ES2701525T3 - Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación - Google Patents

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Abstract

El procedimiento para la preparación de la formulación de polvo seco que comprende las siguientes etapas: a) el aditivo se divide en dos partes, b) la primera parte del aditivo se mezcla con el portador farmacéuticamente aceptable durante un período de tiempo para obtener la Premezcla-1 y la segunda parte del aditivo se mezcla con la sustancia activa durante un período de tiempo para obtener la Premezcla-2, c) luego, la Premezcla-1 y la Premezcla-2 se añaden en un aparato de mezcla apropiado y se mezclan durante un período de tiempo para obtener la formulación de polvo seco.

Description

DESCRIPCIÓN
Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento usado para la preparación de formulaciones en polvo seco para inhalación.
Antecedentes de la invención
Para tratar un número de enfermedades respiratorias tales como asma, enfermedad obstructiva crónica (COPD), es útil para administrar la sustancia activa por inhalación. Preferiblemente, las formulaciones en polvo seco para el tratamiento de enfermedades respiratorias se administran por inhalación, ya que se administran directamente en los sitios afectados (vías respiratorias) en altas dosis a través de esta ruta, tienen un tiempo de inicio corto, y carecen o tienen efectos secundarios sistémicos mínimos. En DPI, las sustancias activas se administran como un polvo después de formularlas con portadores inertes, que incluyen lactosa, glucosa y manitol. En comparación con otros sistemas de administración de fármacos pulmonares, tales como los nebulizadores y pMDI, los DPI ofrecen varias ventajas, incluida una mejor estabilidad del fármaco (esto es, estabilidad del principio activo), una mayor precisión en la dosificación, eliminación de la coordinación mano a boca, entrega accionada por la respiración, y en consecuencia, una mejora general en el cumplimiento del paciente.
Por lo general, los DPI contienen un sistema de dosificación, que contiene la formulación en polvo ya sea en un suministro en masa o cuantificada en dosis individuales almacenadas en compartimentos de dosis unitaria, tal como cápsulas de gelatina dura o blísteres. Los contenedores a granel están equipados con un sistema de medición operado por el paciente para aislar una sola dosis del polvo inmediatamente antes de la inhalación.
Las formulaciones en polvo seco se formulan generalmente en forma de una mezcla en polvo de portador grueso y sustancia activa micronizada con diámetros de partícula aerodinámica media en masa de 1-5 |im. Solo se necesita una pequeña cantidad de partículas de sustancia activa micronizada por dosis única para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Dado que el tamaño de las partículas de sustancia activa es muy pequeño, tiene una fluidez muy pobre y es muy difícil llenar la pequeña cantidad de partículas de sustancia activa en compartimentos de dosis unitaria o contenedores a granel. La mala fluidez también es perjudicial para la sustancia activa incapaz de abandonar el inhalador y permanecer adherida al interior del inhalador o dejar el inhalador como grandes aglomerados; las partículas aglomeradas, a su vez, no pueden alcanzar los sitios bronquiolares y alveolares de los pulmones. La incertidumbre en cuanto al grado de aglomeración de las partículas entre cada actuación del inhalador y también entre los inhaladores y diferentes lotes de partículas, también conduce a una baja reproducibilidad de la dosis. Debido a su escasa fluidez y a su tendencia a la aglomeración extrema, también es difícil lograr una alta reproducibilidad de la dosis con partículas de sustancias activas micronizadas.
El manejo exitoso de las enfermedades respiratorias tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) depende de lograr un suministro apropiado de sustancias activas inhaladas al pulmón y mejorar la deposición pulmonar. Para este propósito, es necesario preparar las formulaciones en polvo seco con una alta reproducibilidad de dosis. La alta reproducibilidad de dosis requiere una excelente uniformidad de contenido y una pesada dosis reproducible del polvo en el sistema de dosis (cápsula, blísteres, envase a granel, etc.), así como la descarga completa por parte del aire inspirado durante la inhalación.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento que se use para preparar la formulación homogénea de polvo seco con alta uniformidad de contenido que permita lograr una reproducibilidad de dosis altas.
La descripción detallada de la invención
La sustancia activa se debe diluir con portadores apropiados para preparar la formulación de polvo seco para inhalación. Las partículas portadoras se usan para mejorar la fluidez de la sustancia activa, mejorando de este modo la precisión de la dosificación, minimizando la variabilidad de la dosis en comparación con la sustancia activa sola y facilitando su manipulación durante las operaciones de fabricación. Adicionalmente, con el uso de partículas portadoras, las partículas de sustancia activa se emiten desde los compartimientos del medicamento (cápsula, blísteres, etc.) más fácilmente, por lo tanto, se puede lograr una descarga completa de los compartimentos del medicamento por el aire inspirador durante la inhalación y la eficiencia de inhalación en términos de dosis emitidas y aumento de la fracción de partículas finas (FPF).
Adicionalmente, la absorción de humedad puede afectar directamente a la fluidez de los polvos micronizados y a la fuerza para separar las partículas de sustancia activa micronizada de la superficie del vehículo. Se sabe que el uso de un aditivo como el estearato de magnesio también ayuda a minimizar la influencia de la humedad penetrante durante el almacenamiento de dicha formulación y da como resultado que la formulación de polvo seco sea más estable frente a la humedad. De este modo, la calidad de la formulación farmacéutica permanece considerablemente mejor que las formulaciones convencionales que están libres de estearato de magnesio, incluso en el almacenamiento en condiciones extremas de temperatura y humedad. Por lo tanto, el uso de estearato de magnesio también mejora la resistencia a la humedad de las formulaciones en polvo seco.
La sustancia activa se debe mezclar con un vehículo portador y/o partículas aditivas usando tecnología de mezcla en polvo para preparar la formulación de polvo seco. Para una alta reproducibilidad de dosis, también es necesario realizar un procedimiento de mezcla eficiente que se usa para preparar la formulación de polvo seco con alta uniformidad de contenido. Por lo tanto, el procedimiento que se usa para preparar la formulación de polvo seco tiene un papel importante para producir la formulación homogénea de polvo seco en términos de lograr un alto contenido de uniformidad y una alta reproducibilidad de dosis.
Se ha encontrado sorprendentemente que un procedimiento para la preparación de la formulación de polvo seco para inhalación que permite que dicha formulación se produzca con una alta uniformidad de contenido para lograr una alta reproducibilidad de dosis.
El procedimiento según la presente invención se usa para la preparación de la formulación de polvo seco que comprende una sustancia activa, un portador farmacéuticamente aceptable y estearato de magnesio. El procedimiento de la invención para la preparación de la formulación de polvo seco comprende las siguientes etapas: a) el aditivo se divide en dos partes,
b) la primera parte del aditivo se mezcla con el portador farmacéuticamente aceptable durante un período de tiempo para obtener la Premezcla-1 y la segunda parte del aditivo se mezcla con la sustancia activa durante un período de tiempo para obtener la Premezcla-2,
c) luego, la Premezcla-1 y la Premezcla-2 se añaden a un aparato de mezcla apropiado y se mezclan durante un período de tiempo para obtener la formulación de polvo seco,
En una realización de la presente invención, la proporción de la cantidad de la primera parte del aditivo mezclado con el portador farmacéuticamente aceptable a la cantidad de la segunda parte del aditivo mezclado con la sustancia activa está entre 100:1 y 1:100.
En otra realización de la presente invención, para combinar Premezcla-1 y Premezcla-2, inicialmente Premezcla-1 y Premezcla-2 se dividen por separado en partes de igual tamaño y luego se añaden alternativamente capa por capa a un apropiado aparato de mezcla en la etapa c) que se va a mezclar. Mientras que las partes de Premezcla-1 y Premezcla-2 se añaden alternativamente capa por capa al aparato de mezcla, la mezcla continúa. El número de partes de igual tamaño de la Premezcla-1 y Premezcla-2 son iguales entre sí. Según la presente invención, el número de partes de igual tamaño de cada premezcla es al menos 2, preferiblemente entre 2 y 60, más preferiblemente entre 3 y 45, más preferiblemente entre 4 y 25. Adicionalmente, el tamaño de las partes de cada premezcla depende de la cantidad total de la premezcla. En otras palabras, si la cantidad total de Premezcla-1 es mucho más que la cantidad total de Premezcla-2, cuando la Premezcla-1 y la Premezcla-2 se dividen en el mismo número de partes del mismo tamaño por separado, el tamaño de cada parte de la premezcla-1 también será mucho más grande que el tamaño de cada parte de la premezcla-2.
En el alcance de la invención, el término "igual tamaño" significa que las cantidades de las partes de cualquier premezcla (Premezcla-1 o Premezcla-2) son iguales entre sí y la variabilidad de las cantidades de las partes son ±5%, preferiblemente ±3%, más preferiblemente ±2%, más preferiblemente ±1% en peso.
En otra realización de la presente invención, el aditivo que se usa en la formulación de polvo seco preparado mediante el procedimiento de la invención es preferiblemente estearato de magnesio.
En otra realización de la presente invención, el aditivo, preferiblemente estearato de magnesio, se divide en dos partes y cada una de las partes del aditivo se mezcla con el portador y la sustancia activa por separado para obtener Premezcla-1 y Premezcla-2 respectivamente, en donde la proporción de la cantidad de la primera parte del aditivo mezclado con el portador y la cantidad de la segunda parte del aditivo mezclado con la sustancia activa está entre 100:1 y 1:100, por ejemplo 95:1, 90:1, 85:1, 80:1, 75:1, 70:1, 65:1, 60:1, 55:1, 50:1, 45:1, 40:1, 35:1, 30:1, 25:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1, 1:5, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1:70, 1:75, 1:80, 1:85, 1:90, 1:95 preferiblemente entre 75:1 y 1:50, por ejemplo 72:1, 69:1, 66:1, 63:1, 61:1, 57:1, 54:1, 51:1, 48:1, 45:1, 42:1, 39:1, 36:1, 33:1, 27:1, 24:1, 21:1, 18:1, 12:1, 9:1, 6:1, 3:1, 1:3, 1:6, 1:9, 1:12, 1:18, 1:21, 1:24, 1:27, 1:33, 1:36, 1:39, 1:42, 1:48; más preferiblemente 50:1 y 1:25, por ejemplo 49:1, 47:1, 44:1, 43:1, 41:1, 38:1, 37:1, 34:1, 32:1, 29:1, 26:1, 23:1, 19:1, 17:1, 13:1, 11:1, 8:1, 7:1, 4:1, 2:1, 1:2, 1:4, 1:7, 1:8, 1:11, 1:13, 1:17, 1:19, 1:22, 1:23; más preferiblemente 25:1 y 1:1, por ejemplo 24.5:1, 23.5:1, 22.5:1, 21.5:1, 20.5:1, 19.5:1, 18.5:1, 17.5:1, 16.5:1, 15.5:1, 14.5:1, 13.5:1, 12.5:1, 11.5:1, 10.5:1, 9.5:1, 8.5:1, 7.5:1, 6.5:1, 5.5:1, 4.5:1, 3.5:1, 2.5:1, 1.5:1.
En otra realización de la presente invención, los componentes, que son el portador, el estearato de magnesio y la sustancia activa, se añaden al aparato de mezcla apropiado a través de un aparato de cribado apropiado. Si se desea, una vez que finaliza el procedimiento de mezcla, toda la mezcla de polvo se puede pasar a través de un aparato de cribado al menos una vez. Los componentes de la formulación de polvo seco preparados mediante el procedimiento de la invención se añaden preferiblemente a través de un aparato de cribado, preferiblemente un tamiz, con un tamaño de malla de 0.05 a 3 mm, más preferiblemente de 0.1 a 1.0 mm, más preferiblemente de 0.1 a
0.5 mm.
Según la presente invención, el tamiz que se usa en el procedimiento de la invención es apropiado para tamizar materiales que se usan para preparar formulaciones farmacéuticas.
En otra realización de la presente invención, los componentes de cada etapa en el procedimiento se mezclan usando cualquier aparato de mezcla apropiado, tal como un mezclador de alto cizallamiento (por ejemplo, un mezclador de serie QMM, PMA o TRV) o un mezclador de tambor de bajo cizallamiento (Un mezclador Turbula). La mezcla durante la preparación de la formulación de polvo seco se realiza usando un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de tambor de bajo cizallamiento, según sea apropiado, con una velocidad de 2 a 250 rpm, preferiblemente de 5 a 100 rpm, más preferiblemente de 10 a 60 rpm.
En otra realización de la presente invención, el aparato de mezcla en el que se mezclan los componentes de las formulaciones en polvo seco (el portador farmacéuticamente aceptable, el aditivo y la sustancia activa) es preferiblemente un recipiente de mezcla apropiado.
En otra realización de la presente invención, el período de mezcla de los componentes en cada etapa del procedimiento puede depender de la distribución del tamaño de partícula de los componentes, el peso total de los componentes que se van a mezclar u otra condición del procedimiento, preferiblemente, el período de mezcla de los componentes en cada etapa del procedimiento es entre 5 minutos y 250 minutos.
En otra realización de la presente invención, el portador farmacéuticamente aceptable contenido en la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento de la invención se selecciona del grupo que comprende lactosa, manitol, glucosa, trehalosa, celobiosa, sorbitol, maltitol o una combinación de dos o más de ellos, por ejemplo una combinación de manitol y glucosa, o manitol y trehalosa, o manitol y sorbitol, o manitol y celobiosa, o manitol y maltitol, o lactosa y manitol, o lactosa y glucosa, o lactosa y trehalosa , o lactosa y sorbitol, o lactosa y celobiosa, o lactosa y maltitol. Según la presente invención, la lactosa se usa preferiblemente como el portador farmacéuticamente aceptable. La lactosa usada en el procedimiento según la invención es preferiblemente lactosa o monohidrato de lactosa.
Según la invención, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico-toxicológico y a la formulación farmacéutica de fabricación.
La cantidad del portador farmacéuticamente aceptable es mucho más que la cantidad total de la sustancia activa y el estearato de magnesio en la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento de la presente invención. Por lo tanto, el tamaño de partícula de las partículas portadoras también es importante para las propiedades de flujo de la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento según la invención. Por lo tanto, el diámetro medio del volumen del portador farmacéuticamente aceptable, preferiblemente lactosa, usado en el procedimiento de la presente invención, está entre 30 |im y 250 |im, por ejemplo 35 |im, 40 |im, 45 |im, 50 |im, 55
|im, 60 |im, 65 |im, 70 |im, 75 |im, 80 |im, 85 |im, 90 |im, 95 |im, 100 |im, 105 |im, 110 |im, 115 |im, 120 |im, 125
|im, 130 |im, 135 |im, 140 |im, 145 |im, 150 |im, 155 |im, 160 |im, 165 |im, 170 |im, 175 |im, 180 |im, 185 |im, 190 |im, 195 |im, 200 |im, 205 |im, 210 |im, 215 |im, 220 |im, 225 |im, 230 |im, 235 |im, 240 |im, 245 |im; preferiblemente entre 40 |im y 225 |im, por ejemplo 43 |im, 48 |im, 57 |im, 64 |im, 76 |im, 82 |im, 93 |im, 106 |im, 119 |im, 121 |im,
133 |im, 142 |im, 151 |im, 165 |im, 173 |im, 186 |im, 192 |im, 203 |im, 207 |im, 211 |im, 216 |im, 218 |im, 222 |im; más preferiblemente entre 45 |im y 215 |im, por ejemplo 47 |im, 52 |im, 58 |im, 66 |im, 72 |im, 83 |im, 117 |im, 125 |im, 132 |im, 138 |im, 143 |im, 149 |im, 154 |im, 159 |im, 162 |im, 168 |im, 174 |im, 179 |im, 183 |im, 188 |im, 192 |im, 197 |im, 206 |im, 209 |im, 213 |im; más preferiblemente 50 |im y 200 |im, por ejemplo 53 |im, 59 |im, 64 |im, 73 |im, 77 |im, 81 |im, 83 |im, 86 |im, 89 |im, 92 |im, 97 |im, 99 |im, 101 |im, 106 |im, 112 |im, 114
|im, 118 |im, 121 |im, 133 |im, 146 |im, 151 |im, 156 |im, 161 |im, 167 |im, 177 |im, 179 |im, 184 |im, 189 |im, 194
|im, 199 |im.
El portador está presente en la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento según la invención en una cantidad de 70% a 99%, preferiblemente en una cantidad de 85% a 99%, más preferiblemente en una cantidad de 90% a 99%, más preferiblemente en una cantidad de 95% a 99% en peso basado en la cantidad total de la formulación de polvo seco.
Por otra parte, según la presente invención, el portador farmacéuticamente aceptable usado en el procedimiento de la invención puede consistir preferiblemente en dos fracciones, cada una de las cuales tiene un tamaño de partícula diferente; portador fino y portador grueso. El tipo de portador fino puede ser igual o diferente al tipo de portador grueso: el portador fino y el portador grueso pueden constituir una combinación de manitol y glucosa, o manitol y trehalosa, o manitol y sorbitol, o manitol y celobiosa, o manitol y maltitol, o lactosa y manitol, o lactosa y glucosa, o lactosa y trehalosa, o lactosa y sorbitol, o lactosa y celobiosa, o lactosa y maltitol. Según la presente invención, la lactosa se usa preferiblemente tanto como portador fino como portador grueso en el procedimiento de la presente invención. En una realización de la presente invención, la lactosa es lactosa anhidra o monohidrato de lactosa.
Si la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento según la invención comprende un portador fino y un portador grueso (preferiblemente lactosa fina y lactosa gruesa), el portador fino y el portador grueso se mezclan para obtener la mezcla del portador antes de mezclarse con la parte del aditivo.
Se sabe que la adición de materiales de baja energía superficial libre, tal como estearato de magnesio, a la formulación en polvo seco basada en el portador aumenta la eficiencia de aerosolización de las formulaciones en polvo seco, al disminuir la adhesión de la sustancia activa y el portador y facilitando de este modo la separación de la sustancia activa en la actuación del dispositivo. Adicionalmente, el uso del estearato de magnesio en la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento de la presente invención también ayuda a minimizar la influencia de la humedad penetrante durante el almacenamiento de dicha formulación y hace que dicha formulación sea más estable frente a la humedad. De este modo, la calidad de la formulación farmacéutica sigue siendo considerablemente mejor que las formulaciones convencionales que están libres del estearato de magnesio incluso en el almacenamiento en condiciones extremas de temperatura y humedad. Por lo tanto, el uso de estearato de magnesio también mejora la resistencia a la humedad de las formulaciones en polvo seco. Sin embargo, el estearato de magnesio es poco soluble en agua, su presencia en tal cantidad puede plantear algunas preocupaciones en cuanto a una posible irritación o toxicidad de este excipiente, parte de la cual puede ser inhalada por el paciente junto con la sustancia activa. Por lo tanto, es importante determinar la concentración óptima del estearato de magnesio que permita eliminar o minimizar la irritación potencial o la toxicidad de este excipiente mientras obtiene fuerzas interparticuladas equilibradas entre la sustancia activa y la superficie del portador, lo que permitirá la máxima deposición de aerosolización y minimizar la influencia de penetración de la humedad durante el almacenamiento de la formulación. Según la presente invención, la cantidad total óptima de estearato de magnesio se encuentra en menos del 1.5% en peso en base a la cantidad total de la formulación de polvo seco para lograr los efectos mencionados con anterioridad al mismo tiempo. La cantidad total preferida de estearato de magnesio contenida en la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento según la invención está entre 0.02% y 1.0%, por ejemplo 0.04%, 0.06%, 0.08%, 0.2%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.45%, 0.55%, 0.60%, 0.65%, 0.70%, 0.75%, 0.80%, 0.85%, 0.90%, 0.95%; la cantidad total más preferida del estearato de magnesio contenido en la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento según la invención está entre 0.05% y 0.75%, por ejemplo 0.075%, 0.085%, 0.14%, 0.18%, 0.24%, 0.28%, 0.34%, 0.38%, 0.44%, 0.48%, 0.52%, 0.56%, 0.64%, 0.68%, 0.72%; la cantidad total más preferida del estearato de magnesio contenido en la formulación de polvo seco preparada por el procedimiento según la invención está entre 0.10% y 0.50%, por ejemplo 0.13%, 0.16%, 0.19%, 0.21%, 0.23%, 0.26%, 0.29%, 0.31%, 0.33%, 0.36%, 0.39%, 0.42%, 0.46%, 0.49%, en peso en base a la cantidad total de la formulación de polvo seco.
El diámetro medio del volumen del estearato de magnesio contenido en la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento de la invención es entre 1 ^m y 100 |im, preferiblemente, 1 |im y 50 |im, más preferiblemente, 1 |im y 25 |im, más preferiblemente 1 |im y 15 |im.
El diámetro medio del volumen (Dv50 o Dv0.5) es la mediana para una distribución del volumen de tal manera que el 50% del volumen del diámetro de la partícula es menor que la mediana y el 50% del volumen del diámetro de la partícula es más que la mediana.
El diámetro medio del volumen del portador farmacéuticamente aceptable, el estearato de magnesio y la sustancia activa usada en el procedimiento de la invención para preparar la formulación de polvo seco se miden preferiblemente por medio de un método de difracción por láser. Más específicamente, el diámetro mediano del volumen del portador y el diámetro mediano del volumen del estearato de magnesio se miden usando un método de dispersión seca usando aire como agente de dispensación en un "Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer". Por otro lado, el diámetro mediano del volumen de la sustancia activa se mide usando un método de dispersión seca o de dispersión líquida, según sea apropiado, haciendo uso de un agente dispensador apropiado (aire, agua, solvente, etc.) en un "Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer".
Como las partículas micronizadas, tal como el estearato de magnesio y la sustancia activa, tienen una alta energía superficial y, de este modo, son altamente adhesivas y cohesivas, tienen poca capacidad de flujo y son propensas a formar partículas aglomeradas. Según la invención, en el procedimiento para la preparación de la formulación de polvo seco que comprende el estearato de magnesio y la sustancia activa, el método de adición de estos componentes es de gran importancia para la homogeneidad de la formulación. Cuando el portador farmacéuticamente aceptable, el estearato de magnesio y la sustancia activa se mezclan según el procedimiento de la invención, las partículas de estearato de magnesio se distribuyen homogéneamente sobre la superficie de partículas portadoras mucho más grandes, y dado que las fuerzas de adhesión y cohesión entre el portador y el principio activo están equilibradas debido a esta distribución homogénea del estearato de magnesio, el principio activo también se distribuye de forma homogénea entre la formulación de polvo seco cuando el principio activo se mezcla con el portador. En consecuencia, el procedimiento de la invención proporciona la formulación de polvo seco con buena uniformidad de contenido, y esto permite el pesaje reproducible de la dosis del polvo en el sistema de dosis (tal como cápsula, blíster, cartucho, etc.) y la descarga completa de este sistema de dosis por el aire inspiratorio durante la inhalación que son necesarios para una alta reproducibilidad de dosis.
La formulación de polvo seco que se prepara usando el procedimiento de la invención también tiene una buena capacidad de flujo para el llenado del inhalador. Esto también permite una medición precisa de dicha formulación de polvo seco. Por lo tanto, dicha formulación se puede llenar uniformemente en ampollas, cápsulas o depósitos usados adecuadamente en inhaladores de polvo seco, y de este modo, cualquier dosis inhalada por un paciente del blíster, cápsula o depósito respectivo durante la inhalación se puede administrar con una alta precisión de la dosis. Dicho esto, la formulación de polvo seco con buenas propiedades de flujo también contribuye a una descarga casi completa del polvo del inhalador durante la inhalación.
La sustancia activa usada en el procedimiento de la presente invención se selecciona de un grupo que comprende esteroides tales como alcometasona, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, deflazacort, diflucortolona, desoximetasona, dexametasona, fludrocortisona, flunisonida, fluocinolona, fluometolona, fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, hidrocortisona, triamcinolona, decanoato de nandrolona, sulfato de neomicina, nimexolona, metilprednisolona y prednisolona; broncodilatadores tales como agonistas p2, incluidos vilanterol, trifenatato de vilanterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, fenoterol, bambuterol, bitolterol, sibenadet, metaproterenol, epinefrina, isoproterenol, pirbuterol, procaterol, terbutalina e isoetarina antimuscarínicos, incluidos ipratropio y tiotropio, y xantinas, incluido aminofilina y teofilina; nitratos tales como mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida y trinitrato de glicerilo; antihistaminas tales como azelastina, clorfeniramina, astemizol, cetirizina, cinarizina, desloratadina, loratadina, hidroxizina, difenhidramina, fexofenadina, ketotifeno, prometazina, trimeprazam y terfenadina; agentes antiinflamatorios tales como piroxicam, nedocromil, bencidamina, diclofenaco sódico, ketoprofeno, ibuprofeno, heparinoide, cromoglicato, fasafungina, lodoxamida e inhibidores de la p38 MAP quinasa, agentes anticolinérgicos tales como atropina, benzatropina, bipenden, ciclopentolato, oxibutinina, orfenadina, glicopirronio, glicopirrolato, prociclidina, propantelina, propiverina, tiotropio, trihexifenidilo, tropicamida, trospio, bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio; antagonistas del receptor de leucotrieno tales como montelukast y zafirlukast; sales, solvatos, enantiómeros, mezclas racémicas o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Como se usa en este documento, el término "sustancia activa" se refiere a una sustancia, tal como un compuesto o complejo químico que tiene un efecto fisiológico beneficioso medible en el cuerpo, tal como un efecto terapéutico en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad o trastorno. cuando se administra en una cantidad eficaz.
La frase "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de una sustancia que produce algún efecto local o sistémico deseado en una proporción razonable de riesgo/beneficio aplicable a cualquier tratamiento.
La presente invención se refiere en particular al procedimiento de preparación de una formulación de polvo seco que contiene la sustancia activa en una cantidad de 0.05 a 2.5%, más preferiblemente presente en una cantidad de 0.05 a 1.5%, más preferiblemente presente en una cantidad de 0.1 a 1.0% en peso basado en la cantidad total de la formulación de polvo seco. El diámetro medio del volumen de la sustancia activa contenida en la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento de la invención está entre 0.5 |im y 15 |im, preferiblemente 1 |im y 10 |im, más preferiblemente 1 |im y 6 |im, más preferiblemente 1 |im y 4.5 |im.
En otra realización de la presente invención, la sustancia activa usada en el procedimiento de preparación de la formulación de polvo seco es preferiblemente vilanterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más preferiblemente trifenilacetato de vilanterol (esto es, trifenatato de vilanterol).
El vilanterol es un LABA (agonista adrenoceptor p2 de acción prolongada) con una duración de acción de 24 horas que se usa para la preparación de un medicamento para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. (COPD), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior. También se conoce con el nombre químico de 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol. El vilanterol o sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular las sales de acetato, trifenilacetato, a-fenilcinamato, 1-naftoato y (R)-mandelato, se describen específicamente en el documento WO03/024439A1, así como en el método de preparación del mismo Es necesario administrar la sustancia activa con una duración de acción de 24 horas, tal como vilanterol, a los pulmones en cantidad eficaz para el tratamiento para garantizar el mantenimiento del efecto de la sustancia activa durante la duración de 24 horas para el éxito de la administración una vez al día de dicha formulación. Por lo tanto, el procedimiento según la invención es útil para preparar la formulación de polvo seco que comprende vilanterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente trifenilacetato de vilanterol, con una buena uniformidad de contenido y de este modo también proporciona una alta reproducibilidad de dosis para garantizar el mantenimiento del efecto de la sustancia activa. durante 24 horas de duración en cada inhalación.
A la luz de la descripción mencionada anteriormente, el procedimiento según la presente invención para la preparación de la formulación de polvo seco comprende preferiblemente las siguientes etapas:
a) el estearato de magnesio se divide en dos partes,
b) la primera parte del estearato de magnesio se mezcla con la lactosa durante un período de tiempo para obtener la Premezcla-1 y la segunda parte del estearato de magnesio se mezcla con el acetato de trifenilato de vilanterol durante un período de tiempo para obtener la Premezcla-2,
c) luego, la Premezcla-1 y la Premezcla-2 se añaden a un aparato de mezcla apropiado y se mezclan durante un período de tiempo para obtener la formulación de polvo seco,
En otra realización de la presente invención, la proporción de la cantidad de la primera parte de estearato de magnesio mezclada con la lactosa a la cantidad de la segunda parte de estearato de magnesio mezclada con el trifenilacetato de vilanterol está entre 100:1 y 1:100, preferiblemente entre 75:1 y 1:50, más preferiblemente 50: 1 y 1:25, más preferiblemente 25: 1 y 1: 1.
En otra realización de la presente invención, para combinar Premezcla-1 y Premezcla-2, inicialmente Premezcla-1 y Premezcla-2 se dividen por separado en partes de igual tamaño y luego se añaden alternativamente capa por capa a un apropiado aparato de mezcla en la etapa c) que se va a mezclar. Mientras que las partes de Premezcla-1 y Premezcla-2 se añaden alternativamente capa por capa al aparato de mezcla, la mezcla continúa. El número de partes de igual tamaño de la Premezcla-1 y Premezcla-2 es igual a la otra. Según la presente invención, el número de partes de igual tamaño de cada premezcla es al menos 2, preferiblemente entre 2 y 60, más preferiblemente entre 3 y 45, más preferiblemente entre 4 y 25.
Dentro del alcance de la invención, la dosis emitida (ED) es la masa total de la sustancia activa emitida por el dispositivo al actuar. No incluye el material que queda dentro o sobre las superficies del dispositivo. La ED se mide recolectando la masa total emitida desde el dispositivo en un aparato frecuentemente identificado como un aparato de muestreo de uniformidad de dosis (DUSA), y recuperándolo mediante un ensayo químico en húmedo cuantitativo validado.
Dentro del alcance de la invención, la dosis de partículas finas (FPD) es la masa total de sustancia activa que se emite desde el dispositivo tras el accionamiento que está presente en un tamaño de partícula aerodinámica mediano másico menor que un límite definido. Este límite generalmente se toma como 5 |im si no se indica expresamente como un límite alternativo, como 3 |im o 1 |im, etc. La FPD se mide con un impactador o borboteador, tal como un impactador de doble etapa (TSI), impactador de múltiples etapas (MSI), impactador de cascada de Andersen o impactador de próxima generación (NGI). Cada impactador o borboteador tiene un punto de corte de recolección de tamaño de partícula aerodinámico predeterminado para cada etapa. El valor de FPD se obtiene mediante la interpretación de la recuperación de sustancia activa etapa por etapa cuantificada mediante un ensayo cuantitativo de química húmeda validado donde se usa ya sea un corte de etapa simple para determinar FPD o se usa una interpolación matemática más compleja de la deposición etapa por etapa.
El término "diámetro aerodinámico medio másico" (MMAD) es una medida del tamaño aerodinámico de una partícula de aerosol dispersa. El diámetro aerodinámico se usa para describir una partícula en aerosol en términos de su comportamiento de sedimentación, y es el diámetro de una esfera de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de sedimentación, generalmente en el aire, que la partícula en cuestión. El diámetro aerodinámico abarca la forma, la densidad y el tamaño físico de las partículas. MMAD se refiere al punto medio o mediana de la distribución aerodinámica del tamaño de partícula de una colección de partículas en aerosol determinada por impactador de cascada de Andersen (ACI), impactador de próxima generación (NGI) o impactador Marple Miller en cada una de las velocidades de flujo comunes. Según la presente invención, el diámetro medio de partícula aerodinámico másico de la sustancia activa está entre 1 y 5 |im.
La fracción de partículas finas (FPF) se define normalmente como la FPD dividido por la ED y expresada como un porcentaje. En este documento, la FPF de ED se conoce como FPF(ed) y se calcula como FPF,ED)=(FPD/ED)x100%
Según la presente invención, la reproducibilidad de la dosis se mide en términos de desviación estándar relativa (% RSD) y es del orden de menos del 20%, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 5 %, o menos del 3 %. Por lo tanto, la buena uniformidad de contenido y la alta dosis de reproducibilidad conseguida mediante el procedimiento de la presente invención garantizan la administración de la sustancia activa a los pulmones en la cantidad eficiente necesaria para el tratamiento deseado de enfermedades respiratorias tras cada inhalación.
La formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención se puede administrar mediante cualquier dispositivo de inhalación apropiado que esté adaptado para administrar una cantidad controlada de dicha formulación farmacéutica en forma de polvo seco a un paciente. Los dispositivos de inhalación apropiados pueden confiar en la energía de aerosol de la propia respiración del paciente para expeler y dispersar la dosis de polvo seco. Alternativamente, esta energía puede proporcionarse mediante una fuente de energía independiente del esfuerzo de inhalación del paciente, tal como por impulsores, fuentes de gas presurizado creadas por el paciente/dispositivo o físicamente (por ejemplo, gas comprimido) o fuentes de energía almacenadas químicamente. Los dispositivos de inhalación apropiados también pueden ser del tipo de depósito, esto es, donde la dosis se retira de un recipiente de almacenamiento usando un dispositivo de dosificación diseñado, adecuada o alternativamente, dispositivos de inhalación que liberan sustancia activa de unidades predosificadas por ejemplo, blísteres, cartuchos o cápsulas.
Hay diversos tipos de inhaladores de polvo seco, por ejemplo, inhaladores de polvo seco de depósito, inhaladores de polvo seco de dosis unitaria, inhaladores de polvo seco multidosis predosificadas, inhaladores nasales o insufladores. La formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención se puede presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, se puede presentar en cápsulas, cartuchos o blísteres para uso en un inhalador o insuflador.
La formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención es adecuada para la administración mediante inhalación oral y nasal.
El empaquetado de la formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención puede ser apropiado para la administración de dosis unitaria o multidosis. En una realización, la formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención apropiada para la administración por inhalación se puede incorporar en una pluralidad de recipientes de dosis sellados provistos en paquete (s) de medicamento (por ejemplo, blíster) montado dentro de un dispositivo de inhalación apropiado. Los recipientes se pueden romper, pelar o de otro modo se pueden abrir uno a la vez y las dosis de la composición de polvo seco se pueden administrar por inhalación en una boquilla del dispositivo de inhalación, como es sabido en la técnica. El paquete de medicamento puede adoptar un número de formas diferentes, por ejemplo, una forma de disco o una tira alargada.
La formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención también se puede proporcionar como un depósito a granel en un dispositivo de inhalación, estando entonces el dispositivo provisto de un mecanismo de medición para dosificar una dosis de la composición a partir del depósito a un canal de inhalación donde la dosis medida puede ser inhalada por un paciente que inhala en la boquilla del dispositivo.
Un método de administración adicional para la formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención es que las dosis medidas de la formulación se proporcionen en cápsulas (una dosis por cápsula) que luego se cargan en un dispositivo de inhalación. por lo general por el paciente bajo demanda. El dispositivo tiene medios para romper, perforar o abrir la cápsula de modo que la dosis pueda ser arrastrada al pulmón del paciente cuando inhala en la boquilla del dispositivo.
Si la formulación de polvo seco obtenida mediante el procedimiento según la invención es para ser empacada en cápsulas (inhalettes) según la aplicación preferida mencionada anteriormente, las cápsulas se llenan con la cantidad de 3 a 30 mg, preferiblemente desde 5 a 25 mg, más preferiblemente de 10 a 25 mg de la formulación de polvo seco por cápsula. Por otra parte, si la formulación de polvo seco obtenida mediante el procedimiento según la invención es para ser empacada en una tira de blísteres (preferiblemente una tira de blísteres despegable alargada) según la aplicación preferida mencionada anteriormente, los blísteres se llenan con la cantidad desde 2 a 15 mg, preferiblemente desde 3 a 13 mg, más preferiblemente desde 4 a 12.5 mg de la formulación de polvo seco por blíster. En el caso de que la sustancia activa sea vilanterol, preferiblemente trifenilacetato de vilanterol, la cápsula o el blíster contienen entre 1 |ig y 100 |ig, preferiblemente entre 2 |ig y 75 |ig, más preferiblemente 5 |ig vilanterol como base libre.
El vilanterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar en combinación con una o más otras sustancias terapéuticamente activas como la sustancia activa usada en el procedimiento de la invención. La una o más otras sustancias terapéuticas se seleccionan de un grupo que comprende agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista del receptor muscarínico (M1, M2 o M3)), otros agonistas de los receptores p2, agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales), o antihistamínicos para la preparación de la formulación de polvo seco. En una realización adicional de la invención, una combinación que comprende vilanterol o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente trifenilacetato de vilanterol, junto con una o más sustancias otras terapéuticamente activas que se seleccionan de un grupo que comprende un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un corticosteroide o un NSAID), un agente anticolinérgico, otro agonista de los receptores p2 adrenérgicos, un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antiviral), o un antihistamínico se utiliza en el procedimiento de la invención como sustancia activa.
Se prefieren las combinaciones que comprenden vilanterol o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente trifenilacetato de vilanterol, junto con un corticosteroide seleccionado de un grupo que comprende mometasona, fluticasona, budesonida; y/o un anticolinérgico seleccionado de un grupo que comprende tiotropio, oxitropio, glicopirronio, ipratropio, aclidinio; y/o un inhibidor de PDE-4 seleccionado de un grupo que comprende roflumilast, rolipram, ibudilast, cilomilast.
La (s) otra (s) sustancia (s) terapéutica (s) se puede (n) usar en forma de sales (por ejemplo, como sales de metal alcalino o amina o como sales de adición de ácido), o profármacos, o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior), o como solvatos (por ejemplo, hidratos). También quedará claro que, cuando sea apropiado, las sustancias terapéuticas se pueden usar en forma ópticamente pura.
La formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento de la presente invención se usa en la profilaxis y el tratamiento de afecciones clínicas para las que está indicado un agonista selectivo de adrenorreceptor p2. Tales afecciones incluyen enfermedades asociadas con la obstrucción reversible de las vías respiratorias, tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) (por ejemplo, bronquitis crónica y sibilante, enfisema), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior (por ejemplo, rinitis, incluida la rinitis estacional y alérgica).
El siguiente ejemplo sirve solo para ilustrar la presente invención además sin restringir su alcance a las realizaciones proporcionadas a continuación a modo de ejemplo.
Ejemplo
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Para la preparación de la formulación en la tabla dada anteriormente, inicialmente los componentes de la formulación se ponderan a la cantidad que se encuentra en el intervalo que se muestra en la tabla anterior para cada componente. Si es necesario, cualquiera de los componentes de la formulación se microniza en un micronizador (por ejemplo, un micronizador de molino de chorro de aire) para obtener dicho componente con el diámetro mediano de volumen deseado definido en la descripción antes del procedimiento de mezcla. Luego, el estearato de magnesio se divide en dos partes. La primera parte del estearato de magnesio se mezcla con la monohidrato de lactosa al menos 5 minutos para obtener la Premezcla-1 y la segunda parte del estearato de magnesio se mezcla con trifenilacetato de vilanterol al menos 5 minutos para obtener la Premezcla-2. Luego, la Premezcla-1 y la Premezcla-2 se mezclan al menos 10 minutos para obtener la formulación de polvo seco. En la formulación de polvo seco obtenida, la proporción de la cantidad de la primera parte del estearato de magnesio mezclado con el monohidrato de lactosa a la cantidad de la segunda parte del estearato de magnesio mezclado con trifenilacetato de vilanterol es de 10:1. Cada uno de los procesos de mezcla durante la preparación de la formulación de polvo seco se realiza usando un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de tambor giratorio de bajo cizallamiento, según sea apropiado, con una velocidad de 2 a 250 rpm.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. El procedimiento para la preparación de la formulación de polvo seco que comprende las siguientes etapas: a) el aditivo se divide en dos partes,
b) la primera parte del aditivo se mezcla con el portador farmacéuticamente aceptable durante un período de tiempo para obtener la Premezcla-1 y la segunda parte del aditivo se mezcla con la sustancia activa durante un período de tiempo para obtener la Premezcla-2,
c) luego, la Premezcla-1 y la Premezcla-2 se añaden en un aparato de mezcla apropiado y se mezclan durante un período de tiempo para obtener la formulación de polvo seco.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la proporción de la cantidad de la primera parte del aditivo a la cantidad de la segunda parte del aditivo está entre 100:1 y 1:100.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el aditivo es estearato de magnesio.
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha Premezcla -1 y Premezcla-2 se dividen en partes de igual tamaño por separado y luego, se añaden alternativamente capa por capa en la etapa c) para mezclar.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el portador farmacéuticamente aceptable, el estearato de magnesio y la sustancia activa, se añaden a través de un aparato de cribado apropiado.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que comprende lactosa, manitol, glucosa, trehalosa, celobiosa, sorbitol, maltitol o una combinación de dos o más de ellos.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el portador farmacéuticamente aceptable es lactosa.
8. El procedimiento según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el diámetro medio del volumen de la lactosa está entre 30 |im y 250 |im.
9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cantidad de estearato de magnesio es inferior al 1.5% en peso basado en la cantidad total de la formulación de polvo seco.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el diámetro medio del volumen del estearato de magnesio está entre 1 |im y 100 |im.
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia activa está en una cantidad de 0.05% a 2.5% en peso basado en la cantidad total de la formulación de polvo seco.
12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia activa es acetato de trifenilacetato de vilanterol.
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