obtenidos se tamizan a través de un tamiz vibratorio y se regulan por tamaño para obtener gránulos. Los gránulos obtenidos pueden ser encapsulados.
Ejemplo de formulación 4
Se producen comprimidos que contienen los siguientes componentes.
Componentes: el compuesto representado por la fórmula [1] o su sal farmacéuticamente aceptable, lactosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio y CMC-Na.
El compuesto representado por la fórmula [1] o su sal farmacéuticamente aceptable, la lactosa, la celulosa microcristalina y la CMC-Na se tamizan y se mezclan. Se añade estearato de magnesio al polvo mezclado para obtener un polvo mezclado para preparaciones. Este polvo mezclado se comprime directamente para obtener comprimidos.
Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza como un inhibidor de NHE3 o similar, el compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral tal cual. Alternativamente, un agente que comprende el compuesto de la presente invención como ingrediente activo se puede administrar por vía oral.
Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza como un inhibidor de la absorción de fósforo o similar, el compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral tal cual. Alternativamente, un agente que comprende el compuesto de la presente invención como ingrediente activo se puede administrar por vía oral.
La dosis del compuesto de la presente invención difiere dependiendo de un receptor, una vía de administración, una enfermedad diana, síntomas, etc. Por ejemplo, una dosis para administración oral a un paciente adulto con anemia suele ser de 0,1 mg a 1000 mg, preferiblemente 1 mg a 200 mg, y esta cantidad es deseablemente administrada de una a tres veces al día, o una vez cada dos o tres días.
El compuesto de la presente invención se puede sintetizar mediante los métodos que se muestran a continuación. Los métodos de producción descritos a continuación se proporcionan como ejemplos de métodos de producción generales y no limitan los métodos para producir el compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención se puede sintetizar mediante el uso de un método conocido per se en el campo químico, o un método similar al mismo que implique uno o dos o más procedimientos. Los ejemplos de tal método incluyen los métodos descritos en ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIOnS, 2a edición, ACADEMIC PRESS, INC., 1986, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989, and Basics and Experiments of Peptide Synthesis, Maruzen Publishing Co., Ltd., 1985.
Para la síntesis del compuesto de la presente invención, se pueden llevar a cabo métodos apropiados para proteger y desproteger un grupo funcional contenido en una sustancia de partida o un intermedio, etc., de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, los métodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 2006 de Greene.
Los métodos generales para producir el compuesto de la presente invención se muestran en los esquemas 1 a 18. Los métodos de producción descritos a continuación se proporcionan como ejemplos de métodos generales para producir compuestos que ocupan la gran mayoría de los ejemplos, y no limitan los métodos para producir el compuesto de la presente invención. El compuesto de la presente invención también se puede producir mediante el uso de un método bien conocido por los expertos en la técnica, tal como cambiar los órdenes de las etapas, llevar a cabo una reacción con un grupo hidroxi o un grupo amino provisto de un grupo protector y realizar desprotección en una etapa posterior, o cambiar R2, R11, R12, el anillo E, G2, G3, G4, ZA, Z , X1, Z1 y W sin apartarse de la presente invención añadiendo una nueva etapa durante el curso de cada etapa.
En estos métodos de producción generales, la "reacción de acoplamiento de Sonogashira" significa una reacción a través de la cual, un compuesto haluro de arilo o un compuesto haluro de heteroarilo y un compuesto de acetileno se acoplan utilizando un catalizador de paladio y un catalizador de cobre en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura de 20°C a 200°C en un disolvente inerte.
Los ejemplos del catalizador de paladio para uso en la "reacción de acoplamiento de Sonogashira" incluyen catalizadores de paladio generalmente conocidos por los expertos en la técnica, tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y bis(trifenilfosfina)dicloropaladio(II). Los ejemplos del catalizador de cobre incluyen catalizadores de cobre generalmente conocidos por los expertos en la técnica, tales como yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I) y cloruro de cobre (I).
En estos métodos de producción generales, la "cicloadición de Huisgen" significa una reacción a través de la cual, por ejemplo, un compuesto de azida y un compuesto de alquino se someten a cicloadición dipolar [3 2] en presencia de un catalizador de cobre, en presencia o ausencia de una base, y en presencia o ausencia de ascorbato de sodio a una temperatura de 20°C a 160°C en un disolvente inerte.
Los ejemplos del catalizador de cobre para uso en la "cicloadición de Huisgen" incluyen catalizadores de cobre generalmente conocidos por los expertos en la técnica, tales como yoduro de cobre (I), bromuro de cobre (I) y sulfato de cobre (II).
En estos métodos generales de producción, la "reacción de acoplamiento de Suzuki" significa una reacción a través de la cual, por ejemplo, un compuesto haluro de vinilo, un compuesto haluro de arilo o un compuesto haluro de heteroarilo y un compuesto de aril boro o un compuesto de heteroaril boro se acoplan en el presencia de un catalizador de paladio y una base tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio a una temperatura de 20°C a 160°C en un disolvente inerte.
Los ejemplos del catalizador de paladio para su uso en la "reacción de acoplamiento de Suzuki" incluyen catalizadores de paladio generalmente conocidos por los expertos en la técnica, tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), bis(dibencilidenacetona)paladio(0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), bis(trifenilfosfina)dicloropaladio(II), bis(trifenilfosfina)-diacetato de paladio(II) y un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)-diclorometano (1:1). Alternativamente, se puede generar un catalizador de paladio(0) en un sistema que utilice acetato de paladio(II) o paladio-carbón activo y trifenilfosfina en presencia de una base y utilizar en la reacción.
Los Compuestos (1-a), (2-a), (3-a), (3-b), (3-c), (3-e), (5-b), (6-a), (7-a), (7-b), (8-a), (8-b), (8-c), (10-a), (10-b), (10-d), (10-j), (11 -a), (11-g), (12-a), (12-b), (13-b), (14-a), (16-c) y (18-a) que sirven como sustancias de partida para su uso en los métodos de síntesis generales que se proporcionan a continuación se pueden obtener como compuestos disponibles comercialmente, compuestos conocidos en la técnica o compuestos sintetizados a partir de compuestos fácilmente disponibles mediante el uso de diversos enfoques de síntesis orgánica generalmente conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema 1: Método para sinterizar un compuesto (1-b) o (1-c) a partir del compuesto (1-a)
[Fórmula 54]
Figure imgf000028_0001
En el esquema, R2, R11 y R12 son como se definieron anteriormente.
Etapa (1-1):
Método para producir el compuesto (1-b) o el compuesto (1-c): El compuesto (1-b) o el compuesto (1-c) se pueden obtener con alta pureza óptica por resolución óptica del compuesto (1-a) utilizando HPLC preparativa quiral o similares.
Esquema 2: Método para sintetizar el compuesto (2-c) a partir del compuesto (1-b)
Figure imgf000028_0002
En el esquema, R2, R11 y R12 son como se definieron anteriormente, y G1 representa un grupo protector para el grupo acetileno.
Etapa (2-1):
Método para producir el compuesto (2-b): El compuesto (2-b) se puede producir a través de la "reacción de acoplamiento de Sonogashira" del compuesto (1-b) y el compuesto (2-a).
Etapa (2-2):
Método para producir el compuesto (2-c): El compuesto (2-c) se puede producir a través de la reacción de desprotección del compuesto (2-b) como un sustrato utilizando carbonato de potasio o fluoruro de tetrabutilamonio, etc., a una temperatura de 0°C a 80°C en un disolvente inerte.
Esquema 3: Método para sintetizar el compuesto (3-f) a partir del compuesto (1-b) o (3-d)
[Fórmula 56]
Figure imgf000029_0001
a 2 11 12 31 R 32En el esquem , R , R , R , R , y el anillo E son como se definieron anteriormente, y Hal representa un atomo de halógeno.
Etapa (3-1):
Método para producir el compuesto (3-f): El compuesto (3-f) se puede producir a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" del compuesto (1-b) y el compuesto (3-a).
Etapa (3-2):
Método diferente para producir el compuesto (3-f): El compuesto (3-f) se puede producir a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" del compuesto (1-b) y el compuesto (3-b).
Etapa (3-3):
Método diferente para producir el compuesto (3-f): El compuesto (3-f) se puede producir a través de la reacción de acoplamiento del compuesto (1-b) y el compuesto (3-c) utilizando un catalizador de paladio(0) tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) a una temperatura de 20°C a 160°C en un disolvente inerte.
Etapa (3-4):
Método para producir compuesto (3-d): El compuesto (3-d) se puede producir a través de la reacción del compuesto (1-b) como sustrato con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio tal como complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)-diclorometano (1:1) y una base tal como acetato de potasio a una temperatura de 20°C a 160°C en un disolvente inerte.
Etapa (3-5):
Método diferente para producir el compuesto (3-f): El compuesto (3-f) se puede producir a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" del compuesto (3-d) y el compuesto (3-e).
Esquema 4: Método para sintetizar el compuesto (4-b) a partir del compuesto (1-b)
Figure imgf000030_0001
En el esquema, R2, R11 y R12 son como se definieron anteriormente.
Etapa (4-1):
Método para producir el compuesto (4-a): El compuesto (4-a) se puede producir a través de la reacción del compuesto (1-b) como sustrato con dicianuro de cinc en presencia de un catalizador de paladio(0) tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) a una temperatura de 20°C a 160°C en un disolvente inerte.
Etapa (4-2):
Método para producir el compuesto (4-b): El compuesto (4-b) se puede producir a través de la reacción del compuesto (4-a) como sustrato con una azida como la azida de sodio en presencia de una sal de ácido inorgánico de la amina como cloruro de amonio o hidrocloruro de trietilamina a una temperatura de 20°C a 150°C en un disolvente inerte.
Esquema 5: Método para sintetizar el compuesto (5-c) a partir del compuesto (4-a) [Fórmula 58]
Figure imgf000030_0002
En el esquema, R 2 , R 11 y R 12 son como se definieron anteriormente, y G2 representa un grupo alquilo C1-6.
Etapa (5-1):
Método para producir el compuesto (5-a): El compuesto (5-a) se puede producir a través de la reacción del compuesto (4-a) como sustrato con hidroxilamina a una temperatura de 20°C a 80°C en un disolvente inerte.
Etapa (5-2):
Método para producir el compuesto (5-c): El compuesto (5-c) se puede producir a través de la reacción del compuesto (5-a) como sustrato con el compuesto (5-b) en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura de 0°C a 160°C en un disolvente inerte.
Esquema 6 : Método para sintetizar el compuesto (6-b) a partir del compuesto (2-c) [Fórmula 59]
Figure imgf000030_0003
En el esquema, R2, R11 y R12 son como se definieron anteriormente, y G2 representa un grupo alquilo C1-6.
Etapa (6-1):
Método para producir el compuesto (6-b): El compuesto (6-b) se puede producir a través de la reacción del compuesto (2-c) como sustrato con el compuesto (6-a) en presencia de isocianato de fenilo y una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura de 20°C a 100°C en un disolvente inerte.
Esquema 7: Método para sintetizar el compuesto (7-d) a partir del compuesto (7-a) [Fórmula 60]
Figure imgf000031_0001
En el esquema, n representa un número entero de 2 a 5, y ZA representa cualquier estructura representada por el siguiente grupo de fórmulas [14]:
Figure imgf000031_0002
Etapa (7-1):
Método para producir el compuesto (7-c): El compuesto (7-c) se puede producir a través de la reacción del compuesto (7-a) como sustrato con el compuesto (7-b) en presencia o ausencia de una base como la trietilamina o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura de 0°C a 100°C en un disolvente inerte.
Etapa (7-2):
Método para producir el compuesto (7-d): El compuesto (7-d) se puede producir por acción de trifenilfosfina y agua sobre el compuesto (7-b) como sustrato a una temperatura de 0°C a 80°C en un inerte disolvente, o por la acción de paladio sobre carbón activo o similar sobre el mismo en presencia o ausencia de un ácido en una atmósfera de hidrógeno o bajo hidrógeno presurizado.
Esquema 8: Método para sintetizar el compuesto (8-d) a partir del compuesto (7-a)
[Fórmula 62]
Figure imgf000032_0001
En el esquema, G3 representa un grupo protector para el grupo carboxi, y n y ZA son como se definieron anteriormente.
Etapa (8-1):
Método para producir el compuesto (8-d): El compuesto (8-d) se puede producir a través de la reacción del compuesto (7-a) como sustrato con el compuesto (8-a) en presencia de un agente de condensación deshidratante tal como diversas carbodiimidas, azida de ácido difenilfosfórico, sal de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio o hidrocloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina y en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura de 0°C a 80°C en un disolvente inerte.
Etapa (8-2):
Método diferente para producir el compuesto (8-d): El compuesto (8-d) se puede producir a través de la reacción del compuesto (7-a) como sustrato con el compuesto (8-b) en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura de 0°C a 80°C en un disolvente inerte.
Etapa (8-3):
Método diferente para producir el compuesto (8-d): El compuesto (8-d) se puede producir a través de la reacción del compuesto (7-a) como sustrato con el compuesto (8-c) en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura de 0°C a 80°C en un disolvente inerte.
Esquema 9: Método para sintetizar el compuesto (9-d) a partir del compuesto (2-c)
[Fórmula 63]
Figure imgf000032_0002
En el esquema, R2, R11, R12 y n son los definidos anteriormente.
Etapa (9-1):
Método para producir el compuesto (9-a): El compuesto (9-a) se puede producir a través de la "cicloadición de Huisgen" del compuesto (2-c) y el compuesto (7-a).
Esquema 10: Método para sintetizar el compuesto (10-i) a partir del compuesto (10-a)
[Fórmula 64]
Figure imgf000033_0001
En el esquema, R 2 , 1 R 1 , 1 R 2 , el anillo E y n son como se definieron anteriormente, Hal 1 y 2 Hal son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de halógeno, y G4 representa un grupo protector para el grupo amino. Etapa (10-1):
Método para producir el compuesto (10-c): el compuesto (10-c) se puede producir a través de la reacción del compuesto (10-a) como sustrato con el compuesto (10-b) en presencia o ausencia de una base como la trietilamina , N,N-diisopropiletilamina o carbonato de potasio a una temperatura de 20°C a 180°C en un disolvente inerte.
Etapa (10-2):
Método para producir el compuesto (10-e): El compuesto (10-e) se puede producir a través de la reacción del compuesto (10-a) como sustrato con el compuesto (10-d) mediante la misma operación que en la etapa (10-1).). Etapa (10-3):
Método para producir el compuesto (10-f): El compuesto (10-f) se puede producir mediante la acción de trifenilfosfina y agua sobre el compuesto (10-e) como sustrato a una temperatura de 0°C a 80°C en un disolvente inerte.
Etapa (10-4):
Diferentes métodos para producir el compuesto (10-c): El compuesto (10-c) se puede producir mediante la protección de un grupo amino en el compuesto (10-f) como sustrato utilizando dicarbonato de di-terc-butilo o similar a una temperatura de 0°C a 80°C en un disolvente inerte.
Etapa (10-5):
Método para producir el compuesto (10-g): El compuesto (10-g) se puede producir a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" del compuesto (10-c) y el compuesto (3-d).
Etapa (10-6):
Método para producir el compuesto (10-h): El compuesto (10-h) se puede producir a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" del compuesto (10-a) y el compuesto (3-d).
Etapa (10-7):
Método diferente para producir el compuesto (10-g): El compuesto (10-g) se puede producir a través de la reacción del compuesto (10-h) como sustrato con el compuesto (10-b) mediante la misma operación que en la etapa (10-g) 1). Etapa (10-8):
Método para producir el compuesto (10-i): El compuesto (10-i) se puede producir a través de la reacción de desprotección del compuesto (10-g) como un sustrato utilizando un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido trifluoroacético a una temperatura de 20°C a 100°C en un disolvente inerte, o a través de la reacción de desprotección del mismo utilizando carbón activo con paladio o similar en presencia o ausencia de un ácido en una atmósfera de hidrógeno o bajo hidrógeno presurizado.
Etapa (10-9):
Método diferente para producir el compuesto (10-i): El compuesto (10-i) se puede producir a través de la reacción del compuesto (10-h) como sustrato con el compuesto (10-j) mediante la misma operación que en la etapa (10-1).
Esquema 11: Método para sintetizar el compuesto (11-f) a partir del compuesto (10-a)
[Fórmula 65]
Figure imgf000035_0001
En el esquema, R 2 , 1 R 1 , 1 R 2 , el anillo E, Hall, Hal2, n y G 4 son como se definieron anteriormente.
Etapa (11-1):
Método para producir el compuesto (11-b): El compuesto (11-b) se puede producir a través de la reacción del compuesto (10-a) como sustrato con el compuesto (11 -a) en presencia de una base tal como terc-butóxido de potasio a una temperatura de 0°C a 60°C en un disolvente inerte.
Etapa (11-2):
Método para producir el compuesto (11-c): El compuesto (11-c) se puede producir con el compuesto (11-b) como sustrato mediante la misma operación que en la etapa (10-3).
Etapa (11-3):
Método para producir el compuesto (11-d): El compuesto (11-d) se puede producir mediante la protección de un grupo amino en el compuesto (11-c) como sustrato que utiliza dicarbonato de di-terc-butilo o similar a una temperatura de 0°C a 80°C en un solvente inerte.
Etapa (11-4):
Método para producir el compuesto (11-e): El compuesto (11-e) se puede producir a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" del compuesto (11-d) y el compuesto (3-d).
Etapa (11-5):
Método para producir el compuesto (11-f): El compuesto (11-f) se puede producir con el compuesto (11-e) como sustrato mediante la misma operación que en la etapa (10-8).
Etapa (11-6):
Método para producir el compuesto (11-h): El compuesto (11-h) se puede producir a través de la reacción del compuesto (10-a) como sustrato con el compuesto (11-g) en presencia de una base tal como hidruro de sodio a una temperatura de 0°C a 100°C en un disolvente inerte.
Etapa (11-7):
Método para producir el compuesto (11 -i): El compuesto (11 -i) se puede producir a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" del compuesto (11-h) y el compuesto (3-d).
Etapa (11-8):
Diferentes métodos para producir el compuesto (11-f): El compuesto (11-f) se puede producir a través de la reacción de desprotección del compuesto (11 -i) como sustrato que utiliza hidracina o similar a una temperatura de 20°C a 100°C en un disolvente inerte.
Esquema 12: Método para sintetizar el compuesto (12-f) a partir del compuesto (12-a) [Fórmula 66]
Figure imgf000036_0001
En el esquema, R 2 , 1 R 1 , 1 R 2 , n, Hal1, Hal2, y G 4 son como se definieron anteriormente, y X 1 son iguales o diferentes y cada uno representa la fórmula -CH- o un átomo de nitrógeno.
Etapa (12-1):
Método para producir el compuesto (12-c): El compuesto (12-c) se puede producir a través de la reacción del compuesto (12-a) como sustrato con el compuesto (12-b) en presencia de una base como el carbonato de potasio y en presencia o ausencia de yoduro de tetrabutilamonio a una temperatura de 0°C a 160°C en un disolvente inerte. Etapa (12-2):
Método para producir el compuesto (12-d): El compuesto (12-d) se puede producir a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" del compuesto (12-c) y el compuesto (3-d).
Etapa (12-3):
Método diferente para producir el compuesto (12-d): El compuesto (12-d) se puede producir a través de la reacción del compuesto (12-a) como sustrato con el compuesto (12-e) en presencia de una base tal como carbonato de potasio y en presencia o ausencia de yoduro de tetrabutilamonio a una temperatura de 0°C a 160°C en un disolvente inerte.
Etapa (12-4):
Método para producir el compuesto (12-f): El compuesto (12-f) se puede producir con el compuesto (12-d) como sustrato mediante la misma operación que en la etapa (10-8).
Esquema 13: Método para sintetizar el compuesto (13-e) a partir del compuesto (4-a)
[Fórmula 67]
Figure imgf000037_0001
En el esquema, R 2 , R 11 , R 12 , n, G 2 y G 4 son como se definieron anteriormente.
Etapa (13-1):
Método para producir el compuesto (13-a): El compuesto (13-a) se puede producir mediante la acción de un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, un ácido como ácido clorhídrico o cloruro de acetilo, etc., sobre el compuesto (4-a) como sustrato a una temperatura de 0°C a 80°C en un alcohol disolvente tal como metanol o etanol.
Etapa (13-2):
Método para producir el compuesto (13-c) o el compuesto (13-d): El compuesto (13-c) o el compuesto (13-d) se pueden producir a través de la reacción del compuesto (13-a) como sustrato con el compuesto (13-b) a una temperatura de 20°C a 160°C en un disolvente inerte. Cada compuesto obtenido se puede aislar mediante resolución utilizando cromatografía en columna de gel de sílice, HPLC o similares.
Etapa (13-3):
Método para producir el compuesto (13-e): El compuesto (12-f) se puede producir con el compuesto (13-c) como sustrato mediante la misma operación que en la etapa (10-8).
Etapa (13-4):
Método para producir el compuesto (13-f): El compuesto (13-f) se puede producir con el compuesto (13-d) como sustrato mediante la misma operación que en la etapa (10-8).
Esquema 14: Método para sintetizar el compuesto (14-e) a partir del compuesto (14-a) [Fórmula 68]
Figure imgf000038_0001
1 y o En el esquema, y 11 R , R , R , el anillo E, Hal, G , G a y n son los definidos anteriormente.
Etapa (14-1):
Método para producir el compuesto (14-b): El compuesto (14-b) se puede producir a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" del compuesto (14-a) y el compuesto (3-d).
Etapa (14-2):
Método para producir el compuesto (14-c): El compuesto (14-c) se puede producir por acción de hidróxido de litio o hidróxido de sodio, etc., sobre el compuesto (14-b) como sustrato a una temperatura de 0°C a 100°C en un disolvente inerte.
Etapa (14-3):
Método diferente para producir el compuesto (14-d): El compuesto (14-d) se puede producir a través de la reacción del compuesto (14-c) como sustrato con el compuesto (10-b) mediante la misma operación que en la etapa (8-1). Etapa (14-4):
El compuesto (14-e) se puede producir con el compuesto (14-d) como sustrato mediante la misma operación que en la etapa (10-8).
Esquema 15: Método para sintetizar el compuesto (15-b) a partir del compuesto (15-a) [Fórmula 69]
Figure imgf000039_0001
En el esquema, Z 1 , R 2 , R 11 , R 12 y n son los definidos anteriormente.
Etapa (15-1):
Método para producir el compuesto (15-b): El compuesto (15-b) se puede producir a través de la "cicloadición de Huisgen" del compuesto (15-a) y el compuesto (2-c).
Esquema 16: Método para sintetizar el compuesto (16-b) a partir del compuesto (16-a) [Fórmula 70]
Figure imgf000039_0002
2 1 1 1 2 AEn el esquema, R , R , R , el anillo E, W, n, y Z son como se definieron anteriormente.
Etapa (16-1):
Método para producir el compuesto (16-b): El compuesto (16-b) se puede producir a través de la reacción del compuesto (16-a) como sustrato con el compuesto (7-b) mediante la misma operación que en la etapa (7-1).
Método para producir el compuesto (16-d): El compuesto (16-d) se puede producir a través de la reacción del compuesto (16-a) como sustrato con el compuesto (16-c) en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina. o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura de 0°C a 160°C en un disolvente inerte.
Método diferente para producir el compuesto (16-b): El compuesto (16-b) se puede producir a través de la reacción del compuesto (16-d) como sustrato con el compuesto (16-e) en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina a una temperatura de 0°C a 160°C en un disolvente inerte.
Esquema 17: Método para sintetizar el compuesto (17-a) a partir del compuesto (16-a)
Figure imgf000040_0001
En el es , 1 R 1 , 1 R 2 , el anillo E, W, n, Z A , y G 3quema, R 2 son como se definieron anteriormente.
Etapa (17-1):
Método para producir el compuesto (17-a): El compuesto (17-a) se puede producir a través de la reacción del compuesto (16-a) como sustrato con el compuesto (8-a) mediante la misma operación que en la etapa (8-1).
Etapa (17-2):
Método diferente para producir el compuesto (17-a): El compuesto (17-a) se puede producir a través de la reacción del compuesto (16-a) como sustrato con el compuesto (8-b) mediante la misma operación que en la etapa (8-2). Etapa (17-3):
Método diferente para producir el compuesto (17-a): El compuesto (17-a) se puede producir a través de la reacción del compuesto (16-a) como sustrato con el compuesto (8-c) mediante la misma operación que en la etapa (8-3).
Esquema 18: Método para sintetizar el compuesto (18-c) a partir del compuesto (18-a)
[Fórmula 72]
Figure imgf000041_0001
En el esquema, n, z1, Hall, Hal2, el anillo E, R 2 , R 11 y R 12 son como se definieron anteriormente.
Etapa (18-1):
Método para producir el compuesto (18-b): El compuesto (18-b) se puede producir a través de la reacción del compuesto (18-a) como sustrato con el compuesto (10-a) mediante la misma operación que en la etapa (10-1).
Etapa (18-2):
Método para producir el compuesto (18-c): El compuesto (18-c) se puede producir a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" del compuesto (18-b) y el compuesto (3-d).
Figure imgf000041_0002
En el esquema, n, R 2 , 1 R 1 y 1 R 2 son como se definieron anteriormente, n 2 representa 4 y Z B representa una estructura representada por la siguiente fórmula [15]:
[Fórmula 74]
Figure imgf000042_0001
Etapa (19-1):
Método para producir el compuesto (19-b): El compuesto (19-b) se puede producir a través de la reacción del compuesto (7-a) como sustrato con el compuesto (19-a) mediante la misma operación que en la etapa (8-1).
Etapa (19-2):
Método para producir el compuesto (19-c): El compuesto (19-c) se puede producir a través de la "cicloadición de Huisgen" del compuesto (19-b) y el compuesto (2-c).
La temperatura de reacción en los métodos generales para producir el compuesto de la presente invención es de -78°C a 250°C, preferiblemente de -20°C a 80°C. El tiempo de reacción es de 5 minutos a 3 días, preferiblemente de 30 minutos a 18 horas. Estos métodos de producción pueden llevarse a cabo a presión normal, a presión incrementada, bajo radiación de microondas, etc.
La base, el ácido y el disolvente inerte descritos en los métodos generales para producir el compuesto de la presente invención se describirán más específicamente, pero no se limitan a los ejemplos siguientes. Además, se describirá específicamente un enfoque de aislamiento que se puede utilizar, pero no se limita a los ejemplos siguientes.
Los ejemplos de la "base" incluyen: bases inorgánicas tales como hidruros de metales alcalinos o alcalinotérreos (hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, etc.), amiduros de metales alcalinos o alcalinotérreos (amiduro de litio, amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio, diciclohexilamiduro de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de potasio, etc.), hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, etc.), carbonatos de metales alcalinos o metales alcalino o de metales alcalinotérreos, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, etc.), bicarbonatos de metales alcalinos (bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, etc.) y fosfatos de metales alcalinos o alcalinotérreos (fosfato tripotásico, etc.); alcóxidos C1-C15 de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos (metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etc.); aminas (trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, etc.); y compuestos heterocíclicos alcalinos (piridina, 4-dimetilaminopiridina, DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno), d Bn (1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno), imidazol, 2,6-lutidina, etc.).
Los ejemplos del "ácido" incluyen ácidos inorgánicos (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.), ácidos orgánicos (ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido canfosulfónico, etc.), y ácidos de Lewis(trifluoruro de boro, tribromuro de boro, cloruro de aluminio, triflato de escandio, triflato de iterbio, etc.).
El "disolvente inerte" no está particularmente limitado siempre que el disolvente no inhiba la reacción y disuelva el material de partida en cierta medida. Sus ejemplos incluyen nitrilos disolventes, amidas disolventes, disolventes halocarbonados, éteres disolventes, disolventes aromáticos, disolventes hidrocarbonados, ésteres disolventes, alcoholes disolventes, sulfóxidos disolventes y agua. Se pueden utilizar dos o más de estos disolventes como una mezcla en una proporción arbitraria.
Los ejemplos de los nitrilos disolvente de incluyen acetonitrilo y propionitrilo. Los ejemplos de las amidas disolventes incluyen N,N-dimetilformamida (de aquí en adelante, también abreviada como Dm F), N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona. Los ejemplos de los disolventes halocarbonados incluyen diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono. Los ejemplos de los éteres disolventes incluyen éter dietílico (de aquí en adelante, también abreviado como "éter"), tetrahidrofurano (de aquí en adelante, también abreviado como THF), 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano. Los ejemplos de los disolventes aromáticos incluyen benceno, tolueno, xileno y piridina. Los ejemplos de los disolventes hidrocarbonados incluyen pentano, hexano, heptano y ciclohexano. Los ejemplos de los ésteres disolventes incluyen acetato de etilo y formiato de etilo. Los ejemplos de los alcoholes disolventes incluyen metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol terc-butílico y etilenglicol. Los ejemplos de los sulfóxidos disolventes incluyen dimetilsulfóxido (en lo sucesivo, también abreviado como DMSO).
Los compuestos obtenidos mediante los métodos de producción descritos anteriormente se pueden aislar y purificar mediante un método conocido en la técnica, por ejemplo, extracción con disolventes, conversión de líquidos, disolución, cristalización, recristalización o diversas técnicas de cromatografía.
Los grupos protectores que se pueden utilizar para los compuestos en la producción general del compuesto de la presente invención se describirán a continuación, pero no se limitan a los ejemplos siguientes. Se puede seleccionar cualquiera de los otros grupos protectores apropiados.
Los ejemplos del grupo protector para amino incluyen acilo C1-C6 (formilo, acetilo, propionilo, etc.), alcoxi(C2-C15)carbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo), arilcarbonilo (benzoilo, etc.), tritilo, ftaloilo, N,N-dimetilaminometileno, sililo sustituido (trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildietilsililo, terc-butildifenilsililo, etc.) y alquenilo C2-C6 (1-alilo, etc.), que se utilizan generalmente en la síntesis de péptidos. Cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, alcoxi C1-C6 (metoxi, etoxi, propoxi, etc.) y nitro.
Los ejemplos del grupo protector para carboxi incluyen alquilo C1-C6 (metilo, etilo, terc-butilo, etc.), aralquilo C7-C20 (bencilo, tritilo, etc.), fenilo, sililo sustituido (trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, tercbutildietilsililo, terc-butildifenilsililo, etc.), y alquenilo C2-C6 (1-alilo, etc.). Cada uno de estos grupos puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, alcoxi C1-C6 (metoxi, etoxi, propoxi, etc.) y nitro.
Los ejemplos del grupo protector para hidroxi incluyen alquilo C1-C6 (metilo, etilo, terc-butilo, etc.), aralquilo C7-C20 (bencilo, tritilo, etc.), fenilo, sililo sustituido (trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo, terc-butildifenilsililo, etc.), alquenilo C2-C6 (1-alilo, etc.), acilo C1-C6 (formilo, acetilo, propionilo, etc.), alcoxi(C2-C15)carbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, etc.), arilcarbonilo (benzoílo, etc.), 2-tetrahidropiranilo y 2-tetrahidrofurilo. Cada uno de estos grupos puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, alcoxi C1-C6 (metoxi, etoxi, propoxi, etc.) y nitro.
El carbonilo se puede proteger, por ejemplo, formando acetal cíclico (1,3-dioxano, 1,3-dioxolano, etc.) o acetal no cíclico (dialquil(C1-C6)acetal (dimetilacetal, dietilacetal, etc.)).
La presente invención se describirá con más detalle a continuación con referencia a los Ejemplos de Referencia, los Ejemplos, los Ejemplos de Ensayo y los Ejemplos de Formulación. Sin embargo, no se pretende que la presente invención esté limitada por estos ejemplos, y pueden realizarse diversos cambios o modificaciones sin apartarse del alcance de la presente invención.
La presente invención se describirá con más detalle a continuación con referencia a los Ejemplos de Referencia, los Ejemplos y los Ejemplos de Ensayo. Sin embargo, no se pretende que la presente invención esté limitada por estos ejemplos, y pueden realizarse diversos cambios o modificaciones sin apartarse del alcance de la presente invención. Los espectros de RMN (resonancia magnética nuclear) se midieron a temperatura ambiente a 200 MHz (GEMINI 2000/200, Varian Instruments) 300 MHz (INOVA 300, Varian Instruments, JEOL JNM-ECP300, JEOL Ltd. o JEOL JNM-ECX 300, JEOL Ltd.), 500 MHz (JEOL ECA 500 o JEOL JNM-ECP 500, JEOL Ltd.), o 600 MHz (JEOL JNM-ECA 600, JEOL Ltd.). Los valores de desplazamiento químico en la presente memoria descriptiva se indicaron en valores de partes por millón (ó) con respecto a un patrón interno (tetrametilsilano).
Los espectros de masas se midieron con Waters Micromass ZQ (ESI: ionización por electronebulización), Detector Waters Acquity SQ (ESI: ionización por electronebulización), Thermo SCIENTIFIC LTQ XL (ESI: ionización por electronebulización), espectrómetro de masas Micromass GCT (EI: ionización electrónica), Shimadzu LCMS-2010EV espectrómetro de masas (ESI: ionización por electronebulización/APCI: ionización química a presión atmosférica dual), espectrómetro de masas Shimadzu LCMS-IT-TOF (ESI: ionización por electronebulización/APCI: ionización química a presión atmosférica dual), Thermo Fisher Scientific LCQ Deca XP (ESI: ionización por electronebulización), o Agilent Technologies Quadrupole LC/MS 6130 (ESI: ionización por electronebulización/APCI: ionización química a presión atmosférica dual).
El grado de progresión de cada reacción se midió mediante el uso de TLC (Merck KGaA "Gel de Sílice 60, F254" o Fuji Silysia Chemical Ltd. "CHROMATOREX TLC Placas NH"), HPLC de fase inversa o LC-MS.
En la cromatografía en columna de gel de sílice se utilizó "Gel de sílice 60" Merck KGaA, "Gel de sílice PSQ60" Fuji Silysia Chemical Ltd., "Gel de sílice 60" o "Gel de sílice 60N "Kanto Chemical Co., Inc., "CHROMATOREX NH" Fuji Silysia Chemical Ltd., o una columna empaquetada (columna YAMAZEN Hi-Flash (TM), Purif Pack MORITEX, Purif Pack-NH MORITEX, Cartucho SNAP KP-Sil Biotage (marca registrada), Cartucho SnAp KP-NH de Biotage (marca registrada), Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), o Cartucho ZIP (TM) Biotage (marca registrada).
Como columna de HPLC preparativa se utilizó Prep C18OBD(TM) 5 gm (DI 30 mm, longitud 50 mm) de SunFire(TM), Triart C185 gm (50 x 30 mm) de YMC-Actus, CHIRALc El OD-H 5 gm (DI 20 mm, longitud 250 mm) de Daicel Corporation, Inertsil OdS-35 gm (DI 20 mm, longitud 250 mm) de GL Science Inc., CHIRALPAK IA 5 gm (DI 20 mm, longitud 250 mm) de Daicel Corporation, CHIRALPAK IB 5 gm (DI 20 mm, longitud 250 mm) de Daicel Corporation, o CHIRALPAK iE 5 gm (DI 20 mm, longitud 250 mm) de Daicel Corporation.
En la LC preparativa-MS se utilizó Agilent Technologies Quadrupole LC/MS 6130 (Waters XBridge(TM) Prep C185 gm OBD(Tm) (DI 19 mm, longitud 100 mm), o YMC-Actus Triart C185 gm (50 x 30 mm)).
Ejemplo de Referencia 1-1 (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[Fórmula 75]
Figure imgf000044_0001
La 4-(3-Bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (20 mg, descrita en el folleto del documento WO2003/048129) se dividió en cuatro porciones (5 mg cada una) y se resolvió mediante HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK IA 5 gm (DI 20 mm, longitud 250 mm), hexano:2-propanol = 10:90, 5,0 mL/min, 254 nm). Una fracción eluida en un tiempo de retención posterior (tiempo de retención: aproximadamente 22 min) se concentró para obtener el compuesto del título (6,0 mg, 100% de ee) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,647 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O: CH3CN (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 372 [M+H]+.
Tiempo de retención de HPLC quiral 2,780 min
Columna: CHIRALPAK IA 3 um, 4,6x150 mm
Disolvente: hexano:2-propanol = 10:90, 1 mL/min.
Ejemplo de Referencia 1-2 Monoetanol monohidrato de (2S,3S)-(+)-dibenzoil-D-tartrato de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Una solución de 4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (68 g, descrita en el folleto del documento WO2003/048129) en etanol (1,4 L) se calentó a 40°C. Se añadieron ácido (2S,3S)-(+)-dibenzoil-D-tartárico (65 g) y agua (68 mL), y la mezcla se calentó a 72°C, a continuación se dejó enfriar y se agitó. En el momento en que la mezcla se dejó enfriar a 40 a 50°C, se añadieron cristales de siembra. El sistema de reacción se enfrió con hielo y la materia insoluble se filtró y se lavó con etanol enfriado con hielo para obtener el compuesto del título (55 g, 38%, 99,5% ee) en forma de un sólido incoloro.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,17 (t, J = 7,0Hz, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,13-3,26 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 1H), 3,55­ 3,65 (m, 2H), 4,05-4,17 (m, 1H), 4,37-4,54 (m, 2H), 4,83-4,91 (m, 2H), 5,87-5,93 (m, 2H), 6,64-6,70 (m, 1H), 7,10­ 7,18 (m , 1H), 7,28 (t, J = 7,8Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 5H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,06-8,15 (m, 4H)). EM (+): 372 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 2-1 (4S)-6,8-Dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[Fórmula 76]
Figure imgf000045_0001
(1) A una solución de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,20 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1 en acetonitrilo (2,0 mL) y trietilamina (2,3 mL), se le añadieron yoduro cobre (1) (5,1 mg), bis(trifenilfosfina) dicloropaladio(II) (19 mg) y trimetilsililacetileno (0,12 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora bajo irradiación de microondas (Biotage 60, 100°C). La solución de reacción se filtró a través de Celite (marca registrada), y a continuación, el producto se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 70:30) para obtener (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-{3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,13 g, 59%) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
Tiempo de retención LC-MS 0,935 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 388 [M+H]+.
(2) A una solución de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-{3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,13 g) en metanol (3,8 mL), se le añadió carbonato de potasio (0,18 g) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 80:20) para obtener el compuesto del título (83 mg, 82%) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
Tiempo de retención LC-MS 0,635 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 316 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 2-2 Hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
La (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo de Referencia 2-1 se disolvió en etanol. A la solución, se le añadieron 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,17 g) en forma de un sólido incoloro.
Tiempo de retención LC-MS 0,635 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 316 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 3-16,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000046_0001
A una solución de 4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,50 g, descrita en el folleto del documento WO2003/048129) (0,50 g) en 1,4-dioxano (5,0 mL), se le añadieron bis(pinacolato)diboro (0,51 g), un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)-diclorometano (1:1) (0,11 g) y acetato de potasio (0,26 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a 90°C durante 6 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró a través de Celite (marca registrada), y a continuación, el producto se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 50:50) para obtener el compuesto del título (0,35 g, 53%) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,36 (s, 12H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (dd, J = 11,5, 9,5Hz, 1H), 3,02-3,09 (m, 1H), 3,44­ 3,52 (m, 1H), 3,94 (d, J = 16,0Hz, 1H), 4,25-4,33 (m, 1H), 6,72-6,77 (m, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,63 (s , 1H), 7,73 (dt, J = 7,3, 1,2Hz, 1H).
EM (+): 418 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 3-2 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[Fórmula 78]
Figure imgf000046_0002
Una suspensión de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,66 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1, bis(pinacolato)diboro (0,67 g), acetato de potasio (0,35 g) y un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)-diclorometano (1:1) (0,14 g) en 1,4-dioxano (8,8 mL) se agitó a 80°C durante 12 horas en una atmósfera de gas argón. Se añadió agua a la solución de reacción. A continuación, la mezcla de reacción se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SnAp HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 70:30) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 99: 1 ^ 50:50) para obtener el compuesto del título (0,15 g, 20%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,36 (s, 12H), 2,48 (s, 3H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,42-3,53 (m, 1H), 3,82-3,94 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 1H), 6,73-6,78 (m, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,69- 7,75 (m, 1H).
EM (+): 418 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 3-3 Hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A ((4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (25 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3-2, se le añadieron 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (0,20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La materia se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (22 mg) en forma de un sólido incoloro.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,29 (s, 12H), 2,96 (s, 3H), 3,46-3,64 (m, 1H), 3,65-3,86 (m, 1H), 4,25-4,51 (m, 1H), 4,51-4,63 (m, 1H), 4,63-4,83 (m, 1H), 6,71 (s ancho, 1H), 7,35-7,51 (m, 2H), 7,55 (s ancho, 1H), 7,61-7,76 (m, 2H), 11,32 (s ancho, 1H).
EM (+): 418 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 4-13-[(4S)-6,8-Didoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il] benzonitrilo
[Fórmula 79]
Figure imgf000047_0001
A una solución de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,50 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1 en N,N-dimetilformamida (5,0 mL), se le añadieron dicianuro de cinc (0,40 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,31 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho s Na P HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 30:70) para obtener el compuesto del título (0,40 g, 94%) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Tiempo de retención LC-MS 0,553 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 317 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 5-1 1,1'-Butano-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}urea)
[Fórmula 80]
Figure imgf000047_0002
A una solución de 2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etanamina (0,50 g) en 1,2-dicloroetano (10 mL), se le añadieron trietilamina (0,60 g) y 1,4-diisocianatobutano (0,20 g), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 80:20) para obtener el compuesto del título (0,52 g, 37%) en forma de un sólido incoloro.
Tiempo de retención LC-MS 0,588 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 489 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 5-21,1'-Butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)urea]
[Fórmula 81]
A una solución de 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)etanamina (0,50 g) en cloroformo (7,5 mL), se le añadió trietilamina (0,79 mL) enfriando con hielo, a continuación se añadió gota a gota una solución de 1,4-diisocianatobutano (0,15 mL) en cloroformo (7,5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obtener el compuesto del título (0,50 g, 76%) en forma de un sólido incoloro.
RMN H1 (300 MHz, CDCl3) ó ppm 1,43-1,58 (m, 4H), 3,15-3,23 (m, 4H), 3,32-3,45 (m, 8H), 3,52-3,58 (m, 4H), 3,62­ 3,72 (m, 20H), 5,10- 5,25 (m, 4H).
EM (+): 577 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 5-31,1'-Benceno-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}urea)
[Fórmula 82]
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título (0,16 g, 55%) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 5-1, excepto que se utilizó 1,4-diisocianatobenceno en lugar de 1,4-diisocianatobutano.
Tiempo de retención LC-MS 0,679 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 509 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 5-41,1'-[Carbonilbis(iminoetano-2,1-diil)]bis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)urea]
[Fórmula 83]
Figure imgf000048_0002
(1) A una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (1,6 g) en tetrahidrofurano (10 mL), se le añadió (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (3,2 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido, se le añadió una pequeña cantidad de cloroformo, a continuación se añadió acetato de etilo y la materia insoluble se recogió mediante filtración para obtener [carbonilbis(iminoetano-2 ,1-diil)]biscarbamato de di-terc-butilo (1,6 g) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,728 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 347 [M+H]+.
(2) A [carbonilbis(iminoetano-2,1-diil)]biscarbamato de di-terc-butilo (1,4 g), se le añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (5,0 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadió 1,4-dioxano (5,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La materia insoluble se recogió mediante filtración y se lavó con cloroformo para obtener hidrocloruro de 1,3-bis(2-aminoetil)urea (0,70 g, 80%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,230 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 147 [M+H]+.
(3) A una solución de 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etanamina (0,93 g) en cloroformo (10 mL), se le añadieron trietilamina (0,85 mL) y clorocarbonato de 4-nitrofenilo (0,82 g), y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 95:5 ^ 0:100) para obtener (2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de 4-nitrofenilo (0,90 g, 55%) en forma de una sustancia oleosa incolora. Tiempo de retención LC-MS 0,868 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 384 [M+H]+.
(4) A una solución de (2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de 4-nitrofenil (0,89 g) en cloroformo (4,0 mL), se le añadieron trietilamina (0,32 mL) e hidrocloruro de 1,3-bis(2-aminoetil)urea (0,25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación, se añadió N,N-dimetilformamida (4,0 mL) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo (20 mL) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó durante 30 minutos enfriando con hielo. A continuación, la materia insoluble se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (0,55 g, 75%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,580 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 635 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 6-1 N,N'-Bis{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}butanodiamida
[Fórmula 84]
Figure imgf000049_0001
A una solución de 2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etanamina (0,20 g) en N,N-dimetilformamida (10 mL), se le añadieron ácido butanodioico (68 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,87 g) y trietilamina (0,12 g) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó mediante lC-MS preparativa (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0 ,1% en CH3CN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obtener el compuesto del título (0,16 g, 65%) en forma de una sustancia oleosa incolora. Tiempo de retención LC-MS 0,583 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20 :CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 431 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 6-21-Azido-N-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}-10-oxo-3,6,12-trioxa-9-azatetradecan-14-amida [Fórmula 85]
Figure imgf000050_0001
El compuesto del título (0,15 g, 61%) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que se utilizó ácido 2,2'-oxidiacético en lugar de ácido butanodioico.
Tiempo de retención LC-MS 0,601 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 447 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 6-3 (2R,3R)-N,N'-Bis{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}-2,3-dihidroxibutanodiamida
[Fórmula 86]
Figure imgf000050_0002
El compuesto del título (0,15 g, 56%) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 6-1, excepto que se utilizó ácido L-(+)-tartárico en lugar de ácido butanodioico.
Tiempo de retención de LC-MS 0,512 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 463 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 6-4 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Bis{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida [Fórmula 87]
Figure imgf000050_0003
A una solución de D-galactarato de 1,6-dimetilo (0,25 g, descrito en el folleto del documento WO2014/002039) en metanol (5,0 mL), se le añadieron 2-[2-(2-azidoetoxi)etanamina]etanamina (0,46 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,46 g) y la mezcla se agitó durante 6 horas calentando a reflujo. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante LC-MS preparativa (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en CH3c N = 95:5 50:50 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obtener el compuesto del título (0,25 g, 46%) en forma de un sólido incoloro.
Tiempo de retención LC-MS 0,823 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20 :CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 523 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 6-5 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Bis(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida
[Fórmula 88]
Figure imgf000051_0001
A una solución de D-galactarato de 1,6-dimetilo (0,50 g, descrito en el folleto del documento WO2014/002039) en metanol (5,0 mL), se le añadieron 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etanamina (1,1 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,92 g), y la mezcla se agitó durante 6 horas de calentamiento a reflujo. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante LC-MS preparativa (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), columna (YMC-Actus Triart 5 qm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en CH3c N = 95:5 ^ 50:50 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obtener el compuesto del título (0,85 g, 66%) en forma de un sólido incoloro.
Tiempo de retención LC-MS 0,934 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 611 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 6-61-Azido-N-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-15,18-bis(1-azido-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azatetradecan-14-il)-13-oxo-3,6,9-trioxa-12,15,18-triazaicosan-20-amida
[Fórmula 89]
Figure imgf000051_0002
A una solución de ácido 2,2',2",2"'-(etano-1,2-diildinitrilo)tetraacético (0,17 g) y 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi]etanamina (0,17 g) en N,N-dimetilformamida (5,0 mL), se le añadieron 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etanamina (0,50 g), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1,1 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó mediante Hp Lc preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 qm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2O:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obtener el compuesto del título (0,38 g, 61%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 1,200 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20 :CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1094 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 7-1 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina
[Fórmula 90]
Figure imgf000052_0001
Una solución de hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (50 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2-2, 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)etanamina (31 mg), sulfato de cobre (2,0 mg) y ascorbato de sodio (6,0 mg) en una mezcla disolvente de etanol (2,0 mL) agua (0,5 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 gm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2Ü:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 90:10 ^ 20:80 5:95, 40 mL/min.) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obtener el compuesto del título (40 mg, 53%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,769 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2Ü :C ^C n (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 534 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 7-2 14-(4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina
[Fórmula 91]
Figure imgf000052_0002
(1) A una solución de 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-diol (2,0 g) en cloroformo (20 mL), se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (3,2 g), y a continuación, se añadió lentamente hidróxido de potasio (3,8 g) enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 3 horas enfriando con hielo y a continuación se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación el producto se concentró a presión reducida para obtener 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-diilbis(4-metilbencenosulfonato) (4,7 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,45 (s, 6H), 3,50-3,65 (m, 12H), 3,66-3,72 (m, 4H), 4,11-4,19 (m, 4H), 7,30-7,38 (m, 4H), 7,74-7,84 (m, 4H).
EM (+): 547 [M+H]+.
(2) A una solución de 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-diilbis(4-metilbencenosulfonato) (4,7 g) en N,N-dimetilformamida (40 mL), se le añadieron yoduro de tetrabutilamonio (0,31 g) y azida sódica (2,2 g) y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y, a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La materia insoluble se separó mediante filtración y el producto se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 75:25 ^ 10:90) para obtener 1,14-diazido-3,6,9,12-tetraoxatetradecano (1,7 g, 71% (2 etapas)) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 5 ppm 3,39 (t, J = 5,1Hz, 4H), 3,64-3,71 (m, 16H). EM (+): 311 [M Na]+.
(3) A una solución de 1,14-diazido-3,6,9,12-tetraoxatetradecano (1,7 g) en éter dietílico (10 mL), se le añadieron tetrahidrofurano (1 mL) y 1 moles/L de ácido clorhídrico (15 mL) enfriando con hielo. A continuación, se añadió una solución de trifenilfosfina (1,6 g) en éter dietílico (5,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. La capa orgánica se retiró y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. El pH de la capa acuosa se ajustó a 14 mediante la adición de hidróxido de sodio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina (1,3 g, 85%) en forma de sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 5 ppm 2,87 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,39 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 3,58-3,72 (m, 14H).
EM (+):263 [M+H]+.
(4) El compuesto del título (98 mg, 30%) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 7-1, excepto que se utilizó 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina. en lugar de 2-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)etanamina.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 5 ppm 2,48 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 11,5, 8,5Hz, 1H), 2,84 (t, J = 5,3Hz, 2H), 3,02 (dd, J = 11,5, 5,3Hz, 1H), 3,42-3,69 (m, 15H), 3,84 (d, J = 15,7Hz, 1H), 3,88-3,96 (m, 2H), 4,21-4,32 (m, 1H), 4,55-4,63 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 2,0, 0,9Hz, 1H), 7,10 (dt, J = 7,7, 1,4Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,0, 0,9Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 7,7, 1,4Hz, 1H), 7,74 (t, J = 1,4Hz, 1H), 7,99 (s, 1H).
EM (+): 578 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 7-317-(4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-amina
[Fórmula 92]
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título (0,13 g, 28% (4 etapas)) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 7-2(1)(2)(3)(4), excepto que se utilizó 3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecano-1,17-diol en lugar de 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-diol.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 5 ppm 2,48 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 11,7, 8,5Hz, 1H), 2,84 (t, J = 5,3Hz, 2H), 3,03 (dd, J = 11,7, 4,7Hz, 1H), 3,43-3,70 (m, 19H), 3,84 (d, J = 16,0Hz, 1H), 3,88-3,95 (m, 2H), 4,21-4,33 (m, 1H), 4,54-4,63 (m, 2H), 6,81 (d, J = 1,1Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 7,7 , 1,4Hz, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,99 (s, 1H).
EM (+): 622 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 7-4 (2R,3R)-N,N'-Bis(14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3-dihidroxibutanodiamida
[Fórmula 93]
Figure imgf000053_0002
A 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina (0,30 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2(3) y N,N-diisopropiletilamina (0,20 mL) en metanol (6,0 mL), se le añadió (+)-L-tartrato de dimetilo (82 mg) y la mezcla se agitó a 60°C durante 48 horas. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se concentró a presión reducida. Se añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico al residuo obtenido, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se pasó a través de un separador de fases Biotage (marca registrada), y a continuación, el producto se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,12 g) en forma de una sustancia oleosa amarillo.
Tiempo de retención LC-MS 1,097 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 639 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 7-5 (2R,3R)-N,N'-Bis(17-azido-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadec-1-il)-2,3-dihidroxibutanodiamida
[Fórmula 94]
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título (0,19 g, 51%) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 7-4, excepto que se utilizó 17-azido-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-3(3) en lugar de 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2(3).
Tiempo de retención de LC-MS 1,144 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, 1,38 min (3:97)
EM (+): 727 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 7-6 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Bis(14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida
[Fórmula 95]
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título (0,20 g, 63%) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 6-4, excepto que se utilizó 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en la Referencia el Ejemplo 7-2 (3) en lugar de 2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etanamina.
Tiempo de retención LC-MS 1,012 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 699 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 7-7 (2R,3S,4R,5S)-N,N'-Bis(17-azido-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadec-1-il)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida
[Fórmula 96]
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título (0,25 g, 61%) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 6-4, excepto que se utilizó 17-azido-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-3(3) se utilizó en lugar de 2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etanamina.
Tiempo de retención lC-MS 1,066 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 787 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8-14-Bromo-N-metilpiridin-2-amina
[Fórmula 97]
Figure imgf000055_0002
A 4-bromo-2-fluoropiridina (0,50 g), se le añadió una solución de 2,0 moles/L de metilamina en tetrahidrofurano (7,1 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora con irradiación de microondas (Biotage 60, 150°C). La solución de reacción se concentró, y a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MORITEX Purif Pack-NH, hexano:acetato de etilo = 99: 1 ^ 60:40) para obtener el compuesto del título (0,49 g, 93%) en forma de un sólido incoloro.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,91 (d, J = 5,1Hz, 3H), 6,56 (d, J = 1,6Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 5,4, 1,6Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,4Hz, 1H).
EM (+): 187 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8-26-cloro-N-metilpirimidin-4-amina
[Fórmula 98]
Figure imgf000055_0003
A una solución de 4,6-dicloropirimidina (0,50 g) en tetrahidrofurano (0,84 mL), se le añadió trietilamina (0,94 mL), a continuación se añadió gota a gota una solución de metilamina 2,0 moles en tetrahidrofurano (1,7 mL), enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La solución de reacción se concentró y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MORITEX Purif Pack-NH, cloroformo) para obtener el compuesto del título (0,45 g, 93%) en forma de un sólido incoloro.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,96 (d, J = 5,0Hz, 3H), 6,35 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). EM (+): 144 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8-3 Trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina
[Fórmula 99]
Figure imgf000056_0001
(1) A una solución de 4,6-dicloropirimidina (0,60 g) en tetrahidrofurano (10 mL), se le añadió trietilamina (0,56 mL), a continuación se añadió en pequeñas porciones una suspensión de {2-[2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo (0,50 g) en tetrahidrofurano (15 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a 60°C durante 5 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo obtenido, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 92: 8) para obtener [2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo (0,59 g, 41%) en forma de una sustancia oleosa incolora. RMN H1 (300 MHz, CDCh) ó ppm 1,45 (s, 9H), 3,22-3,76 (m, 12H), 6,39 (s, 1H), 8,35 (s, 1H).
EM (+): 361 [M+H]+.
(2) A una suspensión de hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,25 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3-3, [2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo (0,20 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (32 mg) en 1,4-dioxano (8,0 mL), se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1,4 mL) en una atmósfera de gas argón, y la mezcla se agitó durante 12 horas calentando a reflujo. La solución de reacción se dejó enfriar y, a continuación, la materia insoluble se separó mediante filtración. El producto filtrado obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 gm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2Ü:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obtener trifluoroacetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo (0,28 g) en forma de una sustancia amorfa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,41 (s, 9H), 3,12-3,25 (m, 5H), 3,44-3,97 (m, 12H), 4,45-4,56 (m, 1H), 4,73-4,84 (m, 2H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,98-7,08 (m, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,65-7,91 (m, 3H), 8,65-8,75 (m, 1H).
EM (+): 616 [M+H]+.
(3) A una solución de trifluoroacetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il-fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo (0,28 g) en 1,2-dicloroetano (15 mL), se le añadió ácido trifluoroacético (5,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, seguido de azeotropía con metanol. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,33 g) en forma de una sustancia amorfa incolora.
RMN H1 (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 3,04-3,15 (m, 5H), 3,57-3,91 (m, 12H), 4,41-4,51 (m, 1H), 4,69-4,78 (m, 2H), 6,80-6,89 (m, 1H), 6,96 -7,07 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,62-7,69 (m, 1H), 7,70-7,88 (m, 2H), 8,59-8,71 (m, 1H).
EM (+): 516 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8-4 N-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenilpirazin-2-amina
(1) Una solución de 2,6-dicloropirazina (0,30 g), {2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}carbamato terc-butilo (0,50 g) y trietilamina (0,62 mL) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agitó a 80°C durante 4 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 80:20) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage (marca registrada) Cartucho SNAP HP-Sphere, hexano:acetato de etilo = 92: 8 ^ 34:66) para obtener [2-(2-{2-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil)carbamato de terc-butilo (0,29 g, 40%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 5 ppm 1,45 (s, 9H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,53-3,71 (m, 10H), 5,00-5,10 (m, 1H), 5,34-5,46 (m, 1H), 7,67-7,88 (m, 2H).
EM (+): 361 [M+H]+.
(2) A una solución de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,16 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3-2 y [2-(2-{2-[(6-cloropirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo (0,25 g) en 1,4-dioxano (7,5 mL), se le añadieron una solución de bicarbonato de sodio (0,16 g) en agua (2,5 mL) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (22 mg) en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a 110°C durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2Ü:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 97:3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obtener trifluoroacetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)aminoletoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo (0,25 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 1,43 (s ancho, 9H), 3,06 (s, 3H), 3,21-3,89 (m, 16H), 3,99-4,24 (m, 1H), 4,65-4,89 (m, 2H), 6,79-6,86 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,7Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
EM (+): 616 [M+H]+.
(3) A una solución de trifluoroacetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo (0,29 g) en 1,2-dicloroetano (3,0 mL), se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 mL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 80:20) para obtener el compuesto del título (0,18 g, 78% (2 etapas) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 2,50 (s, 3H), 2,66-2,71 (m, 1H), 2,76 (t, J = 5,4Hz, 2H), 3,07-3,12 (m, 1H), 3,50 (t, J = 5,4Hz, 2H), 3,58 (d, J = 16,10Hz, 1H), 3,60-3,71 (m, 8H), 3,88 (d, J = 16,10Hz, 1H), 4,37-4,41 (m, 1H), 6,85 (m, 1H)), 7,25 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,8Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,8Hz, 1H), 8,13 (s, 1H).
EM (+): 516 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8-5 Ditrifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-2-amina
(1) A una solución de {2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo (0,40 g) en dimetilsulfóxido (5,0 mL), se le añadieron carbonato de potasio (0,45 g) y 2,5-dibromopirimidina (0,38 g), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 20:80) para obtener [2-(2-{2-[(5-bromopirimidin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo (0,51 g, 78%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,928 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20 :CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 405 [M+H]+.
(2) El compuesto del título (0,10 g) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-3(2)(3), excepto que se utilizó [2-(2-{2-[(5-bromopirimidin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo en lugar de [2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil)carbamato de terc-butil obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3(1).
Tiempo de retención LC-MS 0,294 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20 :CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 516 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8-6 trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-4-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)fenil]piridin-2-amina
El compuesto del título (40 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-3(1)(2)(3), excepto que se utilizó 4-bromo-2-fluoropiridina en lugar de 4,6-dicloropirimidina y la 6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo de Referencia 3-1 se utilizó en lugar de hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenido en el Ejemplo de Referencia 3-3.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,06-3,13 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,60-3,83 (m, 11H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 4,73-4,87 (m, 2H), 6,82-6,89 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H) , 7,59-7,67 (m, 1H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,78-7,85 (m, 1H), 7,88-7,94 (m, 1H).
EM (+): 515 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8-7 Trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina
El compuesto del título (0,34 g) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-3(1)(2)(3), excepto que se utilizó 4-bromo-2-fluoropiridina en lugar de 4, 6-dicloropirimidina.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,06-3,13 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 9H), 3,75-3,82 (m, 2H), 3,85-3,96 (m, 1H), 4,46-4,57 (m, 1H), 4,72-4,83 (m, 2H), 6,84-6,90 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H) , 7,53-7,56 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,88-7,93 (m, 2H).
EM (+): 515 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8-8 Trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-4-amina
El compuesto del título (0,18 g) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa de color pardo sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-5(1)(2), excepto que se utilizó 3,5-dibromopiridazina en lugar de 2,5-dibromopirimidina.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 1,45 (s ancho, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,87-3,20 (m, 1H), 3,25-3,90 (m, 14H), 4,27-4,41 (m, 1H), 4,95 (s ancho, 1H), 5,06 (s ancho, 1H), 6,67-7,01 (m, 2H), 7,12-7,26 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,53-8,70 (m, 1H).
EM (+): 616 [M+H]+.
(2) El compuesto del título (0,18 g, cuant.) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa de color pardo sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-3(3), excepto que se utilizó [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo en lugar de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3(2).
RMN H1 (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,07-3,14 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,63-3,75 (m, 10H), 3,75-3,83 (m, 4H), 3,86-3,98 (m, 1H), 4,44-4,58 (m, 1H), 4,76-4,90 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,49-7,57 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,8Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,8Hz, 1H), 8,49-8,82 (m, 1H).
EM (+): 516 [M+H]+
Ejemplo de Referencia 8-9 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina 12
(1) A una solución de 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etanamina (2,8 g) en N,N-dimetilformamida (24 mL), se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,8 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 98:2 ^ 30:70) para obtener (2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de tercbutilo (4,2 g) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 1,45 (s, 9H), 3,26-3,37 (m, 2H), 3,36-3,44 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 2H), 3,59­ 3,73 (m, 10H), 5,02 (s ancho, 1H).
EM (+): 341 [M Na]+.
(2) A una solución de (2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo (4,2 g) en tetrahidrofurano (35 mL), se le añadió trifenilfosfina (3,7 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (10 mL) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y a 60°C durante 2 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:acetato de etilo = 100:0 ^ 0:100). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. A continuación, se añadió agua al residuo obtenido, y la mezcla se lavó con tolueno. La capa acuosa se concentró a presión reducida para obtener (2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo (3,1 g, 84% (2 etapas)) en forma de una sustancia oleosa incolora. .
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 1,45 (s, 9H), 2,84-2,91 (m, 2H), 3,25-3,37 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 4H), 3,59­ 3,70 (m, 8H), 5,25 (s ancho, 1H).
EM (+):293 [M+H]+.
(3) A una solución de 4,6-dicloropirimidina (0,20 g) y (2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de tercbutilo (0,36 g) en acetonitrilo (7,4 mL), se le añadió carbonato de potasio (0,20 g) y la mezcla se agitó a 80°C durante 17 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 88:12) para obtener {2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil]carbamato de terc-butilo (0,51 g, cuantitativo) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 1,44 (s, 9H), 3,20-3,40 (m, 2H), 3,44-3,75 (m, 14H), 6,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
EM (+): 405 [M+H]+.
(4) El tifluoroacetato {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo (0,17 g) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-3(2), excepto que se utilizó {2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo en lugar de [2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3(1).
Tiempo de retención LC-MS 0,547 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20 :C ^C n (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 660 [M+H]+.
(5) El compuesto del título (0,11 g, 40% (2 etapas)) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-4(3), excepto que se utilizó {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo en lugar de trifluoroacetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-4(2).
RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 2,46 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,81-2,90 (m, 2H), 2,94-3,06 (m, 1H), 3,47­ 3,57 (m, 3H), 3,58-3,73 (m, 12H), 3,76-3,86 (m, 1H), 4,25-4,36 (m, 1H), 6,28 (s ancho, 1H), 6,70-6,77 (m, 1H), 6,78-6,83 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,78-7,87 (m, 2H), 8,64 (d, J = 1,1Hz, 1H). EM (+): 560 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8-10 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-4-amina 12
(1) Se obtuvo {2-[2-(2-{2-[(6-bromopiridazin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil]carbamato de terc-butilo (0,28 g, 50%) en forma de una sustancia oleosa de color pardo sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-5(1) excepto que se utilizó 3,5-dibromopiridazina en lugar de 2,5-dibromopirimidina y se utilizó (2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-9(2) en lugar de {2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 1,45 (s, 9H), 3,21-3,70 (m, 16H), 5,26 (s ancho, 1H), 5,44 (s ancho, 1H), 6,59-6,75 (m, 1H), 8,50- 8,62 (m, 1H).
EM (+): 449, 451 [M+H]+.
MS (-): 447, 449 [M-H] -.
(2) El compuesto del título (34 mg, 13% (2 etapas)) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-4(2)(3), excepto que se utilizó {2-[2-(2-{2-[(6-bromopiridazin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil]carbamato de terc-butilo en lugar de [2-(2-{2-[(6-cloropirazin-2)-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-4(1). „
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 2,50 (s, 3H), 2,63-2,86 (m, 3H), 3,05-3,17 (m, 1H), 3,44-3,74 (m, 15H), 3,86-3,94 (m, 1H), 4,35-4,46 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,05 (d, J = 3,4Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,44-7,53 (m, 1H), 7,74-7,85 (m, 2H)), 8,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H).
EM (+): 560 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 8-11 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-amina
El compuesto del título (0,14 g, 27% (3 etapas)) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-4 (1) (2) (3), excepto que se utilizó 2,6-dicloropirazina en lugar de 4,6-dicloropirimidina, y se utilizó 2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-9(2) en lugar de 2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}carbamato de tercbutilo.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,46-2,51 (m, 3H), 2,55-2,75 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,50­ 3,60 (m, 3H), 3,61- 3,77 (m, 12H), 3,77-3,85 (m, 1H), 4,25-4,37 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 6,83-6,87 (m, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,32-7,52 (m, 1H), 7,78-7,83 (m, 1H), 7,83-7,93 (m, 2H), 8,22 (s, 1H).
EM (+): 560 [M+H]+.
Las estructuras de los Ejemplos de referencia 8-4 a 8-11 se muestran en la Tabla 1-1 a continuación.
[Tabla 1-1]
Ejemplo de Referencia 8-4 Ejemplo de Referencia 8-5
Figure imgf000060_0001
Ejemplo de Referencia 8-6 Ejemplo de Referencia 8-7
Figure imgf000060_0002
Ejemplo de Referencia 8-8 Ejemplo de Referencia 8-9
Figure imgf000060_0003
Ejemplo de Referencia 8-10 Ejemplo de Referencia 8-11
Figure imgf000061_0001
Ejemplo de Referencia 9-1 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-2-amina
Figure imgf000061_0002
(1) A una solución de 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etanamina (1,5 g) en dimetilsulfóxido (80 mL), se le añadieron 2,5-dibromopirimidina (1,7 g) y carbonato de potasio (1,9 g) y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 0:100) para obtener N-(2-{2-[2-(2)-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-bromopirimidin-2-amina (2,1 g, 81%).
Tiempo de retención LC-MS 0,849 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 375, 377 [M+H]+.
(2) A una solución de (N-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-bromopirimidin-2-amina (1,8 g) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano (42 mL)-agua (8,3 mL), se le añadió trifenilfosfina (1,2 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,9 g) a la solución de reacción y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 0:100) para obtener N-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)- 5-bromopirimidin-2-amina (1,1 g, 57%).
Tiempo de retención LC-MS 0,929 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 449, 451 [M+H]+.
(3) El compuesto del título (0,27 g, 33% (2 etapas)) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-4(2)(3), excepto que se utilizó ({2-[2-(2-{2-[(5-bromopirimidin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil]carbamato de terc-butilo en lugar de [2-(2-{2-[(6-cloropirazin)-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-4(1).
Tiempo de retención LC-MS 0,358 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 560 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 10-1 Trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina
Figure imgf000062_0001
(1) A una suspensión de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,15 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1, ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (0,12 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (46 mg) en 1,4-dioxano (20 mL), se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1,0 mL), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 88:12 ^ 0:100) para obtener (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,14 g, 88%) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
Tiempo de retención LC-MS 0,661 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 387 [M+H]+.
(2) Una mezcla de (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,14 g) y {2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo (0,90 g) se agitó durante 4 horas con irradiación de microondas (Biotage 60, 130°C). Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 98:2 ^ 80:20) para obtener [2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo (0,17 g, 75%) en forma de una sustancia oleosa de color pardo claro.
Tiempo de retención LC-MS 0,520 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 615 [M+H]+.
(3) El compuesto del título (0,27 g) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa de color pardo sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-3 (3), excepto que se utilizó [2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo en lugar de trifluoroacetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3(2).
Tiempo de retención LC-MS 0,568 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 515 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 10-2 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina
Figure imgf000063_0001
Se llevó a cabo sustancialmente la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 10-1 (2)(3), excepto que se utilizó (2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-9(2) en lugar de {2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage (marca registrada) SNAP Cartucho SNAP Cartucho KP-NH, cloroformo:metanol = 100:0 ^ 95:5) para obtener el compuesto del título (60 mg, 60% (2 etapas))) en forma de una sustancia oleosa amarillo.
Tiempo de retención LC-MS 0,594 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 559 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 10-3 N-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-amina
[Fórmula 103]
Figure imgf000063_0002
(1) A una solución de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,48 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3-2 y 3,5-dicloropiridazina (0,22 g) en 1,4-dioxano (18 mL), se le añadió una solución de carbonato de sodio (0,46 g) en agua (6,0 mL) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (63 mg) en una atmósfera de gas argón, y la mezcla se agitó durante 15 horas calentando a reflujo. La solución de reacción se concentró a presión reducida. A continuación, se añadió acetato de etilo al residuo obtenido, y la mezcla se filtró a través de Celite (marca registrada). El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C1850 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2O:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 97:3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-n H de Biotage (marca registrada), hexano:etilo acetato = 100:0 ^ 80:20) para obtener (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(6-cloropiridazin-4-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,37 g, 83%) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN H1 (600 MHz, CDCls) ó ppm 2,49 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 1H), 2,97-3,09 (m, 1H), 3,59 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,27-4,41 (m, 1H), 6,80-6,84 (m, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,3Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 9,16 (d, J = 2,3Hz, 1H).
EM (+): 404 [M+H]+.
(2) Una solución de (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(6-cloropiridazin-4-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,14 g) y 2,2'-[etano-1,2-diilbis(oxi)]dietanamina (0,52 mL) en 1,4-dioxano (4,0 mL) se agitó a una temperatura exterior de 150°C durante 4 horas y a 120°C durante 19 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MORITEX Purif Pack-NH, cloroformo:metanol = 100:0 ^ 80:20) para obtener el compuesto del título (0,12 g, 64%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,477 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20 :CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 516 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 10-4 N-(2-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-amina
[Fórmula 104]
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título (71 mg, 59%) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 10-3 (2), excepto que se utilizó 2,2'-[oxibis(etano-2,1-diiloxi)]dietanamina en lugar de 2,2'-[etano-1,2-diilbis(oxi)] dietanamina.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,48 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,86-2,92 (m, 2H), 2,99-3,08 (m, 1H), 3,37-3,57 (m, 5H), 3,61-3,79 (m, 10H), 3,79-3,88 (m, 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 6,22 (s ancho, 1H), 6,78 (d, J = 2,7Hz, 1H), 6,81­ 6,85 (m , 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,61 (d, J = 2,7Hz, 1H).
EM (+): 560 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 11-1 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenilo}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etanamina
[Fórmula 105]
Figure imgf000065_0001
(1) A una solución de 2-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]etanol (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (35 mL), se le añadió ftalimiduro de potasio (6,0 g) y la mezcla se agitó a 100°C. Durante 18 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y, a continuación, la materia insoluble se separó mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. Los productos filtrados se concentraron a presión reducida. Se añadió agua al residuo obtenido, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (8,3 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN H1 (300 MHz, CDCfe) ó ppm 3,51-3,57 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 6H), 3,73-3,80 (m, 2H), 3,89-3,95 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,84-7,88 (m, 2H).
EM (+):280 [M+H]+.
(2) A una solución de 2-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,16 g) en 1,4-dioxano (3,0 mL), se le añadió hidruro sodio (pureza: 55%, 28 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se añadió 4,6-dicloropirimidina (0,10 g) en pequeñas porciones a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a 80°C durante 10 horas. Se añadió decahidrato de sulfato sódico enfriando con hielo. La materia insoluble se separó mediante filtración y el producto se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 — 94: 6) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage (marca registrada) Cartucho SNAP HP-Sphere, hexano:acetato de etilo = 99: 1 —> 50:50 — 25:75) para obtener 2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (75 mg, 33%) en forma de un sólido incoloro.
RMN H1 (600 MHz, CDCls) 5 ppm 3,54-3,59 (m, 4H), 3,66 (t, J = 5,8Hz, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H), 3,82 (t, J = 5,8Hz, 2H), 4,35-4,41 (m , 2H), 6,69 (d, J = 0,8Hz, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,71-7,77 (m, 2H), 8,45 (s, 1H). EM (+): 392 [M+H]+.
(3) La {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il) oxi]etoxi}etoxi)etil]-1H-isoindol-1,3 (2H)-diona (0,57 g, 60%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-3(2) excepto que se utilizó 2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en lugar de [2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3(1).
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,48 (s, 3H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,49-3,71 (m, 5H), 3,72­ 3,87 (m, 5H), 3,87-3,94 (m, 2H), 4,28-4,37 (m, 1H), 4,46-4,53 (m, 2H), 6,78-6,81 (m, 1H), 7,12 (d, J = 1,1Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,79-7,83 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 2H), 8,80 (d, J = 1,1Hz, 1H).
EM (+): 647 [M+H]+.
(4) A una solución de {2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4- il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,57 g) en etanol (21 mL), se le añadio monohidrato de hidrazina (2,1 mL), y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y, a continuación, la materia insoluble se separó mediante filtración y se lavó con éter dietílico. Los productos filtrados se concentraron a presión reducida y la capa acuosa residual se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MORITEX Purif Pack-NH, acetato de etilo:metanol = 100:0 — 95:5) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage (marca registrada) Cartucho SNAP HP-Sphere, cloroformo:metanol = 99: 1 — 91: 9 — 80:20 — 50:50 — 75:25) para obtener el compuesto del título (0,34 g, 74%) en forma de una sustancia oleosa de color pardo claro.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 5 ppm 2,48 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,84-2,92 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 3,48­ 3,61 (m, 3H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,77-3,86 (m, 1H), 3,86-3,92 (m, 2H), 4,27-4,36 (m, 1H), 4,55-4,63 (m, 2H), 6,77-6,82 (m, 1H), 7,14 (d, J = 1,1Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 1H), 7,85-7,93 (m, 2H), 8,81 (d, J = 1,1Hz, 1H).
EM (+): 517 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 11-2 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etanamina
Figure imgf000066_0001
(1) A una solución de 4,6-dicloropirimidina (0,20 g) en tetrahidrofurano (3,9 mL), se le añadió una solución de 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etanol (0,29 g) en tetrahidrofurano (1,5 mL)), a continuación se añadió tercbutóxido de potasio (0,14 g) en pequeñas porciones enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura que antes durante 1 hora y 15 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 50:50) para obtener 4-(2-{2-[2-(2)-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etoxi)-6-cloropirimidina (0,39 g, 86%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 5 ppm 3,33-3,45 (m, 2H), 3,59-3,76 (m, 10H), 3,79-3,90 (m, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H), 6,79-6,85 (m, 1H), 8,56 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
EM (+): 332 [M+H]+.
(2) Se obtuvo {2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil]carbamato de terc-butilo (1,6 g, 92%) en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 9-1(2) excepto que se utilizó 4-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etoxi)-6-cloropirimidina en lugar de (N-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-bromopirimidin-2-amina.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,44 (s, 9H), 3,31 (q, J = 5,2Hz, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 3,58-3,74 (m, 8H), 3,82-3,88 (m, 2H), 4,51 -4,62 (m, 2H), 5,06 (s ancho, 1H), 6,82 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 0,9 Hz, 1H). EM (+): 406 [M+H]+.
(3) A una solución de hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,2 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3-3 en una mezcla disolvente de 1,4-dioxano (16 mL)-agua (4,0 mL), se le añadió carbonato de potasio (2,1 g) en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadieron a esto {2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo (1,6 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,31 g), y la mezcla se agitó a 95°C durante 16 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Biotage (marca registrada) Cartucho SNAP HP-Sphere, hexano:acetato de etilo = 85:15 ^ 0:100) y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 92: 8 ^ 65:35) para obtener ({2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo (1,2 g, 69%) en forma de una sustancia oleosa incolora. RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,43 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 11,8, 8,1Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 11,8, 5,4Hz, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,57-3,85 (m, 10H), 3,85-3,93 (m, 2H), 4,26-4,36 (m, 1H), 4,55­ 4,63 (m, 2H), 5,06 (br .s., 1H), 6,80 (s, 1H), 7,13 (d, J = 0,6Hz, 1H), 7,24 (m, J = 2,2Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,85-7,92 (m, 2H), 8,81 (d, J = 0,6Hz, 1H).
EM (+): 661 [M+H]+.
(4) El compuesto del título (1,0 g, 97%) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-4(3), excepto que se utilizó ({2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo en lugar de trifluoroacetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-4(2).
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 5 ppm 2,48 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 11,5, 8,1Hz, 1H), 2,86 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,01 (dd, J = 11,5, 5,4Hz, 1H), 3,45-3,76 (m, 11H), 3,81 (d, J = 16,3Hz, 1H), 3,85-3,92 (m, 2H), 4,23-4,38 (m, 1H), 4,53-4,66 (m, 2H), 6,80 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,1Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,84-7,94 (m, 2H), 8,81 (d, J = 1,1Hz, 1H).
EM (+): 561 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 12-12-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1 il)etoxi]etoxi}etanamina
Figure imgf000067_0001
(1) A una solución de {2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo (1,0 g) en tetrahidrofurano (20 mL), se le añadieron trifenilfosfina (2,1 g) y tetrabromuro de carbono (2,7 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La solución de reacción se filtró a través de Celite (marca registrada) y a continuación se lavó con éter dietílico, y a continuación, los productos filtrados se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 50:50) para obtener {2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo (1,0 g, 80%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,45 (s, 9H), 3,28-3,36 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 3,53-3,58 (m, 2H), 3,62­ 3,69 (m, 4H), 3,78-3,86 (m, 2H), 5,01 (s ancho, 1H).
(2) Una solución de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,11 g) obtenida en el Ejemplo 1-4 mencionado más adelante, {2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]etil]carbamato de terc-butilo (0,15 g), carbonato de potasio (76 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (11 mg) en 1,4-dioxano (1,1 mL) se agitó a 60°C durante 1 día. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 70:30) para obtener (2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo (85 mg, 47%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,43 (s, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,60 (dd, J = 11,5, 8,7Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 11,5, 5,9Hz, 1H), 3,24-3,77 (m , 9H), 3,81-3,92 (m, 3H), 4,20-4,27 (m, 1H), 4,33 (t, J = 5,4Hz, 2H), 5,02 (s ancho, 1H), 6,81-6,83 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,22-7,41 (m, 4H), 7,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H).
EM (+): 589 [M+H]+.
(3) El compuesto del título (52 mg, 74%) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa de color pardo sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-4(3), excepto que se utilizó (2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo en lugar de trifluoroacetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-4(2).
Tiempo de retención LC-MS 0,736 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 489 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 12-2 Trifluoroacetato de 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etanamina
Figure imgf000068_0001
(1) Se obtuvo (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo (0,24 g, 70%) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 12-1 (2), excepto que se utilizó la (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo 2-1 en lugar de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo 1-4 mencionado más adelante.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,42 (s, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,65 (dd, J = 11,7, 8,4Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 11,7, 5,6Hz, 1H), 3,20-3,34 (m , 2H), 3,43-3,66 (m, 7H), 3,83 (d, J = 15,9Hz, 1H), 4,11 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,26-4,36 (m, 1H), 4,85 (t, J = 5,7Hz, 2H), 6,80 (d, J = 1,1Hz, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 7,8, 1,4Hz, 1H).
EM (+): 591 [M+H]+.
(2) El compuesto del título (0,34 g) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-3(3), excepto que se utilizó (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo en lugar de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenilo}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3(2).
Tiempo de retención LC-MS 0,720 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 491 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 12-3 14-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina
[Fórmula 109]
Figure imgf000068_0002
(1) A una solución de 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-diol (15 g) en tetrahidrofurano (50 mL), se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,2 mL), a continuación se añadió gota a gota una solución de trietilamina (2,2 mL) en tetrahidrofurano (25 mL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Al residuo obtenido, se le añadió etanol (75 mL), a continuación se añadió azida de sodio (5,1 g) y la mezcla se agitó durante 3 horas calentando a reflujo. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo obtenido, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol (5,5 g) en forma de una sustancia oleosa de color rojo claro.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 3,39 (t, J = 5,1Hz, 2H), 3,56-3,77 (m, 18H). EM (+):264 [M+H]+.
(2) A una solución de 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol (5,5 g) en tetrahidrofurano (60 mL), se añadió trifenilfosfina (4,3 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuación, se añadió agua (6,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (4,3 g) y tetrahidrofurano (1,5 mL) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 85:15) para obtener terc. Butil (14-hidroxi-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)carbamato (3,3 g) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) ó ppm 1,45 (s, 9H), 3,32 (q, J = 5,1Hz, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 3,59-3,81 (m, 16H). EM (+): 360 [M Na]+.
(3) Se obtuvo (14-bromo-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)carbamato de terc-butilo (1,1 g, 60%) en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 12-1(1) excepto que se utilizó (14-hidroxi-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)carbamato de terc-butilo en lugar de {2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil]carbamato de terc-butilo.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,45 (s, 9H), 3,31 (q, J = 5,3Hz, 2H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 12H), 3,77 -3,85 (m, 2H).
EM (+): 422 [M Na]+.
(4) El compuesto del título (0,13 g, 36% (2 etapas)) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 12-1 (2)(3), excepto que se utilizó (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo 2-1 en lugar de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo 1-4 mencionado más adelante, y se utilizó (14-bromo-3) Se usó 6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)carbamato de terc-butilo en lugar de {2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butil obtenido en el Ejemplo de Referencia 12-1(1).
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,48 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 11,6, 8,3Hz, 1H), 2,86 (t, J = 5,2Hz, 2H), 2,97­ 3,08 (m, 1H), 3,47-3,53 (m , 2H), 3,56-3,68 (m, 13H), 3,83 (d, J = 16,0Hz, 1H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4,26-4,34 (m, 1H), 4,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,80 (dd, J = 2,1, 1,0Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,98 (t, J = 1,7Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 7,7, 1,7Hz, 1H).
EM (+): 579 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 12-4 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina 123
[Fórmula 110]
Figure imgf000069_0001
(1) Se obtuvo (2-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo (2,4 g, 90%) en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 12-3(2) excepto que se utilizó 2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etanol en lugar de 14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-ol obtenido en el Ejemplo de Referencia 12-3(1).
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 5 ppm 1,45 (s, 9H), 3,32 (q, J = 4,9Hz, 2H), 3,51-3,57 (m, 2H), 3,59-3,77 (m, 12H). EM (+): 316 [M Na]+.
(2) Se obtuvo (2-{2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo (2,2 g, 74%) en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 12-1(1) excepto que se utilizó (2-{2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo en lugar de {2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 5 ppm 1,45 (s, 9H), 3,32 (q, J = 5,3Hz, 2H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,52-3,58 (m, 2H), 3,59-3,73 (m, 8H), 3,82 (t, J = 6,3Hz, 2H).
EM (+): 378 [M Na]+.
(3) El compuesto del título (0,42 g) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 12-1 (2)(3), excepto que se utilizó (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo 2-1 en lugar de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo 1-4 que se menciona más adelante, y se utilizó (2-{2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo en lugar de {2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 12-1(1).
RMN H1 (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,48 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 11,6, 8,3Hz, 1H), 2,84 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,02 (dd, J = 11,6, 5,7Hz, 1H), 3,47 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,51-3,68 (m, 9H), 3,83 (d, J = 16,2Hz, 1H), 4,07-4,15 (m, 2H), 4,27-4,35 (m, 1H) , 4,84 (t, J = 5,7Hz, 2H), 6,80 (d, J = 1,1Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,98 (t, J = 1,7Hz, 1H), 8,02-8,09 (m, 1H).
EM (+): 535 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 13-1 2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-imidazol-1 -il)etoxi]etoxi}etanamina
Figure imgf000070_0001
(1) A una solución de 4-yodo-1H-imidazol (0,24 g) en N,N-dimetilformamida (5,0 mL), se le añadieron carbonato de potasio (0,34 g) y {2-[2-(2 bromoetoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo (0,42 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 12-1(1), y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 0:100) para obtener (2-{2-[2-(4-yodo-1H-imidazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo (0,34 g, 65%).
Tiempo de retención LC-MS 1,005 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 426 [M+H]+.
(2) A una solución de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (60 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3-2 en una mezcla disolvente de 1,4-dioxano (4,2 mL)-agua (0,83 mL), se le añadieron (2-{2-[2-(4-yodo-1H-imidazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo (73 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (17 mg) y carbonato de potasio (59 mg) en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obtener ((2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-imidazol-1-il)etoxi]etoxi}etilo)carbamato de terc-butilo (36 mg, 43%). Tiempo de retención LC-MS 0,873 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, O min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 589 [M+H]+.3
(3) El compuesto del título (30 mg, 100%) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-4(3), excepto que se utilizó {((2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-imidazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de terc-butilo en lugar de trifluoroacetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-4(2).
Tiempo de retención LC-MS 0,357 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, O min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 489 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 14-1 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etanamina
Figure imgf000071_0001
(1) A una solución de [2-(2-hidroxietoxi)etil]carbamato de terc-butilo (5,0 g) en 1,4-dioxano (15 mL), se le añadió acrilato de terc-butilo (7,1 mL), a continuación se añadió una solución acuosa de hidróxido potasio al 60% (0,57 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 40:60) para obtener 2,2-dimetil-4-oxo- 3,8,11-trioxa-5-azatetradecan-14-ato de terc-butilo (5,0 g, 62%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,42-1,48 (m, 18H), 2,52 (t, J = 6,5Hz, 2H), 3,27-3,35 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,72 (t, J = 6,5Hz, 2H), 4,81-5,17 (m, 1H).
(2) A una solución de 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatetradecan-14-ato de terc-butilo (5,0 g) en cloroformo (25 mL), se le añadió ácido trifluoroacético (25 mL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, seguido de azeotropía con cloroformo. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener trifluoroacetato de ácido 3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]propanoico (4,3 g) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
Tiempo de retención LC-MS 0,208 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, O min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 178 [M+H]+.
MS (-): 176 [M-H] -.
(3) A una solución de trifluoroacetato de ácido 3-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]propanoico (3,3 g) en agua (17 mL), se le añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado (2,4 g) y cloroformiato de bencilo (1,6 mL) en 1,4-dioxano (5,0 mL) en un baño de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y a continuación, se añadió 1 mol/L de ácido clorhídrico al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido 3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azatridecan-13-oico (3,5 g, 98% (2 etapas) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN H1 (300 MHz, DIVISOR) 6 ppm 2,44 (t, J = 6,4Hz, 2H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,38-3,43 (m, 2H), 3,46-3,50 (m, 4H), 3,57-3,62 (m, 2H) , 5,01 (s, 2H), 7,28-7,37 (m, 5H).
EM (+): 312 [M+H]+.
MS (-): 310 [M-H] '.
(4) Una solución de ácido 3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azatridecan-13-oico (3,5 g), carbazato de terc-butilo (2,2 g), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,2 g), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,6 g) y trietilamina (2,4 mL) en cloroformo (35 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obtener 4,14-dioxo-16-fenil-7,10,15-trioxa-2,3,13-triazahexadecan-1-oato de terc-butilo (2,1 g, 44%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,789 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
MS (-): 424 [M-H] -.
(5) A una solución de 4,14-dioxo-16-fenil-7,10,15-trioxa-2,3,13-triazahexadecan-1-oato de terc-butilo (2,1 g) en cloroformo (11 mL), se añadió ácido trifluoroacético (11 mL) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obtener {2-[2-(3-hidrazinil-3-oxopropoxi)etoxi]etil}carbamato de bencilo (1,2 g, 72%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 2,47-2,52 (m, 2H), 3,39-3,44 (m, 2H), 3,56-3,70 (m, 8H), 4,99-5,14 (m, 2H), 6,81-7,00 (m, 1H), 7,31- 7,41 (m, 5H), 8,22 (s ancho, 1 H).
EM (+): 326 [M+H]+.
(6) A una solución de 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]benzonitrilo (0,60 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 4-1 en etanol (6,0 mL), se le añadió gota a gota cloruro de acetilo (4,8 mL) enfriando con hielo en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día en condiciones selladas. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio enfriando con hielo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida para obtener 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]bencenocarboximidato de etilo (0,63 g, 91%) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
Tiempo de retención LC-MS 0,645 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, O min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 363 [M+H]+.
(7) Una solución de {2-[2-(3-hidrazinil-3-oxopropoxi)etoxi]etil]carbamato de bencilo (0,33 g) y 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]bencenocarboximidato de etilo (0,31 g) en ácido acético (3,1 mL) se agitó durante 2 horas calentando a reflujo. La solución de reacción se concentró y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 90:10) y a continuación se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 0:100) para obtener (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de bencilo (0,35 g, 66%) en forma de una sustancia oleosa amarillo pálido. Asimismo, se obtuvo (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de bencilo (0,16 g, 30%) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
(7)-1: (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato bencilo
Tiempo de retención de LC-MS 1,171 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, O min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 624 [M+H]+.
MS (-): 622 [M-H] -.
(7)-2: (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de bencilo
Tiempo de retención LC-MS 1,219 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, O min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 625 [M+H]+.
(8) A una solución de (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de bencilo (0,35 g) en metanol (11 mL), se le añadió carbón activo al paladio al 10% (35 mg) en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día en una atmósfera de gas hidrógeno. El 10% de carbón activo de paladio se separó mediante filtración a través de Celite (marca registrada) y se lavó con cloroformo, y a continuación, los productos filtrados se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 98:2) para obtener el compuesto del título (0,12 g, 44%) en forma de una sustancia amorfa incolora. RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,48 (s, 3H), 2,62 (dd, J = 11,5, 8,9Hz, 1H), 3,02-3,19 (m, 5H), 3,45-3,72 (m, 7H), 3,83-3,90 (m, 3H) , 4,24-4,34 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,89 -7,95 (m, 1H), 7,97-8,03 (m, 1H).
EM (+): 490 [M+H]+.
MS (-): 488 [M-H] -.
Ejemplo de Referencia 14-2 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)etoxi]etoxi}etanamina
Figure imgf000073_0001
El compuesto del título (47 mg, 38%) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 14-1 (8), excepto que se utilizó (2-{2-[2-(5-{3-[[4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de bencilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 14-1 (7)-2 en lugar de (2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etil)carbamato de bencilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 14-1 (7)-1.
Tiempo de retención LC-MS 0,676 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, O min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 491 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 14-32-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina
Figure imgf000074_0001
(1) A una suspensión de 3-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}propanoato de terc-butilo (1,5 g) en agua (7,5 mL), se le añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado (1,1 g) y cloroformiato de bencilo (0,76 mL) en 1,4-dioxano (7,5 mL) en un baño de agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La solución de reacción se concentró a presión reducida y a continuación se añadió agua al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obtener 3-oxo-1-fenil-2,7,10,13-tetraoxa-4-azahexadecan-16-oato de terc-butilo (2,1 g, 92%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 1,44 (s, 9H), 2,48 (t, J = 6,5Hz, 2H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,51-3,63 (m, 10H), 3,67-3,73 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,28-5,39 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H).
(2) A una solución de 3-oxo-1-fenil-2,7,10,13-tetraoxa-4-azahexadecan-16-oato de terc-butilo (2,1 g) en 1,4-dioxano (10 mL), se le añadió una solución de 4 mol/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La solución de reacción se concentró a presión reducida y a continuación esto estuvo seguido de azeotropía con cloroformo. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener ácido 3-oxo-1-fenil-2,7,10,13-tetraoxa-4-azahexadecan-16-oico (1,8 g, 99%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,59 (t, J = 5,9Hz, 2H), 3,36-3,77 (m, 14H), 5,07-5,14 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 5H).
EM (+): 356 [M+H]+.
MS (-): 354 [M-H] -.
(3) El compuesto del título (0,11 g, 18% (4 etapas)) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 14-1 (4)(5)(7)(8), excepto que se utilizó ácido 3-oxo-1-fenil-2,7,10,13-tetraoxa-4-azahexadecan-16-oico en lugar de ácido 3-oxo-1-fenil-2,7,10-trioxa-4-azatridecan-13-oico obtenido en el Ejemplo de Referencia 14-1(3).
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 5 ppm 2,46-2,49 (m, 3H), 2,63 (dd, J = 11,5, 9,0Hz, 1H), 2,88-2,94 (m, 2H), 2,98­ 3,08 (m, 1H), 3,14 (t, J = 5,4Hz, 2H), 3,50-3,85 (m, 14H), 4,27-4,34 (m, 1H), 6,79-6,82 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,0, 0,8Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), 7,98-8,04 (m, 1H).
EM (+): 534 [M+H]+.
MS (-): 532 [M-H] -.
Ejemplo de Referencia 15-1 N-{2-[2-(2-Aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-carboxamida
[Fórmula 115]
Figure imgf000075_0001
(1) Se obtuvo 5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-carboxilato de metilo (90 mg, 62%) en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 10-1 (1), excepto que se utilizó ácido [6-(metoxicarbonil)piridin-3-il]borónico en lugar de ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico.
Tiempo de retención LC-MS 0,606 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 427 [M+H]+.
(2) A una solución de 5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-carboxilato de metilo (90 mg) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano (3,0 mL) y agua (1,0 mL), se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (18 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener 5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-carboxilato de litio (88 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Tiempo de retención LC-MS 0,882 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 413 [M+H]+.
(3) A una solución de 5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-carboxilato de litio (88 mg) en N,N-dimetilformamida (2,0 mL), se le añadieron {2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]etil}carbamato de terc-butilo (80 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,13 g) y N,N-diisopropiletilamina (45 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó mediante HPlC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C1850 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2O:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obtener {2-[2-(2-{[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)carbonil]amino}etoxi)etoxi]etil}carbamato de t-butilo (0,14 g) en forma de una sustancia oleosa de color pardo claro.
Tiempo de retención LC-MS 1,275 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 643 [M+H]+.
(4) El compuesto del título (25 mg, 22% (3 etapas)) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo de Referencia 8-4(3), excepto que se utilizó {2-[2-(2-{[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2
il)carbonil]amino}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo en lugar de trifluoroacetato de [2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]carbamato de tercbutilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-4(2).
Tiempo de retención LC-MS 0,793 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 543 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 16-1 [2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]carbamato de 4-nitrofenilo
[Fórmula 116]
Figure imgf000076_0001
A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,10 g) en cloroformo (2,0 mL), se le añadió 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1 -il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina (0,22 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-1, a continuación se añadió trietilamina (86 pL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 90:10 ^ 0:100 ^ acetona) para obtener el compuesto del título (0,18 g, 63%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 1,235 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 699 [M+H]+.
Ejemplo de Referencia 17-1 Hidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis[3-(2-aminoetil)urea]
[Fórmula 117]
Figure imgf000076_0002
(1) A una solución de (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (0,69 g) en cloroformo (10 mL), se le añadió 1,4-diisocianatobutano (0,30 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y a continuación, la materia insoluble se recogió mediante filtración y se lavó con cloroformo para obtener (4,11-dioxo-3,5,10,12-tetraazatetradecano-1,14-diil)biscarbamato de di-terc-butilo (0,81 g, 82%) en forma de un sólido incoloro. RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,33-1,56 (m, 22H) 3,02-3,24 (m, 12H).
(2) A una solución de (4,11-dioxo-3,5,10,12-tetraazatetradecano-1,14-diil)biscarbamato de di-terc-butilo (0,40 g) en metanol (10 mL), se le añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,9 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. A continuación, se añadieron metanol, cloroformo y tetrahidrofurano al residuo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La materia insoluble se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (0,20 g, 88%) en forma de un sólido incoloro. RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1,41­ 1,60 (m, 4H) 2,96-3,05 (m, 4H) 3,08-3,19 (m, 4H) 3,33-3,42 (m, 4H).
Ejemplo 1-1 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(piridin-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[Fórmula 118]
Figure imgf000077_0001
A una suspensión de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (50 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7,8 mg) y ácido piridin-4-ilborónico (25 mg) en etanol (1,5 mL), se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (0,30 mL) en una atmósfera de gas argón, y la mezcla se agitó durante 4 horas calentando a reflujo. Se añadió sulfato de magnesio anhidro a la solución de reacción, y la mezcla se filtró. A continuación, el producto se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 90:10) para obtener el compuesto del título (34 mg, 68%) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo).
RMN H1 (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,49 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,95-3,06 (m, 1H), 3,52-3,62 (m, 1H), 3,74-3,85 (m, 1H), 4,24-4,35 (m, 1H), 6,83 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,40-7,51 (m, 4H), 7,51-7,57 (m, 1H), 8,61­ 8,69 (m, 2H).
EM (+): 369 [M+H]+
Ejemplo 1-2 Trifluoroacetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(piridin-3-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una suspensión de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (50 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7,8 mg) y ácido piridin-3-ilborónico (25 mg) en etanol (1,5 mL), se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (0,30 mL) en una atmósfera de gas argón, y la mezcla se agitó durante 4 horas calentando a reflujo. Se añadió sulfato de magnesio anhidro a la solución de reacción, y la mezcla se filtró. A continuación, el producto se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C1850 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obtener el compuesto del título (32 mg) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 3,18 (s, 3H), 3,64-3,78 (m, 1H), 3,85-3,99 (m, 1H), 4,46-4,59 (m, 1H), 4,73-4,90 (m, 2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H) , 8,11 (dd, J = 8,2, 5,7Hz, 1H), 8,79-8,90 (m, 2H), 9,18 (d, J = 1,6Hz, 1H).
EM (+): 369 [M+H]+.
Ejemplo 1-3 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(1) A una solución de monoetanol monohidrato de (2S,3S)-(+)-dibenzoil-D-tartrato de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,10 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1-2 en una mezcla disolvente de 1,4-dioxano (8,0 mL)-agua (2,0 mL), se le añadieron 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (57 mg), cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-i-propil-1,1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (10 mg) y terc-butóxido de sodio (60 mg) en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 0:100) para obtener (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-{3-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (10 mg, 16%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,661 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3CN (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 442 [M+H]+.
(2) A una solución de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-{3-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]fenil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (10 mg) en una mezcla disolvente de metanol (1,6 mL)-agua (0,40 mL), se le añadió ácido trifluoroacético (1,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 0:100) para obtener el compuesto del título (0,30 mg, 4,0%) en forma de una sustancia amorfa incolora. Tiempo de retención LC-MS 0,541 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 358 [M+H]+.
Ejemplo 1-4 Trifluoroacetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1) A una solución de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,50 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1 en una mezcla disolvente de 1,4-dioxano (10 mL)-agua (2,5 mL), se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,59 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,12 g), tri(2-furil)fosfina (0,19 g) y carbonato de cesio (0,88 g) en una atmósfera de nitrógeno-gas, y la mezcla se agitó a 90°C durante 5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 5:95) para obtener 4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1 -carboxilato de terc-butilo (0,42 g, 68%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,740 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 458 [M+H]+.
(2) A una solución de 4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,42 g) en cloroformo (2,1 mL), se le añadió ácido trifluoroacético (2,1 mL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, seguido de azeotropía con cloroformo. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,42 g) en forma de una sustancia oleosa de color negro.
Tiempo de retención de LC-MS 0,514 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 358 [M+H]+.
Ejemplo 1-5 Trifluoroacetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(6-metilpiridazin-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título (28 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarilla sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-2, excepto que se utilizó 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina en lugar de ácido piridin-3-ilborónico.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) ó ppm 2,85 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,87-3,99 (m, 1H), 4,45-4,59 (m, 1H), 4,74-4,89 (m , 2H), 6,85-6,92 (m, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,97-8,05 (m, 1H), 8,36 -8,42 (m, 1H), 9,56-9,63 (m, 1H).
EM (+): 384 [M+H]+.
Ejemplo 1-6 Trifluoroacetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(piridin-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Una solución de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (50 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7,8 mg) y 2-(tributilestanil)piridina (74 mg) en 1,4-dioxano (1,5 mL) se agitó a 100°C durante 15 horas en una atmósfera de gas argón. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2Ü:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obtener el compuesto del título (65 mg) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,17 (s, 3H), 3,63-3,76 (m, 1H), 3,87-3,97 (m, 1H), 4,47-4,58 (m, 1H), 4,72-4,86 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,70-7,76 (m, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H) , 7,94-8,00 (m, 1H), 8,11-8,17 (m, 1H), 8,26-8,35 (m, 1H), 8,72-8,78 (m, 1H).
EM (+): 369 [M+H]+.
Ejemplo 1-74-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-carbonitrilo
El compuesto del título (8,5 mg, 16%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-1, excepto que se utilizó 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-carbonitrilo en lugar de ácido piridin-4-ilborónico.
RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 2,49 (s, 3H), 2,61-2,70 (m, 1H), 2,95-3,04 (m, 1H), 3,58-3,68 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,25-4,33 (m, 1H), 6,78-6,82 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,42-7,56 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,85-7,90 (m, 1H), 8,74 (dd, J = 5,1, 0,8Hz, 1H).
EM (+): 394 [M+H]+.
Ejemplo 1-86,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solución de 6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (50 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3-1 en una mezcla disolvente de dioxano (1,0 mL)-agua (0,25 mL), se le añadieron 4-bromo-1-metiltriazol (23 mg), tri(2-furil)fosfina (17 mg), carbonato de cesio (78 mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (11 mg) en una atmósfera de nitrógeno-gas, y la mezcla se agitó a 90°C durante 5 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAp HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 5:95) para obtener el compuesto del título (12 mg, rendimiento:23%) en forma de una sustancia amorfa de color de color pardo claro.
RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 2,48 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 11,0, 8,5Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 11,0, 4,9Hz, 1H), 3,52 (d, J = 15,7Hz, 1H), 3,84 (d, J = 15,7Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,25-4,32 (m, 1H), 6,80-6,83 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,23 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,60-7,80 (m, 3H).
EM (+): 373 [M+H]+.
Ejemplo 1-9 Trifluoroacetato de 4-{3-[(4S)-6,8-Dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-N-metilpiridin-2-amina
Una suspensión de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (40 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3-2, 4-bromo-N-metilpiridin-2-amina (36 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-1, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5,6 mg) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (0,96 mL) en 1,4-dioxano (4,8 mL) se agitó durante 3,5 horas con calentamiento a reflujo en una atmósfera de gas nitrógeno. La solución de reacción se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2O:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obtener el compuesto del título (39 mg) en forma de una sustancia amorfa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,08 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,63-3,76 (m, 1H), 3,85-3,96 (m, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 4,73-4,87 (m , 2H), 6,83-6,90 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,59 -7,67 (m, 1H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H).
EM (+): 398 [M+H]+.
Ejemplo 1-10 Trifluoroacetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(pirimidin-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título (45 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-9, excepto que se utilizó (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1 en lugar de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenido en el Ejemplo de Referencia 3-2, y se utilizó ácido pirimidin-5-ilborónico en lugar de 4-bromo-N-metilpiridin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-1.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,18 (s, 3H), 3,63-3,77 (m, 1H), 3,87-3,98 (m, 1H), 4,45-4,58 (m, 1H), 4,71-4,88 (m, 2H), 6,88-6,94 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,58-7,66 (m, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H) , 9,08 (s, 2H), 9,15 (s, 1H).
EM (+): 370 [M+H]+.
Ejemplo 1-11 Trifluoroacetato de (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(2-metoxipiridin-4-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título (41 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-9, excepto que se utilizó (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1 en lugar de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo de Referencia 3-2, y se utilizó ácido (2-metoxipiridin-4-il) borónico en lugar de 4-bromo-N-metilpiridin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-1.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,17 (s, 3H), 3,63-3,76 (m, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,46-4,58 (m, 1H), 4,72-4,87 (m , 2H), 6,86-6,92 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,55-7,64 (m, 1H), 7,70 -7,75 (m, 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 8,21-8,26 (m, 1H).
EM (+): 399 [M+H]+.
Ejemplo 1-12 Trifluoroacetato de (4S)-6,8-Dicloro-4-[3-(2-etilpiridin-4-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título (25 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-9, excepto que se utilizó (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1 en lugar de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo de Referencia 3­ 2, y se utilizó 2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en lugar de 4-bromo-N-metilpiridin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-1.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 1,47 (t, J = 7,6Hz, 3H), 3,09-3,17 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,88­ 4,00 (m, 1H), 4,46-4,58 (m, 1H), 4,75-4,89 (m, 2H), 6,84-6,92 (m, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,90­ 7,95 (m , 1H), 7,97-8,04 (m, 1H), 8,17-8,23 (m, 1H), 8,24-8,29 (m, 1H), 8,69-8,75 (m, 1H).
EM (+): 397 [M+H]+.
Ejemplo 1-13 Trifluoroacetato de (4S)-6,8-dicloro-4-[3-(6-metoxipirimidin-4-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El compuesto del título (2,6 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-9, excepto que se utilizó 4-cloro-6-metoxipirimidina en lugar de 4-bromo-N-metilpiridin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-1.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,16 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,38 (s, 3H), 4,46-4,59 (m, 1H), 4,65-4,80 (m , 2H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 7,96 -8,01 (m, 1H), 8,04-8,10 (m, 1H), 8,79 (d, J = 1,1Hz, 1H).
EM (+): 400 [M+H]+.
Ejemplo 1-14 Trifluoroacetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(pirazin-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título (11 mg) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-6, excepto que se utilizó 2-(tributilestanil)pirazina en lugar de 2-(tributilestannanil)piridina.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,17 (s, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,86-3,98 (m, 1H), 4,46-4,59 (m, 1H), 4,70-4,84 (m, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,57-7,66 (m, 1H), 8,00-8,05 (m, 1H), 8,08-8,15 (m, 1H) , 8,54-8,60 (m, 1H), 8,66-8,71 (m, 1H), 9,11-9,17 (m, 1H).
EM (+): 370 [M+H]+.
Ejemplo 1-15 Trifluoroacetato de 6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-N-metilpirimidin-4-amina
El compuesto del título (49 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-9, excepto que se utilizó 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-2 en lugar de 4-bromo-N-metilpiridin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-1.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,09-3,21 (m, 6H), 3,60-3,77 (m, 1H), 3,85-3,98 (m, 1H), 4,43-4,58 (m, 1H), 4,71­ 4,87 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,97-7,12 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,64-8,00 (m, 3H), 8,55-8,77 (m, 1H).
EM (+): 399 [M+H]+.
Ejemplo 1-16 Trifluoroacetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(pirimidin-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título (11 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-6, excepto que se utilizó 2-(tributilestanil) pirimidina en lugar de 2-(tributilestannanil)piridina.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,16 (s, 3H), 3,61-3,74 (m, 1H), 3,85-3,96 (m, 1H), 4,47-4,59 (m, 1H), 4,68-4,80 (m, 2H), 6,89-6,95 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 1H), 8,28-8,32 (m, 1H) , 8,39-8,47 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
EM (+): 370 [M+H]+.
Ejemplo 1-17 Trifluoroacetato de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(piridazin-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina El compuesto del título (22 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color de color pardo claro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-6, excepto que se utilizó 4-(tributilestanil)piridazina en lugar de 2-(tributilestannanil)piridina, y se utilizó monoetanol monohidrato de (2S,3S)-(+)-dibenzoil-D-tartrato de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenido en el Ejemplo de Referencia 1-2 en lugar de (4S)-4-(3-bromofenil)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo de Referencia 1-1.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,18 (s, 3H), 3,64-3,77 (m, 1H), 3,87-3,98 (m, 1H), 4,44-4,59 (m, 1H), 4,75-4,87 (m, 2H), 6,87-6,93 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,63-7,71 (m, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H) , 8,17-8,23 (m, 1H), 9,29-9,35 (m, 1H), 9,62-9,67 (m, 1H).
EM (+): 370 [M+H]+.
Ejemplo 1-18 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solución de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (50 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3-2 en dioxano (1,0 mL) y agua (0,25 mL), se le añadieron 4-bromo-1-metil-1H-imidazol (14 mg), tri(2-furil)fosfina (17 mg), carbonato de cesio (78 mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (11 mg) en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a 90°C durante 1 día. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante LC-MS preparativa (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en CH3CN = 95:5 ^ 50:50 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obtener el compuesto del título (3,6 mg, rendimiento: 6,7%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 2,60 (s, 3H), 2,80 (dd, J = 11,8, 9,8Hz, 1H), 3,17-3,26 (m, 1H), 3,62-3,71 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,01-4,12 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 9,8, 5,8Hz, 1H), 6,79-6,83 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,54-7,69 (m, 3H).
EM (+): 372 [M+H]+.
Ejemplo 1-19 Hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(3-metil-1,2-tiazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina A una solución de hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (50 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3-3 en dioxano (1,0 mL) y agua (0,25 mL), se le añadieron 3-bromo-5-metil-isotiazol (24 mg), tri(2)-furil)fosfina (17 mg), carbonato de cesio (78 mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (11 mg) en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a 90°C durante 5 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAp HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 10:90). A la sustancia oleosa de color amarillo obtenida (30 mg), se le añadieron acetato de etilo (1,5 mL) y 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (0,5 mL), y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (31 mg, rendimiento: 55%) en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 6 ppm 2,50 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,57-3,70 (m, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,40-4,53 (m, 1H), 4,62-4,84 (m , 2H), 6,87 (s., 1H), 7,28-7,37 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,8Hz, 1H).
EM (+): 389 [M+H]+.
Ejemplo 1-20 Hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(piridazin-3-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solución de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (30 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 3-2 e hidrobromuro de 3-bromopiridazina (25 mg) en 1,2-dimetoxietano (2,0 mL), se le añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (12 mg) y una solución acuosa de bicarbonato de sodio de 2 moles/L (0,12 mL) en una atmósfera de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 1 hora con irradiación de microondas (Biotage 60, 120°C). La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se filtró a través de Celite (marca registrada), y el producto se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 80:20 ^ 0:100 ^ cloroformo:metanol = 100:0 ^ 80:20), y el residuo obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 88:12 ^ 0:100). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Al residuo obtenido, se añadió acetato de etilo (0,1 mL), a continuación se le añadieron gota a gota 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (0,1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,4 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN H1 (600 MHz, CD3OD) 6 ppm 3,19 (s ancho, 3H), 3,27-3,34 (m, 2H), 3,68-3,83 (m, 1H), 3,84-4,00 (m, 1H), 4,45-4,61 (m, 1H), 6,88 (s ancho, 1H), 7,55 (s ancho, 1H), 7,58-7,65 (m, 1H), 7,67-7,79 (m, 1H), 8,08-8,25 (m, 2H), 8,38-8,55 (m, 1H), 8,86-9,02 (m, 1H), 9,54 (s ancho, 1H).
EM (+): 370 [M+H]+.
Ejemplo 1-21 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(1H-pirrol-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(1) Se obtuvo 2-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (54 mg), 58%) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-1, excepto que se utilizó ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il]borónico en lugar de ácido piridin-4-ilborónico.
RMN H1 (300 MHz, CDCh) 6 ppm 1,35 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 2,60 (dd, J = 11,5, 8,5Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 11,5, 5,4Hz, 1H), 3,48 (d, J = 16,3Hz, 1H), 3,83 (d, J = 16,3Hz, 1H), 4,23 (s ancho, 1H), 6,13-6,19 (m, 1H), 6,19­ 6,24 (m, 1H), 6,85 (s , 1H), 7,10 (d, J = 7,3Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 3,2, 1,8Hz, 1H).
EM (+): 457 [M+H]+.
(2) A una solución de 2-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (42 mg) en 1,2-dicloroetano (1,8 mL), se le añadió ácido trifluoroacético (0,9 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de reacción, se le añadió agua y se añadió lentamente una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 88:12 ^ 9:91) para obtener el compuesto del título (16 mg, 48%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
RMN H1 (600 MHz, CDCla) 6 ppm 2,50 (s, 3H), 2,63 (s ancho, 1H), 3,02 (s ancho, 1H), 3,55 (d, J = 15,7Hz, 1H), 3,84 (d, J = 16,1Hz , 1H), 4,25 (s ancho, 1H), 6,25-6,33 (m, 1H), 6,47-6,54 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,84­ 6,89 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,27 (s ancho, 1H), 7,31 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,8Hz, 1H), 8,46 (s ancho, 1H).
EM (+): 357 [M+H]+.
Ejemplo 1-22 Hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El compuesto del título (6,6 mg, 13%) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-6, excepto que se utilizó 2-(tributilestanil)-1,3-oxazol en lugar de 2-(tributilestannanil)piridina.
Tiempo de retención LC-MS 0,581 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:C ^C n (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 359 [M+H]+.
Ejemplo 1-23 (4S)-6,8-Dicloro-4-[3-(furan-2-il)fenil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
El compuesto del título (28 mg, 58%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-6, excepto que se utilizó tributil(furan-2-il)estannano en lugar de 2-(tributilestannanil)piridina.
RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 2,37-2,53 (m, 3H), 2,60 (dd, J = 11,6, 8,6Hz, 1H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,44-3,58 (m, 1H), 3,84 (d, J = 16,2Hz, 1H), 4,17-4,34 (m, 1H), 6,47 (dd, J = 3,3, 1,8Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 3,3, 0,7Hz, 1H), 6,81 (d, J = 0,9) Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 7,7, 1,4Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,53-7,61 (m, 1H).
EM (+): 358 [M+H]+.
Las estructuras de los Ejemplos 1-2 a 1-23 se muestran en las Tablas 2-1 y 2-2 a continuación.
[Tabla 2-1]
Ejemplo 1-2 Ejemplo 1-3 Ejemplo 1-4 Ejemplo 1-5
Figure imgf000084_0001
Ejemplo 1-6 Ejemplo 1-7 Ejemplo 1-8 Ejemplo 1-9
Figure imgf000084_0002
[Tabla 2-2]
Ejemplo 1-10 Ejemplo 1-11 Ejemplo 1-12 Ejemplo 1-13
Figure imgf000084_0003
Ejemplo 1-14 Ejemplo 1-15 Ejemplo 1-16 Ejemplo 1-17 Ejemplo 1-18 Ejemplo 1-19 Ejemplo 1-20 Ejemplo 1-21
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 2-1 (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[Fórmula 119]
Figure imgf000085_0002
A una solución de 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]benzonitrilo (1,3 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 4-1 en N,N-dimetilformamida (20 mL), se le añadieron cloruro de amonio (0,77 g) y azida sódica (0,93 g), y la mezcla se agitó a 100°C durante 17 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cartucho de SNAP HP-Sphere, Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 95:5 ^ 40:60) para obtener el compuesto del título (1,1 g, 73%) en forma de una sustancia amorfa de color pardo claro.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,75 (s, 3H), 2,92-3,05 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 11,2, 5,1Hz, 1H), 3,88 (d, J = 16,2Hz, 1H), 4,25 (d, J = 16,5Hz, 1H), 4,83-4,97 (m, 1H), 6,82 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,13-7,30 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,8Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,8Hz, 1H), 8,23 (s, 1H).
EM (+): 360 [M+H]+.
Ejemplo 3-1 Hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[Fórmula 120]
Figure imgf000086_0001
A una suspensión de 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]benzonitrilo (50 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 4-1 en metanol (0,50 mL), se le añadió metóxido de sodio (solución al 28% en metanol, 17 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se concentró. Se añadieron ácido acético (0,50 mL) y acetohidracida (14 mg) al residuo obtenido, y la mezcla se agitó durante 2 horas calentando a reflujo. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se concentró a presión reducida. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo obtenido, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 90:10). A la sustancia oleosa incolora obtenida (4,0 mg), se le añadieron acetato de etilo (1,5 mL) y 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (0,5 mL), y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (4,1 mg) en forma de un sólido incoloro. RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,72 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,59-3,79 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 11,8, 6,1Hz, 1H), 4,47-4,65 (m, 1H), 4,76-4,86 (m, 2H), 6,88 (s ancho, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,68 (t, J = 7,8Hz, 1H), 7,94-8,05 (m, 2H).
EM (+): 373 [M+H]+.
MS (-): 371 [M-H] -.
Ejemplo 4-1 Hidrocloruro de (4S)-6,8-Dicloro-2-metil-4-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[Fórmula 121]
Figure imgf000086_0002
A una suspensión de 3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]benzonitrilo (50 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 4-1 en metanol (0,50 mL), se le añadió hidroxilamina (solución acuosa al 50%, 34 mg) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se concentró. Se añadió cloroformo (0,50 mL) al residuo obtenido, a continuación se le añadieron trietilamina (33 pL) y cloruro de acetilo (13 pL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a 60°C durante 4 horas. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadió N,N-dimetilformamida (0,50 mL) al residuo y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 30:70). A la sustancia oleosa amarilla obtenida (9,1 mg), se le añadieron acetato de etilo (1,5 mL) y 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (0,5 mL), y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (9,3). mg) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H1 (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2,65 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,55-3,72 (m, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 4,43-4,55 (m, 1H), 4,68-4,85 (m , 2H), 6,84-6,92 (m, 1H), 7,44-7,64 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 8,04-8,12 (m, 1H).
EM (+): 374 [M+H]+.
Ejemplo 5-1 Hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
[Fórmula 122]
Figure imgf000087_0001
A una solución de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (90 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2-1, isocianatobenceno (0,19 mL), y nitroetano (20 pL) en tolueno (2,0 mL), se le añadió trietilamina (2,6 pL) y la mezcla se agitó a 80°C durante 12 horas. La solución de reacción se dejó enfriar. A continuación, se le añadió agua y la mezcla se agitó durante 50 minutos. La materia insoluble se separó mediante filtración y el producto se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SnAp HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 100:0 ^ 50:50). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (0,5 mL). A la solución, se le añadieron gota a gota 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (0,5 mL) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (49 mg, 42%) en forma de una sustancia amorfa de color de color pardo claro.
RMN H1 (600 MHz, DIVISOR) 5 ppm 2,28 (s, 3H), 2,98 (s ancho, 3H), 3,51-3,69 (m, 1H), 3,69-3,88 (m, 1H), 4,31­ 4,48 (m, 1H), 4,53-4,70 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,78 (s ancho, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,68 (s ancho, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0Hz, 1H), 11,22 (s ancho, 1H).
EM (+): 373 [M+H]+
Ejemplo 6-1 1,1'-Butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-{1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi l}etil)urea]
[Fórmula 123]
Figure imgf000087_0002
A una solución de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (70 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2-1 en una mezcla disolvente de terc-butanol (3,3 mL)-agua (1,7 mL), se le añadieron 1,1'-butano-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}urea) (43 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 5-1, sulfato de cobre (1,1 mg) y ascorbato de sodio (8,8 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 80:20) para obtener el compuesto del título (65 mg, 52%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,548 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 1121 [M+H]+.
Ejemplo 6-2 Hidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
A una solución de hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,30 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2-2 en una mezcla disolvente de terc-butanol (4,0 mL)-agua (1,0 mL), se le añadieron 1,1'-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)urea] (0,25 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 5-2, sulfato de cobre (21 mg) y ascorbato de sodio (33 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 2 días calentando a reflujo. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 70:30). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante LC-MS preparativa (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), columna (YMC-Actus Triart 5 pm C1850 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2Ü:ácido fórmico al 0,1% en CH3CN = 90:10 ^ 80:20 ^ 5:95), 50 mL/min.). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 70:30). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en etanol. A la solución, se le añadieron 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,20 mL) y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (78 mg) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,555 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20 :CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 1209 [M+H]+, 1231 [M Na]+.
Ejemplo 6-3 Hidrocloruro de N,N'-bis(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)butanodiamida
El compuesto del título (7,0 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 6-2, excepto que se utilizó N,N'-bis{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}butanodiamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 6-1 en lugar de 1,1 '-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)urea] obtenida en la Referencia Ejemplo 5-2.
Tiempo de retención LC-MS 0,542 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20 :CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 1063 [M+H]+.
Ejemplo 6-4 Hidrocloruro de 1-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)-10-oxo-3,6,12-trioxa-9-azatetradecan-14-amida
El compuesto del título (33 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 6-2, excepto que se utilizó 1-azido-N-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}-10-oxo-3,6,12-trioxa-9-azatetradecan-14-amida obtenida en el Ejemplo de Referencia 6-2 en lugar de 1,1 '-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)urea] obtenida en el Ejemplo de Referencia 5-2.
Tiempo de retención de LC-MS 1,027 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20 :CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1079 [M+H]+.
Ejemplo 6-5 Hidrocloruro de 1,1'-benceno-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)urea]
El compuesto del título (41 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 6-2, excepto que se utilizó 1,1'-benceno-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}urea) obtenida en el Ejemplo de Referencia 5-3 en lugar de 1, 1 '-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(2azidoetoxi)etoxi ]etoxi}etil)urea] obtenida en el Ejemplo de Referencia 5-2.
Tiempo de retención LC-MS 1,069 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1141 [M+H]+.
Ejemplo 6-6 Hidrocloruro de (2R,3R)-N,N'-bis(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)-2,3-dihidroxibutanodiamida
El compuesto del título (20 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 6-2, excepto que se utilizó (2R,3R)-N,N'-bis{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}-2,3-dihidroxibutanodiamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 6-3 en lugar de 1,1 '-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)urea] obtenida en el Ejemplo de Referencia 5-2.
Tiempo de retención LC-MS 1,008 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1095 [M+H]+.
Ejemplo 6-7 Hidrocloruro de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida
A una solución de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etil}-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida (74 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 6-4 en una mezcla disolvente de terc-butanol (8,0 mL)-agua (2,0 mL), se le añadieron hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,10 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2-2, sulfato de cobre (7,1 mg), ascorbato de sodio (11 mg) y trietilamina (0,40 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 70:30). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etanol. A la solución, se le añadieron 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,20 mL) y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,15 g) en forma de una sustancia amorfa de color verde pálido.
Tiempo de retención LC-MS 0,976 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1155 [M+H]+.
Ejemplo 6-8 Hidrocloruro de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3,4,5 tetrahidroxihexanodiamida
A una solución de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida (87 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 6-5 en una mezcla disolvente de terc-butanol (8,0 mL)-agua (2,0 mL), se le añadió hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,10 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2-2, sulfato de cobre (7,1 mg), ascorbato de sodio (11 mg) y trietilamina (0,40 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 70:30). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etanol. A la solución, se le añadieron 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,20 mL) y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,14 g) en forma de una sustancia amorfa de color verde pálido.
Tiempo de retención de LC-MS 1,016 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1243 [M+H]+.
Ejemplo 6-9 Hidrocloruro de (2R,3R)-N,N'-bis[14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]-2,3-dihidroxibutanodiamida
A una solución hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,13 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2-2, sulfato de cobre (2,8 mg), ascorbato de sodio (7,1 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,18 mL) en una mezcla disolvente de etanol (6,4 mL)-agua (1,6 mL), se le añadió una solución de (2R,3R)-N,N'-bis(14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3-dihidroxibutanodiamida (0,11 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-4 en una mezcla disolvente de etanol (1,6 mL)-agua (0,4 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A continuación, se añadieron sulfato de cobre (2,8 mg) y ascorbato de sodio (7,1 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cartucho SNAP KP-Nh de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 98:2 ^ 85:15). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadieron etanol (3,0 mL) y 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (24 pl) al residuo obtenido (30 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo obtenido. Después de la pulverización, se eliminó el sobrenadante. El residuo obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (33 mg, 14%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 1,041 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1271 [M+H]+.
Ejemplo 6-10 Hidrocloruro de (2R,3R)-N,N'-Bis[17-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadec-1-il]-2,3-dihidroxibutanodiamida
El compuesto del título (37 mg, 9,9%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 6-9, excepto que se utilizó (2R,3R)-N,N'-bis(17-azido-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadec-1-il)-2,3-dihidroxibutanodiamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-5 en lugar de (2R,3R)-N,N'-bis(14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3-dihidroxibutanodiamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 7­ 4.
Tiempo de retención de LC-MS 1,059 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1360 [M+H]+.
Ejemplo 6-11 Hidrocloruro de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis[14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida
El compuesto del título (72 mg, 19%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 6-9, excepto que se utilizó (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis(14-azido)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-6 en lugar de (2R;3R)-N,N'-bis(14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3-dihidroxibutanodiamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-4.
Tiempo de retención de LC-MS 1,022 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
MS (-): 1329 [M-H] '.
Ejemplo 6-12 Hidrocloruro de (2R,3S,4R,5S)-N-[17-(4-{3-[(4R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadec-1-il]-N'-[17-(4-{3-[[4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadec-1-il]-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida
El compuesto del título (85 mg, 19%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 6-9, excepto que se utilizó (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis(17-azido)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadec-1-il)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-7 en lugar de (2R,3R)-N,N'-bis(14-azido-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il)-2,3-dihidroxibutanodiamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-4.
Tiempo de retención LC-MS 1,037 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1420 [M+H]+.
Ejemplo 6-13 Hidrocloruro de 1,1'-[carbonilbis(iminoetano-2,1-diil)]bis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etiI]urea}
A una solución de hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,12 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2-2 en una mezcla disolvente de etanol (6,0 mL)-agua (1,5 mL), se le añadió bicarbonato de sodio (30 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos en una atmósfera de gas nitrógeno. A continuación, se añadieron 1,1'-[carbonilbis(iminoetano-2,1-diil)]bis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)urea] (0,10 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 5-4, sulfato de cobre (2,6 mg) y ascorbato de sodio (7,0 mg), y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho s Na P KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 60:40). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Al residuo obtenido, se le añadió 1,4-dioxano (2,0 mL), a continuación se añadieron 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,88 mL) y la mezcla se agitó. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en una pequeña cantidad de metanol. A la solución, se le añadió a continuación acetato de etilo. La suspensión obtenida se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,10 g, 49%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,561 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 1267 [M+H]+.
Las estructuras de los Ejemplos 6-2 a 6-13 se muestran en las Tablas 3-1 y 3-2 a continuación.
Ejemplos 6-2 a 6-13
Figure imgf000092_0001
[Tabla 3-1]
Ejemplo L2, L2' Z1
Figure imgf000092_0002
6 - 5 H H ,
A ^ \ / 0\ - ^ 0/ x A ' J H U H O r V
Figure imgf000092_0003
Ejemplo L2, L2' Z1
OH OH 0
^ Y O T OH r ÓH V '
6 - 8 OH OH O
Figure imgf000093_0001
xY O y OH Y ÓH '! Sí
[Tabla 3-2]
Ejemplo L2, L2' Z1
6 - 9
Figure imgf000093_0002
6 - 10
Figure imgf000093_0003
6 - 11
Figure imgf000093_0004
6 - 12
Figure imgf000093_0005
6 - 13
Figure imgf000093_0006
y r'jvHT X H /O U V || IL /s H X X H
Ejemplo 7-1 Hidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]urea}
[Fórmula 125]
Figure imgf000094_0001
A una solución de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina (98 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2 en 1,2-dicloroetano (8,0 mL), se le añadió una solución de 1,4-diisocianatobutano en 1,2-dicloroetano (0,05 moles/L, 1,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió una solución de 1,4-diisocianatobutano en 1,2-dicloroetano (0,05 moles/L, 0,20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución de reacción se concentró, y a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 qm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2Ü:ácido fórmico al 0,1% en MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 99: 1 ^ 85:15). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadieron etanol (3,0 mL) y 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (62 ql) al residuo obtenido (80 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y se añadió éter dietílico al residuo obtenido. Después de la pulverización, se eliminó el sobrenadante. El residuo obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (80 mg) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 1,078 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1297 [M+H]+.
Ejemplo 7-2 Tetrahidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]urea}
A una solución de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina (0,12 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-3 en 1,2-dicloroetano (10 mL), se le añadió trietilamina (0,17 mL), a continuación se añadió gota a gota una solución de 1,4-diisocianatobutano (8,0 mg) en 1,2-dicloroetano (4,0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 qm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2Ü:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 97: 3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min) y se purifico adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MÜRITEX Purif Pack-NH). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadieron etanol (1,5 mL) y 2 moles/L de ácido clorhídrico (0,13 mL) al residuo obtenido (49 mg) y a continuación se eliminó el disolvente mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (55 mg, 61%) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido.
Tiempo de retención LC-MS 0,851 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2ü :CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1173 [M+H]+.
Ejemplo 7-3 Hidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (32 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-2, excepto que se utilizo trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-5 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3.
Tiempo de retención LC-MS 1,103 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1173 [M+H]+.
Ejemplo 7-4 Pentahidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (62 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-2, excepto que se utilizó trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-7 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3.
Tiempo de retención LC-MS 0,806 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1171 [M+H]+.
Ejemplo 7-5 Diformiato de 1,r-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)urea]
El compuesto del título (3,1 mg, 5,1%) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1 (sin llevar a cabo la operación de formación de hidrocloruro), excepto que se utilizó 2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-pirazol-1-il)etoxi]etoxi]etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 12-1 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención LC-MS 1,083 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1119 [M+H]+.
Ejemplo 7-6 Pentahidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (34 mg, 22%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-2, excepto que se utilizó trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-8 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3. Tiempo de retención LC-MS 0,748 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1173 [M+H]+.
Ejemplo 7-71,1'-Butano-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (4,0 mg, 13%) se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-2 (sin llevar a cabo la operación de formación de hidrocloruro), excepto que se utilizó trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3.
Tiempo de retención lC-MS 0,829 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1171 [M+H]+.
Ejemplo 7-81,1'-Benceno-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (4,0 mg, 13%) se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-2 (sin llevar a cabo la operación de formación de hidrocloruro), excepto que se utilizó trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3, y se utilizó 1,4-diisocianatobenceno en lugar de 1,4-diisocianatobutano.
Tiempo de retención LC-MS 0,845 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ - 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1191 [M+H]+.
Ejemplo 7-9 Hidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)urea]
El compuesto del título (62 mg) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-2, excepto que se utilizó trifluoroacetato de 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 12­ 2 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3.
Tiempo de retención LC-MS 1,099 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1123 [M+H]+.
Ejemplo 7-10 Hidrocloruro de 1,1'-benceno-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)urea]
El compuesto del título (17 mg) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-2, excepto que se utilizó trifluoroacetato de 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 12­ 2 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3, y se utilizó 1,4-diisocianatobenceno en lugar de 1,4-diisocianatobutano.
Tiempo de retención LC-MS 1,135 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1143 [M+H]+.
Ejemplo 7-11 Trifluoroacetato de 1,1'-benceno-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (2,2 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-2 (sin llevar a cabo la operación de formación de hidrocloruro), excepto que se utilizó trifluoroacetato de 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 11-1 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3, y se utilizó 1,4-diisocianatobenceno en lugar de 1.4- diisocianatobutano.
Tiempo de retención LC-MS 0,642 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 1195 [M+H]+.
Ejemplo 7-12 Tetrahidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (15 mg, 60%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-2, excepto que se utilizó trifluoroacetato de 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 11-1 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3.
Tiempo de retención de LC-Ms 1,143 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1175 [M+H]+.
Ejemplo 7-13 Tetrahidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-il)amino]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (25 mg, 46%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1 excepto que se utilizó N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 10-3 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención LC-MS 0,744 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1173 [M+H]+.
Ejemplo 7-14 Trifluoroacetato de 1,1'-benceno-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (11 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-2 (sin llevar a cabo la operación de formación de hidrocloruro), excepto que se utilizó 1,4-diisocianatobenceno en lugar de 1,4-diisocianatobutano.
Tiempo de retención LC-MS 0,870 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1193 [M+H]+.
Ejemplo 7-15 Hidrocloruro de 1,r-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-imidazol-1-il)etoxi]etoxi}etil)urea]
El compuesto del título (15 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-imidazol-1-il)etoxi]etoxi}etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 13-1 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención de LC-MS 0,717 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1119 [M+H]+.
Ejemplo 7-16 Hidrocloruro de 1,1'-benceno-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}urea)
El compuesto del título (42 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-9 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2, y se utilizó 1,4-diisocianatobenceno en lugar de 1,4-diisocianatobutano.
Tiempo de retención LC-MS 0,890 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1281 [M+H]+.
Ejemplo 7-17 Hidrocloruro de 1,r-butano-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}urea)
El compuesto del título (14 mg) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 10-2 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención LC-MS 0,845 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1260 [M+H]+.
Ejemplo 7-18 Hidrocloruro de N,N'-(10,17-dioxo-3,6,21,24-tetraoxa-9,11,16,18-tetraazahexacosano-1,26-diil)bis(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-carboxamida)
El compuesto del título (26 mg) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 15-1 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención LC-MS 1,132 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1227 [M+H]+.
Ejemplo 7-19 Hexahidrocloruro de 1,r-butano-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2])-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}urea)
El compuesto del título (34 mg, 76%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-4-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-10 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención LC-MS 0,771 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1262 [M+H]+.
Ejemplo 7-20 Pentahidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (48 mg, 69%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-4 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol 1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención de LC-MS 1,114 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1173 [M+H]+.
Ejemplo 7-21 Diformiato de 1,1'-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etil)urea]
A una solución de 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etanamina (30 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 14-1 en cloroformo (0,6 mL), se le añadió lentamente gota a gota una solución de 1,4-diisocianatobutano (3,9 pl) en cloroformo (0,6 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante LC-MS preparativa (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en CH3CN = 95:5 ^ 50:50 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obtener el compuesto del título (4,5 mg, 13%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,973 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1121 [M+H]+.
Ejemplo 7-22 Diformiato de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (16 mg, 44%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-21, excepto que se utilizó 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 14-3 en lugar de 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 14-1.
Tiempo de retención LC-MS 0,989 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1209 [M+H]+.
MS (-): 1207 [M-H] '.
Ejemplo 7-23 Tetraformiato de 1,1'-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)etoxi]etoxi}etil)urea]
El compuesto del título (9,3 mg, 15%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-21, excepto que se utilizó 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)etoxi]etoxi}etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 14-2 en lugar de 2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 14-1.
Tiempo de retención LC-MS 1,030 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1123 [M+H]+.
Ejemplo 7-24 Hidrocloruro de 1,1'-benceno-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
A una solución de 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina (40 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-1 en cloroformo (1,0 mL), se le añadió 1.4- diisocianatobenceno (4,8 mg), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró, y a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante TLC preparativa (Fuji Silysia Chemical Ltd. "Placas n H de 0,25 mm CHROMATOREX TLC", cloroformo:metanol = 40:1). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y a continuación, el residuo obtenido se disolvió en metanol. A la solución, se le añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (25 mg) en forma de un sólido incoloro.
Tiempo de retención LC-MS 1,066 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1229 [M+H]+.
Ejemplo 7-25 Hidrocloruro de 1,1'-benceno-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}urea)
El compuesto del título (32 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 11-2 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2, y se utilizó 1,4-diisocianatobenceno en lugar de 1,4-diisocianatobutano.
Tiempo de retención LC-MS 0,680 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 1283 [M+H]+.
Ejemplo 7-26 Hidrocloruro de 1,1'-[etano-1,2-diilbis(oxietano-2,1-diil)]bis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
A una solución de [2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]carbamato de 4-nitrofenilo (42 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 16-1 en una mezcla disolvente de cloroformo (1,2 mL)-trietilamina (7,8 pL), se le añadieron trietilamina (17 pL) y una solución de 2,2'-[etano-1,2-diilbis(oxi)]dietanamina en cloroformo (0,5 moles/L, 48 pL) y la mezcla se agitó a 80°C durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante TLC preparativa (Fuji Silysia Chemical Ltd. "Placas NH de 0,25 mm CHROMATOREX TLC", cloroformo:metanol = 40:1). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y a continuación, el residuo obtenido se disolvió en metanol. A la solución, se le añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (15 mg) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención de LC-MS 1,036 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1291 [M Na]+.
Ejemplo 7-27 Hidrocloruro de 1,r-hexano-1,6-diilbis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (11 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 1,6-diisocianatohexano en lugar de 1,4-diisocianatobutano.
Tiempo de retención de LC-MS 1,088 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1237 [M+H]+.
Ejemplo 7-28 Hidrocloruro de 1,r-octano-1,8-diilbis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1 -il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (20 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 1,8-diisocianatooctano en lugar de 1,4-diisocianatobutano.
Tiempo de retención LC-MS 1,139 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1265 [M+H]+.
Ejemplo 7-29 Hidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[14-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]urea}
El compuesto del título (60 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 14-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 12-3 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol 1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención LC-MS 1,153 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1299 [M+H]+.
Ejemplo 7-30 Hidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (0,22 g) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 12-4. en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención LC-MS 1,138 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1211 [M+H]+.
Ejemplo 7-31 Hidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}urea)
El compuesto del título (76 mg) se obtuvo en forma de una sustancia oleosa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 11-2 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención LC-MS 0,654 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 1263 [M+H]+.
Ejemplo 7-32 Tetrahidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2])-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}urea)
El compuesto del título (29 mg, 77%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizo N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 10-4 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención de LC-MS 0,788 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1262 [M+H]+.
Ejemplo 7-33 Hexahidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2])-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}urea)
El compuesto del título (78 mg, 76%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-11 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol 1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención LC-MS 1,154 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1262 [M+H]+.
Ejemplo 7-34 Hidrocloruro de 1,r-etano-1,2-diilbis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (30 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-26, excepto que se utilizó etano-1,2-diamina en lugar de 2,2'-[etano-1,2-diilbis(oxi)]dietanamina.
Tiempo de retención LC-MS 1,045 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1181 [M+H]+.
Ejemplo 7-35 Hidrocloruro de 1,T-propano-1,3-diilbis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1 -il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
Ejemplo 7-36 Hidrocloruro de 1,3-bis[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea
Se obtuvo hidrocloruro de 1,T-propano-1,3-diilbis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etii]urea} (25 mg) en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-26, excepto que se utilizó propano-1,3-diamina en lugar de 2,2'-[etano-1,2-diilbis(oxi)]dietanamina. Asimismo, se obtuvo hidrocloruro de 1,3-bis[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea (13 mg) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Ejemplo 7-35
Tiempo de retención LC-MS 1,053 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1195 [M+H]+.
Ejemplo 7-36
Tiempo de retención LC-MS 1,068 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1095 [M+H]+.
Ejemplo 7-37 Hidrocloruro 1,1'-(oxidietano-2,1-diil)bis{3-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]urea}
El compuesto del título (30 mg) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-26, excepto que se utilizó 2,2'-oxidietanamina en lugar de 2,2'-[etano-1,2-diilbis(oxi)] dietanamina.
Tiempo de retención de LC-MS 1,052 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1225 [M+H]+.
Ejemplo 7-38 Hidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}urea)
El compuesto del título (30 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 9-1 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3- triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención LC-MS 1,134 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1283 [M Na]+.
Ejemplo 7-39 Hidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis{3-[17-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadec-1-il]urea}
A una solución de 17-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-amina (0,13 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-3 en 1,2-dicloroetano (4,0 mL), se le añadió una solución de 14-diisocianatobutano en 1,2-dicloroetano (0,05 moles/L, 1,6 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió una solución de 1,4-diisocianatobutano en 1,2-dicloroetano (0,05 moles/L, 0,20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución de reacción se concentró, y a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 99: 1 ^ 85:15). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadieron etanol (3,0 mL) y 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (74 pl) al residuo obtenido (0,10 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y se añadió éter dietílico al residuo obtenido. Después de la pulverización, se eliminó el sobrenadante. El residuo obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (83 mg) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 1,091 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1283 [M Na]+.
Ejemplo 7-40 Trifluoroacetato de 1,1'-butano-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2])-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}urea)
(1) A una solución de 1,1'-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)urea] (0,5 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 5-2 en metanol (10 mL), se le añadió paladio-carbón activo al 10% (25 mg) en una atmósfera de nitrógeno gaseoso, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno gas. El paladio-carbón activo al 10% se filtró a través de Celite (marca registrada) y se lavó con cloroformo, y a continuación, los productos filtrados se concentraron a presión reducida para obtener 1,1'-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)urea] (0,45 g, 99%) en forma de un sólido incoloro.
RMN H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,31-1,36 (m, 4H), 2,63 (t, J = 5,8Hz, 4H), 2,92-3,00 (m, 4H), 3,12 (q, J = 5,8Hz, 4H), 3,31-3,40 (m , 8H), 3,43-3,59 (m, 16H), 5,81 (t, J = 5,7Hz, 2H), 5,93 (t, J = 5,7Hz, 2H).
EM (+): 525 [M+H]+.
(2) A una suspensión de 4,6-dicloropirimidina (43 mg) y 1,1 '-butano-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)urea] (30 mg) en tetrahidrofurano (1,0 mL), se le añadió trietilamina (40 pl) y la mezcla se agitó a 70°C durante 19 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y a continuación se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo obtenido, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP HP-Sphere de Biotage (marca registrada), hexano:acetato de etilo = 99: 1 ^ 0:100 ^ cloroformo:metanol = 100:0 ^ 80:20) para obtener 1,1 '-butano-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}urea) (28 mg, 65%) en forma de una sustancia oleosa incolora.
RMN H1 (300 MHz, CDCla) 6 ppm 1,40-1,58 (m, 4H), 3,07-3,25 (m, 4H), 3,29-3,43 (m, 4H), 3,48-3,75 (m, 28H), 5,32-5,58 (m, 4H), 6,34- 6,65 (m, 4H), 8,32 (s, 2H).
EM (+): 749 [M+H] .
(3) A una suspensión de hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (41 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3-3, 1,1'-butano-1,4-diilbis(3-{2-[2-(2-{2-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}urea) (28 mg), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6,5 mg) en 1,4-dioxano (1,8 mL), se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (0,45 mL) en una atmósfera de gas argón, y la mezcla se agitó durante 12 horas calentando a reflujo. Se añadieron adicionalmente hidrocloruro de (4S)-6,8-dicloro-2-metil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,3 4-tetrahidroisoquinolina (42 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (13 mg) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (0,23 mL) y la mezcla se agitó durante 6 horas con calentamiento a reflujo. La solución de reacción se dejó enfriar y, a continuación, la materia insoluble se separó mediante filtración. El producto filtrado obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C1850 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2O:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 97:3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obtener el compuesto del título (30 mg) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Tiempo de retención LC-MS 0,872 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1262 [M+H]+.
Las estructuras de los Ejemplos 7-2 a 7-40 se muestran en las Tablas 4-1 a 4-3 a continuación.
Ejemplos 7-2 a 7-40
[Fórmula 126]
[Formula 126]
Figure imgf000107_0001
[Tabla 4-1]
Ejemplo Anillo E W L2, L2' Z1
7 - 2 -NH-
Figure imgf000107_0002
Ejemplo Anillo E W L2, L2' Z1
Figure imgf000108_0001
7 - 10 Enlace sencillo
Figure imgf000108_0002
7 - 11 -O-
Figure imgf000108_0003
7 - 12 -O-
Figure imgf000108_0004
7 - 13 -NH-
Figure imgf000108_0005
7 - 14 -NH-
Figure imgf000108_0006
7 - 15 Enlace sencillo
Figure imgf000108_0007
[Tabla 4-2]
Ejemplo Anillo E W L2, L2' Z1
7 - 16 -NH
Ejemplo Anillo E W L2, L2' Z1
Figure imgf000109_0001
7 - 22 N-N Enlace sencillo
Figure imgf000109_0002
7 - 23
Figure imgf000109_0003
7 - 24 Enlace sencillo
Figure imgf000109_0005
Figure imgf000109_0004
Ejemplo Anillo E w L2, L2' Z1
Figure imgf000110_0001
7 - 26
Figure imgf000110_0002
Enlace sencillo
Figure imgf000110_0003
7 - 27
Figure imgf000110_0004
Enlace sencillo
Figure imgf000110_0005
7 - 28
Figure imgf000110_0006
Enlace sencillo
Figure imgf000110_0007
[Tabla 4-3]
Ejemplo Anillo E w L2, L2' Z1
Figure imgf000110_0008
Ejemplo Anillo E w L2, L2' Z1
Figure imgf000111_0001
7 - 34 Enlace sencillo
Figure imgf000111_0002
9 H H
Figure imgf000111_0003
' / n A n — ny ^ ‘ H H ¿
7 - 35
Figure imgf000111_0004
Enlace sencillo
Figure imgf000111_0005
7 - 36 Enlace sencillo O
Figure imgf000111_0006
7 - 37 Enlace sencillo O O
Figure imgf000111_0008
Figure imgf000111_0007
ííNA N ^ ° ' ^ ' N A N ^
H H H H
Figure imgf000111_0009
7 - 39 Enlace sencillo 9 H H
Figure imgf000111_0010
Figure imgf000111_0011
/ 'N A N— — N Y N¿
H H A
7 - 40 -NH-
Figure imgf000111_0012
Ejemplo Anillo E w L2, L2' Z1
Figure imgf000112_0001
Ejemplo 7-41 Trifluoroacetato de 1,1 '-benceno-1,4-diilbis[3-(2-{2-[2-({4-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)fenil] piridin-2-il} amino)etoxi]etoxi}etil)urea]
Figure imgf000112_0002
El compuesto del título (16 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color de color pardo claro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-2, excepto que se utilizó trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-4-[3-(6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)fenil]piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-6 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidina-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3, y se utilizó 1,4-diisocianatobenceno en lugar de 1,4-diisocianatobutano.
Tiempo de retención LC-MS 0,822 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1191 [M+H]+.
Ejemplo 7-42 Formiato de 3,3'-butano-1,4-diilbis{3-[16-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-4-oxo-8,11,14-trioxa-3,5-diazahexadec-1-il]urea}
Una solución de [2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etií]carbamato de 4-nitrofenilo (87 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 16-1, hidrocloruro de 1,1'-butano-1,4-diilbis[3-(2-aminoetil)urea] (20 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 17-1, y trietilamina (43 pL) en cloroformo (2,0 mL) se agitaron a 80°C durante 4 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min.) para obtener el compuesto del título (8,0 mg) en forma de un sólido incoloro.
Tiempo de retención LC-MS 0,921 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1381 [M+H]+.
Ejemplo 7-43 Hidrocloruro de 1,3-bis[14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]urea
A una solución de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina (85 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2 y trietilamina (45 mg) en cloroformo (5,0 mL), se le añadió carbonato de bis(triclorometilo) (6,5 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C1850 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2Ü:ácido fórmico al 0,1% en MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 98:2 ^ 85:15). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadieron etanol (3,0 mL) y 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (69 pl) al residuo obtenido (82 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y se añadió éter dietílico al residuo obtenido. Después de la pulverización, se eliminó el sobrenadante. El residuo obtenido se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (60 mg, 72%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,984 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1183 [M+H]+.
Ejemplo 7-44 Hidrocloruro de 1,3-bis[14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1.2.3- triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1-il]urea
El compuesto del título (19 mg, 22%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-43, excepto que 17-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-3 se utilizó en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1.2.3- triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2.
Tiempo de retención de LC-MS 1,094 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1271 [M+H]+.
Ejemplo 7-45 Hidrocloruro de 1,1'-benceno-1,4-diilbis{3-[14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1 -il)-3,6,9,12-tetraoxatetradec-1 -il]urea}
El compuesto del título (47 mg, 61%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 1,4-diisocianatobenceno en lugar de 1,4-diisocianatobutano.
Tiempo de retención LC-MS 1,004 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1317 [M+H]+.
Ejemplo 7-46 Hidrocloruro de 1,1'-benceno-1,4-diilbis{3-[17-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadec-1-il]urea}
El compuesto del título (51 mg, 62%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-1, excepto que se utilizó 17-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-3 en lugar de 14-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan-1-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-2, y se utilizó 1,4­ diisocianatobenceno en lugar de 1,4-diisocianatobutano.
Tiempo de retención LC-MS 1,021 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1405 [M+H]+.
Las estructuras de los Ejemplos 7-42 a 7-46 se muestran en la Tabla 5-1 a continuación.
Ejemplos 7-42 a 7-46
[Fórmula 128]
Figure imgf000114_0001
Tabla 5-1]
Ejemplo Anillo E o E' W, W L2, L2' Z1
7 - 42 Enlace sencillo
Figure imgf000114_0002
7 - 43 Enlace sencillo
Figure imgf000114_0003
7 - 44 Enlace sencillo
Figure imgf000114_0004
7 - 45 Enlace sencillo
Figure imgf000114_0005
7 - 46 Enlace sencillo
Ejemplo Anillo E o E' W, W' L2, L2' Z1
Figure imgf000115_0001
Ejemplo 8-1 Hidrocloruro de N,N'-bis[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]butanodiamida
Figure imgf000115_0002
A una solución de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina (30 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1 en 1,2-dicloroetano (1,0 mL), se le añadieron trietilamina (17 pL) y una solución de dicloruro de butanodio en 1,2-dicloroetano (0,5 moles/L, 46 pl) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C1850 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2Ü:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y a continuación se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etanol. A la solución, se agregó una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (14 mg) en forma de un sólido incoloro.
Tiempo de retención LC-MS 0,823 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2Ü:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1113 [M+H]+.
Ejemplo 8-2 Hidrocloruro de (2R,3R)-N,N'-bis[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]-2,3-dihidroxibutanodiamida
A una solución de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina (45 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1 en N,N-dimetilformamida (1,0 mL), se le añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N,N',N'-tetrametiluronio (27 mg), N,N-diisopropiletilamina (12 pL) y ácido L -(+)- tartárico (5,4 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2Ü:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) y se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (Fuji Silysia Chemical Ltd. "Placas NH de 0,25 mm CHRü MAt ü REX TLC", cloroformo:metanol = 20:1). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y a continuación, el residuo obtenido se disolvió en metanol. A la solución, se le añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido incoloro.
Tiempo de retención LC-MS 0,809 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1145 [M+H]+.
Ejemplo 8-3 Hidrocloruro de N,N'-bis[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil] hexanodiamida
El compuesto del título (21 mg) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-1, excepto que se utilizó dicloruro de hexanodioilo en lugar de dicloruro de butanodioilo.
Tiempo de retención LC-MS 0,833 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1141 [M+H]+.
Ejemplo 8-4 Hidrocloruro de N,N'-bis[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]benceno-1,2-dicarboxamida
El compuesto del título (12 mg) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-1, excepto que se utilizó dicloruro de benceno-1,2-dicarbonilo en lugar de dicloruro de butanodioilo.
Tiempo de retención LC-MS 0,861 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1161 [M+H]+.
Ejemplo 8-5 Hidrocloruro de (2R,3R)-N,N'-Bis [2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3-dihidroxibutanodiamida
A una solución de 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina (40 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-1 en N,N-dimetilformamida (1,0 mL), se le añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (28 mg), N,N-diisopropiletilamina (13 pL) y una solución de ácido L -(+)-tartárico en N, N-dimetilformamida (0,5 moles/L, 60 pl) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C1850 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2O:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) y se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (Fuji Silysia Chemical Ltd. "Placas NH de 0,25 mm CHROMATOREX TLC", cloroformo:metanol = 20:1). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y a continuación, el residuo obtenido se disolvió en metanol. A la solución, se agregó una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (14 mg) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención de LC-MS 1,013 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1183 [M+H]+.
Ejemplo 8-6 Pentahidrocloruro de N,N'-bis[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]butanodiamida
El compuesto del título (23 mg, 31%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-1, excepto que se utilizó N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-4 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1.
Tiempo de retención LC-MS 1,108 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1115 [M+H]+.
Ejemplo 8-7 Hidrocloruro de 1-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]-N-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etil]-10-oxo-3,6,12-trioxa-9-azatetradecan-14-amida
El compuesto del título (12 mg) se obtuvo en forma de un sólido incoloro sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-1, excepto que se utilizó cloruro de 2,2'-oxidiacetilo en lugar de dicloruro de butanodio. Tiempo de retención LC-MS 0,827 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1129 [M+H]+.
Ejemplo 8-8 Hidrocloruro de (2R,3R)-N,N'-bis[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etil]-2,3-dihidroxibutanodiamida
El compuesto del título (60 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-2, excepto que se utilizó N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[[4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenida sustancialmente purificando trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-3 mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 85:15) en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1.
Tiempo de retención LC-MS 0,823 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1147 [M+H]+.
Ejemplo 8-9 Hidrocloruro de (2S,3S)-N,N'-bis[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4 il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3-dihidroxibutanodiamida
A una solución de 2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina (0,10 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 7-1 en N,N-dimetilformamida (5,0 mL), se le añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (85 mg), N,N-diisopropiletilamina (29 mg) y ácido D-(-)- tartárico (13 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 70:30). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en etanol (5,0 mL). A la solución, se le añadieron 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (0,20 mL). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (15 mg) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 1,010 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, O min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1183 [M+H]+.
Ejemplo 8-10 Hidrocloruro de (2R,3R)-N,N'-Bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3-dihidroxibutanodiamida
El compuesto del título (60 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-2, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-9 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina -4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1.
Tiempo de retención LC-MS 0,861 min
CL: Agilent 1290
ESVAPCI MS: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, O min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1235 [M+H]+.
Ejemplo 8-11 Hidrocloruro de 1-[(6-{3-[(4R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]-N-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4]-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-13-oxo-3,6,9,15-tetraoxa-12-azaheptadecan-17-amida
El compuesto del título (30 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-1, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil) 6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-9 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}1-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1, y se utilizó cloruro de 2,2'-oxidiacetilo en lugar de dicloruro de butanodioilo.
Tiempo de retención LC-MS 0,882 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2: 1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1219 [M+H]+.
Ejemplo 8-12 Hidrocloruro de N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}butanodiamida
El compuesto del título (47 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-1, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-9 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil)piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1.
Tiempo de retención LC-MS 0,884 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1203 [M+H]+.
Ejemplo 8-13 Hidrocloruro de N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}hexanodiamida
El compuesto del título (47 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-1, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-9 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1, y se utilizó dicloruro de hexanodioilo en lugar de dicloruro de butanodioilo.
Tiempo de retención LC-MS 0,894 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1231 [M+H]+.
Ejemplo 8-14 Tetrahidrocloruro de (2R,3R)-N-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-il)amino]etoxi}etoxi)etil]-N'-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-il)amino]etoxi}etoxi]etil]-2,3-dihidroxibutanamida
A una solución de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-amina (51 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 10-3 y ácido L -(+)-tartárico (7,4 mg) en N,N-dimetilformamida (0,3 mL), se le añadieron trietilamina (14 pl), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (19 mg) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (15 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se purificó mediante HPLc preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en MeCN = 95:5 ^ 80:20 ^ 50:50 ^ 5:95, 40 mL/min). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cartucho SNAP KP-NH de Biotage (marca registrada), cloroformo:metanol = 100:0 ^ 80:20). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y el residuo obtenido (37 mg) se disolvió en etanol (1,0 mL). A la solución, se le añadieron 2 moles/L de ácido clorhídrico (0,20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (35 mg, 55%) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Tiempo de retención LC-MS 0,734 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1147 [M+H]+.
Ejemplo 8-15 Diformiato de (2R,3R)-N,N’-bis[2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3-dihidroxibutanodiamida
A una solución de 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina (50 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 14-3, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (27 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (21 mg) y trietilamina (20 pL) en cloroformo (1,0 mL), se le añadió lentamente gota a gota una solución de ácido L-(+)-tartárico (6,3 mg) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, el residuo obtenido se purificó mediante LC-MS preparativa (LC (Agilent 1260), ESIMS (6130 Quadrupole, ESI), columna (YMC-Actus Triart 5 pm C1850 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2Ü:ácido fórmico al 0,1% en CH3CN = 95:5 ^ 50:50 ^ 5:95), 50 mL/min.) para obtener el compuesto del título (7,0 mg, 13%) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo.
Tiempo de retención LC-MS 0,985 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1183 [M+H]+.
Ejemplo 8-16 Hidrocloruro de (2R,3R)-N,N'-bis[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3-dihidroxibutanodiamida
El compuesto del título (54 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-2, excepto que se utilizó 2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 11-1 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenilo}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1.
Tiempo de retención LC-MS 1,133 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1149 [M+H]+.
Ejemplo 8-17 Hidrocloruro de (2R,3R)-N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3-dihidroxibutanodiamida
El compuesto del título (60 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-2, excepto que se utilizó 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 11-2 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1.
Tiempo de retención LC-MS 1,161 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1237 [M+H]+.
Ejemplo 8-18 Hidrocloruro de 1-[(6-{3-[(4R)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]-N-{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-13-oxo-3,6,9,15-tetraoxa-12-azaheptadecan-17-amida
El compuesto del título (75 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-2, excepto que se utilizó 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)- 6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 11-2 en lugar de Trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1, y se utilizó ácido diglicólico en lugar de ácido L -(+)-tartárico.
Tiempo de retención de LC-MS 1,189 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1221 [M+H]+.
Ejemplo 8-19 Tetrahidrocloruro de (2R,3R)-N,N'-Bis{2-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3-dihidroxibutanodiamida
El compuesto del título (18 mg, 41%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-14, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 10-4 en lugar de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 10-3.
Tiempo de retención LC-MS 0,758 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1235 [M+H]+.
Ejemplo 8-20 Tetrahidrocloruro de (2R,3R)-N,N'-Bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3-dihidroxibutanodiamida
El compuesto del título (25 mg, 35%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-14, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirazin-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-11 en lugar de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridazin-3-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 10-3.
Tiempo de retención LC-MS 1,131 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1235 [M+H]+.
Ejemplo 8-21 Formiato de (2R,3R)-N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-2-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3-dihidroxibutanodiamida
El compuesto del título (8,0 mg, 6,0%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-2 (sin llevar a cabo la operación de formación de hidrocloruro) excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidina-2-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 9-1 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1.
Tiempo de retención LC-MS 1,119 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1235 [M+H]+.
Ejemplo 8-22 Hidrocloruro de N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}butanodiamida
El compuesto del título (40 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-1, excepto que se utilizó 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 11-2 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1.
Tiempo de retención LC-MS 0,657 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 1205 [M+H]+, 1227 [M Na]+.
Ejemplo 8-23 Hidrocloruro de N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etil}hexanodiamida
El compuesto del título (14 mg) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa incolora sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-1, excepto que se utilizó 2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)oxi]etoxi}etoxi)etoxi]etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 11-2 en lugar de trifluoroacetato de N-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil}-5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}piridin-2-amina obtenido en el Ejemplo de Referencia 10-1, y se utilizó dicloruro de hexanodioilo en lugar de dicloruro de butanodio.
Tiempo de retención LC-MS 0,662 min
CL: Agilent 1290
ESI/ARCI MS: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H20:CHsCn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (80:20) ^ 1,2-1,4 min (1:99)
EM (+): 1233 [M+H]+, 1255 [M Na]+.
Ejemplo 8-24 Hidrocloruro de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis[2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2]-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3,4,5 de tetrahidroxihexanodiamida A una solución de 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina (58 mg) obtenida en los Ejemplos de referencia 14-3 y ácido (4R,4'S,5S,5'R)-2,2,2',2'-tetrametil-4,4'-bis-1,3-dioxolano-5,5'-dicarboxílico (16 mg, descrito en el folleto del documento WO2006/091894) en N,N-dimetilformamida (1,1 mL), se le añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (45 mg) y N,N-diisopropiletilamina (38 pL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos. La solución de reacción se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C18 50 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en MeCN = 97:3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min.). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadieron agua (1,0 mL) y ácido trifluoroacético (2,0 mL) al residuo obtenido, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C1850 x 30 mm), fase móvil (ácido fórmico al 0,1% en H2O:ácido fórmico al 0,1% en MeCN = 97: 3 ^ 30:70 ^ 5:95, 40 mL/min.). La solución purificada obtenida se neutralizó utilizando PL-HCO.3 MP-SPE (marca registrada) (0,20 g), y la solución se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etanol (1,0 mL). A la solución, se le añadieron 2 moles/L de ácido clorhídrico (3,0 pL) y a continuación la mezcla se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,4 mg) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido.
Tiempo de retención LC-MS 0,960 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1243 [M+H]+
Ejemplo 8-25 Hidrocloruro de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis[2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2]-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida
El compuesto del título (20 mg, 28%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-24, excepto que se utilizó 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-2H-tetrazol-2-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 12-4 en lugar de 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 14-3.
Tiempo de retención LC-MS 0,984 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1245 [M+H]+
Ejemplo 8-26 Hidrocloruro de (2R,3S,4R,5S)-N,N'-bis{2-[2-(2-{2-[(6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-il)amino]etoxi}etoxi)etoxi]etil}-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodiamida
El compuesto del título (25 mg, 31%) se obtuvo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido sustancialmente a través de la misma reacción que en el Ejemplo 8-24, excepto que se utilizó N-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-6-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}pirimidin-4-amina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8-9 en lugar de 2-(2-{2-[2-(5-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4- il]fenil}-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]etoxi}etoxi)etanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 14-3.
Tiempo de retención LC-MS 0,738 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3Cn (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1.0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+): 1295 [M+H]+
Las estructuras de los Ejemplos 8-2 a 8-26 se muestran en las Tablas 6-1 a 6-3 a continuación.
Ejemplos 8-2 a 8-26
[Fórmula 130]
Tabla 6-1]
Ejemplo Anillo E w L2, L2' Z1 8 - 2 -NH-
Figure imgf000124_0001
Ejemplo Anillo E w L2, L2' Z1
Figure imgf000125_0001
8 - 10 -NH-
Figure imgf000125_0002
8 - 11 -NH-
Figure imgf000125_0003
8 - 12 -NH-
Figure imgf000125_0004
8 - 13 -NH-
Figure imgf000125_0005
8 - 16 -O-A ' ^ ° ' x ^ 0^ \ . y
Ejemplo Anillo E W L2, L2' Z1
Figure imgf000126_0001
[Tabla 6-3]
Figure imgf000127_0001
Ejemplo 9-1 Hidrocloruro de 1-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-[2-(2-{2-[2-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]etoxi}etoxi)etil]-15,18-bis[1-(4-{3-[(4S)-6,8-dicloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]fenil}-1H-1,2,3-triazol-1 -il)-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azatetradecan-14-il]-13-oxo-3,6,9-trioxa-12,15,18-triazaicosan-20-amida [Fórmula 131]
Figure imgf000127_0002
Una solución de 1 -azido-N-(2-{2-[2-(2-azidoetoxi)etoxi]etoxi}etil)-15,18-bis(1-azido-13-oxo-3,6,9-trioxa-12-azatetradecan-14-il)-13-oxo-3,6,9-trioxa-12,15,18-triazaicosan-20-amida (62 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 6-6, (4S)-6,8-dicloro-4-(3-etinilfenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,10 g) obtenida en el Ejemplo de Referencia 2-1, sulfato de cobre (4,5 mg) y ascorbato de sodio (12 mg) en una mezcla disolvente de etanol (2,0 mL)-agua (0,5 mL) se agitó a 85°C durante 3 horas. El etanol se eliminó mediante destilación a presión reducida. A continuación, el residuo se filtró a través de un filtro, y el producto se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (columna (YMC-Actus Triart 5 pm C1850 x 30 mm), fase móvil (ácido trifluoroacético al 0,1% en H2O:ácido trifluoroacético al 0,1% en MeCN = 90:10 ^ 20:80 ^ 5:95, 40 mL/min.) y se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa (Fuji Silysia Chemical Ltd. "Placas NH de 0,25 mm CHROMATOREX TLC", cloroformo:metanol = 20:1). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, y a continuación, el residuo obtenido se disolvió en metanol. A la solución, se le añadió una solución de 4 moles/L de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título (10 mg, 14%) en forma de una sustancia amorfa de color amarillo pálido.
Tiempo de retención LC-MS 1,073 min
CL: Agilent 1290
EM ESI/APCI: Agilent 6130
Columna: Waters Acquity CSH C181,7 um, 2,1x50 mm
Disolvente: H2O:CH3CN (ácido fórmico al 0,1%)
Gradiente: 0,8 mL/min, 0 min (95:5) ^ 1,2 min (50:50)
1,0 mL/min, ^ 1,38 min (3:97)
EM (+):2359 [M+H]+.
El compuesto de la presente invención se puede evaluar para determinar su efecto inhibidor de NHE3 de acuerdo con un enfoque conocido en la técnica, por ejemplo, el método descrito en el Ejemplo de Ensayo 1.
El efecto inhibidor de NHE3 del compuesto de la presente invención se midió mediante el uso del método descrito a continuación en el Ejemplo de Ensayo 1.
Ejemplo de Ensayo 1
(1) Preparación de línea celular carente de NHE endógeno.
La línea celular carente de NHE endógeno se preparó de acuerdo con el método de Jacques Pouyssegur et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984, Vol. 81, 4833-4837) utilizando células de riñón de oposum (OK) (AtCc ).
(2) Preparación de plásmido de expresión y línea celular que expresa NHE3 humano de forma estable
El plásmido de expresión se construyó insertando una secuencia de ADNc de NHE3 humano (SLC9A3, Núm. de Acceso NM_004174) (GeneCopoeia, Inc.) en un vector pcDNA3,2/V5-DEST (Life Technologies Corp.).
Las células OK carentes de NHE endógeno se transfectaron con el plásmido de expresión de NHE3 humano construido para preparar células de expresión estable. La transfección se llevó a cabo mediante electroporación utilizando un dispositivo Nucleofector 2b (Lonza Group Ltd.). Se seleccionó una línea celular de expresión estable en medio complementado con 500 pg/ml de Geneticina (Life Technologies Corp.) y se aisló.
(3) Ensayo de inhibición de NHE3
Método de medición de la actividad del NHE3 utilizando células: la actividad se determinó mediante el uso de la recuperación mediada por el NHE3 del pH intracelular que se produce después de la acidulación intracelular, como índice. El pH intracelular se midió mediante una modificación parcial del método del indicador fluorescente sensible al pH referido por Tsien et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1984, 81, 7436-7440).
La línea celular que expresaba NHE3 humano de forma estable se inoculó en una placa de 96 pocillos recubierta con poli-D-lisina (Greiner Bio-one) y se cultivó durante la noche. El medio se aspiró de cada pocillo y las células se lavaron una vez con solución de tampón de sal equilibrada de Hank (NaCl 137 mM, HEPES 20 mM, glucosa 5,6 mM, KCl 5,3 mM, CaCl21,3 mM), MgCh 0,5 mM, MgSO40,4 mM, KH2PO40,4 mM, Na2HPO40,3 mM, pH 7,4). A continuación, se añadió una solución de solución salina equilibrada de Hank que contenía BCECF-AM (Dojindo Laboratories) 0,25 pM a las células, que a continuación se incubaron a 37°C durante 30 minutos. La solución se aspiró de cada pocillo, y se añadió una solución tampón de NH4Cl (NH4Cl 20 mM), cloruro de colina 115 mM, h Ep ES 20 mM, glucosa 5 mM, KCl 4,7 mM, CaCl21,25 mM, MgCh 1,25 mM, pH 7,4) a las células, que a continuación se incubaron a 37°C durante 10 minutos. Las células así incubadas en la solución tampón de NH4Cl se lavaron con solución tampón (cloruro de colina 133,8 mM, HEPES 10 mM, glucosa 5 mM, KCl 4,7 mM, CaCh 1,25 mM), MgCl21,25 mM, K2HPO40,97 mM, KH2PO40,23 mM, pH 7,4) sin NH4Cl para disminuir el pH intracelular. Después de la etapa de lavado, se añadieron a las células 70 pL de una solución de compuesto de ensayo preparada con la solución tampón sin NH4Cl a las células, y a esto se añadieron 70 pl de solución tampón que contenía ión sodio (NaCl 133,8 mM, HEPES 10 mM, glucosa 5 mM, KCl 4,7 mM, CaCh 1,25 mM), MgCh 1,25 mM, Na2HPO40,97 mM, NaH2PO40,23 mM, pH 7,4) en un sistema de medición FDSS6000 (Hamamatsu Photonics K.K.) para iniciar la recuperación del pH. La recuperación del pH intracelular se verificó utilizando fluorescencia con BCECF (longitud de onda de excitación: 480 nm, longitud de onda de fluorescencia: 520 a 560 nm), y se representó la velocidad inicial de recuperación del pH. La recuperación del pH sin el compuesto de ensayo se definió como la recuperación máxima, y la concentración necesaria del compuesto de prueba para inhibir 50% de la recuperación máxima se calculó como un valor de CI50.
(4) Resultados
La actividad inhibidora del NHE3 humano (nM) de cada compuesto se muestra en la Tabla 7-1 a continuación.
[Tabla 7-1]
Núm. Ejemplo CI50 (nM) Núm. Ejemplo CI50 (nM) Núm. Ejemplo CI50 (nM) Núm. Ejemplo CI50 (nM) 1-1 217 6-3 301 7-19 17,7 8-2 10,7 1-2 217 6-4 97,6 7-20 7,5 8-3 13,2 1-3 392 6-5 9,5 7-21 3,8 8-4 115 1-4 257 6-6 75,01 7-22 5,7 8-5 2,8 1-5 58,1 6-7 1,1 7-23 5,5 8-6 15,5 1-6 373 6-8 0,8 7-24 5,6 8-7 41,7 1-7 626 6-9 4,1 7-25 13,6 8-8 6,2 1-8 126 6-10 6,2 7-26 5,2 8-9 3,6 1-9 561 6-11 1,4 7-27 11,3 8-10 3,2
1-10 169 6-12 2,3 7-28 7,3 8-11 7,5
1-11 1604 6-13 2,1 7-29 6,9 8-12 6,2
1-12 650 7-1 2,2 7-30 2,8 8-13 10,6
1-13 271 7-2 9,4 7-31 12,4 8-14 9,1
1-14 173 7-3 11,0 7-32 18,1 8-15 1,9
1-15 117 7-4 8,4 7-33 8,6 8-16 7,6
1-16 184 7-5 4,51 7-34 3,3 8-17 2,5
1-17 109 7-6 10,0 7-35 4,4 8-18 10,7
1-18 95,7 7-7 6,8 7-36 21,4 8-19 6,8
1-19 856 7-8 1084 7-37 6,6 8-20 3,3
1-20 208 7-9 7,3 7-38 3,8 8-21 3,2 Núm. Ejemplo CI50 (nM) Núm. Ejemplo CI50 (nM) Núm. Ejemplo CI50 (nM) Núm. Ejemplo CI50 (nM)
1-21 1171 7-10 13,7 7-39 3,2 8-22 10,5
1-22 306 7-11 33,5 7-40 11,0 8-23 4,7
1-23 3220 7-12 7,5 7-41 5518 8-24 3,4
2-1 89,3 7-13 12,0 7-42 5,5 8-25 0,2
3-1 49,11 7-14 13,9 7-43 8,51 8-26 2,2
4-1 554 7-15 8,1 7-44 7,6 9-1 13,1
5-1 760 7-16 16,6 7-45 5,7
6-1 2,4 7-17 4,4 7-46 10,9
6-2 5,7 7-18 5,6 8-1 14,9
El compuesto de la presente invención se puede evaluarse por su efecto inhibidor de la absorción de fósforo de acuerdo con un enfoque conocido en la técnica, por ejemplo, el método descrito en el Ejemplo de Ensayo 2.
El efecto inhibidor de la absorción de fósforo del compuesto de la presente invención se midió mediante el uso del método descrito a continuación en el Ejemplo de Ensayo 2.
Ejemplo de Ensayo 2
Efecto inhibidor de la absorción de fósforo del compuesto de la presente invención en el ensayo de carga oral de fosfato 32P utilizando ratas SD
Se utilizaron ratas macho SD de 8 semanas de edad (Japan SLC, Inc.) como animales de laboratorio. Cada compuesto de ensayo se suspendió o disolvió a una concentración de 0,2 mg/ml o 0,6 mg/ml en agua para inyectables (fabricada por Hikari Pharmaceutical Co., Ltd.) de la Farmacopea Japonesa y se administró por vía oral a cada rata a una dosis de 5 mL/kg de peso corporal. El agua para inyectables de la Farmacopea Japonesa se administró a la misma dosis que antes en un grupo de control. Cinco minutos después de la administración del compuesto de ensayo o del agua para inyectables, se administró una solución de fosfato (NaH2PO41,3 mM) que contenía fosfato 32P (PerkinElmer Inc.) a una dosis de 5 mL/kg. Treinta minutos después de la administración de la solución de fosfato, se extrajo sangre de la vena de la cola y la muestra de sangre se mezcló inmediatamente con EDTA-2K (fabricado por Dojindo Laboratories). A continuación, la mezcla se centrifugó a 3000 rpm a 4°C durante 10 minutos para recuperar el plasma.
La radiactividad en 100 pl del plasma se midió utilizando un contador de centelleo líquido y se utilizó como recuento de absorción de fosfato. La radiactividad en plasma del grupo de control se utilizó como control, y la tasa de inhibición de la absorción de fosfato se determinó de acuerdo con la siguiente expresión:
Tasa de inhibición de la absorción de fosfato (%) = (1 - Recuento de la absorción de fosfato del grupo de administración del compuesto de ensayo / Recuento de la absorción de fosfato del grupo de control) x 100 (2) Resultados
La tasa de inhibición de la absorción de fosfato (%: dosis: 1 mg/kg o 3 mg/kg) de cada compuesto se muestra en la Tabla 8-1 a continuación. La dosis mínima eficaz (DME) también se puede calcular midiendo la tasa de inhibición en una pluralidad de dosis.
[Tabla 8-1]
Núm. Dosis Tasa de Núm. Dosis Tasa de Núm. Dosis Tasa de Ejemplo (mg/kg) inhibición (%) Ejemplo (mg/kg) inhibición (%) Ejemplo (mg/kg) inhibición (%)
6- 2 1 47 7- 9 3 22 7-42 3 29
6- 4 3 -5 7-10 3 35 7-43 3 37
6- 5 3 46 7-15 3 36 7-45 3 29
6- 8 3 34 7-16 3 34 7-46 3 23
6- 9 3 53 7-18 3 49 8- 6 3 26
6-10 3 38 7-19 3 19 8- 8 3 39
6-11 3 33 7-24 3 31 8-12 3 6
6-12 3 37 7-29 3 10 8-14 1 46
7- 2 3 23 7-30 3 28 8-16 3 31
7- 4 3 27 7-33 3 -1 8-17 3 18
7- 5 3 23 7-39 1 38 8-18 3 27
7- 6 3 24 7-40 3 28 8-20 3 37
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene un excelente efecto inhibidor de NHE3 y puede proporcionar un producto farmacéutico eficaz para la prevención o el tratamiento del estreñimiento, la hipertensión, la nefropatía, la retención de líquidos corporales derivada de la insuficiencia renal y la retención de líquidos corporales causada por insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática, o fármacos. El compuesto de la presente invención también tiene un excelente efecto inhibidor de la absorción de fósforo y puede proporcionar un producto farmacéutico eficaz para la prevención o el tratamiento de la CKD-MBD tipificada por hiperfosfatemia. Se espera que la presente invención mitigue las cargas en los pacientes y contribuya al desarrollo de la industria farmacéutica.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula 1]
    A-Y [1]
    en donde
    A representa una estructura representada por la siguiente fórmula [2]:
    [Fórmula 2]
    Figure imgf000132_0001
    en donde
    R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-C6
    el anillo E representa pirrol, furano, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, triazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina,
    R31 y R32 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o monoalquil(C1-C6)amino, y
    W representa un enlace sencillo, la fórmula -NH-, la fórmula -O- o la fórmula -CONH-, e
    Y representa un átomo de hidrógeno o cualquier estructura de las siguientes fórmulas [3']:
    [Fórmula 3]
    -I-l 2 -z 1 -l 2 ,-a'
    Figure imgf000132_0002
    en donde
    Z1 representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [4']:
    [Fórmula 4]
    Figure imgf000133_0001
    Z3 representa una estructura de la siguiente fórmula [4-a]:
    [Fórmula 5]
    Figure imgf000133_0002
    L2, L2', L2", y L2" son iguales o diferentes y cada uno representa cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [5]:
    Figure imgf000134_0001
    y
    A', A" y A'" representan la misma estructura que la estructura representada por A.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un átomo de hidrógeno o una estructura representada por la siguiente fórmula [3]:
    [Fórmula 7]
    Figure imgf000134_0002
    en donde
    Z1 es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [4]:
    [Fórmula 8]
    Figure imgf000135_0001
    y
    L2 y L2' son iguales y son cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [5]:
    Figure imgf000135_0002
    y
    A' es la misma estructura que la estructura representada por A.
    3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es una estructura representada por la siguiente fórmula [3]:
    [Fórmula 10]
    -Í *-L2-Z1-L2'-A' [ 3 ]
    en donde
    L2, L2', Z1 y A' son como se definieron anteriormente.
    4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    Z1 es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [6]:
    [Fórmula 11]
    Figure imgf000136_0001
    5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde La estructura representada por la fórmula [2] es una estructura de la siguiente fórmula [7]:
    Figure imgf000136_0002
    en donde
    el anillo E y W son como se definieron anteriormente.
    6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la fórmula [7], la estructura representada por la siguiente fórmula [8] es cualquier estructura del siguiente grupo de fórmulas [9]:
    [Fórmula 13]
    / anillo \
    & L I W - »l- j-g-j
    [Fórmula 14]
    Figure imgf000137_0001
    7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
    Figure imgf000139_0001
    8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que está representado por la siguiente:
    [Fórmula 17]
    Figure imgf000139_0002
    9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que está representado por la siguiente:
    [Fórmula 18]
    Figure imgf000140_0001
    10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que está representado por la siguiente:
    [Fórmula 19]
    Figure imgf000140_0002
    11. Un medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
    12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un inhibidor de NHE3, un promotor de la secreción de agua intestinal, un inhibidor de la absorción de sodio o un inhibidor de la absorción de fósforo.
    13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis o terapia del estreñimiento, hipertensión, nefropatía, retención de líquidos corporales, hiperfosfatemia o CKD-MBD.
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