ES2702187T3 - Moduladores de tipo tetrahidropiridopirazinas de GPR6 - Google Patents

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Holger Monenschein
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Abstract

El compuesto de fórmula I**Fórmula** o su sal farmacéuticamente aceptable, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en: cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en: alcoxi C1-4, halo, hidroxi y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alcoxi C1-4, halo e hidroxi; heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido en los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo e hidroxilo, y opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4; arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi; y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes en un carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y sustituido opcionalmente en un nitrógeno anular con un alquilo C1-4; X1 es N y X2 es CH; o X1 es CH y X2 es N; o X1 es N y X2 es N; cuando X1 es N, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, haloalquileno C1-6, -C(O)-, y -S(O)2-; cuando X1 es CH, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, haloalquileno C1-6, -O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)- y -S(O)2-; q es 0, 1 o 2; s es 0, 1 o 2; R2 es -OR5 o -NR6R7; R3, cada vez que se toma, se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y trifluorometilo; p es 0, 1 o 2; R4, cada vez que se toma, se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi y halo; r es 0 o 1; R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; R7 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi y heterociclilo C3-6 sustituido opcionalmente sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4; heteroarilo C1-10; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8, y trifluorometilo; cicloalquilo C3-8; arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se 5 seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sobre un carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno anular con un alquilo C1-4; y heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo e hidroxilo, y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4; X3 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4 y X4 es NR8; o X3 es NR8 y X4 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4; R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -S(O)2-R9, -C(O)-R10, -C(O)-N(R11)(R12) y -C(O)-OR13; R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8 y trifluorometilo; R10 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en: alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi y heterociclilo C3-6 sustituido opcionalmente sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4, heteroarilo C1- 10, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en: alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8, y trifluorometilo; cicloalquilo C3-8; 30 arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sobre un carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno anular con un alquilo C1-4; y heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo e hidroxi, y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8; o R11 y R12 se toman entre sí con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo saturado de 4 a 7 miembros que tiene opcionalmente 1 heteroátomo anular adicional que se selecciona del grupo N, O y S; donde el anillo saturado de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono anulares con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en: ciano; halo; hidroxi; amino; heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo e hidroxi y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4; amida C1-9; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en: alcoxi C1-4; amida C1-9; amino; alquilamino C1-8; oxicarbonilo C1-5; ciano; cicloalquilo C3-8; halo; hidroxi; y heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4; heteroarilo C1- 10; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8, y trifluorometilo; y alcoxi C1-4; y donde el anillo saturado de 4 a 7 miembros está sustituido sobre cualquier nitrógeno anular adicional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en: alcoxi C1-4; amida C1-9; amino; alquilamino C1-8; oxicarbonilo C1-5; ciano; cicloalquilo C3-8; halo; hidroxi; y heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4; heteroarilo C1-10; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8, y trifluorometilo; y R13 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de tipo tetrahidropiridopirazinas de GPR6
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a la química médica, la farmacología y la medicina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos que son moduladores del receptor 6 acoplado a la proteína G (en adelante denominados GPR6). El GPR6 es GPCr que se señaliza mediante la senda de las G. Los receptores GPR6 se expresan altamente en el sistema nervioso central (SNC), particularmente neuronas espinales medias (MSN) del estriado, con expresión mínima en los tejidos periféricos. Las dianas estriadas principales de la inervación dopaminérgica residen en las neuronas espinales medias (MSN) de las sendas de salida estriadopalidal (indirectas) y estriadonigral (directas). Las MSN de la senda de salida directa expresan receptores de dopamina D1 mientras que aquellas en la senda indirecta expresan receptores D2. El GPR6 se enriquece en el receptor D2 que expresa las MSN en el estriado en tanto la actividad del GPR6 es funcionalmente opuesta a la señalización del receptor D2. El antagonismo o agonismo inverso del GPR6 acoplado a las G disminuye cAMP en las MSN y proporciona una alternativa funcional para la activación mediada por dopamina de los receptores D2. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluida la enfermedad de Parkinson.
El documento WO 01/62765 divulga moduladores que son moléculas con bajo peso molecular del receptor seis acoplado a la proteína G, métodos para preparar tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos.
El documento WO 2007/122466 divulga compuestos de tipo piridino[3,4-6]pirazinona y sus sales farmacéuticamente aceptables. También se incluyen las correspondientes composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento, métodos sintéticos e intermedios.
El documento WO 2014/028479 divulga derivados de quinoxalina como moduladores de GPR6 y el uso de tales compuestos para tratar la enfermedad de Parkinson, discinesias inducidas por levodopa, enfermedad de Huntington, otras discinesias, acinesias y trastornos motores en los que están implicados la disfunción del cuerpo estriado, esquizofrenia y adicción a las drogas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000002_0001
I
0 una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde
Ri se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4, halo, hidroxi y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, halo e hidroxi; heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , halo e hidroxi y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4 ; arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi; y heteroarilo C1-10 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes sobre un carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9 , alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi y opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno anular con un alquilo C1-4 ;
X1 es N y X2 es CH; o
X1 es CH y X2 es N; o
X1 es N y X2 es N;
cuando X1 es N, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, haloalquileno C1-6,
-C(O)-, y -S(O)2-;
cuando X i es CH, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno Ci -6, haloalquileno Ci -6,
-O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)- y -S(O)2-;
q es 0, 1 o 2 ;
s es 0, 1 o 2;
R2 es —OR5 o —NR6R7 ;
R3, cada vez que se toma, se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y trifluorometilo;
p es 0, 1 o 2 ;
R4, cada vez que se toma, se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi y halo;
r es 0 o 1 ;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6 ;
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma indpendiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4 , amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5 , ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi, heterociclilo C3-6 sustituido opcionalmente sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4, heteroarilo C1-10 y fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5 , ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8 y trifluorometilo; cicloalquilo C3-8; arilo C6-10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sobre un carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi y opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno anular con un alquilo C1-4; y heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 , halo, e hidroxi y sustituido opcionalmente sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4 ;
X3 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4 y X4 es NR8 ; o
X3 es NR8 y X4 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4;
R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8,
-S(O)2-R9 , -C(O)-R10, -C(O)-N(Rn )(R12 ) y -C(O)-ORr j ;
R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , amida C1-9 , amino, alquilamino C1-8 , oxicarbonilo C1-5 , ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8 y trifluorometilo;
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5 , ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4, heteroarilo C1-10 y fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5 , ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8 y trifluorometilo; cicloalquilo C3-8; arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sobre un carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, ciano, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi y opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno anular con un alquilo C1-4; y heterociclilo C3-6 sustituido opcionalmente sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, halo e hidroxi y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4 ;
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -6 y cicloalquilo C3-8; o
R11 y R12 se toman entre sí con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo saturado de 4 a 7 miembros que tiene opcionalmente 1 heteroátomo anular adicional que se selecciona del grupo N, O y S, donde el anillo saturado de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono anulares con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, amino, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, halo e hidroxi y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4 , amida C1-9, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5 , ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4 , heteroarilo C1-10 y fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , amida C1-9 , amino, alquilamino C1-8 , oxicarbonilo C1-5 , ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8, y trifluorometilo, y alcoxi C1-4 y donde el anillo saturado de 4 a 7 miembros está sustituido sobre cualquier nitrógeno anular adicional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4 , amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5 , ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4, heteroarilo C1-10 , y fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1 -5 , ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8, y trifluorometilo; y
R13 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden: un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son moduladores de GPR6 y son útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos, por ejemplo, trastornos de movimiento incluidos enfermedad de Parkinson, discinesias inducidas por levodopa y enfermedad de Huntington, adicción a las drogas, trastornos alimenticios, trastornos cognitivos, esquizofrenia, trastornos bipolares y depresión. De este modo, la presente invención también proporciona compuestos de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de trastornos de movimiento incluidos enfermedad de Parkinson, discinesias inducidas por levodopa y enfermedad de Huntington, adicción a las drogas, trastornos alimenticios, trastornos cognitivos, esquizofrenia, trastornos bipolares y depresión. La presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención como un medicamento, que incluye el uso en el tratamiento de trastornos de movimiento incluidos enfermedad de Parkinson, discinesias inducidas por levodopa y enfermedad de Huntington, adicción a las drogas, trastornos alimenticios, trastornos cognitivos, esquizofrenia, trastornos bipolares y depresión.
La presente invención también proporciona procesos para realizar moduladores del GPR6 y sus intermediarios.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término “alquilo C1-4” se refiere a una cadena alquilo recta o ramificada de uno a cuatro átomos de carbono.
El término “alquilo C1-4 opcionalmente sustituido” se refiere a un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-4 , amida C1-9, amido C1-7 , amino, alquilamino C1-8 , oxicarbonilo C1-5 , carboniloxi C1 -5 , sulfonilo C1-8 , ciano, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C3-8, halo, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y arilo C6-10 opcionalmente sustituido.
Más particularmente “alquilo C1-4 opcionalmente sustituido” se refiere un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4 , amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5 , ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular por alquilo C1-4, heteroarilo C1-10 y fenilo opcionalmente sustituido.
Aún más particularmente “alquilo C1-4 opcionalmente sustituido” se refiere a un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4 , ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular por alquilo C1-4 y fenilo opcionalmente sustituido.
El término “alquilo C1-6” se refiere a una cadena alquilo recta o ramificada de uno a seis átomos de carbono.
El término “alquilo C1-6 opcionalmente sustituido” se refiere a un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8 , alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, tioalcoxi C1-4 , amida C1-9 , amido C1-7 , oxicarbonilo C1-5 carboniloxi, C1-5 , sulfonilo C1-8, ciano, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, halo, hidroxi, oxo, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido y arilo Ca-io opcionalmente sustituido.
Más particularmente “alquilo Ci-a opcionalmente sustituido” se refiere un alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4 , amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5 , ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi, heterociclilo C3-a opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular por alquilo C1-4 , heteroarilo C1-10 y fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , amida C1-9 , amino, alquilamino C1-8 , oxicarbonilo C1-5 , ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8 , y trifluorometilo.
Aún más particularmente “alquilo Ci-a opcionalmente sustituido” se refiere a un alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con i a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi Ci -4, ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi, heterociclilo C3-a opcionalmente sustituido sobre cualquier anillo de nitrógeno por alquilo Ci -4 y fenilo opcionalmente sustituido.
El término “haloalquilo Ci -a ” se refiere a una cadena alquilo recta o ramificada de uno a seis átomos de carbono sustituidos con i a 3 átomos de halógeno. Más particularmente, el término “haloalquilo Ci -a ” se refiere a fluorometilo y difluorometilo.
El término “sulfonilo Ci -8” se refiere a un sulfonilo unido a un grupo alquilo C i - a , cicloalquilo C3-8 o un fenilo opcionalmente sustituido.
El término “alquileno Ci - a ” se refiere a una cadena alquileno divalente recta o ramificada de uno a seis átomos de carbono.
El término “haloalquileno Ci -a ” se refiere a una cadena alquileno divalente recta o ramificada de uno a seis átomos de carbono sustituidos con i a 3 átomos de halógeno. Más particularmente, el término “haloalquileno Ci -a ” se refiere a fluorometileno y difluorometileno.
El término “alcoxi Ci -4 ” se refiere a un alquilo Ci -4 unido mediante un átomo de oxígeno.
El término “alcoxi Ci -4 opcionalmente sustituido” se refiere a un alcoxi a Ci -4 opcionalmente sustituido con i a a sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi Ci -4, amida C i-9 , oxicarbonilo Ci - 5 , ciano, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, halo, hidroxi, heteroarilo Ci - io opcionalmente sustituido y arilo Ca-io opcionalmente sustituido. Aunque se entiende que cuando el sustituyente opcional es alcoxi o hidroxi Ci -4 entonces el sustituyente no es generalmente alfa al punto de unión alcoxi, el término “alcoxi Ci -4 opcionalmente sustituido” incluye restos estables e incluye específicamente trifluorometoxi, difluorometoxi y fluorometoxi.
Más particularmente, “alcoxi Ci -4 opcionalmente sustituido” se refiere a un alcoxi Ci -4 opcionalmente sustituido con i a a sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi Ci -4, ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi y fenilo opcionalmente sustituido. Aún más particularmente, “alcoxi Ci -4 opcionalmente sustituido” se refiere a trifluorometoxi, difluorometoxi y fluorometoxi.
El término “amida C i-9 ” se refiere a un grupo -C(O)NRaRb donde Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci -4 y Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci -3 y fenilo opcionalmente sustituido.
El término “amido Ci - 7 ” se refiere a un grupo -NHC(O)Rc donde Rc se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a y fenilo opcionalmente sustituido.
El término “carbamoílo Ci -5 ” se refiere a un carbamato unido a O o N sustituido con un alquilo Ci -4 terminal.
El término “ureído Ci -5 ” se refiere a una urea opcionalmente sustituida con un alquilo Ci -4.
El término “alquilamino Ci -8” se refiere a un grupo -NRdRe donde Rd es un alquilo Ci -4 y Re se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci -4.
El término “arilo Ca -io ” se refiere a un hidrocarburo conjugado insaturado monocíclico y policíclico que tiene de cinco a diez átomos de carbono, e incluye fenilo y naftilo.
Más particularmente, “arilo Ca -io ” se refiere a fenilo.
El término “arilo Ca-io opcionalmente sustituido” se refiere a un arilo Ca-io opcionalmente sustituido con i a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci -4 opcionalmente sustituido, tioalcoxi Ci -4, amino, alquilamino Ci -8, amida Ci -9 , amido Ci - 7 , oxicarbonilo Ci - 5 , carboniloxi Ci - 5 , sulfonilo Ci -8, carbamoílo Ci - 5 , sulfonilamido Ci - a , aminosulfonilo, aminosulfonilo Ci - i o , ureído Ci - 5 , ciano, halo y hidroxilo.
Más particularmente, “arilo Ca-io opcionalmente sustituido” se refiere a un arilo Ca-io opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo Cl-4, alcoxi Ci-4, ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi.
Aún más particularmente, “arilo Ca-io opcionalmente sustituido” se refiere a fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo Cl-4, alcoxi Ci -4, ciano, halo, trifluorometilo y trifluorometoxi.
El término “oxicarbonilo C1-5” se refiere a un grupo oxicarbonilo (-CO2H) y su éster de alquilo C1-4.
El término “carboniloxi C1-5” se refiere a un grupo carboniloxi (-O2CRf), donde Rf se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 , por ejemplo, acetoxi.
El término “cicloalquilo C3-8” se refiere a un anillo alquilo monocíclico o bicíclico de tres a ocho átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Se entiende que el término incluye ciclopentilo y ciclohexilo benzofusionado.
El término “cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido” se refiere a un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, amida C1-9, amido C1 -7 , amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5 , ciano, cicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halo, hidroxi, nitro, oxo, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido.
Más particularmente, “cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido” se refiere a un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4 , halo, hidroxi y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4 , halo y hidroxi.
El término “cicloalcoxi C3-8” se refiere a un cicloalquilo C3-8 unido mediante oxígeno.
Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a un átomo de cloro, fluoro, bromo o yodo.
El término “heterociclilo C3-a” se refiere a un anillo saturado o parcialmente (pero no completamente) insaturado monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y el anillo incluye opcionalmente un carbonilo para formar una lactama o lactona. Se entiende que cuando se incluye azufre, dicho azufre puede ser tanto -S-, -SO- como -SO2-. También se entiende que el término incluye sistemas bicíclicos espirofusionados. Por ejemplo, a modo no taxativo, el término incluye azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxetanilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofurilo, hexahidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, dihidroimidazolilo y similares. Se entiende que se puede unir un heterociclilo C3-a como un sustituyente mediante un átomo de carbono anular o de nitrógeno anular.
Más particularmente, “heterociclilo C3-a” se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y tetrahidrofurilo.
El término “heterociclilo C3-a opcionalmente sustituido” se refiere a un heterociclilo C3-a opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, amida C1-9, amido C1 -7 , amino, alquil C1-8amino, oxicarbonilo C1 -5 , ciano, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C3-8, halo, hidroxi, nitro, oxo y fenilo opcionalmente sustituido; y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un sustituyente que se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-a opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido.
Más particularmente, “heterociclilo C3-a opcionalmente sustituido” se refiere a un heterociclilo C3-a opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 , halo e hidroxi y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4.
El término “heteroarilo C1-10” se refiere a un anillo o sistema de anillos monocíclico o policíclico completamente insaturado de cinco a trece miembros con uno a diez átomos de carbono y uno o más, típicamente uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Por ejemplo, a modo no taxativo, el término incluye furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, azepinilo, diazepinilo, benzazepinilo, benzodiazepinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzopirazinilo, benzopirazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, pirrolopiridilo, quinazolilo, tienopiridilo, imidazopiridilo, quinolilo, isoquinolilo benzotiazolilo y similares. Se entiende que puede unirse un heteroarilo C1-10 como un sustituyente mediante un átomo de carbono anular o de nitrógeno
a
anular donde se encuentra disponible dicho modo de unión, por ejemplo para un pirrolilo, indolilo, imidazolilo, pirazolilo, azepinilo, triazolilo, pirazinilo, etc.
Más particularmente, “heteroarilo C1-10” se selecciona del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo y pirimidilo.
El término “heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido” se refiere a un heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes sobre carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, amido C1-7 , carbamoílo C1-5 , sulfonil C1-6amido, aminosulfonilo, amino C1-10sulfonilo, ureído C1 -5 , alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, ciano, halo, hidroxilo, oxo, nitro, carboniloxi C1-5 , oxicarbonilo C1-5 y sulfonilo C1-8 y opcionalmente sustituido con un sustituyente sobre cada nitrógeno que se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido, sulfonilo C1-8, heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido.
Más particularmente, “heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido” se refiere a un heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sobre carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8 , amida C1-9, alquilo Cl-4, alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi y está opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno anular con un alquilo Cl-4.
Aún más particularmente, “heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido” se refiere a un heteroarilo C1-10 que se selecciona del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, diazolilo, piridilo, pirimidilo y triazolilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo Cl-4, alcoxi C1-4 , ciano, halo, trifluorometilo y trifluorometoxi y está opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno anular con un metilo.
El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno unido doblemente al carbono al cual está unido para formar el carbonilo de una cetona o aldehído. Por ejemplo, un radical de pridona está contemplado como un heteroarilo C1-10 sustituido con oxo.
El término “fenilo opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo Cl-4, alcoxi C1-4 , amida C1-9 , amino, alquilamino C1-8 , oxicarbonilo C1-5 , ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8 y trifluorometilo.
Más particularmente, “fenilo opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo Cl-4, alcoxi C1-4 , amida C1-9 , amino, alquilamino C1-8 , oxicarbonilo C1-5 , ciano, halo, hidroxilo, nitro y trifluorometilo.
El término “sulfonil C1-6 amido” se refiere a un grupo -NHS(O)2-Rg donde Rg se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y fenilo opcionalmente sustituido.
El término “aminosulfonilo” se refiere a un -S(O)2NH2.
El término “aminosulfonilo C1-10 ” se refiere a un grupo -S(O)2NRhRi donde Rh se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 y Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4 y fenilo opcionalmente sustituido.
El término “tioalcoxi C1-4” se refiere a un alquilo C1-4 unido mediante un átomo de azufre.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de ácidos orgánicos y bases o ácidos inorgánicos y bases farmacéuticamente aceptables. Dichas sales se conocen bien en la técnica e incluyen las descritas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Un ejemplo es la sal de clorhidrato.
El término "sustituido", incluido cuando se utiliza en "opcionalmente sustituido" se refiere a uno o más radicales de hidrógeno de un grupo se reemplazan con radicales no de hidrógeno (sustituyente(s)). Se entiende que los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes en cada posición de sustitución. Las combinaciones de grupos y sustituyentes previstos por esta invención son aquellas que son estables o posibles químicamente.
El término "estable" se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando son sometidos a condiciones para permitir su producción. En un ejemplo no taxativo, un compuesto estable o compuesto posible químicamente es uno que está alterado sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otra condición químicamente reactiva, durante aproximadamente una semana.
Se entiende que, cuando los términos definidos en la presente mencionan un número de átomos de carbono, el número mencionado se refiere al grupo mencionado y no incluye ningún carbono que pueda estar presente sobre cualquier sustituyente(s).
El entendido en la técnica apreciará que determinados compuestos de la presente invención existen como isómeros. Se contempla que todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, incluidos isómeros, enantiómeros y diastereómeros geométricos, en cualquier proporción, se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
El entendido en la técnica apreciará que determinados compuestos de la presente invención existen como tautómeros. Se contempla que todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención también incluyen todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables, en las que se reemplaza al menos un átomo por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero que tiene una masa atómica diferente de la masa atómica predominante. Los isótopos adecuados para incluir en los compuestos de fórmula I incluyen isótopos radioactivos.
Los términos "compuestos de la invención" y "un compuesto de la invención" y "compuestos de la presente invención" y similares incluyen la realización de la fórmula I y las otras realizaciones más particulares abarcadas por la fórmula I descritas en la presente y ejemplos de compuestos descritos en la presente y una sal farmacéuticamente aceptable de cada una de estas realizaciones.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000008_0001
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4, halo, hidroxi y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, halo e hidroxi; heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , halo e hidroxi y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4 ; arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi; y heteroarilo C1-10 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes sobre un carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9 , alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi y opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno anular con un alquilo C1-4 ;
X1 es N y X2 es CH; o
X 1 es CH y X2 es N; o
X1 es N y X2 es N;
cuando X 1 es N, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6 , haloalquileno C1-6,
-C(O)-, y -S(O)2-;
cuando X 1 es CH, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6 , haloalquileno C1-6,
-O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)- y -S(O)2-;
q es 0, 1 o 2 ;
s es 0, 1 o 2 ;
R2 es —OR5 o —NR6R7 ;
R3, cada vez que se toma, se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y trifluorometilo;
p es 0, 1 o 2 ;
R4, cada vez que se toma, se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi y halo;
r es 0 o 1;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo Ci-a;
R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi Ci-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi, heterociclilo C3-a sustituido opcionalmente sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4, heteroarilo C1-10 y fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8 y trifluorometilo; cicloalquilo C3-8; arilo Ca-10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sobre un carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi y opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno anular con un alquilo C1-4; y heterociclilo C3-a opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo, hidroxi y sustituido opcionalmente sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4;
X5 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4 y Xa se selecciona del grupo que consiste en NH y N-CH2-(fenilo opcionalmente sustituido); o
X5 se selecciona del grupo que consiste en NH y N-CH2-(fenilo opcionalmente sustituido) y Xa se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
(la) Una realización
Figure imgf000009_0001
refiere a compuestos de fórmula I donde X1 es CH y X2 es N.
(lb) Una realización
Figure imgf000009_0002
refiere a compuestos de fórmula I donde X1 es N y X2 es N.
(lc) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (la) y (Ib) donde X3 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4 y X4 es NR8.
(ld) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (Ia) y (Ib) donde X3 es NR8 y X4 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4.
(le) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) donde R1 es arilo Ca-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi.
(lf) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) donde Z es alquileno C1-a.
(lg) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) donde Z es haloalquileno
C1-a.
(lh) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) donde Z es -O-.
(li) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) donde Z es -C(O)-.
(lj) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) y (Ii) donde R2 es -NRaR7. En otra realización dentro de la realización (Ij), Ra es hidrógeno y R7 es alquilo C m En aún otra realización dentro de la realización (Ij), Ra es hidrógeno y R7 es cicloalquilo C3-8. En aún otra realización dentro de la realización (Ij), Ra es hidrógeno y R7 es heterociclilo C3-a.
(lk) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) y (Ij) donde s es 1.
(ll) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) y
(Ik) donde q es 1.
(lm) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij),
(Ik) y (Il) donde R8 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-R10, -C(O)-N(Rn)(R12) y -C(O)-OR13.
(ln) Una realización se refiere a compuestos de fórmula I y realizaciones (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij),
(Ik) y (Il) donde R8 es -C(O)-R10 y R10 es alquilo C m
(lla) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II donde X1 es CH y X2 es N.
(llb) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II donde X1 es N y X2 es N.
(llc) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa) y (IIb) donde X3 es NR8 y X4 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4.
(lld) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIb) y (IIc) donde R1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi.
(lle) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIb), (IIc) y (IId) donde Z es alquileno C1-6.
(llf) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIb), (IIc) y (IId) donde Z es haloalquileno C1-6.
(llg) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIc) y (IId) donde Z es -O-.
(llh) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIb), (IIc) y (IId) donde Z es -C(O)-. (lli) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg) y (IIh) donde R2 es -NR6R7. En otra realización dentro de la realización (IIj), R6 es hidrógeno y R7 es alquilo C1-6. En aún otra realización dentro de la realización (IIj), R6 es hidrógeno y R7 es cicloalquilo C3-8. En aún otra realización dentro de la realización (IIj), R6 es hidrógeno y R7 es heterociclilo C3-6.
(llj) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh) y (IIi) donde s es 1.
(llk) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi) y (IIj) donde q es 1.
(lll) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIb), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj) y (IIk) donde X5 se selecciona del grupo que consiste de CH2 y CHR4 y X6 es NH.
(llm) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIb), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj) y (IIk) donde X5 se selecciona del grupo que consiste en n H y X6 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4.
(lln) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIb), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj) y (IIk) donde X5 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4 y X6 es N-CH2-(fenilo opcionalmente sustituido).
(llo) Una realización se refiere a compuestos de fórmula II y realizaciones (IIa), (IIb), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIk) y (IIl) donde X5 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4 y X6 es N-CH2-(fenilo opcionalmente sustituido).
(ay) Otra realización se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de cada una de las realizaciones anteriores.
(az) Otra realización se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los compuestos ejemplificados.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se describen a continuación. Todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son como se definen anteriormente. Los productos de cada etapa pueden recuperarse mediante métodos convencionales incluido extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización y similares. Los procedimientos pueden requerir la protección de ciertos grupos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi para minimizar reacciones indeseadas. La selección, el uso y la eliminación de los grupos protectores se conocen bien en la técnica y se aprecian como práctica estándar, por ejemplo, T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991). En los esquemas a continuación, los materiales de partida se encuentran comercialmente disponibles o pueden estar presentes preparados por métodos bien conocidos en la técnica.
Esquema A
Figure imgf000011_0001
El esquema A representa la formación de compuestos donde X2 es N.
En el esquema A, etapa 1, un compuesto adecuado de la fórmula 1 se pone en contacto con un compuesto adecuado de la fórmula 2 para dar un compuesto de fórmula 3. Un compuesto adecuado de la fórmula 1 es uno donde Hal es un halógeno y R4 y r son como se desea en el compuesto final de la fórmula I. Un compuesto adecuado de la fórmula 2 es uno donde R1, Z, R3, p, s y q son como se desea en el compuesto final de la fórmula I o dan lugar a R1, Z y R3 son como se desea en el compuesto final de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula 2 se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula 2 donde Z es oxígeno pueden prepararse mediante reacción de Mitsunobu entre un piperidinol y un alcohol de arilo.
La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado como dioxano, n-butanol, sulfóxido de dimetilo y similares con o sin base tal como diisopropiletilamina y trietilamina. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de 0 a 80 °C.
Se entiende que un compuesto de fórmula 1 también puede tratarse con piperazina para dar lugar a compuestos donde X 1 es N. El derivado de piperazina puede modificarse adicionalmente mediante aminación, alquilación, arilación, amidación, sulfonilación reductiva y similares para proporcionar un compuesto de fórmula 3. Asimismo, la piperazina puede protegerse y elaborarse según se menciona tras la desprotección en una etapa posterior en caso deseado.
En el esquema A, etapa 2, un compuesto de fórmula 3 entra en contacto con un compuesto adecuado de la fórmula 4 para dar un compuesto de fórmula 6 donde X3’ y X4 da lugar a X3 y X4 tal como se desea en el producto final de la fórmula I. Un compuesto adecuado de la fórmula 4 es HOR5 o HNR6R7 donde R5 o R6 y R7 son como se desea en el compuesto final de la fórmula I.
Cuando el compuesto de fórmula 4 es una amina, HNR6R7 , la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado como dioxano, etanol, tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida y similares, con o sin una base tal como hidróxido de sodio, diisopropiletilamina o trietilamina. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de 20 a 150 °C.
Cuando el compuesto de fórmula 4 es un alcohol, HOR5, la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado como dioxano, tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida y similares, con una base tales como hidruro de sodio, hidruro de litio, t-butóxido de potasio y similares. La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de 0 a 150 °C.
De forma alternativa, tal como se describe en el esquema A, etapa 3, mediante la metodología descrita anteriormente, un compuesto adecuado de fórmula 1 puede ponerse en contacto con un compuesto adecuado de la fórmula 2 para dar un compuesto de fórmula 5. Tal como se describe en el esquema A, etapa 4, puede ponerse en contacto un compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula 2 para dar un compuesto de fórmula 6.
En el esquema A, etapa 5, se reduce parcialmente un compuesto de fórmula 6 hasta un compuesto de fórmula 7 donde las variables se definen anteriormente y X5’ se selecciona del grupo que consiste en CH2 , CHR4 y NH y X6’ se selecciona del grupo que consiste en CH2 , CHR4 y NH siempre y cuando uno de X5’ o X6’ es NH y el otro es CH2 o CHR4.
Dichas reducciones parciales se conocen bien en la técnica. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado como dioxano, etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano y similares. La reacción se lleva a cabo generalmente mediante el uso de hidrógeno y un catalizador, tal como catalizador de platino o paladio.
En el esquema A, etapa 6, un compuesto de fórmula 7 es alquilado, cicloalquilado, sulfonado, acilado o se convierte a una urea o carbamato mediante el uso de reactivos que proporcionan R8 que son alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -S(O)2-R9 , -C(O)-R10, -C(O)-N(Rn)(R12 ) o -C(O)-OR13 según se desea en el compuesto final de la fórmula I. Dicha transformación se lleva a cabo fácilmente mediante aminación, alquilación, sulfonilación reductiva, reacciones que forman amidas, reacciones que forman urea y condiciones de carbamilación que son bien conocidas en la técnica.
El entendido en la técnica reconocerá que las etapas en el esquema A pueden variarse para proporcionar compuestos de fórmula I. En particular, el orden de etapas requeridas para producir los compuestos de fórmula I depende del compuesto particular que se sintetiza, el compuesto de partida y la labilidad relativa de los restos sustituidos. Son posibles otras variaciones y los entendidos en la técnica las entienden con facilidad.
En el esquema B a continuación se describe un ejemplo de una variante del esquema A.
Esquema B
Figure imgf000013_0001
El esquema B representa la formación de compuestos donde X2 es N.
En el esquema B, etapa 1, un compuesto adecuado de la fórmula 5 o 3, tal como se proporciona anteriormente, se reduce parcialmente hasta un compuesto de fórmula 8 o 9, respectivamente. Dichas reducciones parciales se describen anteriormente en el esquema A, etapa 5. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 8 donde Hal es halógeno y R2, R4 y r son como se describe para la fórmula I. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 9 donde Hal es halógeno y Ri , Z, R3, R4, p, r, q y s son tal como se describe para la fórmula I.
En el esquema B, etapa 2, un compuesto adecuado de la fórmula 8 o 9 se protege para proporcionar compuestos de fórmulas 10 o 11, respectivamente, donde Pg es un grupo protector amina. La selección, el uso y la eliminación de los grupos protectores se conocen bien en la técnica y se aprecian como práctica estándar, por ejemplo, T.W. Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1991). En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula 10 donde Pg es -CH2-(fenilo opcionalmente sustituido) y R2 , R4 y r son tal como se describe para la fórmula I. En otra realización, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula 11 donde Pg es -CH2-(fenilo opcionalmente sustituido) y R1 , Z, R3, R4, p, r, q y s son tal como se describe para la fórmula I. En otra realización de las realizaciones de las fórmulas 10 y 11 es una donde Pg es bencilo.
En el esquema B, etapa 3, un compuesto de fórmula 10 entra en contacto con un compuesto adecuado de fórmula 2, tal como se describe anteriormente, para dar un compuesto de fórmula 12 donde X5" es una amina protegida y Xaes CH2 o CHR4. La reacción se lleva a cabo según se describió en el esquema A, etapa 1.
En el esquema B, etapa 4, un compuesto de fórmula 11 entra en contacto con un compuesto adecuado de fórmula 4 para dar un compuesto de fórmula 12 donde X5- es CH2 o CHR4 y Xa" es una amina protegida. Un compuesto adecuado de fórmula 4 tal como se describió anteriormente. La reacción se lleva a cabo según se describió en el esquema A, etapa 2.
En el esquema B, etapa 5, se desprotege un compuesto de fórmula 12 para proporcionar un compuesto de fórmula 7 tal como se describió anteriormente.
En el esquema B, etapa 6, un compuesto de fórmula 7 es alquilado, cicloalquilado, sulfonado, acilado o se convierte hasta una urea o carbamato mediante el uso de reactivos adecuados que proporcionan Rs que es alquilo C1-a , haloalquilo C1 -a , cicloalquilo C3-8, -S(O)2-R9 , -C(O)-R10, -C(O)-N(Rn )(R12 ) o -C(O)-OR13 tal como se desea en el compuesto final de fórmula I según se describe en el esquema A, etapa 6, anteriormente.
Esquema C
Figure imgf000015_0001
El esquema C representa la formación de compuestos donde X2 es CH.
En el esquema C, etapa 1, un compuesto adecuado de fórmula 1, tal como se describe anteriormente, se pone en contacto con un compuesto adecuado de la fórmula 13 para dar un compuesto de fórmula 9. Un compuesto adecuado de la fórmula 13 es uno donde R1, Z, R3, p, s y q son tal como se desea en el compuesto final de la fórmula I o da lugar a R1, Z, y R3 según se desea en el compuesto final de la fórmula I y Y un ácido borónico o éster borónico. También se entiende que el grupo descrito como R1-Z- puede reemplazarse por un grupo protector adecuado, tal como un metilo, bencilo, t-BOC o Cbz, la eliminación posterior del grupo protector y la instalación de R1 -Z- según se desea en el producto final de la fórmula I.
Dichas reacciones se conocen generalmente como una reacción de Suzuki y se conocen bien en la técnica. Mientras se describe una reacción de Suzuki en el esquema C se entiende que pueden utilizarse otras reacciones de acoplamiento que forman enlaces carbono-carbono con compuestos de la fórmula 13 que tienen Y diferente a ésteres o ácidos borónicos para producir compuestos de fórmula I.
En el esquema C, etapa 2, un compuesto de fórmula 14 se pone en contacto con un compuesto adecuado de la fórmula 4 para dar un compuesto de fórmula 15. Un compuesto adecuado de la fórmula 4 y las condiciones de reacción generales se describen anteriormente en el esquema A, etapa 2.
De forma alternativa, el esquema C, etapa 3, describe la reacción de Suzuki con un compuesto adecuado de la fórmula 13 y un compuesto adecuado de la fórmula 5 tal como se describió anteriormente para dar un compuesto de fórmula 15.
En el esquema C, etapa 4, un compuesto de fórmula 15 se reduce hasta un compuesto de fórmula 7 donde las variables se definen anteriormente y X5’ se selecciona del grupo que consiste en CH2 , CHR4 y NH y X6’ se selecciona del grupo que consiste en CH2 , CHR4 y NH siempre y cuando uno de X5’ o X6’ es NH y el otro es CH2 o CHR4. Las condiciones son similares a las descritas anteriormente para el esquema A, etapa 7.
En el esquema C, etapa 5, un compuesto de fórmula 7 es alquilado, cicloalquilado, sulfonado, acilado o se convierte a una urea o carbamato mediante el uso de reactivos que proporcionan R8 que son alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, -S(O)2-R9 , -C(O)-R10, -C(O)-N(Rn)(R12 ) o -C(O)-OR13 según se desea en el compuesto final de la fórmula I. Dichas transformaciones se llevan a cabo fácilmente mediante aminación, alquilación, sulfonilación reductiva, reacciones que forman amidas, amidación y condiciones de carbamilación que se conocen bien en la técnica.
El entendido en la técnica reconocerá que las etapas en el esquema C pueden variarse para proporcionar compuestos de fórmula I. En particular, el orden de etapas requeridas para producir los compuestos de fórmula I depende del compuesto particular que se sintetiza, el compuesto de partida y la labilidad relativa de los restos sustituidos. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 9 o 5 puede someterse a la etapa 4 y el NH de X3’ o X4’ puede protegerse, después de entrar en contacto con un compuesto de fórmula 13 o 4 para dar un compuesto de fórmula 7 que, tal como se describió anteriormente, puede elaborarse hasta un compuesto de fórmula I. De forma alternativa, el doble enlace del anillo que porta R1 -Z- puede reducirse individualmente a partir de la reducción parcial del anillo que porta finalmente X3 y X4. Son posibles otras variaciones y los entendidos en la técnica las entienden con facilidad.
También se entiende que algunos compuestos de fórmula I pueden elaborarse hasta otros compuestos de fórmula I, en unas etapas adicionales que no se muestran. Los compuestos de fórmula I pueden elaborarse en una variedad de formas. Dichas reacciones incluyen hidrólisis, oxidación, reducción, alquilación, amidaciones y similares. Asimismo, en una etapa opcional, que no se muestra en los esquemas anteriores, los compuestos de fórmula I pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables mediante métodos bien conocidos y se aprecian en la técnica.
Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos y no taxativos, y representan realizaciones específicas de la presente invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) de protones se obtuvieron para varios de los compuestos en los siguientes ejemplos. Los cambios químicos característicos (8) se expresan en partes por millón campo abajo a partir de tetrametilsilano mediante el uso de abreviaturas convencionales para la designación de picos principales, incluidos s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete) y br (amplio). Otras abreviaturas tienen su significado usual a menos que se indique lo contrario. Los espectros de masa, a menos que se indique lo contrario, se registraron mediante el uso de ionización de electropulverización (ESI) o ionización química a presión atmosférica.
Los ejemplos a continuación se llevaron a cabo en recipientes adecuados y se agitaron típicamente. Donde se indique, los productos de ciertas preparaciones y ejemplos se purificaron mediante HPLC. Donde se indique, los productos de las preparaciones y ejemplos se purificaron mediante HPLC.
Método A por HPLC: Bomba: Shimadzu LC-8A; UV/Vis: SPD-20A; Software: LCSolution. Se utilizó una columna Phenomenex Gemini® C18, 5 pm, ID 30 x 100 mm y se eluyó con gradientes de ACN (que contiene TFA al 0,035%) y agua (que contiene TFA al 0,005%). Se utilizó un gradiente de ACN de 10% a 100% ACN a menos que se indique lo contrario.
Método B por HPLC: Bomba: Waters 2525 o 2545; MS: ZQ; Software: MassLynx. Se utilizó una columna Xbridge™ C18, 5 pm, ID 30 x 75 mm y se eluyó con gradientes de ACN (que contienen TFA al 0.035%) y agua (que contiene TFA al 0.005%).
Después del aislamiento mediante cromatografía, se elimina el solvente y el producto se obtiene mediante evaporación de las fracciones que contienen el producto (por ejemplo, GeneVac™), el evaporador giratorio, matraz evacuado, liofilización, etc.
Las abreviaturas utilizadas tienen sus significados convencionales a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, se utilizan las siguientes abreviaturas: ACN (acetonitrilo); aq (acuoso); Boc o t-BOC (ferc-butoxicarbonilo); Cbz (carbobenciloxi); DCM (diclorometano); DMSO (dimetil sulfóxido); TFA (ácido trifluoroacético); HOAc (ácido acético), MeOH (metanol), PE (éter de petróleo), EA o EtOAc (acetato de etilo) y similares.
Preparación 1 (5-cloro-2-fluorofenil)(piperidin-4-il)metanona
Una solución de 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno (175 pL, 1.377 mmol) en THF (4,59 mL) a -78 °C se trató con n-BuLi (2.6 M, 741 pL, 1.928 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. A esto se agregó 4-(metoxi(metil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0.918 mmol) en una porción. El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida automatizada de gel de sílice utilizando 10% EtOAc en hexanos proporcionó 4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (287.9 mg, 92%) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z [M+Na]+ 364.20.
Una solución de 4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (287.9 mg, 0.843 mmol) en dioxano (2.41 mL) se trató con HCl (2.11 mL, 8.43 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos y se filtró mediante succión para proporcionar (5-cloro-2-fluorofenil)(piperidin-4-il)metanona como su sal HCl (146 mg, 62.3%) como un sólido amarillo. ESI-MS m/z [M+H]+ 242.20.
Preparación 24-(2,4-difluorofenoxi)piperidina
A una solución de 2,4-difluorofenol (10 g, 77 mmol), PPh3 (30.2 g, 115 mmol) y 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (30.9 g, 154 mmol) en THF (400 mL) se agregó DEAD (18.3 mL, 115 mmol) a 0 °C por goteo. Después de completarse la adición, la mezcla resultante se dejó en agitación a 40 °C durante 16 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 400 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice, eluyendo con 80:1 PE:EtOAc, proporcionó 4-(2,4-difluorofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite (20 g, 83%).
Una solución de 4-(2,4-difluorofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (20 g, 63.8 mmol) en 4:1 HCl/EtOAc (250 mL) se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título, como su sal HCl, como un sólido blanco (15.4 g, 97 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.84 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.95 (d a, 2H).
Preparación 33-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo
Una solución de 3,4-difluorobenzonitrilo (28 g, 201 mmol) y 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (40.5 g, 201 mmol) en THF (500 mL) se trató con hidruro de sodio (4 g, 100 mmoL) y se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, se extrajo con EtOAc, y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice proporcionó 4-(4-ciano-2-fluorofenoxi)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (25 g, 39%).
Una solución de 4-(4-ciano-2-fluorofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (42 g, 131 mmol) se disolvió en 4:1 HCl/EtOAc (100 mL) se agitó durante 5 h. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título como su sal HCl (12 g, 36%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.89 (m, 2H), 2.14 (m, 2H); 3.08 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 220.7.
Preparación 44-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina
A una solución a 0 °C de 4-(2,4-difluorobenzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.28 g, 3.93 mmol) en MeOH (15.7 mL) se agregó NaBH4 (0.372 g, 9.84 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con NH4Cl acuoso saturado. La capa orgánica se extrajo con EtOAc, se lavó con H2O y se secó sobre MgSO4 , el solvente se eliminó bajo presión reducida lo que proporcionó 4-((2,4-difluorofenil)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco higroscópico.
A una solución a -78 °C de 4-((2,4-difluorofenil)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.611 mmol) en DCM (3.055 mL) se agregó DAST (242 pL, 1.833 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, posteriormente se inactivó con MeOH. La cromatografía ultrarrápida de gel de sílice utilizando un gradiente de 0% a 100% EtOAc en hexanos proporcionó 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro.
A una solución de racémica 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (148 mg, 0.449 mmol) en dioxano (1.50 mL) se agregó HCl (4 M en dioxano, 337 pL, 1.348 mmol). La mezcla se calentó a 45 °C durante 16 h y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como su sa1HCl (109 mg, 91%) como un sólido blanco.
Preparación 5 (R)-4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina
4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro.
Se sometió 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo a separación quiral SFC para proporcionar 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo.
4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (2.8 g, 8.50 mmol) se disolvió en EtOAc (20 mL) y se agregó HCl (4 M en EtOAc, 21 mL). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 2 h. La evaporación del solvente proporcionó el compuesto del título como su sal HCl (2.1 g, 93%). ESI-MS m/z [M+H]+ 229.9.
Preparación 6 (S)- 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina
4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo se sometió a separación quiral SFC para proporcionar 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina-1-carboxilato (R)-de terc-butilo.
La sal HCl del compuesto del título se preparó de forma similar a la Preparación 5a, utilizando 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina-1-carboxilato (S)-de terc-butilo. ESI-MS m/z [M+H]+ 229.9.
Preparación 74-((2-fluorofenil)sulfonil)piperidina
Una mezcla de 2-fluorobencenotiol (0.764 mL, 7.15 mmol), 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.816 g, 6.5 mmol), y K2CO3 (1.348 g, 9.75 mmol) en Ac N (16.25 mL) se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y concentraron bajo presión reducida lo que proporcionó 4-((2-fluorofenil)tio)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo (1.98 g, 98%), que se utilizó más adelante sin purificación.
Una solución de 4-((2-fluorofenil)tio)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.98 g, 6.36 mmol) en THF (54,5 mL) y MeOH (18.2 mL) a 0 °C se trató con una solución fría de Oxona® (9.77 g, 15.9 mmol) en agua (54,5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h, calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y posteriormente NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice utilizando un gradiente de 10% a 50% EtOAc con 0.1% trietilamina en heptanos lo que proporcionó 4-((2-fluorofenil)sulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo claro (1.31 g, 60%).
Una solución de 4-((2-fluorofenil)sulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.31 g, 3.82 mmol) en dioxano (12.7 mL) a temperatura ambiente se trató con HCl 4M en dioxano (9.55 ml, 38.2 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante blanco se trituró con hexanos, se filtró, recogió, y se liofilizó durante la noche para proporcionar el compuesto del título, como su sal HCl, como un sólido blanco (815.1 mg, 76%). ESI-MS m/z [M+H]+ 243.95.
Preparación 84-((2-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil)piperidina
Una mezcla de 2,4-difluorobencenotiol (0.810 mL, 7.15 mmol), 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (1.816 g, 6.5 mmol), y K2CO3 (1.348 g, 9.75 mmol) en ACN (16.25 mL) se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar 4-((2,4-difluorofenil)tio)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (2.141 g) como un aceite amarillo, que se utilizó más adelante sin purificación.
Una solución de 4-((2,4-difluorofenil)tio)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2.141 g, 6.50 mmol) en THF/MeOH (3:1, 74 mL) a 0 °C se trató con una solución fría de Oxona® (9.99 g, 16.25 mmol) en agua (56 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante la noche, calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y posteriormente NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice utilizando un gradiente de 10% a 40% EtOAc con 0.1% trietilamina en heptanos proporcionó 4-((2,4-difluorofenil)sulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.32 g, 56%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z [M+Na]+ 383.80.
A una suspensión de 4-((2,4-difluorofenil)sulfonil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0.138 mmol) en MeOH (461 |jL) se agregó metóxido de sodio (25.6 j L, 0.138 mmol, 5.4 M in MeOH) por goteo. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 45 °C durante 20 min y se concentró al vacío. La desprotección Boc se llevó a cabo mediante la adición de HCl (138 j L, 0.553 mmol, 4 M en dioxano) a la mezcla de reacción bruta en 300 j L de dioxano. Se agitó a 50 °C durante 24 h seguido de la concentración al vacío para proporcionar el compuesto del título como su sal HCl (57 mg) como un sólido blanco (10:1 mezcla regioisomérica). ESI-MS m/z [M+H]+ 274,00.
Preparación 94-((3-fluorofenil)sulfonil)piperidina
Una mezcla de 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.0 g, 3.58 mmol), K2CO3 (0.742 g, 5.37 mmol), y 3-fluorobencenotiol (0.363 mL, 4,30 mmol) en ACN (7.5 mL) se agitó a 23 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 17 h, se enfrió a 23 °C y se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó al vacío lo que proporcionó 4-((3-fluorofenil)tio)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.115 g, 100 %) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z [M+H]+ 255.9.
Una mezcla de alúmina básica (3.0 g, 29.4 mmol) en agua (0.6 mL) se agitó a 23 °C durante 5 min. Después, se agregó ACN (12 mL) seguido de una solución de 4-((3-fluorofenil)tio)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.115 g, 3.58 mmol) en CHCb (8 mL). Después, se agregó Oxona® (6.60 g, 10.74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23 °C, se filtró, se lavó con CHCl3 , y el filtrado se lavó con agua (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró, se lavó con CHCb , y se secó al vacío. El residuo bruto se disolvió en tolueno (5 mL) y se purificó mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de 10% a 100% EtOAc con 0.1% trietilamina en heptano en una columna de gel de sílice de 80 g (Single Step™) lo que proporcionó 4-((3-fluorofenil)sulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0.769 g, 62.5%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z [M+Na]+ 365.9.
A una solución de 4-((3-fluorofenil)sulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (756 mg, 2.201 mmol) en dioxano (5.0 mL) se agregó HCl (4 M en dioxano, 5.50 mL, 22.01 mmol) a 23 °C. La reacción se agitó a 23 °C durante 21 h para proporcionar una suspensión blanca. El sólido resultante se filtró, se lavó con dioxano y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como su sal HCl (582.6 mg, 95%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z [M+H]+ 243.9.
Preparación 104-((3-metoxifenil)sulfonil)piperidina
El compuesto del título como su sal HCl se preparó de una manera similar a la Preparación 11, con la excepción de que cloroformo se usó adicional en lugar de ACN en la segunda etapa. ESI-MS m/z [M+H]+ 255.9.
Preparación 124-((4-fluorofenil)sulfonil)piperidina
Una mezcla de 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.42 g, 5.08 mmol), 4-fluorobencenotiol (0.663 ml, 6.10 mmol) y K2CO3 (1.054 g, 7.62 mmol) en ACN (12.71 mL) se agitó a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró mediante succión y el solvente se eliminó lo que proporcionó 4-((4-fluorofenil)tio)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.5 g, 95%) como un sólido blanco.
Una solución de 4-((4-fluorofenil)tio)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.5 g) en agua (16.06 mL) y MeOH (16.06 mL) se trató con Oxona® (5.92 g, 9.63 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 6 h. La solución se filtró mediante succión y el solvente se eliminó lo que proporcionó 4-((4-fluorofenil)sulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1.6 g, 4,66 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Una solución de 4-((4-fluorofenil)sulfonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (32.7 mg, 0.095 mmol) en dioxano (238 |j L) a temperatura ambiente se trató con HCl (4 M en dioxano, 190 j L, 0.762 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 h. El solvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título como su sa1HCl (25 mg, 94%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z [M+H]+ 243.95.
Preparación 131-(2,4-difluorobencil)piperazina
Una mezcla de piperazina (26.5 g, 308 mmol) en THF (350 mL) se calentó hasta 70 °C y 1-(clorometil)-2,4-difluorobenceno (5 g, 30.8 mmol) se agregó. La suspensión se calentó a 70 °C durante la noche. El sólido (piperazina) se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título (6 g, 92%). ESI-MS m/z [M+H]+ 213.04,
Preparación 144-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidina
Una solución de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2.496 g, 12.03 mmol) en THF (33.4 mL) a temperatura ambiente se trató con 2-fluoro-4-metoxifenol (1.181 mL, 10.03 mmol) y trifenilfosfina (3.16 g, 12.03 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y DEAD (40 % p en tolueno, 5.95 mL, 15.04 mmol) se agregó por goteo mediante una jeringa. La mezcla de reacción resultante se agitó a 65 °C durante 5 h, posteriormente a temperatura ambiente durante la noche. La cromatografía ultrarrápida de gel de sílice utilizando un gradiente de 10% a 100% EtOAc en hexanos proporcionó 4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2.78 g, 85%) como un aceite amarillo claro. ESI-MS m/z [M+Na]+ 348.2.
Una solución de 4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2.78 g, 8.54 mmol) en dioxano (21.36 mL) se trató con HCl (4 M en dioxano, 21.36 mL, 85 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche. La cromatografía ultrarrápida de gel de sílice utilizando un gradiente de 5% a 30% MeOH en DCM proporcionó el compuesto del título como su sal HCl (1.7 g, 76%) como un sólido blanco. ESI-MS m/z [M+H]+ 226.20.
Preparación 153-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-6]pirazina
Una solución de 2,3-dicloropirido[3,4-6]pirazina (492 mg, 2.460 mmol) en DCM (5 mL) a 0 °C se trató con hidrocloruro de 4-(2,4-difluorofenoxi)piperidina (676 mg, 2.71 mmol) y DIPEA (1.29 mL, 7.38 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante la noche, calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con la adición de acuoso saturado NH4Cl y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice utilizando un gradiente de 20% a 60% EtOAc en heptanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (736.2 mg, 79%). ESI-MS m/z [M+H]+ 377.4,
Preparación 164-((1-(3-cloropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-3-fluorobenzonitrilo
A una solución de 2,3-didorop¡rido[3,4-6]p¡raz¡na (1.00 g, 5.00 mmol) en DCM (10.0 mL) a 0 °C se agregó DIPEA (2.62 mL, 15.00 mmol) e hidrocloruro de 3-fluoro-4-(pipendm-4-Noxi)benzomtnlo (1.283 g, 5.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con acuoso saturado NH4CL La capa orgánica que contenía sólido amarillo se recogió y se concentró bajo presión reducida. El sólido se filtró, se lavó con agua, y se liofilizó durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.325 g, 69%). ESI-MS m/z [M+H]+ 384.3.
Preparación 17 (R)-3-cloro-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡na
El compuesto del título se preparó de manera similar a la Preparación 15 utilizando hidrocloruro de (R)-4-((2,4-difluorofenilfluorometiOpiperidina en lugar de hidrocloruro de 4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡na. ESI-MS m/z [M+H]+ 393.4.
Preparación 19 (S)-3-cloro-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡pe^d¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na
El compuesto del título se preparó de manera similar a la Preparación 15 utilizando hidrocloruro de (S)-4-((2,4-difluorofenilfluorometiOpiperidina en lugar de hidrocloruro de 4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡na. ESI-MS m/z [M+H]+ 393.4.
Preparación 21 3-cloro-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡^do[3,4-6]p¡raz¡na
A una mezcla de 2,3-d¡clorop¡^do[3,4-6]p¡raz¡na (8 g, 40.0 mmol)and 1-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡na (8.49 g, 40.0 mmol) en DCM (100 mL) se agregó trietilamina (16.72 mL, 120 mmol) a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con 30 mL de DCM, se lavó con salmuera dos veces, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50:1 to 5:1 PE:EtOAc para proporcionar el compuesto del título (12 g, 80%). ESI-MS m/z [M+H]+ 376.0.
Preparación 223-cloro-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡pe^d¡n-1-¡l)pmdo[3,4-6]p¡raz¡na
Una mezcla de hidrocloruro de 4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡na (144 mg, 0.550 mmol), 2,3-dicloropirido[3,4-6]pirazina (100 mg, 0.500 mmol) y DiPEA (260 pL, 1.500 mmol) en d Cm (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se repartió entre EtOAc y acuoso saturado NH4CÍ. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de sílice. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto bruto del título (200.7 mg, 100%) como un aceite amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 389.2.
Preparación 234-(3-cloropmdo[3,4-6]p¡raz¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
Se combinaron 2,3-d¡clorop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na (2.0 g, 10.00 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1.955 g, 10.50 mmol) y DCM (25 mL) para proporcionar una suspensión amarilla-anaranjada. Después, DIPEA (5.22 mL, 30.0 mmol) se agregó al recipiente durante 1 min a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h bajo nitrógeno, se calentó lentamente a 23 °C, y se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se repartió entre NH4Cl acuoso saturado (20 mL) y EtOAc (80 mL) para proporcionar dos capas. Las capas se separaron, y la fase acuosa se lavó con EtOAc (80 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se lavaron con EtOAc, y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (3.35 g, 96%) como un semisólido anaranjado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.44 (s, 9H), 3.51-3.58 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 4H), 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 350.5.
Preparación 244-(3-(¡soprop¡lam¡no)p¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
A un matraz cargado con 4-(3-clorop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo (3.35 g, 9.58 mmol) y fluoruro de potasio (0.723 g, 12.45 mmol) en DMSO (25 mL) se agregó DIPEA (3.34 mL, 19.15 mmol) y propan-2-amina (2.468 mL, 28.7 mmol) a 23 °C. La reacción se agitó a 23 °C durante 22 hr y se diluyó con agua (100 mL) para proporcionar un lodo anaranjado aceitoso. La mezcla se enfrió a 0 °C para proporcionar una suspensión amarilla-anaranjada. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío. El material en bruto se disolvió en EtOAc, se absorbió en NH gel de sílice (11 g), y se purificó mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de 10% a 100% EtOAc en heptano en una columna NH 60 pM, tamaño 400 (Shoko Scientific Purif-PackTM) para proporcionar el compuesto del título (2.105 g, 59.0%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H), 3.30-3.33 (m, 4H), 3.52-3.60 (m, 4H), 4.32-4.42 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 373.0.
Preparación 25 (1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobutan-1-ol
Se combinaron 3-cloro-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na (0.75 g, 1.996 mmol), hidrocloruro de (1s,3s)-3-aminociclobutanol (0.740 g, 5.99 mmol), y fluoruro de potasio (0.151 g, 2.59 mmol) en DMSO (7.5 mL) y se agregó DIPEA (1.738 mL, 9.98 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 5 días y se diluyó con agua (30 mL) para proporcionar una suspensión amarilla-anaranjada. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (690 mg, 81%) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 6H), 3.38 (s a, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 5.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.09 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.41­ 7.45 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 427.0.
Preparación 26 (1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-8]pirazin-3-il)amino)ciclobutan-1-ol
Se combinaron 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-8]pirazina (0.75 g, 1.991 mmol), hidrocloruro de (1s,3s)-3-aminociclobutanol (0.738 g, 5.97 mmol), y fluoruro de potasio (0.150 g, 2.59 mmol) en DMSO (7.5 mL) y se agregó DIPEA (1.734 mL, 9.95 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 5 días y se diluyó con agua (30 mL) para proporcionar una suspensión amarilla-anaranjada. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (784 mg, 92%) como un sólido amarilloanaranjado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.87-2.03 (m, 4H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.62 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 427.9.
Preparación 27 (1r,3r)-3-((2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirazin-3-il)amino)ciclobutan-1-ol
Se combinaron 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirazina (0.75 g, 1.991 mmol), hidrocloruro de (1r,3r)-3-aminociclobutanol (0.738 g, 5.97 mmol), y fluoruro de potasio (0.150 g, 2.59 mmol) en DMSO (7.5 mL) y se agregó DIPEA (1.734 mL, 9.95 mmol) a 23 °C. La reacción se agitó a 23 °C durante 5 días y se diluyó con agua (30 mL) para proporcionar una suspensión gomosa marrón. La suspensión se enfrió en hielo, se agitó durante 30 min a 0 °C, se filtró, se lavó con agua, y el sólido resultante se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (802 mg, 94%) como un sólido marrón claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.86-1.96 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.23 (ddd, J = 12.6, 7.9, 4.4 Hz, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.56-4.65 (m, 2H), 5.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 427.9.
Preparación 28 W-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirazin-3-amina
A una solución de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-8]pirazina (10 g, 26.5 mmol) en DMF (150 mL) se agregó ciclobutanamina (15.10 g, 212 mmol) a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se agitó a 70 °C durante 15 h. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se vertió en agua/ACN (200 mL, 7:3). La suspensión se filtró y se lavó con ACN para proporcionar el compuesto del título (8.5 g, 78%). ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1.
Preparación 29 W-(3,3-difluorociclobutil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirazin-3-amina
Se combinaron 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirazina (0.46 g, 1.221 mmol), hidrocloruro de 3,3-difluorociclobutanamina (0.526 g, 3.66 mmol), y fluoruro de potasio (0.092 g, 1.587 mmol) en DMSO (5 mL) y se agregó DIPEA (1.063 mL, 6.10 mmol) a 23 °C. La reacción se agitó a 23 °C durante 5 días y se diluyó con agua (20 mL) para proporcionar una suspensión amarilla-anaranjada. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (516.4 mg, 95%) como un sólido amarillo-anaranjado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.87-1.98 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.77-2.91 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.23­ 3.32 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.63 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.24-7.40 (m, 3H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 447.9.
Preparación 302-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropilpirido[3,4-d]pirazin-3-amina
Una solución de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirazina (2 g, 5.31 mmol), propan-2-amina (1.36 mL, 15.92 mmol) y DIPEA (1.85 mL, 10.62 mmol) en dioxano (10.62 mL) se calentó a 95 oC durante la noche. Después de la concentración, el residuo se purificó sobre cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente de 0% a 100% EtOAc en heptanos para proporcionar el compuesto del título (1.5 g, 71%) como un sólido blancuzco. ESI-MS m/z [M+H]+ 400.00.
Preparación 31 9 (S)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-(tetrahidrofurán-3-il)pirido[3,4-d]pirazin-3-amina
A una mezcla de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-d]pirazina (2.5 g, 6.64 mmol) en DMF (30 mL) se agregó hidrocloruro de (S)-tetrahidrofurán-3-amina (4,10 g, 33.2 mmol) y Et3N (9.25 mL, 66.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 14 h y se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (80 mL), se lavó con agua (30 mL) y salmuera (2 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, posteriormente el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc desde 10:1 a 1:1) sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (2.0 g). ESI-MS m/z [M+H]+ 428.1.
Preparación 32 (R)-2-(4-(2,4-difluorobencil)piperazin-1-il)-W-(tetrahidrofurán-3-il)pirido[3,4-d]pirazin-3-amina A una mezcla de 3-cloro-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡na (5.06 g, 13.46 mmol) en DMSO (40 mL) se agregó hidrocloruro de (R)-tetrah¡drofurán-3-am¡na (4,16 g, 33.7 mmol) y Et3N (24,40 mL, 175 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 14 h, se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con EtOAc (80 mL), se lavó con agua (30 mL) y salmuera (2 x 30 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, poster¡ormente el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc desde 10:1 a 1:1) sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo (5.0 g). ESI-MS m/z [M+H]+ 427.1.
Preparac¡ón 33 (S)-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-(tetrah¡drofurán-3-¡l)p¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na
A una soluc¡ón de 3-cloro-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡na (3.0 g, 7.98 mmol) y Et3N (10 mL, 71.7 mmol) en DMF (30 mL) se agregó h¡drocloruro de (S)-tetrah¡drofurán-3-am¡na (2.96 g, 23.95 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 16 h y se separó entre agua y EtOAc. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera y agua, se secó y se concentró para proporc¡onar el res¡duo bruto, que se pur¡f¡có med¡ante columna para proporc¡onar el compuesto del título (800 mg) como un ace¡te amar¡llo. ESI-MS m/z [M+H]+ 427.1.
Preparac¡ón 342-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡lp¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na
A un matraz cargado con 3-cloro-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡na (2.34 g, 6.23 mmol) y fluoruro de potas¡o (0.470 g, 8.09 mmol) en DMSO (12 mL) se agregó DlPEA (2.169 mL, 12.45 mmol) y propan-2-am¡na (1.605 mL, 18.68 mmol) a 23 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a 23 °C durante 22 hr y se d¡luyó con agua (48 mL) para proporc¡onar un lodo anaranjado ace¡toso. El producto en bruto se extrajo con EtOAc (25 mL) para proporc¡onar a suspens¡ón. El sól¡do resultante se f¡ltró, se lavó con EtOAc, y el f¡ltrado se dejó separar en dos capas. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró, se lavó con EtOAc, y se secó al vacío. El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en tolueno (5 mL) y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón ut¡l¡zando un grad¡ente de eluc¡ón de 20% a 100% de EtOAc en heptano en una columna NH 60 pM, tamaño 400 (Shoko Sc¡ent¡f¡c Pur¡f-PackTM) para proporc¡onar el compuesto del título (1.489 g, 60.0%) como un sól¡do amar¡llo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.62 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.34-3.41 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 4.22-4.42 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-7.17 (m, 1H), 7.22 (td, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.49 (td, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 399.0.
Preparac¡ón 35 W-c¡clobut¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na
Se comb¡naron 3-cloro-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡na (0.7226 g, 1.923 mmol), c¡clobutanam¡na (0.493 mL, 5.77 mmol), y fluoruro de potas¡o (0.145 g, 2.500 mmol) en DMSO (7.2 mL) y DIPeA (0.670 mL, 3.85 mmol) a 23 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a 23 °C durante 16 hr y se d¡luyó con agua (30 mL) para proporc¡onar una suspens¡ón amar¡lla-anaranjada. El sól¡do resultante se f¡ltró, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (0.62 g, 79%) como un sól¡do amar¡llo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.68-1.77 (m, 2H), 2.12 (qu¡nteto d, J = 9.3, 2.7 Hz, 2H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.57 (sexteto, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.22 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 411.0.
Preparac¡ón 366-benc¡l-3-cloro-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na
Una mezcla de 3-cloro-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na (93 mg, 0.239 mmol) y (bromomet¡l)benceno (29 pL, 0.239 mmol) en ACN (1.2 mL) se calentó a 80 °C durante 14 h. Después de que la mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se agregó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (152 mg, 0.718 mmol) a la mezcla a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, salmuera (1 mL) se agregó a la mezcla. Después de que cesó el burbujeo, la mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (71.2 mg, 49.9%) como un ace¡te amar¡llo. ESI-MS m/z [m h ]+ 483.3.
Preparac¡ón 373-cloro-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na
El compuesto del título como una sal TFA (30.9 mg, 24,8 %) se preparó de manera s¡m¡lar a la Preparac¡ón 36 ut¡l¡zando yodometano. ESI-MS m/z [M+H]+ 407.3.
Preparac¡ón 396-benc¡l-3-cloro-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na
Una mezcla de h¡drocloruro de 4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡na (247 mg, 0.929 mmol), 2,3-d¡clorop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na (169 mg, 0.845 mmol) y DIPEA (441 pL, 2.53 mmol) en DCM (1.69 mL) se ag¡tó a 0 °C durante 5 m¡n y a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla se repart¡ó entre EtOAc y NH4Cl acuoso saturado. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se evaporó. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc y se f¡ltró a través de una almohad¡lla de síl¡ce. El f¡ltrado se concentró para proporc¡onar 3-cloro-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡na (338.4 mg) como una espuma amar¡lla. ESI-MS m/z [M+H]+ 393.2.
Una mezcla de bromuro de 3-cloro-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na (338.4 mg, 0.861 mmol)benc¡lo (103 pL, 0.861 mmol) en ACN (4,31 mL) se calentó a 80 °C durante 14 h. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (548 mg, 2.58 mmol). Después de 1 h, se agregó salmuera (1 mL) a la mezcla. Después de que cesó el burbujeo, la mezcla se purificó directamente mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como su sal TFA (141.7 mg, 27.4%) como un aceite anaranjado. ESI-MS m/z [M+H]+ 487.3.
Preparación 406-bencil-3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazina
Se combinaron 2,3-dicloro-5-metilpirido[3,4-6]pirazina (1 g, 4,67 mmol), DIPEA (2.04 mL, 11.68 mmol), y hidrocloruro de 4-(2,4-difluorofenoxi)piperidina (1.225 g, 4,91 mmol) en DCM (9.34 mL) en un baño de hielo y se calentaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 M, se extrajo con EtOAc (2x), se filtró a través MgSO4 , se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metilpirido[3,4-6]pirazina como una sal TFA (1.6 g).
Se combinaron 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metilpirido[3,4-6]pirazina (400 mg, 1.024 mmol) y bromuro de bencilo (122 pL, 1.024 mmol) en a CN (5.12 mL) y se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (651 mg, 3.07 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción en bruto se vertió en NaOH 1 M, se extrajo con EtOAc (2x), se filtró a través MgSO4 , se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (150 mg).
Preparación 41 6-bencil-3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazina
Se purificó bromuro de bencilo mediante el pasaje a través de un tapón de alúmina básica antes de usarse. Una solución de 3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)pirido[3,4-6]pirazina (736.2 mg, 1.954 mmol) en ACN (9.77 mL) se dividió en dos porciones iguales. Cada solución se trató con media porción de bromuro de bencilo (232 pL, 1.954 mmol) y se agitó a 80 °C durante 3 h. Las mezclas de reacción se dejaron enfriar a temperatura ambiente, y cada solución se trató con media porción de triacetoxiborohidruro de sodio (1.242 g, 5.86 mmol). Las mezclas de reacción se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h, posteriormente se desactivaron con NaCl acuoso saturado. Las mezclas de reacción se combinaron y se repartió entre EtOAc con Et2O agregado para ayuda en la separación de fases y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice utilizando a 20% a 60% gradiente de EtOAc en heptanos proporcionó el compuesto del título (522.2 mg, 56.8%). ESI-MS m/z [M+H]+ 471.4.
Preparación 424-((1-(6-bencil-3-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-3-fluorobenzonitrilo
Se purificó bromuro de bencilo mediante filtración a través de un tapón de alúmina básica antes de usarse. Una solución de 4-((1-(3-cloropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-3-fluorobenzonitrilo (200 mg, 0.521 mmol) y bromuro de bencilo (0.062 mL, 0.521 mmol) en ACN (2.60 mL) se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (331 mg, 1.563 mmol). Después de agitarse durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con NaCl acuoso saturado (1 mL). Después de que cesó el burbujeo, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó una columna Waters SunFire™ C18, 5 pm, ID 30 x 75 mm, utilizando un gradiente de 35% a 70% ACN para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un aceite amarillo (117.9 mg, 38.2%). ESI-MS m/z [M+H]+ 478.5.
Preparación 43 (R)-6-bencil-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazina
El compuesto del título se preparó de manera similar a la Preparación 42 utilizando (R)-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)pirido[3,4-6]pirazina. El producto se purificó dos veces mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice utilizando un gradiente de 10% a 60% de EtoAc en heptanos. ESI-MS m/z [M+H]+ 487.4.
Preparación 45 (S)-6-bencil-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazina
El compuesto del título se preparó de manera similar a la Preparación 42 utilizando (S)-3-cloro-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)pirido[3,4-6]pirazina. El producto se purificó dos veces mediante cromatografía ultrarrápida de gel de sílice utilizando un gradiente de 10% a 50% de EtoAc en heptanos. ESI-MS m/z [M+H]+ 487.3.
Preparación 47 6-bencil-W-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina
Una solución de 6-bencil-3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazina (261.1 mg, 0.554 mmol) y 2,2-difluoroetanamina (156 pL, 2.22 mmol) en tolueno (1.85 mL) se trató con terc-butóxido de sodio (107 mg, 1.11 mmol), BINAP (69.0 mg, 0.111 mmol), y Pd2(dba)3 (50.8 mg, 0.055 mmol). Se insufló gas nitrógeno (balón) a través de la mezcla de reacción durante 5 min. La mezcla de reacción se tapó y se agitó at 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se expuso al ambiente, y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en MeOH, se filtró, y se purificó mediante HPLC Método B utilizando un gradiente ACN de 35% a 60% para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un aceite amarillo (181.2 mg, 51.9%). ESI-MS m/z [M+H]+ 516.4.
Preparación 48 6-bencil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]pirazin-3-amina
A una suspensión amarilla-anaranjada de 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropilpirido[3,4-6]pirazin-3-amina (5.1 g, 12.77 mmol) en ACN (63.8 mL) se agregó bromuro de bencilo (2.184 g, 12.77 mmol) durante 1 minuto a 23 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h para proporcionar una solución roja-marrón, se enfrió a 23 °C, y se concentró mediante un evaporador rotatorio para proporcionar 6-bencil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)pirido[3,4-£)]pirazin-6-io bromuro (7.30 g) como un sólido rojo-marrón, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de bromuro de 6-bencil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)pirido[3,4-£)]pirazin-6-io (7.2 g, 12.62 mmol) en DCM (126 ml) se agregó NaBH(OAc)3 (16.05 g, 76 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de DCM se eliminó al vacío, se agregó EtOAc (200 mL) para re disolver el residuo. Posteriormente se agregó NaHCO3 saturado (150 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min. La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó con Na2SO4 anhidro durante la noche. La eliminación del solvente proporcionó el compuesto del título (6.43 g) como un sólido amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 494,10.
Preparación 50 6-bencil-W-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]pirazin-3-amina
El compuesto del título como una sal TFA se preparó de manera similar a la Preparación 47 utilizando ciclobutanamina en lugar de 2,2-difluoroetanamina y Hp Lc Método A. ESI-MS m/z [M+H]+ 506.00.
Preparación 52 (S)-6-bencil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]pirazin-3-amina
El compuesto del título como una sal TFA se preparó de manera similar a la Preparación 47 utilizando (S)-1-metoxipropan-2-amina en lugar de 2,2-difluoroetanamina y HPLC Método A. ESI-MS m/z [M+H]+ 524.00.
Preparación 54 (R)-6-bencil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina
El compuesto del título como una sal TFA se preparó de manera similar a la Preparación 47 utilizando (R)-1-metoxipropan-2-hidrocloruro de amina en lugar de 2,2-difluoroetanamina y HPLC Método A. ESI-MS m/z [M+H]+ 524.00.
Preparación 56 (S)-6-bencil-W-(sec-Butil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina
El compuesto del título como una sal TFA se preparó de manera similar a la Preparación 47 utilizando (S)-butan-2-amina en lugar de 2,2-difluoroetanamina y Hp Lc Método A. ESI-MS m/z [M+H]+ 508.00.
Preparación 58 (R)-6-bencil-W-(sec-Butil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina
El compuesto del título como una sal TFA se preparó de manera similar a la Preparación 47 utilizando (R)-butan-2-amina en lugar de 2,2-difluoroetanamina y Hp Lc Método A. ESI-MS m/z [M+H]+ 508.00.
Preparación 60 4-((1-(6-bencil-3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-3-fluorobenzonitrilo
Una solución de sal TFA de 4-((1-(6-bencil-3-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-3-fluorobenzonitrilo (213.9 mg, 0.361 mmol) en tolueno (1.44 mL) se trató con propan-2-amina (0.118 mL, 1.445 mmol), terc-butóxido de sodio (69.4 mg, 0.723 mmol), BINAP (22.5 mg, 0.036 mmol), y Pd2(dba)3 (16.5 mg, 0.018 mmol). Se insufló gas nitrógeno a través de la solución durante 5 min. La mezcla de reacción se tapó y la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó una columna Waters SunFire™ C18, 5 pm, ID 30 x 75 mm, utilizando un gradiente de 40% a 70% ACN para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un aceite amarillo (105 mg, 47.3%). ESI-MS m/z [M+H]+ 501.5.
Preparación 61 (R)-6-bencil-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]piraz¡n-3-amina
Una solución de (R)-6-benc¡l-3-cloro-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na (293 mg, 0.602 mmol) y propan-2-am¡na (197 j L, 2.407 mmol) en tolueno (2.01 mL) se trató con tercbutóx¡do de sod¡o (116 mg, 1.203 mmol), BINAP (74,9 mg, 0.120 mmol), y Pd2(dba)3 (55.1 mg, 0.060 mmol). Se ¡nsufló gas n¡trógeno (balón) a través de la mezcla de reacc¡ón durante 5 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se tapó y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 90 °C durante la noche. La reacc¡ón se abr¡ó y la mezcla se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en MeOH, se f¡ltró, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B ut¡l¡zando un grad¡ente de 40% a 65% ACN para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (183.1 mg, 48.8%) como un ace¡te amar¡llo. ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
Preparac¡ón 62 (S)-6-benc¡l-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na
Una soluc¡ón de (S)-6-benc¡l-3-cloro-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na (500 mg, 1.027 mmol) y propan-2-am¡na (350 j L, 4,11 mmol) en tolueno (3.42 mL) se trató con tercbutóx¡do de sod¡o (197 mg, 2.054 mmol), BINAP (102 mg, 0.164 mmol), y Pd2(dba)3 (75 mg, 0.082 mmol). Se ¡nsufló gas n¡trógeno (balón) a través de la mezcla de reacc¡ón durante 5 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se tapó y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se expuso al amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se recog¡ó en MeOH, se f¡ltró, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (266 mg) como un ace¡te anaranjado. ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
Preparac¡ón 63 3-fluoro-4-((1-(3-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo
A una soluc¡ón de sal TFA de 4-((1-(6-bendl-3-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-3-fluorobenzon¡tr¡lo (98.8 mg, 0.161 mmol) en THF (1.61 mL) se agregó Pd(OH)2 (20 % p, 33.9 mg, 0.048 mmol). Se ¡nsufló gas h¡drógeno (balón) a través de la mezcla de reacc¡ón durante 5 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón bajo atomósfera de h¡drógeno durante 6 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un tapón de Cel¡te™, eluyendo con MeOH. El f¡ltrado se recog¡ó y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó una columna Waters SunF¡re™ C18, 5 jm , ID 30 x 75 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente de 25% a 60% ACN para proporc¡onar el compuesto del título, como una sal TFA, como un ace¡te amar¡llo (12.8 mg), que se ut¡l¡zó más adelante s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI-MS m/z [M+H]+ 411.5.
Preparac¡ón 64 W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na
Una soluc¡ón de sal TFA de 6-benc¡l-W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na (132.5 mg, 0.210 mmol) en THF (2.1 mL) se trató con pd(OH)2 (20 % p, 29.6 mg, 0.042 mmol). Se ¡nsufló gas h¡drógeno (balón) a través de la mezcla de reacc¡ón durante 5 m¡n. Se el¡m¡nó la aguja de vent¡lac¡ón y la reacc¡ón se ag¡tó bajo atomósfera de h¡drógeno durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se expuso al amb¡ente y se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te™, eluyendo con EtOAc y MeOH. El f¡ltrado se concentró bajo pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (114 mg), que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI-MS m/z [M+H]+ 426.5.
Preparac¡ón 65 W-c¡clobut¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na
El compuesto del título que t¡ene un mater¡al de part¡da de la Preparac¡ón 50 como una sal TFA se preparó de manera s¡m¡lar a la Preparac¡ón 64, salvo que la reacc¡ón se ag¡tó bajo atomósfera de h¡drógeno durante 2 h. ESI-MS m/z [M+H]+ 416.5.
Preparac¡ón 67 (R)-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na
El compuesto del título que t¡ene un mater¡al de part¡da de la Preparac¡ón 61 como una sal TFA se preparó de manera s¡m¡lar a la Preparac¡ón 64, salvo que la reacc¡ón se ag¡tó bajo atomósfera de h¡drógeno durante 2 h. La sal TFA se d¡solv¡ó en DCM y se lavó con acuoso saturado K2CO3. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 , se f¡ltraron y concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título como la base l¡bre. ESI-MS m/z [M+H]+ 420.5.
Preparac¡ón 69 (S)-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na
El compuesto del título que t¡ene un mater¡al de part¡da de la Preparac¡ón 62 como una sal TFA se preparó de manera s¡m¡lar a la Preparac¡ón 64. La sal TFA se d¡solv¡ó en DCM y se lavó con acuoso saturado K2CO3. Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 , se f¡ltraron y concentraron bajo pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título como la base l¡bre. ESI-MS m/z [M+H]+ 420.5.
Preparac¡ón 71 W-c¡clobut¡l-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na Una mezcla de ciclobutanamina (49.9 j L, 0.584 mmol), 6-bencil-3-cloro-2-(4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidin-1-il)-5.6.7.8- tetrahidropirido[3,4-£)]pirazina sal TFA de (116.2 mg, 0.195 mmol), terc-butóxido de sodio (56.1 mg, 0.584 mmol), BINAP (18.2 mg, 0.029 mmol) y Pd2(dba)3 (26.7 mg, 0.029 mmol) en tolueno (649 j L) se calentó a 90 °C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC Método A para proporcionar 6-bencil-W-ciclobutil-2-(4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-;b]pirazin-3-amina como su sal TFA (103.4 mg, 84%) como una espuma amarilla. ESI-MS m/z [M+H]+ 518.4
Una mezcla de sal TFA de 6-bencil-W-ciclobutil-2-(4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina (103.4 mg, 0.164 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (10 mg, 0.014 mmol) en THF (818 j L) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno (balón) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite™, se lavó con MeOH, y se concentró para proporcionar el compuesto del título como su sal TFA (89 mg, 100%) como un sólido amarillo. ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
Preparación 721-(3-(isopropilamino)-2-(piperazin-1-il)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona
A un matraz cargado con 4-(6-acetil-3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1.015 g, 2.425 mmol) se agregó HCl (4 M en dioxano, 4,85 mL, 19.40 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 1 h, se diluyó con dioxano (20 mL), se filtró, se lavó con dioxano, y se secó al vacío para proporcionar la sal HCl del compuesto del título (0.861 g, 100%) como un sólido amarillo. ESI-MS m/z [M+H]+ 319.5.
Preparación 732-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-3-amina
Se combinaron sal TFA de 6-bencil-3-cloro-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]pirazina (280 mg, 0.467 mmol), isopropilamina (200 j L, 2.337 mmol), Pd2(dba)3 (42.8 mg, 0.047 mmol), BINAP (58.2 mg, 0.093 mmol), y terc-butóxido de sodio (112 mg, 1.169 mmol) en tolueno (2.34 mL) y calentada a 100 °C durante 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar 6-bencil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5-metil-5.6.7.8- tetrahidropirido[3,4-£)]pirazin-3-amina como una sal TFA (175 mg) como un aceite marrón.
Un recipiente de fondo redondo de 50 mL que contenía sal TFA de 6-bencil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina (175 mg, 0.282 mmol) y Pd(OH)2 (20 % p, 39.5 mg, 0.056 mmol) en THF (2.82 mL) se purgó y se colocó bajo hidrógeno (balón) durante 3 h. La filtración a través Celite™ (que se lavó con EtOAc) y la concentración al vacío proporcionó el compuesto del título como una sal TFA (150 mg) como un aceite marrón.
Preparación 74 W-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina
El compuesto del título (98 mg) se preparó de manera similar a la Preparación 73 utilizando 2,2-difluoroetan-1-amina.
Preparación 76 (5-doro-2-fluorofenil)(1-(3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona
Una mezcla de hidrocloruro de (5-cloro-2-fluorofenil)(piperidin-4-il)metanona (153 mg, 0.550 mmol), 2,3-dicloropirido[3,4-6]pirazina (100 mg, 0.500 mmol) y DIp EA (261 j L, 1.500 mmol) en DCM (1.67 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se repartió entre NH4Cl acuoso y EtOAc. La capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de sílice, se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(3-cloropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona (205.5 mg) como un sólido anaranjado. ESI-MS m/z [M+H]+ 405.2.
Una mezcla de (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(3-cloropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona (205.5 mg, 0.507 mmol) y bromuro de bencilo (63.7 j L, 0.532 mmol) en ACN (1.69 mL) se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, triacetoxiborohidruro de sodio (537 mg, 2.54 mmol) se agregó en una porción. Después de 1 h, la mezcla se inactivó con salmuera, se extrajo con EtOAc, se concentró y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar (1-(6-bencil-3-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperidin-4-il)(5-cloro-2-fluorofenil)metanona como su sal t Fa (112.4 mg, 36.1%) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z [M+H]+ 499.2.
Una mezcla de propan-2-amina (31.5 j L, 0.366 mmol), sal TFA de (1-(6-bencil-3-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperidin-4-il)(5-cloro-2-fluorofenil)metanona (112.4 mg, 0.183 mmol), terc-butóxido de sodio (35.2 mg, 0.366 mmol), BINAP (17.1 mg, 0.027 mmol) y Pd2(dba)3 (8.4 mg, 9.16 jm ol) en tolueno (611 j L) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar (1-(6-bencil-3-(isopropilamino)-5.6.7.8- tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-il)piperidin-4-il)(5-cloro-2-fluorofenil)metanona como su sal TFA (41.7 mg, 35.8%) como un película amarilla. ESI-Ms m/z [M+H]+ 522.4.
Una mezcla de sal TFA de (1-(6-benc¡l-3-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)(5-cloro-2-fluorofenil)metanona (41.7 mg, 0.066 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (20 % p, 5 mg, 0.036 mmol) en t Hf (328 |jL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera de gas h¡drógeno (balón). Después de 3 h, la mezcla se d¡luyó con MeOH, se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te™, se lavó con MeOH, y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título como su sal TFA (36 mg, 100%) como un película amar¡lla, que se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI-MS m/z [M+H]+ 432.3.
Preparac¡ón 773-cloro-W-¡soprop¡lp¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-am¡na
A una soluc¡ón de 2,3-d¡clorop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡na (2.5 g, 12.50 mmol) y DIPEA (6.53 mL, 37.5 mmol) en DCM (25 mL) se agregó propan-2-am¡na (1.065 mL, 12.50 mmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n, se calentó lentamente a 23 °C, y se ag¡tó durante 12 h. La mezcla bruta se repart¡ó entre EtOAc (100 mL) y NH4Cl acuoso saturado (100 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con EtOAc (4 x 100 mL). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró, se lavó con EtOAc, y se secó al vacío. El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en tolueno (5 mL) y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón ut¡l¡zando un grad¡ente de eluc¡ón de 50% a 75% EtOAc en heptano en una columna de gel de síl¡ce de 80 g (S¡ngle StepTM) para proporc¡onar el compuesto del título (1.828 g, 65.7%) como un sól¡do amar¡llo-anaranjado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.39-4.49 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 5.8, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 223.1.
Preparac¡ón 783-cloro-W-c¡cloprop¡lp¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na
Una soluc¡ón de 2,3-d¡clorop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na (3.55 g, 17.75 mmol) en d¡oxano (71.0 mL) a temperatura amb¡ente se trató con c¡clopropanam¡na (1.63 mL, 23.07 mmol), segu¡do de la ad¡c¡ón por goteo de DIPEa (6.51 mL, 37.3 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 12 h. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da de gel de síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente de 25% a 100% EtOAc en hexanos proporc¡onó el compuesto del título (3.15 g, 80%) como un sól¡do anaranjado. ESI-MS m/z [M+H]+ 221.1.
Preparac¡ón 793-cloro-W-(2,2-d¡fluoroet¡l)p¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na
Una soluc¡ón de 2,3-d¡clorop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na (50 mg, 0.250 mmol) en d¡oxano (250 j L) se trató con 2,2-d¡fluoroetanam¡na (21.0 j L, 0.275 mmol) y DIPEA (131 j L, 0.750 mmol). La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó a 70 °C durante 1 h y poster¡ormente se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da de gel de síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente de 0% a 60% EtOAc en hexanos para proporc¡onar el compuesto del título (52 mg, 85%) como un sól¡do amar¡llo claro.
Preparac¡ón 806-benc¡l-3-cloro-W-c¡cloprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na
Una mezcla de 3-cloro-W-c¡cloprop¡lp¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na (301.8 mg, 1.368 mmol) y (bromomet¡l)benceno (170 j L, 1.436 mmol) en ACN (4,5 mL) se calentó a 80 °C durante 3 h. Se agregó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (1449 mg, 6.8 mmol) a la mezcla a temperatura amb¡ente. Después de 30 m¡n, salmuera se agregó a la mezcla. Después de ag¡tarse durante 1 h. Las capas se separaron y la capa orgán¡ca se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (290.6 mg, 49.5%) como un sól¡do amar¡llo. ESI-MS m/z [M+H]+ 315.2.
Preparac¡ón 81 3-cloro-W-c¡cloprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na
El compuesto del título como una sal TFA (22 mg, 17.2 %) se preparó de manera s¡m¡lar a la Preparac¡ón 80 ut¡l¡zando yodometano. ESI-MS m/z [M+H]+ 239.2.
Preparac¡ón 836-benc¡l-3-cloro-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na
El compuesto del título como una sal TFA (240 mg, 41.3%) se preparó de manera s¡m¡lar a la Preparac¡ón 80 ut¡l¡zando 3-cloro-W-¡soprop¡lp¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na. ESI-Ms m/z [M+H]+ 317.3.
Preparac¡ón 856-benc¡l-3-cloro-W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na
Una soluc¡ón de 3-cloro-W-(2,2-d¡fluoroet¡l)p¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na (200 mg, 0.818 mmol) y bromuro de benc¡lo (99 j L, 0.818 mmol) en ACN (4,09 mL) se ag¡tó a 80 °C durante 3 h, poster¡ormente la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se trató con tr¡acetox¡h¡droborato de sod¡o (520 mg, 2.453 mmol). Después de 1 h, la soluc¡ón se vert¡ó en NaOH 0.5 M y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos se comb¡naron, se concentraron, se d¡luyeron en DMF, se f¡ltraron a través de un f¡ltro PTFE 0.45 jm h¡drófobo (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (150 mg, 40.5%).
Preparac¡ón 866-benc¡l-W-(terc-but¡l)-3-cloro-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na
N-(terc-but¡l)-3-clorop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na
Se combinaron 2,3-didorop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na (1 g, 5.00 mmol) y DIPEA (1.75 mL, 10.00 mmol) en DCM (10.00 mL) y se enfrió a 0 °C y se agregó terc-butilamina (1.590 mL, 15.00 mmol) y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió en acuoso saturado NH4Cl y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se filtraron a través MgSO4, y se concentraron al vacío. El residuo se re disolvió en EtOAc, se filtró a través de un tapón de una pulgada de sílice, se lavó con EtOAc, y se concentró lo que proporcionó /V-(terc-butil)-3-cloropirido[3,4-6]pirazin-2-amma (1.04 g, 88%).
Una solución de ^-(terc-butN^-cloropirido^^-^pirazin^-am ina (200 mg, 0.845 mmol) y bromuro de bencilo (145 mg, 0.845 mmol) en ACN (4,22 mL) se calentó hasta 80 °C durante 3 h. La reacción se enfrió y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (537 mg, 2.53 mmol). Después de 1 h, la reacción se vertió en NaOH 0.5 M y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos se combinaron, concentraron, y se purificaron mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (125 mg, 33.3%).
Preparación 87 6-benc¡l-3-(4-((2-fluorofen¡l)sulfon¡l)p¡pe^d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-amina
Una suspensión de 6-benc¡l-3-cloro-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na (117.2 mg, 0.370 mmol) e hidrocloruro de 4-((2-fluorofen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡na (124 mg, 0.444 mmol) en tolueno (1.85 mL) se trató con tercbutóxido de sodio (107 mg, 1.110 mmol), BINAP (34,6 mg, 0.055 mmol), y Pd2(dba)3 (16.9 mg, 0.018 mmol). Se insufló gas nitrógeno (balón) a través de la mezcla de reacción durante 5 min. La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se expuso al ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en DMF/MeOH, se filtró a través de un filtro jeringa de 0.45 pm, y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título (99.7 mg, 42.3%). ESI-MS m/z [M+H]+ 523.90.
Preparación 88 6-benc¡l-W-c¡cloprop¡l-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡^do[3,4-6]pirazin-2-amina
Una mezcla de hidrocloruro de 4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡na (73.2 mg, 0.280 mmol), sal TFA de 6-bencil-3-cloro-W -ciclopropil^^J^-tetrahidropirido^^-^pirazin^-am ina (100 mg, 0.233 mmol), terc-butóxido de sodio (67.2 mg, 0.700 mmol), BINAP (21.8 mg, 0.035 mmol) y Pd2(dba)3 (10.7 mg, 0.012 mmol) en tolueno (1.2 mL) se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (114,2 mg, 97%) como una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 0.53-0.60 (m, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H), 1.84 - 1.95 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.08-3.23 (m, 3H), 3.33 - 3.42 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 2H), 4.50­ 4.59 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
Preparación 88 6-benc¡l-W-c¡cloprop¡l-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡^do[3,4-6]pirazin-3-amina
Una mezcla de ciclopropanamina (27.2 mg, 0.477 mmol), sal TFA de 6-bencil-3-cloro-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na (71.2 mg, 0.119 mmol), terc-butóxido de sodio (22.9 mg, 0.239 mmol), BINAP (11.1 mg, 0.018 mmol) y Pd2(dba)3 (5.5 mg, 5.96 pmol) en tolueno (400 pL) se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (49.2 mg, 66.8%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 0.50-0.55 (m, 2H), 0.76 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.63 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 2H), 3.07 (s a, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.56 (s a, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.23 (s a, 2H), 4.30-4.37 (m, 1H), 4.53 (s a, 2H,) 6.63-6.68 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
Preparación 90 W-c¡cloprop¡l-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na
Una mezcla de 6-benc¡l-W-c¡cloprop¡l-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2- amina sal TFA de (5 mg, 8.10 pmol) y Pd(OH)2 sobre carbono, (20 % p, 1 mg, 7.12 pmol) en t Hf (80 pL) se agitó bajo atmósfera de gas hidrógeno (balón) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (4,6 mg, 100 %) como un película amarilla; ESI-MS m/z [M+H]+ 414,4.
Preparación 91 W-c¡cloprop¡l-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na
Una mezcla de 6-benc¡l-W-c¡cloprop¡l-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3- amina sal TFA de (46.8 mg, 0.076 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (20 % p, 5 mg, 0.036 mmol) en THF (760 pL) se agitó bajo una atmósfera de gas hidrógeno (balón) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (39.6 mg, 99 %) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 0.52-0.59 (m, 2H), 0.75-0.83 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 2H), 2.02­ 2.12 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.93-3.16 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 414.3.
Preparación 92 6-benc¡l-W-c¡cloprop¡l-3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na
Una mezcla de h¡drocloruro de 4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡na (101 mg, 0.381 mmol), 6-benc¡l-3-cloro-W-c¡cloprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (100 mg, 0.318 mmol), terc-butóx¡do de sod¡o (92 mg, 0.953 mmol), BINAP (29.7 mg, 0.048 mmol) y Pd2(dba)3 (14,5 mg, 0.016 mmol) en tolueno (1.6 mL) se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para propordonar el compuesto del título como una sal TFA (135.9 mg, 68.8%) como un ace¡te amar¡llo. 1H RMN (400 m Hz , metanol-d4) 6 ppm 0.55 (dt, J = 3.5, 1.4 Hz, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.50-1.71 (m, 2H), 1.91-2.11 (m, 2H), 2.56-2.72 (m, 3H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.36-3.51 (m, 3H), 3.52-3.76 (m, 1H), 4.17 (s a, 2H), 4.52 (s, 2H), 5.50 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H) 6.96-7.07 (m, 2H), 7.44-7.60 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 508.4.
Preparac¡ón 93 6-benc¡l-W-c¡cloprop¡l-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na
Una mezcla de c¡clopropanam¡na (65 pL, 0.943 mmol), sal TFA de 6-benc¡l-3-cloro-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡na (141.7 mg, 0.236 mmol), terc-butóx¡do de sod¡o (45.3 mg, 0.472 mmol), BINAp (22.0 mg, 0.035 mmol), y Pd2(dba)3 (10.8 mg, 0.012 mmol) en tolueno (800 pL) se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC Método A para propordonar el compuesto del título como una sal TFA (98.1 mg, 66.9%) as ace¡te amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 0.48-0.54 (m, 2H), 0.71-0.78 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.50-1.72 (m, 2H), 1.92-2.12 (m, 2H), 2.57-2.71 (m, 3H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.39-3.55 (m, 3H), 3.75-3.89 (m, 1H), 4.22 (s a, 2H), 4.53 (s a, 2H), 5.50 (dd, J = 46.5, 7.6 Hz, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.45-7.61 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 508.4.
Preparac¡ón 94 W-c¡cloprop¡l-3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na
Una mezcla de 6-benc¡l-W-c¡cloprop¡l-3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na sal TFA de (132.1 mg, 0.213 mmol) y Pd(OH)2 (20 % p, 15 mg, 0.021 mmol) en THF (1.0 mL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo atmósfera de gas h¡drógeno (balón). Después de 2 h, la mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC Método A para propordonar el compuesto del título como una sal TFA (91.1 mg, 81%) como un ace¡te amar¡llo. 1H RMN (400 Mh z , metanol-d4) 6 ppm 0.55-0.61 (m, 2H), 0.80-0.86 (m, 2H), 1.41 (d a, J = 12.4 Hz, 1H), 1.52-1.73 (m, 2 H), 1.93-2.13 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 3H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 5.51 (dd, J = 46.7, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.3.
Preparac¡ón 95 W-c¡cloprop¡l-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na
Una mezcla de 6-benc¡l-W-c¡cloprop¡l-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na sal TFA de (93.5 mg, 0.150 mmol) y Pd(OH)2 (20 %p, 10 mg, 0.014 mmol) en THF (750 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera de gas h¡drógeno (balón). Después de 2 h, la mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC Método A para propordonar el compuesto del título como una sal TFA (67.7 mg, 85%) como un ace¡te amar¡llo. 1H RMN (400 Mh z , metanol-d4) 6 ppm 0.51-0.57 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 2H), 1.43 (d a, J = 13.1 Hz, 1H), 1.52-1.72 (m, 2H), 1.94-2.13 (m, 2H), 2.59-2.72 (m, 3H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 5.51 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.3.
Preparac¡ón 96 6-benc¡l-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na
Una mezcla de h¡drocloruro de 4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡na (72.9 mg, 0.279 mmol), 6-benc¡l-3-cloro-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na sal t Fa de (100 mg, 0.232 mmol), terc-butóx¡do de sod¡o (66.9 mg, 0.696 mmol), BINAP (21.7 mg, 0.035 mmol), y Pd2(dba)3 (10.6 mg, 0.012 mmol) en tolueno (1.16 mL) se calentó a 100 °C en un tubo sellado durante 14 h. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para propordonar el compuesto del título como una sal TFA (122.1 mg, 85%) como un sól¡do amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.95 (s a, 2H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.53 (s a, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.13-4.24 (m, 3H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 506.4.
Preparac¡ón 97 6-benc¡l-3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na
Una mezcla de h¡drocloruro de 4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡na (74,0 mg, 0.279 mmol), 6-benc¡l-3-cloro-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-2-am¡na sal TFA de (100 mg, 0.232 mmol), terc-butóx¡do de sod¡o (66.9 mg, 0.696 mmol), BINAP (21.7 mg, 0.035 mmol) y Pd2(dba)3 (10.6 mg, 0.012 mmol) en tolueno (1.2 mL) se calentó a 100 °C en un tubo sellado durante 14 h. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para propordonar el compuesto del título como una sal TFA (108.3 mg, 74,8%) como un sól¡do amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, metanold4) 8 ppm 1.23 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.51-1.72 (m, 2H), 1.95-2.12 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.04 (s a, 2H), 3.36-3.83 (m, 4H), 4.09-4.21 (m, 3H), 4.51 (s a, 2H), 5.52 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.45-7.59 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
Preparación 983-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-am¡na
Una mezcla de sal TFA de 6-benc¡l-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-am¡na (122 mg, 0.197 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (20 % p, 12 mg, 0.017 mmol) en THF (2.0 mL) se ag¡tó bajo una atmósfera de gas h¡drógeno (balón) a temperatura amb¡ente. Después de 2 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (83.2 mg, 80%) como un ace¡te amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.04- 2.13 (m, 2H), 2.93-3.03 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 3H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.14-4.18 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.32-4.40 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 416.3.
Preparac¡ón 99 3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na
Una mezcla de sal TFA de 6-benc¡l-3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-am¡na (108.3 mg, 0.174 mmol) y Pd(oH)2 sobre carbono, (20 % p, 11 mg, 0.016 mmol) en THF (1.7 mL) se ag¡tó bajo una atmósfera de gas h¡drógeno (balón) a temperatura amb¡ente. Después de 2 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (67.5 mg, 72.9%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 1.24 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 6H), 1.41-1.48 (m a, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.14-4.21 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 46.5, 7.3 Hz, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.3.
Preparac¡ón 1006-benc¡l-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na
Una mezcla de propan-2-am¡na (71 pL, 0.827 mmol), sal TFA de 6-benc¡l-3-cloro-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡na (123.4 mg, 0.207 mmol), terc-butóx¡do de sod¡o (39.7 mg, 0.413 mmol), B iNAP (19.3 mg, 0.031 mmol) y Pd2(dba)3 (9.5 mg, 10.33 pmol) en tolueno (690 pL) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (54,7 mg, 42.7%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 m Hz , metanol-d4) 8 ppm 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.87-2.13 (m, 4H), 2.94-3.10 (m, 4H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.79-3.88 (m, 1H), 4.07-4.27 (m, 3H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.52 (s a, 2H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.03­ 7.10 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 5H); ESI-MS m/z [M+H]+ 506.4.
Preparac¡ón 101 6-benc¡l-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na
Una mezcla de propan-2-am¡na (82 pL, 0.954 mmol), 6-benc¡l-3-cloro-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡na TFA (143.3 mg, 0.238 mmol), terc-butóx¡do de sod¡o (45.8 mg, 0.477 mmol), BINAP (22.3 mg, 0.036 mmol) y Pd2(dba)3 (10.9 mg, 0.012 mmol) en tolueno (800 pL) a 100 °C durante 16 h. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (63.8 mg, 42.9%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 1.21 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.51-1.74 (m, 2H), 1.95-2.16 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 2H), 3.00 (s a, 2H), 3.40-3.57 (m, 3H), 4.06-4.13 (m, 2H), 4.15- 4.20 (m a, 1H), 4.51 (s a, 2H), 5.52 (dd, J = 46.0, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.46-7.62 (m, 6H); ESI-MS m/z [M+H]+ 510.4.
Preparac¡ón 1022-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na
Una mezcla de sal TFA de 6-benc¡l-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na (51 mg, 0.082 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (20 % p, 5 mg, 7.12 pmol) en THF (820 pL) se ag¡tó bajo una atmósfera de gas h¡drógeno (balón) a temperatura amb¡ente. Después de 2 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (41.2 mg, 95%) como una espuma amar¡lla. 1H RMN (400 m Hz , metanol-d4) 8 ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.05- 2.14 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 4H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.10-4.21 (m, 3H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 416.3.
Preparac¡ón 103 2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na
Una mezcla de 6-benc¡l-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na sal TFA de (60 mg, 0.096 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono, (20 % p, 6 mg, 8.54 pmol) en THF (960 pL) se ag¡tó bajo una atmósfera de gas h¡drógeno (balón) a temperatura amb¡ente. Después de 2 h, la mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (47.6 mg, 93%) como una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, metanol-c/4) 8 ppm 1.23 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.52­ 1.74 (m, 2H), 1.98-2.14 (m, 2H), 2.68 (cd, J = 12.6, 2.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 46.5, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.3.
Preparación 1042-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-amina
Una mezcla de 6-bencil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-3-amina (6.43 g, 13.03 mmol) y 10% Pd/C (640 mg) en MeOH (86 mL) bajo H2 en un balón se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La eliminación del solvente proporcionó el compuesto del título (4,4 g, 84%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) 8 ppm 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J = 12.3, 8.7, 3.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.14 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (tt, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 404.0.
Preparación 1052-(4-(2,4-difluorobencil)piperazin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-amina
A una solución de 1-(2-(4-(2,4-difluorobencil)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-8]pirazin-6(5H)-il)etanona (0.367 g, 0.826 mmol) en MeOH (4 mL) se agregó NaOH, solución 15 % (2.201 g, 8.26 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 hr, se enfrió a 23 °C, y se neutralizó con HCl 1N (9.5 mL) para proporcionar a suspensión. La mezcla bruta se concentró mediante un evaporador rotatorio, se enfrió a 23 °C, y se agitó durante la noche. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (253 mg, 76%) como una espuma amarilla. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.42 (s a, 1H), 2.51-2.61 (m, 6H), 2.89-3.00 (m, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.00-4.10 (m, 1H), 5.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.21 (td, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 403.0.
Preparación 106 4-((1-(6-bencil-2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-il)piperidin-4-il)oxi)-3-fluorobenzonitrilo
Una mezcla de hidrocloruro de 6-bencil-3-cloro-N-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-2-amina acetato (2.765 g, 2.93 mmol), 3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)benzonitrilo (0.904 g, 3.52 mmol), terc-butóxido de sodio (1.128 g, 11.74 mmol), BINAP (0.274 g, 0.440 mmol), y Pd2(dba)3 (0.134 g, 0.147 mmol) en tolueno (25 mL) se agitó a 100 °C durante 22 h. Se agregaron porciones adicionales de BlNAP (0.219 g, 0.352 mmol) y Pd2(dba)3 (0.107 g, 0.117 mmol) a un recipiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días adicionales a 100 °C. La mezcla se enfrió a 23 °C, se filtró a través Celite™, se lavó con tolueno, y el filtrado se concentró mediante un evaporador rotatorio. El material en bruto se disolvió en DMSO (10 mL), se filtró, se lavó con DMSO, y se purificó mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó un Waters XSelect® CSH C18, 5 pm, ID 4,6 x 50 mm, utilizando un gradiente ACN de 30% a 70% para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (581 mg, 32.2% de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.05-1.33 (m, 6H), 1.81-1.96 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 3H), 3.01-3.17 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.08-4.30 (m, 2H), 4.43-4.57 (m, 2H), 4.80-4.87 (m, 1H), 5.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.60 (m, 6H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 10.13 (s a, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 501.5.
Preparación 107 3-fluoro-4-((1-(2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
Una mezcla de 4-((1-(6-bencil-2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-il)piperidin-4-il)oxi)-3-fluorobenzonitrilo 2,2,2-trifluoroacetato (579 mg, 0.942 mmol) y Pd(OH)2 (20 % p Pd (base seca) sobre carbono, húmedo, Degussa de tipo E101 NE/W, 198 mg, 0.283 mmol) en THF (10 mL) se agitó bajo H2 (1.899 mg, 0.942 mmol) a 23 °C durante 4 h. La mezcla se filtró, se lavó con THF, se concentró mediante un evaporador rotatorio, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (494 mg, 100%) como un aceite marrón. ESI-MS m/z [M+H]+ 411.4.
Preparación 108 (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-il)piperidin-4-il)metanona
Una mezcla de hidrocloruro de (5-cloro-2-fluorofenil)(piperidin-4-il)metanona (69.7 mg, 0.251 mmol), sal TFA de 6-bencil-3-cloro-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-2-amina (90 mg, 0.209 mmol), terc-butóxido de sodio (60.2 mg, 0.627 mmol), BINAP (19.5 mg, 0.031 mmol) y Pd2(dba)3 (9.6 mg, 10.4 jm ol) en tolueno (1.04 mL) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar (1-(6-bencil-2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-il)piperidin-4-il)(5-cloro-2-fluorofenil)metanona como su sal TfA (48.9 mg, 36.8%) como un aceite amarillo. ESI-MS m/z [M+H]+ 523.4.
Una mezcla de (1-(6-bencil-2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-il)piperidin-4-il)(5-cloro-2-fluorofenil)metanona sal TFA de (48.9 mg, 0.077 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (20 % p, 5 mg, 0.036 mmol) en THF (384 |j L) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno (balón). Después de 3 h, la mezcla se diluyó con MeOH, se filtró a través de una almohadilla de Celite™, se lavó con MeOH, y se concentró para proporcionar el compuesto del título como su sal TFA (37.1 mg, 88%) como un película amarilla, que se utilizó sin purificación adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 432.3.
Preparación 1093-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina
Una mezcla de sal TFA de hidrocloruro de 4-(2,4-difluorofenoxi)piperidina (62.6 mg, 0.251 mmol), 6-bencil-3-cloro-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina (90 mg, 0.209 mmol), terc-butóxido de sodio (60.2 mg, 0.627 mmol), BINAP (19.5 mg, 0.031 mmol) y Pd2(dba)3 (9.6 mg, 10.4 pmol) en tolueno (1.04 mL) se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar 6-bencil-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina como su sal TFA (73.0 mg, 57.5%) como un aceite amarillo. Es I-MS m/z [M+H]+ 494.4.
Una mezcla de sal TFA de 6-bencil-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]pirazin-2-amina (73.0 mg, 0.120 mmol) y pd(OH)2 sobre carbono (20 % p, 7 mg, 9.97 pmol) en THF (601 pL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (balón). Después de 3 h, la mezcla se diluyó con MeOH, se filtró a través de una almohadilla de Celite™, se lavó con MeOH, y se concentró para proporcionar el compuesto del título como su sal TFA (62.3 mg, 100%) como un aceite amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 404.3.
Preparación 110 W-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina
Una solución de sal TFA de 6-bencil-3-cloro-W-(2,2-difluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina (150 mg, 0.331 mmol), hidrocloruro de 4-(2,4-difluorofenoxi)piperidina (99 mg, 0.398 mmol), Pd2(dba)3 (15.2 mg, 0.017 mmol), BINAP (20.63 mg, 0.033 mmol), y terc-butóxido de sodio (96 mg, 0.994 mmol), en tolueno (1104 pL) se agitó a 90 °C durante la noche. El solvente se eliminó y el producto en bruto se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 pm (Millipore® Millex-LCR), y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar 6-bencil-W-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina como una sal TFA (152 mg).
Una solución de sal TFA de 6-bencil-W-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]pirazin-2-amina (152 mg, 0.241 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (33.9 mg, 0.048 mmol) en THF (2.41 mL) se purgó con y se colocó bajo atmósfera de hidrógeno (balón) a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla se filtró a través Celite™ y se concentró para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (115 mg, 0.213 mmol).
Preparación 111 W-(terc-butil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina
Una solución de terc-butóxido de sodio (81 mg, 0.843 mmol), sal TFA de 6-bencil-W-(terc-butil)-3-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina (125 mg, 0.281 mmol), Pd2(dba)3 (12.86 mg, 0.014 mmol), hidrocloruro de 4-(2,4-difluorofenoxi)piperidina (84 mg, 0.337 mmol), y BINAP (17.50 mg, 0.028 mmol) en tolueno (937 pL) se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 pm (Millipore® Millex-LCR), y se purificó mediante HPLc Método A para proporcionar 6-bencil-W-(terc-butil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina como una sal TFA (155 mg).
Una solución de sal TFA de 6-bencil-W-(terc-butil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina (155 mg, 0.249 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (35.0 mg, 0.050 mmol) en THF (2.49 mL) se purgó y se colocó bajo atmósfera de hidrógeno (balón) durante 2 h. La filtración a través Celite™ y concentración proporcionó el compuesto del título como una sal TFA (125 mg).
Preparación 112 W-ciclobutil-3-(4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina
Una mezcla de 2,3-dicloropirido[3,4-6]pirazina (100 mg, 0.500 mmol), ciclobutanamina (47.0 pL, 0.550 mmol) y DIPEA (260 pL, 1.500 mmol) se agitó a 0 °C durante 15 min then a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó NH4Cl acuoso saturado a la mezcla y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se filtraron a travésuna almohadilla de sílice (lavado EtOAc) y el filtrado se concentró para proporcionar 3-cloro-N-ciclobutilpirido[3,4-6]pirazin-2-amina (116.1 mg, 99%) como un sólido amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 235.2.
Una mezcla de 3-cloro-W-ciclobutilpirido[3,4-6]pirazin-2-amina (116 mg, 0.494 mmol) y bromuro de bencilo (59.1 pL, 0.494 mmol) en ACN (2.47 mL) se calentó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (314 mg, 1.483 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar 6-bencil-3-cloro-W-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina como su sal TFA (135.3 mg, 61.8%) como un sólido amarillo. ESI-MS m/z [M+H]+ 329.3.
Una mezcla de hidrocloruro de 4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidina (56.7 mg, 0.217 mmol), sal TFA de 6-bencil-3-cloro-W-ciclobutil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina (80 mg, 0.181 mmol), terc-butóxido de sodio (52.1 mg, 0.542 mmol), BINAP (16.9 mg, 0.027 mmol) y Pd2(dba)3 (24,8 mg, 0.027 mmol) en tolueno (602 pL) se calentó a 90 °C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar 6-bencil-W-ciclobutil-3-(4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina como su sal TFA (85.2 mg, 74,7%) como una espuma amarilla. E S I - M s m/z [M+H]+ 518.4.
Una mezcla de 6-bencil-W-ciclobutil-3-(4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina sal TFA de (85.2 mg, 0.135 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (10 mg, 0.071 mmol) en THF (674 pL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno (balón). Después de 4 h, la mezcla se filtró, se lavó con MeOH, y se concentró para proporcionar el compuesto del título como su sal TFA (73 mg, 100%) como un sólido amarillo, que se utilizó sin purificación adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
Preparación 113 W-ciclopropil-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina
2,3-Dicloro-5-metilpirido[3,4-£)]pirazina (1.700 g, 7.94 mmol) se agregó a dioxano (15.88 mL), posteriormente ciclopropanamina (0.864 mL, 12.71 mmol) y DIPEA (2.24 mL, 13.50 mmol) se agregaron secuencialmente. La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna utilizando un gradiente de 10% a 75% EtOAc en hexanos provided 3-cloro-W-ciclopropil-5-metilpirido[3,4-£)]piraz¡n-2-amina (1.3 g) como un sólido marrón.
Se combinaron 3-cloro-W-ciclopropil-5-metilpirido[3,4-6]pirazin-2-amina (350 mg, 1.491 mmol) y bromuro de bencilo (177 pL, 1.491 mmol) en ACN (5.97 mL) se calentó a 80 °C durante la noche, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (948 mg, 4,47 mmol). Después de agitarse durante 1 h, la mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 M, se extrajo con acetato de etilo (2x), se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC Método A proporcionó 6-bencil-3-cloro-W-ciclopropil-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]pirazin-2-amina como una sal TFA (424 mg).
Se combinaron sal TFA de 6-bencil-3-cloro-W-ciclopropil-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina (106 mg, 0.239 mmol), hidrocloruro de 4-(2,4-difluorofenoxi)piperidina (65.7 mg, 0.263 mmol), Pd2(dba)3 (21.9 mg, 0.024 mmol), terc-butóxido de sodio (57.5 mg, 0.598 mmol), y BINAP (29.8 mg, 0.048 mmol) en tolueno (798 pL) y se calentó a 90 °C durante la noche. La purificación mediante HPLC Método A proporcionó 6-bencil-W-ciclopropil-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]pirazin-2-amina como una sal TFA (110 mg).
Se combinaron 6-bencil-N-ciclopropil-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]piraz¡n-2-amina sal TFA de (110 mg, 0.178 mmol) y Pd(OH)2 (20 % p, 12.5 mg, 0.018 mmol) en THF (888 pL) se purgó con hidrógeno y se dejó en agitación bajo hidrógeno (balón) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través Celite™, se lavó con EtOAc, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (78 mg).
Preparación 114 3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina
Una solución de sal TFA de 6-bencil-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]pirazin-2-amina (150 mg, 0.241 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (16.9 mg, 0.024 mmol) en THF (1.21 mL) se purgó y se colocó bajo atomósfera de hidrógeno (balón) durante la noche. La mezcla se filtró a través Celite™ y se concentró para proporcionar el compuesto del título como su sal TFA (132 mg).
Preparación 115 W-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]piraz¡n-2-amina
Una solución de 6-bencil-W-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina sal TFA de (160 mg, 0.249 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (17.5 mg, 0.025 mmol) en T h F (1.24 mL) se purgó y se colocó bajo atomósfera de hidrógeno (balón) durante la noche. La mezcla se filtró a través Celite™ y se concentró para proporcionar el compuesto del título como su sal TFA (136 mg).
Preparación 116 W-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina
Una solución de 2,3-dicloro-7-metilpirido[3,4-6]pirazina (125 mg, 0.584 mmol), 2,2-difluoroetanamina (53.6 pL, 0.701 mmol), y DIPEA (306 pL, 1.752 mmol) en DCM (1.17 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, posteriormente se vertió en una solución saturada acuosa de NH4Cl y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos se combinaron, se filtraron a través de MgSO4 , y se concentraron para proporcionar 3-cloro-W-(2,2-difluoroetil)-7-metilpirido[3,4-6]pirazin-2-amina (143 mg, 95%).
Una solución de 3-cloro-W-(2,2-difluoroetil)-7-metilpirido[3,4-6]pirazin-2-amina (143 mg, 0.553 mmol) y bromuro de bencilo (65.8 pL, 0.553 mmol) en ACN (2.76 mL) se agitó a 100 °C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, posteriormente se trató con triacetoxihidroborato de sodio (352 mg, 1.659 mmol) y se agitó durante 3 h. La mezcla se vertió en NaOH 1 M, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos EtOAc se combinaron y se concentraron. El material en bruto se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 pm (Millipore® Millex-LCR), y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar 6-bencil-W-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina como una sal TFA (120 mg, 46.5%).
Una solución de sal TFA de 6-bencil-3-cloro-W-(2,2-difluoroetil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina (120 mg, 0.257 mmol), hidrocloruro de 4-(2,4-difluorofenoxi)piperidina (77 mg, 0.308 mmol), Pd2(dba)3 (23.5 mg, 0.026 mmol), BINAP (32.0 mg, 0.051 mmol), y terc-butóxido de sodio (74,1 mg, 0.771 mmol), en tolueno (l.28 mL) se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 pm (Millipore® Millex-LCR), y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar 6-bencil-W-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]pirazin-2-amina como una sal TFA (135 mg, 82 %).
Una solución de 6-bencil-W-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina sal TFA de (135 mg, 0.210 mmol) y Pd(OH)2 sobre carbono (14,7 mg, 0.021 mmol) en Th F (1.05 mL) se purgó y se agitó bajo atomósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través Celite™ y el solvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (107 mg, 92%).
Ejemplo 1 Ciclopropil(2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirazin-6(5H)-il)metanona
Figure imgf000034_0001
A una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina (18.0 mg, 0.035 mmol) en DCM (348 pL) a temperatura ambiente se agregó trietilamina (14,5 pL, 0.104 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (6.4 pL, 0.070 mmol). La reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó una columna Waters SunFire™ C18, 5 pm, ID 30 x 75 mm, utilizando un gradiente de 50% a 90% ACN para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un película amarilla (3.3 mg, 16%).
1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 0.81-0.96 (m, 4H), 1.29 (m, 7H), 1.90-2.18 (m, 4H), 2.73 (m, 0.7H), 2,87 (m, 1.3H), 3.07 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.88 (m, 0.7H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 1.3H), 4.14 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.62 (s, 1.3H), 4.80 (s, 0.7H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 ppm (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 472.5.
Ejemplo 2 1-(2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirazin-6(5H)-il)-2-metoxietan-1-ona
Figure imgf000034_0002
A una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina (39.0 mg, 0.075 mmol) en DCM (754 pL) a 0 °C se agregó trietilamina (31.5 pL, 0.226 mmol) y cloruro de 2-metoxiacetilo (13.8 pL, 0.151 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó una columna Waters SunFire™ C18, 5 pm, ID 30 x 75 mm, utilizando un gradiente de 55% a 80% ACN para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un aceite amarillo (14,0 mg, 31.5%). 1H RMN (400 MHz, metanold4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.30 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 0.7H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 1.3H), 3.08 (m, 2H), 3.44 (m, 5H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 1.3H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.14 (m, 1H), 4.24 (s, 0.7H), 4.28 (s, 1.3H), 4.49 (td, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 0.7H), 4.63 (s, 1.3H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.5.
Ejemplo 3 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina
Figure imgf000035_0001
Una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-N-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-amina (735.3 mg, 1.421 mmol) en DCM (14,2 mL) a 0 °C se trató con tr¡et¡lam¡na (0.594 mL, 4,26 mmol), segu¡do de cloruro de metanosulfon¡lo (0.221 mL, 2.84 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en MeOH, se f¡ltró a través de un f¡ltro jer¡nga M¡ll¡pore® 0.45 pm, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A. Las fracc¡ones correspond¡entes se recog¡eron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se recog¡ó en DCM y se lavó con acuoso saturado K2CO3 para generar la base l¡bre. La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4 , y se f¡ltró. La evaporac¡ón del f¡ltrado y l¡of¡l¡zac¡ón proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do blancuzco (229.6 mg, 33.6%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.52 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.30 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 481.90.
Ejemplo 4 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-W-(2-metox¡et¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000035_0002
A una soluc¡ón de sal TFA de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (39.0 mg, 0.075 mmol) en DCM (754 pL) a 0 °C se agregó tr¡et¡lam¡na (31.5 pL, 0.226 mmol) e 1-¡soc¡anato-2-metox¡etano (11.8 pL, 0.113 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó una columna Waters SunF¡re™ C18, 5 pm, ID 30 x 75 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente de 45% a 70% ACN para proporc¡onar el compuesto del título, como una sal TFA, como un ace¡te amar¡llo (24,5 mg, 52.6%). 1H RMN (400 MHz, metanold4) 6 ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.37 (m, 5H), 3.46 (m, 4H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 505.6.
Ejemplo 5 (2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)(tetrah¡drofurán-2-¡l)metanona
Figure imgf000035_0003
A una soluc¡ón de ác¡do tetrah¡drofurán-2-carboxíl¡co (10.9 pL, 0.113 mmol) en DMA (0.35 mL) a temperatura amb¡ente se agregó DIPEA (39.5 pL, 0.226 mmol), segu¡do de HATU (43.0 mg, 0.113 mmol). Después de ag¡tar durante 5 m¡n, la mezcla de reacc¡ón se trató con una soluc¡ón de sal TFA de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (39.0 mg, 0.075 mmol) en DMA (0.4 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó una columna Waters SunF¡re™ C18, 5 pm, ID 30 x 75 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente de 55% a 80% ACN para proporc¡onar el compuesto del título, como una sal TFA, como un aceite amarillo (16.0 mg, 34,5%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.31 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.16 (m, 4H) 2.82 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.89 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.44-4.87 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 502.6.
Ejemplo 6 3-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-dih¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-3-oxopropanonitrilo
Figure imgf000036_0001
A una solución de ácido 2-cianoacético (8.3 mg, 0.097 mmol) en DMA (0.3 mL) a temperatura ambiente se agregó DIPEA (33.9 |jL, 0.194 mmol), seguido de HATU (36.9 mg, 0.097 mmol). Esta mezcla se agitó durante 5 min, posteriormente se trató con una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (33.5 mg, 0.065 mmol) en DMA (0.35 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó una columna Waters SunFire™ C18, 5 jm , ID 30 x 75 mm, utilizando un gradiente de 55% a 80% ACN para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un aceite amarillo (5.5 mg, 14%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.27 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.85 (m, 1.2H), 3.01 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 1.2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 4.00 (m, 2H); 4.14 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.50 (s, 0.8H), 4.60 (s, 1.2H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 471.5.
Ejemplo 7 4-((1-(6-acet¡l-3-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)-3-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000036_0002
A una solución de sal TFA de 3-fluoro-4-((1-(3-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-¡l)piper¡d¡n-4-¡l)oxi)benzonitr¡lo (33.5 mg, 0.064 mmol) en d Cm (639 jL ) a 0 °C se agregó piridina (15.5 jL , 0.192 mmol), seguido de anhídrido acético (12.0 jL , 0.128 mmol). La reacción se dejó en agitación durante 45 min, calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó directamente mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó una columna Waters SunFire™ C18, 5 jm , ID 30 x 75 mm, utilizando un gradiente 40% a 70% ACN para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sólido amarillo (7.1 mg, 20%). 1H RMN (400 Mh z , metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.31 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.20 (m, 5H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.85 (m, 1.3H), 3.14 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.83 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.87 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.14 (m, 1H), 4.60 (s, 0.7H), 4.64 (s, 1.3H), 4.80 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.54 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 453.5.
Ejemplo 8 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-dih¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metoxipropan-1-ona
Figure imgf000036_0003
A una solución de ácido 2-metoxipropanoico (10.8 j L, 0.113 mmol) en DMA (0.4 mL) a temperatura ambiente se agregó DIPEA (45.5 j L, 0.261 mmol) y HATU (42.9 mg, 0.113 mmol). A esto se agregó una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina (45.0 mg, 0.087 mmol) en DMA (0.47 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 60 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó una columna Waters SunFire™ c 18, 5 jm , ID 30 x 75 mm, utilizando un gradiente 50% a 80% Ac N para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sólido amarillo claro (11.2 mg, 21.4%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.36 (m, 9H), 1.98 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.59-4.79 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 490.5.
Ejemplo 9 ciclopropil(3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirazin-6(5H)-il)metanona
Figure imgf000037_0001
A una solución de sal 2TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina (34,2 mg, 0.059 mmol) y trietilamina (0.025 mL, 0.178 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó cloruro de ácido ciclopropanocarboxílico (10.8 j L, 0.119 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se concentró mediante un evaporador rotatorio. El material en bruto se diluyó con DMSO, se filtró, se lavó con DMSO, y se purificó mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 pm, ID 4,6 x 50 mm, utilizando un gradiente ACN de 30% a 70% para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (17.7 mg, 51.0%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 6 ppm 0.67-0.81 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 0.9H), 2.72-2.79 (m, 1.1H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 0.9H), 3.92-3.98 (m, 1.1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.42 (s a, 1.1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.67 (s a, 0.9H), 5.71 (s a, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 472.5.
Ejemplo 10 1-(3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirazin-6(5H)-il)-2-metoxietan-1-ona
Figure imgf000037_0002
A una solución de sal TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina (34,2 mg, 0.059 mmol) y trietilamina (0.025 mL, 0.178 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó cloruro de metoxiacetilo (10.8 j L, 0.119 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y se concentró mediante un evaporador rotatorio. El material en bruto se diluyó con DMSO, se lavó con DMSO, y se purificó mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 pm, ID 4,6 x 50 mm, utilizando un gradiente ACN de 30% a 70% para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (19.0 mg, 54,4%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.72 (t, J = 5.3 Hz, 1.1H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.22­ 3.36 (m, 5H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 1.1H), 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.17 (s a, 0.9H), 4.19 (s, 1.1H), 4.49-4.56 (m, 1H), 5.65-5.72 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.5.
Ejemplo 11 3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina
Figure imgf000038_0001
A una solución de sal TFA de 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-N-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-amina (34,2 mg, 0.059 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.025 mL, 0.178 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó cloruro de metanosulfon¡lo (6.9 j L, 0.089 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡luyó con DMSO, se f¡ltró, se lavó con DMSO, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 |jm, ID 4,6 x 50 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente ACN de 30% a 70% para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (14,7 mg, 41.6%) como un ace¡te amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10-4.18 (m, 3H), 4.50-4.55 (m, 1H), 5.67 (s a, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.4.
Ejemplo 12 2-(4-(4-c¡ano-2-fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000038_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de 3-fluoro-4-((1-(3-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (32.5 mg, 0.062 mmol) en Dc M (620 j L) a 0 °C se trató con tr¡et¡lam¡na (25.9 j L, 0.186 mmol) y cloruro d¡met¡lcarbám¡co (11.4 j L, 0.124 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar gradualmente a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó una columna Waters SunF¡re™ C18, 5 jm , ID 30 x 75 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente 40% a 70% ACN para proporc¡onar el compuesto del título (aprox¡madamente 90% de pureza), como una sal TFA, como un sól¡do amar¡llo (6.8 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 1.29 (m, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 5H), 3.17 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.54 (t, J = 10.9 Hz, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.5.
Ejemplo 13 3-fluoro-4-((1-(3-(¡soprop¡lam¡no)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000038_0003
Una soluc¡ón de sal TFA de 3-fluoro-4-((1-(3-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (12.8 mg, 0.024 mmol) y formaldehído (2.2 mg, 0.027 mmol) en MeOH (244 j L) a temperatura amb¡ente se trató con DIPEA (8.5 j L, 0.049 mmol) y tr¡acetox¡h¡droborato de sod¡o (10.3 mg, 0.049 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 45 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón bruta se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó una columna Waters SunF¡re™ C18, 5 jm , ID 30 x 75 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente de 30% a 55% ACN para proporc¡onar el compuesto del título (aprox¡madamente 90% de pureza), como una sal TFA, como un sól¡do amar¡llo claro. (6.0 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.98 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.08 (m, 7H), 3.38 (m, 3H), 3.76 (s a, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.53 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 425.5.
Ejemplo 14 (2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-il)(morfolino)metanona
Figure imgf000039_0001
A una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-amina (38.1 mg, 0.074 mmol) en DCM (736 pL) a 0 °C se agregó tr¡et¡lam¡na (30.8 pL, 0.221 mmol), segu¡do de cloruro de morfol¡na-4-carbon¡lo (17.2 pL, 0.147 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó una columna Fenomenex Gem¡n¡® C18, 5 pm, ID 30 x 75 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente 50% a 75% ACN para proporc¡onar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sól¡do amar¡llo (11.9 mg, 25.6%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.13 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.50 (tt, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 517.5.
Ejemplo 15 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-N-(2-metox¡et¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000039_0002
A una soluc¡ón de sal TFA de 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (42.8 mg, 0.070 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.029 mL, 0.211 mmol) en DCM (0.75 mL) se agregó 1-¡soc¡anato-2-metox¡etano (11.0 pL, 0.105 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡luyó con DMSO, se f¡ltró, se lavó con DMSO, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 pm, ID 4,6 x 50 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente ACN de 30% a 70% para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (26.3 mg, 60.5%) como un h¡groscóp¡co, sól¡do amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 6 ppm 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.49-4.56 (m, 1H), 5.61-5.70 (m, 1H), 6.66-6.73 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 505.0.
Ejemplo 16 (3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)(tetrah¡drofurán-2-¡l)metanona
Figure imgf000039_0003
A una suspens¡ón de sal TFA de 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (42.8 mg, 0.070 mmol), ác¡do 2-tetrah¡drofuro¡co (10.1 pL, 0.105 mmol), HATU (40.0 mg, 0.105 mmol) en DMA (0.75 mL) se agregó DIPEA (0.037 mL, 0.211 mmol) a 23 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min, se enfrió a 23 °C, se filtró, se lavó con DMSO, y se purificó mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 |jm, ID 4,6 x 50 mm, utilizando un gradiente ACN de 30% a 70% para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (20.8 mg, 48.1%) como un higroscópico, sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.78-1.94 (m, 4H), 1.97-2.13 (m, 4H), 2.63 (t, J = 5.7 Hz, 0.9H), 2.71-2.77 (m, 1.1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.69-3.85 (m, 4H), 4.11 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 4.38-4.57 (m, 3H), 4.75 (ddd, J = 14.0, 7.8, 5.7 Hz, 1H), 5.81 (s a, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.25­ 7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 502.5.
Ejemplo 17 3-(3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-£)]pirazin-6(5H)-il)-3-oxopropanonitrilo
Figure imgf000040_0001
A una suspensión de sal TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina (42.8 mg, 0.070 mmol), ácido cianoacético (9.0 mg, 0.105 mmol), HATU (40.0 mg, 0.105 mmol) en DMA se agregó DIPEA (36.7 pL, 0.211 mmol) a 23 °C. La mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min, se enfrió a 23 °C, se filtró, se lavó con DMSO, y se purificó mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 jm , ID 4,6 x 50 mm, utilizando un gradiente ACN de 30% a 70% para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (21.0 mg, 51.2%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.00-2.17 (m, 2H), 2.64 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 2.76 (t, J = 5.7 Hz, 1.1H), 2.84-2.97 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 1.1H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.16 (s, 0.9H), 4.17 (s, 1.1H), 4.37 (s, 0.9H), 4.43 (s, 1.1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 5.76 (s a, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 471.5.
Ejemplo 18 (2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirazin-6(5H)-il)(isoxazol-5-il)metanona
Figure imgf000040_0002
Una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina (38.1 mg, 0.074 mmol) en Dc M (736 pL) a 0 °C se trató con trietilamina (30.8 pL, 0.221 mmol), seguido de cloruro de isoxazol-5-carbonilo (14,2 pL, 0.147 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó directamente mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó una columna Fenomenex Gemini® C18, 5 pm, ID 30 x 75 mm, utilizando un gradiente 55% a 90% ACN para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un aceite tostado (18.6 mg, 41.2%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.30 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.91-4.21 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.78 (s a, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 499.5.
Ejemplo 19 4-((1-(6-acetil-2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-il)piperidin-4-il)oxi)-3-HEn outra fluorobenzonitrilo
Figure imgf000041_0001
A una solución de sal TFA de 3-fluoro-4-((1-(2-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-il)oxi)benzonitrilo (98.6 mg, 0.094 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.039 mL, 0.283 mmol) en DCM (1.0 mL) se agregó cloruro de acet¡lo (0.013 mL, 0.188 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡luyó con DMSO, se f¡ltró, se lavó con DMSO, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 pm, ID 4,6 x 50 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente ACN de 30% a 70% para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (8.7 mg, 16%) como un sól¡do amar¡llo. 1H RMN (400 Mh z , DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 1.1H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.40 (s, 1.1H), 4.43 (s, 0.9H) 4.80­ 4.87 (m, 1H), 5.59-5.67 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dc, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 11.2, 1.7 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 453.5.
Ejemplo 20 4-((1-(6-(c¡clopropanocarbon¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-3-fluorobenzon¡tr¡lo
Figure imgf000041_0002
A una soluc¡ón de sal TFA de 3-fluoro-4-((1-(2-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (98.6 mg, 0.094 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.039 mL, 0.283 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó cloruro de ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co (0.017 mL, 0.188 mmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡luyó con DMSO, se f¡ltró, se lavó con DMSO, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 pm, ID 4,6 x 50 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente ACN de 30% a 70% para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (8.1 mg, 15%) como un sól¡do amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, DMsO-cfe, mezcla de rotaméros) 6 ppm 0.69-0.79 (m, 4h ), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.91 (dd, J = 19.5, 5.6 Hz, 2H), 2.13 (dd, J = 14.3, 6.2 Hz, 2H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 0.9H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 1.1H), 2.88-2.99 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 0.9H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.42 (s a, 1.1H), 4.67 (s a, 0.9H), 4.80-4.87 (m, 1H), 5.61-5.67 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 479.5.
Ejemplo 21 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-(¡soprop¡lsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na
Figure imgf000041_0003
Una soluc¡ón de sal TFA de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (47 mg, 0.091 mmol) en DCM (908 pL) a 0 °C se trató con tr¡et¡lam¡na (38.0 pL, 0.272 mmol), segu¡do de cloruro de propano-2-sulfon¡lo (15.3 pL, 0.136 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón durante 45 m¡n, calentándose gradualmente a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó una columna Waters SunF¡re™ C18, 5 pm, iD 30 x 75 mm, utilizando un gradiente 60% a 95% ACN para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un aceite amarillo (16.4 mg, 29.0%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (septet, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.48 (dt, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H) 6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 510.5.
Ejemplo 22 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-6-(metil-L-prolil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazina
Figure imgf000042_0001
Una solución de ácido (S)-1-metilpirrolidina-2-carboxílico (16.8 mg, 0.130 mmol) en DMA (0.4 mL) se trató con HATU (49.6 mg, 0.130 mmol) y DIPEA (45.6 jL , 0.261 mmol) a temperatura ambiente. A esto se agregó una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina (45 mg, 0.087 mmol) en DMA (0.47 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó una columna Fenomenex Gemini® C18, 5 jm , ID 30 x 75 mm, utilizando un gradiente 25% a 60% ACN para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sólido blanco (2.8 mg, 5.1%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.26 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 6H), 1.97 (m, 4H), 2.09 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.93 (app d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.69-4.19 (m, 4H), 4.48 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 515.6.
Ejemplo 23 (2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirazin-6(5H)-il)(pirrolidin-1-¡l)metanona
Figure imgf000042_0002
Una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina (45 mg, 0.087 mmol) en DCM (870 jL ) a 0 °C se trató con trietilamina (36.4 jL , 0.261 mmol), seguido de cloruro de pirrolidina-1-carbonilo (19.2 jL , 0.174 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min, calentándose gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó directamente mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó una columna Fenomenex Gemini® C18, 5 jm , ID 30 x 75 mm, utilizando un gradiente 50% a 80% ACN para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sólido amarillo claro (10.6 mg, 19.8%). 1H Rm N (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.89 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.46 (m, 6H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (septet, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.51 (tt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 501.6.
Ejemplo 24 1-(2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirazin-6(5H)-il)-2,2-difluoroetan-1-ona
Figure imgf000043_0001
Una solución de ácido 2,2-difluoroacético (8.2 j L, 0.13 mmol) en DMA (0.4 mL) se trató con HATU (49.6 mg, 0.130 mmol) y DIPEA (45.6 j L, 0.261 mmol). A esto se agregó una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na (45 mg, 0.087 mmol) en DMA (0.47 mL). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 50 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se pur¡f¡có d¡rectamente med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó una columna Fenomenex Gem¡n¡® C18, 5 jm , ID 30 x 75 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente 55% a 90% ACN para proporc¡onar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sól¡do amar¡llo (10.0 mg, 19.3%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.28 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 1.3H), 3.05 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.92 (dt, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.5.
Ejemplo 25 3-fluoro-4-((1-(2-(¡soprop¡lammo)-6-(met¡lsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[3,4-6]p¡raz¡n-3-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000043_0002
A una soluc¡ón de sal TFA de 3-fluoro-4-((1-(2-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-6]p¡raz¡n-3-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tnlo (98.6 mg, 0.094 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.039 mL, 0.283 mmol) en DCM (1.0 mL) se agregó cloruro de metanosulfon¡lo (10.9 j L, 0.141 mmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡luyó con DMSO, se f¡ltró, se lavó con DMSO, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B, con la excepc¡ón de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 pm, ID 4,6 x 50 mm, ut¡l¡zando un grad¡ente ACN de 30% a 70% para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (3.5 mg, 6.2%) como un sól¡do amar¡llo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.09- 2.16 (m, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89-2.96 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10- 4.16 (m, 3H), 4.81-4.85 (m, 1H), 5.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.6, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 489.5.
Ejemplo 26 3-fluoro-4-((1-(2-(¡soprop¡lam¡no)-6-(2-metox¡acet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo
Figure imgf000043_0003
A una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoroacetato de 3-fluoro-4-((1-(2-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-3-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo (98.6 mg, 0.094 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.039 mL, 0.283 mmol) en d Cm (1.0 mL) se agregó cloruro de metox¡acet¡lo (0.017 mL, 0.188 mmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡luyó con DMSO, se f¡ltró, se lavó con DMSO, y se purificó mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 |jm, ID 4,6 x 50 mm, utilizando un gradiente ACN de 30% a 70% para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (2.9 mg, 5.2%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMsO-cfe, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 1.1H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.29 (s a, 1.3H), 3.30 (s, 1.7H), 3.64-3.67 (m, 1.1H), 3.72-3.75 (m, 0.9H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.17 (s a, 0.9H), 4.19 (s, 1.1H), 4.36 (s a, 0.9H), 4.41 (s, 1.1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 5.58-5.63 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.87 (dd, J =11.2, 1.9 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 483.5.
Ejemplo 27 3-fluoro-4-((1-(2-(isopropilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
Figure imgf000044_0001
A una solución de sal TFA de 3-fluoro-4-((1-(2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (20.7 mg, 0.039 mmol) y formaldehído (3.2 j L, 0.043 mmol) en MeoH (0.5 mL) se agregó DIPEA (0.014 mL, 0.079 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (16.7 mg, 0.079 mmol) a 23 °C. La mezcla se agitó a 23 °C durante 2 hr y se concentró mediante un evaporador rotatorio. El material en bruto se diluyó con DMSO, se filtró, se lavó con DMSO, y se purificó mediante con la excepción de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 jm , ID 4,6 x 50 mm, utilizando un gradiente de 30% a 40% ACN para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (5.3 mg, 25%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.16-1.24 (m, 6H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 0.9H), 2.85-2.92 (m, 1.1H), 2.95 (s a, 1.3H), 2.96 s a, 1.7H), 2.97-3.00 (m, 1H), 3.25-3.42 (m, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 9.96 (s a, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 425.5.
Ejemplo 28 3-(4-(4-ciano-2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)-N,N-dimetil-7,8-dihidropirido[3,4-8]pirazina-6(5H)-carboxamida
Figure imgf000044_0002
A una solución de sal TFA de 3-fluoro-4-((1-(2-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo (20.7 mg, 0.039 mmol) y trietilamina (0.017 mL, 0.118 mmol) en DCM (0.5 mL) se agregó cloruro de dimetilcarbamoilo (7.3 j L, 0.079 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y se concentró mediante un evaporador rotatorio. El material en bruto se diluyó con DMSO, se filtró, se lavó con DMSO, y se purificó mediante HPLC Método B, con la excepción de que se usó Waters XSelect® CSH C18, 5 jm , ID 4,6 x 50 mm, utilizando un gradiente de 30% a 70% ACN para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (11.6 mg, 49.4%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.13-1.26 (m, 6H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.81-2.99 (m, 6H), 3.25-3.42 (m, 3H), 3.65-3.71 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 9.96 (s a, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.5.
Ejemplo 29 1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-7,8-dihidropirido[3,4-8]pirazin-6(5H)-il)etanona
Figure imgf000045_0001
Una solución de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na (15 mg, 0.027 mmol), D iPeA (14,20 j L, 0.081 mmol), y anhídr¡do acét¡co (3.8 |jL, 0.041 mmol) en DCM (271 j L) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC Método A proporc¡onó el compuesto del título como una sal TFA (8.9 mg) una película blancuzca. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.9H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1.1H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 12.7, 3.4 Hz, 2H), 2.19-2.23 (m, 3H), 2.62-2.83 (m, 1.5H), 2.87-3.08 (m, 3.2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 0.7H), 3.78 (sxtd, J = 14.4, 4.2 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 0.6H), 4.46 (dt, J = 7.6, 3.5, Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 0.4H), 5.34 (c, J = 6.8 Hz, 0.6H), 5.92-5.97 (m, 1H), 6.06 (dt, J = 9.0, 4.3, Hz, 1H), 6.15­ 6.20 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.
Ejemplo 30 W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-6-(met¡lsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na
Figure imgf000045_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na (15 mg, 0.027 mmol), DIPEA (14,2 j L, 0.081 mmol), y cloruro de metanosulfon¡lo (3.2 j L, 0.041 mmol) en DCM (271 j L) se ag¡tó durante la noche. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC Método A proporc¡onó el compuesto del título como una sal TFA (6.4 mg) como una película blanca. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.93-3.06 (m, 3H), 3.34-3.48 (m, 3H), 3.68-3.88 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 7.4, 3.8, Hz, 1H), 4.77 (c, J = 6.8 Hz, 1H), 5.87-6.21 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 518.80.
Ejemplo 31 1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡etanona
Figure imgf000045_0003
Una soluc¡ón de ác¡do 2-metox¡acét¡co (2.4 mg, 0.027 mmol), HATU (10.3 mg, 0.027 mmol), y DIPEA (14,2 j L, 0.081 mmol) en DMF (271 j l ) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n. A esto se agregó sal TFA de N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na (15 mg, 0.027 mmol) en DCM (271 j L) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC Método A proporc¡onó el compuesto del título como una sal TFA (7.4 mg) una película blancuzca. 1H RMN (500 MHz, metanol d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.63-3.06 (m, 4.1H), 3.12 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 0.3H), 3.36-3.51 (m, 5.6H), 3.70-3.88 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 0.7H), 4.18-4.33 (m, 2H), 4.46 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.3H), 4.79-4.84 (m, 0.3H), 5.30 (c, J = 6.8 Hz, 0.7H), 5.91-6.21 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.85.
Ejemplo 32 1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)etanona
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título se preparó una película blancuzca de manera s¡m¡lar al Ejemplo 31 ut¡l¡zando N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡razm-2-amma. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.63-3.18 (m, 4.5H), 3.35-3.51 (m, 5.5H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.1 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 0.7H), 4.19-4.33 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 0.3H), 4.80-4.84 (m, 0.3H), 5.31 (c, J = 6.7 Hz, 0.7H), 5.93-6.20 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1 H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.80.
Ejemplo 35 1-(3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-il)etanona
Figure imgf000047_0001
El compuesto del título se preparó como una película amar¡lla claro de manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 ut¡l¡zando sal TFA de 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.30-1.36 (m, 6H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H), 1.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 2H), 2.19-2.23 (m, 3H), 2.70-2.85 (m, 1.4H), 2.91­ 3.17 (m, 3.3H), 3.44-3.57 (m, 2.7H), 4.06-4.19 (m, 1.6H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 0.4H), 5.35 (c, J = 6.8 Hz, 0.6H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.2.
Ejemplo 36 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡dm-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5-met¡l-6-(met¡lsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-2-am¡na
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se preparó una película blancuzca de manera s¡m¡lar al Ejemplo 31 ut¡l¡zando N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡razm-2-amma. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.29-1.37 (m, 6H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J =9.8 Hz, 2H), 2.14 (s a, 2H), 2.72-2.88 (m, 1.5H), 2.92-3.00 (m, 0.8H), 3.09-3.17 (m, 2.5H), 3.41-3.53 (m, 5.7H), 4.06 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 0.8H), 4.10-4.33 (m, 3.2H), 4.52 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.4H), 4.80-4.84 (m, 0.4H), 5.31 (c, J = 6.3 Hz, 0.7H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 490.95.
Ejemplo 38 cidopropil(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-¡l)metanona
Figure imgf000048_0002
El compuesto del título se preparó como una película blanca de manera similar al Ejemplo 31 utilizando sal TFA de N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 0.80-1.06 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.91-2.20 (m, 5.5H), 2.62-2.83 (m, 1.6H), 2.90-3.13 (m, 3.2H), 3.35-3.48 (m, 2.1H), 3.52-3.61 (m, 0.5H), 3.78 (td, J = 14.4, 3.9 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1.6H), 4.69 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 0.5H), 5.21-5.38 (m, 1H), 5.92-6.20 (m, 1H), 6.88 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 508.85.
Ejemplo 40 c¡cloprop¡l(3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡sopropilam¡no)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-6(5H)-il)metanona
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título se preparó como una película amarilla claro de manera similar al Ejemplo 31 utilizando sal TFA de 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-N-¡soprop¡l-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 0.79-1.05 (m, 4H), 1.30 (t, J = 6.3 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.92-2.18 (m, 5.1H), 2.67-2.84 (m, 1.5H), 2.91-3.13 (m, 3H), 3.44 (td, J = 7.9, 3.7 Hz, 2H), 3.53-3.61 (m, 0.5H), 4.16 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 7.3 Hz, 1.5H), 4.70 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 0.4H), 5.21-5.37 (m, 1H), 6.89 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.19 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 486.90.
Ejemplo 41 1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona
Figure imgf000049_0001
Una soluc¡ón de ác¡do 2,2-d¡fluoroacét¡co (2.86 mg, 0.030 mmol), HATU (11.3 mg, 0.030 mmol), y DIPEA (14,2 j L, 0.081 mmol) en DMF (136 j L) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n. Posteriormente, sal TFA de N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na (15 mg, 0.027 mmol) se agregó y se cont¡nuó ag¡tando durante la noche. No se detectó producto deseado med¡ante LCMS. A esto se agregó 2,2-anhídr¡do d¡fluoroacét¡co (7.08 mg, 0.041 mmol) y después de 1 h, pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC Método A proporc¡onó el compuesto del título como una sal TFA (4,4 mg) una película blancuzca. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.82-3.06 (m, 3.2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 0.7H), 3.71-3.88 (m, 2.1H), 4.16 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 0.7H), 4.46 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 0.3H), 4.97 (c, J = 6.7 Hz, 0.3H), 5.27 (c, J = 6.8 Hz, 0.7H), 5.93-6.20 (m, 1H), 6.43-6.70 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 518.80.
Ejemplo 42 1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡r -5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona
Figure imgf000049_0002
El compuesto del título se preparó una película blancuzca de manera s¡m¡lar al Ejemplo 41 ut¡l¡zando sal TFA de N-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.82-3.08 (m, 3H), 3.26 (td, J = 12.9, 12.9, 3.9 Hz, 0.4H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 0.6H), 3.78 (td, J = 14.4, 4.4 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 0.7H), 4.43-4.49 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 0.3H), 4.98 (c, J = 6.8 Hz, 0.3H), 5.28 (c, J = 6.8 Hz, 0.7H), 5.93-6.19 (m, 1H), 6.43-6.69 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 518.85.
Ejemplo 43 1 -(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona
Figure imgf000049_0003
El compuesto del título se preparó una película blancuzca de manera s¡m¡lar al Ejemplo 41 ut¡l¡zando sal TFA de 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-N-¡soprop¡l-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.25-1.30 (m, 6H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.81-3.09 (m, 3H), 3.22-3.30 (m, 0.5H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 0.6H), 4.12-4.21 (m, 1.6H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 13.4, 6.1 Hz, 0.3H), 4.93-4.99 (m, 0.3H), 5.26 (c, J = 6.5 Hz, 0.7H), 6.43-6.69 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.00 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 496.90.
Ejemplo 44 1-(3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-il)etanona
Figure imgf000050_0001
Anhídr¡do acét¡co (9 pL, 0.095 mmol) se agregó a una soluc¡ón de sal TFA de 3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (25.2 mg, 0.048 mmol) y p¡r¡d¡na (11.5 pL, 0.143 mmol) en DCM (500 pL) a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para propordonar el compuesto del título como una sal TFA (25.2 mg, 93%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.19 (s, 1.4H), 2.21 (s, 1.6H), 2.77-2.83 (m, 0.9H), 2.87-2.93 (m, 1.1H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80-3.85 (m, 1.1H), 3.85-3.90 (m, 0.9H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.55 (s a, 2H), 6.67 (dt, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 458.4.
Ejemplo 45 1-(2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona
Figure imgf000050_0002
El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 ut¡l¡zando sal TFA de 2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na. ESI-MS m/z [M+H]+ 458.40.
Ejemplo 462-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1- -3-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000050_0003
Se agregó cloruro d¡met¡lcarbám¡co (4,9 mg, 0.046 mmol) a una soluc¡ón de sal TFA de 2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (12.1 mg, 0.023 mmol) y tr¡et¡lam¡na (10 pL, 0.069 mmol) en DCM (230 pL) a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (12.1 mg, 88%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) 6 ppm 1.27-1.32 (m, 6H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.13 (qu¡nteto, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 487.4.
Ejemplo 47 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona
Figure imgf000051_0001
Una mezcla de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡lp¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (100 mg, 0.250 mmol), anhídr¡do acét¡co (0.09 mL, 1.00 mmol) y Pd/C 10% (9.0 mg) en una mezcla de d¡oxano (2.5 mL) y acetona (1.5 mL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 24 h. Poster¡ormente, 4,0 equ¡valentes de anhídr¡do acét¡co se agregó y se cont¡nuó ag¡tando durante 2 días. Después del f¡ltrado, la reacc¡ón soluc¡ón se ¡nact¡vó con NaHCO3 saturado y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 5 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron con Na2SO4 anh¡dro y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente de 30% a 100% de EtOAc en heptano proporc¡onó el compuesto del título (57 mg, 51%) como un sól¡do blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3.3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 2.7H), 1.93 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.18 (s, 1.3H), 2.20 (s, 1.7H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 1.1H), 2.95 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 3.84 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 4.15 (m, 1H), 4.44 (tt, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 0.9H), 4.54 (s, 1.1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.00.
Ejemplo 49 2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000051_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (15 mg, 0.028 mmol) en DCM (278 pL) a temperatura amb¡ente se trató con cloruro d¡met¡lcarbám¡co (3.0 mg, 0.028 mmol) y DIPEA (4,9 pL, 0.028 mmol), y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TfA (7 mg) como un sól¡do blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.74-3.84 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.46 (tt, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.88 (dddd, J = 9.1, 8.1, 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1 H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 497.4.
Ejemplo 50 1-(2-((2,2-d¡fluoroet¡l)am¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡etanona
Figure imgf000051_0003
Una solución de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-b]pirazin-2-amina (17 mg, 0.032 mmol), DIPEA (l2.2 mg, 0.095 mmol) y cloruro de 2-metox¡acet¡lo (5.1 mg, 0.047 mmol) en DCM (315 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (7 mg) como un transparente ace¡te. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 1.1H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.37 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 1.5H), 3.42 (s, 1.5H), 3.73-3.83 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 0.9H), 4.27 (s, 1.1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 4.50 (s, 0.9H), 4.53 (s, 1.1H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 498.3.
Ejemplo 51 (R)-1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡propan-1-ona
Figure imgf000052_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (17 mg, 0.032 mmol), DIPEA (12.2 mg, 0.095 mmol), y hAt U (13.2 mg, 0.035 mmol) en DMF (158 pL) se ag¡tó durante 10 m¡n a temperatura amb¡ente. A esto se agregó ác¡do (R)-2-metox¡propano¡co (3.6 mg, 0.035 mmol), y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (6 mg) como un transparente ace¡te. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 1.3 H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.7H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 0.9H), 2.86 (m, 1.1H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.79 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 3.85-3.97 (m, 2H), 4.36 (dc, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.58 (m, 0.9H), 4.68 (m, 1.1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.5, 3.0 Hz, 1 H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.4.
Ejemplo 52 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona
Figure imgf000052_0001
El compuesto del título se preparó como un película amar¡lla de manera s¡m¡lar al Ejemplo 29 ut¡l¡zando sal TFA de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na. 1H RMN (500 m Hz , metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.24-1.31 (m, 6H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 3H), 2.61-2.82 (m, 1.5H), 2.87-2.96 (m, 0.7H), 2.99-3.09 (m, 2.4H), 3.40 (td, J = 7.7, 3.7 Hz, 2H), 3.49-3.57 (m, 0.6H), 4.06 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 0.6H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.48 (td, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.4H), 4.84 (s a, 0.2H), 5.39 (c, J = 6.5 Hz, 0.6H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.90.
Ejemplo 531-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona
Figure imgf000053_0001
Una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (15 mg, 0.028 mmol), 2,2-anhídr¡do d¡fluoroacét¡co (7.4 mg, 0.042 mmol), y DIPEA (10.94 mg, 0.085 mmol) en DCM (141 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC Método A proporc¡onó el compuesto del título como una sal TFA (8.2 mg) una película blancuzca. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.27 (dd, J = 7.6, 6.6 Hz, 6H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 2.1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 0.9H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.80-3.03 (m, 3H), 3.25 (td, J = 12.9, 3.9 Hz, 0.3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 0.7H), 4.11-4.21 (m, 1.7H), 4.46 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 0.3H), 4.91-4.98 (m, 0.3H), 5.25 (c, J =6.7 Hz, 0.7H), 6.44-6.69 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 496.90.
Ejemplo 54 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5-met¡l-6-(met¡lsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na
Figure imgf000053_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (15 mg, 0.028 mmol), cloruro d¡met¡lcarbám¡co (6.1 mg, 0.056 mmol), y DIPEA (10.9 mg, 0.085 mmol) en DCM (282 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC Método A proporc¡onó el compuesto del título como una sal TFA (6.1 mg) una película blancuzca. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.26 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 6H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.12 (dc, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.94-3.03 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 3H), 3.72-3.82 (m, 1H), 4.14 (qu¡nteto, J = 6.5 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.67 (c, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J =11.4, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 489.90.
Ejemplo 56 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-W,W,5-tr¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000054_0001
Triacetoxiborohidruro de sodio (22.3 mg, 0.105 mmol) se agregó a una mezcla de DIPEA (18 pL, 0.105 mmol), sal TFA de 3-(4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina (27.9 mg, 0.053 mmol) y formaldehído (4 pL, 0.053 mmol) en MeOH (550 pL) a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (27.9 mg, 97%) como un película amarilla. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) 6 ppm 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 3H), 3.07 (s a, 4H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.41-3.69 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.15-4.32 (m, 3H), 4.32-4.39 (m, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 3.0, 1.5 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 430.4.
Ejemplo 59 1-(3-((2,2-difluoroetil)amino)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona
Figure imgf000055_0001
Una solución de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (114 mg, 0.211 mmol) en DCM (2.11 mL) a 0 °C se trató con p¡r¡d¡na (0.051 mL, 0.63 mmol) y anhídr¡do acét¡co (0.040 mL, 0.42 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en MeOH, se f¡ltró, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B, ut¡l¡zando un grad¡ente 40% a 70% ACN para proporc¡onar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sól¡do amar¡llo (39.7 mg, 32.3%). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.96 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.18 (s, 1.3H), 2.20 (s, 1.7H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.83 (t, J = 5.9Hz, 1.2H), 3.01 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.45 (dt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.57 (app d, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.96 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 468.4.
Ejemplo 60 W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na
Figure imgf000055_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (155 mg, 0.287 mmol) en MeOH (2.87 mL) se trató con DIPEA (0.100 mL, 0.575 mmol), formaldehído (0.021 mL, 0.29 mmol), y después de ag¡tarse durante 5 m¡n, tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (122 mg, 0.575 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se pur¡f¡có med¡ante HPLC (Bomba: Waters 2525 o 2545; MS: ZQ; Software: MassLynx. Se usó una columna Xbr¡dge™ C18, 5 pm, ID 30 x 75 mm y se eluyó con 40% a 95% de 20/80 (v/v) agua/ACN (10 mmol NH4HCO3, pH 9.5-10) y agua (10 mmol NH4HCO3, pH 9.5-10)) para proporc¡onar el compuesto del título como un sem¡sól¡do blancuzco (35.4 mg, 28.0%). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.95 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.96 (ddd, J = 12.4, 8.8, 3.2 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.75 (td, J = 14.6, 4.4 Hz, 2H), 4.43 (tt, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 440.4.
Ejemplo 61 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1- -2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000055_0003
A una soluc¡ón de sal TFA de 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (50 mg, 0.080 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.026 mL, 0.185 mmol) en DCM (0.75 mL) se agregó carbonoclorh¡drato de met¡lo (9.3 pL, 0.121 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 hr, se calentó hasta 23 °C, y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al bruto resultante se reconstruyó en DMSO, se lavó con DMSO, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B ut¡l¡zando un grad¡ente de 30% a 70% ACN para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (11.0 mg, 23.8%) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83-2.93 (m, 2H), 3.21­ 3.33 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.64-3.68 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.34 (s a, 2H), 4.51 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 5.51­ 5.65 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.4.
Ejemplo 62 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-(2-fluoroet¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-amina
Figure imgf000056_0001
A una suspens¡ón de sal TFA de 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-am¡na (50 mg, 0.080 mmol) y K2CO3 (44,4 mg, 0.322 mmol) en acetona (2.0 mL) se agregó 1-bromo-2-fluoroetano (5.4 pL, 0.072 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 23 °C durante 1 h y posteriormente at 50 °C durante 3 días. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 23 °C, se agregó una porc¡ón ad¡c¡onal de 1-bromo-2-fluoroetano (2.7 pL, 0.036 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se calentó durante 1.5 hr ad¡c¡onales a 50 °C, se enfr¡ó a 23 °C, y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al bruto resultante se reconstruyó en DMSO, se f¡ltró, se lavó con DMSO, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B ut¡l¡zando un grad¡ente de 30% a 70% ACN para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (10.7 mg, 23.6%) como un película amar¡lla. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.79­ 2.96 (m, 3H), 2.96-3.11 (m, 0.9H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.38-3.55 (m, 1.1 H) 3.65 (s a, 1.1H), 3.71 (m, 0.9H), 3.73-3.84 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.28 (s a, 0.9H), 4.30 (s a, 1.1H), 4.54 (ddd, J = 11.7, 7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 4.4 Hz, 0.9H), 4.88-4.95 (m, 1H), 4.97 (t, J = 4.4 Hz, 1.1H), 5.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 450.5.
Ejemplo 63 (R)-1-(2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000056_0002
Anhídr¡do acét¡co (14,1 pL, 0.149 mmol) y ác¡do fórm¡co (38.1 pL, 0.994 mmol) se comb¡naron en THF (99 pL) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡n. Esta soluc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se agregó una soluc¡ón ag¡tada de (R)-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na (41.7 mg, 0.099 mmol) en THF (895 pL) a 0 °C. Después de 10 m¡n, UPLC-MS ¡nd¡có la convers¡ón al producto acet¡latado y no al form¡latado. La mezcla de reacc¡ón se trató con MeOH, se concentró bajo pres¡ón reduc¡da, se recog¡ó en MeOH, se f¡ltró, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B para proporc¡onar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sól¡do amar¡llo claro (17.5 mg, 30.6%). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.28 (m, 6H), 1.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.65 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.18 (s, 1.1H), 2.20 (s, 1.9H), 2.76 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.81 (t, J = 6.1 Hz, 1.3H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.13 (m, 1H), 4.57 (s, 0.7H), 4.61 (s, 1.3H), 5.52 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.4.
Ejemplo 65 W-c¡cloprop¡l-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na
Figure imgf000057_0001
Una mezcla de ciclopropanamina (13.6 mg, 0.237 mmol), sal TFA de 3-cloro-2-(4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidin-1-il)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazina (30.9 mg, 0.059 mmol), terc-butóxido de sodio (11.4 mg, 0.119 mmol), BINAP (5.5 mg, 8.90 |jmol) y Pd2(dba)3 (2.7 mg, 2.97 |jmol) en tolueno (200 jL ) se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (12.9 mg, 40.2%) como un película amarilla. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 1H), 3.08-3.12 (m, 3H), 3.17-3.27 (m, 3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.25-4.41 (m, 3H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
Ejemplo 66 W-ciclopropil-3-(4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidin-1-il)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina
Figure imgf000057_0002
Una mezcla de hidrocloruro de 4-(2-fluoro-4-metoxifenoxi)piperidina (15.8 mg, 0.060 mmol), 3-cloro-N-ciclopropil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-2-amina (12 mg, 0.050 mmol), terc-butóxido de sodio (14,5 mg, 0.151 mmol), BINAP (4,7 mg, 7.54 jimol) y Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.51 jimol) en tolueno (250 jL ) se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (14,4 mg, 52.9%) como un película amarilla. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 0.56-0.62 (m, 2H), 0.79-0.87 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 3H), 3.13-3.27 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.19-4.42 (m, 3H), 6.63-6.69 (m, 1H) 6.73 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 428.4.
Ejemplo 67 W-ciclopropil-3-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina
Figure imgf000057_0003
Una mezcla de hidrocloruro de 4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidina (16.0 mg, 0.060 mmol), 3-cloro-W-ciclopropil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina (12 mg, 0.050 mmol), terc-butóxido de sodio (14,5 mg, 0.151 mmol), BINAP (4,7 mg, 7.54 jimol) y Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.51 jimol) en tolueno (250 jL ) se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (11.1 mg, 40.5%) como un película amarilla. 1H RMN (400 m Hz , metanol-d4) 8 ppm 0.57 (dt, J = 3.5, 1.4 Hz, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 1.93-2.15 (m, 2H), 2.60-2.87 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.09 - 3.15 (m, 2H), 3.38-3.74 (m, 4H), 4.26 (s a, 2H), 5.51 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.4.
Ejemplo 68 (S)-W-c¡cloprop¡l-3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na
Figure imgf000058_0001
Una mezcla de h¡drocloruro de (S)-4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡na (14,7 mg, 0.055 mmol), 3-cloro-W-c¡cloprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (11 mg, 0.046 mmol), terc-butóx¡do de sod¡o (13.3 mg, 0.138 mmol), BINAP (4,3 mg, 6.91 pmol), y Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.30 pmol) en tolueno (230 pL) se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para propordonar el compuesto del título como una sal TFA (11.1 mg, 44,2%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 Mh z , metanol-d4) 8 ppm 0.56-0.63 (m, 2H), 0.84 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.92-2.14 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.55-3.80 (m, 2H), 4.31 (s a, 2H), 5.50 (dd, J = 46.0, 7.6 Hz, 1H), 6.96­ 7.08 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.4.
Ejemplo 69 (R)-W-c¡cloprop¡l-3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na
Figure imgf000058_0002
Una mezcla de h¡drocloruro de (R)-4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡na (14,7 mg, 0.055 mmol), 3-cloro-W-c¡cloprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (11 mg, 0.046 mmol), terc-butóx¡do de sod¡o (13.3 mg, 0.138 mmol), BINAP (4,3 mg, 6.91 pmol) y Pd2(dba)3 (2.1 mg, 2.30 pmol) en tolueno (230 pL) se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (10.5 mg, 41.8%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 0.55-0.62 (m, 2H), 0.79­ 0.87 (m, 2H), 1.40 (d a, J = 12.4 Hz, 1H), 1.52-1.73 (m, 2H), 1.93-2.14 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.10­ 3.15 (m, 2H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.55-3.81 (m, 2H), 4.26 (s a, 2H), 5.50 (dd, J = 46.2, 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.3.
Ejemplo 70 3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na
Figure imgf000058_0003
Se agregó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (15.3 mg, 0.072 mmol) a una mezcla de DIPEA (9.4 mg, 0.072 mmol), sal TFA de 3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-N-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (19.3 mg, 0.036 mmol) y formaldehído (3 pL, 0.036 mmol) en MeOH (360 pL) a temperatura amb¡ente. Después de 30 m¡n, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (19.3 mg, 97%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 m Hz , metanol-d4) 8 ppm 1.24 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 6H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.53-1.74 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 2H), 2.93-3.06 (m a, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.39­ 3.54 (m, 3H), 3.69-3.81 (m, 1H), 4.18 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 2H), 4.16-4.36 (m a, 1H), 5.52 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 434.4.
Ejemplo 71 1-(3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1- -2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-6(5H)-il)etanona
Figure imgf000059_0001
Se agregó anhídr¡do acét¡co (7 j L, 0.075 mmol) a una soluc¡ón de sal TFA de 3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-am¡na (20.1 mg, 0.038 mmol) y p¡r¡d¡na (9 j L, 0.113 mmol) en DCM (380 j L) a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para propordonar el compuesto del título como una sal TFA (20.1 mg, 93%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-ck) 8 ppm 1.29 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 6H), 1.46 (s a, 1H), 1.56-1.77 (m, 2H), 2.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.18 (s, 1.3H), 2.20 (s, 1.7H), 2.76 (cd, J = 12.8, 2.4 Hz, 3H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1.1H), 3.83-3.89 (m, 0.9H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 46.7, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.4.
Ejemplo 72 3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000059_0002
Se agregó cloruro d¡met¡lcarbám¡co (8.4 mg, 0.078 mmol) a una soluc¡ón de sal TFA de 3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-am¡na (20.8 mg, 0.039 mmol) y tr¡et¡lam¡na (16 j L, 0.117 mmol) en DCM (390 j L) a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (20.8 mg, 88%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-^) 8 ppm 1.31 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 6H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.58-1.78 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.03-2.18 (m, 1H), 2.71-2.88 (m, 4H), 2.90 (s, 6H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 46.5, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 491.4.
Ejemplo 73 3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1- ¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-N,N-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000059_0003
Se agregó cloruro d¡met¡lcarbám¡co (10.5 mg, 0.097 mmol) a una soluc¡ón de sal TFA de 3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na (25.8 mg, 0.049 mmol) y tr¡et¡lam¡na (20.5 j L, 0.146 mmol) en DCM (500 j L) a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (25.8 mg, 88%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) 8 ppm 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.08­ 4.18 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 487.4.
Ejemplo 74 2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-amina
Figure imgf000060_0001
Se agregó tr¡acetox¡h¡droborato de sod¡o (9.7 mg, 0.046 mmol) a una soluc¡ón de DIPEA (8 j L, 0.046 mmol), sal TFA de 2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (12.1 mg, 0.023 mmol) y formaldehído (1.9 j L, 0.023 mmol) en MeOH (229 j L) a temperatura amb¡ente. Después de 30 m¡n, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (12.1 mg, 97%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 3H), 3.08 (s a, 4H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.76 (s a, 4H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 3H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 430.4.
Ejemplo 75 2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na
Figure imgf000060_0002
Se agregó tr¡acetox¡h¡droborato de sod¡o (11.0 mg, 0.052 mmol) a una soluc¡ón de DIPEA (9 j L, 0.052 mmol), sal TFA de 2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (13.9 mg, 0.026 mmol) y formaldehído (2 j L, 0.026 mmol) en MeOH (260 j L) a temperatura amb¡ente. Después de 30 m¡n, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (13.9 mg, 97%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 m Hz , metanol-d4) 8 ppm 1.23 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 6H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.89-3.04 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.40-3.56 (m, 3H), 3.75 (s a, 1H), 4.13 (qu¡nteto, J = 6.5 Hz, 1H), 4.18-4.38 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 434.4.
Ejemplo 761-(2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona
Figure imgf000060_0003
Se agregó anhídr¡do acét¡co (5 j L, 0.054 mmol) a una soluc¡ón de sal TFA de 2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (14,3 mg, 0.027 mmol) y p¡r¡d¡na (6.5 j L, 0.080 mmol) en DCM (270 j L) a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (14,3 mg, 93%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 Mh z , metanol-d4, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.23-1.31 (m, 6H), 1.45 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.53-1.76 (m, 2H), 1.96-2.15 (m, 2H), 2.18 (s, 1.2H), 2.21 (s, 1.8H), 2.67-2.84 (m, 4H), 3.38-3.55 (m, 2H), 3.78-3.83 (m, 1.2H), 3.83-3.87 (m, 0.8H), 4.13 (dc, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 4.56 (s, 0.8H), 4.59 (s, 1.2H), 5.53 (dd, J = 46.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.09 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.4.
Ejemplo 77 2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000061_0001
Se agregó cloruro d¡met¡lcarbám¡co (5.8 mg, 0.054 mmol) a una soluc¡ón de sal TFA de 2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-3-am¡na (14,3 mg, 0.027 mmol) y tr¡et¡lam¡na (11 j L, 0.080 mmol) en DCM (270 j L) a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (14,3 mg, 88%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-ck) 8 ppm 1.29 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 6H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.55-1.77 (m, 2H), 2.01 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.70-2.84 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 6H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 4.11 (qu¡nteto, J = 6.4 Hz, 1H) 4.29 (s, 2H) 5.53 (dd, J = 46.2, 7.3 Hz, 1H), 6.97-7.09 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 491.4.
Ejemplo 78 (5-cloro-2-fluorofen¡l)(1-(2-(¡soprop¡lam¡no)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona
Figure imgf000061_0002
Se agregó tr¡acetox¡h¡droborato de sod¡o (6.9 mg, 0.033 mmol) a una soluc¡ón de DIPEA (6 j L, 0.033 mmol), sal TFA de (5-cloro-2-fluorofen¡l)(1-(2-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona (8.9 mg, 0.016 mmol) y formaldehído (1.5 j L, 0.016 mmol) en MeOH (160 j L) a temperatura amb¡ente. Después de 30 m¡n, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (2.2 mg, 24,1%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-cfo) 8 ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.85 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.44-3.53 (m, 4H), 3.71­ 3.82 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.3.
Ejemplo 79 1-(3-(4-(5-cloro-2-fluorobenzo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona
Figure imgf000061_0003
Se agregó anhídr¡do acét¡co (3 j L, 0.034 mmol) a una soluc¡ón de sal TFA de (5-cloro-2-fluorofen¡l)(1-(2-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metanona (9.2 mg, 0.017 mmol) y p¡r¡d¡na (4 j L, 0.051 mmol) en DCM (170 j L) a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (4,0 mg, 40.4 %) como un película amar¡lla.
1H RMN (400 MHz, m e ta n o ^ , mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.30-1.34 (m, 6H), 1.88-2.04 (m, 4H), 2.19 (s, 1.4H), 2.21 (s, 1.6H), 2.77-2.83 (m, 0.9H), 2.87-2.92 (m, 1.1H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 1.1H), 3.85-3.90 (m, 0.9H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.54 (s a, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1,2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.3.
Ejemplo 80 3-(4-(5-cloro-2-fluorobenzo¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000062_0001
Se agregó anhídr¡do acét¡co (5 j L, 0.058 mmol) a una soluc¡ón de sal TFA de 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na (15.1 mg, 0.029 mmol) y p¡r¡d¡na (7 j L, 0.088 mmol) en DCM (290 j L) a temperatura amb¡ente. Después de 1 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (12.7 mg, 78%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-ck, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.19 (s, 1.4H), 2.21 (s, 1.6H), 2.77-2.83 (m, 0.9H), 2.88-2.94 (m, 1.1H), 3.12 (td, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 1.1H), 3.86-3.91 (m, 0.9H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.55 (s a, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.4.
Ejemplo 83 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000063_0001
Se agregó cloruro dimetilcarbámico (6.4 mg, 0.059 mmol) a una solución de sal TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-2-amina (15.3 mg, 0.030 mmol) y trietilamina ( l2 j L, 0.089 mmol) en DCM (300 j L) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (11.1 mg, 63.8%) como un película amarilla. 1H RMN (400 MHz, metanol-ck) 8 ppm 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 3.03-3.11 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.14 (quinteto, J = 6.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.49 (tt, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 475.4.
Ejemplo 842-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-amina
Figure imgf000063_0002
Se agregó triacetoxihidroborato de sodio (9.9 mg, 0.047 mmol) a una solución de DIPEA (8 j L, 0.047 mmol), sal TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-amina (12.1 mg, 0.023 mmol) y formaldehído (2 j L, 0.023 mmol) en MeOH (230 j L) a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (8.9 mg, 71.6%) como un película amarilla. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) 8 ppm 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.08­ 2.17 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 3H), 3.12 (s a, 4H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.76 (s a, 1H), 4.15 (dt, J = 13.1, 6.5, 6.5 Hz, 1H), 4.19-4.38 (m, 2H), 4.48 (tt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.3.
Ejemplo 85 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-N,N-dimetil-7,8-dihidropirido[3,4-8]pirazina-6(5H)-carboxamida
Figure imgf000063_0003
Se agregó cloruro dimetilcarbámico (5.2 mg, 0.049 mmol) a una solución de sal TFA de 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-3-amina (12.6 mg, 0.024 mmol) y trietilamina (10 j L, 0.073 mmol) en DCM (240 j L) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (8.0 mg, 55.8%) como un película amarilla. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) 8 ppm 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 475.4.
Ejemplo 86 (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(3-(isopropilamino)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona
Figure imgf000064_0001
Se agregó triacetoxihidroborato de sodio (6.5 mg, 0.031 mmol) a una solución de DIPEA (5 j L, 0.031 mmol), sal TFA de (5-doro-2-fluorofenil)(1-(3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona (8.4 mg, 0.015 mmol) y formaldehído (1.5 j L, 0.015 mmol) en MeOH (150 j L) a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (4,7 mg, 54,6%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, metanol-ck) 8 ppm 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.81-3.05 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.35-3.54 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.3.
Ejemplo 87 1-(2-(4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-il)etanona
Figure imgf000064_0002
Se agregó anhídrido acético (3 j L, 0.029 mmol) a una solución de sal TFA de (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona (8.0 mg, 0.015 mmol) y piridina (4 j L, 0.044 mmol) en DCM (150 j L) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (3.6 mg, 42%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, metanol-c/4, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.26-1.32 (m, 6H), 1.84-1.96 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.70-2.76 (m, 0.7H), 2.80-2.86 (m, 1.3H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.46­ 3.56 (m, 2H), 3.79-3.84 (m, 1.3H), 3.84-3.89 (m, 0.7H), 4.07-4.18 (m, 1H), 4.57 (s, 1.1H), 4.62 (s, 0.9H), 7.28 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.9, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1,2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.3.
Ejemplo 88 2-(4-(5-cloro-2-fluorobenzoil)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-W,W-dimetil-7,8-dihidropirido[3,4-8]pirazina-6(5H)-carboxamida
Figure imgf000064_0003
Se agregó cloruro dimetilcarbámico (3.2 mg, 0.029 mmol) a una solución de sal TFA de (5-cloro-2-fluorofenil)(1-(3-(isopropilamino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-8]pirazin-2-il)piperidin-4-il)metanona (8.0 mg, 0.015 mmol) y trietilamina (6 j L, 0.044 mmol) en DCM (150 j L) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (3.9 mg, 43.1%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) 8 ppm 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.93­ 3.01 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 4H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 7.28 (dd, J = 10.4, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.1,2.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
Ejemplo 89 1-(2-(terc-but¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-il)etanona
Figure imgf000065_0001
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(terc-but¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (16 mg, 0.030 mmol), anhídr¡do acét¡co (5.7 pL, 0.060 mmol), y DIPeA (15.8 pL, 0.090 mmol) en DCM (151 |jL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (15 mg) como un transparente ace¡te. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.48 (s, 9H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.19 (s, 1.3H), 2.21 (s, 1.7H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.97 (ddd, J = 12.4, 8.6, 3.3 Hz, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.53 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.88 (ddddd, J = 9.1, 8.1, 2.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.4.
Ejemplo 90 2-(terc-but¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-N,N-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000065_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(terc-but¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (16 mg, 0.030 mmol), cloruro d¡met¡lcarbám¡co (3.2 mg, 0.030 mmol), y DIPEA (5.3 pL, 0.030 mmol) en DCM (151 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HpLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (10 mg) como un transparente ace¡te. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.48 (s, 9H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.95 (ddd, J = 12.2, 8.5, 3.3 Hz, 2H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.46 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 489.4.
Ejemplo 91 1-(2-((2,2-d¡fluoroet¡l)am¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona
Figure imgf000065_0003
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (15 mg, 0.028 mmol), anhídr¡do acét¡co (5.2 pL, 0.056 mmol), y DIPEA (14,6 pL, 0.083 mmol) en DCM (139 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR) y se pur¡f¡có med¡ante h PlC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (13 mg) como un transparente ace¡te. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.91-2.03 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.19 (s, 1.3H), 2.21 (s, 1.7H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 3.86 (t, J = 6.1 Hz, 0.8H), 4.46 (tc, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (dddd, J = 11.4, 8.5, 3.0, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 468.3.
Ejemplo 92 1-(2-(c¡clobut¡lam¡no)-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-il)etanona
Figure imgf000066_0001
Una mezcla de sal TFA de W-c¡clobut¡l-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (10 mg, 0.018 mmol), anhídr¡do acét¡co (3.8 mg, 0.037 mmol) y p¡r¡d¡na (4,4 mg, 0.055 mmol) en DCM (190 |jL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (6.4 mg, 59%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.76-1.86 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2 H), 2.01-2.15 (m, 4H), 2.19 (s, 1.4H), 2.20 (s, 1.6H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 0.9H), 2.81-2.88 (m, 1.1H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 1.1H), 3.83-3.88 (m, 0.9H), 4.32-4.48 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 470.4.
Ejemplo 932-(c¡clobut¡lam¡no)-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000066_0002
Una mezcla de sal TFA de W-c¡clobut¡l-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (10.6 mg, 0.020 mmol), cloruro d¡met¡lcarbám¡co (4,2 mg, 0.039 mmol) y tr¡et¡lam¡na (5.9 mg, 0.059 mmol) en DCM (200 j L) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (7.1 mg, 59.2%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.77-1.87 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.39-2.49 (m, 2H), 2.81­ 2.87 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.33-4.47 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 499.4.
Ejemplo 94 1-(3-(c¡clobut¡lam¡no)-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona
Figure imgf000066_0003
Una mezcla de sal TFA de W-c¡clobut¡l-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (10.1 mg, 0.019 mmol), anhídr¡do acét¡co (3.8 mg, 0.037 mmol) y p¡r¡d¡na (4 mg, 0.056 mmol) en DCM (190 |jL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para propordonar el compuesto del título como una sal TFA (9.7 mg, 89%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.78-1.87 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2 H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.19 (s, 1.2H), 2.21 (s, 1.8H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 0.8H), 2.80-2.87 (m, 1.2H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 1.2H), 3.84-3.88 (m, 0.8H), 4.34-4.48 (m, 2H), 4.57 (s, 0.8H), 4.61 (s, 1.2H), 6.64­ 6.69 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 470.4.
Ejemplo 953-(c¡clobut¡lam¡no)-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000067_0001
Una mezcla de sal TFA de W-c¡clobut¡l-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (9.1 mg, 0.017 mmol), cloruro d¡met¡lcarbám¡co (3.6 mg, 0.034 mmol) y tr¡et¡lam¡na (5.1 mg, 0.050 mmol) en DCM (170 j L) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡n. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (6.0 mg, 58.3%) como un película amar¡lla. 1H RMN (400 MHz, metanol-c/4) 6 ppm 1.74-1.84 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 4H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 499.4.
Ejemplo 96 3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000067_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (15 mg, 0.028 mmol), cloruro d¡met¡lcarbám¡co (3.0 mg, 0.028 mmol), y DIPEA (4,9 j L, 0.028 mmol) en DCM (278 j L) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 jm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (5 mg) como un transparente ace¡te. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.99 (ddd, J = 12.4, 8.6, 3.4 Hz, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.42­ 4.49 (m, 1H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 497.4.
Ejemplo 97 W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-(met¡lsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na
Figure imgf000068_0001
Una solución de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (17 mg, 0.032 mmol), DIPEA (l2.2 mg, 0.095 mmol) y cloruro de metanosulfon¡lo (4,9 pL, 0.063 mmol) en DCM (315 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (6 mg) como un transparente ace¡te. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.00 (ddd, J = 12.4, 8.8, 3.3 Hz, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.46 (tt, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.3.
Ejemplo 98 1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona
Figure imgf000068_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (17 mg, 0.032 mmol), DIPEA (12.2 mg, 0.095 mmol), y 2,2-anhídr¡do d¡fluoroacét¡co (8.2 mg, 0.047 mmol) en DCM (315 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante Hp LC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (5 mg) como un transparente ace¡te. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.60 (s, 1.2H), 4.62 (s, 0.8H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.41-6.71 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.3.
Ejemplo 99 (S)-1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡propan-1-ona
Figure imgf000068_0003
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-am¡na (17 mg, 0.032 mmol), HATU (13.2 mg, 0.035 mmol) y DlpEA (12.2 mg, 0.095 mmol) en DMF (158 pL) se ag¡tó durante 10 m¡n. Poster¡ormente, ác¡do (S)-2-metox¡propano¡co (3.6 mg, 0.035 mmol) se agregó a temperatura amb¡ente y la mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante la noche. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (6 mg) como un transparente aceite. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 1.3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.7H), 1.91­ 2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 0.9H), 2.85 (t, J = 4.9 Hz, 1.1H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 3.84-3.97 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.59 (m, 0.9H), 4.67 (m, 1.1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.4.
Ejemplo 100 1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡rido[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2,2-difluoroetanona
Figure imgf000069_0001
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]piraz¡n-3-am¡na (15 mg, 0.028 mmol), DIPEA (10.8 mg, 0.083 mmol) y cloruro de metanosulfon¡lo (4,3 pL, 0.056 mmol) en DCM (280 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante Hp LC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (3 mg) como un transparente ace¡te. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 8 ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J =9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
Ejemplo 101 1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡rido[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona
Figure imgf000069_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]piraz¡n-3-am¡na (15 mg, 0.028 mmol), DIPEA (10.8 mg, 0.083 mmol), y 2,2-anhídr¡do d¡fluoroacét¡co (7.3 mg, 0.042 mmol) en DCM (278 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (Mill¡pore® M¡llex-LCR) y se pur¡f¡có med¡ante Hp LC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (3 mg) como un transparente aceite. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 0.8H), 2.86 (t, J = 5.4 Hz, 1.2H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.77 (td, J = 14.3, 4.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 1.2H), 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 0.8H), 4.46 (tt, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 0.8H), 4.63 (s, 1.2H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.42­ 6.71 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 504.4.
Ejemplo 102 (S)-1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-dih¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Figure imgf000070_0001
Una solución de ácido (S)-2-metoxipropanoico (2.9 mg, 0.028 mmol), DIPEA (3.9 mg, 0.028 mmol), y HATU (10.6 mg, 0.028 mmol) en DMF (278 j L ) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se trató con sal TFA de N-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina (15 mg, 0.028 mmol). Se continuó agitando durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 jm (Millipore® Millex-LCR), y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (3 mg) como un transparente aceite. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 1.3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.7H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 0.9H), 2.84 (t, J = 5.4 Hz, 1.1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.6, 4.3 Hz, 2H), 3.83-3.98 (m, 2H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.56 (m, 1.1H), 4.68 (m, 0.9H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.4.
Ejemplo 103 (R)-1-(3-(2,2-difluoroetilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Figure imgf000070_0002
Una solución de ácido (R)-2-metoxipropanoico (2.9 mg, 0.028 mmol), DIPEA (10.8 mg, 0.083 mmol), y HATU (10.6 mg, 0.028 mmol) en DMF (278 j L ) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min seguido por la adición de sal TFA de W-(2,2-difluoroetil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina (15 mg, 0.028 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 jm (Millipore® Millex-LCR), y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (3 mg) como un transparente aceite. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotámeros) 6 ppm 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 1.3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 1.6H), 1.90-2.04 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 0.9H), 2.84 (t, J = 6.1 Hz, 1.1H), 3.00 (ddd, J = 12.3, 8.6, 3.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.84-3.98 (m, 2H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 0.6H), 4.62-4.69 (m, 1.4H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 512.4.
Ejemplo 104 1 -(2-(ciclopropilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-7,8-dihidropirido[3,4-b]pirazin-6(5H)-il)etanona
Figure imgf000070_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 29 utilizando sal TFA de N-ciclopropil-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 0.78-0.84 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.76 (tt, J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 2.85-2.96 (m, 2H), 2.99-3.20 (m, 3H), 3.46-3.60 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 0.5H), 4.52 (td, J = 7.4, 3.4 Hz, 1H), 5.38 (c, J = 6.6 Hz, 0.5H), 6.86­ 6.94 ( 7.01 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 458.35.
Ejemplo 105 2-(c¡cloprop¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W,W,5-tr¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000071_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de W-c¡cloprop¡l-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-2-am¡na (15 mg, 0.028 mmol), formaldehído (1.5 pL, 0.057 mmol) y DIPEA (5.0 pL, 0.028 mmol) en Dc M (283 pL) se ag¡tó durante 10 m¡n. A esto se agregó tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (18.0 mg, 0.085 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante la noche. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante HPLC Método A proporc¡onó el compuesto del título como una sal TFA (4 mg). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 6 ppm 0.60-0.67 (m, 2H), 0.83-0.92 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 3H), 1.87-2.04 (m, 2H), 2.05-2.21 (m, 2H), 2.74 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.98-3.21 (m, 7H), 3.35-3.51 (m, 2H), 3.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 (s a, 1H), 4.42 (s a, 1H), 4.49 (td, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H).
Ejemplo 107 1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona
Figure imgf000071_0001
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na (15 mg, 0.027 mmol), anhídr¡do acét¡co (5.1 pL, 0.054 mmol), y DIPEA (14,2 pL, 0.081 mmol) en DCM (136 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡dróf¡lo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (8 mg) como un transparente ace¡te. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 1.4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 1.6H), 1.92­ 2.03 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.18 (s, 1.4H), 2.22 (s, 1.6H), 2.54-2.67 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 2.4H), 3.13 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 0.6H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2.4H), 3.99 (d, J = 18.2 Hz, 0.6H), 4.40-4.49 (m, 1H), 4.55 (quinteto, J = 6.6 Hz, 0.5H), 4.66 (d, J = 16.7 Hz, 0.5H), 5.07 (d, J = 17.7 Hz, 0.5H), 5.18 (m, 0.5H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 481.9.
Ejemplo 108 2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W,W,7-tr¡met¡l-7,8-d¡hidrop¡r¡do[3,4-8]piraz¡na-6(5H)-carboxam¡da
Figure imgf000072_0001
Una solución de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-met¡l-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-£)]p¡raz¡n-2-am¡na (15 mg, 0.027 mmol), cloruro dimetilcarbámico (5.8 mg, 0.054 mmol) y DIPEA (14,2 |jL, 0.081 mmol) en DCM (136 jL ) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 jm (Millipore® Millex-LCR) y se purificó mediante HpLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (10 mg) como un transparente aceite. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) 8 ppm 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.53 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H), 3.00 (ddd, J = 12.3, 8.6, 3.3 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 16.8, 5.9 Hz, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.73-3.84 (m, 2H), 4.2 -4.34 (m, 3H), 4.46 (tt, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J =9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 511.1.
Ejemplo 109 W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6,7-d¡met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-amina
Figure imgf000072_0002
Una solución de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-am¡na (15 mg, 0.027 mmol), formaldehído (4,0 jL , 0.054 mmol) y DIPEA (4,7 jL , 0.027 mmol) en DCM (136 jL ) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (17.2 mg, 0.081 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 jm (Millipore® Millex-LCR) y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (8 mg) como un transparente aceite. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) 8 ppm 1.39-1.57 (m, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.82-3.09 (m, 6H), 3.16 (d, J =14.9 Hz, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.67-3.85 (m, 3H), 4.11-4.29 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 453.9.
Ejemplo 110 1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡din-1-¡l)-7-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[4,3-b]p¡raz¡n-6(5H)-il)-2,2-difluoroetanona
Figure imgf000073_0001
Una solución de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na (10 mg, 0.018 mmol), 2,2-anhídr¡do d¡fluoroacét¡co (4,7 mg, 0.027 mmol), y DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol) en DCM (90 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacdón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡drófobo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HpLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (5 mg) como un sól¡do blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 1.2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 1.8H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 2.4H), 3.11-3.17 (m, 0.6H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 0.6H), 4.73-4.77 (m, 0.4H), 5.05 (d, J = 17.7 Hz, 0.6H), 5.11-5.18 (m, 0.4H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.39-6.73 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 517.9.
Ejemplo 111 1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡r -7-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡etanona
Figure imgf000073_0002
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na (10 mg, 0.018 mmol), cloruro de 2-metox¡acet¡lo (2.9 mg, 0.027 mmol), y DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol) en DCM (90 pL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón bruta se d¡luyó en DMF, se f¡ltró a través de un f¡ltro h¡dróf¡lo PTFE 0.45 pm (M¡ll¡pore® M¡llex-LCR), y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA (4 mg) como un sól¡do blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 1.4H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 1.6H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 16.9, 10.6 Hz, 1H), 2.97-3.00 (m, 2.4H), 3.09-3.15 (m, 0.6H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.78 (td, J = 14.6, 4.3 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 17.9 Hz, 0.6H), 4.19-4.27 (m, 1.4H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 1.5H), 4.58-4.62 (m, 0.5H), 5.07 (d, J = 18.8 Hz, 0.5H), 5.18 (t, J = 5.3 Hz, 0.5H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 511.9.
Ejemplo 112 W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-6-(met¡lsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na
Figure imgf000073_0003
Una soluc¡ón de sal TFA de W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na (10 mg, 0.018 mmol), cloruro de metanosulfon¡lo (3.1 mg, 0.027 mmol), y DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol) en DCM (181 j L) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 jm (Millipore® Millex-LCR), y se purificó mediante HpLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (4 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) 8 ppm 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.57 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.01 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 3H), 5.89-6.22 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 517.9.
Ejemplo 113 (2S)-1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7-metil-7,8-dihidropirido[3,4-¿)]pirazin-6(5H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Figure imgf000074_0001
Una solución de ácido (S)-2-metoxipropanoico (1.9 mg, 0.018 mmol), DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol) y HATU (6.9 mg, 0.018 mmol) en DMF (90 j L) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se trató con sal TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina (10 mg, 0.Ejemplol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 jm (Millipore® Millex-LCR), y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (5 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.17 (t, J = 6.7 Hz, 1.4H), 1.27 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.33 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1.4H), 1.38 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.58 (m, 0.6H), 2.64 (m, 0.4H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.08-3.10 (m, 0.5H), 3.12-3.14 (m, 0.5H), 3.35 (s, 3H), 3.37-3.44 (m, 2H), 3.71-3.86 (m, 2H), 4.03 (t, J = 18.3 Hz, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 5.08 (m, 0.5H), 5.21 (m, 0.5H), 5.89-6.21 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 525.9.
Ejemplo 114 (2R)-1-(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7-metil-7,8-dihidropirido[3,4-¿)]pirazin-6(5H)-il)-2-metoxipropan-1-ona
Figure imgf000074_0002
Una solución de ácido (R)-2-metoxipropanoico (1.9 mg, 0.018 mmol), DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol), y HATU (6.9 mg, 0.018 mmol) en DMF (90 j L) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y se trató con sal TFA de N-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina (10 mg, 0.Ejemplol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 jm (Millipore® Millex-LCR), y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (5 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.17 (t, J = 6.6 Hz, 1.4H), 1.27 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.33 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1.4H), 1.38 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1.6H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.94­ 3.05 (m, 2H), 3.08-3.10 (m, 0.5H), 3.12-3.14 (m, 0.5H), 3.35 (s, 3H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.78 (td, J = 14.5, 4.2 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 18.8 Hz, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 5.03-5.14 (m, 0.5H), 5.18­ 5.23 (m, 0.5H), 5.90-6.22 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 525.9.
Ejemplo 115 ciclopropil(2-(2,2-difluoroetilamino)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7-metil-7,8-dihidropirido[3,4-ó]pirazin-6(5H)-il)metanona
Figure imgf000075_0001
Una solución de ácido ciclopropanocarboxílico (1.6 mg, 0.018 mmol), DIPEA (7.0 mg, 0.054 mmol), y HATU (6.9 mg, 0.018 mmol) en DMF (181 j L) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min seguido por la adición de sal TFA de W-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina (10 mg, 0.018 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción bruta se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 jm (Millipore® Millex-LCR) y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (5 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 0.80-1.01 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 1.4H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 1.6H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 0.5H), 2.66-2.70 (m, 0.5H), 3.02 (s a, 2H), 3.13-3.15 (m, 0.5H), 3.16-3.20 (m, 0.5H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 2H), 4.04 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.41-4.58 (m, 2H), 5.02 (d, J = 17.4 Hz, 1.4H), 5.15-5.19 (m, 0.6H), 5.90-6.23 (m, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.4, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 507.9.
Ejemplo 1166-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina
Figure imgf000075_0002
A una suspensión de sal TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina (50 mg, 0.080 mmol) y Cs2CO3 (92 mg, 0.281 mmol) en DMF (0.5 mL) se agregó 1,1-difluoro-2-yodoetano (0.071 mL, 0.804 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h. El material bruto resultante se filtró, se lavó con DMSO (2 x 0.5 mL) y se purificó mediante HPLC Método B utilizando un gradiente de 30% a 70% ACN para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (6.1 mg, 13%) como un película amarilla. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.79­ 2.98 (m, 4H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.33-3.75 (m, 4H), 4.05-4.18 (m, 3H), 4.52-4.55 (m, 1H), 5.76-5.82 (m, 1H), 6.39­ 6.72 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 468.3.
Ejemplo 117 (S)-1-(2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona
Figure imgf000075_0003
Una solución de sal TFA de (S)-2-(4-((2,4-difluorofenil)fluorometil)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina (56.0 mg, 0.105 mmol) en DCM (1.05 mL) a 0 °C se trató con anhídrido acético (19.8 jL , 0.210 mmol) y piridina (25.5 jL , 0.315 mmol). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se recogió en MeOH, se filtró y se purificó mediante HPLC Método B. Las fracciones que contenían producto se concentraron bajo presión reducida. El material se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sólido amarillo claro (5.4 mg, 8.9%). 1H RMN (500 MHz, metanold4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.31 (m, 6H), 1.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.80 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.11 (m, 1H), 4.60 (s, 0.7H), 4.64 (s, 1.3H), 5.53 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 462.5.
Ejemplo 118 (S)-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡na-6(5H)-carbaldehído
Figure imgf000076_0001
Una soluc¡ón de (S)-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (30.5 mg, 0.073 mmol) en THF (364 pL) a temperatura amb¡ente se trató con formato de fen¡lo (140 pL, 1.09 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 1 h. La reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B ut¡l¡zando un grad¡ente 50% a 80%t para proporc¡onar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sól¡do amar¡llo claro (9.4 mg, 23%).
1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.29 (m, 6H), 1.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.66 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.77 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.9Hz, 1.4H), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 0.6H), 4.12 (m, 1H), 4.48 (s, 0.6H), 4.52 (s, 1.4H), 5.53 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 0.7H), 8.24 (s, 0.3H); ESI-MS m/z [M+H]+ 447.90.
Ejemplo 119 (R)-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡na-6(5H)-carbaldehído
Figure imgf000076_0002
Una soluc¡ón de (R)-2-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (50.5 mg, 0.120 mmol) en THF (602 pL) a temperatura amb¡ente se trató con formato de fen¡lo (232 pL, 1.806 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se ret¡ró del calentam¡ento y se dejó que cont¡nuara en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 h. La reacc¡ón se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B ut¡l¡zando un grad¡ente de 50% a 80% ACN para proporc¡onar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sól¡do amar¡llo claro (6.0 mg, 8.9% de rend¡m¡ento). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.30 (m, 7H), 1.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.79 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.9 Hz, 1.4H), 3.83 (t, J = 6.1 Hz, 0.6H), 4.13 (m, 1H), 4.51 (s, 0.6H), 4.56 (s, 1.4H), 5.53 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.19 (s, 0.7H), 8.24 (s, 0.3H); ESI-MS m/z [M+H]+ 447.95.
Ejemplo 120 1-(3-(4-(3-fluorofen¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona
Figure imgf000076_0003
Se comb¡naron 6-benc¡l-3-cloro-N-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-b]p¡raz¡n-2-am¡na (55 mg, 0.174 mmol), 4-((3-fluorofen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡na, HCl (58.3 mg, 0.208 mmol)), Pd2(dba)3 (8.0 mg, 8.68 pmol), BINAP (16.2 mg, 0.026 mmol) y terc-butóx¡do de sod¡o (66.7 mg, 0.694 mmol) y tolueno (868 pL). La suspens¡ón se calentó a 100 °C durante 3.5 h y se diluyó en DMF, se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 |jm (Millipore® Millex-LCR) y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar 6-bencil-3-(4-((3-fluorofenil)sulfonil)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina como una sal TFA (68 mg) como un película amarilla.
A una solución de sal TFA de 6-bencil-3-(4-((3-fluorofenil)sulfonil)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina (68 mg, 0.107 mmol) en Th F (1333 jL ) se agregó Pd(OH)2 (20 % p, 22.5 mg, 0.032 mmol). El recipiente se purgó con nitrógeno y se dejó en agitación bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro hidrófobo PTFE 0.45 um (Millipore® Millex-LCR) y se lavó con EtOAc. El material en bruto se concentró al vacío para proporcionar 3-(4-((3-fluorofenil)sulfonil)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina como una sal TFA (58 mg) como un película amarilla.
A una solución de sal TFA de 3-(4-((3-fluorofenil)sulfonil)piperidin-1-il)-N-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-2-amina (58 mg, 0.106 mmol) en Dc M (1059 jL ) a 0 °C se agregó anhídrido acético (20.0 jL , 0.212 mmol) y piridina (25.7 jL , 0.318 mmol). Después de agitarse a 0 °C durante 30 min, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto resultante se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada de gel de sílice utilizando un gradiente de 0% a 100% EtOAc en heptanos para proporcionar el compuesto del título (19.2 mg) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 6 ppm 0.85-0.94 (m, 3H), 1.21-1.24 (m, 6H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.19 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 2.67-2.76 (m, 3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.34-3.42 (m, 1 H), 3.46­ 3.55 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.16 (td, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.90.
Ejemplo 121 1-(2-(isopropilamino)-3-(4-(3-metoxifenilsulfonil)piperidin-1-il)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-il)etanona
Figure imgf000077_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 120 utilizando 4-((3-metoxifenil)sulfonil)piperidina, HCl para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 6 ppm 0.82­ 0.94 (m, 2H), 1.21-1.24 (m, 6H), 1.87-1.98 (m, 4H), 2.19 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.66-2.75 (m, 3H), 2.81 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H)(t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 1H), 4.46­ 4.50 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 488.90.
Ejemplo 122 1-(3-(4-((2-fluororofenil)sulfonil)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona
Figure imgf000077_0002
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 120 utilizando 4-((2-fluorofenil)sulfonil)piperidina para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sólido amarillo claro (26.6 mg, 28.9% en dos etapas, mezcla de rotámeros). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.95 (m, 4H), 2.07 (app d, 3H), 2.65 (m, 4H), 3.49 (m, 3H), 3.69 (m, 2H)(m, 1H), 4.37 (app d, 2H), 5.69 (s a, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.87 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 476.00.
Ejemplo 123 1-(3-(4-(4-fluorofenilsulfonil)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-il)etanona
Figure imgf000078_0002
Una mezcla de sal TFA de 3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-2-amina (36 mg, 0.058 mmol), Cs2CÜ3 (66.0 mg, 0.203 mmol), y difluoroyodometano (0.051 mL, 0.579 mmol) en DMA (0.5 mL) se calentó en un microondas en absorbancia alta durante 15 min a 50 °C. El material bruto resultante se filtró, se lavó con DMSO (2 x 0.5 mL) y se purificó mediante HPLC Método B utilizando un gradiente de 30% a 70% ACN para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (11.2 mg, 35.5%) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 6 ppm 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.02­ 3.10 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 2H), 4.14 (c, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46-4.49 (m, 3H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 8.16-8.27 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 432.4.
Ejemplo 125 1-(3-(4-(2-fluoro-4-metoxifenilsulfonil)piperidin-1-il)-2-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-b]pirazin-6(5H)-il)etanona
Figure imgf000078_0001
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 120 utilizando 4-((2-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil)piperidina, HCl para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 6 ppm 0.87-0.90 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 6H), 1.95-2.02 (m, 3H), 2.19 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.69-2.79 (m, 3H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.35-3.42, 3.52 (td, J = 8.3, 4.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.17 (dtt, J = 9.8, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 506.90.
Ejemplo 126 (S)-1-(2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-((1-metoxipropan-2-il)amino)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona
Figure imgf000079_0001
Una solución de sal TFA de (S)-6-bencil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-N-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-3-amina (127.7 mg, 0.200 mmol) en THF (2.0o mL) a temperatura ambiente se trató con Pd(OH)2 (20 % p, 42.2 mg, 0.060 mmol). Se insufló gas hidrógeno (balón) a través de la mezcla de reacción durante 5 min. La aguja de ventilación se eliminó y la mezcla de reacción se agitó bajo atomósfera de hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se expuso al ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite™, eluyendo con EtOAc y MeOH. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar (S)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina, como una sal TFA, como un aceite amarillo, que se utilizó más adelante sin purificación adicional. ESl-MS m/z [M+H]+ 434.5.
Una solución de sal TFA de (S)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina en DCM (2.009 mL) a 0 °C se trató con piridina (0.049 mL, 0.603 mmol), seguido de anhídrido acético (0.038 mL, 0.402 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h 30 min a 0 °C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se recogió en MeOH, se filtró a través de un filtro jeringa Millipore® 0.45 pm, y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un semisólido amarillo-anaranjado (46.7 mg, 39.4% en dos etapas). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.27 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.79 (app t, 0.7H), 2.84 (app t, 1.3H), 3.05 (m, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.51 (dt, J = 5.5, 3.5 Hz, 2H), 3.82 (app t, 1.3H), 3.86 (app t, 0.7H), 4.25 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.57 (s, 0.7H), 4.60 (s, 1.3H), 6.88 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESl-MS m/z [M+H]+ 476.00.
Ejemplo 127 (R)-1-(2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-((1-metoxipropan-2-il)amino)-7,8-dihidropirido[3,4-d]pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona
Figure imgf000079_0002
Una solución de sal TFA de (R)-6-bencil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina (161.4 mg, 0.253 mmol) en THF (2.53 mL) se trató con Pd(OH)2 (20 % p, 53.3 mg, 0.076 mmol). Se insufló gas hidrógeno (balón) a través de la mezcla de reacción durante 5 min. La aguja de ventilación se eliminó y la mezcla de reacción se dejó en agitación bajo atomósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se expuso al ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite™, eluyendo con MeOH y EtOAc. El filtrado se recogió y se concentró bajo presión reducida para proporcionar (R)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina, como una sal TFA, como un aceite amarillo, que se utilizó más adelante sin purificación adicional . ESl-MS m/z [M+H]+ 434.5.
Una solución de sal TFA de (R)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-(1-metoxipropan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirazin-3-amina en DCM (2.539 mL) a 0 °C se trató con piridina (0.062 mL, 0.762 mmol), seguido de anhídrido acético (0.048 mL, 0.508 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se recogió en MeOH, se filtró a través de un filtro jeringa 0.45 pm Millipore®, y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un semisólido amarillo (41.4 mg, 27.7% en dos etapas). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.29 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.84 (app t, 1.3H), 3.09 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.47 (m, 4H), 3.82 (t, J = 6.1 Hz, 1.3H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.26 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.59 (s a, 0.7H), 4.62 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESl-MS m/z [M+H]+ 476.00.
Ejemplo 128 1-(3-(c¡clobut¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000080_0001
Una soluc¡ón de sal TFA de W-ddobut¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (144 mg, 0.272 mmol) en DCM (2.72 mL) a 0 °C se trató con p¡r¡d¡na (66.0 j L , 0.8l6 mmol), segu¡do de anhídr¡do acét¡co (51.3 j L , 0.544 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y se recog¡ó en MeOH, se f¡ltró a través de un f¡ltro jer¡nga 0.45 pm M¡ll¡pore® y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método A para proporc¡onar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sól¡do amar¡llo (74,9 mg, 48.2%). 1H RMN (500 m H z , metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.82 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.45 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.11 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.3 H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.40 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.59 (s, 0.7H), 4.63 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.2, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 458.00.
Ejemplo 128A 1-(3-(c¡clobut¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000080_0002
A una soluc¡ón de W-c¡clobut¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (12.0 g, 29.2 mmol) en acetona (200 mL) y d¡oxano (300 mL) se agregó Ac2O (30 mL, 318 mmol) y Pd/C (1.80 g, 16.91 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C bajo atmósfera de H2 (345 kPa) durante 72 h. Poster¡ormente, la mezcla se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te™, se lavó con EtOAc. La soluc¡ón de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (50 mL) y se vert¡ó en NaHCO3 acuoso saturado (50 mL), poster¡ormente se lavó con salmuera (2 x 30 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se recr¡stal¡zó con PE/EtOAc, se l¡of¡l¡zó y se lavó con PE/EtOAc (5:1) para proporc¡onar puro compuesto del título (6.1 g). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.57-1.74 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 4H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.88 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.70 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 2H), 4.32-4.47 (m, 3H), 4.52 (tt, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 6.08 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H 6.96-7.07 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 458.00.
Ejemplo 129 (S)-1-(3-(sec-But¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000080_0003
Una soluc¡ón de sal TFA de (S)-6-benc¡l-W-(sec-But¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (212.2 mg, 0.341 mmol) en THF (3.4 mL) se trató con pd(OH)2 (20 % p, 71.9 mg, 0.102 mmol). Se insufló gas hidrógeno (balón) a través de la mezcla de reacción durante 5 min. La aguja de ventilación se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atomósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se expuso al ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite™, eluyendo con EtOAc y MeOH. El filtrado se recogió y se concentró bajo presión reducida para proporcionar (S)-N-(sec-Butil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina como una sal TFA (169.0 mg) como un aceite amarillo, que se utilizó más adelante sin purificación adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 418.5.
Una solución de sal TFA de (S)-N-(sec-Butil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina (169.0 mg) en d CM (3.18 mL) a 0 °C se trató con piridina (0.077 mL, 0.954 mmol), seguido de anhídrido acético (0.060 mL, 0.636 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en MeOH, se filtró a través de un filtro jeringa Millipore® 0.45 |jm, y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un semisólido amarillo (84,9 mg, 43.4% en dos etapas). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 0.98 (m, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.74 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 0.7H), 2.84 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 1.3H), 3.11 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.86 (m, 0.7H), 3.97 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.61 (d, J = 3.9 Hz, 0.7H), 4.64 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.00.
Ejemplo 130 (R)-1-(3-(sec-Butilamino)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-il)etan-1-ona
Figure imgf000081_0001
Una solución de sal TFA de (R)-6-bencil-N-(sec-Butil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina (174,6 mg, 0.281 mmol) en THF (2.81 mL) se trató con Pd(OH)2 (20 % p, 59.2 mg, 0.084 mmol). Se insufló gas hidrógeno (balón) a través de la mezcla de reacción durante 5 min. La aguja de ventilación se eliminó y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente bajo atomósfera de hidrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se expuso al ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite™, eluyendo con EtOAc/MeOH. El filtrado se recogió y se concentró bajo presión reducida para proporcionar (R)-N-(sec-Butil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina como una sal TFA (136.4 mg) como un aceite amarillo, que se utilizó más adelante sin purificación adicional. ESI-MS m/z [M+H]+ 418.5.
Una solución de sal TFA de (R)-N-(sec-Butil)-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina (136.4 mg) en d CM (2.57 mL) a 0 °C se trató con piridina (0.062 mL, 0.770 mmol), seguido de anhídrido acético (0.048 mL, 0.513 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en MeOH, se filtró a través de un filtro jeringa Millipore® 0.45 jm , y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título, como una sal TFA, como un sólido amarillo (52.0 mg, 32.2% en dos etapas). 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 6 ppm 0.98 (m, 3H), 1.26 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 1.1H), 2.21 (s, 1.9H), 2.73 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 0.7H), 2.84 (td, J = 5.9, 1.5 Hz, 1.3H), 3.08 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.9 Hz, 1.3H), 3.86 (m, 0.7H), 3.97 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.59 (m, 0.7H), 4.63 (s, 1.3H), 6.87 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.3, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 460.0.
Ejemplo 131 1-(2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-il)propan-1-ona
Figure imgf000081_0002
A una solución de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (50 mg, 0.124 mmol) en Dc M (1.24 mL) a 0 oC se agregó DlPEA (32.5 j L, 0.186 mmol) y anhídr¡do prop¡ón¡co (19.2 j L, 0.149 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a esta temperatura durante 2 h. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando 0% a 100% EtoAc en heptanos proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do blanco (53 mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1H RMN (400 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.10-1.20 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.90­ 2.00 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.72 (t, J = 5.9 Hz, 0.8 H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 1.2H), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 0.8H), 4.13-4.21 (m, 1H), 4.46 (tt, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 0.8H), 4.56 (s, 1.2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.18 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+Na]+ 482.9.
Ejemplo 132 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡na-6(5H)-carbox¡lato de met¡lo
Figure imgf000082_0001
A una soluc¡ón de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (45.6 mg, 0.113 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.039 mL, 0.283 mmol) en d Cm (0.75 mL) se agregó carbonoclorh¡drato de met¡lo (0.013 mL, 0.170 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 hr, se calentó hasta 23 °C, y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al resultante se repart¡ó entre EtOAc y H2O. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró, se lavó con EtOAc, y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en tolueno (0.5 mL) y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón ut¡l¡zando un grad¡ente de eluc¡ón de 2% a 80% de EtOAc en heptano en una columna de 12 g de gel de síl¡ce (S¡ngle StepTM) para proporc¡onar el compuesto del título (48.7 mg, 93%) como una espuma blanca. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.17-1.19 (m, 6H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.06 (ddd, J = 9.5, 5.9, 3.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82-2.94 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.64-3.69 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.35 (s a, 2H), 4.51 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (dddd, J = 9.3, 8.1, 3.2, 1.5 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 461.9.
Ejemplo 133 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-(2-fluoroet¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na
Figure imgf000082_0002
A una suspens¡ón de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (98.4 mg, 0.244 mmol) y K2CO3 (135 mg, 0.976 mmol) en acetona (4,0 mL) se agregó 1-bromo-2-fluoroetano (0.020 mL, 0.268 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 1 hr. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 23 °C, se agregó una porc¡ón ad¡c¡onal de 1-bromo-2-fluoroetano (8.2 j L , 0.110 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se calentó durante 1.5 hr ad¡c¡onales a 50 °C, se enfr¡ó a 23 °C, y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al bruto resultante se reconstruyó en DMSO, se f¡ltró, se lavó con DMSO, y se pur¡f¡có med¡ante HPLC Método B ut¡l¡zando un grad¡ente de 30% a 70% ACN para proporc¡onar el compuesto del título (42 mg, 38.3%) como un ace¡te amar¡llo claro. 1H RMN (500 MHz, DMsO-d6 , mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 3H), 2.81-2.91 (m, 3H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.56 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 450.0.
Ejemplo 134 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000083_0001
A un reactor de presión cargado con una solución roja-anaranjada de 2-(4-(2,4-difluorobencil)piperazin-1-il)-N-¡sopropilp¡ndo[3,4-¿]p¡razm-3-amma (0.5 g, 1.255 mmol) en acetona (25 mL) y dioxano (25 mL) se agregó paladio, 10 % p sobre carbono activado (0.053 g, 0.502 mmol) como un suspensión en dioxano (3 mL) bajo nitrógeno. Después, se agregó anhídrido acético (1.179 mL, 12.55 mmol) a 23 °C. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a 45 °C y 310 kPa durante 9.5 hr. La mezcla de reacción se filtró a través Celite™, se lavó con EtOAc, y se concentró mediante un evaporador rotatorio. El material en bruto se disolvió en tolueno (5 mL) y se purificó mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de elución 10% a 100% de EtOAc en heptano en una columna NH 60 pM tamaño 400 (Shoko Scientific Purif-PackTM) para proporcionar el compuesto del título (341 mg, 61.1%) como una espuma blancuzca. 1H RMN (500 MHz, DMsO-cfe, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.14-1.19 (m, 6H), 2.08 (s, 1.2H), 2.09 (s, 1.8H), 2.52-2.65 (m, 5H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.98 (s a, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.70 (dt, J = 12.0, 5.7 Hz, 2H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.40 (s, 0.8H), 4.43 (s, 1.2H), 5.35 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 5.38 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H) 7.08 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 445.0.
Ejemplo 135 1-(3-(c¡clobut¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡^do[3,4-8]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000083_0002
A W-c¡clobut¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡^do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na (0.500 g, 1.218 mmol) en acetona (25 mL) y dioxano (25 mL) se agregó paladio, 10 % p sobre carbono activado (0.052 g, 0.487 mmol) como un suspensión en dioxano (3 mL) bajo nitrógeno. Después, se agregó anhídrido acético (1.144 mL, 12.18 mmol) a 23 °C. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a 310 kPa durante 50 hr a 45 °C. La mezcla bruta se filtró a través Celite™, se lavó con dioxano, y se concentró mediante un evaporador rotatorio. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de elución 10% a 100% de EtOAc en heptanos en una columna NH 60 pM tamaño 60 (Shoko Scientific Purif-PackTM) para proporcionar el compuesto del título 1-(3-(c¡clobut¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡^do[3,4-8]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona (284 mg, 51.1%) como una espuma amarilla. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.56-1.72 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.07 (s, 1.3H), 2.08 (s, 1.7H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.52-2.66 (m, 4.9H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.99 (s a, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 4.27-4.46 (m, 3H), 5.89 (d, J = 7.3 Hz, 0.4H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.41-7.55 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 457.0.
Ejemplo 1362-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-(met¡lsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-amina
Figure imgf000083_0003
A una solución de 2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na (50 mg, 0.124 mmol) y DIp Ea (0.032 mL, 0.186 mmol) en DCM (1 mL) se agregó cloruro de metanosulfon¡lo (10.6 j L, 0.137 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 hr y se concentró med¡ante un evaporador rotatorio. El mater¡al bruto resultante se repart¡ó entre EtOAc (2 mL) y agua (1 mL). La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró, se lavó con EtOAc, y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en EtOAc y MeOH, se absorb¡ó sobre gel de síl¡ce (0.75 g), y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón ut¡l¡zando un grad¡ente de eluc¡ón de 50% a 100% EtOAc en heptano en una columna de 4 g gel de síl¡ce (S¡ngle StepTM) para proporc¡onar el compuesto del título (50.6 mg, 85%) como un sól¡do blancuzco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.12-1.19 (m, 6H), 2.53-2.61 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 480.9.
Ejemplo 137 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)propan-1-ona
Figure imgf000084_0001
A una soluc¡ón de 2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (50 mg, 0.124 mmol) y DIPEA (0.032 mL, 0.186 mmol) en Dc M (1 mL) se agregó anhídr¡do prop¡ón¡co (0.019 mL, 0.149 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 hr, se calentó hasta 23 °C, y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al bruto resultante se repart¡ó entre EtOAc y agua. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró, se lavó con EtOAc, y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en EtOAc y MeOH, se absorb¡ó sobre gel de síl¡ce (0.75 g) y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón ut¡l¡zando un grad¡ente de 20% a 100% de EtOAc en heptano en una columna de 4 g gel de síl¡ce (S¡ngle StepTM) para proporc¡onar el compuesto del título (48 mg, 84% de rend¡m¡ento) como una espuma blancuzca. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 8 ppm 0.94-1.05 (m, 3H), 1.16-1.18 (m, 6H), 2.41 (qu¡nteto, J = 7.8 Hz, 2H), 2.52-2.65 (m, 5H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.98 (s a, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 4.03 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.42 (s a, 2H), 5.34 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 5.37 (d, J = 8.3 Hz, 0.4H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 459.0.
Ejemplo 138 4-(6-acet¡l-3-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de tercbut¡lo
Figure imgf000084_0002
A un reactor de pres¡ón cargado con una soluc¡ón roja-anaranjada de 4-(3-(¡soprop¡lam¡no)p¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (2.0 g, 5.37 mmol) en acetona (100 mL) y d¡oxano (100 mL) se agregó palad¡o, 10 % p sobre carbono act¡vado (0.229 g, 2.148 mmol) como un suspens¡ón en d¡oxano (3 mL) bajo n¡trógeno. Después, se agregó a 23°C anhídr¡do acét¡co (5.04 mL, 53.7 mmol). La mezcla se ag¡tó bajo h¡drógeno a 310 kPa durante 17 hr a 45 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través Cel¡teTM, se lavó con d¡oxano, y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón ut¡l¡zando un grad¡ente 10% a 100% de EtOAc en heptano en una columna NH 60 j M tamaño 400 (Shoko Sc¡ent¡f¡c Pur¡f-PackTM) para proporc¡onar el compuesto del título (1.068 g, 47.5%) como una espuma amar¡lla. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.16-1.21 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 1.1H), 2.87-2.98 (m, 4H), 3.51 (s a, 4H), 3.67-3.75 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.41 (s, 1.1H), 4.44 (s, 0.9H), 5.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 419.0.
Ejemplo 139 acetato de (1s,3s)-3-((6-acet¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobut¡lo
Figure imgf000085_0001
A un reactor de pres¡ón cargado con una soluc¡ón roja-anaranjada de (1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobutanol (0.3 g, 0.703 mmol) en acetona (15 mL) y d¡oxano (15 mL) se agregó palad¡o, 10 % p sobre carbono act¡vado (0.030 g, 0.281 mmol) como un suspens¡ón en d¡oxano (3 mL) bajo n¡trógeno. Después, se agregó a 23 °C anhídr¡do acét¡co (0.661 mL, 7.03 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó bajo h¡drógeno a 310 kPa durante 4 días a 45 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través Cel¡teTM, se lavó con d¡oxano, y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en tolueno (3 mL) y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón ut¡l¡zando un grad¡ente de eluc¡ón de 30% a 100% EtOAc en heptano en una columna 90 g gel de síl¡ce (S¡ngle StepTM) para proporc¡onar el compuesto del título (119.7 mg, 33.1%) como una espuma amar¡lla. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.97-2.00 (m, 3H), 2.07 (s, 1.3H), 2.08 (s, 1.7H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 5H), 2.67-2.74 (m, 3H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.66-3.74 (m, 2H), 4.02-4.12 (m, 1H), 4.39 (s, 1.1H), 4,42 (s, 0.9H), 4.68 (qu¡nteto d, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 515.0.
Ejemplo 140 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(((1s,3s)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000085_0002
A una soluc¡ón de acetato de (1s,3s)-3-((6-acet¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobut¡lo (94,8 mg, 0.184 mmol) en MeOH (2 mL) se agregó metóx¡do de sod¡o (5.1 pL, 0.028 mmol) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 h, se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o at 30 °C, se reconstruyó con MeOH (2 mL), se enfr¡ó a 0 °C, y se ¡nact¡vó con HOAc (0.005 mL). La mezcla de reacc¡ón se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o, se repart¡ó entre EtOAc (4 mL) y NH4Cl saturado (1 mL), y las capas se separaron. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera (1 mL), se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró, se lavó con EtOAc, y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (79.3 mg, 91%) como una espuma amar¡llenta-anaranjada.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 , mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.80-1.88 (m, 2H), 2.07 (s, 1.3H), 2.08 (s, 1.7H), 2.54­ 2.64 (m, 7H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.99 (s a, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 3.77-3.91 (m, 2H), 4.38 (s, 1.1H), 4.41 (s, 0.9H), 4.95-5.00 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.08 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.0.
Ejemplo 141 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-d3-etan-1-ona
Figure imgf000086_0001
A una solución de 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (2.4 g, 5.95 mmol) y DIPEA (1.56 mL, 8.92 mmol) en DCM (59.5 mL) a 0 oC se agregó por goteo cloruro-d3 de acet¡lo (0.42 mL, 5.95 mmol). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a esta temperatura durante 1 h. Después de concentrarse, y pur¡f¡carse en cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando 30% a 100% de EtOAc en heptanos proporc¡onó el compuesto del título (1.89 g, 70.8%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.l9 (d, J = 6.4 Hz, 2.7H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3.3H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.87 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 1H), 4.41 (s, 1.1H), 4.43 (s, 0.9H), 4.51 (m, 1H), 5.50 (d, J = 8.3 Hz, 1.1H), 5.54 (d, J = 7.8 Hz, 0.9H), 6.92-7.06 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 449.0.
Ejemplo 142 Acetato de (1s,3s)-3-((6-acet¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobut¡lo
Figure imgf000086_0002
A un reactor de pres¡ón cargado con una soluc¡ón roja-anaranjada de (1s,3s)-3-((2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobutanol (0.355 g, 0.831 mmol) en acetona (15 mL) y d¡oxano (15 mL) se agregó palad¡o, 10 % p sobre carbono act¡vado (0.035 g, 0.332 mmol) como un suspens¡ón en d¡oxano (3 mL) bajo n¡trógeno. Después, se agregó anhídr¡do acét¡co (0.780 mL, 8.31 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó bajo h¡drógeno a 310 kPa durante 48 hr a 45 °C. Se agregaron porc¡ones ad¡c¡onales de palad¡o, 10 % p sobre carbono act¡vado y anhídr¡do acét¡co (0.156 mL, 1.661 mmol) al reactor de pres¡ón y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó bajo h¡drógeno a 310 kPa durante 4 días ad¡c¡onales a 45 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través Cel¡teTM, se lavó con d¡oxano y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en tolueno (3 mL) y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón ut¡l¡zando un grad¡ente de eluc¡ón de 30% a 100% EtOAc en heptano en una columna de 90 g gel de síl¡ce (S¡ngle StepTM) para proporc¡onar el compuesto del título como una sal h Oac . La sal HOAc se d¡solv¡ó en MeOH, se pasó a través de un cartucho de 200 mg Var¡PureTM IPE (HCO3MP) para el¡m¡nar HOAc, y el cartucho se lavó con MeOH. El f¡ltrado se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (165 mg, 38.5%) como una espuma amar¡lla. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.86-1.96 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 3H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.67-2.77 (m, 3.1H), 2.83-2.91 (m, 2H), 3.29 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 11.4, 5.8 Hz, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.52 (dt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 6.28 (d, J=7.8 Hz, 0.4H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 516.0.
Ejemplo 143 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona
Figure imgf000087_0001
A una solución de 2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-am¡na (50 mg, 0.124 mmol) y DIPEA (0.032 mL, 0.l86 mmol) en Dc M (1 mL) se agregó cloruro de ¡sobut¡r¡lo (0.013 mL, 0.124 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 h, se calentó hasta 23 °C y se ag¡tó durante 15.5 h ad¡c¡onales. La mezcla de reacc¡ón se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o y se repart¡ó entre EtOAc (4 mL) y NH4Cl (2 mL). Las capas se separaron y la fase orgán¡ca se lavó con salmuera (2 mL), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró, se lavó con EtOAc, y se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o. El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en EtOAc y MeOH, se absorb¡ó sobre gel de síl¡ce (0.25 g), y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de med¡a pres¡ón ut¡l¡zando a 50% a 100% grad¡ente de EtOAc en heptano en una columna de 4 g gel de síl¡ce (S¡ngle StepTM) para proporc¡onar el compuesto del título (39.3 mg, 66.9%) como una espuma amar¡lla. 1H RMN (500 MHz, DMSo-d6, mezcla de rotaméros) 8 ppm 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 2.7H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11-1.22 (m, 6H), 2.58 (s a, 3.8H), 2.69 (t, J = 5.4 Hz, 1.2H), 2.88-3.13 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 3.75 (dt, J = 10.9, 5.6 Hz, 2H), 4.05-4.17 (m, 1H), 4.41 (s, 1.1H), 4.49 (s, 0.9H), 5.29-5.42 (m, 1H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.0.
Ejemplo 144 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1- ¡l)-3-(((1s,3s)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000087_0002
A una soluc¡ón de acetato de (1s,3s)-3-((6-acet¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-8]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobut¡lo (146.5 mg, 0.284 mmol) en MeOH (3 mL) se agregó metóx¡do de sod¡o (7.89 pL, 0.043 mmol) a 0 °C. La reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 h, se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o at 30 °C, se reconstruyó con MeOH (2 mL), se enfr¡ó a 0 °C, y se ¡nact¡vó con HOAc (0.005 mL). La mezcla de reacc¡ón se concentró med¡ante un evaporador rotator¡o, se repart¡ó entre EtOAc (6 mL) y NH4Cl saturado (4 mL), y las capas se separaron. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera (2 mL), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró, se lavó con EtOAc, y se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (119.5 mg, 89%) como un ace¡te amar¡llo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.84-1.93 (m, 4H), 2.04-2.11 (m, 5H), 2.56-2.65 (m, 2.9H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 1.1H), 2.87 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 8.1, 4.2 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 3.79-3.91 (m, 2H), 4.40 (s, 1.1H), 4.42 (s, 0.9H), 4.51 (tt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 4.99-5.04 (m, 1H), 5.99 (d, J = 7.3 Hz, 1.1H), 6.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.9.
Ejemplo 145 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(((1r,3r)-3-fluoroc¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-¿]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000088_0001
A una solución de 1-(2-(4-(2,4-difluorobencil)piperazin-1-il)-3-(((1s,3s)-3-hidroxicidobutil)amino)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-¡l)etanona (25 mg, 0.053 mmol) en DCM (1 mL) se agregó DAST (9.1 j L, 0.069 mmol) como una solución en DCM (0.5 mL) a -78 °C durante 2 min. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h, se calentó lentamente a 23 °C, se agitó durante 14,5 h adicionales a 23 °C. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó a la mezcla una porción adicional de DAST (0.021 mL, 0.159 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a 23 °C y se agitó durante 24 hr adicionales, se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua (5 mL). El producto en bruto se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL), Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se lavaron con EtOAc, y se secaron al vacío. El material bruto resultante se reconstituyó en DMSO (0.5 mL), se lavó con DMSO (2 x 0.25 mL), y se purificó mediante HPLC Método B utilizando un gradiente de 20% a 50% Ac N para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA (1.2 mg, 3.8%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4, mezcla de rotaméros) 6 ppm 2.18-2.23 (m, 3H), 2.36-2.50 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 0.9H), 2.80-2.86 (m, 1.1H), 3.26-3.30 (m, 4H), 3.47-3.72 (m, 4H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 1.1H), 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 0.9H), 4.49 (s, 2H), 4.55-4.59 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 5.15-5.21 (m, 0.6H), 5.26-5.33 (m, 0.4H), 7.65-7.71 (m, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.9.
Ejemplo 146 4-((4-(6-acet¡l-3-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000088_0002
Se combinaron hidrocloruro de 1-(3-(¡soprop¡lam¡no)-2-(p¡peraz¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona (132.2 mg, 0.218 mmol) y 3-fluoro-4-formilbenzonitrilo (32.6 mg, 0.218 mmol) en D c E (1 mL) y se agregó triacetoxihidroborato de sodio (64,8 mg, 0.306 mmol) a 23 °C. La mezcla de reacción se agitó a 23 °C durante 43 h. Se agregó una porción adicional de triacetoxihidroborato de sodio (64,8 mg, 0.306 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 24 h adicionales a 23 °C. El residuo resultante se diluyó con DCE (1 mL), se filtró, se lavó con MeOH, y se concentró mediante un evaporador rotatorio. El material bruto resultante se reconstituyó en DMSO (1 mL), se filtró, se lavó con DMSO (2 x 0.5 mL), y se purificó mediante HPLC Método A para proporcionar el compuesto del título como una sal T f A (28.0 mg, 22.68%) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 M h z , DMSO-d6 , mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.13-1.28 (m, 6H), 2.08 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.67-2.75 (m, 1.1H), 2.90-3.21 (m, 2H), 3.28-3.63 (m, 6H), 3.67-3.77 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 1H), 4.42 (s, 1.1H), 4.45 (s, 0.9H), 4.50 (s a, 2H), 5.68-5.77 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 8.01-8.22 (m, 1H), 10.22 (s a, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 452.0.
Ejemplo 147 Acetato de (1r,3r)-3-((6-acet¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-il)amino)ciclobutilo
Figure imgf000089_0001
A un reactor de presión cargado con una solución anaranjada de (1r,3r)-3-((2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)piper¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)ciclobutanol (0.8 g, 1.872 mmol) en acetona (30 mL) y dioxano (30 mL) se agregó paladio, 10 % p sobre carbono act¡vado (0.100 g, 0.936 mmol) como un suspens¡ón en d¡oxano (3 mL) bajo n¡trógeno. Después, anhídrido acético (1.758 mL, 18.72 mmol) se agregó a 23 °C. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a 310 kPa durante 3 días a 45 °C. Se agregaron porciones adicionales de paladio, 10 % p sobre carbono activado (0.100 g, 0.936 mmol) y anhídrido acético (0.352 mL, 3.74 mmol) al reactor y la mezcla se agitó bajo hidrógeno a 45 kPa durante 2 días adicionales a 45 °C. La mezcla de reacción se filtró a través Celite™, se lavó con dioxano, y se concentró mediante un evaporador rotatorio. El material en bruto se disolvió en tolueno (2 mL) y se purificó mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de 30% a 100% de EtOAc en heptano en una columna de 160 g de gel de sílice (Single StepTM) para proporcionar el compuesto del título (270 mg, 28.0%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.83-1.97 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 5H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.6 Hz, 1.1H), 2.89 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.20-3.34 (m, 4H), 3.56-3.79 (m, 2H), 4.40 (s, 1.1H), 4.43 (s, 0.9H), 4.47-4.59 (m, 2H), 5.05 (td, J = 6.9, 3.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 6.8 Hz, 0.6 H), 6.27 (d, J=6.8 Hz, 0.4H), 6.94-7.11 (m, 1H), 7.22-7.43 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 515.9.
Ejemplo 148 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(((1r,3r)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-8]piraz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000089_0002
A una suspensión blancuzca de acetato de (1r,3r)-3-((6-acet¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)piper¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)ciclobut¡lo (108 mg, 0.209 mmol) en MeOH (2 mL) se agregó metóxido de sodio (5.8 |j L, 0.031 mmol) a 23 °C. La reacción se agitó a 23 °C durante 15 min, se concentró mediante un evaporador rotatorio a 30 °C, se reconstituyó con MeOH (2 mL), se enfrió a 23 °C, y se inactivó con HOAc (0.010 mL). La mezcla de reacción se concentró mediante un evaporador rotatorio, se repartió entre EtOAc (6 mL) y NH4Cl saturado (4 mL), y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (2 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (99 mg, 100%) como una espuma amarilla. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 8 ppm 1.87-1.93 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 5H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 0.9H), 2.71 (t, J = 5.1 Hz, 1.1H), 2.88 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.28 (s a, 2H), 3.63-3.80 (m, 2H), 4.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 1.1H) 4.43 (s, 0.9H), 4.47-4.62 (m, 1H), 4.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96-7.08 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z (M+H)+ 474.0.
Ejemplo 149 (S)-1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(tetrah¡drofurán-3-¡lamino)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona
Figure imgf000090_0001
A una solución de (S)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-(tetrah¡drofurán-3-¡l)p¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (2.0 g, 4,68 mmol) en d¡oxano:acetona (50 ml; 1.5:1) se agregó AC2O (4,8 mL, 50.9 mmol) y Pd/C (400 mg, 3.76 mmol); posteriormente, la reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C bajo atmósfera de H2 (345 kPa) durante 72 h. La mezcla se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te™ y se lavó con EtOAc. La reacc¡ón soluc¡ón se d¡luyó con EtOAc (50 mL) y se vert¡ó en NaHCO3 sat. acuoso (50 ml), postenormente se lavó con salmuera (2 x 30 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporc¡onar el producto en bruto, que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna para proporc¡onar el compuesto del título (193.4 mg) como un sól¡do blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.88-1.89 (m, 4H), 2.05-2.09 (m, 4H), 2.60-2.90 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.55-3.57 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.38-4.51 (m, 4H), 5.91 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.25­ 7.31 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 474.3.
Ejemplo 150 (S)-1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(tetrah¡drofurán-3-¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-¿7p¡raz¡n-6(5H)-¡l)propan-1 -ona
Figure imgf000090_0002
A una soluc¡ón de (S)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-N-(tetrah¡drofurán-3-¡l)p¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (2.5 g, 5.85 mmol) en d¡oxano:acetona (105 ml, 1.5:1) se agregó anhídr¡do prop¡ón¡co (7 mL, 3.76 mmol) y Pd/C (400 mg, 3.76 mmol); postenormente, la reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C y bajo atmósfera de H2 (345 kPa) durante 72 h. La mezcla se f¡ltró a través de una almohad¡lla de Cel¡te™ y se lavó con EtOAc. La reacc¡ón soluc¡ón se d¡luyó con EtOAc (50 mL) y se vert¡ó en NaHCO3 sat. acuoso (50 mL) y se lavó con salmuera (2 x 30 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporc¡onar el producto en bruto, que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da en columna para proporc¡onar el compuesto del título (125 mg) como un sól¡do blancuzco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0.97-1.03 (m, 3H), 1.87-2.04 (m, 6H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.69-2.73 (m, 1H), 2.88 (c, J = 9.6 Hz, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.35-4.60 (m, 4H), 5.88-5.92 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]+ 488.3.
Ejemplo 151 1-(3-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)am¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000090_0003
A un reactor de pres¡ón cargado con una soluc¡ón amar¡lla-anaranjada de W-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡do[3,4-d]p¡raz¡n-3-am¡na (250 mg, 0.559 mmol) en acetona (10 mL) y d¡oxano (10 mL) se agregó palad¡o, 10 % p sobre carbono act¡vado (23.8 mg, 0.223 mmol) como un suspens¡ón en d¡oxano (2 mL) bajo nitrógeno. Después, se agregó anhídrido acético (0.525 mL, 5.59 mmol) a 23 °C. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a 310 kPa durante 45 h a 45 °C. La mezcla de reacción se filtró a través Celite™, se lavó con dioxano, y se concentró mediante un evaporador rotatorio. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de media presión utilizando un gradiente de elución de 30% a 100% EtOAc en heptano en una columna de gel de sílice de 80 g (Single Step™) para proporcionar el compuesto del título (145 mg, 52.6%) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe, mezcla de rotaméros) 6 ppm 1.80-1.95 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.0 (s, 1.3H), 2.09 (s, 1.7H), 2.60 (t, J = 5.6 Hz, 0.9H), 2.67-2.80 (m, 3.1H), 2.83-2.98 (m, 4H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 2H), 4.14­ 4.27 (m, 1H), 4.42 (s, 1.1H), 4.45 (s, 0.9H), 4.53 (tt, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H); ESI-MS m/z 493.9 (M+H)+ 493.9.
Ejemplo 152 W-ciclobutil-2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-£)]pirazin-3-amina
Figure imgf000091_0001
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Figure imgf000091_0003
El compuesto del título se preparó de manera similar a 149 utilizando (S)-2-(4-(2,4-difluorobencil)piperazin-1-il)-W-(tetrahidrofurán-3-il)pirido[3,4-£)]pirazin-3-amina para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1.82-1.86 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.33-2.36 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 4H), 2.79 (dt, J = 21.6, 5.6 Hz, 2H), 3.05-3.15), 3.63 (s, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.98-4.00 (m, 2H), 4.48-4.64 (m, 3H), 4.88-4.92 (m, 1H), 6.82 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 7.39 (c, J = 7.2 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 473.1.
Ejemplo 155 (S)-1-(2-(4-(2,4-difluorobencil)piperazin-1-il)-3-(tetrahidrofurán-3-ilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-8]pirazin-6(5H)-il)propan-1 -ona
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El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 120 utilizando 4-(2,4-difluorofenoxi)piperidina, HCl para proporcionar el compuesto del título como una película incolora. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 8 ppm 0.85­ 0.93 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.95 (ddd, J = 12.1, 8.2, 3.7 Hz, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.20 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 12-3.02 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.96­ 7.02 (m, 1H), 7.18 = 8.8, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.90.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en la forma de una composición farmacéutica. En la práctica, los compuestos de la invención se administran comúnmente en la forma de composiciones farmacéuticas, esto es, en mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La proporción y naturaleza de cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable se determinan en base a las propiedades del compuesto de la invención seleccionado, la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica habitual.
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden: un compuesto de la invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para llevar a cabo el tratamiento en un paciente que necesita dicho tratamiento, un compuesto de la invención puede administrarse de cualquier forma y vía que hace que el compuesto se haga biodisponible. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante una variedad de vías, incluido oralmente, en particular mediante comprimidos y cápsulas. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante vías parenterales, más particularmente mediante inhalación, subcutáneamente, intramuscularmente, intravenosamente, intraarterialmente, transdérmicamente, intranasalmente, rectalmente, vaginalmente, ocularmente, tópicamente, sublingualmente y bucalmente, intraperitonealmente, intraadiposamente, intratecalmente y mediante administración local, por ejemplo, mediante catéter o stent.
El entendido en la técnica puede seleccionar con facilidad la forma y vía adecuadas de administración en función de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afección que se desea tratar, la etapa de trastorno o afección, y otras circunstancias relevantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse al paciente, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, píldoras, papeles, grageas, obleas, elíxires, ungüentos, parches transdérmicos, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones y suspensiones.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una forma adecuada en la técnica farmacéutica e incluyen al menos uno de los compuestos de la invención como el ingrediente activo. La cantidad de un compuesto de la presente invención puede variar en función de su forma particular y puede encontrarse convenientemente entre un 1% y aproximadamente un 50% del peso de la forma de dosificación unitaria. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos utilizados típicamente en la preparación de composiciones farmacéuticas y deberían ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas. Son generalmente un material sólido, semi sólido o líquido que en el agregado pueden servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo. Algunos ejemplos de los excipientes farmacéuticamente aceptables se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences y en el Handbook of Pharmaceutical Excipients e incluyen diluyentes, vehículos, portadores, bases de ungüentos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, bases de gel, matrices de liberación sostenida, agentes estabilizantes, conservantes, solventes, agentes de suspensión, reguladores, emulsionantes, tintes, propelantes, agentes de recubrimiento y otros.
Las presentes composiciones farmacéuticas se formulan preferentemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosis contiene típicamente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de la invención. El término “forma de dosificación unitaria” se refiere a una unidad físicamente separada que contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, junto con un excipiente farmacéuticamente adecuado, mediante el cual se utilizan uno o más en todo el régimen de dosificación para producir el efecto terapéutico deseado. Pueden tomarse una o más "formas de dosificación unitaria" para afectar la dosificación del tratamiento a diario.
En una variante particular, la composición es una composición farmacéutica adaptada para administración oral, tal como un comprimido o una cápsula o una formulación líquida, por ejemplo, una solución o suspensión, adaptada para administración oral. Aún en otra variante particular, la composición farmacéutica es una formulación líquida adaptada para administración parenteral.
Los compuestos de la presente invención son moduladores de GPR6, específicamente, antagonistas o agonistas inversos, y como tales son útiles en el tratamiento y la prevención de afecciones asociadas con el GPR6. Tal como se mencionó anteriormente, las dianas estriadas principales de la inervación dopaminérgica residen en las neuronas espinales medias (MSN) de las sendas de salida estriadopalidal (indirectas) y estriadonigral (directas). Las MSN de la senda de salida directa expresan receptores de dopamina D1 mientras que aquellas en la senda indirecta expresan receptores D2. El GPR6 es enriquecido en el receptor D2 que expresa las MSN en el estriado mientras que la actividad del GPR6 es funcionalmente opuesta a la señalización del receptor D2. El antagonismo o agonismo inverso de GPR6 acoplado a las G disminuye cAMP en los MSN y proporciona una alternativa funcional para la activación mediada por dopamina de los receptores D2.
El antagonismo o agonismo inverso del GPR6 acoplado a las G proporciona una alternativa funcional para la activación mediada por dopamina de los receptores D2. Como tales, los compuestos que modulan la actividad de GPR6 son útiles para tratar una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Por ejemplo, los trastornos de movimiento incluidos la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington tanto solas o en combinación con otros agentes son aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluido L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de MAO B, inhibidores de descarboxilasa DOPA e inhibidores de C(O)MT. Otras indicaciones de enfermedades que podrían tratarse mediante la modulación del GPR6 incluyen la adicción a fármacos y trastornos alimentarios, trastornos cognitivos, esquizofrenia, trastornos bipolares y depresión.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la invención para su uso como medicamento. La invención también proporciona un compuesto de la invención, incluido el uso para la fabricación de un medicamento, para tratar las afecciones asociadas con el GPR6 descritas en la presente. Los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de GPR6 en una variedad de individuos (por ejemplo, humanos, mamíferos no humanos y no mamíferos).
Tal como se utiliza en la presente, los términos "afección", "trastorno" y "enfermedad" se refieren a cualquier estado poco saludable o anormal. El término "afecciones asociadas con el GPR6" incluye afecciones, trastornos y enfermedades en los que los moduladores del GPR6 proporcionan un beneficio terapéutico, tal como enfermedad de Parkinson, discinesias inducidas por levodopa y enfermedad de Huntington, adicción a fármacos, trastornos alimenticios, trastornos cognitivos, esquizofrenia, trastornos bipolares y depresión.
Los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" incluyen la mejora de las afecciones descritas en la presente. Los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" incluyen todos los procesos que proporcionan ralentizar, interrumpir, detener, controlar o parar el estado o avance de las afecciones descritas en la presente, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas o una cura de la afección. Los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" pretenden incluir el tratamiento terapéutico de dichos trastornos. Los términos "tratar", "tratamiento" y "que trata" pretenden incluir el tratamiento profiláctico de dichos trastornos.
Tal como se utiliza en la presente, los términos "paciente" e "individuo" incluyen seres humanos y animales no humanos, por ejemplo, mamíferos, tales como ratones, ratas, coballos, perros, gatos, conejos, vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos. El término también incluye pájaros, peces, reptiles, anfibios y similares. Se entiende que un paciente más particular es un ser humano. Además, los pacientes e individuos más particulares son mamíferos no humanos, tales como ratones, ratas y perros.
Tal como se utiliza en la presente, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto de la invención que trata, tras una administración de dosis única o múltiple, a un paciente que sufre de la afección mencionada. El médico tratante, como un entendido en la técnica, puede determinar fácilmente una cantidad eficaz mediante el uso de técnicas conocidas y mediante observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Para determinar la cantidad eficaz, la dosis, una cantidad de factores son considerados por el médico tratante, incluido a modo no taxativo, el tipo de paciente, su tamaño, edad y salud general; la afección, trastorno o enfermedad específica involucrada; el grado de implicancia o la gravedad de la afección, trastorno o enfermedad, la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características biodisponibles de la preparación administrada; el régimen de dosificación seleccionado; el uso de medicación concomitante y otras circunstancias relevantes. Se espera que en una cantidad eficaz de la presente invención, la dosificación del tratamiento se encuentre entre 1 mg y 200 mg. El entendido en la técnica puede determinar las cantidades específicas. Aunque estas dosificaciones se basan en un individuo humano promedio que tiene una masa de aproximadamente 60 kg a aproximadamente 70 kg, el médico podrá determinar la dosificación adecuada para otros pacientes.
La característica patológica de la enfermedad de Parkinson (PD) es la pérdida de células neuronales dentro de la sustancia negra. La degeneración del sistema nigroestriado ocasiona reducción en la concentración estriada de dopamina que resulta en manifestaciones clínicas motoras y no motoras. Varias enfermedades de Parkinson se tratan con levodopa, un profármaco para la dopamina. La levodopa tiene varios efectos colaterales incluida la discinesia inducida (LID), trastornos del control impulsivo (ICD), síntomas psicóticos y alteraciones del sueño. La LID es progresiva (un 90% de pacientes con PD desarrollan LID dentro de 10 años). Las adaptaciones irreversibles ocurren en el receptor D1 que señala en las MSN en modelos de roedores de LID que incluyen desensibilización reducida que conduce a la hipersensibilidad en la senda directa. La inactivación genética de los receptores D1 pero no D2 elimina la LID en ratones. No obstante, el bloqueo de la señalización del receptor D1 no afecta la eficacia antiparkinsoniana de L-DOPA.
En una realización particular, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más compuestos farmacológicamente activos o terapias para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, discinesias inducidas por levodopa y enfermedad de Huntington, adicción a los fármacos, trastornos alimenticios, trastornos cognitivos, esquizofrenia, trastornos bipolares y depresión y los compuestos pueden administrarse de manera simultánea, secuencial o por separado. Dichas combinaciones pueden ofrecer ventajas terapéuticas significativas, incluidos menos efectos colaterales, capacidad mejorada para tratar poblaciones de pacientes subatendidos o actividad sinérgica. En particular, los compuestos de la invención pueden administrarse con levodopa para tratar la enfermedad de Parkinson. La presente invención proporciona un compuesto como se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson donde el uso comprende: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en combinación con levodopa. La invención también proporciona un compuesto de la invención en combinación con levodopa para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La actividad de compuestos como moduladores de GPR6 puede determinarse mediante una variedad de métodos, incluido métodos in vitro e in vivo.
Ejemplo A.1
Inhibición de la actividad de cAMP de GRP6 en ensayos in vitro
Este ensayo basado en células mide la capacidad de compuestos para inhibir la actividad de cAMP constitutivo del receptor GPR6 expresado en células CHO-K1. Las células CHO se expresaron establemente con el receptor GPR6, cuya expresión se controla mediante un elemento inducible de tetraciclina. Las células se cultivaron en un medio que contiene F12K, FBS al 10%, Pen/Estrep al 1%, 200ug/mL de higromicina. La expresión del receptor GPR6 se indujo durante 20 horas con 1|jg/ml de doxiciclina (sigma D9891) en un medio de cultivo. Tras la adición de células de doxiciclina se colocaron en placas a una densidad de 250 a 500 células por pocillo en placas con fondo claro negro con medio volumen (Costar) y se colocaron en un incubador (37°, C(O)2 al 5%) durante 20 horas antes de los ensayos cAMP.
El medio de cultivo se eliminó de las células y se lavaron con 50 pL de regulador de Ringer (0,047 mg/mL de MgCb, 0,18 mg/mL de NaH2PO4 , 0.1 mg/mL de Na2HPO4 , 0.34 mg/mL de KCl, 1.26 mg/mL de NaHC(O)3 , 1.8 mg/mL de D-glucosa, 7 mg/mL de NaCl; pH=7,4). Los compuestos suspendidos en DMSO se diluyeron en regulador de Ringer que contiene BSA libre de ácido graso al 0.5% y se incubaron en células durante 45 minutos a 37° y C(O)2 al 5%. Después de la incubación las células se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente con solución de rastro Eu-cAMP a partir de un kit de ensayo Perkin Elmer Lance HTRF UltracAMP (TRF0264). Después, se agregó la solución ULightTM-anti-cAMP a partir del kit Lance HTRF y se incubó en un agitador a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la detección HTRF en un BMG PolarStar Omega.
Las curvas de IC50 se generaron con una ecuación logística de cuatro parámetros mediante el uso de GraphPad Prism 5.03. El valor de IC50 medido (pM) de ejemplos de compuestos en este ensayo se proporciona en la tabla a continuación.
Ejemplo A.2
Inhibición de la actividad de cAMP de GRP6 en ensayos in vitro
Este ensayo basado en células mide la capacidad de compuestos para inhibir la actividad de cAMP constitutivo del receptor GPR6 expresado en células CHO-K1. Las células CHO se expresaron establemente con el receptor GPR6, cuya expresión se controla mediante un elemento inducible de tetraciclina. Las células se cultivaron en un medio que contiene F12K, FBS al 10%, Pen/Estrep al 1%, 200ug/mL de higromicina. La expresión del receptor GPR6 se indujo durante 20 horas con 2pg/ml de doxiciclina (sigma D9891) en un medio de cultivo. Tras la adición de células de doxiciclina se colocaron en placas a una densidad de 450 a 750 células por pocillo en placas de cultivo de tejido negro con medio volumen de 96 pocillos (Costar) y se colocaron en un incubador (37°, CO2 al 5%) durante 20 horas antes de los ensayos cAMP.
El medio de cultivo se quitó de células y se lavaron con 50 pL/pocillo de regulador de Ringer (0.047 mg/mL de MgCl2 , 0.18 mg/mL de NaH2PO4 , 0.1 mg/mL de Na2HPO4 , 0.34 mg/mL de KCl, 1.26 mg/mL de NaHcO3 , 1.8 mg/mL de D-glucosa, 7 mg/mL de NaCl; pH=7,4). Los compuestos suspendidos en DMSO se diluyeron en regulador de Ringer que contiene BSA libre de ácido graso al 0.5% más 300 pM de IBMX y se incubaron en células durante 45 minutos a 37° y CO2 al 5%. Después de la incubación las células se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente con solución de rastro Eu-cAMP a partir de un kit de ensayo Perkin Elmer Lance HTRF Ultra cAMP (TRF0263). Después, se agregó la solución ULightTM-anti-cAMP a partir del kit Lance HTRF y se incubó en un agitador a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la detección HTRF en un lector de placa Perkin Elmer Envision.
Las curvas de IC50 se generaron con una ecuación logística de cuatro parámetros mediante el uso de GraphPad Prism 5.03. El valor de IC50 medido (pM) de ejemplos de compuestos en este ensayo se proporciona en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
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Figure imgf000096_0001
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Ejemplo B
Catalepsia inducida por haloperidol - modelo de enfermedad de Parkinson en roedores in vivo
Los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson incluyen acinesia, bradicinesia, rigidez, temblor y anormalidades en la postura y se asocian con pérdida de células dopaminérgicas de la sustancia negra y una disminución en los niveles de dopamina estriados. La administración de haloperidol a roedores conduce a un estado tipo parkinsoniano transitorio que se revierte por la administración de L-Dopa (Duty, S.; Jenner, P. Br. J. Pharmacol. (2011), 164, 1357-1391) y otros fármacos que se validaron clínicamente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El haloperidol antagoniza la dopamina D2 y, en menor medida, los receptores de D1 en neuronas espinales medias que comprenden las sendas indirectas y directas del circuito motor, respectivamente. El bloqueo resultante de la transmisión de dopamina estriada resulta en el disparo corriente abajo anormal dentro de los circuitos de los ganglios basales que se manifiestan como síntomas de rigidez del músculo y catalepsia. La catalepsia se postuló para reflejar las características clínicas de la enfermedad de Parkinson, mediante la cual los pacientes experimentan una incapacidad de iniciar movimientos.
Se utilizan ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Calco, Italia) que pesan entre 175 y 200 g. De forma alternativa, se utilizan ratones C57Bl6 macho que pesan entre 25 y 35 g. El estado cataléptico se indujo mediante la administración subcutánea del antagonista del receptor de dopamina haloperidol (0.3 mg/kg, subcutáneamente), 90 minutos antes de analizar los animales en el análisis de rejilla vertical. Para este análisis, las ratas o los ratones se colocaron sobre la cubierta de tela de alambre de una jaula de plexiglás de 25 cm x43 cm colocada en un ángulo de aproximadamente 70 grados respecto a la mesa de trabajo. El individuo se colocó sobre la rejilla con las cuatro patas sustraídas y extendidas ("postura de rana"). El uso de dicha postura no natural es esencial para la especificidad de este análisis para la catalepsia. El período de tiempo desde la colocación de las patas hasta la primera eliminación completa de una pata (latencia descendente) se midió durante un máximo de 120 segundos para las ratas. Para los ratones, se colocaron las patas delanteras de un ratón sobre una barra de metal horizontal elevada 2” por encima de una plataforma de plexiglás y se registró el tiempo durante hasta 30 segundos por prueba. El análisis finalizó cuando las patas delanteras del animal volvieron a la plataforma o después de 30 segundos. Se repitió el análisis tres veces y el promedio de las tres pruebas se informó como el índice de intensidad de catalepsia.
La catalepsia se midió a los 30 minutos, 120 minutos y/o 240 minutos después de la dosificación a sujetos de una dosis intraperitoneal de 0.3 mg/kg de haloperidol junto con el compuesto de prueba del modulador GPR6. Los niveles cerebrales y plasmáticos del compuesto de prueba se determinaron mediante recolección de las muestras tisulares al final del experimento, que estuvieron en el intervalo de tiempo de 120 o 240 minutos. Se administró una cantidad representativa de compuestos de la invención en un intervalo de dosificación de 0.1 a 100 mg/kg intraperitonealmente, subcutáneamente u oralmente junto con haloperidol. El antagonista A2a KW6002 (istradefilina) se dosificó a 0.6 mg/kg intraperitonealmente como un control positivo.
El porcentaje medido de inversión de los ejemplos de compuestos en este ensayo se proporciona en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Figure imgf000097_0002
^significativamente diferente al vehículo de control, ANOVA de una vía con corrección del análisis múltiple de Bonferroni.
Ejemplo C
Modelo de lesión con 6-hidroxidopamina - modelo de enfermedad de Parkinson de roedores in vivo
Primero se evaluaron ratas hembra adultas (10) para determinar la actividad motora previa a la cirugía mediante el uso de un sistema de rastreo de actividad automatizada que registra interrupciones de rayos a lo largo del piso de la pista de prueba. Los intervalos de rayos se resumieron durante las primeras 3 horas después de que se colocaron los animales en la pista y se registraron como conteos de actividad. Para dañar selectivamente las terminales nerviosas dopaminérgicas en el estriado, se inyectaron 20 |jg de 6-hidroxidopamina directamente en el estriado bilateralmente (es decir, en ambos lados del cerebro). Después de 4 semanas de recuperación, las ratas se analizaron rápidamente para detectar su actividad motora y se observó una reducción significativa en los conteos de actividad. Se dosificaron oralmente el vehículo y el compuesto del ejemplo 47 (metilcelulosa al 0.5%) a 0.1, 1.0 o 10 mg/kg en un diseño de estudio cruzado (5 a 10 días de período de lavado), y después de la dosificación se midieron los conteos de actividad durante 3 horas. Al final del período de estudio, cuando cada animal recibió cada tratamiento una vez, se analizaron los datos. Se determinaron los conteos de actividad (error estándar de la media) para el grupo previo a la cirugía y posterior a la cirugía y para el control tratado y de vehículo y se proporcionan en la tabla 3 a continuación:
Tabla 3
Figure imgf000098_0001
^significativamente diferente al vehículo de control, ANOVA de una vía con corrección del análisis múltiple de Bonferroni.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto de fórmula I
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o su sal farmacéuticamente aceptable, donde
Ri se selecciona del grupo que consiste en:
cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en: alcoxi C1-4, halo, hidroxi y alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con alcoxi C1-4 , halo e hidroxi; heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido en los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, halo e hidroxilo, y opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4;
arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 , ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi; y
heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes en un carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , ciano, halo, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y sustituido opcionalmente en un nitrógeno anular con un alquilo C1-4; X1 es N y X2 es CH; o
X 1 es CH y X2 es N; o
X1 es N y X2 es N;
cuando X 1 es N, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6 , haloalquileno C1-6,
-C(O)-, y -S(O)2-;
cuando X 1 es CH, Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6 , haloalquileno C1-6,
-O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)- y -S(O)2-;
q es 0, 1 o 2;
s es 0, 1 o 2;
R2 es —OR5 o —NR6R7 ;
R3, cada vez que se toma, se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y trifluorometilo;
p es 0, 1 o 2;
R4, cada vez que se toma, se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-6, hidroxi y halo;
r es 0 o 1;
R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8;
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alcoxi C1-4 , amida C1-9, amino, alquilamino C1-8 , oxicarbonilo C1-5 , ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi y heterociclilo C3-6 sustituido opcionalmente sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4; heteroarilo C1 10 ; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1 -4 , alcoxi C1 -4 , amida C1 -9 , amino, alquilamino C1 -8 , oxicarbonilo C1 -5 , ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1 -8 , y trifluorometilo;
cicloalquilo C3-8;
arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 , ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi;
heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sobre un carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , ciano, halo, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno anular con un alquilo C1-4; y
heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , halo e hidroxilo, y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4 ;
X3 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4 y X4 es NR8 ; o
X3 es NR8 y X4 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4;
R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8,
-S(O)2-R9 , -C(O)-R10, -C(O)-N(Rh )(R12 ) y -C(O)-OR13;
R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , amida C1-9 , amino, alquilamino C1-8 , oxicarbonilo C1-5 , ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8 y trifluorometilo;
R10 se selecciona del grupo que consiste en:
hidrógeno;
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en: alcoxi C1-4 , amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1 -5 , ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi y heterociclilo C3-6 sustituido opcionalmente sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4 , heteroarilo C1-10, y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en: alquilo C1-4 , alcoxi C1-4, amida C1-9 , amino, alquilamino C1-8 , oxicarbonilo C1-5 , ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8, y trifluorometilo;
cicloalquilo C3-8;
arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 , ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi;
heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes sobre un carbono que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amida C1-9, alquilo C1-4 , alcoxi C1-4 , ciano, halo, hidroxilo, oxo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente sustituido sobre un nitrógeno anular con un alquilo C1-4 ; y
heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4 , halo e hidroxi, y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4 ;
R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;
R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8; o
R11 y R12 se toman entre sí con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo saturado de 4 a 7 miembros que tiene opcionalmente 1 heteroátomo anular adicional que se selecciona del grupo N, O y S; donde el anillo saturado de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido sobre cualquiera de los átomos de carbono anulares con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en:
ciano;
halo;
hidroxi;
amino;
heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre los carbonos anulares con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halo e hidroxi y opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con un alquilo C1-4;
amida C1-9;
alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en: alcoxi C1-4; amida C1-9; amino; alquilamino C1-8; oxicarbonilo C1-5; ciano; cicloalquilo C3-8; halo; hidroxi; y heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4; heteroarilo C1-10; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8, y trifluorometilo;
y alcoxi C1-4; y
donde el anillo saturado de 4 a 7 miembros está sustituido sobre cualquier nitrógeno anular adicional con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en: alcoxi C1-4; amida C1-9; amino; alquilamino C1-8; oxicarbonilo C1-5; ciano; cicloalquilo C3-8; halo; hidroxi; y heterociclilo C3-6 opcionalmente sustituido sobre cualquier nitrógeno anular con alquilo C1-4; heteroarilo C1-10; y fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, amino, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, halo, hidroxilo, nitro, sulfonilo C1-8, y trifluorometilo; y
R13 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8.
2. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, donde X1 es CH y X2 es N.
3. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1, donde X1 es N y X2 es N.
4. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 3, donde X3 se selecciona del grupo que consiste en CH2 y CHR4 y X4 es NR8.
5. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R1 es arilo C6-10 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo y trifluorometoxi.
6. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Z es alquileno C1-6.
7. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Z es -O-.
8. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Z es -C(O)-.
9. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R2 es -NR6R7.
10. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:
ciclopropil(2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-il)metanona; 1- (2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-il)-2-metoxietan-1-ona;
2- (4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-W-isopropil-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-6]pirazin-3-amina; 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-W-(2-metoxietil)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazina-6(5H)-carboxamida;
2-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-3-(isopropilamino)-7,8-dihidropirido[3,4-6]pirazin-6(5H)-il)(tetrahidrofuran-2-il)metanona;
3- (2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡dm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-£)]p¡razm-6(5H)-¡l)-3-oxopropanonitrilo;
4- ((1-(6-acet¡l-3-(¡soprop¡lammo)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡razm-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-3-fluorobenzomtr¡lo; 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡dm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡propan-1-ona;
c¡doprop¡l(3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)metanona; 1- (3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡dm-1-¡l)-2-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡etan-1-ona;
3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-(met¡lsulfoml)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na; 2- (4-(4-dano-2-fluorofenox¡)p¡per¡dm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡razma-6(5H)-carboxam¡da;
3- fluoro-4-((1-(3-(¡soprop¡lam¡no)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-2-¡l)p¡per¡dm-4-¡l)ox¡)benzomtr¡lo; (2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)(morfol¡no)metanona; 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-N-(2-metox¡et¡l)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)(tetrah¡drofuran-2-¡l)metanona;
3- (3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-3-oxopropanon¡tr¡lo;
(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)(¡soxazol-5-¡l)metanona;
4- ((1-(6-acet¡l-2-(¡soprop¡lammo)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡razm-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)-3-fluorobenzomtr¡lo; 4-((1-(6-(ddopropanocarboml)-2-(¡soprop¡lam¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡razm-3-¡l)p¡per¡dm-4-¡l)ox¡)-3-fluorobenzon¡tr¡lo;
2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-(¡soprop¡lsulfon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na; 2- (4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-6-(met¡l-L-prol¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡na; (2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona;
1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡dm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetan-1-ona;
3- fluoro-4-((1-(2-(¡soprop¡lammo)-6-(met¡lsulfoml)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡razm-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo;
3-fluoro-4-((1-(2-(¡soprop¡lammo)-6-(2-metox¡acet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡dm-4-¡l)ox¡)benzon¡tr¡lo;
3-fluoro-4-((1-(2-(¡soprop¡lammo)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-¡l)p¡per¡dm-4-¡l)ox¡)benzomtr¡lo; 3-(4-(4-dano-2-fluorofenox¡)p¡per¡dm-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-N,N-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡razma-6(5H)-carboxam¡da;
1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lammo)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona;
W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-6-(met¡lsulfoml)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na;
1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡etanona;
1- (2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-il)etanona;
W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-5-met¡l-6-(met¡lsulfoml)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-2- am¡na;
1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡etanona;
1-(3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-2-(¡soprop¡lammo)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡razm-6(5H)-¡l)etanona; 3- (4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5-met¡l-6-(met¡lsulfoml)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na;
1-(3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-2-(¡soprop¡lammo)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡razm-6(5H)-¡l)-2-metox¡etanona;
c¡doprop¡l(3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)metanona;
c¡doprop¡l(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)metanona;
ddoprop¡l(3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)metanona;
1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona;
1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona;
1-(3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona; 1- (2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona; 2- (4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
1- (2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡razm-6(5H)-¡l)etanona;
2- (2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
1-(2-((2,2-d¡fluoroet¡l)ammo)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)-2-metox¡etanona;
(R)-1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lammo)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡propan-1-ona;
1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡razm-6(5H)-¡l)etanona; 1- (2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-5-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡razm-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona;
2- (4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5-met¡l-6-(met¡lsulfoml)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na;
2- (4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-W, W,5-trimet¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
3- (4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-W, W,5-trimet¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
2- (2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-W,W,5-tnmet¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡razma-6(5H)-carboxam¡da;
3- (4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na; 1-(3-((2,2-d¡fluoroet¡l)ammo)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)etan-1-ona; W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡n-3-am¡na; metil 3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-2-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carbox¡lato;
3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-fluoroet¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[3,4-6]p¡raz¡n-2-amma;
(R) -1-(2-(4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona;
1-(3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-2-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona;
W-ddoprop¡l-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡n-3-amma;
W-ddoprop¡l-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡n-2-amma;
W-ddoprop¡l-3-(4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-2-amma; (S) -W-ddoprop¡l-3-(4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡peridm-1-¡l)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-6]p¡razm-2-amma; (R)-W-ddoprop¡l-3-(4-((2,4-d¡fluorofen¡l)fluoromet¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-2-am¡na; 3-(4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na;
1- (3-(4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡rido[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona; 3-(4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡rido[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-N,N-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
2- (4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na;
2-(4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na;
1- (2-(4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡rido[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona; 2- (4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡rido[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
(5-doro-2-fluorofeml)(1-(2-(¡soprop¡lammo)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-3-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)metanona; 1-(3-(4-(5-doro-2-fluorobenzo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona;
3- (4-(5-doro-2-fluorobenzo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na;
1- (3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-2-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona;
3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
2- (4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-3-am¡na;
2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-N,N-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
(5-doro-2-fluorofeml)(1-(3-(¡soprop¡lammo)-6-met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-2-¡l)p¡pend¡n-4-¡l)metanona; 1- (2-(4-(5-doro-2-fluorobenzo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona; 2- (4-(5-doro-2-fluorobenzo¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
1- (2-(terc-but¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)etanona;
2- (ferc-but¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-N,N-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
1-(2-((2,2-d¡fluoroet¡l)ammo)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)etanona; 1- (2-(ddobut¡lam¡no)-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡rido[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona; 2- (ddobut¡lam¡no)-3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
1-(3-(ddobut¡lam¡no)-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡rido[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona; 3- (ddobut¡lam¡no)-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-W,W-d¡met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6-(met¡lsulfoml)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡razm-2-am¡na;
1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lammo)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡razm-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona;
(S)-1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lammo)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡propan-1-ona;
1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡rido[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona;
1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡rido[3,4-£)]p¡razm-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona;
(S)-1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lammo)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡propan-1-ona;
(R)-1-(3-(2,2-d¡fluoroet¡lammo)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡propan-1-ona;
1- (2-(ddoprop¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5-met¡l-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)etanona; 2- (ddoprop¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-W, W,5-trimet¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡na-6(5H)-carboxam¡da;
W-ddoprop¡l-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-5,6-d¡met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-2-am¡na;
1- (2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona;
2- (2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-W,W,7-tnmet¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razma-6(5H)-carboxam¡da;
W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-6,7-d¡met¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡n-2-am¡na; 1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[4,3-b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2,2-d¡fluoroetanona;
1- (2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡etanona;
W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-7-met¡l-6-(met¡lsulfoml)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-2- am¡na;
(2S)-1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-7-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)-2-metox¡propan-1-ona;
(2R)-1-(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-7-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-metox¡propan-1-ona;
ddoprop¡l(2-(2,2-d¡fluoroet¡lam¡no)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7-met¡l-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-6]p¡razm-6(5H)-¡l)metanona;
6-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[3,4-6]p¡razm-2-am¡na; (S)-1-(2-(4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona;
(S)-2-(4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-d]p¡razma-6(5H)-carbaldehído;
(R) -2-(4-((2,4-d¡fluorofeml)fluoromet¡l)p¡pend¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carbaldehído;
1-(3-(4-(3-fluorofemlsulfon¡l)p¡peridm-1-¡l)-2-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡razm-6(5H)-¡l)etanona;
1-(2-(¡soprop¡lam¡no)-3-(4-(3-metox¡femlsulfon¡l)p¡peridm-1-¡l)-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona;
1-(3-(4-((2-fluorofen¡l)sulfon¡l)p¡peridm-1-¡l)-2-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona; 1-(3-(4-(4-fluorofemlsulfon¡l)p¡peridm-1-¡l)-2-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-d]p¡razm-6(5H)-¡l)etanona;
3- (4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-d]p¡razma-6(5H)-carbaldehído; 1-(3-(4-(2-fluoro-4-metox¡fen¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[4,3-b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona; (S) -1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-((1-metox¡propan-2-¡l)ammo)-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona;
(R) -1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-3-((1-metox¡propan-2-¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-d]p¡razm-6(5H)-¡l)etan-1-ona;
1-(3-(c¡dobut¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona;
(S) -1-(3-(sec-but¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona; (R)-1-(3-(sec-but¡lammo)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡pend¡n-1-¡l)-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona; 1- (2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)propan-1-ona; met¡l 2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-d]p¡raz¡na-6(5H)-carbox¡lato; 2- (4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-6-(2-fluoroet¡l)-W-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[3,4-d]p¡raz¡n-3-amma; 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡perazm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-d]p¡razm-6(5H)-¡l)etan-1-ona;
1- (3-(c¡dobut¡lam¡no)-2-(4-(2,4-d¡fluorobendl)p¡perazm-1-¡l)-7,8-d¡h¡dropmdo[3,4-d]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona; 2- (4-(2,4-d¡fluorobendl)p¡peraz¡n-1-¡l)-W-¡soprop¡l-6-(met¡lsulfoml)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-£)]p¡razm-3-am¡na; 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobendl)p¡perazm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-d]p¡razm-6(5H)-¡l)propan-1-ona; ferc-butil 4-(6-acet¡l-3-(¡soprop¡lammo)-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[3,4-d]p¡raz¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato; acetato de (1s,3s)-3-((6-acet¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorobendl)p¡peraz¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-d]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobut¡lo;
1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobendl)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(((1s,3s)-3-h¡drox¡ddobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-d]p¡razm-6(5H)-¡l)etan-1-ona;
1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)-2-d3-etan-1-ona; acetato de (1s,3s)-3-((6-acet¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡peridm-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dropmdo[3,4-d]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobut¡lo;
1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobendl)p¡perazm-1-¡l)-3-(¡soprop¡lammo)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-d]p¡razm-6(5H)-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona;
1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡perid¡n-1-¡l)-3-(((1s,3s)-3-h¡drox¡ddobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-d]p¡razm-6(5H)-¡l)etan-1-ona;
1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobendl)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(((1r,3r)-3-fluoroddobut¡l)am¡no)-7,8-d¡h¡drop¡ndo[3,4-d]p¡razm-6(5H)-¡l)etan-1-ona;
4- ((4-(6-acet¡l-3-(¡soprop¡lammo)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ndo[3,4-d]p¡razm-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3-fluorobenzomtrilo; acetato de (1r,3r)-3-((6-acet¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobut¡lo;
1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(((1r,3r)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)amino)-7,8-d¡l'idrop¡r¡do[3,4-;b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona;
(S)-1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(tetrah¡drofuran-3-¡lamino)-7,8-d¡l'idrop¡ndo[3,4-;b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona;
(S)-1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(tetrah¡drofuran-3-¡lamino)-7,8-d¡l'idrop¡ndo[3,4-£i/p¡raz¡n-6(5H)-¡l)propan-1-ona;
1-(3-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)amino)-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡l'idrop¡r¡do[3,4-;b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etan-1-ona;
W-ddobut¡l-2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-6-(miet¡lsulfon¡l)-5,6,7,8-tetral'idrop¡r¡do[3,4-;b]p¡raz¡n-3-amina; (R) -1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(tetrah¡drofuran-3-¡lamino)-7,8-d¡l'idrop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona;
(S) -1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(tetrah¡drofuran-3-¡lamino)-7,8-d¡l'idrop¡r¡do[3,4-;b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona y (S)-1-(2-(4-(2,4-d¡fluorobenc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-3-(tetrah¡drofuran-3-¡lamino)-7,8-d¡l'idrop¡ndo[3,4-;b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)propan-1-ona.
11. El compuesto o su sal farmacéut¡camente aceptable de conform¡dad con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es 1-(2-(4-(2,4-d¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lamino)-7,8-d¡l'idrop¡r¡do[3,4-£)]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona.
12. El compuesto o su sal farmacéut¡camente aceptable de conformidad con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es 1-(2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(¡soprop¡lam¡no)-7,8-d¡l'idrop¡ndo[3,4-;b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona.
13. El compuesto o su sal farmacéut¡camente aceptable de conformidad con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, que es 1-(3-(c¡clobut¡lamino)-2-(4-(2-fluoro-4-metox¡fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l)-7,8-d¡l'idrop¡ndo[3,4-;b]p¡raz¡n-6(5H)-¡l)etanona.
14. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto o su sal farmacéut¡camente aceptable como se def¡ne en cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13 y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
15. Un compuesto o su sal farmacéut¡camente aceptable como se def¡ne en cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13, para su uso como un med¡camento.
16. Un compuesto o su sal farmacéut¡camente aceptable como se def¡ne en cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13, para su uso en el tratamiento de un trastorno selecc¡onado de enfermedad de Park¡nson, d¡sc¡nes¡as ¡nduc¡das por levodopa, enfermedad de Hunt¡ngton, ad¡cc¡ón a las drogas, trastornos al¡ment¡c¡os, trastornos cogn¡t¡vos, esqu¡zofren¡a, trastornos b¡polares y depres¡ón.
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