ES2708201T3 - Compuestos orgánicos - Google Patents

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Barry Coller
Craig Thomas
Marta Filizola
Joshua Mccoy
Wenwei Huang
Min Shen
Jian-Kang Jiang
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Rockefeller University
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
US Department of Health and Human Services
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Rockefeller University
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
US Department of Health and Human Services
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Abstract

Un compuesto de fórmula P:**Fórmula** en donde: i) A es carbono y B es nitrógeno, o A es nitrógeno y B es carbono; ii) con la condición de que cuando B sea nitrógeno, R3 no existe; iii) R2 es H o halo (por ejemplo, fluoro); iv) Ra, Ra', Rb, Rb', Rc, Rd, Rd', Re, y Re' son H; v) R3 y R4 son independientemente, halo (por ejemplo, bromo), C1-4alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, o etenilo (- CH=CH2), o propenilo (-C(CH)=CH2) o isoproprilo), haloC1-4alquilo (por ejemplo, CF3), hidroxi-C1-4alquilo (- C(H)(OH)CH3 o-CH2(OH)) o acetilo; en forma libre o de sal

Description

DESCRIPCION
Compuestos organicos
La presente invencion se realizo con fondos del National Institute of Health de los numeros de subvencion HL19278, U54CA143930 y MH083257. El gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en esta invencion.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos y composiciones utiles para inhibir o reducir la deposicion, adhesion y/o agregacion de plaquetas. La presente invencion se refiere ademas a canulas eluyentes de farmacos y a metodos de tratamiento o profilaxis de los trastornos tromboticos, incluyendo a po p^a , infarto de miocardio, angina inestable, cierre abrupto despues de angioplastia o colocacion de una canula, trombosis inducida por cirugfa vascular periferica, enfermedad vascular periferica o trastornos tromboticos resultantes de la fibrilacion o inflamacion auricular.
Antecedentes
La acumulacion de plaquetas en los sitios de lesion vascular es un proceso dinamico que media la formacion del tapon hemostatico primario y la formacion del trombo patologico. Los mecanismos por los cuales las protemas de superficie de las plaquetas dirigen el reclutamiento de las plaquetas a los trombos bajo condiciones de flujo se han estudiado en detalle. Ademas de dirigir la adhesion plaquetaria inicial, las interacciones del receptor de celula-superficie activan la senalizacion intracelular. La senalizacion intracelular estimula la liberacion de sustancias trombogenicas de los granulos de plaquetas. La senalizacion tambien media la activacion de la integrina plaquetaria aIIbp3 que facilita la adhesion firme de las plaquetas en los sitios de la lesion.
La trombosis arterial media el infarto tisular en la enfermedad coronaria, la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad vascular periferica y, por lo tanto, es la causa mas comun de morbilidad y mortalidad en los Estados Unidos. Las plaquetas son mediadores clave de la trombosis arterial. Por lo tanto, la identificacion de compuestos que inhiban la funcion plaquetaria es de gran importancia para la medicina.
Las plaquetas forman el principal medio de hemostasia del cuerpo y, como tales, han desarrollado un mecanismo elaborado para examinar la vasculatura en busca de defectos en la integridad endotelial. Este mecanismo implica la capacidad de responder a matrices subendoteliales, fuerzas de cizallamiento, plaquetas vecinas, el eje adrenal, asf como senales proteinaceas solubles, nucleotidos y lfpidos. A pesar de esta gran cantidad de activadores fisiologicos, la plaqueta tiene solo un pequeno repertorio de resultados funcionales importantes. Tras la activacion, las plaquetas cambian de forma, se agregan y secretan sus contenidos granulares. El proceso de activacion plaquetaria implica la expresion de actividades no compartidas por plaquetas en reposo funcionalmente intactas, que incluyen, por ejemplo, la liberacion de ATP, la liberacion de serotonina, la liberacion lisosomal, la liberacion de granulos alfa, la liberacion de granulos densos y la expresion de la superficie celular de marcadores de plaquetas activadas [incluyendo, pero no limitado a, P-selectina y receptor aIIbp3 activado (GPIIb/IIIa)]. Ademas, la activacion de las plaquetas da como resultado la agregacion de plaquetas entre sf y la union a las celulas circundantes no plaquetarias. El contenido granular de las plaquetas proporciona moleculas de adhesion adicionales, factores de crecimiento, enzimas de coagulacion y otras moleculas especializadas que contribuyen al proceso de formacion de trombos y al inicio del proceso de curacion.
Ademas de la enfermedad arterial coronaria/infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periferica, enfermedades y trastornos asociados con la actividad plaquetaria inapropiada y trombosis arterial tambien incluyen, por ejemplo, angina estable e inestable, ataques isquemicos transitorios, insuficiencia placentaria, trombos no deseados subsecuentes a procedimientos quirurgicos (por ejemplo, cirugfa de derivacion aortocoronaria, angioplastia y colocacion de canulas, y reemplazo de valvulas cardfacas), o trombosis subsecuente a fibrilacion auricular. Los inhibidores de la actividad plaquetaria pueden proporcionar beneficios terapeuticos y preventivos para cada una de estas enfermedades o trastornos. Tambien es posible que la activacion plaquetaria inapropiada desempene un papel en la trombosis venosa, de tal manera que los inhibidores de plaquetas pueden ser utiles para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados con tales trombosis.
Esta surgiendo una conexion entre la activacion de plaquetas y la inflamacion, particularmente la inflamacion alergica (por ejemplo, en asma) y la inflamacion en los sitios de dano aterosclerotico. Por lo tanto, los compuestos que inhiben la activacion de las plaquetas tambien pueden ser utiles en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos que involucran inflamacion.
Hay un numero de agentes disponibles actualmente que se dirigen a la funcion plaquetaria. Por ejemplo, la aspirina es un inhibidor de plaquetas relativamente debil. Sin embargo, la aspirina puede causar reacciones alergicas que amenazan la vida en individuos sensibles.
Otro agente inhibidor de plaquetas es la ticlopidina (TiclidTM, Roche Pharmaceuticals). Debido a que requiere que la produccion de metabolitos activos sea efectiva, el efecto de la ticlopidina se retrasa 24-48 horas. El farmaco tambien puede causar trombocitopenia purpura trombotica, asf como leucopenia, nauseas, dolor abdominal, dispepsia, diarrea y erupciones en la piel que ponen en peligro la vida.
El clopidogrel (PlavixTM, Bristol-Meyers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals) es otro inhibidor de plaquetas que requiere la generacion de metabolitos activos para su eficacia terapeutica. Por lo tanto, el clopidogrel tambien tiene un retraso de al menos varias horas por su efecto. El clopidogrel tambien puede causar trombocitopenia purpura trombotica. El farmaco tambien se ha asociado con una serie de efectos colaterales, incluyendo erupcion cutanea, edema, hipertension, hipercolesterolemia, nauseas, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, infecciones del tracto urinario, elevaciones de enzimas hepaticas y artralgia.
El prasugrel y el ticagrelor han sido aprobados como inhibidores de P2Y12 para uso como un inhibidor de plaquetas, pero similar al clopidogrel, se observaron hemorragias graves, incluidas hemorragias no fatales y tambien fatales.
El agente inhibidor de plaquetas abciximab (c7E3 Fab, Reopro®, fabricante-Centocor B. V., distribuidor-Eli Lilly and Co.) solo esta disponible en forma parenteral. El farmaco puede causar trombocitopenia severa. Sus efectos antiplaquetarios duran varios dfas a menos que se administren transfusiones de plaquetas y, por lo tanto, pueden complicar la cirugfa que a veces se requiere en el contexto de una oclusion arterial potencialmente mortal (por ejemplo, cirugfa cardfaca de emergencia en el contexto de un infarto de miocardio).
Solo existe una experiencia clmica limitada con los agentes orales anti-aIIbp3 lamifiban, sibrafiban, orbofiban y xemilofiban, ninguno de los cuales esta aprobado para uso humano. De manera similar, la experiencia clmica esta limitada con los inhibidores de la fosfodiesterasa cilostazol, trapidil y trifusal. Hay mas experiencia clmica con el inhibidor de la fosfodiesterasa dipiridamol, pero su actividad es relativamente debil y, por lo tanto, no se usa con frecuencia a menos que se combine con aspirina.
Existe una necesidad en la tecnica de agentes adicionales inhibidores de la adhesion y la agregacion de plaquetas para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades o trastornos asociados con anomalfas en la adhesion y agregacion de las plaquetas.
Se sabe que la integrina aIIbp3 es un receptor en la superficie de las plaquetas humanas. Como un complejo heterodimerico compuesto por subunidades allb y p3, el dfmero es responsable de unir las protemas plasmaticas adhesivas, especialmente el fibrinogeno y el factor von Willebrand (vWF). La union de fibrinogeno, vWF y otros ligandos por allbp3 esta mediada principalmente a traves de la secuencia de reconocimiento de peptidos Arg-Gly-Asp (RGD) o el dodecapeptido de cadena y de fibrinogeno HHLGGAKQAGDV. Se piensa que los cambios conformacionales en allbp3 ocurren en la union del ligando al receptor, lo que lleva a la exposicion de los sitios de union inducidos por el ligando (LIBS) como detectados por anticuerpos monoclonales espedficos de LIBS (mAbs). La microscopfa electronica y las estructuras cristalinas de la integrina en complejo con diversos ligandos de tipo R(K)GD apoyan la teona de que la integrina experimenta un cambio conformacional importante despues de o durante la union del ligando.
Actualmente existen dos inhibidores de molecula pequena del aIIbp3: un peptido acido homoarginina-glicina-aspartico (eptifibatida) y un peptidomimetico RGD (tirofiban). Ambos inhibidores actuan bloqueando de manera competitiva el sitio de union del fibrinogeno. Aunque ambos compuestos han demostrado un beneficio clmico significativo, el tirofiban (AggrastatTM, Merck and Co., Inc.) solo esta disponible en forma parenteral y puede causar trombocitopenia, mareos y reacciones vasovagales. Eptifibatide (IntegrilinTM, COR Therapeutics, Inc., Key Pharmaceuticals Inc.) tambien esta disponible solo para administracion parenteral y tambien puede causar trombocitopenia e hipotension. Los estudios de estructura cristalina del casco aIIbp3 demuestran que estos inhibidores se unen tanto a aIIb como al cation divalente en el sitio de adhesion dependiente de iones metalicos de la subunidad p3 (MIDAS). Se cree que la interaccion con el ion metalico MIDAS induce cambios conformacionales en el p3, lo que aumenta el riesgo de complicaciones tromboticas despues de la terapia con inhibidores de aIIbp3. McCoy et al (Probe Reports del Programa de Bibliotecas Moleculares de los NIH [20100327], paginas 1 a 8) divulga inhibidores de la integrina plaquetaria aIIbp3.
Resumen de la invencion
Anteriormente, nuestros cientfficos han identificado inhibidores de aIIbp3 que son capaces de inhibir la union del fibrinogeno y la agregacion plaquetaria sin inducir la union de uno o mas anticuerpos monoclonales espedficos de LIBS p3 integrina (mAbs). Estos inhibidores se describen en la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 12/514.286 (publicacion de EE.UU. N° 2010/0150913, ahora patente de EE.UU. N° 8.173.661) y PCT/US11/44267. Nuestros cientfficos ahora han identificado otros inhibidores de aIIbp3 que son capaces de inhibir la union del fibrinogeno y la agregacion plaquetaria sin inducir la union de la integrina p3 LIBS. La presente divulgacion se refiere, por lo tanto, a antagonistas de aIIbp3, composiciones farmaceuticas, canulas liberadoras de farmacos que comprenden antagonistas de aIIbp3 y nuevos metodos de tratamiento y profilaxis usando antagonistas de aIIbp3.
En el primer aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula P:
Figure imgf000004_0001
en donde:
i) A es carbono y B es nitrogeno o A es nitrogeno y B es carbono;
ii) con la condicion de que cuando B sea nitrogeno, R3 no existe;
iii) R2 es H o halo (por ejemplo, fluoro);
iv) d, Rd', Re, y Re' son H;
v) R3 y R4 son independientemente, halo (por ejemplo, bromo), Ci -4alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, o etenilo (-CH=CH2), o propenilo (-C(CH)=CH2) o isoproprilo), haloCi -4alquilo (por ejemplo, CF3), hidroxi-Ci -4alquilo (­ C(H)(OH)CH3 o-CH2(OH)) o acetilo; en forma libre o de sal. Preferiblemente, dicho compuesto se selecciona de:
Figure imgf000004_0002
Se describe un compuesto de Formula I:
Figure imgf000005_0001
en donde:
vi) R2 es H;
vii) Ra, Ra', Rb, Rb', Rc, Rd, Rd', Re, y Re' son H;
viii) R3 y R4 son independientemente, halo (por ejemplo, bromo), C-Malquilo (por ejemplo, metilo, etilo, o etenilo (-CH=CH2), o propenilo (-C(CH)=CH2) o isoproprilo), haloCi-4alquilo (por ejemplo, CF3), hidroxi-Ci-4alquilo (-C(H)(OH)CH3) o acetilo, siempre que R3 y R4, no sean ambos hidrogeno;
en forma libre o de sal.
Tambien se describe el compuesto de Formula P y Formula I como sigue:
1.1. el compuesto de Formula P o Formula I, en donde R3 y R4 son independientemente halo (por ejemplo, bromo); 1.2. el compuesto de Formula P o Formula I, o 1.1, en donde R3 y R4 son independientemente bromo;
1.3. el compuesto de Formula P o Formula I, en donde R3 y R4 son independientemente C1-4alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, etenilo (-CH=CH2), propenilo (-C(CH)=CH2) o isoproprilo);
1.4. el compuesto de Formula P o Formula I, o 1.3, en donde R3 y R4 son independientemente es metilo;
1.5. el compuesto de Formula P o Formula I, o 1.3, en donde R3 y R4 son independientemente etilo;
1.6. el compuesto de Formula P o Formula I, o 1.3, en donde R3 y R4 son independientemente etenilo (-CH=CH2); 1.7. el compuesto de Formula P o Formula I, o 1.3, en donde R3 y R4 son independientemente propenilo (-C(CH)=CH2); 1.8. el compuesto de Formula P o Formula I, o 1.3, en donde R3 y R4 son independientemente isoproprilo;
1.9. el compuesto de Formula P o Formula I, o 1.3, en donde R3 y R4 son independientemente haloC1-4alquilo (por ejemplo, CF3);
1.10. el compuesto de Formula P o Formula I, o 1.3, en donde R3 y R4 son independientemente hidroxi-C1-4alquilo (2-hidroxiethil) o acetilo;
1.11. el compuesto de Formula P o Formula I, o 1.3, en donde R3 y R4 son independientemente 2-hidroxietilo;
1.12. el compuesto de Formula P o Formula I, o 1.3, en donde R3 y R4 son independientemente acetilo;
1.13. el compuesto de Formula P o Formula I, en donde bien sea R3 o R4 es hidrogeno y el otro sustituyente R es halo (por ejemplo, bromo), C1-4alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, etenilo (-CH=CH2), propenilo (-C(CH)=CH2) o isoproprilo), haloC1-4alquilo (por ejemplo, CF3), hidroxi-C1-4alquilo (-C(H)(OH)CH3) o acetilo;
1.14. el compuesto de Formula P o Formula I o 1.13, en donde bien sea R3 o R4 es hidrogeno y el otro sustituyente R es como se describe en cualquiera de las formulas 1.1-1.13;
1.15. el compuesto de Formula P o Formula 1.13 o 1.14, en donde R3 es hidrogeno;
1.16. el compuesto de Formula P o Formula I o cualquiera de las Formulas 1.13, 1.14 o 1.15, en donde R3 es hidrogeno y R4 es C1-4alquilo;
1.17. el compuesto de Formula P o Formula I o cualquiera de las Formulas 1.13-1.16, en donde R3 es hidrogeno y R4 es metilo;
1.18. el compuesto de Formula P o Formula I o cualquiera de las Formulas 1.13-1.16, en donde R3 es hidrogeno y R4 es etilo;
1.19. el compuesto de Formula P o Formula I o cualquiera de las Formulas 1.13 o 1.14, en donde R4 es hidrogeno y R3 es halo (por ejemplo, bromo), C1-4alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, etenilo (-CH=CH2), propenilo (-C(CH)=CH2) o isoproprilo), haloC1-4alquilo (por ejemplo, CF3), hidroxi-C1-4alquilo (-C(H)(OH)CH3) o acetilo;
1.20. el compuesto de Formula P o Formula I o cualquiera de las Formulas 1.13, 1.14 o 1.19, en donde R4 es hidrogeno y R3 es como se describe en cualquiera de las Formulas 1.1-1.12;
1.21. el compuesto de Formula P o Formula I o cualquiera de las Formulas 1.13, 1.14 o 1.19, en donde R4 es hidrogeno y R3 es C1-4alquilo;
1.22. el compuesto de Formula P o Formula I o cualquiera de las Formulas 1.13, 1.14, 1.19 o 1.20, en donde R4 es hidrogeno y R3 es metilo;
1.23. el compuesto de Formula P o Formula I o cualquiera de las Formulas 1.13, 1.14, 1.19 o 1.20, en donde R4 es hidrogeno y R3 es etilo;
1.24. el compuesto de Formula P o Formula I o Formula 1.3, en donde R3 y R4 son C1-4alquilo;
1.25. el compuesto de Formula P o Formula 1.24, en donde R4 es metilo;
1.26. el compuesto de Formula P o Formula 1.24, en donde R4 es etilo;
1.27. el compuesto de Formula P o Formula 1.24, 1.25 o 1.26, en donde R3 es metilo;
1.28. el compuesto de Formula P o cualquiera de las Formulas 1.1-1.27, en donde A es carbono o nitrogeno;
1.29. el compuesto de Formula P o cualquiera de las Formulas 1.1-1.28, en donde A es carbono;
1.30. el compuesto de Formula P o cualquiera de las Formulas 1.1-1.28, en donde A es nitrogeno;
1.31. el compuesto de Formula P o cualquiera de las Formulas 1.1-1.29, en donde B es carbono o nitrogeno, con la condicion de que cuando B sea nitrogeno, R3 no existe;
1.32. el compuesto de Formula P o cualquiera de las Formulas 1.1-1.29, en donde B es carbono;
1.33. el compuesto de Formula P o cualquiera de las Formulas 1.1-1.29, en donde B es nitrogeno y R3 no existe; 1.34. el compuesto de Formula P o cualquiera de las Formulas 1.1-1.14, 1.19, 1.25-1.33, en donde R3 es -CH2(OH); 1.35. el compuesto de Formula P, o cualquiera de las Formulas 1.1-1.34, en donde R2 es H;
1.36. el compuesto de Formula P, o cualquiera de las Formulas 1.1-1.34, en donde R2 es halo (por ejemplo, fluoro); 1.37. el compuesto de Formula P en donde:
i) A es nitrogeno;
ii) B es carbono;
iii) R2 es H o halo (por ejemplo, fluoro);
iv) Ra, Ra', Rb, Rb', Rc, Rd, Rd', Re, y Re' son H;
v) R3 y R4 son independientemente, halo (por ejemplo, bromo), C1-4alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, etenilo (-CH=CH2), propenilo (-C(CH)=CH2) o isoproprilo), haloC1-4alquilo (por ejemplo, CF3), hidroxi-C1-4alquilo (-C(H)(OH)CH3 o -CH2(OH)) o acetilo;
1.38. El compuesto de Formula P en donde:
i) A es carbono;
ii) B es nitrogeno y R3 no existe;
iii) R2 es H o halo (por ejemplo, fluoro);
iv) Ra, Ra, Rb, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, y Re son H;
v) R4 es hidrogeno, halo (por ejemplo, bromo), C1-4alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, etenilo (-CH=CH2), propenilo (-C(CH)=CH2) o isoproprilo), haloC1-4alquilo (por ejemplo, CF3), hidroxi-C1-4alquilo (-C(H)(OH)CH3 o -CH2(Oh )) o acetilo; 1.39. el compuesto de Formula P, en donde dicho compuesto se selecciona de:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
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1.40. ELIMINADO
1.41. el compuesto de Fórmula I, en donde dicho compuesto se selecciona de:
Figure imgf000011_0001
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icho compuesto se selecciona de:
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Figure imgf000017_0001
1.43. el compuesto de acuerdo con cualquiera de las formulas precedentes en donde dicho compuesto tiene un valor de IC50 inferior a 100 ^M, en un ensayo de agregacion como se describe en el Ejemplo 15 y/o un porcentaje de inhibicion superior al 30%, a una concentration de 100 ^M o menos en un ensayo de adhesion como se describe en el Ejemplo 15;
en forma libre o de sal.
La invention tambien proporciona un compuesto de Formula P-II:
Figure imgf000017_0002
en donde:
A es nitrogeno;
R2 es H o halo (por ejemplo, fluoro);
en forma libre o de sal, preferiblemente en donde el compuesto es
Figure imgf000018_0001
Aspectos preferidos adicionales de la invencion reivindicada se definen por las reivindicaciones adjuntas.
Tambien se describe un compuesto de Formula II:
Figure imgf000018_0002
en forma libre o de sal.
tambien se describe un compuesto de acuerdo con la Formula P-II o la Formula II, en donde dicho compuesto tiene un valor de IC50 inferior a 100 |j M, en un ensayo de agregacion como se describe en el Ejemplo 15 y/o un porcentaje de inhibicion superior al 30%. a una concentracion de 100 j M o menos en un ensayo de adhesion como se describe en el Ejemplo 15, en forma libre o en forma de sal.
tambien se describe una composicion farmaceutica que comprende el Compuesto de Formula P, o cualquiera de 1.1­ 1.43, en libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en combinacion o asociacion con un diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable (Composicion farmaceutica P). La composicion farmaceutica podria comprender el Compuesto de Formula I, o cualquiera de 1.1-1.27, 1.41-1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en combinacion o asociacion con un diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable (Composicion farmaceutica I). La composicion farmaceutica podria comprender el compuesto de formula P-II, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en combinacion o asociacion con un diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable (composicion farmaceutica P-II). La Composicion Farmaceutica P-II podria comprender el compuesto de Formula II, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable (Composicion Farmaceutica II). Las composiciones farmaceuticas descritas son utiles, por ejemplo, para prevenir o inhibir la adhesion y/o agregacion de plaquetas en el tratamiento de un trastorno trombotico en un sujeto que lo necesite. Las composiciones farmaceuticas como se describen anteriormente en este documento son utiles para inhibir o reducir la agregacion y/o adhesion de plaquetas.
tambien se describe un compuesto de la reivindicacion 1 para uso en un metodo para inhibir o reducir la agregacion y/o adhesion de plaquetas que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del Compuesto de Formula P, cualquiera de 1.1-1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de tal manera que se reduzca la agregacion y/o adhesion de las plaquetas (Metodo P). Tambien se describe un compuesto de la reivindicacion 1 para uso en un metodo para inhibir o reducir la agregacion y/o adhesion de plaquetas que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del Compuesto de Formula I, o cualquiera de 1.1-1.27,
1.41 -1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de tal manera que se reduce la agregacion y/o adhesion de las plaquetas (Metodo I). Tambien se describe un compuesto de la reivindicacion 1 para uso en un metodo
para inhibir o reducir la agregacion y/o adhesion de plaquetas que comprende administrar a un sujeto que lo necesite,
una cantidad efectiva de un Compuesto de Formula P-II, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de tal manera que se reduce la agregacion y/o adhesion de las plaquetas (Metodo P-II). El Metodo P-II podna comprender administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un Compuesto de Formula II (Metodo II), en forma
libre o de sal farmaceuticamente aceptable.
tambien se describe el Metodo P, I, P-II o II, en donde la reduccion de la agregacion y/o adhesion de plaquetas trata
o previene adhesion o previene un trastorno trombotico, por ejemplo seleccionado de un grupo que consiste en una apoplejfa, infarto de miocardio, angina inestable, cierre abrupto despues de angioplastia o colocacion de una canula, trombosis inducida por cirugfa vascular periferica, enfermedad vascular periferica o trastornos tromboticos derivados
de fibrilacion o inflamacion auricular.
tambien se describe un compuesto de la reivindicacion 1 para uso en un metodo para el tratamiento o profilaxis de un trastorno trombotico que comprende administrar a un sujeto en riesgo de un trastorno trombotico, una cantidad efectiva
del Compuesto de Formula P, o cualquiera de 1.1-1.43. , en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de tal manera que se reduzca la agregacion y/o adhesion de las plaquetas (Metodo P-III). Tambien se describe un compuesto
de la reivindicacion 1 para uso en un metodo para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno trombotico que comprende administrar a un sujeto en riesgo de un trastorno trombotico, una cantidad efectiva del Compuesto de Formula I, o cualquiera de 1.1-1.27 , 1.41-1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de tal manera
que se reduzca la agregacion y/o adhesion de las plaquetas (Metodo III). Tambien se describe un compuesto de la reivindicacion 1 para uso en un metodo para el tratamiento o profilaxis de un trastorno trombotico que comprende administrar a un sujeto en riesgo de un trastorno trombotico, una cantidad efectiva del Compuesto de Formula P-II, en
forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, de tal manera que se reduce la agregacion y/o adhesion de las plaquetas (Metodo P-IV). El Metodo P-IV podna comprender administrar a un sujeto en riesgo de un trastorno trombotico, una cantidad efectiva del Compuesto de Formula P-II, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable
(Metodo IV).
tambien se describen los siguientes metodos:
7.1 Metodo P-III, III, P-IV o IV, en el que dicho trastorno trombotico se selecciona de un grupo que consiste en apoplejfa,
infarto de miocardio, angina inestable, cierre abrupto despues de la colocacion de una canula o angioplastia, trombosis
inducida por cirugfa vascular periferica, enfermedad vascular periferica o trastornos tromboticos resultantes de la fibrilacion o inflamacion auricular;
7.2 Metodo P-III, III, P-IV o IV, en el que dicho trastorno trombotico es la trombosis como resultado de la angioplastia
o la colocacion de canula;
7.3 Metodo P-III, III, P-IV o IV, en el que el sujeto en riesgo de trastorno trombotico es un sujeto con antecedentes de
cirugfa vascular;
7.4 El metodo P-III, III, P-IV o IV, o cualquiera de los Metodos 7.1-7.3, comprende ademas administrar a dicho suj una cantidad efectiva de al menos un agente terapeutico seleccionado de un grupo que consiste en agentes anticoagulantes, antiplaquetarios y trombolfticos junto con el Compuesto P, I, P-II o II como se describio anteriormente
en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
7.5 El Metodo P-III, III, P-IV o IV o cualquiera de los Metodos 7.1-7.4, comprende ademas administrar a dicho suj una cantidad efectiva de al menos un agente terapeutico seleccionado de un grupo que consiste en heparina, heparinas de bajo peso molecular, bivalirudina, Fondaparinux, warfarina, Acenocoumarol, Phenprocoumon, Phenindione, Abbokinase (urocinasa), estreptoquinasa, alteplasa, retaplasa, tenecteplasa, prasugrel, aspirina, ticlopidina, clopidogrel, ticagrelor, abciximab, eptifibatide y tirofiban junto con el Compuesto P, I, P-II o II como se describe aqrn anteriormente, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
7.6 El Metodo P-III, III, P-IV o IV o cualquiera de los Metodos 7.1-7.4, comprende ademas administrar a dicho sujeto
un agente anticoagulante o trombolttico junto con el Compuesto P, I, P-II o II como se describio anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
7.7 El Metodo P-III, III, P-IV o IV o cualquiera de los Metodos 7.1-7.4, comprende ademas administrar a dicho sujeto
una cantidad efectiva de heparina junto con el Compuesto P, I, P-II o II como se describio anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable.
tambien se describen cualesquiera de los metodos anteriores en los que los compuestos de la presente invencion (a) reducen la inhibicion plaquetaria con un porcentaje de inhibicion superior al 30%, preferiblemente superior al 50% a
una concentracion de 100 pM o menos; y/o (b) reducen la agregacion plaquetaria, por ejemplo, con un IC50 de menos
de 100 |j M, preferiblemente menos de 25 j M en un ADP u otro ensayo de agregacion de plaquetas inducido por agonistas y/o en un ensayo de union de fibrinogeno como se describe en los ejemplos mas adelante.
tambien se describe un compuesto de formula P, I, P-II o II para uso en un metodo para el tratamiento o profilaxis de un trastorno trombotico que comprende administrar heparina junto con el Compuesto de Formual P, I, P-II o II como se describio aqu anteriormente, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, particularmente el Compuesto de Formula P de Formual I, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable.
Sin estar vinculado a ninguna teona, se cree que la union del ligando por el receptor induce cambios conformacionales en aIIbp3, exponiendo los sitios de union inducidos por el ligando (LIBS). Con los inhibidores de aIIbp3 tradicionales, como tirofiban y eptifibatide, la union de estos compuestos a aIIb y al cation divalente en el sitio de adhesion dependiente de iones metalicos de la subunidad p3 (M iDAS) inhibe la adhesion de plaquetas. Sin embargo, se cree que la interaccion con el sitio de adhesion dependiente de iones metalicos de la subunidad p3 (MIDAS) es probable que sea responsable de iniciar el cambio conformacional da como resultado tanto la trombocitopenia como el aumento de la tasa de mortalidad de los antagonistas tradicionales de aIIbp3. La presente divulgacion identifica a los inhibidores de aIIbp3 que son capaces de inhibir la union del fibrinogeno sin inducir la union de uno mas de los mAbs espedficos de LIBS para la integrina p3. Por lo tanto, los Compuestos descritos, por ejemplo, el Compuesto de Formula P, I, P-II o II en forma libre o de sal pueden unirse a aIIb, y en algunos casos inducir la exposicion a LIBS aIIb, sin inducir la exposicion a LIBS p3. Tales compuestos demuestran asf la union espedfica a la integrina aIIbp3 y la inhibicion de la adhesion plaquetaria sin la desventaja de inducir el cambio en la conformacion de p3 y el consiguiente riesgo de complicaciones despues de la disociacion de los compuestos de aIIbp3.
tambien se describe una canula eluyente de farmaco en donde el farmaco o farmacos eluidos comprenden el Compuesto de Formula P, o cualquiera de 1.1-1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describio anteriormente. Tambien se describe una canula eluyente de farmaco en el que el farmaco o farmacos eluidos comprenden el Compuesto de Formula I, o cualquiera de 1.1-1.27, 1.41-1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describio anteriormente. Tambien se describe una canula eluyente de farmaco en el que el farmaco o farmacos eluidos comprenden el compuesto de Formula P-II o Formula II, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describio anteriormente. Por ejemplo, se describe una canula, por ejemplo, una canula arterial, por ejemplo una canula de arteria coronaria o carotida, que comprende una matriz de polfmero biocompatible que comprende o esta asociada con el Compuesto de Formula P, I, P-II o II, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describe anteriormente en este documento. La canula puede estar hecha de metal, plastico, material biodegradable o bioabsorbible o una combinacion de los mismos, por ejemplo, acero inoxidable, aleacion de mquel-titanio, aleacion de colbalto, tantalo, silicona, politetrafluoroetileno, aleacion de magnesio o poli-L-lactida. Por ejemplo, una canula puede ser una canula metalica (por ejemplo, acero inoxidable, aleacion de mquel-titanio, aleacion de colbalto o tantalio) recubierta parcial o totalmente con un polfmero biocompatible, por ejemplo, un plastico (por ejemplo, politetrafluoroetileno) o un portador polimerico ( por ejemplo, fosforilcolina o acido polilactico), cuyo polfmero comprende o esta asociado con el Compuesto P, I, P-II o II, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describio anteriormente, por ejemplo, de tal manera que dicho Compuesto se presenta o libera de una manera y cantidad efectiva para inhibir la adhesion y/o agregacion de las plaquetas en la vecindad de la canula. La canula puede comprender ademas o esta asociada con un farmaco o farmacos adicionales, por ejemplo, un agente antiproliferativo, por ejemplo, sirolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus o paclitaxel, y/o un anticoagulante, por ejemplo, heparina.
tambien se describe el Compuesto de Formula P, o cualquiera de 1.1-1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describio anteriormente en este documento, para uso como producto farmaceutico, por ejemplo. uso del Compuesto de Formula P, o cualquiera de 1.1-1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describio anteriormente en este documento, por ejemplo, (en la fabricacion de un medicamento) para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno trombotico, por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de los Metodos P, P-III o cualquiera de los metodos 7.1-7.7. Tambien se describe el Compuesto de Formula I, o cualquiera de 1.1-1.27, 1.41-1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describio anteriormente en este documento, para uso como producto farmaceutico, por ejemplo, uso del Compuesto de Formula I, o cualquiera de 1.1-1.27, 1.41-1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describio anteriormente, por ejemplo, (en la fabricacion de un medicamento) para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno trombotico, por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de los Metodos I, III o cualquiera de los metodos 7.1-7.7. Tambien se describe el Compuesto de Formula P-II o Formula II, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, (en la fabricacion de un medicamento) para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno trombotico, por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de los metodos P -II, II, P-IV, IV o cualquiera de los metodos 7.1-7.7.
tambien se describe una Composicion Farmaceutica que comprende el Compuesto de Formula P, o cualquiera de 1.1­ 1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describio anteriormente en este documento, para uso como producto farmaceutico, por ejemplo, (en la fabricacion de un medicamento) para el tratamiento o profilaxis de un trastorno trombotico, por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de los Metodos P, P-III, o cualquiera de los metodos 7.1-7.7. Tambien se describe una Composicion Farmaceutica que comprende el Compuesto de Formula I, o cualquiera de 1.1-1.27, 1.41-1.43, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describio anteriormente, para uso como producto farmaceutico, por ejemplo, (en la fabricacion de un medicamento) para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno trombotico, por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de los Metodos I, III o cualquiera de los metodos 7.1-7.7. Tambien se describe una Composicion Farmaceutica que comprende el Compuesto de Formula P-II o Formula II, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable como se describio anteriormente, para uso como producto farmaceutico, por ejemplo, (en la fabricacion de un medicamento) para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno trombotico, por ejemplo, de acuerdo con cualquiera de los Metodos P-II, II, P-IV, IV o cualquiera de los metodos 7.1­ 7.7.
Descripcion detallada de la invencion
Como se usa en el presente documento, el termino "aIIbp3" o "integrina aIIbp3" se refiere al receptor en la superficie de las plaquetas humanas. Es un complejo heterodimerico compuesto por subunidades aIIb y p3 responsables de la union de protemas plasmaticas adhesivas, especialmente el fibrinogeno y el factor von Willebrand.
El termino "antagonista" se refiere a cualquier ligando o molecula que se une a los receptores y bloquea competitivamente o no competitivamente la union del ligando a ese receptor. Por lo tanto, "antagonista aIIbp3" se refiere a cualquier ligando o molecula que bloquee competitivamente o no competitivamente aIIbp3.
"LIBS" se refiere a los sitios de union inducidos por ligando en aIIbp3 que se presentan o exponen tras la union de un ligando o antagonista por el receptor.
Los "mAbs espedficos de LIBS" se refieren a anticuerpos monoclonales que se unen a los sitios de union inducidos por ligandos expuestos de aIIbp3. Los ejemplos de mAbs espedficos de LIBS incluyen AP5, PMI-1 y LIBS1.
El termino "trastornos tromboticos" se refiere a trastornos caracterizados por la formacion de un trombo que obstruye el flujo sangumeo vascular. Los ejemplos de trastornos tromboticos incluyen apoplejfa, infarto de miocardio, angina estable o inestable, enfermedad vascular periferica, cierre abrupto despues de la angioplastia o colocacion de canula y trombosis inducida por cirugfa vascular. Los trastornos tromboticos tambien incluyen trastornos caracterizados por la formacion de un trombo causado por fibrilacion o inflamacion auricular.
La expresion "sujeto en riesgo de trastornos tromboticos" o "sujeto que lo necesita" incluye sujetos con antecedentes de intervencion vascular (por ejemplo, angioplastia, colocacion de canula, derivacion aortocoronaria o insercion de valvulas cardfacas protesicas), anomafta cardiovascular (por ejemplo, fibrilacion auricular) o antecedentes familiares de enfermedades vasculares (por ejemplo, enfermedad arterial coronaria (CAD), hipertension sistemica, diabetes mellitus, hiperlipidemia, valvula aortica bicuspide, miocardiopatfa hipertrofica o prolapso de la valvula mitral). El termino "sujeto" puede incluir humanos o no humanos (por ejemplo, un animal).
El termino "adhesion plaquetaria" se refiere a la union de protemas de membrana plaquetaria a fibrinogeno, colageno, factor de von Willebrand (vWF) u otras glicoprotemas adhesivas (por ejemplo, fibronectina, laminina).
El termino "agregacion plaquetaria" se refiere a la union de las plaquetas activadas unas a otras, lo que resulta en la formacion de agregados o grupos de plaquetas activadas.
La expresion "inhibir o reducir la adhesion y/o agregacion de las plaquetas" pretende significar al menos una inhibicion del 30% de la actividad de las plaquetas a una concentracion de 100 pM o menor en un ensayo dado, en relacion con la actividad de las plaquetas en ausencia del compuesto.
La expresion "antagonista que se sabe expone p3 LIBS" en el presente documento se refiere a agentes que inducen conformacional en p3, por ejemplo tirofiban.
El termino "anticoagulantes" en el presente documento se refiere a cualquier compuesto o sustancia que estimula el inhibidor natural de las proteasas coagulantes o bloquea la cascada de coagulacion. Ejemplos de anticoagulantes incluyen, entre otros, heparina, warfarina, fenprocoumon, fondaparinux, lepirudina, bivalirudina, argatroban, danaparoid y drotrecogina alfa.
El termino "agentes antiplaquetarios" en el presente documento se refiere a un compuesto o sustancia que evita la adhesion y/o agregacion de las plaquetas. Los ejemplos de agentes antiplaquetarios incluyen, entre otros, prasugrel, aspirina, ticlopidina, clopidogrel, ticagrelor, abciximab, eptifibatida y tirofiban.
El termino "agentes fibrinolfticos", por lo tanto, se refiere a cualquier compuesto o sustancia que somote a lisis trombos patologicos. Los "agentes trombolfticos" son agentes que son fibrinolfticos, es decir, agentes que convierten el plasminogeno en plasmina, que lisan la fibrina. Los ejemplos de agentes fibrinolfticos incluyen, entre otros, estreptoquinasa y activador de plasminogeno tisular (t-PA).
El termino "endoprotesis" en este documento se refiere a la forma de alambre expandible o tubo perforado que se inserta en un conducto natural del cuerpo, tal como una arteria, generalmente una arteria coronaria, para prevenir o contrarrestar una constriccion de flujo localizada inducida por la enfermedad.
El termino "opcionalmente sustituido" significa que esta sustituido con los sustituyentes definidos o no sustituidos. Por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas medios nitro en algunos casos, el fenilo esta sustituido con uno o mas grupos nitro y en otros casos, el fenilo no esta sustituido.
La union de mAbs espedficos de LIBS a aIIbp3 puede medirse comparando la union de mAbs espedficos de LIBS a aIIbp3 en presencia del compuesto de prueba con la union de mAbs espedficos de LIBS a aIIbp3 en ausencia o presencia de un control tal como plaquetas no tratadas y/u otros inhibidores conocidos de aIIbp3 que se sabe que causan exposicion a p3 LIBS, por ejemplo, tirofiban. Por ejemplo, el compuesto de prueba puede unirse a allb y opcionalmente aumenta la union de al menos un mAb espedfico de LIBS aIIb en relacion con la union a plaquetas inactivadas sin aumentar la union de uno o mas mAbs espedficos de LIBS p3 en relacion con la union a plaquetas inactivadas y/o produce menos union con respecto a la union en presencia de un agente que se sabe que se une y activa directamente a aIIbp3 para exponer p3 LIBS.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" o "cadena de alquilo" o "alquileno" se refiere a un hidrocarburo alifatico lineal o ramificado, saturado o insaturado. A menos que se especifique otra cosa, alquilo se refiere a una cadena de hidrocarburo que contiene de uno a cuatro atomos de carbono. Ejemplos de alquilo pueden incluir, pero no se limitan a, metilo, etilo, tert-butilo y similares asf como sustituyentes alquenilo o alquinilo.
El termino "cicloalquilo C3-C10" o "cicloalquilo C3-10" se refiere a radicales de hidrocarburos carbodclicos, no aromaticos total o parcialmente saturados que tienen de tres a ocho atomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C3-C10 que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados de un grupo que consiste en O o N incluyen, pero no estan limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, o ciclohexenilo piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolinilo, pirrolidinilo. Estos sistemas de cicloalquilo pueden unirse a traves del heteroatomo o cualquier otro carbono en el sistema. El cicloalquilo C3-C10 tambien puede referirse a un sistema dclico no aromatico fusionado a un sistema dclico aromatico. Un ejemplo de esto incluye tetrahidroquinolinilo.
El termino "arilo" se refiere a cualquier sistema de anillo aromatico. Los compuestos aromaticos incluyen fenilo, naftilo y sus derivados.
El termino "heteroarilo" pretende significar un anillo heterodclico bidclico estable monodclico de 5 a 6 miembros o de 7 a 14 miembros que esta saturado parcialmente insaturado o insaturado (aromatico), y que consiste en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S e incluyen cualquier grupo bidclico en el que cualquiera de los anillos heterodclicos definidos anteriormente se fusiona con otro anillo.
El termino "acilo" pretende abarcar R-C(O)- en donde R es C1-4 alquilo, en donde dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas halo, hidroxi o C1-4 alcoxi. Un ejemplo de acilo es CH3-C(O)-.
Los Compuestos descritos/proporcionados pueden comprender uno o mas atomos de carbono quirales. Por lo tanto, los compuestos existen en formas isomericas individuales, por ejemplo, enantiomericas o diastereomericas o como mezclas de formas individuales, por ejemplo, mezclas racemicas/diastereomericas. Cualquier isomero puede estar presente en el que el centro asimetrico este en la configuracion (R)-, (S)-, o (R,S)-. Debe entenderse que la invencion abarca tanto los isomeros individuales opticamente activos como las mezclas (por ejemplo, mezclas racemicas/diastereomericas) de los mismos. Por consiguiente, el Compuesto descrito/proporcionado puede ser una mezcla racemica o puede estar predominantemente, por ejemplo, en forma isomerica pura o sustancialmente pura, por ejemplo, mayor que 70% de exceso enantiomerico ("ee"), preferiblemente mayor que 80% ee, mas preferiblemente mayor que 90% ee, lo mas preferiblemente mayor que 95% ee. La purificacion de dichos isomeros y la separacion de dichas mezclas isomericas se puede lograr mediante tecnicas estandar conocidas en la tecnica (por ejemplo, cromatograffa de columna, TLC preparativa, HPLC preparativa, lecho movil simulado y similares)
Los Compuestos descritos/proporcionados pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, como sales de adicion de acido (por ejemplo, acido clorhfdrico, acido tolueno sulfonico, acido metanosulfonico, acido benceno sulfonico, acido trifluoroacetico y similares). En esta especificacion, a menos que se indique otra cosa, se entendera que lenguaje como Compuestos de la Invencion o Compuestos descritos/incluidos abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo en forma libre o de sal de adicion acida, o cuando los compuestos contienen sustituyentes acidos, en forma de sal de adicion de base. Los compuestos descritos/proporcionados estan destinados para uso como productos farmaceuticos, por lo tanto, se prefieren las sales farmaceuticamente aceptables. Las sales que no son adecuadas para usos farmaceuticos pueden ser utiles, por ejemplo, para el aislamiento o purificacion de Compuestos libres o sus sales farmaceuticamente aceptables, por lo tanto, tambien se incluyen. En una realizacion particular, la sal del compuesto de la invencion es una sal de adicion de acido trifluoroacetico.
Los compuestos descritos/proporcionados pueden, en algunos casos, tambien existir en forma de profarmaco. Una forma de profarmaco es un compuesto que se convierte en el cuerpo en un compuesto descrito/proporcionado. Por ejemplo, cuando tales compuestos contienen sustituyentes hidroxi o carboxi, estos sustituyentes pueden formar esteres fisiologicamente hidrolizables y aceptables. Como se usa en este documento, "ester fisiologicamente hidrolizable y aceptable" significa esteres que son hidrolizables en condiciones fisiologicas para producir acidos (en el caso de compuestos que tienen sustituyentes hidroxi) o alcoholes (en el caso de compuestos que tienen sustituyentes carboxi) que son en sf mismos fisiologicamente tolerable en dosis a administrar. Por ejemplo, en donde el compuesto contiene un grupo hidroxi (por ejemplo, farmaco-OH), el profarmaco (por ejemplo, Farmaco-OC(O)-CH3) puede hidrolizarse en condiciones fisiologicas para producir hidroxi (Farmaco-OH) por una parte y acido, por ejemplo, acido carbox^lico en el otro (por ejemplo, CH3COOH), que son en sf mismos fisiologicamente tolerable en dosis a administrar. De manera similar, en donde el compuesto contiene un grupo acido carboxflico (por ejemplo, Farmaco-C(O)OH), su profarmaco (por ejemplo, Farmaco- C(O)-O-CH2CH3) puede hidrolizarse en condiciones fisiologicas para producir el acido carboxflico (Farmaco-C(O)OH por un lado y alcohol, por ejemplo, etanol por el otro (por ejemplo, CH3CH2OH), que son en sf mismos fisiologicamente tolerable en dosis a administrar. Como se apreciara, el termino abarca, de este modo, las formas de profarmacos farmaceuticos convencionales.
Los compuestos pueden administrarse por via oral o parenteral, incluida la administracion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutanea, transdermica, de las vfas respiratorias (aerosol), rectal, vaginal y topica (incluso bucal y sublingual). Los compuestos pueden proporcionarse generalmente en forma de tabletas o capsulas, como un polvo o granulos, o como una solucion o suspension acuosa. Las tabletas para uso oral pueden incluir los ingredientes activos mezclados con excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio y lactosa, mientras que el almidon de mafz y el acido algmico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidon y gelatina, mientras que el agente lubricante, si esta presente, generalmente sera estearato de magnesio, acido estearico o talco. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con un material como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorcion en el tracto gastrointestinal.
Las dosificaciones variaran dependiendo de la condicion a tratar o prevenir y de la identidad del inhibidor que se este utilizando. Las estimaciones de las dosificaciones efectivas y las vidas medias in vivo para los compuestos individuales se pueden realizar sobre la base de pruebas in vivo usando un modelo animal, como el modelo de raton descrito aqrn o una adaptacion de tal metodo a mairnferos mas grandes. La dosificacion adecuada puede variar de 0.01 mg a 5000 mg. Por ejemplo, una dosificacion apropiada puede ser 0.01-30mg/Kg, por ejemplo, 26.5mg/Kg, por ejemplo, 12 mg/Kg.
Ademas de su administracion individual, los compuestos pueden administrarse en combinacion o junto con otros agentes terapeuticos conocidos utiles para trastornos tromboticos tales como anticoagulantes (por ejemplo, heparina, warfarina, phenprocoumon, fondaparinux, lepirudin, bivalirudin, argatroban, danaparoid, drotrecogin alfa), agentes fibrinolfticos (por ejemplo, estreptoquinasa o activador del plasminogeno tisular (t-PA) u otros antiplaquetarios (por ejemplo, prasugrel, aspirina, ticlopidina, clopidogrel, ticagrelor, abciximab, eptifibatide y tirofiban). En cualquier caso, el medico administrador puede ajustar la cantidad y el momento de la administracion del farmaco en base a los resultados observados utilizando medidas estandar de actividad plaquetaria conocidas en la tecnica o descritas en este documento.
Ejemplos - de la invencion reivindicada o de otra clase
Smtesis de compuestos. Los compuestos descritos en el presente documento y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse usando los metodos como se describen y ejemplifican en el presente documento y mediante metodos similares a los mismos y mediante metodos conocidos en la tecnica qmmica. Ademas, los presentes compuestos pueden prepararse utilizando metodos similares a los descritos en PCT/US11/44267. En la descripcion de los metodos sinteticos descritos en el presente documento, debe entenderse que todas las condiciones de reaccion propuestas, incluida la eleccion del disolvente, la atmosfera de reaccion, la temperatura de reaccion, la duracion del experimento y los procedimientos de manipulacion, se escogen como condiciones estandar para esa reaccion, que deben ser reconocidas facilmente por un experto en la tecnica. Por lo tanto, a veces, la reaccion puede requerir que se lleve a cabo a una temperatura elevada, durante un penodo de tiempo mas largo o mas corto o en presencia de un acido o base. Un experto en la tecnica de la smtesis organica entiende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molecula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Si no esta disponible comercialmente, los materiales de partida para estos procesos se pueden hacer mediante procedimientos, que se seleccionan de la tecnica qmmica utilizando tecnicas similares o analogas a la smtesis de compuestos conocidos. Los significados de los sustituyentes son los establecidos en las formulas aqrn definidas anteriormente, a menos que se especifique otra cosa.
Procedimientos sinteticos generales. Los metodos de smtesis descritos anteriormente y/o los siguientes procedimientos generales se utilizan para sintetizar compuestos que tienen estructuras diferentes pero analogas.
Terminos y abreviaturas:
ACN = acetonitrilo,
Boc-Gly-OH = W-(ferf-Butoxicarbonil)glicina,
Boc-Gly-NH2 = (2-amino-2-oxoetil)carbamato de tert-butilo,
f-BuOH = ferf-butanol,
DCM = diclorometano,
DMF = W,W-dimetilformamida,
DIPEA = diisopropiletilamina,
DMSO = dimetil sulfoxido,
EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida,
EtOAc = acetato de etilo,
h = hora(s),
HATU = (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametluronii, hexafluorofosfato, HCl = acido clorhndrico,
HPLC = cromatograffa lfquida de alto rendimiento,
Base de Hunig = N,N-diisopropiletilamina,
K2CO3 = carbonato de potasio,
m = multiplete,
min. = minuto(s),
MeOH = metanol,
MeCN = acetonitrilo,
MgSO4 = sulfato de magnesio,
NaIO4 = Peryodato de sodio,
NaHCO3 = bicarbonato de sodio,
Na2SO4 = sulfato de sodio,
Na2S2O4 = ditionita de sodio,
NH4Cl = cloruro de amonio,
NMO = W-Metilmorfolin-W-oxido,
RMN = resonancia magnetica nuclear,
OSO4 = tetraoxido de osmio,
p = pentet,
PPA = Acido polifosforico,
Pd/C = paladio sobre carbono,
POCl3 = oxicloruro de fosforo,
Pd(PPh3)4 = Paladio-tetrakis(trifenilfosfina),
'■PteEt = diisopropiletilamina,
rt = temperatura ambiente,
s = singlete,
t = triplete,
TFA = acido trifluoroacetico,
THF = tetrahidrofurano,
TLC = cromatografia de capa fina,
Xantphos = 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantano.
Los espectros de 1H RMN se registran en espectrometros Varian 400 MHz. Los desplazamientoa qmmicos se reportan en ppm con DMSO-d6 como referencia (2.50 ppm). Todos los analogos analizados por RMN son sal de TFA. Las muestras se analizan para determinar su pureza en una serie de Agilent 1200 LC/MS equipada con una columna en fase reversa Luna C18 (3 micrones, 3x75 mm) que tiene una tasa de flujo de 0.8 ml/min. La fase movil es una mezcla de acetonitrilo que contiene 0.025% de acido trifluoroacetico (TFA) y H2O que contiene 0.05% de acido trifluoroacetico, respectivamente. Metodo: Gradiente de acetonitrilo del 4% al 100% durante 7 minutos con una tasa de flujo de 0.8 ml/min. Todos los analogos para el ensayo tienen una pureza superior al 95% en base a LC/MS. La espectrometria de masas de alta resolution se registra en el sistema lC/MS Agilent 6210 de Tiempo de Vuelo (TOF).
Ejemplo 1. (referencia)
El compuesto del Ejemplo 1 se prepara como se describe o se describe de manera similar en los procedimientos a continuacion:
Figure imgf000025_0001
Ejemplo 1: (referencia) 2-amino-N-(3-bromo-5-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000025_0002
Paso 1: A una mezcla solida de acido 3-bromo-5-nitrobenzoico (660 mg, 2.68 mmol) e hidrazinacarbotioamida (244 mg, 2.68 mmol) se agrega POCh (0.500 ml, 5.37 mmol) gota a gota con enfriamiento con hielo/agua. La mezcla se calienta a 80 °C durante 3 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anade algo de EtOAc a la mezcla pegajosa que se transfiere lentamente a agua con hielo. Se agrega una solucion acuosa saturada de NaHCO3 para ajustar el pH = 9 y el precipitado amarillo se filtra, se lava primero con agua y luego con EtOAc para obtener el producto deseado (580 mg, 72%).
Paso 2: A una solucion de 5-(3-bromo-5-nitrofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (0.550 g, 1.827 mmol) en CH3CN (15 ml) se le agrega 3-cloro 3-oxopropanoato de metilo (0.235 ml, 2.192 mmol). La mezcla se calienta con microondas a 100°C durante 12 min. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregan POCh (5.96 ml, 63.9 mmol) e i-Pr2NEt (0.319 ml, 1.827 mmol) y la mezcla se somete a microondas a 150 °C durante 30 min. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCh y CH3CN se eliminan al vado y el residuo se disuelve en DCM y se vierte en hielo. La solucion de DCM se lava con una solucion acuosa saturada de NaHCO3. Las capas organica y acuosa se filtran a traves de Celite y la capa organica se separa. La capa organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4. Despues de eliminar el solvente organico al vado, el residuo crudo se purifica por cromatografia en columna Biotage (EtOAc/DCM: 1/100 a 1/20 gradiente) para dar el producto deseado (250 mg, 35%) como un solido amarillo.
Paso 3: A una mezcla de 2-(3-bromo-5-nitrofenil)-7-cloro-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a] piridin-5-ona (312 mg, 0,81) mmol) y piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (180 mg, 0.968 mmol) en CH3CN (6 ml) se agrega i-Pr2NEt (0.21 ml, 1.21 mmol) y la mezcla se somete a microondas a 100 °C durante 2 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el solido comienza a precipitarse. El solido se filtra y se lava con EtOAc y se recoge. El filtrado se concentra al vado y el residuo crudo se purifica por cromatografia en columna Biotage (MeOH/DCM: 1/100 a 1/20 gradiente) para dar otra porcion de producto. La cantidad total de producto deseado es de 355 mg (82%).
Paso 4: A una suspension de 4-(2-(3-bromo-5-nitrofenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (460 mg, 0,86 mmol) en EtOH (5 ml) y agua (1 ml) se agregan polvo de hierro (239 mg, 4,38 mmol) y NH4Cl (137 mg, 2,57 mmol) y la mezcla se calienta a 70 °C durante 5 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se agrega EtOAc (30 ml) y la mezcla se agita durante 10 minutos, luego se filtra a traves de una capa de Celite. El filtrado combinado se lava con salmuera y la capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de la eliminacion de EtOAc a vado, el residuo crudo se purifica por cromatografia en columna Biotage (MeOH/DCM: 1/100 a 1/20 gradiente) para dar el producto deseado (380 mg, 88%).
Paso 5: A una solucion de 4-(2-(3-amino-5-bromofenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a] pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (30.0 mg, 0.059 mmol) en DMF (2 ml) se agregan Boc-Gly-OH (20.7 mg, 0.118 mmol), HATU (45.0 mg, 0.118 mmol) e i-Pr2NEt (31 ^l , 0.177 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se agrega EtOAc (10 ml) y la solucion se lava con H2O y salmuera. La capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de eliminar EtOAc, el residuo se purifica mediante cromatografia en columna Biotage (MeOH/DCM: 1/100 a 1/20 gradiente) para dar el producto deseado (33 mg, 84%).
Paso 6: A una solucion de 4-(2-(3-bromo-5-(2-(tert-butoxicarbonilamino)-acetamido)fenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a] pirimidin-7-il) piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (30 mg, 0,045 mmol) en DCM (2 ml) se agrega TFA (0,5 ml) y la mezcla se agita durante 1 h. Despues de la eliminacion de DCM a vado, el residuo crudo se purifica directamente por HPLC preparativa para dar el producto deseado, 2-amino-N-(3-bromo-5-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-2-il) fenil) acetamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 58.70-8.20 (br.s., 3H), 8.19 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.11 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.18 (t, J= 5.2 Hz, 4H); LC/MS: tR= 2.743 min; HRMS: m/z (M+H+) = 464.0495 y 466.0479 (Calculado para C17H19BrN7O2S = 464.0499 y 466.0479).
Ejemplo 2: (referencia) 2-amino-N-(2-metil-3-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000026_0001
Utilizando los procedimientos descritos o descritos de manera similar en el Ejemplo 1, se prepara el compuesto del Ejemplo 2, excepto que se usa acido 2-metil-3-nitrobenzoico como material de partida en el paso 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510.18 (s, 1H), 9.20-9.00 (br.s., 2H), 8.35-8.10 (br. s., 3H), 7.62 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 5.0 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H); LC/MS: tR= 2.224 min; HRMS: m/z (M+H+) = 400.1547 (Calculado para C18H22N7O2S = 400.1556).
Ejemplo 3: (referencia) 2-amino-N-(3-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-5-(trifluoromethil)fenil)acetamida
Figure imgf000027_0001
Usando los procedimientos descritos o descritos de manera similar en el Ejemplo 1, se prepara el compuesto del Ejemplo 3, excepto que se usa acido 3-trifluorometil-5-nitrobenzoico como material de partida en el paso 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 511.15 (s, 1H), 9.00-8.80 (br.s., 2H), 8.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.30-8.10 (br.s., 3H), 7.93 (t, J= 0.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.95 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 5.2 Hz, 4H); LC/MS: tR= 2.832 min; HRMS: m/z (M+H+) = 454.1269 (Calculado para C18H19F3N7O2S = 454.1273).
Ejemplo 4: (referencia) 2-amino-N-(2-bromo-3-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000027_0002
Usando los procedimientos descritos o descritos de manera similar en el Ejemplo 1, se prepara el compuesto del Ejemplo 4, excepto que se usa acido 2-bromo-3-nitrobenzoico como material de partida en el paso 1. Los picos de algunos protones se dividen en dos grupos con una relation de integration de los mayor/menor 1.7/1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 57.97 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H, menor), 7.88 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H, menor), 7.82 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H, mayor), 7.78 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H, mayor), 7.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H, mayor), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H, menor), 5.639 (s, 1H, mayor), 5.637 (s, 1H, menor), 3.93 (s, 1H, menor), 3.91 (s, 1H, mayor), 3.81 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 5.2 Hz, 4H); LC/MS: tR= 2.496 min; HRMS: m/z (M+H+) = 464.0499 y 466.0476 (Calculado para C17H1gBrN7O2S = 464.0499 y 466.0479).
Ejemplos 5-8: (referencia)
Los compuestos de los Ejemplos 5-8 se preparan como se describe o se describe de manera similar en los siguientes procedimientos:
Esquema 2:
Figure imgf000028_0002
Ejemplo 5: (referencia) 2-amino-N-(3-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-2-vinilfenil)acetamida
Figure imgf000028_0001
Para el acoplamiento Suzuki, vease el documento WO2009024615. A una solucion de 4-(2-(3-amino-2-bromofenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-7-il) piperazin -1-carboxilato de tert-butilo (720 mg, 1.42 mmol) en THF/H2O (12.6 m l/l.4 ml) se anade pinacol ester de acido vinilboronico (656 mg, 4.26 mmol), PdCl2(PPh3)2 (100 mg, 0.14 mmol) y carbonato de cesio (1.39 g, 4.26 mmol) y la mezcla se calienta con microondas a 100 °C durante 1 h. La mezcla se diluye con H2O (30 ml) y se extrae con EtOAc (3x30 ml). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4. Despues de eliminar EtOAc a vad o, el residuo se purifica por cromatografia en columna Biotage (MeOH/DCM: gradiente 1/100-1/20) para dar el producto deseado (613 mg, 95%) como un solido de color amarillo claro.
4-(2-(3-amino-2-vinilfenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo-[3,2-a] pirimidin-7-il)piperazin-1carboxilato de tert-butilo se lleva a cabo como se describe en los pasos 5 y 6 del Ejemplo 1 para producir 2-amino-N-(3-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-2-il)-2-il) vinilfenil) acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 18.0, 11.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.66 (dd, J= 11.6, 1.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.45 (d, J= 18.0 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 6H), 3.17 (t, J= 4.2 Hz, 4H); LC/MS: 1r= 2.587 min; HRMS: m/z (M+H+) = 412.1545 (Calculado para C19H22N7O2S = 412.1556).
Ejemplo 6: (referencia) 2-amino-N-(3-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-2-etilfenil)acetamida
Figure imgf000029_0001
El compuesto de este ejemplo se prepara utilizando el procedimiento descrito de manera similar en el Ejemplo 5, excepto el grupo vinilo en 4-(2-(3-((tert-butoxicarbonil)amino)acetamido)-2-vinilfenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a]pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se somete a hidrogenacion llevando a cabo la reaction bajo condiciones normales con Pd/C bajo 1 atm de H2. Despues de eliminar el catalizador, el producto crudo se usa directamente para la siguiente etapa, desproteccion de los grupos -Boc, sin purification adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-tis) 59.96 (s, 1H), 8.86 (br.s., 1H), 8.10 (br.s., 2H), 7.60 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.78 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.16 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.86 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.07 (t, J= 7.6 Hz, 3H); LC/MS: tR= 2.626 min; HRMS: m/z (M+H+) = 414.1708 (Calculado para C19H24N7O2S = 414.1712).
Ejemplo 7: (referencia) 2-amino-N-(3-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-5-vinilfenil)acetamida
Figure imgf000029_0002
El compuesto del Ejemplo 7 se prepara utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, excepto el 4-(2-(3-amino-5-bromofenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a] pirimidin-7-il) piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se utiliza como material de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510.83 (s, 1H), 8.20 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.90 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 14.0, 11.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.46 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 5.2 Hz, 4H); LC/MS: tR= 2.794 min; HRMS: m/z (M+H+) = 412.1547 (Calculado para C19H22N7O2S = 412.1556).
Ejemplo 8: (referencia) 2-amino-N-(3-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-5-etilfenil)acetamida
Figure imgf000029_0003
El compuesto del Ejemplo 8 se prepara utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6, excepto el 4-(2-(3-amino-5-bromofenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se utiliza como material de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10.72 (s, 1H), 8.12 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.72 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3H); LC/MS: tR= 2.792 min; HRMS: m/z (M+H+) = 414.1709 (Calculado para C19H24N7O2S = 414.1712).
Ejemplo 9: (referencia) 2-amino-N-(3-metil-5-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000029_0004
Usando los procedimientos descritos o descritos de manera similar en el Ejemplo 1, se prepara el compuesto del Ejemplo 9, excepto que se usa acido 3-metil-5-nitrobenzoico como material de partida en el paso 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10.72 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.00-8.15 (br.s., 2H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.67 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); LC/MS: tR= 2.632 min; HRMS: m/z (M+H+) = (Calculado para C18H22N7O2S = 400.1556).
Ejemplo 10: (referencia)
El Compuesto del Ejemplo 10 se prepara como se describe en los procedimientos a continuation:
Esquema 3:
Figure imgf000030_0002
Ejemplo 10: (referencia) 2-amino-N-(3-(5-oxo-7-(piperidin-4-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000030_0001
A una solution de 7-cloro-2-(3-nitrofenil)-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-5-ona (70 mg, 0,227 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,50 ml) se anade 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tert-butilo (105 mg, 0.340 mmol), Pd(PPh3)4 (26.2 mg, 0.023 mmol) y K2CO3 (78 mg, 0.567 mmol). La mezcla se calienta con microondas a 120°C durante 30 min. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregan EtOAc (20 ml) y agua (10 ml) y la capa organica se separa y se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4. Despues de eliminar EtOAc a vatio, el residuo crudo se purifica por cromatografia en columna Biotage (MeOH/DCM: 1 /100 a 1/20 gradiente) para dar el producto deseado (90 mg, 87%) como un solido amarillo claro. 4-(2-(3-nitrofenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1-2H)-carboxilato de tert-butilo se convierte en 4-(2-(3-aminofenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato tert-butilo utilizando mquel Raney e hidracina.
A una solucion de 4-(2-(3-aminofenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato tert-butilo (50 mg, 0,12 mmol) en MeOH (10 ml), se agrega Pd/C y la suspension se somete a hidrogenacion en atmosfera de H2 de 50 psi en un aparato agitador Paar durante 6 h. Despues de filtrar el catalizador a traves de una capa de Celite, se elimina el solvente organico y se purifica el residuo crudo mediante cromatografia en columna Biotage (MeOH/DCM: 1/100 a 1/20) para dar el producto deseado (20 mg, 40%). ) como un solido amarillo claro. Este solido amarillo claro se convierte en 2-amino-N-(3-(5-oxo-7-(piperidin-4-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il) fenil)acetamida usando procedimientos como los descritos en los Pasos 5 y 6 en el Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510.82 (s, 1H), 8,74-8.64 (br.s., 1H), 8.34 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 8.20-8.13 (br.s., 2H), 7.84 (ddd, J= 8.2, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.40 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.02 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H); LC/MS: tR= 2.507 min; HRMS: m/z (M+H+) = (Calculado para C18H21N6O2S = 385.1447).
Ejemplos 11-12: (referencia)
Los compuestos de los Ejemplos 11-12 se preparan como se describe o se describe de manera similar en los procedimientos a continuacion:
Figure imgf000031_0001
Paso 1: A una solucion de 4-(2-(3-amino-5-bromofenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a]pirimidin-7-il) piperazin-1-carboxilato de tert-butilo, (400 mg, 0,79 mmol), que puede prepararse utilizando procedimientos similares a los descritos en esta solicitud, en 1,4-dioxano (7,2 ml) y agua (2,4 ml) se agrega pinacol ester del acido isopropenil boronico (265 mg, 1.577 mmol), Pd(PPh3)4 (91 mg, 0.079 mmol) y carbonato de potasio (218 mg, 1.577 mmol). La mezcla se calienta con microondas a 120°C durante 1 h. La mezcla se diluye con H2O (10 ml), se extrae con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4. Despues de eliminar EtOAc a vado, el residuo se purifica por cromatograffa en columna Biotage (MeOH/DCM: gradiente 1/100-1/20) para dar el producto deseado (285 mg, 77%) como un solido amarillo claro.
Paso 2: A una solucion de 4-(2-(3-amino-5-(prop-1-en-2-il) fenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il) piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (375 mg, 0,80 mmol) en DMF (8 ml) se agrega Boc-Gly-OH (280 mg, 1.60 mmol), HATU (609 mg , 1,60 mmol) y i-Pr2NEt (0,42 ml, 2,40 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se agrega EtOAc (20 ml) y la solucion se lava con H2O y salmuera. La capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de eliminar EtOAc, el residuo se purifica mediante cromatograffa en columna Biotage (MeOH/DCM: 1/100 a 1/20 gradiente) para dar el producto deseado (416 mg, 83%).
Paso 3: A una solucion de 4-(2-(3-(2 -((tert-butoxicarbonil) amino)acetamido)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)-5-oxo-5H-[1.3.4] tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (50 mg, 0,80 mmol) en DCM (4 ml) se agrega TFA (1 ml) y la mezcla se agita durante 1 h. Despues de la eliminacion del disolvente a vad o, el residuo crudo se purifica directamente mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (Ejemplo 11).
Paso 4: A una solucion de 4-(2-(3-bromo-5-(2-(tert-butoxicarbonilamino)-acetamido)fenil)-5-oxo-5H-[1.3.4] tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (120 mg, 0.19 mmol) en MeOH (20 ml) se agrega Pd/C (100 mg, 10% en peso de Pd). La hidrogenacion se lleva a cabo bajo 1 atm de atmosfera de hidrogeno durante la noche. Despues de eliminar el catalizador y el solvente, el producto crudo se usa directamente para el siguiente paso de desproteccion de -Boc (1/4 de TFA/DCM, v/v) y la purificacion por HPLC preparativa para dar el producto deseado (Ejemplo 12).
Ejemplo 11: (referencia) 2-amino-N-(3-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000032_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510.86 (s, 1H), 9.00-8.63 (br.s., 1H), 8.27 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.25-8.15 (br.s., 2H), 7.96 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.35 (t, J= 1.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.24 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H); LC/MS: tR= 2.905 min; HRMS: m/z (M+H+) = (Calculado para C20H24N7O2S = 426.1712).
Ejemplo 12: (referencia) 2-amino-N-(3-isopropil-5-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000032_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-&) 510.72 (s, 1H), 8.95-8.80 (br.s., 1H), 8.25-8.15 (br.s., 2H), 8.11 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.78 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.08-2.98 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); LC/MS: tR= 2.886 min; HRMS: m/z (M+H+) = (Calculado para C20H26N7O2S = 428.1869).
Ejemplos 13-14: (referencia)
Los compuestos de los Ejemplos 13-14 se preparan como se describe o se describe de manera similar en los siguientes procedimientos:
Figure imgf000032_0003
Ejemplo 13: (referencia) N-(3-acetilo-5-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)fenil)-2-aminoacetamida
Figure imgf000033_0001
Para la oxidacion de alqueno a cetona, vease Angew. Chem. En t. Ed., 2011,50, 3497-3450. A una solucion de 4-(2-(3-(2-(tert-butoxicarbonilamino) acetamido)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (103 mg, 0,165 mmoles) en t Hf (1 ml)/acetona (1,000 ml)/agua (0.2 ml) enfriada con hielo/agua se agrega NMO (97 mg, 0.825 mmol). Luego se agrega OSO4 en solucion de t-BuOH (0.100 ml, 2.5% en peso, 7.97 ^mol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h. LC/MS muestra la desaparicion total del material de partida. Luego se agrega solucion acuosa de Na2S2O4 al 10 % (2 ml) y la mezcla se agita durante 1 h. y se extrae con EtOAc (2x10 ml). Las capas organicas combinadas se secan sobre Na2SO4. La cromatografia en columna Biotage (MeOH/DCM: 1/100 a 1/10 de gradiente) proporciona el dihidroxilato deseado (27 mg, 25%) como un solido blanco.
A una solucion de 4-(2-(3-(2-(tert-butoxicarbonilamino)-acetamido)-5-(1,2-dihidroxipropan-2-il) fenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-7-il) piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (27.0 mg, 0.041 mmol) en THF (0.5 ml)/Agua (0.500 ml) se agrega NaIO4 (17.5 mg , 0.082 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 hy luego se extrae con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4. Despues de la elimination del solvente organico al vatio, el producto crudo (26 mg) se usa directamente sin purification adicional para el siguiente paso como se describe en el Paso 6 del Ejemplo 1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-tis) 5 12.75-12.50 (br.s., 1H), 9.45 (s, 1H), 7.77 y 7.75 (s, 1H), 7.32 y 7.30 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.00 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.24­ 2.90 (m, 4H); LC/MS: tR= 2.576 min; HRMS: m/z (M+H+) = (Calculado para C19H22N7O3S = 428.1505).
Ejemplo 14: (referencia) 2-amino-N-(3-(1-hidroxiethil)-5-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000033_0002
El compuesto de este ejemplo se prepara como se describe en el Ejemplo 13 anterior, excepto que el grupo acetilo de 4- (2-(3-acetil-5-(2-((tert-butoxicarbonil)amino)-acetamido)fenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo se reduce adicionalmente a 4-(2-(3-(2)-((tert-butoxicarbonil) amino) acetamido)-5- (1-hidroxietil) fenil)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-7-il) piperazin-1-carboxilato utilizando borohidruro de sodio. El producto resultante se desprotege luego como se describe en el Paso 6 del Ejemplo 1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 510.73 (s, 1H), 8.95-8.80 (br.s., 2H), 8.16 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.16-8.07 (br.s., 2H), 7.76 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.59 (s, J= 1.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.50-5.45 (br.s., 1H), 4.83 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 1.36 (d, J= 6.7 Hz, 3H); LC/MS: tR= 2.417 min; HRMS: m/z (M+H+) = (Calculado para C19H24N7O3S = 430.1661).
Ejemplo 14-A: (referencia)
Figure imgf000034_0001
El compuesto de este ejemplo se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito o similarmente descrito en Ejemplo 14.
Ejemplos 14-B y 14-C: Los compuestos de los Ejemplos 14-B y 14-C se preparan como se describe o se describe de manera similar en los siguientes procedimientos:
Ejemplo 14-B: 2-amino-N-(4-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000034_0002
Paso 1: A una suspension de tiosemicarbazida (0.52 g, 5.68 mmol) en piridina (3 ml) enfriada con hielo/agua se agrega cloruro de 2-cloroisonicotinoflo (1.00 g, 5.68 mmol) gota a gota. La adicion se completa en 20 min. Luego la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 4 h. La mezcla se vierte en hielo/agua y el solido comienza a precipitar. El solido se filtra y se lava con una cantidad minima de EtOAc para eliminar las impurezas para dar el producto deseado como un solido blanco (0.60 g, 46%).
Paso 2: El acido polifosforico (PPA) (20 ml) se precalienta a 100 °C. A este PPA caliente se le anade 2-(2-cloroisonicotinoil) hidrazinacarbotioamida (3.50 g, 15.17 mmol) en porciones. Despues de la adicion, la mezcla se agita mas a esta temperatura durante 1 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vierte lentamente en hielo y el pH se ajusta a 9.0 con la adicion de una solucion de hidroxido de amonio (37% en peso en agua). El solido precipita y se filtra, se lava con EtOAc (3 x 50 ml). El EtOAc se combina y se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio. Despues de eliminar la mayor parte de EtOAc, el solido se filtra y se combina con el solido obtenido en la primera filtracion para obtener un solido amarillo claro (2.80 g, 87%).
Paso 3: A una solucion 5-(2-cloropiridin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (0.500 g, 2.35 mmol) en CH3CN (13 ml) se le agrega 3-cloro-3 -oxopropanoato de metilo (0.278 ml, 2.59 mmol). La mezcla se calienta con microondas a 100°C durante 12 min. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadieron POCb (4,37 ml, 47 mmol) y base de Hunig (0.411 ml, 2.35 mmol) y la mezcla se callienta con micoroondas a 150 °C durante 30 min. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el exceso de POCb y CH3CN se eliminan al vado y el residuo se disuelve en DCM y se vierte en hielo. La solucion de DCM se lava con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y la capa organica se separa (debido a la formacion de acido polifosforico, se necesita la filtracion de las capas organica y acuosa a traves de Celite para eliminar el material pegajoso). La capa organica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4. Despues de eliminar el disolvente organico al vado, el residuo crudo se purifica por cromatograffa en columna Biotage (EtOAc/DCM: 1/100 a 1/20 gradiente) para dar el producto deseado (120 mg, 17%) como un solido amarillo.
Paso 4: A una mezcla de 7-cloro-2-(2-cloropiridin-4-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-5-ona (300 mg, 1.17) mmol) y piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (240 mg, 1.29 mmol) en CH3CN (12 ml) se agrega base de Hunig (0.245 ml, 1.40 mmol) y la mezcla se calienta en microondas a 100 °C durante 2 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el solido comienza a precipitarse. El solido se filtra y se lava con EtOAc y se recoge. El filtrado se concentra al vado y el residuo crudo se purifica mediante cromatograffa en columna Biotage (MeOH/DCM: 1/100 a 1/10 de gradiente) para dar otra porcion de producto. La cantidad total de producto deseado es 446 mg (rendimiento: 82%).
Paso 5: A una solucion de 4-(2-(2-cloropiridin-4-il)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-7-ii)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (160 mg, 0.36 mmol) en THF (5 ml) se agregan Boc-gly-NH2 (124 mg, 0.72 mmol), XantPhos (124 mg, 0.14 mmol), Pd(OAc)2 ( 24 mg, 0,07 mmol) y K2CO3 (197 mg, 1,44 mmol). El tubo de microondas se purga con nitrogeno durante 1 minuto y luego se sella. La mezcla se calienta con microondas a 90°C durante 2 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anaden EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separa, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Despues de eliminar el disolvente organico al vado, el residuo se purifica mediante cromatograffa en columna Biotage (MeOH/DCM = 1/100 a 5/20) para dar el producto deseado (188 mg, 90%).
Paso 6: A una solucion de 4-(2-(2-(2 -((tert-butoxicarbonil)amino)acetamido)piridin-4-il)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (50 mg, 0.085 mmol) en DCM (1 ml) se agrega TFA (0,25 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se elimina al vado y el residuo se purifica directamente a traves de HPLC preparativa para dar el 2-amino-N-(4-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,34]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-2-il) piridin-2-il) acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 811.31 (s, 1H), 9.10-8.60 (br.s., 2H), 8.61 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35-8.05 (br.s., 3H), 7.66 (dd, J= 5.1, 1.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 3.19 (t, J= 4.7 Hz, 4H); LC/MS: tR= 2.163 min; HRMS: m/z (M+H+) = 387.1346 (Calculado para C16H19N8O2S = 387.1352).
Ejemplo 14-C: 2-Amino-N-(5-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)piridin-3-il)acetamida
Figure imgf000036_0001
Paso 1: se mezcla acido 5-nitronicotinico (500 mg, 2,97 mmol) con cloruro de tionilo (15 ml, 206 mmol) y la mezcla se calienta a 80 °C durante 3.5 h. Despues de la eliminacion del cloruro de tionilo, el residuo se disuelve en piridina (2 ml) y se agrega tiosemicarbazida (27l mg, 2,97 mmol). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en hielo y el precipitado se filtra y se lava con EtOAc para dar el producto deseado como un solido gris (110 mg, 15%).
Paso 2: PPA (2 ml) se precalienta hasta 100 °C y se agrega en porciones la 2-(5-nitronicotinil) hidrazinacarbotioamida (110 mg, 0.46 mmol). La mezcla se calienta a esta temperatura durante 1 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vierte lentamente en hielo y el pH se ajusta a 9.0 con la adicion de una solucion de hidroxido de amonio (37% en peso en agua). El solido precipita y se filtra y se lava con EtOAc (3 x 5 ml). El EtOAc se combina, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Despues de eliminar la mayor parte de EtOAc, el solido se filtra y se combina con el solido obtenido en la primera filtracion para obtener un solido amarillo claro (100 mg, 98%).
Paso 3: Paso 3: A una solucion 5-(5-nitropiridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (80 mg g, 0.36 mmol) en CH3CN (3,4 ml) se agrega 3-cloro-3-oxopropanoato de metilo (0,054 ml, 0,50 mmol). La mezcla se calienta con microondas a 100°C durante 12 min. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregan POCl3 (1.34 ml, 14.34 mmol) y base de Hunig (0.063 ml, 0.36 mmol) y la mezcla se calienta a 150 °C durante 30 min. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el exceso de POCl3 y CH3CN se eliminan al vad o y el residuo se disuelve en DCM y se vierte en hielo. La solucion de DCM se lava con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y la capa organica se separa (debido a la formacion de acido polifosforico, se necesita la filtracion de las capas organica y acuosa a traves de Celite para eliminar el material pegajoso). La capa organica se lava con salmuera y se seca sobre Na2SO4. Despues de la eliminacion del solvente organico al vado, el residuo crudo se purifica por cromatograffa en columna Biotage (EtOAc/DCM: 1/100 a 1/20 gradiente) para dar el producto deseado (30 mg, 27%) como un solido amarillo.
Paso 4: A una mezcla de 7-cloro-2-(2-cloropiridin-4-il)-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-5-ona (30 mg, 0.097) mmol) y piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (22 mg, 0.12 mmol) en CH3CN (2 ml) se agrega base de Hunig (0.024 ml, 0.140 mmol) y la mezcla se calienta al microondas a 100 °C durante 1 h. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el solido comienza a precipitarse. El solido se filtra, se lava con EtOAc y se recoge. El filtrado se concentra al vad o y el residuo crudo se purifica mediante cromatograffa en columna Biotage (MeOH/DCM: 1/100 a 1/10 de gradiente) para dar otra porcion de producto. La cantidad total de producto deseado es de 40 mg (rendimiento: 90%).
Paso 5: A una solucion de 4-(2-(5-nitropiridin-3-il)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de de tert-butilo (40 mg, 0.087 mmol) en MeOH (3 ml) se agrega mquel Raney en una suspension acuosa. Luego se agrega gota a gota la hidracina (0.027 ml, 0.87 mmol). Una vez completada la adicion, la mezcla se agita durante otros 5 minutos, luego se filtra a traves de una almohadilla de Celite para eliminar el catalizador. El filtrado se concentra al vad o y se seca al vad o para dar el producto deseado (20 mg, 54%).
Paso 6: A una solucion de 4-(2-(5-aminopiridin-3-il)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-7-il)piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (20 mg, 0.047 mmol) en DMF (1 ml) se agrega Boc-gly-OH (16 mg, 0.093 mmol), HATU (35 mg, 0.093 mmol) y base de Hunig (0.024 mmol, 0,14 mmol) y la mezcla se agita a temperature ambiente durante 3 h. Se agrega EtOAc (10 ml) y la solucion se lava con H2O y salmuera. La capa organica se seca sobre Na2SO4. Despues de eliminar EtOAc a vado, el residuo se purifica por cromatograffa en columna Biotage (MeOH/DCM: 1/100 a 1/10 de gradiente) para dar el producto deseado (20 mg, 73%).
Paso 7: A una solucion de 4-(2-(5-(2-(tert-butoxicarbonilamino)acetamido)piridin-3-il)-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a]pirimidin-7-il) piperazin-1-carboxilato de tert-butilo (20 mg, 0.034 mmol) en DCM (2 ml) se agrega TFA (0,5 ml). La mezcla se agita durante 2 h, se concentra al vad o y el residuo se purifica directamente por HPLC preparativa para dar el producto deseado 2-Amino-N-(5-(5-oxo-7-(piperazin-1-il)-5H -[1,3,4]tiadiazolo [3,2-a] pirimidin-2-il) piridin-3-il) acetamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 11.11 (s, 1H), 9.10-8.90 (br.s., 2H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz,1H), 8.67 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.35-8.15 (br.s., 3H), 5.62 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.20 (t, J= 5.2 Hz, 4H); LC/MS: tR= 1.908 min; HRMS: m/z(M+H+) = 387.1344 (Calculado para C16H19N8O2S = 387.1352).
Ejemplo 14-D:
El compuesto de Formula P, en donde A es nitrogeno, B es carbono, R2 es fluoro y R3 y R4 son hidrogeno se puede preparar como se describe o se describe de manera similar a continuacion:
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 14-E: El compuesto de Formula P-II, en donde A es nitrogeno, R2 es hidrogeno se puede preparar utilizando un procedimiento descrito o similarmente descrito a continuacion.:
Figure imgf000038_0002
El material de partida puede prepararse utilizando los procedimientos descritos o descritos de manera similar en el Ejemplo 14-D.
Ejemplo 14-F:
El compuesto de Formula P-II, en donde A es nitrogeno, R2 es fluoro se puede preparar utilizando un procedimiento descrito o similarmente descrito a continuacion.:
Figure imgf000038_0001
El material de partida se puede preparar utilizando los procedimientos descritos o descritos de manera similar anteriormente.
Ejemplo 15 - Adhesion y/o agregacion de plaquetas
Para determinar la adhesion y/o agregacion de plaquetas, el ensayo de adhesion de plaquetas se puede realizar mediante una modificacion del ensayo como se describe en Blue et al., Blood 2008, 111, 1248. Treinta microlitros de fibrinogeno humano (50 pg/mL) en Tris/solucion salina (100 mM NaCl, 50 mM Tris/HCl, pH 7,4; American Diagnostica, Stamford, CT) se puede agregar a los pozos de placa de microtitulacion de 384 pozos no esteriles, de poliestireno no tratado, de fondo transparente, negro, (Corning no. 3711; Acton, MA). Despues de incubar a 22 °C durante 1 hora, las placas se pueden lavar 3 veces con Tris/solucion salina, y los pozos se pueden bloquear con HBMT (NaCl 138 mM, NaHCOa 12 mM, HEPES 10 mM, KCl 2.7 mM, NaH2PO40.4 mM, 0.1% de glucosa, 0.35% de BSA, pH 7,4) durante al menos 1 hora. Se puede realizar un lavado adicional utilizando HBMT con MgCl2 1 mM y CaCb 2 mM. Las plaquetas marcadas con calcema (concentracion final 1 x 1011/L) se pueden tratar con compuestos de la invencion (concentracion final de 100 pM, 30 pM, 10 pM o 1 pM) a 22 °C durante 20 minutos. Luego se pueden anadir treinta microlitros de plaquetas a los pozos. Despues de 1 hora de adhesion, los pozos se pueden lavar 3 veces con HBMT-1 mM MgCb/ CaCb 2 mM y las placas se pueden leer con un lector de placas de microtitulacion fluorescente (Envision; Perkin Elmer) para detectar la fluorescencia de calcema (490 nm de excitacion y 515 emision de nm). Los controles negativos consisten en pozos que contienen plaquetas sin los compuestos de la invencion. Los controles positivos son pozos que contienen plaquetas e inhibidores conocidos de aIIbp3, incluidos los mAbs 7E3 y 10E5, y EDTa .
El ensayo de agregacion de plaquetas se puede llevar a cabo mediante la modificacion del ensayo como se divulga en Blue et al., Blood 2008, 111, 1248. El plasma rico en plaquetas citratado (PRP) puede generarse mediante la centrifugacion de la sangre completa a 650 g para 4 minutos a 22 °C, y luego se pueden incubar en cubetas de agregometro con compuestos de la invencion (concentracion final de 100 pM, 30 pM, 10 pM, 1 pM, 0.30 pM, 0.1 pM, 0.03 pM y 0.01 pM) o controles durante 15 minutos a 37 °C. Despues de 30 segundos en el agregometro (Bio/Data PAP8; Horsham, PA) a 37 °C con agitacion, se puede agregar ADP (5 - 20 pM) para inducir la agregacion y se mide la transmitancia de la luz durante 8 minutos. Las pendientes iniciales de agregacion en presencia de diferentes concentraciones del Compuesto probado pueden usarse para generar una IC50.
Se espera que los estudios de adhesion y/o agregacion de plaquetas de diviersos compuestos presenten un valor de IC50 inferior a 100 pM en un estudio de agregacion de plaquetas y/o inhibicion de mas del 20%, preferiblemente, mayor del 30% a una concentracion de 100 pM en un estudio de adhesion de plaquetas.
Usando el ensayo de agregacion de plaquetas como se describio de manera similar anteriormente, el compuesto de los Ejemplos 14-B y 14-C inhibe la agregacion plaquetaria con un IC50 de 53.6 ± 15.5nM y 62.0 ± 10.0nM, respectivamente.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula P:
Figure imgf000040_0001
en donde:
i) A es carbono y B es nitrogeno, o A es nitrogeno y B es carbono;
ii) con la condicion de que cuando B sea nitrogeno, R3 no existe;
iii) R2 es H o halo (por ejemplo, fluoro);
iv) Ra, Ra , Rb, Rb , Rc, Rd, Rd , Re, y Re son H;
v) R3 y R4 son independientemente, halo (por ejemplo, bromo), C i-4alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, o etenilo (-CH=CH2), o propenilo (-C(CH)=CH2) o isoproprilo), haloCi -4alquilo (por ejemplo, CF3), hidroxi-Ci -4alquilo (-C(H)(OH)CH3 o-CH2(OH)) o acetilo;
en forma libre o de sal.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000040_0002
3. Un compuesto de formula P-II:
Figure imgf000041_0001
en donde:
A es nitrogeno;
R2 es H o halo (por ejemplo, fluoro);
en forma libre o de sal.
4. Un compuesto de acuerdo con la revindication 3, que se selecciona de:
Figure imgf000041_0002
en forma libre o de sal.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, de la formula:
Figure imgf000041_0003
en forma libre o de sal.
6. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combination o asociacion con un diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, para uso en un metodo de tratamiento o profilaxis de un trastorno trombotico, comprendiendo dicho metodo administrar a un sujeto en riesgo de trastorno trombotico una cantidad efectiva de dicho compuesto de tal manera que se reduzca la agregacion y/o adhesion de las plaquetas.
8. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 7, donde en dicho metodo se reducen tanto la agregacion de plaquetas como la adhesion.
9. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, en donde dicho trastorno trombotico se selecciona de un grupo que consiste en apoplejfa, infarto de miocardio, angina inestable, cierre abrupto despues de la colocacion de una canula o angioplastia, trombosis inducida por cirugfa vascular periferica, enfermedad vascular periferica o trastornos tromboticos resultantes de la fibrilacion o inflamacion auricular, preferiblemente en donde dicho trastorno trombotico es trombosis inducida por cirugfa vascular periferica.
10. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde dicho metodo comprende ademas administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de al menos un agente terapeutico seleccionado de un grupo que consiste en agentes anticoagulantes, antiplaquetarios y fibrinolfticos junto con el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, preferiblemente en donde dicho agente terapeutico se selecciona de un grupo que consiste en heparina, heparinas de bajo peso molecular, bivalirudina, fondaparinux, warfarina, acenocumarol, fenoprocoumon , Phenindione, Abbokinase (uroquinasa), estreptoquinasa, alteplasa, retaplasa, tenecteplasa, prasugrel, aspirina, ticlopidina, clopidogrel, ticagrelor, abciximab, eptifibatide y tirofiban.
11. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en donde dicho metodo comprende ademas administrar heparina.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, para uso en un metodo para inhibir o reducir la agregacion y adhesion de plaquetas, comprendiendo dicho metodo administrar una cantidad efectiva de dicho compuesto de tal manera que se reduce la agregacion y adhesion de plaquetas.
13. Una canula eluyente de farmaco en donde el farmaco eluido comprende un compuesto descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable.
14. La canula de acuerdo con la reivindicacion 13, en donde:
(a) . dicha canula es una canula metalica recubierta con un polfmero biocompatible que comprende o esta asociada con un compuesto como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable; y/o
(b) . dicho aparato comprende ademas al menos un agente seleccionado de un grupo que consiste en un agente antiproliferativo o un anticoagulante, preferiblemente en donde dicho agente antiproliferativo se selecciona de un grupo que consiste en sirolimus, everolimus, zotarolimus, tacrolimus y paclitaxel, mas preferiblemente en donde dicho anticoagulante es heparina.
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