ES2703752T3 - 1,4-Benzodiazepina-2,5-dionas y compuestos relacionados que presentan propiedades terapéuticas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, descrito por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en**Fórmula** para uso en un método de tratamiento de un trastorno asociado con una actividad aberrante de la Rho cinasa, en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en un trastorno cardiovascular y un trastorno relacionado con el músculo liso, en donde dicho trastorno cardiovascular es un vasoespasmo, preferiblemente un vasoespasmo de la arteria cerebral y un vasoespasmo de la arteria coronaria.

Description

DESCRIPCIÓN
1,4-Benzodiazepina-2,5-dionas y compuestos relacionados que presentan propiedades terapéuticas Referencia cruzada a solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No.
61/262.017 pendiente, presentada el 17 de noviembre de 2009.
Declaración sobre investigación o desarrollo patrocinado por el gobierno federal:
Ninguna.
Campo de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos químicos caracterizados como inhibidores selectivos de la Rho cinasa (ROCK) y su uso terapéutico. En particular, la presente invención proporciona compuestos de 1,4-benzodiazepina-2,5-diona y compuestos relacionados que tienen actividad inhibidora selectiva de ROCK, y métodos para usar tales compuestos como agentes terapéuticos para tratar una serie de afecciones asociadas con la actividad de ROCK.
Antecedentes de la invención
Después del descubrimiento de Ras en 1981, se han identificado una serie de pequeñas proteínas de unión a GTP relacionadas (pequeñas GTPasas) y se han estudiado ampliamente sus funciones fisiológicas. Estas pequeñas GTPasas (masa molecular 20-30 kDa) cambian entre el estado inactivo de unión a GDP y el estado activo de unión a GTP, un proceso que está ampliamente regulado principalmente por los factores de intercambio de guanina (los GEF) y las proteínas que activan las GTPasas (las GAP) (véase, por ejemplo, Hall, A., Science (1990) 249: 635-640; Bourne, H. R. et al., Nature (1991) 349: 117-127; cada uno de los cuales se incorpora a la presente memoria como referencia en su totalidad).
Hasta la fecha, se han identificado de las levaduras hasta los mamíferos más de 50 genes diferentes que codifican GTPasas pequeñas, que forman la superfamilia Ras. Estas pequeñas GTPasas se dividen principalmente en 5 familias de Ras, Rho, Rab, Arf y Ran, según las secuencias de aminoácidos primarios y las similitudes funcionales. De estas, Rho, (homólogo de Ras) codifica un polipéptido que tiene aproximadamente un 35 % de homología con Ras (véase, por ejemplo, Madaule, P., Cell (1985) 41: 31-40). La propia familia Rho se puede dividir en 6 subfamilias en base a la secuencia de aminoácidos primarios, a motivos estructurales y a la función biológica, las cuales incluyen la subfamilia relacionada con RhoA, la subfamilia relacionada con Cdc42, la subfamilia relacionada con Rac, así como las subfamilias Rnd, RhoBTB y Miro. La actividad celular de Rho ha sido estudiada por varios métodos, incluyendo la sobreexpresión o la microinyección de la forma activa de Rho unida a GTP para identificar el fenotipo de activación de Rho. Un segundo método complementario ha sido tratar las células con exoenzima botulínica C3, que específicamente efectúa la ribosilación de ADP e inactiva la Rho endógena, identificando de este modo el fenotipo de inactivación de Rho (Narumiya, S. J Biochem (1996) 120: 215-228). Como tales, las Rho GTPasas han sido identificadas como reguladores clave de la reorganización de la actina y han sido implicadas en la regulación de la polaridad celular, la migración, la forma celular, la adhesión, la contracción, así como la endocitosis y la exocitosis (véase, por ejemplo, Ridley, A.J., Trends Cell Biol (2001) 11: 471-477).
Las dianas aguas abajo de las Rho GTPasas que están implicadas en la reorganización del citoesqueleto de actina incluyen citron cinasa, p140mDia, proteína cinasa N (PKN), proteína cinasa activada por p21 (pAk ), rhophillen y rhotekin. Las proteínas cinasas formadoras de helicoide enrollado asociadas con Rho (las ROCK), aisladas por primera vez por T. Ishizaki y colaboradores a mediados de la década de 1990, fueron los primeros y mejor caracterizados efectores de RhoA y fueron caracterizadas inicialmente por sus papeles en la mediación de la formación de fibras de estrés inducida por RhoA y en la adhesión focal a través de sus efectos sobre la fosforilación de la cadena ligera de miosina (Matsui, T., et al., EMBO J (1996) 15: 2208-2216; Leung, T., et al., Mol Cell Biol. (1996) 16: 5315-5327). Posteriormente, se ha demostrado que las ROCK desempeñan un papel en muchas funciones celulares clave, tales como la motilidad, invasión, contracción, diferenciación, migración y supervivencia de las células (Riento, K., Ridley, A., Nature Rev. Mol. Cell Biol. (2003) 4: 446-456).
Las ROCK son proteínas cinasas de serina/treonina con una masa molecular de aproximadamente 160 kDa. Se han identificado dos isoformas codificadas por dos genes diferentes: ROCKI (también conocido como ROKp o p160ROCK) y ROCKII (o ROKa). Las isoformas comparten una identidad de secuencia de aminoácidos global de 65 % y 92 % de identidad de secuencia en sus dominios de cinasa. Las ROCK son muy homólogas de los miembros de las cinasas AGC, tales como la cinasa de distrofia miotónica (DMPK), la cinasa de unión a la proteína de control 42 (Cdc42) de la división celular relacionada con DMPK (MRCK), y la citron cinasa (CK). En general, esta familia de cinasas consiste en un dominio de cinasa amino-terminal seguido por una región formadora de helicoide enrollado y después un dominio de homología de pleckstrina (PH) con una repetición interna rica en cisteína en el carboxi terminal. Adicionalmente, las ROCK contienen también un dominio de unión a Rho (RBD) dentro de su dominio en helicoide enrollado. En el estado inactivo, los dominios carboxi-terminales se unen a la región amino-terminal, lo que forma un bucle autoinhibidor. Rho unida a GTP, activada, se une al RBD de ROCK, lo que da como resultado una conformación abierta de la cinasa, liberando con ello la actividad catalítica. Las ROCK también se pueden activar mediante la unión de lípidos (por ejemplo, ácido araquidónico y esfingosilfosforilcolina) al dominio PH. La actividad de ROCK se puede inducir también durante la apoptosis, ya que la caspasa 3 puede escindir el bucle autoinhibidor de ROCKI, mientras que la granzima B y la caspasa 2 escinden ROCKII de una manera similar, dando ambos como resultado una ROCK constitutivamente activa.
En respuesta a los activadores de Rho, tales como el ácido lisofosfatídico (LPA) o el fosfato de esfingosina-1 (S1P), que estimulan los GEF de Rho y llevan a la formación de Rho activo unido a GTP, las ROCK median en una amplia gama de respuestas celulares que implican el citoesqueleto de actina a través de la fosforilación de una variedad de dianas celulares. Por ejemplo, la fosforilación de la proteína motora miosina II tiene un importante papel en la regulación de la contractilidad de la actomiosina. ROCK puede fosforilar directamente la cadena ligera de miosina (MLC), lo que da como resultado posteriores interacciones de miosina-actina y un aumento de la contractilidad celular. ROCK también puede regular indirectamente los niveles de fosforilación de MLC a través de la fosforilación (y la inactivación) de la fosfatasa de cadena ligera de miosina (MLCP). Otra diana aguas abajo de ROCK son las cinasas LIM 1 y 2, cuya fosforilación lleva a la inhibición del desensamblaje del filamento de actina mediado por cofilina y, por lo tanto a un aumento en el número de filamentos de actina. Otras dianas celulares de ROCK incluyen el complejo proteico ezrina/radixina/moesina (ERM), las proteínas de filamento intermedias tal como vimentina y la proteína aducina de unión a la actina-filamentosa (F) (Riento, K., Ridley, A., Nature Rev Mol. Cell Biol. (2003) 4: 446­ 456).
A pesar de tener dominios de cinasa similares, ROCK1 y ROCK2 pueden tener diferentes funciones celulares y tienen diferentes dianas aguas abajo. Por ejemplo, se ha demostrado que in vitro ROCK1 fosforila la cinasa LIM 1 y 2, mientras que ROCK 2 fosforila la MLC, la aducina, la calponina básica específica del músculo liso y la proteína mediadora de respuesta a colapsina 2 (CRMP2), una proteína neuronal que está implicada en el colapso de conos de crecimiento inducido por LpA (Riento, K., Ridley, A., Nature Rev. Mol. Cell Biol. (2003) 4: 446-456). Además, los experimentos de siRNA han demostrado diferentes papeles para ROCK1 y ROCK2 en células de fibroblastos embrionarios de rata donde ROCK1 era importante para la formación de fibras de estrés y la estabilización de los sitios de adhesión focal, mientras que la actividad de ROCK2 estaba implicada en la fagocitosis de perlas recubiertas por la matriz (Yoneda, A., et al., J. Cell Biol. (2005) 170: 443-453). También se ha observado la expresión y regulación diferencial en varios tipos de células. Por ejemplo, sólo la ROCK1 es escindida por la caspasa 3 durante la apoptosis, mientras que la ROCK2 es escindida por la granzima B y la caspasa 2. Además, la expresión de ROCK1 tiende a ser más ubicua, mientras que la ROCK2 estás más ampliamente expresada en los tejidos musculares y cerebrales, lo que indica que la proteína puede tienen un papel especializado en estos tipos de células (Nakagawa, O., et al., FEBS Lett. (1996) 392: 189-193). Sin embargo, todavía faltan datos in vivo que relacionen las isoformas ROCK1 y ROCK2 con funciones diferenciales.
Se ha demostrado que la activación anormal de la ruta Rho/ROCK desempeña un papel en una amplia gama de enfermedades, tanto en aquellas que implican el tono anormal del músculo liso o la hiperreactividad del músculo liso como en procesos patológicos que implican células distintas del músculo liso. Por ejemplo, se ha demostrado que la señalización mediada por Rho/ROCK está implicada en la patogenia de la hipertensión, de los vasoespasmos que llevan a vasoconstricción e isquemia (tanto cerebral como coronaria), del asma bronquial, del parto prematuro, de la disfunción eréctil y del glaucoma (Werrschureck, N., Offermanns, S., J Mol Med. (2002) 80: 629-638 y sus referencias). Se ha demostrado también que las enfermedades vasculares, tales como hipertensión, ateroesclerosis, restenosis postangioplastia y arteriesclerosis por trasplante, que se caracterizan por una proliferación y migración anormal de las células del músculo liso vascular (VSMC) están asociadas con un aumento de la señalización Rho/ROCK. La señalización mediada por Rho/ROCK también está asociada con enfermedades en células no lisas tales como la hipertrofia miocárdica. Se ha observado activación anormal de la ruta Rho/ROCK en diversos trastornos del sistema nervioso central (CNS; Mueller, B. K. et al., Nature Rev. Drug Discovery (2005) 4: 387-398 y sus referencias). Las lesiones en el cerebro y en la médula espinal de los vertebrados adultos activan las ROCK, inhibiendo de este modo el crecimiento y la brotación de las neuritas. Como tales, hay un uso terapéutico potencial significativo de los inhibidores de ROCK para el tratamiento de diversos trastornos neurológicos, incluyendo la lesión de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer, el ictus, la esclerosis múltiple y el dolor neuropático. Además, la migración e invasión de células tumorales implica procesos mediados por Rho y se ha demostrado que la activación de RhoA o de ROCK aumenta la invasividad de las células cultivadas de hepatoma de rata (Itoh, K., et al., Nat Med. (1999) 5: 221-225). Además, una serie de oncogenes codifican factores de intercambio para Rho, dando a entender que la ruta Rho/ROCK es un candidato atractivo para nuevas estrategias anticáncer.
Dada la amplia implicación de la ruta Rho/ROCK en muchas enfermedades, ha habido un considerable interés en el desarrollo de inhibidores de ROCK en los últimos 20 años o más. Fasudil
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y Y-27632
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fueron los primeros inhibidores de ROCK de molécula pequeña descubiertos (Uehata, M. et al. Nature (1997) 389: 990-994). Posteriormente, se han desarrollado muchos más inhibidores y, en general, se pueden agrupar en cuatro clases de acuerdo con su andamiaje de unión a la articulación: isoquinolinas (p. ej., fasudil), 4-aminopiridinas (p. ej., Y-27632), indazoles y derivados de amida y de urea. Los inhibidores de ROCK descritos hasta la fecha actúan por interacción competitiva en el sitio de unión a ATP. Sin embargo, debido a la alta homología de secuencia entre los sitios de unión a ATP, el desarrollo de inhibidores específicos para ROCK ha sido un desafío. Aunque se han publicado pocos resultados para los inhibidores de ROCK en general, los datos publicados para Y-27632 y fasudil demuestran cierta reactividad cruzada de estos inhibidores frente a otras cinasas. Por ejemplo, Y-27632 demostró selectividad frente a 21 de 25 cinasas analizadas pero inhibió la proteína cinasa N (PKN o PRK2) con igual potencia y sólo fue 10-50 veces más selectivo que la cinasa 1 inducida por estrés y por mitógenos (MSK1), que la proteína cinasa 1b activada por proteína cinasa activada por mitógeno (MAPKAPK1b), que la citron cinasa y que la fosforilasa cinasa (PHK) (Davies, S. P., et al. Biochem J (2000) 351: 95-105). En el mismo estudio, se demostró que fasudil es menos selectivo que Y-27632 demostrando selectividad sólo frente a 19 de las 27 cinasas analizadas. Además, Y-27632 y fasudil (de modo similar a otros inhibidores de ROCK descritos) no demuestran ninguna selectividad para las isoformas de ROCK con inhibición casi idéntica de ROCK1 y ROCK2. Aunque los estudios en animales que incluyen ratones knockout para ROCK1 y ROCK2 sugieren distintos papeles fisiológicos para las dos isoformas de ROCK, todavía faltan datos. Sin embargo, los inhibidores de ROCK disponibles en la actualidad no se pueden usar para diferenciar el papel de ROCK1 frente a ROCK2, ya sea en la señalización celular o en el reconocimiento del sustrato, o lo que es más importante, en el papel específico de cada isoforma en la enfermedad.
Fasudil ha sido comercializado en Japón desde 1995 para el tratamiento del vasoespasmo después de una hemorragia subaracnoidea y los datos del perfil de seguridad indican que es bien tolerado en humanos. Se ha demostrado que tiene efectos beneficiosos en una serie de enfermedades cardiovasculares que incluyen angina de pecho, hipertensión, vasoespasmo coronario, restenosis después de una intervención coronaria percutánea y arteriesclerosis (Hirooka, Y., Shimokawa, H., Am. J. Cardiovasc. Drugs (2005) 5: 31-39 y sus referencias). El compuesto Y-27632 ha sido investigado mucho menos in vivo, pero estudios limitados han demostrado que (de manera similar a fasudil) se metaboliza rápidamente y la penetración en el cerebro puede ser demasiado baja para alcanzar niveles terapéuticos para las enfermedades del sistema nervioso central. Además, ambos inhibidores, al igual que otros inhibidores competitivos de ATP, demuestran una disminución de 100-1000 veces en actividad en los ensayos celulares, en comparación con las actividades in vitro debido a la competencia con las concentraciones de ATP micromolar intracelular. A una concentración celular tan alta, su selectividad de cinasa de baja a moderada para PKN, citron cinasa, MSK1 y MAPKAPK1b puede llevar a efectos adicionales fuera del objetivo. Por ello, el desarrollo de una nueva clase estructural de inhibidores de ROCK puede proporcionar inhibidores de ROCK más selectivos frente a otras cinasas, así como el desarrollo de inhibidores específicos de una isoforma de ROCK. Dichos inhibidores tienen el potencial de ser utilizados terapéuticamente tanto en el cáncer como en la enfermedad cardíaca, dada la demostración en los estudios en animales de la implicación de ROCK en la invasión, metástasis, neurorregeneración y contracción de las células del músculo liso.
El documento WO 2007/053725 A2 describe 1,4-benzodiazepina-2,5-dionas que presentan propiedades terapéuticas.
Lo que se necesita son mejores composiciones y métodos para inhibir la actividad de la Rho cinasa en sujetos que padecen enfermedades y afecciones asociadas con la actividad aberrante de la Rho cinasa.
Sumario
La Rho-cinasa (ROCK) es un miembro de la familia de proteínas cinasas de serina-treonina. ROCK existe en dos isotermas, ROCK1 y ROCK2 (véase por ejemplo, T. Ishizaki et al., EMBO J., 1996, 15, 1885-1893; incorporado a la presente memoria como referencia en su totalidad). La presente invención proporciona nuevos compuestos químicos caracterizados como inhibidores selectivos de ROCK (por ejemplo, inhibidores de ROCK1 y/o de ROCK2), y su uso terapéutico. En particular, la presente invención proporciona compuestos de 1,4-benzodiazepina-2,5-diona y compuestos relacionados que tienen actividad inhibidora selectiva de ROCK, y métodos para utilizar tales compuestos como agentes terapéuticos para tratar una serie de afecciones asociadas con la actividad de ROCK. Tales compuestos y usos se describen a lo largo de la presente solicitud y representan una colección diversa de composiciones y aplicaciones. Ciertas composiciones y usos preferidos se describen a continuación. La presente invención proporciona una serie de composiciones útiles como se describe a lo largo de la presente solicitud.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos que tienen actividad inhibidora selectiva de ROCK. Los experimentos realizados durante el desarrollo de las realizaciones para la presente invención identificaron compuestos capaces de inhibir la actividad de ROCK (por ejemplo, que inhiben la actividad de ROCK1 y/o de ROCK2). Además, los experimentos realizados durante el desarrollo de las realizaciones para la presente invención identificaron compuestos como inhibidores selectivos de ROCK (por ejemplo, compuestos que inhiben selectivamente la actividad de ROCK1 por encima de la actividad de ROCK2) (por ejemplo, compuestos que inhiben selectivamente la actividad de ROCK2 por encima de la actividad de ROCK1).
Aunque no se limita a los compuestos particulares, la presente divulgación proporciona compuestos inhibidores de la actividad de ROCK descritos por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
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En algunas variantes, R1 es un grupo químico que comprende al menos dos moléculas de carbono. En algunas variantes, R1 no es piridina.
En algunas variantes, R1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
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En algunas variantes, R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, y R1.
En algunas variantes, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, hexilo, isopropilo) y alquilo sustituido.
En algunas variantes, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; H; CH3; etilo; hexilo; isopropilo; halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, astatina); OH; un resto químico que comprende un subgrupo arilo; un resto químico que comprende un subgrupo arilo sustituido; un resto químico que comprende un subgrupo cicloalifático; un resto químico que comprende un subgrupo cicloalifático sustituido; un resto químico que comprende un subgrupo heterocíclico; un resto químico que comprende un subgrupo heterocíclico sustituido; un resto químico que comprende al menos un subgrupo éster; un resto químico que comprende al menos un subgrupo éter; una cadena alifática lineal o ramificada, saturada o insaturada, sustituida o no sustituida que tiene al menos 2 carbonos; un resto químico que comprende azufre; un resto químico que comprende nitrógeno; -OR-, en donde R se selecciona del grupo que consiste en un resto químico que comprende un subgrupo arilo; un resto químico que comprende un subgrupo arilo sustituido; un resto químico que comprende un subgrupo cicloalifático; un resto químico que comprende un subgrupo cicloalifático sustituido; un resto químico que comprende un subgrupo heterocíclico; un resto químico que comprende un subgrupo heterocíclico sustituido; una cadena alifática lineal o ramificada, saturada o insaturada, sustituida o no sustituida que tiene al menos 2 carbonos; un resto químico que comprende al menos un subgrupo éster; un resto químico que comprende al menos un subgrupo éter; un resto químico que comprende azufre; un resto químico que comprende nitrógeno.
En algunas variantes, los grupos R 1 y R3 pueden ser intercambiados (por ejemplo, en algunas variantes, el grupo R 1 se coloca en la primera posición del anillo de benzodiazepina y el grupo R3 se coloca en la tercera posición del anillo de benzodiazepina; en algunas realizaciones, el grupo R1 se coloca en la tercera posición del anillo de benzodiazepina y el grupo R3 se coloca en la primera posición del anillo de benzodiazepina).
En algunas variantes, R4 se selecciona del grupo que consiste en C, N, S y O.
En algunas variantes, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo monosustituido, arilo disustituido y arilo trisustituido.
En algunas variantes, R6 se selecciona del grupo que consiste en C, N, S y O.
En algunas variantes, R7, R8, R9 y R 10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en estar ausente, H, halógeno, C F 3,
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido),
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido), OH, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfona, OCH3, CH3, SO2R28, SO2N(R7')2, OR7', N(R7')2, CON(R7')2, NHCOR7', NHSO2R7', alquilo, alquilo monosustituido, alquilo disustituido, alquilo trisustituido; en donde R7' se selecciona del grupo que consiste en halógeno, H, alquilo, alquilo monosustituido, alquilo disustituido, alquilo trisustituido, arilo, arilo monosustituido, arilo disustituido, arilo trisustituido, cidoalifático, cicloalifático monosustituido, cicloalifático disustituido, y cicloalifático trisustituido.
En algunas variantes, R11, R 12, R13 y R14, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido), fluoroalquilo,
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p. ej., alquilo sustituido) (p. ej., alquilo no sustituido), aminoalquilo,
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido),
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y sus derivados sustituidos y no sustituidos.
En algunas variantes, R 15, R 16, R 17 y R 18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, N, O y S.
En algunas variantes, R 19 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido), cetona, un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende nitrógeno, un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende oxígeno, y un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende azufre.
En algunas variantes, R20 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido), cetona, un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende nitrógeno, un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende oxígeno, y un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende azufre.
En algunas variantes, R21, R22, R23 y R24 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en estar ausente, H, halógeno, C F 3,
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido),
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido), OH, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfona, OCH3, Ch3, SO2R7', sO2N(R7')2, O R7, N(R7)2, Co N(R7')2, NHCOR7', nHsO2R7', alquilo, alquilo monosustituido, alquilo disustituido, alquilo trisustituido; en donde R7' se selecciona del grupo que consiste en halógeno, H, alquilo, alquilo monosustituido, alquilo disustituido, alquilo trisustituido, arilo, arilo monosustituido, arilo disustituido, arilo trisustituido, cicloalifático, cicloalifático monosustituido, cicloalifático disustituido y cicloalifático trisustituido; en donde no más de dos de R21, R22, R23 y R24 pueden ser hidrógeno.
En algunas variantes, R25, R26, R27 y R28, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido), fluoroalquilo,
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(p. ej., alquilo sustituido) (p. ej., alquilo no sustituido), aminoalquilo,
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido),
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y sus derivados, sustituidos y no sustituidos; en donde no más de tres de R25, R26, R27 y R28 pueden ser hidrógeno.
En algunas variantes, la fórmula se selecciona del grupo que consiste en:
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La presente invención se refiere a un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
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Ċ
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y
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para su uso en un método de tratamiento de un trastorno asociado con una actividad aberrante de la Rho cinasa, en donde dicho trastorno se selecciona del grupo de un trastorno cardiovascular y un trastorno relacionado con el músculo liso, en donde el trastorno cardiovascular es un vasoespasmo.
Los experimentos realizados durante el desarrollo de las realizaciones para la presente invención identificaron compuestos que inhiben selectivamente la actividad de ROCK2 por encima de ROCK1 (véase, por ejemplo, la Tabla 1 y el Ejemplo II). Como tales, la presente invención proporciona los siguientes compuestos que selectivamente la actividad de ROCK2 y ROCK1:
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(compuesto 5).
para su uso como se ha descrito anteriormente.
La presente divulgación proporciona preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos inhibidores de la actividad de la Rho cinasa de la presente invención.
La presente divulgación proporciona métodos para tratar un trastorno que comprende administrar una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica a un sujeto que padece el trastorno, en donde el trastorno está asociado con una actividad aberrante de Rho cinasa, y en donde la preparación farmacéutica comprende uno o más de los compuestos inhibidores de la actividad de la Rho cinasa de la presente invención. En algunas variantes, el compuesto es un inhibidor selectivo de la Rho cinasa (por ejemplo, inhibe la ROCK1 más que la ROCK2) (por ejemplo, inhibe la ROCK2 más que la ROCK1). En algunas variantes, el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de ROCK2 por encima de ROCK1 (véase por ejemplo, los compuestos 1-5 que se muestran en la Tabla 1 y en el Ejemplo II). En algunas variantes, el sujeto es un sujeto humano (por ejemplo, un sujeto humano que padece el trastorno).
Se pueden usar uno o más de estos compuestos para tratar una variedad de trastornos relacionados con la actividad de la Rho cinasa, a saber, trastornos cardiovasculares (por ejemplo, vasoespasmo (tal como vasoespasmo de la arteria cerebral, vasoespasmo de la arteria coronaria), trastornos relacionados con el músculo liso (por ejemplo, glaucoma, disfunción eréctil).
Además, uno o más de estos compuestos se pueden usar en combinación con al menos otro agente terapéutico en el tratamiento.
El trastorno puede estar relacionado con la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, rutas relacionadas con la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, IRF4)). Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de ROCK2 da como resultado la inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (véase por ejemplo, Biswas, et al., J. Clin. Inv. 2010, 120 (9), 3280-3295). Por consiguiente, la inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, rutas relacionadas con la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, iRF4)) se puede lograr mediante el uso de cualquiera de los compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente la actividad de ROCK2 por encima de ROCK1 (véase por ejemplo, los compuestos 1-5 que se muestran en la Tabla 1 y en el Ejemplo II). Los métodos no se limitan a una manera particular de inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, rutas relacionadas con la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, IRF4)). Por ejemplo, la inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) se puede lograr a través de la inhibición de ROCK2 la cual, por ejemplo, inhibe de este modo la expresión de IRF4 (por ejemplo, a través de la prevención de la fosforilación de IRF4) lo que, por ejemplo, inhibe la expresión de IL17 y/o IL-21.
La presente divulgación proporciona métodos para inhibir la actividad de la Rho cinasa. Los métodos no se limitan a una técnica particular. En algunas variantes, los métodos incluyen exponer las células diana a una composición que comprende uno o más de los compuestos inhibidores de la actividad de la Rho cinasa de la presente invención. En algunas variantes, la composición se une a las células diana para inhibir la actividad de la Rho cinasa dentro de las células diana. Los métodos no se limitan a tipos particulares de células. En algunas realizaciones, las células son, por ejemplo, células in vitro, células in vivo, células ex vivo y/o células cancerosas.
La presente divulgación proporciona métodos para inhibir la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, rutas relacionadas con la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, IRF4)). Los métodos no se limitan a una técnica particular. En algunas variantes, los métodos implican exponer las células diana a una composición que comprende uno o más de los compuestos inhibidores de la actividad de la Rho cinasa de la presente invención que inhiben selectivamente la actividad de ROCK2 por encima de ROCK1 (véase por ejemplo, los compuestos 1-5 que se muestran en la Tabla 1 y en el Ejemplo II). En algunas variantes, la composición se une a las células diana para inhibir la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, rutas relacionadas con la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, IRF4)) dentro de las células diana. Los métodos no se limitan a tipos particulares de células. En algunas variantes, las células son, por ejemplo, células in vitro, células in vivo, células ex vivo y/o células cancerosas. Los métodos no se limitan a una manera particular de inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21). Por ejemplo, en algunas variantes, la inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-17 y/o IL-21) se logra a través de la inhibición de ROCK2 que, por ejemplo, inhibe de este modo la expresión de IRF4 (p. ej., a través de la prevención de la fosforilación de IRF4) lo que, por ejemplo, inhibe la expresión de IL17 y/o IL-21.
La presente divulgación proporciona métodos para tratar un trastorno inflamatorio que comprende administrar una cantidad eficaz de una preparación farmacéutica (por ejemplo, que comprende un compuesto configurado para inhibir la actividad de ROCK2) a un sujeto que padece el trastorno inflamatorio. Los ejemplos de compuestos configurados para inhibir la actividad de ROCK2 incluyen, pero no se limitan a,
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ejemplo, actividad aberrante de IL-17 y/o IL-21 y/o IRF4). El sujeto puede ser un ser humano.
Los métodos no se limitan a un trastorno inflamatorio particular. De hecho, los ejemplos de trastornos inflamatorios incluyen, pero no se limitan a artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, artritis degenerativa, polimialgia reumática, espondilitis anquilosante, artritis reactiva, gota, seudogota, enfermedad articular inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, polimiositis y fibromialgia. Otros tipos de artritis incluyen tendinitis de Aquiles, acondroplasia, artropatía acromegálica, capsulitis adhesiva, enfermedad de Still del adulto, bursitis anserina, necrosis avascular, síndrome de Behcet, tendinitis bicipital, enfermedad de Blount, espondilitis brucelar, bursitis, bursitis calcánea, enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio dihidrato (CPPD), enfermedad por deposición de cristales, síndrome de Caplan, síndrome del túnel carpiano, condrocalcinosis, condromalacia rotuliana, sinovitis crónica, osteomielitis multifocal recurrente crónica, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Cogan, osteoporosis inducida por corticosteroides, síndrome costoesternal, síndrome de CREST, crioglobulinemia, enfermedad articular degenerativa, dermatomiositis, esclerosis diabética del dedo, hiperostosis esquelética idiopática difusa (DISH), discitis, lupus eritematoso discoide, lupus inducido por fármacos, distrofia muscular de Duchenne, contractura de Dupuytren, síndrome de Ehlers-Danlos, artritis enteropática, epicondilitis, osteoartritis inflamatoria erosiva, síndrome compartimental inducido por el ejercicio, enfermedad de Fabry, fiebre mediterránea familiar, lipogranulomatosis de Farber, síndrome de Felty, enfermedad de Fifth, pies planos, sinovitis por cuerpo extraño, enfermedad de Freiberg, artritis fúngica, enfermedad de Gaucher, arteritis de células gigantes, artritis gonocócica, síndrome de Goodpasture, arteritis granulomatosa, hemartrosis, hemocromatosis, púrpura de Henoch-Schonlein, enfermedad del antígeno de superficie de la hepatitis B, displasia de cadera, síndrome de Hurler, síndrome de hipermovilidad, vasculitis por hipersensibilidad, osteoartropatía hipertrófica, enfermedad del complejo inmune, síndrome de compresión, artropatía de Jaccoud, espondilitis anquilosante juvenil, dermatomiositis juvenil, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Kienbock, enfermedad de Legg-Calve-Perthes, síndrome de Lesch-Nyhan, esclerodermia lineal, dermatoartritis lipoidea, síndrome de Lofgren, enfermedad de Lyme, sinovioma maligno, síndrome de Marfan, síndrome de la plica medial, artritis carcinomatosa metastásica, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD), crioglobulinemia mixta, mucopolisacaridosis, reticulohistiocitosis multicéntrica, displasia epifisaria múltiple, artritis micoplásmica, síndrome de dolor miofascial, lupus neonatal, artropatía neuropática, paniculitis nodular, ocronosis, bursitis olecraniana, enfermedad de Osgood-Schlatter, osteoartritis, osteocondromatosis, osteogénesis imperfecta, osteomalacia, osteomielitis, osteonecrosis, osteoporosis, síndrome de superposición, paquidermoperiostosis, enfermedad ósea de Paget, reumatismo palindrómico, síndrome de dolor patelofemoral, síndrome de Pellegrini-Stieda, sinovitis villonodular pigmentada, síndrome piriforme, fascitis plantar, nodos de poliarteritis, polimialgia reumática, polimiositis, quistes poplíteos, tendinitis tibial posterior, enfermedad de Pott, bursitis prepatelar, infección de articulación protésica, pseudoxantoma elástico, artritis psoriásica, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva/síndrome de Reiter, síndrome de distrofia simpática refleja, policondritis recurrente, bursitis retrocalcánea, fiebre reumática, vasculitis reumatoide, tendinitis del manguito de los rotadores, sacroilitis, osteomielitis por salmonella, sarcoidosis, gota saturnina, osteocondritis de Scheuermann, esclerodermia, artritis séptica, artritis seronegativa, artritis por shigella, síndrome hombro-mano, artropatía de células falciformes, síndrome de Sjogren, epífisis femoral capital deslizada, estenosis espinal, espondilolisis, artritis estafilocócica, síndrome de Stickler, lupus cutáneo subagudo, síndrome de Sweet, corea de Sydenham, artritis sifilítica, lupus eritematoso sistémico (SLE), arteritis de Takayasu, síndrome del túnel tarsiano, codo de tenista, síndrome de Tietse, osteoporosis transitoria, artritis traumática, bursitis trocantérea, artritis tuberculosa, artritis de colitis ulcerosa, síndrome de tejido conjuntivo indiferenciado (UCTS), vasculitis urticarial, artritis vírica, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Whipple, enfermedad de Wilson, y artritis por yersinia.
En algunas variantes, los métodos implican coadministrar al sujeto un agente terapéutico configurado para tratar dichos trastornos inflamatorios. Los ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se limitan a, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (por ejemplo, leflunomida, metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina), agentes biológicos (por ejemplo, rituximab, infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno, celecoxib, ketoprofeno, naproxeno, piroxicam, diclofenaco), analgésicos (por ejemplo, paracetamol, tramadol), inmunomoduladores (por ejemplo, anakinra, abatacept) y glucocorticoides (por ejemplo, prednisona, metilprednisona), inhibidores de IL-1, inhibidores de IL-17, inhibidores de IL-21 e inhibidores de la metaloproteasa.
Definiciones
Para facilitar la comprensión de la presente invención, a continuación se definen una serie de términos y frases.
Como se usa en la presente memoria, el término "ROCK", "Rho cinasa" o términos similares, se refiere a las proteínas cinasas de serina/treonina con una masa molecular de aproximadamente 160 kDa. Se han identificado dos isoformas codificadas por dos genes diferentes: ROCKI (también conocido como ROKp o p160ROCK) y ROCKII (o ROKa).
Como se usa en la presente memoria, los términos "inhibidor selectivo de ROCK", "compuesto inhibidor selectivo de ROCK", o términos similares, se refieren a un compuesto natural o sintético de la presente invención que inhibe selectivamente la actividad de ROCK1 y/o de ROCK2, y/o las rutas relacionadas con la actividad de ROCK1 y/o de ROCK2 (por ejemplo, la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL21 y/o rutas relacionadas (por ejemplo, rutas relacionadas con la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, IRF4)). Los compuestos selectivos que inhiben ROCK no se limitan a una manera particular de inhibición selectiva de ROCK. Por ejemplo, en algunas variantes, uno o más de los compuestos inhibidores de ROCK selectivos inhiben selectivamente la actividad de ROCK1 por encima de la actividad de ROCK2. Por ejemplo, en algunas variantes, uno o más de los compuestos inhibidores selectivos de ROCK inhiben selectivamente la actividad de ROCK2 por encima de la actividad de ROCK1 (véase por ejemplo, los compuestos 1-5 como se describen en la Tabla 1 y en el Ejemplo II). Además, en algunas variantes, uno o más de los compuestos inhibidores selectivos de ROCK inhiben selectivamente tanto la actividad de ROCK1 como la actividad de ROCK2 con una capacidad similar.
Como se usa en la presente memoria, el término "benzodiazepina" se refiere a un anillo heterocíclico no aromático de siete miembros fusionado a un anillo fenilo, en donde el anillo de siete miembros tiene dos átomos de nitrógeno, como parte del anillo heterocíclico. En algunos aspectos, los dos átomos de nitrógeno están en las posiciones 1 y 4 o en las posiciones 1 y 5, como se muestra en las siguientes estructuras generales:
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El término "más grande que el benceno" se refiere a cualquier grupo químico que contenga 7 o más átomos que no sean hidrógeno.
El término "resto químico" se refiere a cualquier compuesto químico que contiene al menos un átomo de carbono. Los ejemplos de restos químicos incluyen, pero no se limitan a, restos químicos aromáticos, restos químicos que comprenden azufre, restos químicos que comprenden nitrógeno, restos químicos hidrófilos y restos químicos hidrófobos.
Como se usa en la presente memoria, el término "alifático" representa los grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo y acíclico.
Como se usa en la presente memoria, el término "arilo" representa un anillo aromático único tal como un anillo de fenilo, o dos o más anillos aromáticos (por ejemplo, bifenilo, naftaleno, antraceno), o un anillo aromático y uno o más anillos no aromáticos. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alifático inferior (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo o acíclico). Adicionalmente, los grupos alifáticos y arilo pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más grupos funcionales que incluyen, pero no se limitan a, restos químicos que comprenden N, S, O, -NH2, -NHCOCH3, -OH, alcoxi inferior (C1-C4) y halo (-F, -Cl, -Br o -I).
Como se usa en la presente memoria, el término "alifático sustituido" se refiere a un alcano, alqueno, alquino o resto alicíclico donde al menos uno de los átomos de hidrógeno alifáticos ha sido reemplazado, por ejemplo, por un halógeno, un amino, un hidroxi, un éter, un nitro, un tio, una cetona, una sulfona, una sulfonamida, un aldehído, un éster, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático o cicloalifático sustituido, etc). Los ejemplos de ellos incluyen, pero no se limitan a, 1 -cloroetilo y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "arilo sustituido" se refiere a un anillo aromático o un sistema de anillos aromáticos fusionados que consiste en al menos un anillo aromático, y donde al menos uno de los átomos de hidrógeno en un carbono del anillo ha sido reemplazado, por ejemplo, por un halógeno, un amino, un hidroxi, un nitro, un tio, una cetona, un aldehído, un éter, un éster, una amida, una sulfona, una sulfonamida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático o cicloalifático sustituido). Los ejemplos de ellos incluyen, pero no se limitan a, hidroxifenilo y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalifático" se refiere a una estructura alifática que contiene un sistema de anillo fusionado. Ejemplos de ellos incluyen, pero no se limitan a, decalina y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalifático sustituido" se refiere a una estructura cicloalifática en la que al menos uno de los átomos de hidrógeno alifático ha sido reemplazado por un halógeno, un heteroátomo, un nitro, un tio, un amino, un hidroxi, una cetona, un aldehído, un éster, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático o cicloalifático sustituido). Los ejemplos de ellos incluyen, pero no se limitan a, 1-clorodecalilo, biciclo-heptanos, octanos y nonanos (por ejemplo, norbornilo) y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "heterocíclico" representa, por ejemplo, un anillo aromático o no aromático que contiene uno o más heteroátomos. Los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes entre sí. Los ejemplos de heteroátomos incluyen, pero no se limitan a nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos son bien conocidos en la técnica. Algunos ejemplos no limitativos de anillos heterocíclicos aromáticos incluyen piridina, pirimidina, indol, purina, quinolina e isoquinolina. Los ejemplos no limitativos de compuestos heterocíclicos no aromáticos incluyen piperidina, piperazina, morfolina, pirrolidina y pirazolidina. Los ejemplos de anillos heterocíclicos que contienen oxígeno incluyen, pero no se limitan a furano, oxirano, 2H-pirano, 4H-pirano, 2H-cromeno y benzofurano. Los ejemplos de anillos heterocíclicos que contienen azufre incluyen, pero no se limitan a, tiofeno, benzotiofeno y paratiazina. Los ejemplos de anillos que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a pirrol, pirrolidina, pirazol, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, piridina, piperidina, pirazina, piperazina, pirimidina, indol, purina, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, triazol y triazina. Los ejemplos no limitativos de anillos heterocíclicos que contienen dos heteroátomos diferentes incluyen, pero no se limitan a, fenotiazina, morfolina, paratiazina, oxazina, oxazol, tiazina y tiazol. El anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos seleccionados de grupos alifáticos, nitro, acetilo (es decir, -C(=O)-CHa), o arilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "heterocíclico sustituido" se refiere a una estructura heterocíclica donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del anillo está reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre, y donde al menos uno de los átomos de hidrógeno alifático ha sido reemplazado por un halógeno. hidroxi, un tio, nitro, un amino, un éter, una sulfona, una sulfonamida, una cetona, un aldehído, un éster, una amida, un alifático inferior, un alifático inferior sustituido o un anillo (arilo, arilo sustituido, cicloalifático, o cicloalifático sustituido). Ejemplos de ellos incluyen, pero no se limitan a 2-cloropiranilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "heterociclo rico en electrones" significa compuestos cíclicos en los que uno o más átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre), y el heteroátomo tiene electrones desapareados que contribuyen a un sistema electrónico 6-n. Los heterociclos ricos en electrones ejemplares incluyen, pero no se limitan a, pirrol, indol, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno y otras estructuras similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "enlazador" se refiere a una cadena que contiene y que incluye hasta ocho átomos contiguos que conectan dos restos estructurales diferentes donde dichos átomos son, por ejemplo, carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre. El etilenglicol es un ejemplo no limitativo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo inferior sustituido con amino" se refiere a cualquier unidad de alquilo que contiene y que incluye hasta ocho átomos de carbono, donde uno de los átomos de hidrógeno alifático se reemplaza por un grupo amino. Los ejemplos de ellos incluyen, pero no se limitan a, etilamino y similares. Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo inferior sustituido con halógeno" se refiere a cualquier cadena de alquilo que contiene y que incluye hasta ocho átomos de carbono, donde uno de los átomos de hidrógeno alifático se reemplaza por un halógeno. Los ejemplos de ellos incluyen, pero no se limitan a, cloretilo y similares. Como se usa en la presente memoria, el término "acetilamino" significará cualquier amino primario o secundario que esté acetilado. Los ejemplos de ellos incluyen, pero no se limitan a, acetamida y similares.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un resto que participa en el enlace de hidrógeno" representa un grupo que puede aceptar o donar un protón para formar un enlace de hidrógeno. Algunos ejemplos no limitativos específicos de restos que participan en enlaces de hidrógeno incluyen un fluoro, grupos que contienen oxígeno y que contienen nitrógeno que son bien conocidos en la técnica. Algunos ejemplos de grupos que contienen oxígeno que participan en enlaces de hidrógeno incluyen: hidroxi, alcoxi inferior, carbonilo inferior, carboxilo inferior, éteres inferiores y grupos fenólicos. El calificador "inferior", como se usa en la presente memoria, se refiere a grupos alifáticos inferiores (C1-C4) a los que se une el grupo funcional respectivo que contiene oxígeno. Así, por ejemplo, el término "carbonilo inferior" se refiere, entre otros, a formaldehído, acetaldehído. Algunos ejemplos no limitativos de grupos que contienen nitrógeno que participan en la formación de enlaces de hidrógeno incluyen grupos amino y amido. Además, los grupos que contienen tanto un átomo de oxígeno como un átomo de nitrógeno también pueden participar en la formación de enlaces de hidrógeno. Ejemplos de tales grupos incluyen los grupos nitro, N-hidroxi y nitroso. También es posible que el aceptor de enlace de hidrógeno en la presente invención puedan ser los electrones n de un anillo aromático.
El término "derivado" de un compuesto, como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto modificado químicamente en el que la modificación química tiene lugar o en un grupo funcional del compuesto (por ejemplo, un anillo aromático) o en el esqueleto de benzodiazepina. Tales derivados incluyen, pero no se limitan a, ésteres de compuestos que contienen alcohol, ésteres de compuestos que contienen carboxi, amidas de compuestos que contienen aminas, amidas de compuestos que contienen carboxi, iminas de compuestos que contienen amino, acetales de compuestos que contienen aldehído, cetales de compuestos que contienen carbonilo, y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "trastorno inmune" se refiere a cualquier afección en la que un organismo produce anticuerpos o células inmunitarias que reconocen las propias moléculas, células o tejidos del organismo. Los ejemplos no limitativos de trastornos inmunes incluyen trastornos autoinmunes, anemia hemolítica inmunitaria, hepatitis inmune, enfermedad de Berger o nefropatía por IgA, esprúe celíaco, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, fibromialgia, enfermedad injerto contra hospedante, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, púrpura de trombocitopenia idiopática, liquen plano, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, fiebre reumática, artritis reumática, esclerodermia, síndrome de Sjorgren, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo 1, colitis ulcerosa, vitíligo, tuberculosis y similares.
Como se usa en la presente memoria, un "trastorno inflamatorio" se refiere a trastornos caracterizados por, causados por, resultantes de, o que se ven afectados por la inflamación. Un trastorno inflamatorio puede ser causado por o estar asociado con procesos biológicos y patológicos asociados, por ejemplo, con la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, las rutas relacionadas con la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, IRF4)). Los ejemplos de enfermedades o trastornos inflamatorios incluyen, pero no se limitan a trastornos inflamatorios agudos y crónicos tales como asma, psoriasis, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), espondilitis anquilosante, septicemia, vasculitis y bursitis, enfermedades autoinmunes tales como lupus, polimialgia reumática, esclerodermia, granulomatosis de Wegener, arteritis temporal, crioglobulinemia y esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, osteoporosis, cáncer, incluidos tumores sólidos (p. ej., de pulmón, CNS, colon, riñón y páncreas), enfermedad de Alzheimer, ateroesclerosis, infecciones víricas (p. ej., VIH o gripe) e infecciones víricas crónicas (p. ej., Epstein-Barr, citomegalovirus, virus del herpes simple).
Como se usa en la presente memoria, el término "sujeto" se refiere a los organismos a ser tratados por los métodos de la presente divulgación. Tales organismos incluyen preferiblemente, pero no se limitan a, mamíferos (por ejemplo, murinos, simios, equinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y similares), y lo más preferiblemente incluyen seres humanos. En el contexto de la invención, el término "sujeto" generalmente se refiere a un individuo que recibirá o que ha recibido tratamiento (por ejemplo, la administración de un compuesto de la presente invención y opcionalmente uno o más de otros agentes) para una afección asociada con la actividad aberrante de la Rho cinasa. El término "diagnosticado", como se usa en esta memoria, se refiere al reconocimiento de una enfermedad por sus signos y síntomas (p. ej., resistencia a las terapias convencionales), o análisis genéticos, análisis patológicos, análisis histológicos y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "in vitro" se refiere a un entorno artificial y a procesos o reacciones que tienen lugar dentro de un entorno artificial. Los entornos in vitro incluyen, pero no se limitan a, tubos de ensayo y cultivos celulares. El término "in vivo" se refiere al entorno natural (por ejemplo, un animal o una célula) y a los procesos o reacciones que ocurren dentro de un entorno natural.
Como se usa en la presente memoria, el término "célula hospedante" se refiere a cualquier célula eucariótica o procariótica (por ejemplo, células de mamíferos, células aviares, células de anfibios, células de plantas, células de peces y células de insectos), ya se encuentren in vitro o in vivo.
Como se usa en la presente memoria, el término "cultivo celular" se refiere a cualquier cultivo de células in vitro. Se incluyen dentro de este término líneas continuas de células (por ejemplo, con un fenotipo inmortal), cultivos de células primarias, líneas celulares finitas (por ejemplo, células no transformadas), y cualquier otra población de células mantenida in vitro, incluyendo oocitos y embriones.
En aspectos preferidos, las "células diana" de las composiciones y métodos de la presente divulgación incluyen, se refieren a, pero no se limitan a, células que tienen actividad de Rho cinasa aberrante o no aberrante.
Como se usa en esta memoria, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseados. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones, aplicaciones o dosis y no se limita ni pretende limitarse a una formulación particular o vía de administración.
Como se usa en la presente memoria, el término "coadministración" se refiere a la administración de al menos dos agentes (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) o terapias a un sujeto. En algunas variantes, la coadministración de dos o más agentes/terapias es concurrente. En otras variantes, un primer agente/terapia se administra antes de un segundo agente/terapia. Los expertos en la técnica entienden que las formulaciones y/o vías de administración de los diferentes agentes/terapias utilizados pueden variar. La dosis apropiada para la coadministración puede ser determinada fácilmente por los expertos en la técnica. En algunas variantes, cuando los agentes/terapias son coadministrados, los respectivos agentes/terapias se administran en dosis más bajas que las apropiadas para su administración solos. Por lo tanto, la coadministración es especialmente deseable en realizaciones en las que la coadministración de los agentes/terapias reduce la dosis requerida de uno o más agentes conocidos como potencialmente peligrosos (por ejemplo, tóxicos).
Como se usa en la presente memoria, el término "tóxico" se refiere a cualquier efecto perjudicial o nocivo sobre una célula o tejido en comparación con la misma célula o tejido antes de la administración del tóxico.
Como se usa en la presente memoria, el término "composición farmacéutica" se refiere a la combinación de un agente activo con un vehículo, inerte o activo, que hace a la composición especialmente adecuada para diagnóstico o uso terapéutico in vivo, in vivo o ex vivo.
Como se usa en la presente memoria, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar, tales como una solución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones (por ejemplo, tal como una emulsión de aceite/agua o de agua/aceite), y varios tipos de agentes humectantes. Las composiciones también pueden incluir estabilizantes y conservantes. Para ejemplos de vehículos, estabilizantes y adyuvantes (Véase por ejemplo, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]).
Como se usa en la presente memoria, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, ácida o básica) de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un sujeto, es capaz de proporcionar un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo activo del mismo. Como es conocido por los expertos en la técnica, las "sales" de los compuestos de la presente invención pueden derivar de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico y similares. Otros ácidos, tales como oxálico, aunque no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a metales alcalinos (p. ej., sodio), metales alcalinotérreos (p. ej., magnesio), hidróxidos, amoníaco y compuestos de fórmula NW4+, en donde W es alquilo C1-4, y similares.
Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecanoato, y similares. Otros ejemplos de sales incluyen aniones de los compuestos de la presente invención combinados con un catión adecuado tal como Na+, NH4+ y NW4+ (en donde W es un grupo alquilo C1-4), y similares.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención se contemplan como farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente memoria, el término "modular" se refiere a la actividad de un compuesto (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) para afectar (por ejemplo, para promover o retardar) un aspecto de la función celular, incluyendo pero sin limitarse a inhibir la actividad de la Rho cinasa.
Descripción detallada de la invención
La Rho-cinasa (ROCK) es un miembro de la familia de proteínas cinasas de serina-treonina. ROCK existe en dos isoformas, ROCK1 y ROCK2 (véase por ejemplo, T. Ishizaki et al., EMBO J., 1996, 15, 1885-1893). ROCK ha sido identificada como una molécula efectora de RhoA, una pequeña proteína de unión a GTP (proteína G) que desempeña un papel clave en múltiples rutas de señalización celular. ROCK y RhoA se expresan de manera ubicua a través de los tejidos. La ruta de señalización RhoA/ROCK está implicada en una serie de funciones celulares, tales como la organización de funciones, la adhesión celular, la migración celular y la citocinesis (véase por ejemplo, K. Riento and A. J. Ridley, Nat Rev Mol Cell Biol, 2003, 4, 446-56). También está directamente implicada en la regulación de la contracción del músculo liso (véase por ejemplo, A. P. Somlyo, Nature, 1997, 389, 908-911). Tras la activación de su receptor, RhoA se activa y a su vez activa a ROCK. La ROCK activada fosforila la subunidad de unión a la miosina de la fosfatasa de cadena ligera de la miosina, lo que inhibe la actividad de la fosfatasa y conduce a la contracción. La contracción del músculo liso en la vasculatura aumenta la presión arterial, lo que lleva a la hipertensión. Además, se ha demostrado que la ROCK activada (por ejemplo, ROCK2) inhibe la fosforilación de IRF4, lo que a su vez produce una disminución de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (véase, por ejemplo, Biswas, et al. al., J. Clin, Inv. 2010, 120 (9), 3280-3295).
Existen considerables indicios en la literatura de que la ruta de señalización RhoA/ROCK juega un papel importante en la transducción de señales iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo, angiotensina II, urotensina II, endotelina-1, serotonina, norepinefrina y factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). Muchos de estos factores están implicados en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular.
Estudios adicionales en la literatura, algunos de los cuales utilizan inhibidores de ROCK conocidos, fasudil (véase, por ejemplo, T. Asano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 24, 1033-1040; incorporado a esta memoria como referencia en su totalidad) o Y-27632 (véase por ejemplo, M. Uehata et al., Nature, 1997, 389, 990-994; incorporado a esta memoria como referencia en su totalidad) ilustran además el vínculo entre ROCK y la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, se ha demostrado que la expresión y la actividad de ROCK están elevadas en las ratas espontáneamente hipertensivas, lo que da a entender un vínculo con el desarrollo de la hipertensión en estos animales. Se demostró que el inhibidor de ROCK Y-27632 (véase por ejemplo, M. Uehata et al., Nature, 1997, 389, 990-994) disminuye significativamente la presión arterial en tres modelos de hipertensión en ratas, incluida la rata espontáneamente hipertensiva, la rata hipertensiva renal y los modelos de ratas hipertensivas con sal acetato de desoxicortisona, mientras que solo tiene un efecto menor sobre la presión arterial en las ratas control, lo que refuerza el vínculo entre ROCK y la hipertensión.
Otros estudios sugieren un vínculo entre la ROCK y la ateroesclerosis. Por ejemplo, la transferencia de genes de una forma negativa dominante de ROCK deprimió la formación de neoíntima después de una lesión por balón en las arterias femorales porcinas. En un modelo similar, el inhibidor de ROCK Y-27632 también inhibió la formación de neoíntima en las ratas. En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se demostró que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK fasudil reduce progresivamente la estenosis coronaria y también promueve una regresión de la remodelación coronaria constrictiva. Se ha demostrado un vínculo entre ROCK y la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21). Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de ROCK2 inhibe la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (véase por ejemplo, Biswas, et al., J. Clin. Inv. 2010, 120(9), 3280-3295) (por ejemplo, se demostró que la ROCK activada (por ejemplo, ROCK2) inhibe la fosforilación de IRF4, lo que a su vez dio como resultado una disminución de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21)). Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para inhibir la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) y/o trastornos relacionados con dicha expresión de citocinas proinflamatorias a través del uso de los compuestos de la presente invención.
Investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK sería útil en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus en rata, se demostró que fasudil reduce tanto el tamaño del infarto como el déficit neurológico. Se demostró que el inhibidor ROCK Y-27632 mejora la hipertrofia y la función ventricular en un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva en ratas sensibles a la sal de Dahl.
Otros estudios clínicos o en animales han implicado a ROCK en otras enfermedades, incluyendo vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar, angina, enfermedad renal y disfunción eréctil.
Los estudios anteriores proporcionan signos de un vínculo entre ROCK y las enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertensión, ateroesclerosis (véase, por ejemplo, Retzer, et al., FEBS Lett 2000, 466, 70), restenosis (véase, por ejemplo, Eto, et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000, 278, H1744; Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), ictus, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión (véase, por ejemplo, Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990; Seasholtz, et al. Circ Res 1999, 84, 1186; Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol 2000, 35, 203), hipertensión pulmonar y angina, así como enfermedad renal y disfunción eréctil (véase por ejemplo, Chitaley, et al. Nat Med 2001, 7, 119). Dado el efecto demostrado de ROCK sobre el músculo liso, los inhibidores de ROCK también pueden ser útiles en otras enfermedades que implican la hiperreactividad del músculo liso, incluyendo el asma y el glaucoma. Además, la Rho-cinasa ha sido indicada como un objetivo farmacológico para el tratamiento de otras diversas enfermedades (p. ej., vasoespasmo cerebral (véase, p. ej., Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440), trastornos del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y lesión de la médula espinal (véase, por ejemplo, Hara, et al. J Neurosurg 2000, 93, 94; Toshima, et al. Stroke 2000, 31, 2245), en neoplasias donde se ha demostrado que la inhibición de la Rho cinasa inhibe el crecimiento de las células tumorales y la metástasis (véase, por ejemplo, Itoh, et al. Nat Med 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Biochem Biophys Res Commun 2000, 269, 652), angiogénesis (véase por ejemplo, Uchida, et al. Biochem Biophys Res Commun 2000, 269, 633; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348 Pt 2, 273), trastornos trombóticos arteriales tales como la agregación plaquetaria (véase por ejemplo, Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645), agregación de leucocitos (véase por ejemplo, Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol 2000, 403, 203; Sánchez -Madrid, et al. Embo J 1999, 18, 501), asma (véase por ejemplo, Setoguchi, et al. Br J Pharmacol 2001. 132, 111; Nakahara, et al. Eur J Pharmacol 2000, 389, 103), regulación de la presión intraocular (véase por ejemplo, Honjo, et al., Invest Opthalmol V is Sci 2001, 42, 137), y reabsorción ósea (véase por ejemplo, Chellaiah, et al., J Biol Chem 2000, 275, 11993; Zhang, et al. J Cell Sci 1995, 108, 2285)).
Aunque hay muchos informes de inhibidores de ROCK en investigación (véase por ejemplo, E. Hu and D. Lee, Expert Opin. Ther. Targets, 2005, 9, 715-736), hasta ahora fasudil es el único inhibidor de ROCK comercializado. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de nuevos agentes terapéuticos, incluyendo inhibidores de ROCK, para el tratamiento de trastornos que impliquen la actividad de ROCK (por ejemplo, trastornos cardiovasculares (por ejemplo, angina (por ejemplo, angina de pecho), ateroesclerosis, ictus, enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, trombosis cerebral, embolia cerebral y hemorragia cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad coronaria, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, estenosis (por ejemplo, estenosis de la arteria coronaria, estenosis aórtica, restenosis, estenosis pulmonar), vasoespasmo (por ejemplo, vasoespasmo cerebral, vasoespasmo de la arteria coronaria), hipertensión (por ejemplo, hipertensión de la arteria pulmonar, hipertensión arterial sistémica), trastornos relacionados con el músculo liso (por ejemplo, glaucoma, disfunción eréctil, asma bronquial), trastornos granulomatosos (por ejemplo, sarcoidosis, granulomatoso de Wegener), enfermedades agudas mediadas por macrófagos (p. ej., síndrome de dificultad respiratoria del adulto) y trastornos autoinmunes (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable y esclerosis sistémica)).
La presente invención proporciona compuestos químicos caracterizados como inhibidores de la Rho cinasa (ROCK) para uso en métodos para su uso terapéutico. En particular, la presente invención proporciona compuestos de 1,4-benzodiazepina-2,5-diona para uso en métodos para tratar una serie de afecciones asociadas con la actividad de ROCK (por ejemplo, trastornos cardiovasculares (por ejemplo, vasoespasmos (tales como vasoespasmo de la arteria cerebral, vasoespasmo de la arteria coronaria), trastornos relacionados con el músculo liso (p. ej., glaucoma, disfunción eréctil).
La presente divulgación proporciona métodos para inhibir la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) y/o trastornos relacionados con la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, trastornos inflamatorios). La presente divulgación no se limita a una técnica particular. Los métodos no se limitan a una manera particular de inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21). Por ejemplo, en algunos aspectos, la inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-17 y/o IL-21) se logra mediante la inhibición de ROCK2 lo que, por ejemplo, inhibe de este modo la expresión de IRF4 (p. ej., a través de la prevención de la fosforilación de IRF4) lo que, por ejemplo, inhibe la expresión de IL17 y/o IL-21. Las composiciones y métodos ejemplares de la presente divulgación se describen con más detalle en las siguientes secciones: I. Compuestos ejemplares; II. Composiciones farmacéuticas, formulaciones, y vías de administración ejemplares y consideraciones de dosificación; III. Cribados de fármacos; y IV. Aplicaciones terapéuticas.
La práctica de la presente invención emplea, a menos que se indique otra cosa, técnicas convencionales de química orgánica, farmacología, biología molecular (incluyendo técnicas recombinantes), biología celular, bioquímica e inmunología, que están dentro de los conocimientos de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la literatura, tales como "Molecular cloning: a laboratory manual" Second Edition (Sambrook et al., 1989); "Oligonucleotide synthesis" (M.J. Gait, ed., 1984); "Animal cell culture" (R.I. Freshney, ed., 1987); las series "Methods in enzymology" (Academic Press, Inc.); "Handbook of experimental immunology" (D.M. Weir & C.C. Blackwell, eds.); "Gene transfer vectors for mammalian cells" (J.M. Miller & M.P. Calos, eds., 1987); "Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, y actualizaciones periódicas); "PCR: the polymerase chain reaction" (Mullis et al., eds., 1994); y "Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991).
1. Compuestos ejemplares
Se proporcionan a continuación compuestos ejemplares de la presente invención. Se han descrito ciertos derivados de 1,4-benzodiazepina-2,5-diona (véase por ejemplo, la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 09/700.101; Patente de Estados Unidos No. 6.506.744; Kamal, et al., 2004 Synlett 14: 2533-2535; Hulme, et al., 1998 J. Org. Chem. 63: 8021-8022; Raboisson et al., 2005 Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 1857-1861; Raboisson et al., 2005 Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 765-770; Rabiosson et al., 2005 J. Med. Chem. 48: 909-912; Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2007/0111994). La presente invención proporciona nuevos compuestos de 1,4-benzodiazepina-2,5-diona para uso como se describe en las reivindicaciones adjuntas.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos configurados para inhibir la actividad de la Rho cinasa. Los experimentos realizados durante el desarrollo de las realizaciones para la presente invención identificaron compuestos capaces de inhibir la actividad de ROCK (por ejemplo, inhibir la actividad de ROCK1 y/o de ROCK2). Además, los experimentos realizados durante el desarrollo de las realizaciones para la presente invención identificaron compuestos como inhibidores selectivos de ROCK (por ejemplo, compuestos que inhiben selectivamente la actividad de ROCK1 por encima de la actividad de ROCK2) (por ejemplo, compuestos que inhiben selectivamente la actividad de ROCK2 por encima de la actividad de ROCK1; véase por ejemplo, los compuestos 1­ 5 descritos en la Tabla 1 y en el Ejemplo II). La presente divulgación proporciona compuestos inhibidores de la actividad de la Rho cinasa descritos por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
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En algunas variantes, R1 es un grupo químico que comprende al menos dos moléculas de carbono. En algunas variantes, R1 no es piridina.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
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En algunas realizaciones, R 1' se selecciona del grupo que consiste en
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En algunas variantes, R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, y R
En algunas variantes, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, hexilo, isopropilo) y alquilo sustituido.
En algunas variantes, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; H; CH 3; etilo; hexilo; isopropilo; halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, astatina); OH; un resto químico que comprende un subgrupo arilo; un resto químico que comprende un subgrupo arilo sustituido; un resto químico que comprende un subgrupo cicloalifático; un resto químico que comprende un subgrupo cicloalifático sustituido; un resto químico que comprende un subgrupo heterocíclico; un resto químico que comprende un subgrupo heterocíclico sustituido; un resto químico que comprende al menos un subgrupo éster; un resto químico que comprende al menos un subgrupo éter; una cadena alifática lineal o ramificada, saturada o insaturada, sustituida o no sustituida que tiene al menos 2 carbonos; un resto químico que comprende azufre; un resto químico que comprende nitrógeno; -O R-, en donde R se selecciona del grupo que consiste en un resto químico que comprende un subgrupo arilo; un resto químico que comprende un subgrupo arilo sustituido; un resto químico que comprende un subgrupo cicloalifático; un resto químico que comprende un subgrupo cicloalifático sustituido; un resto químico que comprende un subgrupo heterocíclico; un resto químico que comprende un subgrupo heterocíclico sustituido; una cadena alifática lineal o ramificada, saturada o insaturada, sustituida o no sustituida que tiene al menos 2 carbonos; un resto químico que comprende al menos un subgrupo éster; un resto químico que comprende al menos un subgrupo éter; un resto químico que comprende azufre; un resto químico que comprende nitrógeno.
En algunas variantes, los grupos R 1 y R3 se pueden intercambiar (por ejemplo, en algunas realizaciones, el grupo R 1 se coloca en la primera posición del anillo de benzodiazepina y el grupo R3 se coloca en la tercera posición del anillo de benzodiazepina; en algunas realizaciones, el grupo R 1 se coloca en la tercera posición del anillo de benzodiazepina y el grupo R3 se coloca en la primera posición del anillo de benzodiazepina).
En algunas variantes, R4 se selecciona del grupo que consiste en C, N, S y O.
En algunas variantes, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo monosustituido, arilo disustituido y arilo trisustituido.
En algunas variantes, R6 se selecciona del grupo que consiste en C, N, S y O.
En algunas variantes, R7, R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en estar ausente, H, halógeno, CF3, CF3,
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido),
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido), OH, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfona, OCH3, CH3, SO2R28, SO2N(R7')2, OR7', N(R7')2, CON(R7')2, NHCOR7', NHSO2R7', alquilo, alquilo monosustituido, alquilo disustituido, alquilo trisustituido; en donde R7' se selecciona del grupo que consiste en halógeno, H, alquilo, alquilo monosustituido, alquilo disustituido, alquilo trisustituido, arilo, arilo monosustituido, arilo disustituido, arilo trisustituido, cicloalifático, cicloalifático monosustituido, cicloalifático disustituido, y cicloalifático trisustituido.
En algunas realizaciones, R11, R12, R13 y R14, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido), fluoroalquilo,
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(p. ej., alquilo sustituido) (p. ej., alquilo no sustituido), aminoalquilo,
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido),
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En algunas realizaciones, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, N, O y S.
En algunas variantes, R19 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido), cetona, un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende nitrógeno, un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende oxígeno, y un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende azufre.
En algunas variantes, R20 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido), cetona, un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende nitrógeno, un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende oxígeno, y un resto químico (por ejemplo, alquilo sustituido) (alquilo no sustituido) que comprende azufre.
En algunas variantes, R21, R22, R23 y R24 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en estar ausente, H, halógeno, CF3,
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido),
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido), OH, fluoroalquilo, sulfonamida, sulfona, OCH3, CH3, SO2R7’, sO2N(R7')2, OR7', N(R/)2, Co N(R/)2, NHCOR7', NHSO2R7', alquilo, alquilo monosustituido, alquilo disustituido, alquilo trisustituido; en donde R7' se selecciona del grupo que consiste en halógeno, H, alquilo, alquilo monosustituido, alquilo disustituido, alquilo trisustituido, arilo, arilo monosustituido, arilo disustituido, arilo trisustituido, cicloalifático, cicloalifático monosustituido, cicloalifático disustituido, y cicloalifático trisustituido; en donde no más de dos de R21, R22, R23 y R24 pueden ser hidrógeno.
En algunas variantes, R25, R26, R27 y R28, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido), fluoroalquilo,
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(p. ej., alquilo sustituido) (p. ej., alquilo no sustituido), aminoalquilo,
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(por ejemplo, alquilo sustituido) (por ejemplo, alquilo no sustituido),
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y sus derivados, sustituidos y no sustituidos; en donde no más de tres de R25, R26, R27 y R28 pueden ser hidrógeno.
En algunas variantes, la fórmula se selecciona del grupo que consiste en:
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La presente invención se refiere a un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
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para uso en un método de tratamiento de un trastorno asociado con una actividad aberrante de la Rho cinasa, en donde dicho trastorno se selecciona del grupo de un trastorno cardiovascular y un trastorno relacionado con el músculo liso, en donde dicho trastorno cardiovascular es un vasoespasmo.
Los experimentos realizados durante el desarrollo de las realizaciones para la presente invención identificaron compuestos que inhiben selectivamente la actividad de ROCK2 por encima de ROCK1 (véase, por ejemplo, la Tabla 1 y el Ejemplo II). Como tales, la presente invención proporciona los siguientes compuestos que activan selectivamente la actividad de ROCK2 por encima de ROCK1:
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Los ejemplos experimentales, que se proporcionan a continuación, describen las actividades biológicas de estos compuestos y proporcionan ensayos para evaluar las actividades de derivados o de otros compuestos relacionados.
En resumen, en la presente memoria se presenta un gran número de compuestos. Se puede usar uno cualquiera o más de estos compuestos para tratar una variedad de trastornos relacionados con la actividad de ROCK como se describe en otra parte en esta memoria (por ejemplo, trastornos cardiovasculares (por ejemplo, angina (por ejemplo, angina de pecho), ateroesclerosis, ictus, enfermedad cerebrovascular (por ejemplo, trombosis cerebral, embolia cerebral y hemorragia cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, estenosis (por ejemplo, estenosis de la arteria coronaria, estenosis aórtica, restenosis, estenosis pulmonar), vasoespasmos (por ejemplo, vasoespasmo de la arteria cerebral, vasoespasmo de la arteria coronaria), hipertensión (por ejemplo, hipertensión de la arteria pulmonar, hipertensión arterial sistémica), trastornos relacionados con el músculo liso (por ejemplo, glaucoma, disfunción eréctil, asma bronquial), trastornos granulomatosos (por ejemplo, sarcoidosis, granulomatoso de Wegener), enfermedades agudas mediadas por macrófagos (p. ej., síndrome de dificultad respiratoria del adulto) y trastornos autoinmunes (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable y esclerosis sistémica). Además, uno cualquiera o más de estos compuestos se pueden usar en combinación con al menos otro agente terapéutico (por ejemplo, abridores de los canales de potasio, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores del intercambiador de hidrógeno sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroescleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombolíticos, antagonistas del fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensivos, inhibidores de la ATPasa, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, inhibidores de la fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de la angiogénesis, agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, moduladores de receptores hormonales, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiúlceras y anti enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de la hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, agentes miméticos de la tiroides, agentes antiinfecciosos, agentes antivíricos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes reductores de colesterol/lípidos y terapias de perfil lipídico, y agentes que imitan el preacondicionamiento isquémico y/o el aturdimiento miocárdico, agentes antiateroescleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes antihipertensivos, agentes antidiabéticos y agentes antihipertensivos seleccionados entre los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor A T-1, los antagonistas del receptor ET, los antagonistas duales del receptor ET/AII y los inhibidores de la vasopepsidasa, o un agente antiplaquetario seleccionado de los antagonistas de los bloqueantes GPIIb/IIIa, P2Y1 y P2 Y 12 , antagonistas del receptor de tromboxano y aspirina), junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica. Los compuestos descritos anteriormente también se pueden usar en ensayos de cribado de fármacos y otros métodos de diagnóstico e investigación.
III. Composiciones farmacéuticas, formulaciones, y vías de administración ejemplares y consideraciones de dosificación.
A continuación se proporcionan realizaciones ejemplares de diversos medicamentos y composiciones farmacéuticas contemplados.
A. Preparación de medicamentos
Los compuestos de la presente invención son útiles en la preparación de medicamentos para tratar una variedad de afecciones asociadas con la actividad de ROCK (p. ej., enfermedades cardiovasculares, disfunción eréctil y glaucoma). Además, los compuestos son útiles también para preparar medicamentos para tratar otros trastornos en los que la eficacia de los compuestos es conocida o prevista. Los métodos y técnicas para preparar medicamentos de un compuesto de la presente invención son bien conocidos en la técnica. Se describen a continuación formulaciones farmacéuticas y vías de administración ejemplares.
Un experto en la técnica apreciará que uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, incluyendo las muchas realizaciones específicas, se preparan aplicando procedimientos estándar de fabricación farmacéutica. Dichos medicamentos se pueden administrar al sujeto usando métodos de administración que son bien conocidos en la técnica farmacéutica.
B. Composiciones y formulaciones farmacéuticas ejemplares.
Las composiciones se pueden administrar solas, aunque como alternativa las composiciones pueden estar presentes en una formulación farmacéutica que comprende al menos un ingrediente/agente activo, como se ha definido antes, junto con un soporte sólido o, alternativamente, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y no sea perjudicial para el sujeto.
Las formulaciones contempladas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) y pulmonar. En algunos aspectos, las formulaciones se presentan convenientemente en forma farmacéutica unitaria y se preparan por cualquier método conocido en la técnica de la farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima (por ejemplo, mezclando) el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, en donde cada uno contiene preferiblemente una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. En otras variantes, el ingrediente activo se presenta como un bolo, electuario o pasta, etc.
En algunas variantes, los comprimidos comprenden al menos un ingrediente activo y, opcionalmente, uno o más agentes/vehículos accesorios y se fabrican por compresión o por moldeo de los agentes respectivos. En aspectos preferidos, los comprimidos por compresión se preparan comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (p. ej., glicolato sódico de almidón, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada) agente tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se fabrican moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo (por ejemplo, ingrediente activo) humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubiertos o ranurados y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos pueden estar provistos opcionalmente de un recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes del intestino distintas del estómago.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las composiciones farmacéuticas para administración tópica se formulan opcionalmente como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites. En realizaciones alternativas, las formulaciones tópicas comprenden parches o apósitos tales como una venda o emplastos adhesivos impregnados con el ingrediente o ingredientes activos, y opcionalmente uno o más excipientes o diluyentes. En variantes preferidas, las formulaciones tópicas incluyen un compuesto o compuestos que mejoran la absorción o penetración del agente o agentes activos a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido (DMSO) y análogos relacionados.
Si se desea, la fase acuosa de una base de crema incluye, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 % p/p de un alcohol polivalente, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos.
En algunos aspectos, las emulsiones en fase oleosa están constituidas por ingredientes conocidos de una manera conocida. Esta fase comprende típicamente un emulsionante solitario (conocido también como un emulgente), también es deseable que esta fase comprenda además una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite.
Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo para actuar como un estabilizante. En algunas variantes también es preferible incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante o emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes forman la llamada cera emulsionante, y la cera, junto con el aceite y/o la grasa, forma la llamada base emulsionante de pomada que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema.
Los emulgentes y estabilizantes de emulsión adecuados para usar en la formulación incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades deseadas (por ejemplo, propiedades cosméticas), ya que la solubilidad del compuesto/agente activo en la mayor parte de los aceites más probablemente utilizados en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. Por lo tanto, las cremas deben ser preferiblemente productos no grasos, que no manchen y que sean lavables, con una consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Se pueden usar ésteres alquílicos monobásicos o dibásicos de cadena lineal o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Estos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden usar lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo incluyen también gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el agente.
Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización que contienen además del agente, vehículos que son conocidos en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración nasal, en donde el vehículo es un sólido, incluyen polvos gruesos que tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micras que se administran de la manera como se toma el rapé, es decir, por. inhalación rápida (p. ej., forzada) a través del conducto nasal desde un recipiente con el polvo que se mantiene cerca de la nariz. Otras formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido para administración incluyen, pero no se limitan a, pulverizaciones nasales, gotas o aerosoles por nebulizador, e incluyen soluciones acuosas u oleosas de los agentes.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles isotónicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes, y liposomas u otros sistemas de micropartículas que están diseñados para dirigir el compuesto a los componentes sanguíneos o a uno o más órganos. En algunas variantes, las formulaciones se presentan/formulan en recipientes sellados de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en un estado desecado por congelación (liofilizado) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o unidad diaria, una subdosis diaria, como las indicadas anteriormente en la presente memoria, o una fracción apropiada de la misma, de un agente.
Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes adicionales tales como edulcorantes, espesantes y aromatizantes. También se pretende que los agentes, composiciones y métodos de esta invención se combinen con otras composiciones y terapias adecuadas. También otras formulaciones incluyen opcionalmente aditivos alimentarios (edulcorantes, saborizantes, colorantes adecuados, etc.), fitonutrientes (por ejemplo, aceite de semilla de lino), minerales (por ejemplo, Ca, Fe, K, etc.). vitaminas y otras composiciones aceptables (p. ej., ácido linólico conjugado), extensores y estabilizantes, etc.
C. Vías de administración ejemplares y consideraciones de dosificación.
Se conocen diversos sistemas de administración y se pueden usar para administrar agentes terapéuticos (por ejemplo, los compuestos ejemplares descritos en la Sección I anterior) de la presente invención, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, endocitosis mediada por receptores, y similares. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a vías intraarteriales, intramusculares, intravenosas, intranasales y orales. En aspectos específicos, puede ser deseable administrar las composiciones farmacéuticas de la invención localmente al área que necesita tratamiento; esto se puede lograr, por ejemplo, y no a modo de limitación, por perfusión local durante la cirugía, inyección o por medio de un catéter.
Los agentes identificados se pueden administrar a sujetos o individuos sensibles o en riesgo de desarrollar un crecimiento patológico de células diana y afecciones correlacionadas. Cuando el agente se administra a un sujeto tal como un ratón, una rata o un paciente humano, el agente se puede añadir a un vehículo farmacéuticamente aceptable y se puede administrar sistémica o tópicamente al sujeto. Para identificar a los pacientes que pueden ser tratados beneficiosamente, se extrae una muestra de tejido del paciente y se analiza la sensibilidad de las células frente al agente. Las cantidades terapéuticas se determinan empíricamente y varían con la patología a tratar, el sujeto a tratar y la eficacia y toxicidad del agente.
En algunos aspectos, la administración in vivo se efectúa en una dosis, de forma continua o intermitente a lo largo de todo el tratamiento. Los métodos para determinar los medios y la dosis de administración más eficaces son bien conocidos por los expertos en la técnica y varían con la composición utilizada para la terapia, el propósito de la terapia, la célula diana que se está tratando y el sujeto que se está tratando. Las administraciones únicas o múltiples se llevan a cabo con el nivel de dosis y el patrón seleccionado por el médico responsable.
Las formulaciones de dosificación adecuadas y los métodos de administración de los agentes se determinan fácilmente por los expertos en la técnica. Preferiblemente, los compuestos se administran de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria se coadministran con otro agente (por ejemplo, agentes sensibilizantes), la cantidad eficaz puede ser menor que cuando el agente se usa solo.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, intranasal, parenteral o por terapia de inhalación, y pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas, gránulos, cápsulas, píldoras, ampollas, supositorios o forma de aerosol. También pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones y emulsiones del ingrediente activo en diluyentes acuosos o no acuosos, jarabes, granulados o polvos. Además de un agente de la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden contener también otros compuestos farmacéuticamente activos o una pluralidad de compuestos de la invención.
Más particularmente, un agente de la presente invención denominado también en la presente memoria como el ingrediente activo, se puede administrar para terapia por cualquier vía adecuada incluyendo, pero no sin limitarse a vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo, pero sin limitarse a, transdérmica, aerosol, bucal y sublingual), vaginal, parental (incluyendo, pero sin limitarse a, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) y pulmonar. También se aprecia que la vía preferida varía con la condición y la edad del receptor y la enfermedad a ser tratada. Idealmente, el agente se debe administrar para alcanzar concentraciones picos del compuesto activo en los sitios de la enfermedad. Esto se puede conseguir, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa del agente, opcionalmente en solución salina, o administrado por vía oral, por ejemplo, como un comprimido, cápsula o jarabe que contiene el ingrediente activo.
Los niveles en sangre deseables del agente se pueden mantener mediante una perfusión continua para proporcionar una cantidad terapéutica del ingrediente activo dentro del tejido enfermo. Se contempla el uso de combinaciones operativas para proporcionar combinaciones terapéuticas que requieren una dosis total más baja de cada componente de agente antiviral que la requerida cuando cada compuesto terapéutico o fármaco individual se usa solo, reduciendo de este modo los efectos adversos.
D. Vías de coadministración ejemplares y consideraciones de dosificación.
La presente divulgación incluye también métodos que implican la administración conjunta de los compuestos descritos en la presente memoria con uno o más agentes activos adicionales. De hecho, es un aspecto adicional proporcionar métodos para mejorar las terapias y/o las composiciones farmacéuticas de la técnica anterior mediante la coadministración de un compuesto de esta invención. En los procedimientos de coadministración, los agentes se pueden administrar de forma concurrente o secuencial. En una realización, los compuestos descritos en la presente memoria se administran antes que el otro o los otros agentes activos. Las formulaciones farmacéuticas y los modos de administración pueden ser cualquiera de los descritos anteriormente. Además, los dos o más agentes químicos, agentes biológicos o de radiación coadministrados se pueden administrar cada uno utilizando diferentes modos o diferentes formulaciones.
El agente o agentes para coadministrar dependen del tipo de afección a tratar. Por ejemplo, cuando la afección a tratar es un cáncer, el agente adicional puede ser un agente quimioterapéutico o de radiación. Cuando la afección a ser tratada es un trastorno autoinmune, el agente adicional puede ser un inmunodepresor o un agente antiinflamatorio. Cuando la afección a ser tratada es una inflamación crónica, el agente adicional puede ser un agente antiinflamatorio. Los agentes adicionales para coadministrar, tales como anticáncer, inmunodepresores, antiinflamatorios pueden ser cualquiera de los agentes bien conocidos en la técnica, incluyendo, entre otros, los que se encuentran actualmente en uso clínico. La determinación del tipo y la dosis apropiados de tratamiento de radiación también está dentro de la experiencia en la técnica o se puede determinar con relativa facilidad.
III. Cribados de fármacos
En algunos aspectos, los compuestos de la presente divulgación y otros compuestos potencialmente útiles se criban para buscar la actividad moduladora de ROCK (por ejemplo, activación, inhibición). En algunos aspectos, los compuestos de la presente invención, y otros compuestos potencialmente útiles, se criban en cuanto a la actividad moduladora de ROCK (por ejemplo, activación, inhibición) a través de la evaluación de la actividad de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21), y/o rutas relacionadas con la actividad de las citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IRF-4).
Son conocidos en la técnica una serie de cribados adecuados para medir la afinidad de unión de fármacos y otras moléculas pequeñas a los receptores. En algunas variantes, los cribados de afinidad de unión se realizan en sistemas in vitro. En otras variantes, estos cribados se realizan en sistemas in vivo o ex vivo.
IV. Aplicación terapéutica
Se contempla que las composiciones de la presente divulgación proporcionan beneficios terapéuticos a pacientes que padecen una o más de una serie de afecciones asociadas con la actividad de ROCK (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurológicas, enfermedades renales, asma bronquial, disfunción eréctil y glaucoma) mediante la modulación (p. ej., la inhibición o la promoción) de la actividad de ROCK en las células o tejidos afectados. En realizaciones preferidas adicionales, las composiciones se usan para tratar afecciones y/o trastornos asociados con la actividad de ROCK (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, disfunción eréctil y glaucoma).
La presente divulgación proporciona métodos (por ejemplo, aplicaciones terapéuticas) para regular la inhibición de la actividad de la Rho cinasa que comprenden: a) proporcionar: i. células diana que tienen actividad de Rho cinasa; y ii. una composición (por ejemplo, los compuestos ejemplares descritos en la Sección I anterior); y b) exponer las células diana a la composición en condiciones tales que la exposición dé como resultado la inhibición (p. ej., reducción, cese) de la actividad de Rho cinasa. Los métodos no están limitados a células diana particulares. Las células diana se pueden seleccionar del grupo que consiste en células in vitro, células in vivo, células ex vivo, células de músculo liso, células de músculo no liso y células de cáncer.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente divulgación se contemplan para proporcionar beneficios terapéuticos a pacientes que padecen una serie de afecciones asociadas con una actividad aberrante de ROCK (por ejemplo, trastornos cardiovasculares (por ejemplo, vasoespasmos (tal como vasoespasmo de la arteria cerebral, vasoespasmo de la arteria coronaria), hipertensión (p. ej., hipertensión de la arteria pulmonar, hipertensión arterial sistémica), trastornos relacionados con el músculo liso (p. ej., glaucoma, disfunción eréctil) mediante la modulación (p. ej., la inhibición o la promoción) de la actividad de ROCK en las células o tejidos afectados.
La afección asociada con la actividad aberrante de ROCK puede estar relacionada con la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, rutas relacionadas con la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, IRF4)) (por ejemplo, trastornos inflamatorios). Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de ROCK2 da como resultado la inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (véase por ejemplo, Biswas, et al., J. Clin. Inv. 2010, 120 (9), 3280-3295). Por consiguiente, en algunas variantes, la inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, rutas relacionadas con la inhibición de la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, IRF4)) se lleva a cabo mediante el uso de cualquiera de los compuestos de la presente invención que inhibe selectivamente la actividad de ROCK2 por encima de ROCK1 (véase por ejemplo, los compuestos 1-5 como se muestran en la Tabla 1 y en el Ejemplo II). Los métodos no se limitan a una manera particular de inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, las rutas relacionadas con la inhibición de la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, IRF4)). Por ejemplo, la inhibición de la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) se puede alcanzar mediante la inhibición de ROCK2 que, por ejemplo, inhibe de este modo la expresión de IRF4 (por ejemplo, a través de la prevención de la fosforilación de IRF4) lo que, para ejemplo, inhibe la expresión de IL17 y/o IL-21.
Las composiciones pueden proporcionar métodos para tratar a un sujeto con un trastorno y/o afección asociada con una actividad aberrante de Ro Ck . Los métodos pueden incluir administrar a un sujeto que sufre de un trastorno y/o afección asociada con una actividad aberrante de ROCK un inhibidor de ROCK de la presente invención (por ejemplo, un compuesto descrito en la Sección I) en condiciones tales que la actividad de ROCK se modula (por ejemplo, se aumenta o se disminuye).
Además, los compuestos de la presente invención se usan en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como vasoespasmo, vasoespasmo de la arteria cerebral y disfunción eréctil.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden usar para tratar trastornos relacionados con la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, rutas relacionadas con la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, IRf4)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la angina (por ejemplo, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, ticlopidina, clopidogrel), agentes bloqueantes beta-adrenérgicos (por ejemplo, metoprolol, carvedilol, propranolol, atenolol), bloqueantes de los canales de calcio (p. ej., amlodipino, diltiazem, verapamilo), nitroglicerinas de acción rápida (p. ej., nitroglicerina), nitroglicerinas de acción prolongada (p. ej., isosorbida), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (p. ej., ramipril) agentes anti-isquémicos (por ejemplo, ranolazina), inhibidores de la señal If (por ejemplo, ivabradina) y estatinas (por ejemplo, rosuvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, simvastatina y cualquier combinación de las mismas)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar trastornos autoinmunes y/o trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis reumatoide). Los ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se limitan a, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (por ejemplo, leflunomida, metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina), agentes biológicos (por ejemplo, rituximab, infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno, celecoxib, ketoprofeno, naproxeno, piroxicam, diclofenaco), analgésicos (por ejemplo, paracetamol, tramadol), inmunomoduladores (por ejemplo, anakinra, abatacept) y glucocorticoides (por ejemplo, prednisona, metilprednisona), inhibidores de IL-1, inhibidores de la metaloproteasa.
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la ateroesclerosis (por ejemplo, estatina (por ejemplo, rosuvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, simvastatina y cualquier combinación de las mismas), derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozilo), secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colestipol), antioxidantes (por ejemplo, vitamina E) y derivados del ácido nicotínico (por ejemplo, niacina)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar el ictus (por ejemplo, agentes anticoagulantes (por ejemplo, heparina, warfarina, enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, heparina no fraccionada), agentes de reperfusión (por ejemplo, trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, urocinasa, estreptocinasa)), agentes fibrinolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, urocinasa, estreptocinasa) y agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, ticlopidina, clopidogrel)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar una trombosis cerebral (por ejemplo, agentes anticoagulantes (por ejemplo, heparina, warfarina, enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, heparina no fraccionada) y trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, urocinasa, estreptocinasa)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar una embolia cerebral (por ejemplo, agentes fibrinolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, urocinasa, estreptocinasa), agentes anticoagulantes (por ejemplo, heparina, warfarina, enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, heparina no fraccionada)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar una hemorragia cerebral (por ejemplo, agentes antihipertensivos (por ejemplo, labetalol, nicardipino), diuréticos osmóticos (por ejemplo, manitol), antipiréticos/analgésicos (por ejemplo, paracetamol), anticonvulsivos (p. ej., fosfenitoína), antídotos (p. ej., fitonadiona, vitamina K, sulfato de protamina), antiácidos (p. ej., famotidina)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva (por ejemplo, diuréticos (por ejemplo, furosemida, metolazona), nitratos (por ejemplo, nitroglicerina, nitroprusiato de sodio), analgésicos (por ejemplo, sulfato de morfina), agentes inotrópicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina), péptidos natriuréticos de tipo B humanos (por ejemplo, nesiritida)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la enfermedad arterial coronaria (por ejemplo, estatina (por ejemplo, rosuvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, simvastatina y cualquier combinación de las mismas), derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozilo), secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colestipol), antioxidantes (por ejemplo, vitamina E) y derivados del ácido nicotínico (por ejemplo, niacina).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar el infarto de miocardio (por ejemplo, agentes antitrombóticos (por ejemplo, aspirina, heparina, enoxaparina), vasodilatadores (por ejemplo, nitroglicerina), bloqueantes beta-adrenérgicos (por ejemplo, metoprolol, esmolol), agentes trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, tenecteplasa, anistreplasa, estreptocinasa, reteplasa), inhibidores de la agregación de plaquetas (por ejemplo, clopidogrel, eptifibatida, tirofibán, abciximab) analgésicos (p. ej. sulfato de morfina), inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA) (por ejemplo, captopril)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la enfermedad vascular periférica (por ejemplo, anticoagulantes (por ejemplo, heparina, warfarina, enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, heparina no fraccionada)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la estenosis (p. ej., estenosis de la arteria coronaria, estenosis aórtica, restenosis, estenosis pulmonar) (p. ej., prostaglandinas (p. ej., alprostadilo), betabloqueantes (por ejemplo, atenolol, esmolol, propranolol)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar el vasoespasmo (por ejemplo, vasoespasmo de la arteria cerebral, vasoespasmo de la arteria coronaria) (por ejemplo, nitratos (por ejemplo, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida), bloqueantes de los canales de calcio (p. ej., nifedipino, amlodipino, verapamilo, diltiazem)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la hipertensión (por ejemplo, hipertensión de la arteria pulmonar, hipertensión arterial sistémica) (por ejemplo, vasodilatadores parenterales (por ejemplo, epoprostenol, treprostinil), inhibidores enzimáticos de la fosfodiesterasa (tipo 5) (p. ej., sildenafilo), vasodilatadores inhalados (p. ej., iloprost), agentes orales de hipertensión pulmonar (p. ej., bosentan, ambrisentan), diuréticos (p. ej., hidroclorotiazida, espironolactona, amilorida, furosemida), bloqueantes alfa-1-adrenérgicos (p. ej., prazosina, terazosina), agentes bloqueantes betaadrenérgicos (por ejemplo, atenolol, metoprolol, propranolol, nebivolol), agentes bloqueantes alfa/beta-adrenérgicos (por ejemplo, labetalol, carvedilol), vasodilatadores periféricos (por ejemplo, hidralazina, minoxidil), bloqueantes de los canales de calcio (p. ej., diltiazem, verapamilo, nifedipino), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (p. ej., captopril, enalapril, lisinopril, ramipril), antagonistas de los receptores de angiotensina II (p. ej., losartán, valsartán, eprosartán, olmesartán), antagonistas de la aldosterona (por ejemplo, eplerenona), agonistas alfa-adrenérgicos (por ejemplo, metildopa, clonodina), inhibidores de la renina (por ejemplo, aliskiren)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar el glaucoma (por ejemplo, inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, metazolamida), bloqueantes beta-adrenérgicos (por ejemplo, timolol, carteolol, levobetaxolol, levobunolol), agonistas alfa-adrenergicos (p. ej., apraclonidina, brimonidina), corticosteroides (p. ej., prednisona), agentes oftálmicos (p. ej., pilocarpina), hiperosmóticos (p. ej., glicerina, isosorbida, manitol)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la disfunción eréctil (por ejemplo, inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo), agentes inyectables (por ejemplo, alprostadilo, papaverina, fentolamina, alprostadilo), andrógenos (p. ej., testosterona)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar el asma bronquial (por ejemplo, agentes agonistas beta2-adrenérgicos (por ejemplo, levalbuterol, salmeterol, formoterol, albuterol), corticosteroides (por ejemplo, fluticasona, triamcinolona, beclometasona, prednisona, budesonida), broncodilatadores (p. ej., ipratropio, teofilina), combinación de agonistas beta2/agentes corticosteroides (p. ej., salmeterol/fluticasona, budesonida/formoterol), antagonistas de los receptores de leucotrienos (p. ej., montelukast, zafirlukast) estabilizantes de las células cebadas (p. ej., cromolina), inhibidores de la 5-lipoxigenasa (p. ej., zileutón), anticuerpos monoclonales (p. ej., omalizumab)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la sarcoidosis (por ejemplo, corticosteroides (por ejemplo, prednisona), agentes citotóxicos (por ejemplo, metotrexato, azatioprina), antimaláricos (por ejemplo, hidroxicloroquina), agentes inmunomoduladores (p. ej., talidomida), inhibidores del factor de necrosis tumoral (p. ej., infliximab)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar el granulomatoso de Wegener (por ejemplo, antineoplásicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato), corticosteroides (por ejemplo, prednisona), antibióticos (por ejemplo, trimetoprim, sulfametoxazol), antitiroideos (p. ej., yoduro de potasio), inhibidores biológicos de TNF-alfa (p. ej., infliximab, azatioprina, rituximab)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (por ejemplo, corticosteroides (por ejemplo, metilprednisona)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar el lupus eritematoso sistémico (por ejemplo, salicilatos no acetilados (por ejemplo, trisalicilato de colina de magnesio), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (los AINE) (por ejemplo, ibuprofeno), antimaláricos (p. ej., hidroxicloroquina), glucocorticoides (p. ej., prednisona, metilprednisona), inmunodepresores/agentes citotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, azatioprina)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la esclerosis múltiple (por ejemplo, corticosteroides (por ejemplo, metilprednisona, dexametasona), inmunomoduladores (por ejemplo, interferón beta-1a, interferón beta-1b, glatiramer acetato, natalizumab), inmunodepresores (por ejemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato), agente antiviral/antiparkinson (por ejemplo, hidrocloruro de amantadina), estimulantes del sistema nervioso central (por ejemplo, modafinilo)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar el síndrome del intestino irritable (por ejemplo, anticolinérgicos (por ejemplo, hidrocloruro de diciclomina), sulfato de hiosciamina), antidiarreicos (por ejemplo, hidrocloruro de difenoxilato con sulfato de atropina, loperamida), antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina, amitriptilina), procinéticos (p. ej., cisaprida monohidrato, tegaserod), antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3) (p. ej., alosetrón), activador de los canales de cloruro (p. ej., lubiprostona), laxantes formadores de volumen (por ejemplo, metilcelulosa, psyllium)). La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la esclerosis sistémica (por ejemplo, agentes inmunomoduladores (por ejemplo, prednisona, metotrexato, clorambucilo, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida), agentes antifibróticos (por ejemplo, penicilamina, colchicinas), agentes vasorreactivos (p. ej., nifedipino), agentes antiplaquetarios (p. ej., aspirina), agentes antihipertensivos (p. ej., reserpina, metildopa)).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar la artritis reumatoide (por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroideos (los AINE) (por ejemplo, nabumetona, aspirina, celecoxib, ibuprofeno), compuestos de oro (por ejemplo, auranofina), agentes inmunodepresores (por ejemplo, metotrexato), agentes antimaláricos (por ejemplo, hidroxicloriquina), agentes antiinflamatorios (por ejemplo, sulfasalazina), corticosteroides (por ejemplo, betametasona), agentes modificadores de la enfermedad (por ejemplo, penicilamina, adalimumab), inmunomoduladores (por ejemplo, abatacept)).
En algunas variantes, se usa un inhibidor de ROCK (véase por ejemplo, la Sección I - Compuestos ejemplares) para tratar a un sujeto que padece una enfermedad que implica angiogénesis aberrante. En algunas variantes, más de uno de los compuestos se usan para tratar enfermedades que implican angiogénesis aberrante mediante la modulación (p. ej., la inhibición o la promoción) de la actividad de la Rho cinasa (ROCK) en células afectadas o tejidos que sufren angiogénesis aberrante. Los ejemplos de enfermedades que implican angiogénesis aberrante incluyen, pero no se limitan a cánceres (por ejemplo, cánceres que incluyen tumores sólidos), psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, ateroesclerosis y artritis reumatoide.
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar una enfermedad que incluye angiogénesis aberrante (por ejemplo, dalteparina, ABT-510, conjugado de TNF alfa con péptido CNGRC (NGR-TNF), combretastatina A4 fosfato, dimetilxantenona ácido acético, lenalidomida, LY317615, PpI-2458, isoflavona de soja (genisteína; aislado de proteína de soja), citrato de tamoxifeno, talidomida ADH-1, AG-013736, AMG-706, anticuerpo anti-VEGF, AZD2171, 43-9006, GW786034, CHIR-265, PI-88, PTK787/ZK 222584, RAD001, suramina, SU11248, XL184, ZD6474, ATN-161, EMD 121974 y celecoxib).
La composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se puede coadministrar con un agente configurado para tratar el cáncer (p. ej., acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; adriamicina; aldesleucina; alitretinoína; alopurinol sódico; altretamina; ambomicina; ametantrona acetato; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; acetogeninas de anonáceas, antramicina; asimicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bexaroteno; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; bleomicina sulfato; brequinar sódico; bropirimina; bullatacina; busulfán; cabergolina; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cldribina; crisnatol mesilato; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; DACA (N-[2-(dimetil-amino)etil]acridina-4-carboxamida); dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; daunomicina; decitabina; denileucina diftitox; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato sódico; etanidazol; aceite etiodizado I131; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; 5-FdUMP; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; FK-317; FK-973; FR-66979; FR-900482; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; gemtuzumab ozogamicina; oro Au 198; acetato de goserelina; guanacona; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-1a; interferón gamma-1b; iproplatino; hidrocloruro de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoxaleno; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitomicina C; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; oprelvekina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pamidronato
En algunas realizaciones, el trastorno autoinmune es artritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil pauciarticular, artritis reumatoide juvenil poliarticular, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante juvenil, artritis enteropática juvenil, artritis reactiva juvenil, síndrome juvenil de Reter, síndrome de SEA, dermatomiositis juvenil, artritis psoriásica juvenil, esclerodermia juvenil, lupus eritematoso sistémico juvenil, vasculitis juvenil, artritis reumatoide pauciarticular, artritis reumatoide poliarticular, artritis reumatoide de inicio sistémico, espondilitis anquilosante, artritis enteropática, artritis reactiva, uveitis, síndrome de Reter, dermatomiositis, artritis psoriásica, vasculitis, miolitis, polimiolitis, dermatomiolitis, osteoartritis, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis, polimialgia reumática, sarcoidosis, esclerosis, esclerosis biliar primaria, colangitis esclerosante, dermatitis, dermatitis atópica, enfermedad de Still, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Guillain-Barre, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, fenómeno de Raynaud o hepatitis autoinmune.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se usan para tratar trastornos relacionados con la expresión de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-17 y/o IL-21) (por ejemplo, rutas relacionadas con la expresión de IL-17 y/o IL-21 (por ejemplo, IRF4)). En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno inflamatorio. Los trastornos inflamatorios incluyen, pero no se limitan a artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, artritis degenerativa, polimialgia reumática, espondilitis anquilosante, artritis reactiva, gota, seudogota, enfermedad articular inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, polimiositis y fibromialgia. Otros tipos de artritis incluyen tendinitis de Aquiles, acondroplasia, artropatía acromegálica, capsulitis adhesiva, enfermedad de Still del adulto, bursitis anserina, necrosis avascular, síndrome de Behcet, tendinitis bicipital, enfermedad de Blount, espondilitis brucelar, bursitis, bursitis calcánea, enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio dihidrato (CPPD), enfermedad por deposición de cristales, síndrome de Caplan, síndrome del túnel carpiano, condrocalcinosis, condromalacia rotuliana, sinovitis crónica, osteomielitis multifocal recurrente crónica, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Cogan, osteoporosis inducida por corticosteroides, síndrome costoesternal, síndrome de CREST, crioglobulinemia, enfermedad articular degenerativa, dermatomiositis, esclerosis diabética del dedo, hiperostosis esquelética idiopática difusa (DISH), discitis, lupus eritematoso discoide, lupus inducido por fármacos, distrofia muscular de Duchenne, contractura de Dupuytren, síndrome de Ehlers-Danlos, artritis enteropática, epicondilitis, osteoartritis inflamatoria erosiva, síndrome compartimental inducido por el ejercicio, enfermedad de Fabry, fiebre mediterránea familiar, lipogranulomatosis de Farber, síndrome de Felty, enfermedad de Fifth, pies planos, sinovitis por cuerpo extraño, enfermedad de Freiberg, artritis fúngica, enfermedad de Gaucher, arteritis de células gigantes, artritis gonocócica, síndrome de Goodpasture, arteritis granulomatosa, hemartrosis, hemocromatosis, púrpura de Henoch-Schonlein, enfermedad del antígeno de superficie de la hepatitis B, displasia de cadera, síndrome de Hurler, síndrome de hipermovilidad, vasculitis por hipersensibilidad, osteoartropatía hipertrófica, enfermedad del complejo inmune, síndrome de compresión, artropatía de Jaccoud, espondilitis anquilosante juvenil, dermatomiositis juvenil, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Kienbock, enfermedad de Legg-Calve-Perthes, síndrome de Lesch-Nyhan, esclerodermia lineal, dermatoartritis lipoidea, síndrome de Lofgren, enfermedad de Lyme, sinovioma maligno, síndrome de Marfan, síndrome de la plica medial, artritis carcinomatosa metastásica, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD), crioglobulinemia mixta, mucopolisacaridosis, reticulohistiocitosis multicéntrica, displasia epifisaria múltiple, artritis micoplásmica, síndrome de dolor miofascial, lupus neonatal, artropatía neuropática, paniculitis nodular, ocronosis, bursitis olecraniana, enfermedad de Osgood-Schlatter, osteoartritis, osteocondromatosis, osteogénesis imperfecta, osteomalacia, osteomielitis, osteonecrosis, osteoporosis, síndrome de superposición, paquidermoperiostosis, enfermedad ósea de Paget, reumatismo palindrómico, síndrome de dolor patelofemoral, síndrome de Pellegrini-Stieda, sinovitis villonodular pigmentada, síndrome piriforme, fascitis plantar, nodos de poliarteritis, polimialgia reumática, polimiositis, quistes poplíteos, tendinitis tibial posterior, enfermedad de Pott, bursitis prepatelar, infección de articulación protésica, pseudoxantoma elástico, artritis psoriásica, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva/síndrome de Reiter, síndrome de distrofia simpática refleja, policondritis recurrente, bursitis retrocalcánea, fiebre reumática, vasculitis reumatoide, tendinitis del manguito de los rotadores, sacroilitis, osteomielitis por salmonella, sarcoidosis, gota saturnina, osteocondritis de Scheuermann, esclerodermia, artritis séptica, artritis seronegativa, artritis por shigella, síndrome hombro-mano, artropatía de células falciformes, síndrome de Sjogren, epífisis femoral capital deslizada, estenosis espinal, espondilolisis, artritis estafilocócica, síndrome de Stickler, lupus cutáneo subagudo, síndrome de Sweet, corea de Sydenham, artritis sifilítica, lupus eritematoso sistémico (SLE), arteritis de Takayasu, síndrome del túnel tarsiano, codo de tenista, síndrome de Tietse, osteoporosis transitoria, artritis traumática, bursitis trocantérea, artritis tuberculosa, artritis de colitis ulcerosa, síndrome de tejido conjuntivo indiferenciado (UCTS), vasculitis urticarial, artritis vírica, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Whipple, enfermedad de Wilson y artritis por yersinia. En ciertas realizaciones, los trastornos y/o afecciones asociados con actividad aberrante de ROCK incluyen, pero no se limitan a trastornos cardiovasculares (p. ej., angina (p. ej., angina de pecho), ateroesclerosis, ictus, enfermedad cerebrovascular (p. ej., trombosis cerebral, embolia cerebral y hemorragia cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, estenosis (p. ej., estenosis de las arterias coronarias, estenosis aórtica, restenosis, estenosis pulmonar), vasoespasmo (p. ej., vasoespasmo de la arteria cerebral, vasoespasmo de la arteria coronaria), hipertensión (p. ej., hipertensión de la arteria pulmonar, hipertensión arterial sistémica), trastornos relacionados con el músculo liso (por ejemplo, glaucoma, disfunción eréctil, asma bronquial), trastornos granulomatosos (por ejemplo, sarcoidosis, granulomatoso de Wegener), enfermedades agudas mediadas por macrófagos (por ejemplo, síndrome de dificultad respiratoria en adultos) y trastornos autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable y esclerosis sistémica).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la angina (por ejemplo, agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, ticlopidina, clopidogrel), agentes bloqueantes beta-adrenérgicos (por ejemplo, metoprolol, carvedilol, propranolol, atenolol), bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, amlodipino, diltiazem, verapamilo), nitroglicerinas de acción rápida (por ejemplo, nitroglicerina), nitroglicerinas de acción prolongada (por ejemplo, isosorbida), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, ramipril), agentes anti isquémicos (p. ej., ranolazina), inhibidores de la señal If (p. ej., ivabradina) y estatinas (p. ej., rosuvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, simvastatina y cualquier combinación de las mismas)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar trastornos autoinmunes y/o trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis reumatoide). Los ejemplos de dichos agentes incluyen, pero no se limitan a, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (por ejemplo, leflunomida, metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina), agentes biológicos (por ejemplo, rituximab, infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno, celecoxib, ketoprofeno, naproxeno, piroxicam, diclofenaco), analgésicos (por ejemplo, paracetamol, tramadol), inmunomoduladores (por ejemplo, anakinra, abatacept) y glucocorticoides (por ejemplo, prednisona, metilprednisona), inhibidores de la iL-1, e inhibidores de la metaloproteasa.
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la ateroesclerosis (por ejemplo, estatina (por ejemplo, rosuvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, simvastatina y cualquier combinación de las mismas), derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozilo), secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colestipol), antioxidantes (por ejemplo, vitamina E) y derivados del ácido nicotínico (por ejemplo, niacina)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar el ictus (por ejemplo, agentes anticoagulantes (por ejemplo, heparina, warfarina, enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, heparina no fraccionada), agentes de reperfusión (por ejemplo, trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, urocinasa, estreptocinasa), agentes fibrinolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, urocinasa, estreptocinasa) y agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, ticlopidina, clopidogrel)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar una trombosis cerebral (por ejemplo, agentes anticoagulantes (por ejemplo, heparina, warfarina, enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, heparina no fraccionada), y trombolíticos (p. ej., alteplasa, reteplasa, urocinasa, estreptocinasa)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar una embolia cerebral (por ejemplo, agentes fibrinolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, urocinasa, estreptocinasa), agentes anticoagulantes (por ejemplo, heparina, warfarina, enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, heparina no fraccionada)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar una hemorragia cerebral (por ejemplo, agentes antihipertensivos (por ejemplo, labetalol, nicardipino), diuréticos osmóticos (por ejemplo, manitol), antipiréticos/analgésicos (p. ej., paracetamol), anticonvulsivos (p. ej., fosfenitoína), antídotos (p. ej., fitonadiona, vitamina K, sulfato de protamina), antiacidos (p. ej., famotidina)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva (por ejemplo, diuréticos (por ejemplo, furosemida, metolazona), nitratos (por ejemplo, nitroglicerina, nitroprusiato de sodio), analgésicos (p. ej., sulfato de morfina), agentes inotrópicos (p. ej., dopamina, dobutamina), péptidos natriuréticos de tipo B humanos (p. ej., nesiritida)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la enfermedad arterial coronaria (por ejemplo, estatina (por ejemplo, rosuvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, simvastatina, y cualquier combinación de las mismas), derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozilo), secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colestipol), antioxidantes (por ejemplo, vitamina E) y derivados del ácido nicotínico (por ejemplo, niacina)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar el infarto de miocardio (por ejemplo, agentes antitrombóticos (por ejemplo, aspirina, heparina, enoxaparina), vasodilatadores (por ejemplo, nitroglicerina), bloqueantes betaadrenérgicos (p. ej., metoprolol, esmolol), agentes trombolíticos (p. ej., alteplasa, tenecteplasa, anistreplasa, estreptocinasa, reteplasa), inhibidores de la agregación de plaquetas (por ejemplo, clopidogrel, eptifibatida, tirofibán, abciximab) analgésicos (p. ej. sulfato de morfina), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (por ejemplo, captopril)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la enfermedad vascular periférica (por ejemplo, anticoagulantes (por ejemplo, heparina, warfarina, enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, heparina no fraccionada)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la estenosis (por ejemplo, estenosis de la arteria coronaria, estenosis aórtica, restenosis, estenosis pulmonar) (por ejemplo, prostaglandinas (por ejemplo, alprostadilo) betabloqueantes (p. ej., atenolol, esmolol, propranolol)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar el vasoespasmo (por ejemplo, vasoespasmo de la arteria cerebral, vasoespasmo de la arteria coronaria) (por ejemplo, nitratos (por ejemplo, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida), bloqueantes de los canales de calcio (p. ej., nifedipino, amlodipino, verapamilo, diltiazem)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la hipertensión (por ejemplo, hipertensión de la arteria pulmonar, hipertensión arterial sistémica) (por ejemplo, vasodilatadores parenterales (por ejemplo, epoprostenol, treprostinil), inhibidores enzimáticos de la fosfodiesterasa (tipo 5) (p. ej., sildenafilo), vasodilatadores inhalados (p. ej., iloprost), agentes orales de hipertensión pulmonar (p. ej., bosentan, ambrisentan), diuréticos (p. ej., hidroclorotiazida, espironolactona, amilorida, furosemida), bloqueantes alfa-1-adrenérgicos (p. ej., prazosina, terazosina), agentes bloqueantes beta-adrenérgicos (por ejemplo, atenolol, metoprolol, propranolol, nebivolol), agentes bloqueantes alfa/beta-adrenérgicos (por ejemplo, labetalol, carvedilol), vasodilatadores periféricos (por ejemplo, hidralazina, minoxidil), bloqueantes de los canales de calcio (p. ej., diltiazem, verapamilo, nifedipino), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (p. ej., captopril, enalapril, lisinopril, ramipril), antagonistas de los receptores de angiotensina II (p. ej., losartán, valsartán, eprosartán, olmesartán), antagonistas de la aldosterona (por ejemplo, eplerenona), agonistas alfa-adrenérgicos (por ejemplo, metildopa, clonodina), inhibidores de la renina (por ejemplo, aliskiren)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar el glaucoma (por ejemplo, inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, metazolamida), bloqueantes beta-adrenérgicos (por ejemplo, timolol, carteolol, levobetaxolol, levobunolol), agonistas alfa-adrenergicos (p. ej., apraclonidina, brimonidina), corticosteroides (p. ej., prednisona), agentes oftalmicos (p. ej., pilocarpina), hiperosmóticos (p. ej., glicerina, isosorbida, manitol)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la disfunción eréctil (por ejemplo, inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo), agentes inyectables (por ejemplo, alprostadilo, papaverina, fentolamina, alprostadilo), andrógenos (p. ej., testosterona)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar el asma bronquial (por ejemplo, agentes agonistas beta2-adrenérgicos (por ejemplo, levalbuterol, salmeterol, formoterol, albuterol), corticosteroides (por ejemplo, fluticasona, triamcinolona, beclometasona, prednisona, budesonida), broncodilatadores (p. ej., ipratropio, teofilina), combinación de agonistas beta2/agentes corticosteroides (p. ej., salmeterol/fluticasona, budesonida/formoterol), antagonistas de los receptores de leucotrienos (p. ej., montelukast, zafirlukast) estabilizantes de las células cebadas (p. ej., cromolina), inhibidores de la 5-lipoxigenasa (p. ej., zileutón), anticuerpos monoclonales (p. ej., omalizumab)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la sarcoidosis (por ejemplo, corticosteroides (por ejemplo, prednisona), agentes citotóxicos (por ejemplo, metotrexato, azatioprina), antimaláricos (por ejemplo, hidroxicloroquina), agentes inmunomoduladores (p. ej., talidomida), inhibidores del factor de necrosis tumoral (p. ej., infliximab)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar el granulomatoso de Wegener (por ejemplo, antineoplásicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato), corticosteroides (por ejemplo, prednisona), antibióticos (por ejemplo, trimetoprim, sulfametoxazol), antitiroideos (p. ej., yoduro de potasio), inhibidores biológicos de TNF-alfa (p. ej., infliximab, azatioprina, rituximab)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (por ejemplo, corticosteroides (por ejemplo, metilprednisona)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar el lupus eritematoso sistémico (por ejemplo, salicilatos no acetilados (por ejemplo, trisalicilato de colina de magnesio), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (los AINE) (por ejemplo, ibuprofeno), antimaláricos (p. ej., hidroxicloroquina), glucocorticoides (p. ej., prednisona, metilprednisona), inmunodepresores/agentes citotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, azatioprina)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la esclerosis múltiple (por ejemplo, corticosteroides (p. ej., metilprednisona, dexametasona), inmunomoduladores (por ejemplo, interferón beta-1a, interferón beta-1b, glatiramer acetato, natalizumab), inmunodepresores (por ejemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato), agente antiviral/antiparkinson (por ejemplo, hidrocloruro de amantadina), estimulantes del sistema nervioso central (por ejemplo, modafinilo)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar el síndrome del intestino irritable (por ejemplo, anticolinérgicos (por ejemplo, hidrocloruro de diciclomina), sulfato de hiosciamina), antidiarreicos (por ejemplo, hidrocloruro de difenoxilato con sulfato de atropina, loperamida), antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina, amitriptilina), procinéticos (p. ej., cisaprida monohidrato, tegaserod), antagonistas del receptor de serotonina (5-HT3) (p. ej., alosetrón), activador de los canales de cloruro (p. ej., lubiprostona), laxantes formadores de volumen (por ejemplo, metilcelulosa, psyllium)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la esclerosis sistémica (por ejemplo, agentes inmunomoduladores (por ejemplo, prednisona, metotrexato, clorambucilo, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida), agentes antifibróticos (por ejemplo, penicilamina, colchicinas), agentes vasorreactivos (p. ej., nifedipino), agentes antiplaquetarios (p. ej., aspirina), agentes antihipertensivos (p. ej., reserpina, metildopa)).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar la artritis reumatoide (por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroideos (los AINE) (por ejemplo, nabumetona, aspirina, celecoxib, ibuprofeno), compuestos de oro (por ejemplo, auranofina), agentes inmunodepresores (por ejemplo, metotrexato), agentes antimaláricos (por ejemplo, hidroxicloriquina), agentes antiinflamatorios (por ejemplo, sulfasalazina), corticosteroides (por ejemplo, betametasona), agentes modificadores de la enfermedad (por ejemplo, penicilamina, adalimumab), inmunomoduladores (por ejemplo, abatacept)).
En algunas realizaciones, se usa un inhibidor de ROCK (véase por ejemplo, la Sección I - Compuestos ejemplares) para tratar a un sujeto que padece una enfermedad que implica angiogénesis aberrante. En algunas realizaciones, más de uno de los compuestos de la presente invención se usan para tratar enfermedades que implican angiogénesis aberrante mediante la modulación (p. ej., la inhibición o la promoción) de la actividad de la Rho cinasa (ROCK) en células afectadas o tejidos que sufren angiogénesis aberrante. La presente invención no se limita a tipos particulares de enfermedades que implican angiogénesis aberrante. Los ejemplos de enfermedades que implican angiogénesis aberrante incluyen, pero no se limitan a cánceres (por ejemplo, cánceres que incluyen tumores sólidos), psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular, ateroesclerosis y artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar una enfermedad que incluye angiogénesis aberrante (por ejemplo, dalteparina, ABT-510, conjugado de TNF alfa con péptido CNGRC (NGR-TNF), combretastatina A4 fosfato, dimetilxantenona ácido acético, lenalidomida, LY317615, PPI-2458, isoflavona de soja (genisteína; aislado de proteína de soja), citrato de tamoxifeno, talidomida ADH-1, AG-013736, AMG-706, anticuerpo anti-VEGF, AZD2171, 43-9006, GW786034, CHIR-265, PI-88, PTK787/ZK 222584, RAD001, suramina, SU11248, XL184, ZD6474, ATN-161, EMD 121974 y celecoxib).
En algunas realizaciones, la composición que comprende un inhibidor de ROCK de la presente invención se coadministra con un agente configurado para tratar el cáncer (p. ej., acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; adriamicina; aldesleucina; alitretinoína; alopurinol sódico; altretamina; ambomicina; ametantrona acetato; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; acetogeninas de anonáceas, antramicina; asimicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bexaroteno; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; bleomicina sulfato; brequinar sódico; bropirimina; bullatacina; busulfán; cabergolina; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cldribina; crisnatol mesilato; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; DACA (N-[2-(dimetil-amino)etil]acridina-4-carboxamida); dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; daunomicina; decitabina; denileucina diftitox; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato sódico; etanidazol; aceite etiodizado I131; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; 5-FdUMP; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; FK-317; FK-973; FR-66979; FR-900482; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; gemtuzumab ozogamicina; oro Au 198; acetato de goserelina; guanacona; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-1a; interferón gamma-1b; iproplatino; hidrocloruro de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoxaleno; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitomicina C; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; oprelvekina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pamidronato disódico; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riboprina; rituximab; rogletimida; rolliniastatina; safingol; hidrocloruro de safingol; samario/lexidronam; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; escuamocina; escuamotacina; estreptonigrina; estreptozocina; cloruro de estroncio Sr 89; sulofenur; talisomicina; taxano; taxoide; tecogalan sódico; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; timitaq; tiazofurina; tirapazamina; tomudex; TOP-53; hidrocloruro de topotecan; citrato de toremifeno; trastuzumab; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; valrubicina; vapreotida; verteporfina; vinblastina; sulfato de vinblastina; vincristina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; hidrocloruro de zorubicina; 2-clorodesoxiadenosina; 2'-desoxiformicina; 9-aminocamptotecina; raltitrexed; ácido N-propargil-5,8-dideazafólico; 2-cloro-2'-arabino-fluoro-2'-desoxiadenosina; 2-cloro-2'-desoxiadenosina; anisomicina; tricostatina A; hPRL-G129R; CEP-751; linomida; mostaza azufrada; mostaza nitrogenada (mecloretamina); ciclofosfamida; melfalán; clorambucilo; ifosfamida; busulfán; N-metil-N-nitrosourea (MNU); N, N'-Bis (2-cloroetil)-N-nitrosourea (BCNU); N-(2-cloroetil)-N'-ciclohex-il-N-nitrosourea (CCNU); N-(2-cloroetil)-N '-(trans-4-metilciclohexil-N-nitrosourea (MeCCNU); N-(2-cloroetil)-N'-(dietil)etilfosfonato-N-nitrosourea (fotemustina) estreptozotocina; diacarbazina (DTIC); mitozolomida; temozolomida; tiotepa; mitomicina C; AZQ; adozelesina; cisplatino; carboplatino; ormaplatino; oxaliplatino; C1-973; DWA 2114R; JM216; JM335; bis(platino); tomudex; azacitidina; citarabina; gemcitabina; 6-mercaptopurina; 6-tioguanina; hipoxantina; tenipósido; 9-amino camptotecina; topotecan; CPT-11; doxorubicina; daunomicina; epirubicina; darubicina; mitoxantrona; losoxantrona; dactinomicina (actinomicina D); amsacrina; pirazoloacridina; todo-trans-retinol; 14-hidroxi-retro-retinol; ácido retinoico todo trans; N-(4-hidroxifenil)retinamida; ácido 13-cis retinoico; 3-metil TTNEB; ácido 9-cis retinoico; fludarabina (2-F-ara-AMP); y 2-clorodesoxiadenosina (2-Cda). Otros agentes anticáncer incluyen, pero no se limitan a, agentes antiproliferativos (por ejemplo, isotionato de piritrexim), agente anti hipertrofia prostática (por ejemplo, sitoglusida), agentes de terapia para hiperplasia prostática benigna (por ejemplo, hidrocloruro de tamsulosina), agentes inhibidores del crecimiento de la próstata (por ejemplo, pentomona), y agentes radiactivos: fibrinógeno I 125; fludesoxiglucosa F18; fluorodopa F18; insulina I 125; insulina I 131; iobenguano I 123; yodipamida sódica I 131; yodoantipirina I 131; yodocolesterol I 131; yodohipurato sódico I 123; yodohipurato sódico I 125; yodohipurato sódico I 131; iodopiracet I 125; iodopiracet I 131; hidrocloruro de iofetamina I 123; iometina I 125; iometina I 131; iotalamato sódico I 125; iotalamato sódico I 131; iotirosina I 131; liotironina I 125; liotironina I 131; acetato de merisoprol Hg 197; acetato de merisoprol Hg 203; merisoprol Hg 197; selenometionina Se 75; coloide de trisulfuro de antimonio y tecnecio Tc 99m; bicisato de tecnecio Tc 99m; disofenina de tecnecio Tc 99m; etidronato de tecnecio Tc 99m; exametazima de tecnecio Tc 99m; furifosmina de tecnecio Tc 99m; gluceptato de tecnecio Tc 99m; lidofenina de tecnecio Tc 99m; mebrofenina de tecnecio Tc 99m; medronato de tecnecio Tc 99m; medronato disódico de tecnecio Tc 99m; mertiatida de tecnecio Tc 99m; oxidronato de tecnecio Tc 99m; pentetato de tecnecio Tc 99m; pentetato calcio trisódico de tecnecio Tc 99m; tecnecio Tc 99m sestamibi; siboroxima de tecnecio Tc 99m; succimer de tecnecio Tc 99m; tecnecio Tc 99m-azufre coloidal; tecnecio Tc 99m teboroxima; tecnecio Tc 99m tetrofosmina; tecnicio Tc 99m tiatida; tiroxina I 125; tiroxina I 131; tolpovidona I 131; trioleína I 125; trioleína I 131. Agentes anticáncer adicionales incluyen, pero no se limitan a agentes potenciadores suplementarios anticáncer: fármacos antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina, desipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina, doxepina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina y maprotilina); fármacos antidepresivos no tricíclicos (p. ej., sertralina, trazodona y citalopram); antagonistas del Ca++ (por ejemplo, verapamilo, nifedipino, nitrendipino y caroverina); inhibidores de la calmodulina (p. ej., prenilamina, trifluoroperazina y clomipramina); anfotericina B; análogos de triparanol (por ejemplo, tamoxifeno); fármacos antiarrítmicos (por ejemplo, quinidina); fármacos antihipertensivos (p. ej., reserpina); agotadores de tiol (por ejemplo, butionina y sulfoximina) y agentes reductores de la resistencia a múltiples fármacos tales como cremaphor EL. Otros agentes anticáncer son los seleccionados del grupo que consiste en: acetogeninas de anonáceas; asimicina; rolliniastatina; guanacona, escuamocina, bullatacina; escuamotacina; taxanos; paclitaxel; gemcitabina; metotrexato FR-900482; FK-973; FR-66979; FK -317; 5-FU; FUDR; FdUMP; hidroxiurea; docetaxel; discodermolida; epotilones; vincristina; vinblastina; vinorelbina; meta-pac; irinotecan; SN-38; 10-OH campto; topotecán; etopósido; adriamicina; flavopiridol; cis-Pt; carbo-Pt; bleomicina; mitomicina C; mitramicina; capecitabina; citarabina; 2-C1-2'desoxiadenosina; fludarabina-PO4; mitoxantrona; mitozolomida; pentostatina; y tomudex. Una clase particularmente preferida de agentes anticáncer son los taxanos (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel). Otra categoría importante de agente anticáncer es la acetogenina de anonácea.
Los inhibidores de RO CK (véase por ejemplo, la Sección I - Compuestos ejemplares) se pueden usar para regular la presión arterial de un sujeto. En algunas variantes, más de uno de los compuestos se usan para regular la presión arterial de un sujeto (por ejemplo, mantener la presión arterial de un sujeto dentro de un intervalo deseado). En algunas variantes, los compuestos regulan la presión arterial. a través de la modulación (por ejemplo, inhibiendo o promoviendo) de la actividad de la Rho cinasa (ROCK) en las células o tejidos afectados. Los compuestos de la presente invención se pueden coadministrar con al menos un agente adicional con el fin de regular la presión arterial de un sujeto (por ejemplo, tiazidas y diuréticos relacionados (por ejemplo, hidroclorotiazida, clortalidona), agentes bloqueantes alfa/beta adrenérgicos (por ejemplo, carvedilol), agentes bloqueantes beta adrenérgicos (por ejemplo, bisoprolol, atenolol, metoprolol), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, fosinopril, benazepril, quinapril, ramipril), antagonistas del receptor de la angiotensina II (por ejemplo, losartán, valsartán, candesartán, irbesartán, eprosartán, y olmesartán), bloqueantes de los canales de calcio-no dihidropiridinas (por ejemplo, diltiazem y verapamilo), bloqueantes de los canales de calcio-dihidropiridinas (por ejemplo, amlodipino, nifedipino, felodipino), vasodilatadores-periféricos (p. ej., hidralazina), antagonistas de la aldosterona (p. ej., espironolactona).
Se puede usar un inhibidor de ROCK (véase por ejemplo, la Sección I - Compuestos ejemplares) para regular los niveles de HDL/LDL de un sujeto. En algunas variantes, más de uno de los compuestos se usan para tratar de regular los niveles de HDL/LDL de un sujeto (por ejemplo, reducir los niveles de LDL de un sujeto, elevar los niveles de HDL de un sujeto). En algunos aspectos, los compuestos regulan los niveles de HDL/LDL mediante la modulación (por ejemplo, la inhibición o la promoción) de la actividad de la Rho cinasa (ROCK) en las células o tejidos afectados. Los compuestos de la presente invención se pueden coadministrar con al menos un agente adicional con el fin de regular los niveles de HDL/LDL de un sujeto.
Los ejemplos de agentes adicionales para los fines de regular los niveles de HDL/LDL de un sujeto incluyen, pero no se limitan a agentes antilipémicos (por ejemplo, niacina, ácido nicotínico, gemfibrozilo, fenofibrato) e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina y rosuvastatina).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para demostrar e ilustrar adicionalmente ciertas realizaciones preferidas de la presente invención.
Ejemplo 1.
Preparación del compuesto 1:
Intermedio A: (R)-7-cloro-3-(4-yodobencil)-3,4-dihidro-1H-benzof[e][1,4] diazepina-2,5-diona
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 mL con 4-yodo-D-fenilalanina (2 g, 0,007 mol) disuelta en acetonitrilo/H2O (1:1, 150 mL). Se añadió a la solución trietilamina (0,94 mL, 0,007 mol, 1 equiv.) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió anhídrido 5-cloroisatoico (1,45 g, 0,007 mol, 1 equiv.) a la solución en agitación, y se calentó la reacción a 80 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua (2 x 200 mL). Se eliminó el disolvente a vacío. Se añadió al sólido amarillo ácido acético glacial (300 mL). La solución en agitación se calentó a 130 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó de nuevo la mezcla de reacción con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua (2 x 200 mL). Se eliminó el disolvente a vacío y por cromatografía rápida del residuo sobre gel de sílice (15,24 cm (6 pulgadas) x 150 mm, gradiente en etapas de hexano a hexano-acetato de etilo (50:50) aumentando en incrementos de 1 volumen de columna de acetato de etilo al 5 % como eluyente) se obtuvo un sólido blanco (1,2 g, 44 %). TLC (gel de sílice, hexano-acetato de etilo (50:50)) Rf = 0,5. Rotación óptica (acetona, 0,998 dm) = -164,9°.
1H NMR (DMSO, 500 MHz): 5 (ppm) 2,79-2,82 (1H, dd, J = 9,3, 14,2 Hz), 3,04-3,08 (1H, dd, J = 5,2, 14,2 Hz), 3,93­ 3,95 (1H, m), 7,10-7,15 (3H, m), 7,56-7,61 (4H, m), 8,66 (1H, dd, J = 6,0 Hz), 10,50 (1H, s).
Intermedio B: (R)-7-cloro-3-(4-yodobencil)-1-metil-3,4-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
Figure imgf000054_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL con intermedio A (1,2 g, 3,00 mmol) disuelto en dimetilformamida (100 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió a la solución hidruro de sodio (al 60 % dispersado en aceite mineral, 0,120 g, 3,00 mmol, 1 equiv.) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a 0 °C. Se añadió yodometano (0,19 mL, 3,00 mmol, 1 equiv.) y se agitó la solución durante 4 h y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se sofocó la reacción por la adición de agua (30 mL). Se vertió la solución en acetato de etilo (30 mL) y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente a vacío, obteniéndose un aceite amarillo. Por cromatografía rápida del residuo en gel de sílice (15,24 cm (6 pulgadas) x 150 mm, gradiente en etapas de hexano a hexano-acetato de etilo (50:50) aumentando en incrementos de 1 volumen de columna de acetato de etilo al 5 % como eluyente) se obtuvo un sólido blanco amarillento (0,877 g, 66 %). TLC (gel de sílice, hexano-acetato de etilo (50:50)) Rf = 0,61. Rotación óptica (acetona, 0,998 dm) = -143,8°.
1H NMR (Acetona, 400 MHz): 5 (ppm) 3,05-3,09 (1H, dd, J = 8,5, 14,4 Hz), 3,33-3,37 (4H, m), 4,22-4,25 (1H, m), 7,20-7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,42-7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,59-7,63 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (1H, bs).
Compuesto 1: (R)-3-(4-(1 H-pirazol-4-il)bencil)-7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
Figure imgf000054_0002
A una solución de intermedio B (0,197 g, 0,45 mmol) disuelto en dimetilformamida (25 mL) se añadió éster pináculo del ácido 4-pirazol-borónico (0,174 g, 0,90 mmol, 2 equiv.), [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,037 g, 0,045 mmol, 0,1 equiv.), y carbonato de sodio (1,80 mL de solución acuosa 2 M, 3,60 mmol, 8 equiv.). Se calentó la solución a 130 °C durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en agua (15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con agua (2 x 15 mL), salmuera (1 x 15 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se concentró la solución y se purificó por cromatografía rápida del residuo en gel de sílice (5,08 cm (2 pulgadas) x 20 mm, gradiente en etapas de hexano a hexano-acetato de etilo (50:50) aumentando en incrementos de 1 volumen de columna de acetato de etilo al 5 % como eluyente) se obtuvo un sólido amarillo (23 mg, 11 %). TLC (gel de sílice, diclorometano-metanol (90:10)) Rf = 0,38. Por HPLC trazas en columna analítica Chiracel OJ-H con MeOH al 100 % como eluyente a 20 °C se obtuvieron dos picos a 26,1 min y 27,9 min (95,0: 5,0, R:S).
1H NMR (Acetona, 500 MHz): 5 (ppm) 3,06-3,10 (1H, dd, J = 8,6, 14,4 Hz), 3,35-3,41 (4H, m), 4,20-4,24 (1H, m), 7,35-7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,45-7,52 (3H, m), 7,59-7,62 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 2,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,81 (bd, 1H), 7,97 (bs, 2H).
13C NMR (500 MHz, Acetona): 5 (ppm) 34,0, 34,7, 53,9, 69,4, 121,7, 124,0, 125,3, 129,2, 129,9, 130,5, 131,6, 131,9, 135,4, 136,2, 140,2, 154,8, 166,4, 170,1.
Preparación del compuesto 2:
Compuesto 2: (R)-3-(4-(2-aminopiridin-4-il)bencN)-7-doro-1-metil-3,4-dihidro-1H benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
Figure imgf000055_0001
A una solución de intermedio B (0,200 g, 0,44 mmol) disuelto en dimetilformamida (50 mL) se añadió éster pináculo del ácido 3-amino-4-piridina-borónico (0,200 g, 0,88 mmol, 2 equiv.), [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,036 g, 0,044 mmol, 0,1 equiv.) y carbonato de sodio (1,76 mL de solución acuosa 2 M, 3,52 mmol, 8 equiv.). Se calentó la solución a 130 °C durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en agua (15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con agua (2 x 15 mL), salmuera (1 x 15 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se concentró la solución y se purificó por cromatografía rápida del residuo en gel de sílice (10,16 cm (4 pulgadas) x 20 mm, gradiente en etapas de hexano a hexano-acetato de etilo (50:50) aumentando en incrementos de 1 volumen de columna de acetato de etilo al 5 % como eluyente) obteniéndose un sólido amarillo (25,7 mg, 14 %). TLC (gel de sílice, diclorometano-metanol (90:10)) Rf = 0,22. Rotación óptica (acetona, 0,998 dm) = -214°. Por Hp Lc trazas sobre columna analítica Chiracel o J-H con MeOH al 100 % como eluyente a 10 °C se obtuvieron dos picos a 54,8 min y 58,3 min (1,5:98,5, S:R).
1H NMR (500 MHz, Acetona): 5 (ppm) 3,14-3,17 (1H, dd, J = 8,5 Hz), 3,41-3,45 (4H, m), 4,26-4,28 (1H, ABq), 5,46 (2H, bs), 6,80-8,62 (2H, m), 7,44-7,47 (3H, m), 7,55-7,56 (2H, dd, J = 1,7, 6,6 Hz), 7,55-7,56 (1H, dd, J = 2,7, 8,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,00 (2H, m).
13C NMR (500 MHz, Acetona): 5 (ppm) 34,0, 34,8, 61,5, 69,4, 105,2, 110,8, 124,0, 126,7, 129,3, 129,9, 130,5, 131,9, 137,3, 138,3, 140,1, 148,6, 148,8, 160,5, 166,5, 170,0.
Preparación del compuesto 3:
Intermedio C: 6-metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona
Figure imgf000055_0002
A una solución en agitación de ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (9 g, 0,054 mmol) en acetonitrilo (60 mL, 1 M), se añadieron piridina (8,7 mL, 0,108 mmol, 2 equiv.) y trifosgeno (15,9 g, 0,054 mmol, 1 equiv.) en diclorometano (85 mL, 0,7 M). Se calentó la solución de reacción de color naranja a 50 °C durante dos horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (50 mL) y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 50 mL) y las capas orgánicas reunidas se lavaron una vez con salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente a vacío dejando un sólido amarillo. El sólido se tituló con hexano para producir 8-cloro-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (8,3 g, 80 %) como un sólido blanco. 1H NMR (Acetona, 500 MHz): 5 (ppm) 3,80 (3H, s), 7,09-7,11 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,37-7,39 (1H, dd, J = 2,9, 8,7 Hz), 11,60 (1H, bs).
Intermedio D: (S)-3-(4-yodobencil)-7-metoxi-3,4-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
Figure imgf000055_0003
Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con 4-yodo-L-fenilalanina (2 g, 0,007 mol) disuelta en acetonitrilo/H2O (1:1, 150 mL). Se añadió trietilamina (0,94 mL, 0,007 mol, 1 equiv.) a la solución y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió el producto intermedio C (1,31 g, 0,007 mol, 1 equiv.) a la solución en agitación, y se calentó la reacción a 80 °C y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua (2 x 200 mL). Se eliminó el disolvente a vacío. Se añadió al sólido amarillo ácido acético glacial (300 mL). Se calentó la solución en agitación a 130 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó de nuevo la mezcla de reacción con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua (2 x 200 mL). Se eliminó el disolvente a vacío y por cromatografía rápida del residuo en gel de sílice (15,24 cm (6 pulgadas) x 150 mm, gradiente en etapas de hexano a hexano-acetato de etilo (50:50) aumentando en incrementos de 1 volumen de columna de acetato de etilo al 5 % como eluyente) se obtuvo un sólido amarillo (0,42 g, 13 %). TLC (gel de sílice, hexano-acetato de etilo (50:50)) Rf = 0,53. Rotación óptica (DMSO, 0,998 dm) = 122,3°.
1H NMR (DMSO, 500 MHz): 5 (ppm) 2,76-2,80 (1H, dd, J = 9,5, 14,2 Hz), 3,04-3,08 (1H, dd, J = 5,1, 14,1 Hz), 3,32 (3H, s), 3,83-3,85 (1H, m), 7,01-7,02 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,09-7,15 (4H, m), 7,59-7,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,52-8,54 (1H, bd, J = 6,1 Hz), 10,23 (1H, bs).
Intermedio E: (S)-3-(4-yodobencil)-7-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
Figure imgf000056_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con intermedio D (0,42 g, 0,99 mmol) disuelto en dimetilformamida (50 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió a la solución hidruro de sodio (al 60 % dispersado en aceite mineral, 0,024 g, 0,99 mmol, 1 equiv.) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a 0 °C. Se añadió yodometano (0,06 mL, 0,99 mmol, 1 equiv.) y se agitó la solución durante cuatro horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se sofocó la reacción por la adición de agua (10 mL). Se vertió la solución en acetato de etilo (10 mL) y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL), se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera (1 x 10 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío dando un aceite amarillo. Por cromatografía rápida del residuo en gel de sílice (5,08 cm (2 pulgadas) x 20 mm, gradiente en etapas de hexano a hexano-acetato de etilo (50:50) aumentando en incrementos de 1 volumen de columna de acetato de etilo al 5 % como eluyente) se obtuvo un sólido marrón (0,317 g, 70,7 %). TLC (gel de sílice, hexano-acetato de etilo (50:50)) Rf = 0,66. Rotación óptica (acetona, 0,998 dm) = 129,5°.
1H NMR (DMSO, 500 MHz): 5 (ppm) 2,76-2,80 (1H, dd, J = 9,5, 14,2 Hz), 3,04-3,15 (4H, m), 3,31-3,32 (3H, s), 3,86­ 3,89 (1H, m), 7,01-7,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,06-7,15 (4H, m), 7,59-7,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,52-8,54 (1H, bd, J = 6,1 Hz).
Compuesto 3: (S)-3-(4-(2-aminopiridin-4-il)bencil)-7-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
Figure imgf000056_0002
A una solución de intermedio E (0,120 g, 0,28 mmol) disuelto en dimetilformamida (25 mL) se añadió éster pináculo del ácido 3-amino-4-piridina-borónico (0,123 g, 0,55 mmol, 2 equiv.), [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,023 g, 0,028 mmol, 0,1 equiv.) y carbonato de sodio (1,1 mL de solución acuosa 2 M, 2,24 mmol, 8 equiv.). Se calentó la solución a 130 °C durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en agua (15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se recogieron, se lavaron con agua (2 x 15 mL), salmuera (1 x 15 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se concentró la solución y se purificó por cromatografía rápida del residuo en gel de sílice (5,08 cm (2 pulgadas) x 20 mm, gradiente en etapas de hexano a hexano-acetato de etilo (50:50) aumentando en incrementos de 1 volumen de columna de acetato de etilo al 5 % como eluyente) obteniéndose un sólido marrón claro (10,8 mg, 7,2 %). TLC (gel de sílice, diclorometano-metanol (90:10)) R f = 0,28. Rotación óptica (acetona, 0,998 dm) = 118,0°.
1H NMR (500 MHz, Acetona): 5 (ppm) 3,09-3,14 (1H, dd, J = 8,5, 14,4 Hz), 3,37-3,43 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,17-4,19 (1H, m), 5,41 (2H, bs), 6,79-6,82 (2H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,34-7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46-7,49 (2H, m) d, J = 8,3 Hz), 7,55-7,57 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (1H, bd, J = 5,4 Hz) 8,00 (1H, d, J = 5,4 Hz).
13C NMR (500 MHz, Acetona): 5 (ppm) 34,1, 34,8, 54,0, 55,0, 69,4, 105,1, 110,8, 112,9, 118,7, 123,6, 126,6, 130,1, 134,5, 137,3, 138,7, 147,3, 148,6, 148,9, 156,8, 170,1.
Preparación del compuesto 4:
Intermedio F: (S)-7-doro-3-(4-yodobencil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e] [1,4]diazepina-2,5-diona
Figure imgf000057_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 mL con 4-yodo-L-fenilalanina (2 g, 0,007 mol) disuelta en acetonitrilo/H2O (1:1, 150 mL). Se añadió trietilamina (0,94 mL, 0,007 mol, 1 equiv.) a la solución y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió anhídrido 5-cloroisatoico (1,5 g, 0,007 mol, 1 equiv.) a la solución en agitación, y se calentó la reacción a 80 °C y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua (2 x 200 mL). Se eliminó el disolvente a vacío. Se añadió al sólido amarillo ácido acético glacial (300 mL). La solución en agitación se calentó a 130 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó de nuevo la mezcla de reacción con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua (2 x 200 mL). Se eliminó el disolvente a vacío y por cromatografía rápida del residuo en gel de sílice (15,24 cm (6 pulgadas) x 150 mm, gradiente en etapas de hexano a hexano-acetato de etilo (50:50) aumentando en incrementos de 1 volumen de columna de acetato de etilo al 5 % como eluyente) se obtuvo un sólido amarillo (1,2 g, 41 %). TLC (gel de sílice, hexano-acetato de etilo (50:50)) Rf = 0,5. Rotación óptica (acetona, 0,998 dm) = 161,2°.
1H NMR (DMSO, 500 MHz): 5 (ppm) 2,78-2,81 (1H, dd, J = 9,2, 14,2 Hz), 3,04-3,08 (1H, dd, J = 5,2, 14,2 Hz), 3,94­ 3,95 (1H, m), 7,10-7,15 (3H, m), 7,56-7,61 (4H, m), 8,66 (1H, dd, J = 6,1 Hz), 10,50 (1H, s).
Intermedio G: (S)-7-cloro-3-(4-yodobencil)-3,4-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
Figure imgf000057_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL con intermedio F (1,2 g, 2,8 mmol) disuelto en dimetilformamida (100 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió a la solución hidruro de sodio (al 60 % dispersado en aceite mineral, 0,112 g, 2,8 mmol, 1 equiv.) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a 0 °C. Se añadió yodometano (0,17 mL, 2,8 mmol, 1 equiv.) y se agitó la solución durante cuatro horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se sofocó la reacción mediante la adición de agua (20 mL). Se vertió la solución en acetato de etilo (40 mL) y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente fue al vacío. obteniéndose un aceite amarillo. Por cromatografía rápida del residuo en gel de sílice (15,24 cm (6 pulgadas) x 150 mm, gradiente en etapas de hexano a hexano-acetato de etilo (50:50) aumentando en incrementos de 1 volumen de columna de acetato de etilo al 5 % como eluyente) se obtuvo un sólido amarillo (0,747 g, 60 %). TLC (gel de sílice, hexano-acetato de etilo (50:50)) Rf = 0,61. Rotación óptica (acetona, 0,998 dm) = 148,0°.
1H NMR (Acetona, 400 MHz): 5 (ppm) 3,05-3,09 (1H, dd, J = 8,5, 14,4 Hz), 3,33-3,37 (4H, m), 4,22-4,25 (1H, m), 7,20-7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,42-7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,59-7,63 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,97 (1H, bs).
Compuesto 4: (S)-3-(4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)bencil)-7-cloro-1-metil-3,4-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
Figure imgf000057_0003
A una solución de intermedio G (0,200 g, 0,45 mmol) disuelto en dimetilformamida (25 mL) se añadieron 4-(1,5-dimetil-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,215 g, 0,90 mmol, 2 equiv.), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,037 g, 0,045 mmol, 0,1 equiv.) y carbonato de sodio (1,8 mL de solución acuosa 2 M, 3,60 mmol, 8 equiv.). Se calentó la solución a 130 °C durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en agua (15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Se recogieron las capas orgánicas, se lavaron con agua (2 x 15 mL), salmuera (1 x 15 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se concentró la solución y se purificó por cromatografía rápida del residuo en gel de sílice (5,08 cm (2 pulgadas) x 20 mm, gradiente en etapas de hexano a hexano-acetato de etilo (50:50) aumentando en incrementos de 1 volumen de columna de acetato de etilo al 5 % como eluyente) obteniéndose un sólido amarillo (33,1 mg, 16 % ). TLC (gel de sílice, diclorometano-metanol (90:10)) R f = 0,33. Rotación óptica (acetona, 0,998 dm) = 150,0°.
Por HPLC trazas en columna analítica Chiracel OJ-H con MeOH al 100 % como eluyente a 45 °C se obtuvieron dos picos a 41,5 min y 42,0 min (95,0:5,0, S:R).
1H NMR (500 MHz, Acetona): 5 (ppm) 3,19-3,24 (1H, dd, J = 8,2, 14,4 Hz), 3,43 (3H, s), 3,47-3,52 (3H, dd, J = 5,9, 14,4 Hz), 4,33-4,35 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7 ,16 -7,17 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,45-7,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53-7,56 (3H, m), 7,60-7,62 (1H, dd, J = 2,6, 8,1 Hz), 7,69-7,71 (2H, d, J = 2,6, 8,1 Hz), 8,15 (1H, bd, J = 5,8 Hz) 8,31 (1H, d, J = 4,9 Hz), 11,00 (1H, bs).
13C NMR (500 MHz, Acetona): 5 (ppm) 34,1, 34,8, 53,8, 69,3, 99,5, 109,3, 114,3, 117,8, 124,1, 125,7, 128,3, 129,3, 129,9, 130,5, 131,9, 137,3, 138,0, 140,2, 140,8, 143,1, 166,7, 170,0.
Preparación del compuesto 5:
Compuesto 5: (S)-3-(4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)bencil)-7-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
Figure imgf000058_0001
A una solución de intermedio E (0,120 g, 0,28 mmol) disuelto en dimetilformamida (25 mL) se añadieron 4-(1,5-dimetil-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,134 g, 0,55 mmol, 2 equiv.), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,023 g, 0,028 mmol, 0,1 equiv.) y carbonato de sodio (1,1 mL de solución acuosa 2 M, 2,24 mmol, 8 equiv.). Se calentó la solución a 130 °C durante 30 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en agua (15 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 mL). Se recogieron las capas orgánicas, se lavaron con agua (2 x 15 mL), salmuera (1 x 15 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se concentró la solución y se purificó por cromatografía rápida del residuo en gel de sílice (5,08 cm (2 pulgadas) x 20 mm, gradiente en etapas de hexano a hexano-acetato de etilo (50:50) aumentando en incrementos de 1 volumen de columna de acetato de etilo al 5 % como eluyente) obteniéndose un sólido cristalino marrón (14,2 mg, 10,7 % ). TLC (gel de sílice, diclorometano-metanol (90:10)) Rf = 0,33. Rotación óptica (acetona, 0,998 dm) = 116,5°. Por HPLC trazas en columna analítica Chiracel OJ-H con MeOH al 100 % como eluyente a 40 °C se obtuvieron dos picos a 41,3 min y 50,1 min (96,2:3,8, S:R).
1H NMR (500 MHz, Acetona): 5 (ppm) 3,16-3,21 (1H, dd, J = 8,5, 14,4 Hz), 3,38 (3H, s), 3,46-3,50 (1H, dd. J = 5,9, 14,4 Hz), 3,85 (3H, s), 4,23-4,26 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7 ,15 -7 ,17 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,35­ 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,53-7,57 (3H, m), 7,70-7,71 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,96 (1H, bd, J = 5,8 Hz) 8,31 (1H, d, J = 4,9 Hz), 11,01 (1H, bs).
13C NMR (500 MHz, Acetona): 5 (ppm) 34,2, 34,8, 53,9, 55,1, 69,4, 99,5, 109,3, 113,0, 114,4, 118,8, 123,6, 125,8, 128,3, 129,9, 130,1, 133,8, 137,3, 138,3, 140,8, 143,2, 156,8, 167,6, 170,1.
Ejemplo II.
Este ejemplo describe la inhibición de la actividad de ROCK1 y de ROCK2 con los compuestos 1 , 2 , 3, 4 y 5 (véase Ejemplo I) de la presente invención.
Ensayo de inhibición de ROCK-I (h): En un volumen de reacción final de 25 ^L, se incubó ROCK-I (h, aminoácidos 17-535) (5-10 mU) con MOPS 8 mM, pH 7,0, EDTA 0,2 mM, KEAK EK R Q EQ IA K R RR LSSLR A STSK SG GSQ K 30 |j M, acetato de magnesio 10 mM y [y-32P-ATP] (actividad específica de aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera). La reacción se inició mediante la adición de la mezcla MgATP. Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detuvo la reacción mediante la adición de 5 ^L de una solución de ácido fosfórico al 3 % . Después se extendieron en mancha 10 ^L de la reacción sobre un material de filtro P30 y se lavaron tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el recuento por centelleo.
Ensayo de inhibición de ROCK-II (h): En un volumen de reacción final de 25 ^L, se incubó ROCK-II (h, aminoácidos 11-552) (5-10 mU) con Tris 50 mM, pH 7,5, EGTA 0,1 mM, KEAK EK R Q EQ IA K R RR LSSLR A STSK SG GSQ K 30 |j M, acetato de magnesio 10 mM y [y- 32 P-ATP] (actividad específica de aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según se requiera). La reacción se inició mediante la adición de la mezcla MgATP. Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detuvo la reacción mediante la adición de 5 ^L de una solución de ácido fosfórico al 3 % . Después se extendieron en mancha 10 ^L de la reacción sobre un material de filtro P30 y se lavaron tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secado y el recuento por centelleo.
La tabla 1 muestra la inhibición de la actividad de ROCK1 y de ROCK2 con los compuestos 1, 2, 3, 4 y 5 de la presente invención (véase el Ejemplo I) medida con los respectivos ensayos de inhibición de ROCK1 y de ROCK2 (valores de IC50).
Tabla 1.
Compuesto ROCK1 ROCK2
IC50 IC50
1 > 30 |jM 1,0 jm
2 > 10 j M 7,1 j M
3 > 10 j M 2,4 j M
4 5,1 j M 250 nM
5 2,8 j M 200 nM
Aunque la invención ha sido descrita en conexión con realizaciones específicas preferidas, se debe entender que la invención reivindicada no se debe limitar indebidamente a tales realizaciones específicas.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, descrito por una fórmula seleccionada del grupo que consiste en
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
para uso en un método de tratamiento de un trastorno asociado con una actividad aberrante de la Rho cinasa, en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en un trastorno cardiovascular y un trastorno relacionado con el músculo liso,
en donde dicho trastorno cardiovascular es un vasoespasmo, preferiblemente un vasoespasmo de la arteria cerebral y un vasoespasmo de la arteria coronaria.
2. El compuesto, para uso según la reivindicación 1, en donde dicho trastorno relacionado con el músculo liso se selecciona del grupo que consiste en glaucoma y disfunción eréctil.
3. El compuesto, para uso según la reivindicación 1, en donde dicho método de tratamiento de un trastorno asociado con una actividad aberrante de la Rho cinasa comprende administrar un agente adicional para tratar dicho trastorno.
4. El compuesto, para uso según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
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